SE431981B - 16-amino-prostaglandinderivat och lekemedel innehallande detta - Google Patents
16-amino-prostaglandinderivat och lekemedel innehallande dettaInfo
- Publication number
- SE431981B SE431981B SE8102877A SE8102877A SE431981B SE 431981 B SE431981 B SE 431981B SE 8102877 A SE8102877 A SE 8102877A SE 8102877 A SE8102877 A SE 8102877A SE 431981 B SE431981 B SE 431981B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- trans
- cis
- amino
- trihydroxy
- isomer
- Prior art date
Links
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- -1 p-nitrocarbobenzoxy protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N D-norleucine Chemical compound CCCC[C@@H](N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 1
- AWIASLZTZPZTCI-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical group CCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AWIASLZTZPZTCI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AWIASLZTZPZTCI-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AWIASLZTZPZTCI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSHYBYOUWVSKA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CBSHYBYOUWVSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 102100032392 Circadian-associated transcriptional repressor Human genes 0.000 description 1
- 101710130150 Circadian-associated transcriptional repressor Proteins 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical class P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P31/00—Preparation of compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having at least one oxygen atom directly bound to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly bound to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having at least one oxygen atom bound in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
s1o2s77-1 O “m ä \\*\\\+ C OO Z NH-COOCHZ N02 (XII) /Åv/\/ OH g \ 5 där kolatomerna 15 och 16 kan föreligga i S- eller Rrkonfigu- ration och Z representerar lägre alkyl, - för framställning av föreningar med den ovan angivna formeln I, i vilka Z representerar lägre alkyl, avlägsnar p-nitrokarbobensoxi-skyddsgruppen, eller - för framställning av föreningar med den ovan angivna allmänna formeln I, i vilka Z representerar väte, i godtyck- lig ordningsföljd avlägsnar p-nitrokarbobensoxi-skyddsgruppen och estergruppen, varpå man, om man så önskar, framställer ett syraadditionssalt av den så erhållna föreningen I.
Enligt en föredragen utföringsform avlägsnas p-nitrokarbo- bensoxiskyddsgruppen från ett Qdfflw,15-trihydroxi-16-p- -nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-derivat XII med zinkstoft i ättiksyra, och estergruppen i den så bildade 9u,11w,15-trihydroxi-16-amino-5-cis,13-trans-prosta- diensyraestern avspjälkas, om så önskas, hydrolytiskt i en blandning av vatten och en lägre alkanol, lämpligen metanol, med alkalihydroxid, lämpligen litiumhydroxid, varpå produkten underkastas sur behandling till sin isoelektriska punkt. Den avskilda produkten kan, om så önskas, omsättas på i och för sig känt sätt till ett syraadditionssalt.
Reduktionen med zink i ättiksyra genomföres lämpligen vid en temperatur mellan -5 och +10°C, i synnerhet vid ungefär OOC.
Hydrolysen av estergruppen genomföres lämpligen vid en tempe- ratur mellan 0 och +10oC, i synnerhet vid ungefär +50C. 8102877-1 3 Estergruppen kan med fördel också avlägsnas på enzymatisk väg med användning av esterasenzymer, exempelvis lipas från Rhizo- pus oryzae (den ungerska patentskriften 160 109). Man kan till- ämpa godtycklig ordningsföljd för avspjälkningen av p-nitrokar- obensoxi-skyddsgruppen och estergruppen.
För framställning av syraadditionssalterna av föreningarna I förfar man på följande sätt. Den förening I, som uppvisar en fri aminogrupp och som erhållits efter avlägsnandet av p-nitro- karbobensoxi-skyddsgruppen och eventuellt även estergruppen, omsättes i lösning med en motsvarande oorganisk eller organisk syra och syraadditionssaltet isoleras på i och för sig känt sätt.
