CH648298A5 - 16-amino-prostaglandinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH648298A5
CH648298A5 CH7824/81A CH782481A CH648298A5 CH 648298 A5 CH648298 A5 CH 648298A5 CH 7824/81 A CH7824/81 A CH 7824/81A CH 782481 A CH782481 A CH 782481A CH 648298 A5 CH648298 A5 CH 648298A5
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trinor
trans
cis
amino
acid
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CH7824/81A
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Eva-Sarudy Dr Toth
Gabor Dr Ambrus
Gyoergy Dr Cseh
Janos Dr Borvendeg
Imre Moravcsik
Gabriella Mezei
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Gyogyszerkutato Intezet
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Die Erfindung betrifft am C-Atom 17 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe enthaltende 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivate, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I,
OH
•COOY
NH-
OH
W
OH
worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können,
Y für Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe steht und
W Wasserstoff, Halogen, Hydroxylgruppe, niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe bedeutet.
Die Arzneimittelforschung ist bestrebt, die biologischen Wirkungen der Prostaglandine auf unterschiedlichen Gebieten der Heilkunde zu nutzen. Die natürlichen Prostaglandine haben die unangenehme Eigenschaft, gleichzeitig mehrere Wirkungen auszuüben. Auch werden sie im Organismus schnell metabolisiert. Diese Nachteile können durch die Herstellung von selektiver wirksamen Prostaglandin-Analogen, die im Organismus langsamer abgebaut werden, beseitigt werden (P. Ramwell und I. Saw: Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 10 [1971]).
Ziel der Erfindung war die Herstellung von neuen Pro-staglandin-Derivaten, die an Stelle der die C- A tome 16-20 einschliessenden n-Amylgruppe der natürlichen Prostaglandine eine l-Amino-2-phenyl-äthylgruppe tragen, die im Phe-nylring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl-, Alkyl-oder Alkoxygruppe substituiert ist.
Im Organismus sind zahlreiche biologisch wichtige Phe-nyläthylamin-Derivate (zum Beispiel Phenylalanin, Tyrosin, L-dopa) zu finden, und mehrere Arzneimittel (zum Beispiel unterschiedliche Sympatomimethika) gehören zu dieser Verbindungsgruppe. Es war daher anzunehmen, dass die biologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine durch den Einbau einer Phenyläthylamingruppe in die Seitenkette modifiziert werden können.
Gegenstand der Erfindung sind demnach 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I
OH
•COOY
OH
W
OH
worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können,
Y für Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe steht und
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W Wasserstoff, Halogen, Hydroxylgruppe, niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe bedeutet.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Schliesslich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Für das Verfahren ist kennzeichnend, dass man von einem 9a, 11 a, 15-Trihydroxy-l 6-p-nitrocarbobenzoxamido- 17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prosta-diensäure-Derivat der allgemeinen Formel XII
OH
COOY
NH-COOCH
OH
OH
worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können, die Bedeutung von W die gleiche wie oben ist und Y für niedere Alkylgruppe steht,
- zur Herstellung von als Substituenten Y eine niedere Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe, oder
- zur Herstellung von als Substituenten Y ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und die Estergruppe in beliebiger Reihenfolge abspaltet und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure ein Säureadditionssalz bildet.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird von einem 9a, 1 la, 15-Trihydroxy-l 6-p-nitrocarbo-benzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-Derivat der allgemeinen Formel XII die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe mit Zinkstaub in Essigsäure abspaltet, und gewünschtenfalls wird die Estergruppe des entstandenen 9a,1 la,15-Trihydroxy-16-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prostadiensäureesters in einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol, zweckmässig Methanol, mit einem Alkalihydroxyd, zweckmässig Lithiumhydroxyd, hydrolytisch abgespalten und das Produkt bis zu seinem isoelektrischen Punkt einer sauren Behandlung unterzogen. Das abgetrennte Produkt kann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise zu einem Säureadditionssalz umgesetzt werden.
Die Reduktion mit Zink in Essigsäure wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen — 5 und +10 °C, insbesondere bei etwa 0 °C, ausgeführt. Die Hydrolyse der Estergruppe geschieht zweckmässig bei Temperaturen zwischen 0 und +10 °C, insbesondere etwa + 5 °C.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die p-Nitrocarbo-benzoxy-Schutzgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel XII durch katalytisches Transfer-Hydrieren in Gegenwart von Palladiumaktivkohle und Cyclohexadien abgespaltet.
