DE3120745A1 - 16-aminoprostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie 16-p-nitrocarbobenzoxamidoprostaglandinderivate - Google Patents
16-aminoprostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie 16-p-nitrocarbobenzoxamidoprostaglandinderivateInfo
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-
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-
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- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
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Description
Die Erfindung betrifft neue 16-Aminoprostaglandinderivate
einschließlich ihrer Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit die Schwangerschaft unterbrechender
Wirkung, sowie neue Zwischenprodukte darstellende 16-p-Nitrocarbobenzoxamidoprostaglandinderivate.
Es ist bekannt, daß die natürlichen Prostaglandine im Organismus schnell umgesetzt (metabolisiert) werden und
infolgedessen ihre biologische Wirksamkeit verlieren. Der erste Schritt der Umsetzung ist im allgemeinen die enzymatische
Dehydrierung der Hydroxygruppe in der 15-Stellung
zux 15-Oxogruppe. Durch chemische Modifizierung am Kohlenstoffatom
in der 15-Stellung oder in seiner Umgebung gelang es, Derivate der natürlichen Prostaglandine, die vom Enzym
15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase nicht angegriffen werden, herzustellen. Von diesen Derivaten erwiesen sich die
in der 15- beziehungsweise 16-Stellung eine Methylgruppe
aufweisenden Derivate als pharmazeutisch wertvoll; ihre Wirkung hält länger an und ist selektiver als die der natürlichen
Prostaglandine (G. L. Bundy und Mitarbeiter: Ann. N. Y. Acad. Sei. 180 [1971], 76, M. Hayashi und Mitarbeiter:
J. Org. Chem. 38 [1973], 1 250 und B. J. Magerlein und Mitarbeiter: Prostaglandins 4 [1973], 14-3).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 16-Aminoprostaglandinderivate
mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere die Schwangerschaft unterbrechenden, Wirkungen,
ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel sowie neue Zwischenprodukte für ihre
Herstellung zu.schaffen.
- 11 -
/to
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin dung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 16-Aminoprostaglandin
derivate der allgemeinen Formel
- 12 -
• ♦·· · · m mm
·· «
:o
otf
Off
ο rf1
w—ο
OW
O W
w—o«-—ο
W —
Ό if. w—'
W = O
• o—W
Il I IO
l\
W q
-o—W
die Kohlenstoffatome 15 und 16
/IZ
.1120745
für Wasserstoff oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)
steht und
in der S- oder R-Konfiguration
vorliegen können^
sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den Z stehen kann,
ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en).
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 9o(,11o(,15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-5-cisi13-trans-
-prostadiensäuremethylester, 9<^,11c<,15(R)-Trihydroxy-
-16(S)-amino~5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester,
9λ, 11<* ,15( S) -Trihydroxy-16(s) -amino-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
und 9<X,11o<,15(R)-Trihydroxy-16(S)-amino-5-cis,13-
-trans-prostadiensäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung», welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise von 9«,11o(,i^-Trihydroxy-iö-p-nitrocarbobenzoxamido-^-cis,1
-trans-prostadiensäureestern der allgemeinen Formel
worin die Kohlenstoffatome 15 und 16 wie oben festgelegt
sind, und Z1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
steht,
a) zur Herstellung von 16-Aminoprostaglandinderivaten
der allgemeinen Formel I1 bei welchen Z für einen Alkylrest steht, die p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe
entfernt wird oder
b) zur Herstellung von 16-Aminoprostaglandinderivatender
allgemeinen Formel I, bei welchen Z für Wasserstoff steht, die p-Nitrocarbobenzoxy
schutzgruppe und der Alkylrest der Estergruppe in beliebiger Reihenfolge entfernt
werden,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen
Formel I in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen. Säureadditionssalze
der 16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 16-Aminoprostaglandinderivate oder
in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe
durch Reduktion mit Zink, vorteilhaft als Staub, in Essigsäure durchgeführt.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das Entfernen des Alkylre3tes der Estergruppe durch mit einem Alkalihydroxyd, ins-
- 16-
ΛΓ'"" ■■■■■"■ ""·■"■
besondere Lithiumhydroxyd, in einem Gemisch aus einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol, und Wasser vorgenommene
Hydrolyse und anschließendes Behandeln mit einer · Säure durchgeführt. Es ist bevorzugt, die letztere Säurebehandlung
bis zur Erreichung des isoelektrischen Punktes des Produktes durchzuführen.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Entfernen des Alkylrestes der
Estergruppe mit einem Esteraseenzym, insbesondere mit Lipase von Rhizopus oryzae (ungarische Patentschrift 160 109)
durchgeführt.
Es kann zunächst das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe
und dann das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe aus dem erhaltenen 9c(,11(X,i5-Trihydroxy-
-16-amino-5-cis,13-trans-prostadiensäureester vorgenommen
werden, aber auch die umgekehrte Reihenfolge ist möglich, das heißt, daß zunächst das Entfernen des Alkylrestes der
Estergruppe und dann das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe
aus der erhaltenen 9°S11°(,15-Trihydroxy-
-16-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-pΓOstadiensäüre
durchgeführt wird.
Die Reduktion mit Zink in Essigsäure wird vorzugsweise bei Temperaturen von -5 bis +1O0C, insbesondere etwa O0C,
durchgeführt.
Die Hydrolyse der Estergruppe mit einem Alkalihydroxyd wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis +10 C, ins-·
besondere etwa +5°C, vorgenommen.
- 17 -
-Zf-
Die Herstellung der Säureadditionssalze der 16-Aminoprostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß die eine freie
Aminogruppe aufweisenden 16-Aminoprostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I in Lösung mit entsprechenden anorganischen
oder organischen Säuren umgesetzt und die Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise isoliert
werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird zur Herstellung .
der erfindungsgemäßen 9tf,11<K»15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-
-5-cis,13-trans-prostadiensäure sowie von üxren Alkylestern
von 9^,110C,/l5(S)-a}rihydro3Q5r-16(S)-p-nitrocart)obenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäurealkylesternv
zur Herstellung der erfindungsgemäßen 9<ä,1iK,15(R)-Trihydroxy-
-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiensäure sowie von ihren
Alkylestern von 9wt11^,i5(R)-Trihydro3qy-16(S)-p-nitrocarTDo-■benzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäurealkylestern,
zur Herstellung der erfindungsgemäßen 9^11^,15(S) -Trihydroxy-
-16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiensäure sowie von
ihren Alkylestern von 9«r11ot,15(S)-Trihydroxy-16(R)-p-
-nitrocarbobenzoxamido^-ciSjiJ-trans-prostadiensäurealkylestern
und zur Herstellung der erfindungsgemäßen
9 «<i 11oc, 15(R)-Trihydroxy-ieCR)-amino-5-cis ,13-trans-prostadiensäure
sowie von ihren Alkylestern von 9°(»11o<»15(R)-
-Trihydroxy-16(R)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis ,13-trans-
-prostadiensäurealkylestern ausgegangen.
- 18 -
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten 9of,11&,1!^-Trihydroxy~i6-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäureester
der allgemeinen Formel XII können zweckmäßig wie folgt hergestellt werden«
p-(Nitrocarbobenzoxy)-norleucin der Formel
-u
H
I
I
Il
— C — OH
Ii _ ο — O
Il
(das asymmetrische Kohlenstoffatom kann in der S- oder R-Konfiguration vorliegen) wird mit einem Chlorameisensäurealkylester
umgesetzt, das erhaltene gemischte Anhydrid der Formel
-u-
Il ο
ο — ο — ο — σ — ο —
_ 0 — 0 — 0
III
worin R für einen Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atomen), wie Äthylrest, steht, wird mit Diazomethan
zur Umsetzung gebracht, wodurch 1-Diazo-2-oxo-3-p-nitrocarbobenzoxamido-n-heptan
der Formel
| H | O | H |
| I G — |
Il C |
I /H
-r\\ |
| ar — | C | — O —C- |
| I | Il | H2 |
| E | O |
IV ,
•erhalten wird. Dieses wird mit Salzsäure umgesetzt und das erhaltene i-Chlor^-oxo^-p-nitrocarbobenzoxamido-n
-heptan der Formel
Il ο
Il
—-O — Ol
H2
0 —
wird mit einem trisubstituierten Phosphin der allgemeinen Formel
VI ,
worin X für einen Allsylrest, vorzugsweise mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en), oder Arylrest, vorzugsweise Ehenylrest,
- 20 -
• *
• · a
ie
(W-
steht, zur Umsetzung gebracht. Dadurch wird ein 2-Oxo-
-3-p-nitrocarbobenzoxamido-n-hept-i-y !phosphoniumChlorid
der allgemeinen Formel
HO
O — C
■2/3.