De som utgångsmaterial använda föreningarna XII är likaledes nya. De framställes lämpligen på följande syntesväg: p-nitrokarbobensoxi-norleucin med formeln (den asymmetriska kolatomen kan föreligga i S- eller Rfkonfiguration) CH3-(CH -CH-COOH 1 __ NH-coocflz -QNOZ (II) omsättes med en klormyrsyraalkylester. Den så erhållna blanda- 2)3 de anhydriden med formeln 2)3-TH-CO-O~CO~OCH2CH3 NH-CoOCHZÜ-Noz (III) omsättes med diazometan, så att man erhåller ett 1-diazo-2-oxo- CH3-(CH -3-p-nitrokarbobensoxamido-heptan-derivat med formeln 2 ) 3-cH-co-cHN 2 I NH-coocflz-QNOZ (Iv) Detta omsättes med saltsyra, varpå den så bildade 1-klor-2-oxo- CH3-(CH -3-p-nitrokarbobensoxamid-heptanen med den nedanstående formeln V omsättes med ett tresubstituerat fosfin med den nedanstående formeln VI 9102877~1 I 4 cH3-(cH2) 3-eH-co-cH2c1_ + 1,003 NH-coocnz-k p-Noz (V) (VI) där X representerar alkyl eller aryl. Härigenom bildas ett fosfoniumkloridderivat med den nedan angivna allmänna for- meln VII, vilket omsättes med en alkalimetallhydroxid till fosforanderivat med den nedan angivna allmänna formeln VIII: CH3-(CH -CH-CO-CH2-§(X)3C1 CH3-(CH2)3-CH-CO-CH=P(X)3 a' I NH-coocnz-Q-Noz NH-coocflz -Q-Noz (VII) (VIII) 2)3 Fosforanderivatet VIII omsättes med ett 1df%6-karbalXoxi-2- -hexenylï2B -formyl-cyklopentan-3G,50,-diol-diacylat med den allmänna formeln pcoy x * COOZ (IX) e* cHo OCOY där Y representerar lägre alkyl eller aryl och Z representerar alkyl, till QQG11QFdiacyloxi-15-oxo-16-p-nitrokarbobensoxamido- -5-cis,13-trans-prostadiensyraalkylestern med den allmänna formeln 8102877-1 5 I denna ester kan kolatomen C16 föreligga i S- eller R-konfigu- ration, under det att Y och Z har samma betydelser som ovan an- gives. Estern med den allmänna formeln X reduceras med en alka- limetallborhydrid, den bildade 9d,11a-diacyloxi-15(s)-hydroxi- och 9G,11N-diacyloxi-15(R)-hydroxif16~p-nitrokarbobensoxamido- -5-cis,13-trans-prostadiensyraalkylestern med den allmänna formeln å? \- /\/\ cooz \_._*'ï::/ NH-coocnz N02 \/ (XI) OH avskiljes och hydrolyseras i metanolhaltigt medium med p~toluen- sulfonsyra.
De som utgångsmaterial erforderliga föreningarna med den ovan definierade allmänna formeln XII syntetiseras lämpligen ur optiskt aktiva ld -(6-karbalkoxi-2-hexenyl)2ß-formyl-cyklo- pentan-By,Su-diol-diacylat-derivat. Dessa i sin tur kan fram- ställas ur den kända föreningen 3G,50&dihydroxi-2ß-(trityloxi- metyl)-cyklopentærla-ättiksyra-y~lakton ("Tetrahedron Letters 4639 /1976/ enligt följande reaktionsschema: 3u,5a-dihydroxi-2ß-(triyloximetyl)-cyklopentan-1d-ättiksyra-?- -laktonen reduceras med diisobutyl-aluminiumhydrid och den så erhållna 3uy5d-dihydroxi-2ß-(trityloximetyl)-cyklopentan-1Q- -acetaldehyd-x-laktolen omsättes med 4-karboxibutyliden-tri- fenyl~fosforan, den så erhållna 1ur(6-karboxi-2~hexenyl)-26- ~(trityloximetyl)-cyklopentan-3a,Sdrdiolen förestras och den därigenom erhållna 1dr(ókarbalkoxi-2-hexenyl)Zß-(trityloximetyl)- -cyklopentan-3N,Sdrdiolen acyleras med kloriden eller anhydriden av en alifatisk eller aromatisk karboxylsyra, det därvid erhållna 1q-(5-karbalkoxi-2-hexenyl)2ß-(trityloximetyl)- -cyklopentan-3d,Sakdiol-diacylatet omsättes med en organisk eller oorganisk syra, varpå slutligen det så erhållna 81028774 6 1(-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)Zß-hydroximetyl-cyklopentan- -3a,5d-diacylatet oxideras (den offentliggjorda ungerska patentansökningen T/20132).
Dessa acylat lämpar sig som utgångsmaterial för framställning av de prostaglandinderivat, som i 3-hydroxi-1-trans-oktenyl- -sidokedjan är strukturellt modifierade, enär man av dessa ur prostaglandinsyntesens sista fas härstammande mellanprodukter relativt enkelt kan syntetisera olika prostaglandinanaloger genom ändring av det för utbildning av sidokedjan erforderliga Wittig-reagenset.