Die Hydrolyse der Estergruppe kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Esterase-Enzymen, zum Beispiel der Lipase von Rhizopus oryzae (ungarische Patentschrift Nr. 160 109), auf enzymatischem Wege vorgenommen werden. Die Reihenfolge, in der die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und die Estergruppe abgespalten werden, ist beliebig.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die nach dem Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und gegebenenfalls auch der Estergruppe erhaltene, eine freie Aminogruppe auf3
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weisende Verbindung der allgemeinen Formel I in Lösung mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure umgesetzt und das Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise isoliert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind ebenfalls neu. Sie werden zweckmässig auf folgendem Syntheseweg erhalten:
Ein 1 -Carboxy-1 -p-nitrocarbobenzoxamido-2-phenyl-äthan-Derivat der allgemeinen Formel II
V
£>
ch2. ch-cooh nh-cooch
worin die Bedeutung von W die gleiche wie oben ist, wird mit einem Chlorameisensäurealkylester umgesetzt und das erhaltene gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel III
H""
w nh-
oalk cooch
2"0~
III
no,
10
mit Diazomethan zur Reaktion gebracht. Dabei entsteht ein l-Diazo-2-oxo-3-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenylbutan-Derivat der allgemeinen Formel IV
II
^kch2— ch-co-ch^
'z-Q-
IV
nh-cooch,
no,
Dieses wird mit Salzsäure umgesetzt, und das erhaltene l-Chlor-2-oxo-3-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenylbutan-20 Derivat der allgemeinen Formel V
w no„
wird mit einem trisubstituierten Phosphin der allgemeinen Formel VI, worin Z für Alkyl- oder Arylgruppe steht, zur Reaktion gebracht. Dabei entsteht ein Phosphoniumchlorid-
O
w ch2 ch-c0-ch2-p(Z)3cr nh-cooch.
VII
no,
Das Phosphoranderivatder allgemeinen Formel VIII wird mit einem la-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-formyl-cyclopentan-3a,5a-diol-diacylat der allgemeinen Formel IX, worin X für niedere Alkylgruppe oder für Arylgruppe und Y für niedere Alkylgruppe steht,
ocox ocox CH0
zu dem 9a, 1 la-Diacyloxy-15-oxo-l 6-p-nitrocarbobenzoxamido- 17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säurealkylester der allgemeinen Formel X
OCOX
COOY
+ P(z).
vi
Derivat der allgemeinen Formel VII, welches mit einem Alkalihydroxyd zu dem Phosphoranderivat der allgemeinen Formel VIII umgesetzt wird:
^ch2 ch-co-ch«p(z)3
w '
nh-cooch.
VIII
.-o
NO,
umgesetzt. In diesem Ester kann das C-Atom 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen, während die Bedeutung von W, 45 X und Y die gleiche wie oben ist. Der Ester der allgemeinen Formel X wird mit einem Alkaliborhydrid reduziert, der gebildete 9a, 11 a-Diacyloxy-15(S)-hydroxy- und 9a, 11 a-Di-acyloxy-15(R)-hydroxy-l 6-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkyl-50 ester der allgemeinen Formel XI
ix ocox m/\/\çQQY NH-COOCH
y /—V
II
OCOX
OCOX
60 wird abgetrennt und in methanolischem Medium mit p-Toluolsulfonsäure hydrolysiert.
Die als Ausgangsverbindungen des erfmdungsgemässen Verfahrens erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden zweckmässig aus optisch aktiven la-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-formyl-cyclopentan-3a,5a-diol-diacylat-Derivaten synthetisiert. Diese wiederum können aus dem bekannten (—)-3a,5a-Dihydroxy-2ß-(trityloxymethyl)-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton (Tetrahedron Letters
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4639 [1976]) auf folgendem Reaktionswege hergestellt werden:
Das 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(trityloxymethyl)-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton wird mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, das erhaltene 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(trityloxyme-thyl)-cyclopentan-la-acetaldehyd-y-lactol wird mit 4-Carb-oxybutyliden-triphenyl-phosphoran umgesetzt, das dabei gebildete 1 a-(6-Carboxy-2-hexenyl)-2ß-(trityloxymethyl)-cyclopentan-3a,5a-diol wird verestert und das entstandene la-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-(trityloxymethyl)-cyclopen-tan-3a,5a-diol wird mit dem Chlorid oder Anhydrid einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure acyliert, das dabei erhaltene la-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-(trityloxy-methyl)-cyclopentan-3a,5a-diol-diacylat wird mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt, und schliesslich wird das erhaltene la-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-hydroxymethyl-cyclopentan-3a,5a-diacylat oxydiert (vgl. unter der Nr. T/20132 bekanntgemachte ungarische Patentanmeldung).
Die 1 a-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-formyl-cyclopen-tan-3a,5a-diol-diacylate sind als Ausgangsstoffe für die Herstellung von in der 3-Hydroxy-l-trans-octenyl-Seiten-kette strukturell modifizierten Prostaglandin-Derivaten deshalb geeignet, weil aus diesen aus der letzten Phase der Pro-staglandin-Synthese stammenden Intermediären durch Änderung des zur Ausbildung der Seitenkette erforderlichen Wittig-Reagens verhältnismässig einfach unterschiedliche Prostaglandin-Analoge synthetisiert werden können.