P+(X)xOl"
VII
TS — O — O C
erhalten, welches mit einem Alkalihydroxyd zu einem 2-Oxo-
-3-p-nitrocarbobenzoxamido-n-hept-i-ylidenphosphoran der
allgemeinen Formel
Il _ ο —
_ 0 — 0 —0
VIII ,
umgesetzt wird. Dieses 2-0xo-3-p-nitrocarbobenzoxamido-n-
-hept-1-ylidenphosphoran der allgemeinen Formel VIII wird mit einem 3c*, 5«-Diacyloxy-1o(-( 6 · -carbalkoxy-n-hex-2 · -en-
_1i_yl)«2ß-formylcyclopentan der allgemeinen Formel
- 21 -
ο — W
O=O
2T-
worin Y für einen Al^lrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen
oder einen Arylrest, vorzugsweise Phenylrest, steht'und
Z1 einen Allqrlrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(ei) bedeutet, zu einem 9oSi1o(-Diacyloxy-i5-oxo-16-p-nitrocarbobenzoxamido-5~cis,13-trans-prostadiensäureai:kylester der allgemeinen Formel
Z1 einen Allqrlrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(ei) bedeutet, zu einem 9oSi1o(-Diacyloxy-i5-oxo-16-p-nitrocarbobenzoxamido-5~cis,13-trans-prostadiensäureai:kylester der allgemeinen Formel
- 23 -
rc»
CvJ
CvJ
W
W—
W . W «
ο O — M
H O OH HO
IV
W ο_ ο—W
O=O
worin Y und Z1 wie oben festgelegt sind und das Kohlenstoffatom
16 in der S- oder E-Konf iguration vorliegen
kann, umgesetzt. Der 9c<,11c<-Diacylox7-15-oxo-16-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cisi13-trans-prostadiensäurealkylester
der allgemeinen Formel X wird mit einem Alkaliborhydrid reduziert und der erhaltene 9<x,11(X-Diacyloxy-15(S)-hydroxy-
-16-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis »1 3-trans-prostadiensäurealkylester
und 9cx,11cX-Diacyloxy-15(R)-hydroxy-16-p-
-nitrocarbobenzoxamido^-ciSjiJ-trans-prostadiensäurealkylester
der allgemeinen Formel
-25-
ΙΛ C\J
W—ο
ν-»
Il
W
O ΟΙΙΙΙΟ
O—W
worin Y und Z1 wie oben festgelegt sind und das Kohlenstoffatom
16 in der S- oder R-Konfiguration vorliegen
kann, wird abgetrennt und in methanol is ehern Medium mit
p-Toluolsulfonsäure hydrolysiert.
Zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen
Verfahrens verwendeten 9&i,1/lcx.,15-Trili7ärox
-lö-p-nitrocarbobenzoxamido^-cis ,13-trans-prostadiensäureester
der allgemeinen Formel XII werden als 3ο(,5ο;-
-Diacyloxy-1o<-(6' -carbalkoxy-n-hex-2 · -en-1 · -yl)-2ß-f ormylcyclopentane
der allgemeinen Formel IX zweckmäßig optisch aktive 3<x»!M-Diacyloxy-Ioc-C 6 · -carbalkoxy-n-hex-2 · -en-1' -yl)-2ß-formylcyclopentane
der allgemeinen Formel IX eingesetzt. Diese wiederum können aus dem bekannten 3<*j5o<-Dihydroxy-2ß-(
triphenylmethyloxyme thy 1) -cy clopentan-1rt- -essigsäure-tf-lacton (Tetrahedron Letters [1976], 4· 639)
wie folgt hergestellt worden sein:
Das 3*,5<*-Dihydroxy-2ß-(triphenylmethyloxymethyl)-
-cyclopentan-liX-essigsäure-y-lacton wird mit Diisobutylaluminiumhydrid
reduziert, das erhaltene 3«,5«-Diliydroxy-
-2ß-( triphenylmethyloxymethyl)-cyclopentan-ioc-acetaldehyd-
-/-lactol wird mit 4-rCarboxybutylidentriphenylphosphoran
umgesetzt, das erhaltene loWCö'-Garboxy-n-hex^'-en-i'-
-yl)-2ß-( tr iphenylmethyl oxyme thy 1)-cyclopentane ec»5<v-<iiol
wird verestert, das erhaltene 1c*-( 6'-Carbalkoxy-n-hex-2' -en-1'
-yl)-2ß-(triphenylmethyloxymethyl)-cyclopentan-3o(,5o<-diol
wird mit dem Chlorid oder Anhydrid einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure acyliert, das so erhaltene
3«, 5oC-Diacyloxy-1«x-( 6' -carbalkoxy-n-hex^' -en-1' -yl)-2ß-(triphenylmethyloxymethyl)-cyclopentan
wird mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt und schließlich wird das erhaltene 3^,5«-Diacyloxy-1^-(6lcarbalkoxy-n-hex-2·-en-1'-yl)-2ß-hydroxymethylcyclopQntan
: -27 -
'J'l 2U7 45
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aparkasse Oachau-Ihdaradorf (BLZ 70051540)
(VlA Bayarlach· Landesbank
18. Februar 1982 P 31 20 74-5.6
P 1 450
zum entsprechenden 3oii5<*.-Di&cyloxy-1o(-(6l-carbalkoxy-n-
-hex-2i-en-1l-yl)-2ß-fornjylcyclopentan der allgemeinen
Formel IX oxydiert (ungarische Patentschrift Nr. ■ entsprechend der bekanntgemachten ungarischen Patentanmeldung
T/20132).
Diese 3*, 5d-Diacyloxy-1o(-(6' -carbalkoxy-n-hex-2' -en-1 · -yl)-2ß-formy
!cyclopentane sind deswegen als Ausgangsstoffe
für die Herstellung von in der 3-Hydroxy-i-trans-oct-i-
-enylseitenkette strukturell modifizierten Prostaglandinderivaten
geeignet, weil aus diesen aus der letzten Phase der Prostaglandinsynthese stammenden Zwischenprodukten
durch Änderung des zur Ausbildung der genannten Seitenkette erforderlichen Wittig-Reagens verhältnismäßig einfach
verschiedene Prostaglandin-Analoge synthetisiert werden
können.
Die zur Herstellung der als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen
16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen For-
- 28 -
mel I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze verwendeten
9*,11(X,15-Trihydroxy-i6-p-nitrocarbobenzoxamida,-5-
-cisjij-trans-prostadiensäureester der allgemeinen Formel
XII erforderlichen Wittig-Reagenzien können aus S- und R-Norleuein vorteilhaft speziell wie folgt hergestellt worden
sein.
Zur Herstellung der Wittig-Reagenzien für die Herstellung von 9tf,11o(,15(]r)-Trihydroxy-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäurealkylestern
(Formel XII) wird zunächst aus S-r-Norleucin in an sich bekannter
Weise das p-Nitrocarbobenzoxy-S-norleucin (Formel II) hergestellt
(D. T. Gish und F. H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75 [1953], 950). Aus diesem wird mit. einer, äquimolaren '..
Menge Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium in Gegenwart von N-Methylmorpholin
bei -150G das gemischte Anhydrid (Formel III mit R = Isobutylrest)
erhalten. Am Ende der Reaktion scheidet sich N-Methylmorpholinhydrochlorid ab. Dem diesen Niederschlag
enthaltenden Gemisch wird eine ätherische Diazomethanlösung
im Überschuß' zugetropft und das Reaktionsgemisch wird bei -150C 3 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt.
In das das gebildete Diazoketon 1-Diazo-2-oxo-3(S)- -p-nitrocarbobenzoxamido-n-heptan (Formel IV) enthaltende
Reaktionsgemisch wird bei'-150C Chlorwasserstoffgas eingeleitet,
wodurch 1-Chlor-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzox- ■
amido-η-heptan (Formel V) erhalten wird. Dieses 1-Chlor-
-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-n-heptan wird in Dichlormethan als Reaktionsmedium beim Siedepunkt mit .
Tri-(n-butyl)-phosphin [Formel VI mit X = n-Butylrest] oder Tripheny!phosphin [Formel VI.mit X = Phenylrest] umgesetzt.
Aus den gebildeten Phcsphonimsalzen2-<)xo-3(S)-pH3itix»caa?bobenzoxamido-n4iept-1-yltci-(n-bu1^ri)-phosphoniumchlorid
[Formel VII mit X = n-Butylrest] beziehungsweise 2-0xo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-n-hept-1-yltri-(phenyl)-phosphoniumchlorid
■■. , 29 -
- vr-
NACHQEREiCHT
[Formel VII mit X = Phenylrest] werden die als Wittig-Reagenzien
verwendbaren Phosphoranderivate 2-0xo-3-p-nitrocarbobenzoxamido-n-hept-1-ylidentri-(n-butyl)-phosphoran
[Formel VIII mit X = n-Butylrest] beziehungsweise 2-Oxo-
-3-pniitrocarbobenzoxamido-n-hept--1-ylidentri-(phenyl)-
-phosphoran [Formel VIII mit X = Phenylrest] durch Zugabe von Alkalihydroxydlösungen freigesetzt.