De Wittig-reagenser, som erfordras för framställning av de i föreliggande sammanhang beskrivna prostaglandin-derivaten kan framställas ur S- och R-norleucin på följande syntesväg} Vid framställningen av 9G»11a:15(§)'trihYdr0Xï“15(5)' -amino-S-cis,13-trans-prostadiensyra (I, Z = H) framställes först ur S-norleucin på i och för sig känt sätt p-nitrokarbo- bensoxiderivatet (D1T. Gish och F.H. Carpenter: J.Am. Chem.
Soc. 75, 950 /1953/).
Ur p-nitrokarbobensoxi-S-norleucin framställes den blandade anhydriden i tetrahydrofuran som reaktionsmedium och i när- varo av N-metylmorfolin med i ekvimolära mängder använd klor- myrsyraisobutylester vid -15°C. Vid reaktionens slut utfaller N-metylmorfolin-hydrokloriden. Till den fällningshaltiga bland- ningen sättes droppvis en eterlösning av diazometan i överskott och reaktionsblandningen omröres som innehåller den bildade diazoketonen inledes vid -15oC gasformig HCl och det bildas 1- -klor-2-oxo-35)-p-nitrokarbobensoxamido-heptan. 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobensoxamido-heptanen omsättes i diklormetan som reaktionsmedium vid kokpunkten med tri-n-butyl- -fosfin eller trifenyl-fosfin. Ur de så bildade fosfoniumsal- terna frigöres de som Wittigreagenser användbara fosforanderi- vaten genom tillsats av alkalimetallhydroxidlösning. 1G-(6-karbalkoxi-2-hexenyl)Zß-formyl-cyklopentan-3og 8102877-1 7 5m-diol-diacylaten omsättes i tetrahydrofuran och under 3 timmar med 3(S)-p-nitrokarbobensoxamido-2-oxo-heptiliden-tri- -n-butyl-fosforan i en mängd som är två gånger den stökiomet- riska. Den vid reaktionen bildade 9G,11a-diacyloxi-15- -oxo-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans-prostadien- syra~alkylestern avskiljes från den likaledes bildade tri-n- -butyl-fosfinoxiden och det återstående överskottet på 3(S)~ -p-nitrokarbobensoxamido-2-oxo-heptiliden-tri-n-butyl-fosfo- ranen, lämpligen genom kromatografering på en kiseldioxidgel- kolonn. 90,1Tobdiacyloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-alkylestern reduceras med en alka- limetallborhydrid, exempelvis natriumborhydrid, varvid det bildas en blandning av 9G,1kX-diacyloxi-15(5)-hydroxi- och -15(R)-hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13- -trans-prostadiensyra-alkylester. De båda diastereomererna se- pareras från varandra lämpligen genom preparativ tunnskikts- kromatografering eller kolonnkromatografering. 9G,11fl-diacyloxi-15(§)-hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxa- mido-5-cis,13-trans~prostadiensyra-alkylestern (isomer A) och -15(§)~hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans- -prostadiensyra-alkylestern (isomer B) hydrolyseras i metanol med p-toluen-sulfonsyra vid rumstemperaturen, varigenom 9a, 11q,15(Q)-trihydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis, 13-trans-prostadiensyra-alkylestern (isomer A) och 9á, 11dfHä§)-trihydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13- trans-prostadiensyra-alkylestern (isomer B) bildas.
Om man tillämpar detta reaktionsschema och i anslutning där- till förfarandet enligt ovan erhåller man ur R-norleucin dels 9a,11u,15(§)~trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13,trans- -prostadiensyra (isomer A) och 904,11d,15(É)-trihydroxi- -16(R)-amino~5-cis,13-trans~prostadiensyra (isomer B) respek- tive lägre alkylestrar därav.
De enligt förevarande uppfinning framställda föreningarnas biologiska egenskaper har undersökts genom olika test som är 8102877-1 8 vanliga för påvisande av verkan hos 9a,11d,15(S)-trihyär- oxi-5-cis-13-trans-prostadiensyra (PGFZQ ). För undersökning- arna användes organ med glatt muskulatur, nämligen marsvins- bronker liksom även tunntarm och uterus från råttor. Orgänen upphängdes i Krebs-Ringer-lösning och verkan registrerades på grundval av den isotoniska kontraktionen (Pharmacological Expe- riments on Isolated Preparations, ed. W.L.M. Perry: E.S. Li- vingstone, Edinburgh and London, 1970). Med en aggregometer (CHRONO LOG) enligt A.V.R. Born (J. Phisiol. 162, 67 /1962/) bestämdes den hämmande verkan på aggregationen av humana blod- plättar, som utlösts av 5 x 10-6 mol/liter adenosin-5'-fosfat.
Dessutom undersöktes enligt den metod som utarbetats av P.