Die zur Herstellung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Prostaglandin-Derivate erforderlichen Wittig-Reagentien können aus S- und R-Phenylalanin beziehungsweise aus im Ring durch Halogen, Hydroxylgruppe, Alkyl-oder Alkoxygruppe substituierten Phenylalanin-Derivaten zum Beispiel auf folgendem Reaktionswege hergestellt werden:
Zur Herstellung von 9a,1 la,15(Ç)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuren (Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y = W = H) wird aus S-Phenylalanin zunächst in an sich bekannter Weise das p-Nitrocarbobenzoxy-Derivat bereitet (D.T. Gish und F.H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75,950 [1953]). Die Verwendung der p-Nitrocarbobenzoxy-Gruppe zum Schutz der Aminogruppe empfiehlt sich deswegen, weil diese Gruppe durch bei 0 °C vorgenommene Reduktion mit Zink im essigsauren Medium entfernt werden kann. Unter diesen Bedingungen werden die 16-Amino-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostagIandin-Derivate vom Typ F nicht zersetzt.
Aus dem p-Nitrocarbobenzoxy-S-phenylalanin-Derivat wird in Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit in äquimolarer Menge eingesetztem Chlorameisensäureisobutylester bei — 15 °C das gemischte Anhydrid gebildet. Bei der Reaktion scheidet sich N-Methylmorpholin-hydrochlorid ab. Zu dem nieder-schlaghaltigen Gemisch wird ätherische Diazomethanlösung im Überschuss tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei —15 °C 3 Stunden lang gerührt. In das den gebildeten Diazoketon enthaltende Reaktionsgemisch wird bei —15 °C Salzsäuregas eingeleitet, und es entsteht 1-Chlor-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenylbutan.
Das l-Chlor-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenylbutan wird in Äther als Reaktionsmedium, am Siedepunkt mit Tri-n-butyl-phosphin oder Triphenyl-phosphin umgesetzt. Aus den gebildeten Phosphoniumsalzen werden die als Wittig-Reagentien verwendbaren Phosphoranderiva-te durch Zusatz von Alkalihydroxydlösung freigesetzt.
Die 1 a-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-formyl-cyclopen-tan-3a,5a-diol-diacylate werden mit dem Doppelten der stö-
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chiometrischen Menge an Tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrocar-bobenzoxamido-4-phenyl-butyliden-phosphoran in Äther 8-10 Stunden lang umgesetzt. Der bei der Reaktion entstehende 9a, 1 1 a-Diacyloxy-15-oxo-16(S)-p-nitrocarbobenzox-amido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säurealkylester wird von dem ebenfalls gebildeten Tri-n-butyl-phosphinoxyd und dem verbliebenen Überschuss des Tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitro-carbobenzoxamido-4-phenyl-butyliden-phosphoran vorzugsweise durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule abgetrennt.
Der 9a, 11 a-Diacyloxy-15-oxo-16(S)-p-nitrocarbobenz-oxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prosta-diensäurealkylester wird mit einem Alkaliborhydrid, zum Beispiel Natriumborhydrid, reduziert, wobei das Gemisch von 9a, 11 a-Diacyloxy-15(S)-hydroxy- und -15(R)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-l 7-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester entsteht. Die beiden Diastereomeren können zweckmässig mittels präparati-ver Dünnschichtchromatographie oder säulenchromatogra-phisch voneinander getrennt werden.
Zu dieser Trennung verwendet man an der Silikagel-schicht das im Verhältnis 1:1 bereitete Gemisch von n-Heptan und Äthylacetat. Da die Konfiguration des C-Atoms 15 in den beiden Diastereomeren gegenwärtig noch nicht geklärt ist, wird das bei der Trennung erhaltene polare Produkt als Isomer A, das apolare Produkt als Isomer B bezeichnet.
Die Isomeren A und B des 9a, 11 a-Diacyloxy-15©-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prostadiensäurealkylesters werden in methanolischem Medium bei Raumtemperatur mit p-Toluolsulfonsäure hydrolysiert, wobei die Isomeren A und B des 9a, 11 a, 15(i;)-T rihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxami-do-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäu-realkylesters gebildet werden.
Benutzt man diesen Reaktionsweg und im Anschluss daran das erfindungsgemässe Verfahren, so erhält man aus R-Phenylalanin 9a, 11 a, 15©-T rihydroxy-16(R)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-l8,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A), aus (S)-p-Chlorphenylalanin 9a, 11 a, 15(Ç)-Trihydroxy- 16(S)-amino-17-p-chlorphenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A), aus (S)-Tyrosin 9a, 11 a, 15(Ç)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxyphenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A), aus (S)-p-Methylphenylalanin 9a,lla,15(£)-Trihydroxy-16(S)-amino- 17-p-methylphenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A), aus (S)-p-Methoxyphe-nylalanin 9a, 11 a, 15(£)-T rihydroxy-16(S)-amino-17-p-methoxyphenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A) beziehungsweise die niederen Alkylester der aufgeführten Verbindungen.