Die bereits weiter oben allgemein angegebene weitere Umsetzung dieser Riosphoranderivate zur Herstellung der
als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen 16-Aminoprostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze verwendeten ..·-.-
9ä,11oC»1 5-Trihydroxy-i6-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis ,13-*
-trans-prostadiensäureester der allgemeinen Formel XII,
bei welchen das Kohlenstoffatom 16 in der S-Konfiguration ist, kann vorteilhaft, speziell wie folgt durchgeführt
worden sein.
Das jeweilige Soc^
-hex-^'-en-i'-y^-^ß-formylcyclopentan der allgemeinen Formel IX wird mit dem Doppelten der stöchiometrischen Menge des betreffenden Phosphoranderivates, beispielsweise von 2-Oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-ii-heptyliden- -tri-(n-butyl)-phosphoran (Formel VIII), in Tetrahydrofuran 3 Stunden lang umgesetzt. Der durch die Umsetzung erhaltene 9*, 1 "U-Diacyloxy-15-oxo-16( S) -p-nitrocarbobenzoxamido-5--cis,13-trans-prostadiensäurealkylester [Formel X] wird vom ebenfalls gebildeten Tri-(n-butyl)-phosphinoxyd und dem verbliebenen Überschuß des 2-0xo-3(S)- -p-nitrocarbpbenzoxamidd-n-hept-i-yliden-tri-(n-butyl)-" -phosphbranes vorzugsweise durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule abgetrennt. Der so erhaltene 9Λ,11Λ- -Diacyloxy-15-oxo-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13- -trans-prostadiensäurealkylester [Formel X]'·» wird mit einem
-hex-^'-en-i'-y^-^ß-formylcyclopentan der allgemeinen Formel IX wird mit dem Doppelten der stöchiometrischen Menge des betreffenden Phosphoranderivates, beispielsweise von 2-Oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-ii-heptyliden- -tri-(n-butyl)-phosphoran (Formel VIII), in Tetrahydrofuran 3 Stunden lang umgesetzt. Der durch die Umsetzung erhaltene 9*, 1 "U-Diacyloxy-15-oxo-16( S) -p-nitrocarbobenzoxamido-5--cis,13-trans-prostadiensäurealkylester [Formel X] wird vom ebenfalls gebildeten Tri-(n-butyl)-phosphinoxyd und dem verbliebenen Überschuß des 2-0xo-3(S)- -p-nitrocarbpbenzoxamidd-n-hept-i-yliden-tri-(n-butyl)-" -phosphbranes vorzugsweise durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule abgetrennt. Der so erhaltene 9Λ,11Λ- -Diacyloxy-15-oxo-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13- -trans-prostadiensäurealkylester [Formel X]'·» wird mit einem
- 30 -
Alkaliborhydrid, zum Beispiel liatriumborhydrid, reduziert,
wodurch ein Gemisch von-einem 9<x,11<*-DIaCyIoXy-IlKs)-
-hydroxy-ie-p-nitrocarbobenzoxamido^-cis,13-trans-prostadiensäurealkylester
und 9o4,iio>-Diacylo3cy-15(R)-hydroxy-
-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäurealkylester
[Formel XI] erhalten wird. Die beiden Diastereomere können zweckmäßig mittels präparativer Dünnschichtchromatographie
oder Säulenchromatographie voneinander getrennt^ werden. Die erhaltenen 9o(,11rt-Diacyloxy-
~trans-proatadiensäurealkylester (Isomer A) und
'-. -Diacyloxy-i5(^)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-
-5-cisi13-trans-prostadienaäurealkylester (Isomer B)
werden mit p-Toluolsulfonsäure
in Methanol bei Zimmertemperatur hydrolysiert, wodurch die entsprechenden 9Äi11o<>,15(\)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäurealkylester
• (Isomer A) beziehungsweise 9^,11«, 15(})-Trihydroxy-16(S)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-pΓostadiensäuΓealkylester
(Isomer B) [Formel XII] erhalten werden.
Bei Durchführung der obigen Reaktionsfolge ausgehend
von R-Norleucin werden 9&,11rt,150)-Trihydroxy~16(R)~p-
-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäurealkylester
(isomer A) und 9rt,1i£X,1!K})-Trihydroxy-16(R)-p-
-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,'^3-trans-prostadiensäurealkyIester
(Isomer B) [Formel XII] erhalten.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen 16-Aminoprostaglandinderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig
zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), wie Träger- und/oder Hilfsstoff(en)
enthalten, vorgesehen.
312UVAb
30 J NACHQEREtCHTi
Die erfindungsgemäßen 16-Aminoprostäglandinderivate haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische,
insbesondere die Schwangerschaft unterbrechende, Wirkungen.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
16-Aminoprostaglandinderivate wurden durch verschiedene
zum Nachweis der Wirkung von 9-a,11^,15(S)-TrjLhydroxy-
-5-c is, 13-tr ans-pro stadiensäure (PGF2 ) übliche Verfahrensweisen
untersucht. Von den die glatte Muskulatur enthaltenden Organen wurden' die Luftröhre von Meerschweinchen
beziehungsweise der Meerschweinchenbronchus und der Krummdarm beziehungsweise das Ileum von Meerschweinchen
sowie die Gebärmutter beziehungsweise der Uterus von Ratten zu den Untersuchungen verwendet. Die Organe wurden in eine
Krebs-Ringer-Lösung gehängt und die Wirkung wurde auf der
Grundlage der isotonischen Kontraktionen registriert (Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, ed.
V/. L. M. Perry, E. S. Livingstone, Edinburgh und London, 1970). Mit einem Aggregometer CHRONO LOG von A. V. R. Born
(J. Phisiol. 162 [1962], 6?) wurde die auf die mit
5 x 10" Mol/l Adenosin-51-phosphat ausgelöste Aggregation,
beziehungsweise Zusammenballung der menschlichen Blutplättchen ausgeübte Hemmwirkung bestimmt. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Verbindung
Bezeichnung Kontraktion der glatten Muskulatur
in der
Meerschweinchen
luftröhre
Meerschweinchen
luftröhre
mit
/ig/cm*
/ig/cm*
im
Me erschweinchen-
in der Ratten-Gebärmutter
relative Wirksamkeit
Aggregationshemmung in
mit 100 /ig/cm*
und
5
5
-16(S)-amino-5-cis,13- -trans-prostadiensäure
(Isomer A)
0,11
0,83
75-
»15C} ) -Triliydr 03qjr-
-16(R)-amino-5-cis,13- -trans-prostadiensäure
(Isomer A)
0,02
0,13
- 33 -
-33 Fortsetzung der tabelle 1
| Verbindung | Bezeichnung | Kontraktion | i | der glatten Muskulatur | in der | C | 0,99 | Aggregations- | 52 | j NACi |
| in der | im | Ratten- | hemmung | I | ||||||
| Meer- | Me er- | Gebär | in | E! | ||||||
| 9c(, 1 lot, 15(1 )-Trihydroxy- | schweinchen- | schweinchen- | mutter | % | I | |||||
| Beispiel | -16(S)-amino-5-cis,13- | luftröhre | krummdarm | mit | ||||||
| -trans-pro stadiens äur e- | mit | relative Wirksamkeit | •0,05 | 100 yug/cm^ | • | |||||
| methylester | 1 /ig/cm5 | |||||||||
| (iBomer A) | 0,17 | • | ||||||||
| Λ : | 9*, 11oc, 15(1) -Tr ihydroxy- | 0 | ||||||||
| -trans-prostadie ns äure- | ||||||||||
| methylester | ||||||||||
| (Isomer A) | ||||||||||
| ' 0,02 | ||||||||||
| 6 | 0 | |||||||||
- 34- Fortsetzung der-Tabelle 1
| Verbindung | I | Kontraktion | I | + | der glatten Muskulatur | in der | 1,00 | Aggregations- |
| in der | im | Ratten- | hemmung | |||||
| Bezeichnung | Meer- | Meer- | Gebär | Λ r>C | in | |||
| schweinchen- | schweinchen- | mutter | 1 ,2p | % | ||||
| Beispiel | luftröhre | krumndarm | mit 1Z |
|||||
| 9*,1W5CS)-Ir ihydroxy- | mit | relative Wirksamkeit | 100 /ig/cnr | |||||
| -5-cis,13-trans-prosta- | 1 /ig/cm3 | |||||||
| Ver | diensäure | |||||||
| gleichs- | 9 <x, 11 <*, 15 ( S ) -Trihy dr oxy- | \ 9 OO | OO | |||||
| substanz A |
-p'-ciSj^-trans-prosta- | |||||||
| Ver | diensäuremethylester | Γ\ OQ | ||||||
| gleichs- | [PGF2 -Methylester] | O, /o | ||||||
| substanz | ||||||||
| B | ||||||||
31207*5
Aus fer obigen Tabelle 1 geht hervor,; daß M die
mäßen 16-Aminoprostaglandinderivate in ihren "biologischen
Eigenschaften von denen der als Vergleichssubstanzen verwendeten9^,11cc,15(S)-Trihydroxy-5-cis
,13-trans-prostadiensäure (Vergleichssubstanz A) und 9<X,11<*,15(S)-Trihydroxy-
-5-cis, 13-trans-prostadiensäuremethylester (Vergleichssubstanz
B) bedeutend abweichen. Durch das Vorliegen einer Aminogruppe am Kohlenstoffatom 16 ist die Hemmwirkung auf
die Aggregation beziehungsweise Zusammenballung der Blutplättchen nicht nennenswert verändert, die eine Kontraktion
der glatten Muskulatur auslösende Wirkung ist jedoch bei den erfindungsgemäßen 16-Aminoprostaglandinderivaten
wesentlich kleiner als bei den Vergleichssubstanzen
9&»^*|i5(S)-Trihydroxy-5-cis ,13-trans-prostadiensäure
(Vergleichssubstanz A) und 9<*»11^»15(S)-Trihydroxy-5-cis,i3-
-trans-prostadiensäuremethylester (Vergleichssubstanz B)
und diese Abschwächung der Wirkung ist merkwürdigerweise bei einem Teil der erfindungsgemäßen 16-Aminoprostaglan>dinderivate
nicht bei allen Organen die gleiche. Die erfindungsgemäßen 16(S)-Aminoprostaglandinderivate wirken auf
die Gebärmuttermuskulatur selektiver als 9^,11c<.,15(S)-
-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Vergleichssubstariz
A) und auch 9«j11txi15(S)-Trihydroxy-5-cis,13-trans-
-prostadiensäuremethylester (Vergleichssubstanz B).