Tolnay o.a. (Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 14, 67 /1979/) huruvida föreningarna enligt förevarande uppfinning är substrat till enzymet 15-hydroxi-prostaglandin-dehydrogenas eller icke.
De enligt förevarande uppfinning framställda 16-amino-prosta- glandin-derivaten avviker beträffande biologiska egenskaper avsevärt från den som kontroll använda PGF2d och dess metyl- ester, vilket framgår av tabell I. Det visade sig, att 16-amino- -prostaglandinderivaten icke utgör substrat för enzymet 15-hydr- oxi-prostaglandin-dehydrogenas, dvs detta enzym gör icke före- ningarna verkningslösa. Genom införing av en aminogrupp på C16 förändras icke nämnvärt den hämmande verkan på blodplättarnas aggregation, men den verkan som utlöser en kontraktion av den glatta muskulaturen är emellertid väsentligt mindre än hos PGF2Û¿, och denna mindre verkan är märkvärdigt nog icke lika i alla organ. 16(S)-amino-prostaglandin verkar selektivare på uterusmuskulaturen än PGF2D¿ 81102877-1 9 Tabell I Förening Kontraktion av glatt Aggregations- mgggglatur hämning (%) Bronker Ileumt Uterusp 1 ug/ml relativ verkan 100 ng/m1 PGR2a + 1,00 1,00 82 PGFZÄ -metylester + 0,78 1,25 56 9a>11a,15(É)-tríhydroxi-16- (S)-amino-5-cis,13-trans-prosta- díensyra (isomer A) - 0,11 0,83 75 9 (R)-amino-5-cis,13~trans-prostadien- syra (isomer A) 0 0,02 0,13 gun101,15(ê)-tr1hydr0><1-1s(s)- -amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra-metylester (isomer A) 0 0,17 0,99 52 Qommmabäbtrihydroxi-w(R)~ -amíno-5-cis,13-trans-prostadien- syra-metylester (ísomer A) 0 0,02 0,05 t = marsvin, p = råtta De fyra i tabellen angivna nya föreningarna prövades i en kon- 4 centration av 1 x 10- mol/liter med 15-hydroxi-prostaglandin- ~dehydrogenas. De är inga substrat för dessa enzym.
De gynnsamma egenskaperna hos föreningarna I kommer till uttryck i den verkan som utlöser avbrott i havandeskap. På vita möss applicerades subkutant föreningen den 17 eller den 18 dagen av dräktigheten och de inom 48 timmar avgående fostren iakttogs och den senare avlägsnade livmodern (ärr, embryorester) under- söktes enligt M.J.R. Harper o.a. Adv. in Biosci. 9, 789 /1973/).
Sammanhanget mellan dos och verkan för PGFäa_, dess metyles- ter och de nya 16-amino-prostaglandin-derivaten bestämdes i grupper om vardera fem försöksdjur.
De enligt förevarande uppfinning framställda föreningarna visade sig vara väsentligt verksammare än PGFZX Den verksammaste föreningen är 9d_,11d,15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis, 13-trans-prostadiensyra-metylestern (isomer A), vars verkan sfozsvv-1 10 jämfördes med verkan hos PGFZM och dess metylester med hjälp av de i tabell II sammanställda ED50-värdena..
Tabell II Förening ED50 (mg/kg kroppsvikt) s.c.
PGFZQ 20 PGFZX-metylester 5 9a,11oc.15 (ä l-trihyar- oxi-16(S)-amino-5-cis,13- trans-prostadiensyra-metyl- ester (isomer A) 0,1 9Qn11d,15(É)-trihydroxi-16(S)-amino-cis,13-trans- -prostadiensyra-metylester (isomer A) har förutom sin utomor- dentligt starka abortverkan en annan farmakologiskt fördelaktig egenskap. Under det att sålunda PGF2d. och dess metylester i den för utlösning av abort nödvändiga dosen verkar laxativt, har man icke iakttagit någon diarré ens vid applikation av en dos, som är tio gånger den för abort erforderliga.
De enligt förevarande uppfinning framställda föreningarna kan beredas till läkemedelspreparat. För detta ändamål användes de inom läkemedelsindustrin gängse, ogiftiga, fysiologiskt fören- liga, inerta utspädnings- och bärmaterialen.
En engångsdos för vuxna uppgår till 0,2 - 1 mg vid subkutan eller intramuskulär administration eller till 0,2 - 0,5 mg vid administration genom en extraamnial kateter.
Uppfinningen belyses i närmare detalj i följande exempel.