Die biologischen Eigenschaften der einzelnen 9a, 11 a, 15(Q-T rihydroxy-16-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-Derivate wurden mit verschiedenen, zum Nachweis der Wirkung von 9a, 1 la,15(S)-Trihydroxy-5-cis,13-transprostadiensäure (PGF2a) üblichen Tests untersucht. Dabei erwies sich, dass die erfindungsge-mässen Verbindungen unter dem Aspekt der pharmakologischen Anwendung verglichen mit PGF2a mehrere Vorteile aufweisen. Die Verbindung PGF2a wird schon seit Jahrzehnten in der Geburtshilfe eingesetzt. Seit einigen Jahren wird die Verbindung auch in der Tierzucht angewendet, und zwar zur Östrus-Synchronisierung. Diese vermehrungsbiologischen Wirkungen werden an unterschiedlichen Versuchstieren durch Unterbrechung der Trächtigkeit getestet.
Gemäss einer der bekannten Methoden (M.J.K. Harper und R.C. Skarnes: Advances in Biosciences 9, 789 [1973]) wird die zu untersuchende Verbindung im dritten Trimester
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der Trächtigkeit befindlichen Mäusen am 16. oder 17. Tag der Trächtigkeit subcutan appliziert. Die Anzahl der innerhalb von 48 Stunden eintretenden Aborte wird festgestellt, nach Herausnahme des Uterus wird auch die Zahl der lebenden und toten Embryos und der Placenta-Narben bestimmt.
Eine andere Methode dient zur Feststellung der im Frühabschnitt der Schwangerschaft ausgeübten Wirkungen. Gemäss dieser Methode werden Goldhamster am 4., 5. und 6. Tag der Trächtigkeit subcutan mit der Verbindung behandelt, und nach der am 8. Tage vorgenommenen Autopsie werden die Anzahl der im Uterus befindlichen embryonalen Implanate und der Zustand der Ovarien untersucht (N.S. Crossley: Prostaglandins 10, 5 [1975]). Zu ähnlichen Zwek-ken werden Ratten am 4., 5., 6. und 7. Tag der Trächtigkeit behandelt und am 9. Tag getötet; aus dem Zustand des Uterus kann auf die Unterbrechung der Trächtigkeit geschlossen werden (W. Skuballau.a.: J. Med. Chem. 21,443 [1978]).
Unter Anwendung dieser Methoden wurde an aus je 5 Tieren bestehenden Gruppen der Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung für PGF2a, deren Methylester und die erfindungsgemässe Verbindung 9a,lla,15(£)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten.
Verbindung Approx. ED50
(mg/kg) trächtige Mäuse
PGF2a 16
PGF2a-Methylester 10
9a, 11 a, 15(Q-T rihydroxy-16(s)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-methylester (Isomer A) 1,2
Die aus den Daten des Dosis-Wirkungs-Zusammenhanges durch Interpolation erhaltenen ungefähren Ed50-Werte (die Dosis, die bei 50% der Tiere die Unterbrechung der Trächtigkeit hervorrief) zeigen, dass die neue Verbindung dreizehnmal so wirksam wie PGF2a und achtmal so wirksam wie PGF2a-Methylester ist.
Ähnliche Werte waren auch bei der Behandlung vom im ersten Trimester der Trächtigkeit befindlichen Tieren zu beobachten, wie die folgende Tabelle zeigt.
Verbindung Approx. ED50 (ng/kg)
Goldhamster Ratte
PGF2a 25 1000
9,a,l la,15(0-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-
methylester (Isomer A) 0,5 100
Besonders beachtenswert ist die etwa 50mal so starke Wirkung am Goldhamster, weil dieser Test ein empfindlicher Nachweis für die frühe, auf luteolytischer Wirkung beruhende Unterbrechung der Schwangerschaft ist.
Die 9a, 11 a, 15(£,)-T rihydroxy-16-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-Derivate haben im Gegensatz zu natürlichen Prostaglandinen keine nachteilige Wirkung auf die Darmfunktion der Versuchstiere. Während PGF2a in einer Dosis von 10 mg/kg und PGF2a-Methylester in einer Dosis von 3 mg/kg bei mehr als 50% der trächtigen Mäuse Diarrhoe hervorrief, verursachte die erfindungsgemässe Verbindung (Isomer A) in einer Dosis von 3 mg/kg, d.h. dem 2,5fachen der abortiven EDä0, keine Diarrhoe.
Die in vivo Untersuchungen zeigten ähnliche Ergebnisse. Bei der Untersuchung der isotonischen Kontraktionen von in mit Sauerstoff durchspülter biologischer Nährlösung aufgehängten Präparaten aus glatter Muskulator zeigte sich, dass der Dünndarm (das Ileum) von Maus, Ratte und Meerschweinchen, ferner auch der Uterus des letzteren verhältnis-mässig unempfindlich gegen die neuen Derivate sind.
In Übereinstimmung damit ist die bei Maus, Goldhamster und Ratte zur Kontraktionsauslösung des Uterus erforderliche Wirkstoffkonzentration 1-2 Grössenordnungen grösser als im Falle von PGF2a.