Darüberhinaus wurde nach der Verfahrensweise von P. Tolnay und Mitarbeitern (Acta Biochim. Biophys. Acad.
Sei. Hung. I4l· [1979], 67) untersucht, ob die erfindungsgemäßen
16-Aminoprostaglandinderivate Substrate des Enzymes 15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase sind oder nicht. So
wurdei die in der obigen Tabelle 1. gebrachten erfindungsgemäßen
16-Aminoprostaglandinderivate in einer Konzentration von 1 χ 10 Mol/l mit 15-Hydr oxy pros taglandindehydrogenase
geprüft. Das Ergebnis dieser· Prüfung ist,
if
-daß. sie keine Substrate dieses Enzymes sind, das heißt-- νοα
ihm nicht wirkungslos gemacht werden.
Die günstigen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen Formel I und
ihrer Säureadditionssalze kommen in der eine Schwangerschaftsunterbrechung auslösenden Wirkung zum Ausdruck.
Weißen Mäusen wurden sie am 17-ten oder 18-ten Tag der
Trächtigkeit subkutan verabreicht und die innerhalb 4-8 Stunden ablaufenden Geburten sowie der Zustand der später entfernten
Gebärmutter (Narben, Embryoreste) wurden beobachtet beziehungsweise untersucht (M. J. R. Harper und Mitarbeiter:
AdVi in Biosci. 9 [1975], 789)·. An aus je 5 Tieren bestehenden
Gruppen wurde der Zusammenhang zwischen der Dosis und der Wirkung der erfindungsgemäßen 16-Aminoprostaglandinderivate
und der Vergleichssubstanzen 9tx,11(A,1-5(S)-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(Vergleichssubstanz A) und 9oi,11o(,15(S)-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester
(Vergleichssubstanz B) bestimmt. Die Ergebnisse mit 9<X,1iÄ,150)-Tribydrox7-i6(S)-amino-5-cis,13-trans-
-prostadiensäuremethylester (Isomer A) und .den genannten Vergleichssubstanzen sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
- 37 -
- 37 Tabelle 2
| Vei Beispiel |
/bindung Bezeichniong |
Subkutaner ED50-Wert in mg/kg Körpergewicht |
| 1 | 9 Äi 11c*» 15(>
) -Trihydroxy-16( S) -amino-5- -cis,13-trans-postadiensäuremethylester (Isomer A) |
0,1 |
| Ver gleichs- substanz A |
9 ,cM ^cX115(S)-Trihydroxy-5-cis ,13-trans- -prostadiensäure [PGF2J- . |
20 |
| Ver gleichs- substanz B |
9o\»11o(l15(S)-Trihydrox7-5-cis,/l3-trans- -prostadiensäuremethylester [PGP2 ^-Methylester] |
6 |
*■ '
Ύ
erfindungsgemäßen 16-Aminoprostaglandinderivate
erwiesen sich, als wesentlich wirksamer als die Vergleichssubstanzen 9 A,11(*.,15(S)-TrIhydr oxy-5-cis ,13-trans-prostadiensäure
(Vergleichssubstanz A) und 9c*,11ä,,i5(S)-
-Trihydroxy-5-cis ,13-trans-prostadiensäuremethylester
(Vergleichs subs tanz B). Die wirksamste Verbindung ist der in der obigen Tabelle 2 enthaltene 9CX1IKX, 15Ci )-Trihydroxy-
-16(S)-amino-5-cis ,13-trans-prostadiensäuremethylester.
(Isomer A). ;..
^ Der 9^,11o(,15(l)-Trihydro3q5r-i6(S)-amino-5-cis,13-
-trans-prostadiecsäupemetiiylester Clsomer A) hataoßer seiner außer-
- ordentlich starken die Schwangerschaft .unterbrechenden beziehungsweise abortiven Wirkung noch eine weitere pharmakologisch
vorteilhafte Eigenschaft. Während die Vergleichssubstanzen 9(X1WOi1^ (S)-TrIhJdTOXy-^-CIs ,13-trans-prostadiensäure
(Vergleichssubstanz A) und 9cX,11c*,15(s)-Trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester
(Vergleichssubstanz B) in der zum Auslösen der Abtreibung beziehungsweise des Abortes notwendigen Dosis abführend beziehungsweise
laxativ wirken, ist mit dem erfindungsgemäßen 9o(,11o(,15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-5-cis,13-trans-
-prostadiensäuremethylester auch nach der Verabreichung des 10-fachen der abtreibenden beziehungsweise abortiven
Dosis keine Diarrhöe zu beobachten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arznei-• ■ mittelpräparate, die neben 1 oder mehr erfindungsgemäßen
• 16-Aminoprostaglandinderivaten der allgemeinen Formel I
beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben 1 oder mehr
übliche nicht toxische und physiologisch verträgliche inerte Trägerstoff(e) beziehungsweise Streckmittel
und/oder Hilfsstoff(e) enthalten, vorliegen. Ihre Zubereitung
kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Technik erfolgen.
- 39 -
°* j ^achgbreiqhtT
-JT-
Vorteilhafte einmalige Dosen der erfindungsgemäßen
16-Aminoprostaglandinderivate für Erwachsene betragen
0,2 bis 1.mg subkutan oder intramuskulär beziehungswei se 0,2 bis 0,5 mg durch einen extraamnialen Katheter.
0,2 bis 1.mg subkutan oder intramuskulär beziehungswei se 0,2 bis 0,5 mg durch einen extraamnialen Katheter.
Gegenstand der Erfindung sind auch die ·9<Χ,11ο(,15-
-Trihydroxy-iö-p-nitrocarbobenzoxamido-^-cis ,13-trans- -prostadiensäureester der allgemeinen Formel
-Trihydroxy-iö-p-nitrocarbobenzoxamido-^-cis ,13-trans- -prostadiensäureester der allgemeinen Formel
W O
W—ο
3125745
ο — W
^ACi iOEREICHT
die Kohlenstoff atome 15 und 16
in der S-oder R-Konfiguration vorliegen können und
für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen
der aus ihnen herstellbaren erfindüngsgemäßen Endprodukte
16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen Formel I
beziehungsweise Säureadditionssalze derselben. Von den ersteren sind 9o(i11o<,15(S)-Trihydroxy~16(S)-p-nitroGarr
bobenzoxamido-5-cisi13-trans-prostadiensäuremethylester
und 9«j11o(,i5(R)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-
-5-cis,13-trans—prostadiensäuremethylester bevorzugt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. . ■
..3.U η 45
NACHQEREiCHT
goc.lloclSi^-Trihydroxy-löisi-amino-S-cis.lS-trans-
-prostadiensäure-methylester (i? Z = CH,» Isomer A)
1.7 g 9ocllocl5($)-Trihydroxy-16(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis
,13-trans-prQstadiensäure-metfaylester
(Isomer A) werden in 27 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf O 0C
gekühlten Lösung werden 9 ml Wasser und 980 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoff atmosphäre
eine Stunde lang bei O °C gerührt. Dann wird der pH-Wert unter Kühlung mit 2n Natronlauge auf 6-7 eingestellt.
Die Lösung wird lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer SiliCagel-Säule (Kieselgel 40, Reanal,
Budapest) mit einem Chloroform-Methanol-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt
wird mit 12 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule gelöst. 930 mg (80 %) amorpher 9α,1Ίο(,15($")-Trihydroxy-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
(Isomer A) werden erhalten»
IR-Spektrum (KBr): $ NH+OH 3600-3300. VC=O 1730 cm""1.
NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxyd-dg):
£-0,88 (H-20. t. 3H), 2,70 (H-16, m. !Η), 3.62 (OCH3. s.
3H) . 3.70 (H-15. m, "IH). 3,94» 4,28 (H-9,11. 2m. 2H) .
5,30-5,60 (H-5.6Vl3.l4im, 4H) ppm.
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 383, Massenzahl der chao^kteristdschen Ionen (a/z): 383,352, 334-1 86.
Hydrochlorid: Schmp.: 153-157°C; Cl-Gehalt: 8,3%.
Beispiel 2 .
9OClIoClS(^)-T rihyäroxy-16(s)-amino-5-cis,l3-trane-—prostadiensäure-methylester
(l; Z = CH3, Isomer B) ■
840 mg 9ocllccl5(} )-Trihydroxy-16(s)-p-nitrccej?bol3erB-oäaffiido-5-cis?13-trans-i-prostadiensä\ire-methylester
(Isomer B) werden in 12 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf 0 0C
gekühlten Lösung.warden unter Rühren 4 ml Waaoer und
980 reg Zinkstaub gegeben® Das Reaktionsgemisch wird bei
O C ineinerStickstof fatmosphäre eine Stunde lang gerührt und danach mit 10 ml Dichlormethan versetzt.
Dann wird der Zinkstaub abfiltriert und das FiItrat unter.
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindämpfrückstand "
wird an einer aus 80 g Kieselgel bereiteten Säule mit
einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert· Das Produkt wird.mit
30 % Methanol enthaltendem Dichlormethan von der Säule gelöst. 390mg (68%) amorpher 9fti'flo<j15(X)—T^ihydroxy— 16(S)-—amino-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
(Isomer B) werden erhalten.
IR-Spektrum (KBr):^ NH+OH' 3600-3100, \)C=0 1735 cm"1
NMR-Spekt.rum (CDCl3) :
<£ö,92 (H-20, t. 3H), 2,90 (Η-Ϊ6. m. ΊΗ). 3.67 (OCH3. s.
Sn), 3.80-4.20 (H-9.11.15. m überlagert, 3H) . 5.42 (H-5.6,
m, 2H) , 5,64 (H-l3,l4, m, 2H) ppm. -
Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 383, 352.
334, 86. ·
Die Ausgangsstoffe der Beispiele 1 und 2 sindwi
hergestellt worden. " . - · ■
a) a-Chlor-2-oxo-3(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-n-
-heptan (v)
1,5 g p-Nitrocarbobenzoxy-S-riorleucin werden in
'24 ml Tetrahydrofuran gelöst und zur lösung werden bei -15°C 0,54 ml N-Methylmorpholin und 0,64 ml Chlorameisensäureisobutylester gegeh3n. Die Lösung wird bei -15 C 30 Minuten lang gerührt und dann mit 25 ml 2 Jfciger ätherischer
Diazomethanlösung versetzt. Das Reaktionegemisch wird
bei .der angegebenen Temperatur noch 3 Stunden lang gerührt. Dann wird in die das Diazoketon enthaltende
Lösung , .eine .halbe Stunde lang trockenesChnacwasserstofCgas eingeleitet. .Danadb.wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird durch Zusatz
von 20 .ml n-Pentan kristallisiert, die erhaltene weiße kristalline Substanz wird abfiltriert und unter \&kuum getrocknet. .1,57 g (95 %) *l-Chlor-2-oxo-3-(s)-p-nitro-
.3120741
ca rbobenzoxamido-n-iieptan werden erhalten. Schmp. 7"72-"7S* C.
Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich !(Adsorbens: Kieselgel G und Kieselgel 60 HF 254+366 nach
•ι
Stahl: Reanal. Budapest; Fließmittel: Athylacetat:
n-Heptan im Volumverhältnis von 30 : 70, Rf ='0,4-1).
IR-Spektrum (KBr):0NH 3300. OC=O (Keton) 1730.
efc=O (Amid) 1685 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3):
NMR-Spektrum (CDCl3):
0.92 (CH3. t. 3H). 4.18 (CH2Cl. s. 2H). 4.60 (CH-NH,
m, IH), 5.20 (CH2-Ar-NO2. s, 2H).'5.5 (NH, d, dH>v 7.46.
8.13 (Ar-H, AA'XX', m, 0=9 Hz, 4H) ppm.
b)9oc.lloc-Diacetoxy-15-oxo-l6(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,
13-trans-prostadiensäure-methylester (ji;
Y = Z1= CH3)
6,8 g l-Chlo'r-2-oxo-3(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-n-
-heptan werden in 70 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung
wird unter Rühren mit 5,4 ml· Tri-n-butyl-phosphin versetzt· Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang auf 60 0C gehalten
und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu
dem Eindampfrückstand werden 50 ml Wasser gegeben, und
das nicht umgesetzte Tri-n-butyl-phosphin wird mit 2x30.ml
n-Heptan extrahiert. Zu der das 2-Qxo-3-(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-n-iieptyl-tri-n-butyl-phosphOniumchlorid
enthaltenden wäßrigen Phase wenden 20=ml Diäthylather gegeben.
Anschließend werden unter Kühlen (5 °c) 10 ml 2n Natronlauge zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 6 Minuten
lang gerührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Ί0 ml Diäthylather extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf 10 ml Volumen
eingedampft. Die das 2-Oxo-3(s)-p-nitrocarbobenzoxamido_n_
-heptyliden-tri-n-butyl-phosphoran enthaltende ätherische
Lösung wird bei 5 0C unter Rühren in einer Stickstoffatmosj±ära
zu der Lösung vcn 3,55g 3£*,5c<~"Diacetoxy-1°(-(6l-carbomethoxy-n-hex-2'
-en~1' -yl)-2ß-formyl-cyclopen,tan in
25 ml .Tetrahydrofuran gegeben. Nach Verdampfen des Äthers
• ·· · · «» m 9
mm
44
" ' '
wird das Reaktionsgemisch bei 20 C drei Stunden lang gerührt,
dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt •.*nd der Rückstand an einer aus 200 g Kieselgel bereitaten
Säule mit einem n-Hexan-Athylacetat-Gradienten
Il
steigenden Athylacetatgehalteschromatographiert, Das
Produkt wird mit 12 %.Athylacetat enthaltendem n-Hexan
von der Säule gelöst. 5,8 g (90 %) 9oc,lloc-Diacetoxy-l5-
-aa>-i6(s)-p-.nitrocarbobenzoxamido-5-cis.l3-trans-pro8tadiensäure-methylester werden in Form eines Dies erhalten·
IR-Spektrum (Film) : tf NH 3410-33.40, ^jC=O 1730. VG=C 1530 cm"1.
NMR-Spektnum (CDCl3):. ·
<^0,89 (H-20, t. 3H), 2.00. 2.08 (CH3CO. 2s. 2x3H) . 3.65
(OCH3. s. 3H), 4.65 (H-16. m.iH). 5.22 (CH2-Ar-NO2, s.
2H), .4.80-5.5 (H-5.6,9.11, m, 4H) . 6.27 (H-14, d. !.Η)
6.88 .(H-13. :dd. IH). 7.50. 8.20 .(Ar-H. AA'XX'm. 3^= 9 Hz,
4H) ppm. .
Massenzahl:der charakteristischen Ionen (m/z): 644. 584,
. 524, 337, 319.-265. 259. 221.
c) 9oc,i.la-Diacetoxy-l5(^)-16(8)-pHiitrocaii)oben2ia3sinido-5-
-<is, Λ5 -trar&^irosfcaci fenSHiiremeüprlester (Sana? 1) van.
-16(S) -p-r±troc^bdbenzoxHiiiij3o-5-cds,1 J-tcaris-pjDe
mer B) (XIj "S - Z1 - CH5) ' . ' .:
. 5,5 g 9a,lla-rjriacetoxy-l5-.oxo-l6(s)-p-nitrocarbq-. benzoxamicJo-B-cis, is-trans-prostadiensäure-methylester
werden ,in .100 ml Methanol gelöst taxi m der Lösung werden unter
Rühren»bei 5. C 323 g Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 °C. in einer Stickstoffatmosphäre
eine ,Stunde.lang gerührt und dann in 500 ml auf 5 0C gekühlte, .0^2m Natriumdihydrogenphosphatlösung gegossen.
Das Gemisch wJ,rd mit 3x150 ml Athyiacetat extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat .getrocknet undunter Vakuum eingedampft. Das erhaltene
Rohprodukt .wird mittels präparativer pünnschichtchromatographie .gereinigt. (Adsorbens: .Kieselgel G''und Kieselgel 60.HF 254+366 nach Stahl; Hersteller: Reanal. Buda-
- H6 -
3128745
4S
": "
pest; Fließmittel: η-Hexan und Ithylacetat im "fähmvo^
-l:l). 3.2 g 9oc,llcc-Diacetoxy-l5(^)-hydroxy-l6(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methyl-.
ester (polares Produkt, Isomer, A) und 1,8 g 90(,1IK-Di- ■
acetoxy-15(f )-3iy"droxy-16(S)-p-iiitrocarbobenzoxainicLo-5-c3s/15-
-trans-pros-tadlensäure-metaylester (apolares Produkt, Isomer
B) werden erhalten.