An der für die Schwangerschaftsunterbrechung hervorragenden Wirksamkeit hat demnach - im Gegensatz zu PGF2a - die auf die glatte Muskulatur ausgeübte unmittelbare Wirkung einen geringeren Anteil.
Die ausgezeichnete biologische Wirksamkeit der neuen Derivate ist zum Teil auch auf ihre metabolische Stabilität zurückzuführen: die aus der Lunge isolierte Prostaglandin-
15-hydroxy-dehydrogenase, welche bekanntermassen das die natürlichen Prostaglandine am aktivsten abbauende (inaktivierende) Enzym ist, oxydiert nach eigenen Messungen die
16-Amino-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivate nicht, deren Gegenwart jedoch die enzymatische Oxydation von PGF2a nicht hindert (Untersuchungsmethode: P. Tol-nay u.a.: Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 14,67 [1979]).
Die erfindungsgemässen 9a, 11 a, 15©-T rihydroxy-16-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säure-Derivate können zu den in der Arzneimittelkunde üblichen Präparaten formuliert werden. Besonders vorteilhaft sind Injektionspräparate. Die Präparate werden in erster Linie in der Veterinärmedizin bei der Züchtung von Nutztieren zur Synchronisierung von Östrus und Geburt sowie zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, chronischer Endometritis und Pyometrie eingesetzt. Bei Applikation i.m. können für die Einzeldosis folgende Richtwerte gegeben werden: Rind 2,0 mg/Tier; Pferd 1,0 mg/Tier; Schwein 2,0 mg/Tier.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
9a, 11 a, 15(Ç)-T rihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-
5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuremethylester (I; Y = CH3, W = H, Isomer A)
1,2 g (0,002 Mol) 9a,11 a, 15(^)-T rihydroxy-16(S)-p-nitro-carbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-methylester (Isomer A) werden in 18 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 °C gekühlten Lösung werden unter Rühren 6 ml Wasser und 650 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert unter Kühlung mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt. Die Lösung wird lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer aus 30 g Silikagel (Kieselgel 40, Hersteller: Reanal, Budapest) bestehenden Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatogra-phiert. Das Produkt wird mit 14% Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst. Man erhält 650 mg (77%) schichtchromatographisch einheitlichen (Fliessmittel: Methanol-Chloroform 30:70, Rf = 0,6)9a,lla,15(Ç)-Trihy-droxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-tri-nor-prostadiensäuremethylester (Isomer A).
IR-Spektrum (Film):
v OH 3700-3200, v C = O 1720, y CH=CH (trans) 970 cm-1;
NMR-Spektrum (DMSO-d6):
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7
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5 2,8 (H-16, m, IH), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht (m/z): 417 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 417,386,326,120,91.
Das Hydrochlorid der Verbindung ist ein Ö, sein gemessener Chlorgehalt beträgt 7,68%.
Beispiel 2
9a, 1 la,, 15©-T rihydroxy-16(S)-amino-l 7-phenyl-
3-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuremethylester (I; Y = CH3, W = H, Isomer B) 750 mg (0,0013 Mol) 9a,lla,15©-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer B) werden in 12 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 °C gekühlten Lösung werden unter Rühren 4 ml Wasser und 410 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Produkt auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert. 380 mg (72%) 9a,1 la,15(^)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prostadiensäureme-thylester (Isomer B) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film): v OH 3700-3200, v C = 0 1720, y CH = CH (trans) 970 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-d6):
8 3,0 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,7-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H) 7,3 (H-Ar, s, 5H) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht (m/z): 417 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 417, 386, 326,120,91.
Die Ausgangsstoffe für die Beispiele 1 und 2 können auf folgende Weise hergestellt werden.
a) 9a, 11 a-Diacetoxy-15-oxo-16(S)-p-nitrocarbobenzoxami-do-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuremethylester (X; X = Y = CH3, W = H)
Zu der Lösung von 8,6 g (0,025 Mol) p-Nitrocarbobenz-oxy-S-phenylalanin in 130 ml Tetrahydrofuran werden bei —15 °C 2,7 ml (0,025 Mol) N-Methylmorpholin und 3,2 ml (0,025 Mol) Chlorameisensäureisobutylester gegeben. Die Lösung wird bei —15 °C 30 Minuten lang gerührt. Dann werden zu der das gemischte Anhydrid enthaltenden Lösung 130 ml 2%ige ätherische Diazomethanlösung (entspr. 0,062 Mol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei —15 °C weitere zwei Stunden lang gerührt, wobei sich das Diazoketon-Derivat bildet. In die dieses enthaltende Lösung wird 20 Minuten lang trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser gegossen, die organische Phase wird mit 3 x 50 ml Wasser salzsäurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem öligen Eindampfrückstand werden 30 ml n-Pentan gegeben. Die sich kristallin ausscheidende Substanz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. 8,4 g (90%) dünnschichtchromatographisch einheitliches (Fliessmittel: Äthylacetat und n-Heptan im Verhältnis 1:1, Rf = 0,71) l-Chlor-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbo-benzoxamido-4-phenylbutan werden erhalten, das bei 106-110C schmilzt.
[a]D = +35,0° (c = 1, Chloroform),
IR-Spektrum (KBr):
v NH 3300, v C = 0 (Keton) 1745, v C=0 (Amid) 1700 cm"1;
NMR-Spektrum (CDC13):
5 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 4,08 (CH2C1, q, 2H), 4,7
(CH-NH, m, 1H), 5,5 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 5,4 (NH, m, 1H), 7,3 (H-Ar, m, 5H), 7,4, 8,3 (H-Ar-N02, 2xd, 4H) ppm.
Zu der Lösung von 7,5 g (0,02 Mol) l-Chlor-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenylbutan in 100 ml Dichlor-methan werden unter Rühren 5,4 ml (0,022 Mol) Tri-n-butylphosphin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 60 °C gehalten und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 50 ml Wasser gegeben, und das nicht umgesetzte Tri-n-butylphos-phin wird mit 3 x 20 ml n-Heptan extrahiert. Zu der das Tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenylbu-tyl-phosphoniumchlorid enthaltenden wässrigen Phase werden 20 ml Äther gegeben, dann werden unter Kühlung auf 5 "C 10 ml 2n Natronlauge zu dem Gemisch getropft. Nach 6minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt, und die wässrige Lösung wird mit 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit dem Trok-kenmittel Klinosorb 4 (Hersteller: Reanal, Budapest) getrocknet.
Zu der das Tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzox-amido-4-phenylbutyliden-phosphoran enthaltenden ätherischen Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei ständigem Rühren die Lösung von 3,5 g (0,01 Mol) la-(6-Carbo-methoxy-2-hexenyl)-2ß-formyl-cyclopentan-3a,5a-diol-diacetat in 5 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 °C 7 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Eindampfrückstand wird auf einer aus 150 g Kieselsäure bestehenden Säule mit einem n-Hexan-Äthylacetat-Gradienten steigenden Äthylacetatgehaltes chromatographiert. Mit 14% Äthylacetat enthaltendem n-Hexan wird das Produkt von der Säule abgelöst. 5 g (75%) 9a, 11 a-Diacetoxy-15-oxo-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prostadiensäureme-thylester werden in Form eines Öles erhalten.
IR-Spektrum (Film):
v NH 3300, v C=0 1730 cm"1;
NMR-Spektrum (CDC13):
5 2,0 (CH3CO, s, 2 x 3H), 3,60 (OCH3, s, 3H), 4,8-5,2 (H-9,11,16, CH2-Ar-N02, m, 5H, sich überlagernde Signale), 5,2-5,5 (H-5,6, m, 2H), 6,1 (H-14, d, 1H), 6,7 (H-13, 2xd, 1H), 7,1 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-N02, 2xd, 4H) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht (m/z): 678 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 678, 587, 422,405, 379, 337, 319, 299, 259.
b) 9a, 11 a-Diacetoxy-15(£)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbo-benzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (XI; X = CH3, Y = CH3, W = H; Isomer A und Isomer B)
Zu der Lösung von 4,8 g (0,007 Mol) 9a, 1 la-Diacetoxy-15-oxo-l 6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure in 80 ml wasserfreiem Methanol werden unter Rühren bei 5 °C 265 mg (0,007 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 °C unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt und dann in 300 ml auf 5 °C gekühlte 0,2molare Natriumdi-hydrogenphosphat-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit 2 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird mittels präpa-rativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei als Adsor-bens Silikagel und als Entwicklergemisch Äthylacetat und n-Heptan im Verhältnis 1:1 verwendet werden. 1,5 g 9a, 1 la-Diacetoxy-15(Q-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureme-thylester (apolar, Isomer B, Rf = 0,36) werden erhalten. Schmelzpunkt: 81-83 °C.
5
10
15
20
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30
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45
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55
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IR-Spektrum (Film):
v OH 3600-3300, v C=0 1730 (breit), C=C 1615, v CH=CH (trans) 970 cm -1; '
NMR-Spektrum (CDC13):
5 2,0,2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H9,l 1, CH2-Ar-N02, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-N02,2xd, 4H) ppm.
Massenspektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 589,452,436, 392, 381, 299,255,136.
Das polare Isomer A schmilzt bei 71-73 °C; sein Gewicht beträgt 2,4 g; Rf = 0,25; seine übrigen physikalischen Daten stimmen mit denen des Isomers B überein.