^y (, Isomer A):
IR-Spektrum (Film): 3 NH 3440. 3360ς foO~l735 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3):
cJo,89 (H-20. t, 3H) , 2.00, 2,08 (CH3CO, 2s, 2x3H) . 3.65
(OCH3. s, 3H), 3,75 (H-16, m, ΊΗ). 4.25 (H-l5, m, !Η) ,
4.60-5,25 (H-9.11, m überlagert. 2H) , 5,20 (CH2-Ar-NO2. 8,
2H) , 5,36 (H-5,6, m. 2H) , 5,61 (Η-Ί3.14. m, H) . 7,50,
8,20 (Ar-H, AA'XX' πι,.Ο^ = 9 Hz. 4H) ppm. ·
Massenspelctrum: Massenz*ahl der charakteristischen Ionen
(m/z): 628, 615, 381, 321, 265. 221.
90CiIoC-Di a ce toxy-l5(j )-hydroxy-16(s)-p-nitröca rbobenzoxamido-5-cis.i3-tran3-prDetaäLaBäre^Q3i3qBrlester
(öl, Isomer B) IR-Spektrum (Film): ίOH+NH 3500-3360, ?C=O 1740 cm" .
NMR-Spektrum (CDCl3):
J 0,88 (H-20,- t. 3H),- 2,00. 2.07 (CH3CO, 2s, 2x3H) , 3,5-
-3,8 (H-l6. m überlagert,. IH) , 3,65 (OCH3, s, 3H) . .4.18
(Η-IS, m, 1h), 4,85-5,30·(H-9,11, m überlagert, 2H). 5.20
(CH2-Ar-NO2, β, 2H). 5.35 (H-5,6, m, 2H), 5.60 (H-l3;l4.
m, 2H), 7,48, 8.15 (Ar-H, AA'XX' m. 3^ = 9 Hz1 4h) ppm.
Massenspektrum:Massenzahl der charakteristischen Ionen
(m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221.
oxamido-5-cis/l3-trans-prostadiensäure-methylester '(XII;
Z1 - CH3 , Isomer A)
3 g
carbobenzoxamido-5-cis ,iS-trans-prostadiensäure-iiB-titjrlester
(Isomer A) werden In 200 ml maser frei em Methanol- gelöst und
- 47 -
fc
7 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden zuder Lösung gegeben* Das Reaktionsgemisch 'wird in einer Stickstoffatmo-»·
ephäre bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang, gerührt
und dann in 350 ml Im Oinatriumhydrogenphosphatlösung
(pH 6) eingegossen« Das Gemisch wird mit 3x80 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer'Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei als
Adsorbens Silikagel (Kieselgel G und Kieselgel 60 HF 254+366 nach Stahl, Hersteller: Reanal, Budapest) und als
Fließmittel ein im Volum verhältnis von 95 : 5 "bereitetes (Gemisch.
von Chloroform und Äthanol Verwendung finden. 2 g (76 %) 'chromatographisch reiner 9oc,lloc.l5(.p-Trihydroxy-"l6(s)-
-p-nitrocarbobenzoxamido-S-cis.lS-trans-prostadiensäuremethylester (Isomer k) werden erhalten. Schmp.: 55-58 C.
IR-Spetctrum (KBr) : 4 NH+OH 3420-3320, VO0 1715, 1690 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3): ...
<Jo,88 (H-20. t. 3H). 3,65 (OCH3, s, Sn) . 3,60-4,15
(H-9.ll.l5.l6. m überlagert, 4H) . 5.20 (CH2-Ar-NO2. s.
2H). 5,40 (H-5.6. m. 2H), 5.62 (H-13.14. m. 2H), ^50.
8.18 (Ar-H, AA'XX* m. O^ »9 Hz, 4H) ppm.
Massenspektrum:Massenzahl der charakteristischen Ionen
(m/z): 544. 526, 513, 297, 265, 221.
2 -Trihydroxy-l6(s)-p-nitrocarbobenz- ~
oxamido-S-cis.lS-trans-prostadiensäure-methylester (XIIj
Z1 « CH, , Isomer B) ';
1,6 g goc.lloc-Diacetoxy-lsi^O-hydroxy-i.eisi-p-nitrocarbobenzoxamido-S-cis.lS-trans-prostadiensäure-methy lesbar
(Isomer B) werden: in-90ml wasserfreiem Methanol gelöst und zu
der Lösung werden .3,7 g p-ToluolaxLforBäiire-mcnohydrat- gegeben. las
Reaktionsgemiqch ,wird ineiner Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang' gerührt. Das Produkt wird
auf die unter d^) beschriebene Weise isoliert. 1.1 g (78%)
reiner 9d,iicrf,15(]i)-^:i±iyli»:iqy--16(^^ -
(Isomer B) in Form eines Öles
-48-
312Q745
werden erhalten.
IR-Spektrum (KBr): NH+OH 3400, C-O Ί720 cm"1.
NMR-Spektrum (COCl3):
0.90 (H^20. t. 3«), 3,65 (OCH3. 8. SN). 3.6-4.3
(H-9.il/l5.i6, m.'4H). 5.20 (CH2Ar-NO2. 8. 2H). 5.40
(H--5.6. m. 2H). 5,63 (H-13.14, m, 2H) , 7.52. 8.20
(Ar-H. AA'XX· m. D^ . 9 Hz, 4H) ppm*
Maseenepektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen
)/ 544. 526, 513. 297, 265, 221.
—prostadiensäure (i; Z » H, Isomer A) .
767 mg 9oc,-lloc.'l5(l)-Tr.ihydroxy-l6(s)-amino-5-cie,i3-
-trans-prostadiensäure-methylester (Isomer Ai Beispiel 1) weiden
in 36 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wird bei O. C die Lösung von 720 mg Lithiumhydroxyd in 12 ml Wassergegeben· Das Reaktionsgemisch.wird in einer StickstofCatmoephäre bei OC 8 Stunden lang gerührt, dann wird der
pH-Wert der Lösung mit 8 %iger wäßriger Oxalsäure auf
6 eingestellt. Das Methanol wird bei 5 0C unter\äkuum abgedampft, .und die wäßrige Lösung wird lyophilisiert.
Der trockene Rückstand wird an einer aus 20 g Silicagel (Kieselgel :40,.Reanal,° Budapest) bereiteten Säule mit
einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanol-• gehaltes^chromatographiert« Das Produkt wird mit 50%
Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule gelöst· 665 ,rag;(9O %) ch ro ma tographiaii reine amorphe 9<VMO(,15(})-Tri- ·
hydr^xy-löisJ-amino-S-cis ,:l3-trans-prostadiensäure
(Isomer A) werden erhalten. '·
IR-Spektrum CKBr): NH+OH'3600^2500, C=
NMR-.Spektr.um ,'(Dimethylsulfoxyd-dg) s
0,88 (H-20, t. 3H). 3,00 (H-16, m. !Η) . 3.70 (H-l5.ni..
Ih) ,.,3.96, 4.26 (,H-9,11, 2m. 2H) . 5.38 (H-5.6, m. 2H),
5,56.(H-,l3,l4. m, 2H) ppm. '
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 369
Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 369, 352. 334. 86.
9cc,lloc.l5(^)-Trihydroxy-16(s)-amino-5-cis,l3-trans-
-prostadiensäure (i; Z » H, Isomer B)
270 mg 9a,llcc.l5($ )-Trihydroxy-l6(s)-amino-5-cis-• -IJ-traDS-prostadiensäure-inethyQßster (IsomerBj Beispiel 2)weidflaia
12 ml Metibanol gelöst und zu der Lösung warden bei O0C .250 mg Jdthiumhydroxyd in 4 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird in einer. Stickstoff atmosphäre bei 0 0C 10 Stunden lang
gerührt utd dann wnxLdas Produkt auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert. 230 mg chromatographds cn reine ·.
9oc,lloc,l5G )-Trihydroxy-16(s)-amino-5-cis.i3-trans-prostadiensäure (Isomer B) werden erhalten. Ausbeute: 88%.
IR-Spektrum (KBr): ^ NH+OH .3600-2500, \J C=O 1710 cm .
NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxyd-dg):
Jo,89 (H-20, t. 3H). 2.90 (H-16, m.lH), 3.72 (H-15, m,
IH). 3,86-4.16 (H-9-.il» m. 2H) . 5.40 (H-5.6. m. 2H) .
5.58 (H-13,14. m, 2H) ppm
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 369.