Cj) 9a, 11 a, 15(i;)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxami~ do-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuremethylester (Isomer A; XII, Y = CH3, W = H) Zu der Lösung von 2 g (0,003 Mol) 9a, 1 la-Diacetoxy-15(Ç)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) in 150 ml wasserfreiem Methanol werden 4,6 g (0,024 Mol) p-ToluolsuIfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt, dann in 210 ml IM Dinatriumhy-drogenphosphatlösung (pH 6) eingegossen und mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf einer aus 100 g Silikagel (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) bestehenden Säule mit einem n-Hexan-Äthylacetat-Gradienten steigenden Äthylacetatgehaltes chromatographiert. Mit 10% n-Hexan enthaltendem Äthylacetat wird das Produkt von der Säule gewaschen. 1,3 g (75%) 9a,lla,15(^)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden erhalten.
Schmelzpunkt: 76-78 °C IR-Spektrum (Film):
vOH+NH 3600-3100, vC=0 1710, vC=C 1610 cm-1,
NMR-Spektrum (CDC13):
5 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (CH2-Ar-N02, sich überlagernde Signale), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-N02, sich überlagernde Signale), 8,1 (H-Ar/o-Nitro), d, 2H) ppm. Massenspektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 399, 368, 352, 308, 299,290,236,91.
c2) 9a, 11 a, 15©-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxami-do-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuremethylester (Isomer B) (XII; Y = CH3, W = H) 1,4 g (0,002 Mol) 9a, 11 a-Diacetoxy-15(£,)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer B) werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 3 g (0,016 Mol) p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt und dann auf die unter Ci) beschriebene Weise aufgearbeitet. 850 mg (70%) reiner 9a, 11 a, 15(Ç)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäureme-thylester (Isomer B) werden erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 69-71 °C.
IR-Spektrum (Film):
vNH+OH 3600-3100, vC = 0 1730, vC = C 1615 cm-1;
NMR-Spektrum (CDCI3):
6 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,0 (CH2-Ar-N02, sich überlagernde Signale), 5,3
(H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3,7,4 (H-Ar, H-Ar-N02, sich überlagernde Signale), 8,1 (H-Ar/o-Nitro, d, 2H) ppm.
Massenspektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 399, 368, 352, 308,299,290,255,236.
Beispiel 3
9a, 11 a, 15©-T rihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (I; Y = W = H, Isomer A)
Zu der methanolischen Lösung von 600 mg (0,0014 Mol) 9a, 11 a, 15(%)-T rihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A, Beispiel 1) wird bei 0 °C die Lösung von 500 mg (0,021 Mol) Lithiumhydroxyd in 8 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0 °C 16 Stunden lang gerührt und dann mit 8%iger wässriger Oxalsäure auf pH 5,5 eingestellt. Das Methanol wird bei 5 °C im Vakuum abgedampft. Die wässrige Lösung wird lyophilisiert. Der trockene Rückstand wird auf einer aus 10 g Silikagel (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) bereiteten Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 20% Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule gelöst. 500 mg (86%) schichtchromatographisch einheitliche (Fliessmittel: Methanol und Chloroform im Verhältnis 30:70, Rf = 0,25) 9a, 11 a, 15(|)-Trihydroxy-l 6(S)-amino-l 7-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film):
v OH 3700-2500, v COOH 1700, v COO" 1560, y CH=CH (trans) 970 cm-1,
NMR-Spektrum (DMSO-d6):
6 2,8 (H-16, m, 1H), 3,8,4,0,4,25 (H-9,11,15, m, 3H), 5,35 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm.
Beispiel 4
9a, 11 a, 15©-T rihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer B) (I; Y = W = H)
Zu der Lösung von 315 mg (0,75 mMol) 9a,1 la,15©-T rihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer B, Beispiel 2) in 12 ml Methanol wird bei 0 °C die Lösung von 270 mg (0,0112 Mol) Lithiumhydroxyd in 4 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0 °C 16 Stunden lang gerührt und dann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 280 mg (90%) chromatographisch reine 9a, 1 la,15(i;)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer B).
IR-Spektrum (Film):
v OH 3700-2500, v COOH 1700, v COO- 1570, y CH=CH (trans) 970 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-d6):
8 2,9 (H-16, m, 1H), 3,5-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, 5H)
ppm.
Beispiel 5
9a, 11 a, 15©-T rihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxy-
phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuremethylester (I; Y = CH3, W = OH, Isomer A) 612 g (0,001 Mol) 9a, 1 la,15©-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-p-hydroxyphenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden in 9 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 °C gekühlten Lö8
5
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sung werden unter Rühren 3 ml Wasser und 325 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0 C eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert unter Kühlen mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt und die Lösung lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer aus 10 g Silikagel (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 12% Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst. 340 mg (78%) schichtchromatographisch einheitlicher 9a,11 a, 15(Ç)-T rihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxy-phenyl-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prostadiensäureme-thylester (Isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film):
vOH 3600-3100, vC=0 1725 cm"1.
NMR-Spektrum (CD3OD):
5 2,7 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H-Ar, d, 2H), 7,1 (H-Ar, d, 2H) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht (m/z): 433 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 433, 326, 310, 164, 150,136.