Massenzahlder charakteristischen.Ionen (m/z): 369, 352,
334, 86. -
-prostadiensäure (i; Z ■ H, Isomer A)
350 mg 9oc,lloc,l5(} )-Trihydroxy-16(s)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,l3-tiaas-pnDStad3aisäii3SHi]ethyißster (Isomer A)
werden in 20 ml 0,1m Phosphatpuffer (pH = 8), der 60 mg
Lipase von Rhizopus oryzae, 350 mg Gummi arabicum und
15 mg Natriumtaurocholat enthält, suspendiert. Die Suspension .wird bei 28 °C zwei Tage auf dem Schütteltisch geschüttelt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt,,mit Citronen-
-50 -
31207Λ5
säure auf pH 3 angesäuert und dreimal mit je 20 ml Athylacetat
extrahiert. Öle vereinigten Extrakte werden unter Vakuum eingedampft. Der die Qoc.lloc.lsCiJ-Trihydroxy-leis)-
(Isomer A)
enthaltende Eindampfrückstand wird in 3 ml 70
wäßriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird auf O C gekühlt
und bei dieser Temperatur mit 350 mg Zinkstaub iaeJEerStickstoffatmosphäre d Stunde lang gerührt. Dann
wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan versetzt,
der Zinkstaub wird abfiltriert und das Filtratunter
Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf einer
aus 5 g Kieselgel bereiteten Säule mit einem Methanol- -Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert.
Das Produkt wird mit 70 % Methanol enthaltendem Chloroform, von der Säule.gelöst. 105 mg (46$) amorphe
9cc Λ^ο: Λ5(} ) -Ύ rlhydroxy -16(.s) ~am±no--5-ci3 AZ-trans-v^^äJer
SBare (Iscner A) werden erhalten. Diese ist mit dem Produkt
des-Beispieles 3 identisch md hat dieselben KemJaten wie dieses.
9OcHcCIsO )-Trihydroxy-l6(R )-amino-5-cis/l3-tra.ns-
-prostadiensäure-methylester (i; Z = CH,, Isomer A)
560 mg 9oc, HoClS(^ )-Trihydroxy-l6(R)-p-nitrocarbobenzoxamido-S-cis.lS-trans-pxstadisosämMaeiiyiester
(Isomer A) werden in 9.ml Essigsäure gelost, und zu der auf 0 0C
gekühlten Lösung werden untir Rühren 3 ml Wasser und
330 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 0C in einer Stickstof fatmosphäre eine Stunde lang gerührt
tcddannwird derpH-Wert unter Kühlung mit 2n Natronlauge
auf 6-7 eingestellt. Die Lösung wird lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer aus Ί2 g Silicagel (Kieselgel
40, Reanal, Budapest) bereiteten Säule mit einem Chloroform-Methanol-Gradienten steigenden Methanolgehaltes
chromatographiert. In 12 % Methanol enthaltendem Chloroform geht das Produkt in Lösung. 300 mg (79 %) 9OcI4IoCIs(^
-Tr !hydroxy-l6(R)-amino-5-c is ,13-trans-prost adiensäur enaeti^yi
ester (Isomer A) werden erhalt en, der bei 63-67 C schmilzt.
- 51 -
SO
IR-Spektrum (KBr): NH+OH 3350. C=O 1740 cm .
NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxyd-dg+TFA):
0,9 (H-20, t. 3H), 3.15 (H-16. m. Ih)4 3.6 (OCH3, s. 3H) ,
3,6-4,0 (H-9,11,15, m. Sn) , 5,2-5,6 (H-5 .6.13.14. m.4H)ppm.
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 383 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 383, 352,
334. 86.
90CtIIoCjISi) )-Trihydroxy-l6( R)-amino-S-cis.lS-t rane-—prostadiensäure-methylester
(i; Z » CH-» Isomer B)
1,4 g
benzoxamido-5-cis.l3-trans-px)stsäiaisäre-iiBi3^]ester(Isomer B) werden in 21 ml .Essigsäure gelöst, und zu. der auf Ö C gekühlten Lösung werden 7 ml Wässer und. 820 ml Zinkstaub' gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstof fatmo-. Sphäre bei 0 C eine Stunde lang gerührt und dam wird das Produkt auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise isoliert. ■ 710 mg (74 %) amorpher 9of,11a,yl5(R)-5riiiydr9xy-16(R)-amiüo -5~cis,13-trans-prostadiensäure~meth.ylester werden erhalten.
benzoxamido-5-cis.l3-trans-px)stsäiaisäre-iiBi3^]ester(Isomer B) werden in 21 ml .Essigsäure gelöst, und zu. der auf Ö C gekühlten Lösung werden 7 ml Wässer und. 820 ml Zinkstaub' gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstof fatmo-. Sphäre bei 0 C eine Stunde lang gerührt und dam wird das Produkt auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise isoliert. ■ 710 mg (74 %) amorpher 9of,11a,yl5(R)-5riiiydr9xy-16(R)-amiüo -5~cis,13-trans-prostadiensäure~meth.ylester werden erhalten.
IR-Spektrum (KBr): OnH+OH 3560, 3350, ^C=O 1730 cm""'1,
NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxyd-dg):
cJO.9 (H-20, t, Sn). .3.1 (H-16. m, IM) . 3,6 (OCH3. s, 3H) ,
3.9, 4,3 (H-9,11,15. m, 3H) . 5,1-5,7 (H-5.6.13,14. m.
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 383 Massenzahl cjer charakteristischen Ionen (m/z): 383. 352,
334,,86. * .
Die Ausgangsstoffe der Beispiele 6 und 7, d.h. der
goc.lloc.lSi^i-Trihydroxy-leiRj-p-nitrocarbobenzoxamido-S-
A)indäer
-Trihydroxy-16(R )-p-nitrocar'bobenzoxamido-5-cis,15-'fc:Pa.ns-pro·
stadiensäiire-mettBTÜfista? (Isomer B)a3ndoach. der in ZtisaraiEQhang mit
den Ausgangsstoffen der Beispiele 1 .und 2 beschriebenen Verfahrensweise
hergestellt worden, es ist jedoch von p-Nitrocarbobenzoxy-R-norleucin
ausgegangen worden. .. _ 52 -
~ j NAOHQERE1CHT
Die physikalischen Daten der erhaltenen Verbindungen werden im folgenden angegeben.
a) 1-Chlor-2-oxo-3(R)-p-nitrocarbobenzoxamido-n-
-heptan (v) , Schmelzpunkt: 72-75 °C.
IR-Spektrum (KBr): ^NH 3300, VC=O (Keton) 1735,
C=O (Amid) 1690 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3): ' ·
d 0.9 (CH3, t, 3H) , 4,25 (CHgCl,' s. 2H) , 4.6 (CH-NH, m.lH).
5,25 (CH2-Ar-NO2. s. 2H), 5.55 (NH1 d. 1h). 7,45, 8,2
(Ar-H. AA'XX' m. 0=9 Hz, 4H) ppm. -·
b) goc.lloc-Diacetoxy-IS-oxo-leiRj-p-nitrocarbobenzoxamido-S-cis.lS-trans-prostadiensäure-methylester
(öl) (Χ; Y = Z1 = CH3)
IR-Spektrum (FiIm)^NH 3350, <«fC«O 1730. C=C 1630 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3):
^0,88 (H-20, t. 3H), 2.00. 2.08 (CH3CO. 2s, 2x3H).
3.67 (OCH31 s. 3H) . 4.65 (H-16, m. 1h) . 5.20 (CH2-Ar-NO2.
s, 2H). 4.85-5.5 (H-5,6,9,11, m.4H), 6.28 (H-I4, d. 1h) ,
6.90 (H-I3, dd, IH). 7,52. 8.22 (Ar-H, AA'XX' m. O.Y = 9 Hz'.
4H) ppm.
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 644 Massenzahl de,- charakteristischen Ionen (m/z): 644. 584,
524, 337, 319, 265, 259. 22l.
c)
carbobenzoxamido-5-cis,13-1rans-prostadiensäure-me thy 1-ester
(öl)" (ΧΙ; Y = Z1= CH, , Isomer A)
IR-Spektrum (Film): vJnH 3400, ^C=O 1730 cm.
NMR-Spektrum (CDCl3):
J 0,90 (H-20, t, 3H). 2,00, 2.07 (CH3CO, 2s. 2x3H), 3i65
J 0,90 (H-20, t, 3H). 2,00, 2.07 (CH3CO, 2s. 2x3H), 3i65
(0.CH3. s, Sn), 3.7 (H-16, m. 1h) . 4.2 (Η-IS. m. !Η).
4,8-5,25 (H-9,-11, m überlagert. 2H), 5.20 (CH2-Ar-NO2, β
2H), 5,38 (H-5.6, m, 2H) . 5.65 (H-13.14, m, 2H) , 7.53.
8.23 (Ar-H. AA'XX', m. O^ = 9 Hz, 4H) ppm.
Massenspektrum:Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 628. 615. 381. 321. 265. 221.
- 53 -
9oc ,lloc-Diacet oxy -1.5(^) -hydroxy -l6(R)-p-nitroca rbobenzoxamido-5-cis ,13-trans-prostadiensaure-methylester
(öl) (XI; Y « Z1= CH3, Isomer B)
IR-Spektrum (Film): VNH+OH 3600-3200, ^)C=O 1720 cm"*1
NMR-Spektrum (CDCl3):
(λ),89 (H-20, t, 3H) , Ί.98. 2.05 (CH3CO,, 2s, 2x3H) , 3,76
(H-16. m, ΊΗ), 3,65 (OCH3, s. 3H) , 4.23 (H-15, m. IH).