Beispiel 6
9a, 11 a, 15(ip-T rihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlor-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadien-säuremethylester (I; Y = CH3, W = Cl, Isomer A) 630 mg (0,001 Mol) 9a, 11 a, 15(Q-T rihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-p-chlorphenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden in 9 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 °C gekühlten Lösung werden unter Rühren 3 ml Wasser und 325 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0 C eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert unter Kühlen mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt. Die Lösung wird lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer aus 10 g Silikagel (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) bereiteten Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 10% Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst. 340 mg (72%) schichtchromatographisch einheitlicher 9a,1 la,15(Ç)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorphenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film):
v OH 3600-3100, vC=0 1730 cm-1,
NMR-Spektrum (CD3OD):
8 2,8 (H-16, m, 2H), 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, s, 4H) ppm.
Beispiel 7
9a, 11 a, 15(Ç)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (I; Y = W = H,
Isomer A)
300 mg 9a, 11 a, 15©-T rihydroxy-16(S)-p-nitrocarbo-benzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden in 20 ml 0,1m Phosphatpuffer (pH = 8), der 60 mg Lipase von Rhizopus oryzae, 350 mg gummi arabicum und 15 mg Natrium-taurocholat enthält, suspendiert. Die Suspension wird bei 28 "C zwei Tage auf dem Schütteltisch geschüttelt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Citronensäure auf pH 3 angesäuert und dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft. Der die 9a,1 la,15(Ç)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxami-do-17-phenyI-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A) enthaltende Eindampfrückstand wird in 3 ml 70%iger wässriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und bei dieser Temperatur mit 290 mg Zinkstaub unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan versetzt, der Zinkstaub wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf einer aus 5 g Silikagel bereiteten Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 20% Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst. 101 mg (50%) 9a,1 la,15©-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,l 3-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A) werden erhalten.
Beispiel 8
Herstellung eines Arzneimittelpräparates für veterinärmedizinische Zwecke Ein 2 mg Wirkstoff enthaltendes Injektionspräparat kann zum Beispiel in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
9a, 11 a, 15(Ç)-T rihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-methylester (Isomer A) 2 mg
Benzylalkohol 40 mg
Propylenglycol 100 mg dest. Wasser ad 5 ml
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
s

Claims (14)

  1. 648298
  2. 2. 9a,1 la,15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1.16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I
    gekennzeichnet, dass man von einem 9a,lla,15-Trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-Derivat der allgemeinen Formel XII
    ^\==S\/\cOOY /—v
    NH~CO<KH2-\)-N02 (XII ),
    15
    20
    worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können,
    Y für Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe steht und
    W Wasserstoff, Halogen, Hydroxylgruppe, niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe bedeutet,
    sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  3. 3. 9a, 11 a, 15(R)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-
    cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester und 25 seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  4. 4. 9a,1 la,15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,l 3-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindun- 30 gen nach Anspruch 1.
  5. 5.9a,1 la,15(R)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1. 35
  6. 6. 9a,1 la,15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorphe-nyI-5-cis, 13-trans-l 8,19,20-trinor-prostadiensäuremethyl-ester und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  7. 7.9a,1 la,l5(R)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorphe- 40 nyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethyl-ester und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  8. 8. 9a,1 la,15(R)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorphe-nyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure und ihre 45 physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  9. 9. 9a,1 la,15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorphe-nyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Verbin- 50 düngen nach Anspruch 1.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können, die Bedeutung von W die gleiche wie oben ist und Y für eine niedere Alkylgruppe steht, die p-Nitrocar-bobenzoxy-Schutzgruppe abspaltet, und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure ein Säureadditionssalz bildet.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    (I)
    worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können,
    Y für Wasserstoff und
    W Wasserstoff, Halogen, Hydroxylgruppe, niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe bedeutet,
    sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9a,lla,15-Trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-Derivat der allgemeinen Formel XII
    ~ v vcOOY/—v NH-COOCH2-\_J—N02 (III ) /
    worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können,
    Y für eine niedere Alkylgruppe steht und W Wasserstoff, Halogen, Hydroxylgruppe, niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe bedeutet,
    sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können, die Bedeutung von W die gleiche wie oben ist und Y für eine niedere Alkylgruppe steht, in beliebiger Reihenfolge die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und die Estergruppe abspaltet und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure ein Säureadditionssalz bildet.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutz-gruppe durch Reduktion mit Zink und Essigsäure abspaltet.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Estergruppe durch im Gemisch eines niederen Alkanols, zweckmässig Methanol, mit Wasser mittels eines Alkalihydroxyds, vorzugsweise Lithiumhydroxyd, vorgenommene Hydrolyse und anschliessende Behandlung mit Säure abspaltet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Estergruppe mit einem Esterase-
    Enzym, zweckmässig mit der Lipase von Rhizopus oryzae, abspaltet.
CH7824/81A 1980-12-09 1981-12-08 16-amino-prostaglandinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. CH648298A5 (de)

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