4.8-5.2 (H-9/L1. m. 2H) . 5.20 (CH2-Ar-NO2.9. 2H) . 5.38
(H-5,6, m. 2H). 5.63 (H-13.14. m. 2H) . 7.53. 8.22 (Ar-H.
AA'XX· cn, 3AX = 9 Hz. 4H) ppm.
Massenspektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen
(m/z): 628. 615, 381. 321, 265. 221.
benzoxamido-S-ciSilS-trans-proetadiensäure-methylester [öl]
(XII; Z1= CH3, Isomer A)
.IR-Spektrum (Film): ^ NH+OH 3400, ^C=O 1720-1690 cm
Jo.88 (H-20, t, 3H). 3.65 (OCH3. s. 3H) , 3.5-4.0, 4.16
(H-9,11.15,16, m. 4H) . 5,18 (CHg-Ar-NOg. s. 2H). 5.40
(H-5,6. m, 2H). 5.60 (H-13.14. m. 2H). 7.50, 8.20 (Ar-H. AA'XX' m 3Αχ - 9 Hz, 4H) ppm
Massenspektrum:Massenzahl der charakteristischen Ionen
(m/z): 544, 526, 513,-297, . 265. 221.
dg) 9oc.lloc.l5(^.)-Trihydroxy-l6(R)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,l3-trans-prostadiensäure-methylester
(XII; Z1 β CH3, Isomer B), Schmelzpunkt: 68-720C.
IR-Spektrum (KBr): ^NH+OH 3380, tfC=0.1720 cm "^.
NMR-Spektrum (CDCl3):
<f 0,88 (H-20, t. 3H). 3.65 (OCH3. s. Sn) . 3.6-4,0, 4.18
(H-9.11,15,16, m, 4H) . 5.20 (CH2-Ar-NO2. s. 2H) , 5.40
(H-5,6, m, 2H) . 5,62 (H-13.14. m. 2H) . 7,50. 8,20
(Ar-H, AA1XX' m, D^ » 9 Hz, 4H) ppm. '
Massenspektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen
(m/z): 544. 526, 513. 297, 265. 221.
- 54- -■
31207A5
W«/v/
Beispiel 8 .
9oc.lloc,l5(} )-Trihydroxy-l6(R)-amino-5-cis.l3-trans-
-prostadiensäure (l; Z = H, Isomer A)
250 mg 9oc.lloc.l5O )-Trihydroxy-l6(R)-amino-5-cLs,i5-trans-
-prostadiensäure-methylester (Isomer.A1 Beispiel 6) werden in 12 ml
Methanol gelöst. Zu der Lösung.werden bei O C 235 mg
Lithiumhydroxyd in 4 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstof fatmosphäre bei O 0C 10 Stunden
lang gerührt, dann wird der pH-Wert der Lösung mit 8 Jfciger
wäßriger Oxalsäure auf 6 eingestellt. Das Methanol wird bei 5 0C unter Vakuum abgedampft und die zurückbleibende
wäßrige Lösung wird lyophilisiert. Der trockene Rückstand wird auf einer aus 10 g Silikagel bereiteten Säule mit
einem Chloroform-Methanol-Gradienten steigenden, Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 30 %
Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule gelöst. 210 mg (87 %) aaoEite 9«,11*,15Q)-iE^^
-prostadiensäure(Isomer A) werden erhalten.
-prostadiensäure(Isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (FiJm): V NH+OH 33OO,\Jc=O 1720. tfCOO" 1570 (b)cm~1
NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxyd-dg):
ei 0,9 (H-20. t. 3H), 2,9 (H-16. m. IH). 3.9-4.3 (H-9 ,11.15,
m. 3H) , 5.2-5,6 (H-5,6.13.14. m, 4H) ppm.
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 369 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 369, 352, 334,
86. .
9oc,lloc,15(5 )-Trihydroxy-l6(R)-amino-5-cis,l3-trans-—prostadiensäure
(i; Z= H, Isomer B)
574 mg 9oc,lloc.l5(} )-Trihydroxy-l6(R)-amino-5-cis,13-trans-
-prostadiensäure-methylester (Isomer B, Beispiel. 7) wecden in24- ml
Methanol gelöst uod zu der Lösung werdai bei 0°C 540 mg Lithiumhydroxyd
in 8 ml Wasser gegeben« Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 0C 10 Stunden lang gerührt und
dann wird das Produkt auf die im Beispiel 8 beschriebene
- 55 -
Weise isoliert., 500 mg (90 %) chromatographiech reine
9oc,11oc,i5(l )-Trihydroxy-i6(R)-amino-5-cis.l3-trans-prosfeadiensäure
(Isoaer B) erhalten, die bei 880C schmilzt *
IR-Spektrutn (KBr) : \f NH+OH 330O1^C=O 1720, ^COO" 1570 (b)cm"1
NMR-Spektrum (üimethylsulfoxyd-dg):
cf 0,9 (H-20. t, 3H). 2,9 (H-16, φ. !Η) . 3.7-4.2 (H-9.11,15.
m. 3H) . 5.4-5,8 (H-5 ,6,13.14. m, 4H) ppm.
Massenspektrum: Molgewicht (m/z): 369 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z) :
369, 352, 334. 86. \
Herstellung eines Arzneimittelpräparates
Für Injektionszwecke wird eine lyophilisierte
Pulverampulle wie folgt bereitet.
0,20ng 9oc.lloc.l5(})-Trihydroxy-l6(s)-amino-5-
-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester
(Isomer A_, Beispiel 1) und
2 mg Mannit werden zusammen lyophilisiert. Der
Inhalt der Ampulle wird vor der Anwendung in 1 ml sterilisierter
physiologischer Kochsalzlösung gelöst.
Zusammenfassung
Claims (14)
- Patentansprüche16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen Formel'W OW—οο — W-Λ-worinZ für Wasserstoff oder einenAlkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) steht unddie Kohlenstoffatome 15 und 16 in der S- oder R-Konfigurationvorliegen können,sowie ihre Säureadditionssalze.
- 2.) 16-Aminoprostaglandinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Z stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
- 9cA,11(X,15(S)-Trihydroxy-i6(S)-amino-5-cis,13-trans- -prostadiensäuremethylester.
- 4-.) 9o<»11(X»15(R)-Ti'ihydroxy-16(S)-amino-5-cis,13-trans- -prostadiensäuremethylester.
- 5.) 9rt,11a,i5(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-5-cis,13-trans- -prostadiensäure.
- 6.) .9«,11o(,15(R)-Trih7droxy-16(S)-amino-5-cis ,13-trans- -prostadiensäüre.
- 7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise von 9^,11<xi /l5-Trihydrox7-16-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,15-trans-prostadiensäureesternder allgemeinen Formel-fW—ο W—OW · OH HOo — wworin die Kohlenstoffatome 15 und 16, wie im Anspruch 1 festgelegt sind, und Z1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,a) zur Herstellung von 16-Aminoprostaglandinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für einen Alkylrest steht, die p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe entfernt oderb) zur Herstellung von 16-Aminoprostaglandinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für Wasserstoff steht, die p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe und den Alkylrest der Estergruppe in beliebiger Reihenfolge entfernt,worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 16-Aminoprostaglandinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 16-Aminoprostaglandinderivate oder in andere Säureadditionssalze überführt .
- 8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxyschutzgruppe durch Reduktion mit Zink in Essigsäure durchführt.
- 9.) Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe durch mit einem Alkalihydroxyd, insbesondere Lithiumhydroxyd, in einem Gemisch aus einemniederen Alkanol, insbesondere Methanol, und Wasser vorgenommene Hydrolyse und anschließendes Behandeln mit einer Säure durchführt.
- 10.) Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Entfernen des Alkylrestes der Estergruppe mit einem Esteraseenzym, insbesondere mit Lipase von Rhizopus oryzae, durchführt.
- 11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 odsr mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
- 12.) 9c*,11<v ,^-Trihydroxy-iö-p-nitrocarbobenzoxamido-. -5-cis,13-trans-prostadiensäureester der allgemeinen FormelW—οworindie Kohlenstoffatome 15 lind 16in der S- oder R-Konf iguration vorliegen können undfür einen Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen steht.
- 13·) 9cX,11oc,i5(S)-Trihydro3q5T-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester.
- 14.) 9cx,11oC,15(R)-Trihydroxy-i6(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester.Beschreibung
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| NL8102320A NL8102320A (nl) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Prostaglandine-derivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3120745A1 true DE3120745A1 (de) | 1982-12-16 |
Family
ID=19837491
Family Applications (1)
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| DE19813120745 Withdrawn DE3120745A1 (de) | 1981-05-12 | 1981-05-25 | 16-aminoprostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie 16-p-nitrocarbobenzoxamidoprostaglandinderivate |
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| JP (1) | JPS588058A (de) |
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| BE863116A (fr) * | 1978-01-20 | 1978-05-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
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