Exempel 1 9d,11d,15(§)ftrihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans- - rostadiens ra-metylester (I, Z = CH , isomer A).
P Y 3 1 1 7 g m, 1 m, 15 (g) -jtrihyaroxi- 1 s (s) -p-nitrokarbobensox- amido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (isomer A) löstes i 27 ml ätttiksyra.Till den till OOC kylda lösningen sattes 9 ml 8102877-1 11 vatten och 980 mg zinkstoft. Reaktionsblandningen omrördes un- der kväveatmosfär i en timme vid OOC. Under kylning injustera- des därefter pH på 6 - 7 med 2N-Na0H. Lösningen lyofiliserades.
Den fasta återstoden kromatograferades på en kiseldioxidgelko- lonn (“Kieselgel“ 40, Reanal, Budapest) med en kloroform-meta- nol-gradient med stigande metanolhalt. Produkten löstes ur ko- lonnen med kloroform innehållande 12 % metanol. Man erhöll 930 mg (80 %) 9a,11d,15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans- prostadiensyra-metylester (isomer A).
IR-spektrum (KBr)=v NH + on 3600 - 3300, vc = 0 1730 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 60,88 (H-20, t, 3H), 2,70 (H-16, m TH), 3,62 (OCH3, s, 3H), 3,70 (H-15, m, 1H), 3,94, 4,28, (H-9,11, 2m, ZH), 5,30 - 5,60 (H~5,6,13,14, m, 4H) ppm.
Masspektrum: molvikt (m/z): 383 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 383, 352, 334, 86.
Hyarok1orid= smältpunkt 153 - 157°c.
C1-halt 8,3 %.
Exemgel 2 9d,11d,15(§J-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra-metylester (I, Z = CH3, isomer B). 840 mg 9d,11d,15(§)-trihydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (isomer B) löstes i 12 ml ättiksyra. Till den till OOC kylda lösningen sattes under omrörning 4 ml vatten och 980 mg zinkstoft. Reaktionsbland- ningen omrördes vid OOC under kväveatmosfär i en timme, varpå den försattes med 10 ml diklormetan. Därefter avfiltrerades zinkstoftet och filtratet indunstades till torrhet i vakuum.
Indunstningsáterstoden kromatograferades på en av 80 g kisel- dioxidgel framställd kolonn med en diklormetan-metanolgradient med stigande metanolhalt. Produkten löstes ur kolonnen med 8102877-1 12 I diklormetan innehållande 30 % metanol. Man erhöll 390 mg (68 %) 9d,11ag15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans- -prostadiensyra-metylester (isomer B).
IR-spektrum (KBr):v NH + OH 3600 - 3100,v C = 0 1735 cm_1.
NMR-spektrum (CDC13): 60,92 (H-20, t, 3H), 2,90 (H-16, m, 1H), 3,67 (OCH3, S, 3H), 3,80 - 4,20 (H-9, 11,15, m överlagrad, 3H), 5,42 (H-5,6, m, 2H), 5,64 (H-13,14, m, 2H) ppm.
Masspektrum: molvikt (m/z): 383 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 382, 352, 334, 86.
De i exemplen 1 och 2 använda utgångsmaterialen kan framställas på följande sätt. a) 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobensoxamido-heptan (V) 1,5 g p-nitrokarbobensoxi-S-norleucin löses i 24 ml tetrahydro- furan och lösningen försättes vid -15°C med 0,54 ml N-metylmor- folin och 0,64 ml klormyrsyraisobutylester. Lösningen omröres vid +15°C i 30 minuter och försättes därefter med 25 ml av en 2 % eterlösning av diazometan. Reaktionsblandningen omröres vid nämnda temperatur i ytterligare 3 timmar. Därefter inledes i den diazoketon innehållande lösningen under 0,5 timme torr HC1-gas. Reaktionsblandningen indunstas i vakuum, den oljear- tade indunstningsåterstoden kristalliseras genom tillsats av 20 ml n-pentan, den så erhållna vita, kristalliniska substansen avfiltreras och torkas i vakuum. Man erhåller på detta sätt ~1,57 g (95 %) 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobensoxamido-heptan.
Smältpunkt 72 - 75oC. Produkten är vid tunnskiktskromatografe- ring enhetlig (adsorptionsmedelz "Kieselgel" G och Wïeselgel" 60 HF 254 ¥ 366 enligt Stahl; Reanal, Budapest; elueringsmedel: etylacetat:n-heptan = 30:70, Rf = 0,41).
IR+spektrum (KBr)=u NH 33oo,1;c = o (keton) 1730, ac = o (amid) 1665 cm'1. 8102877-1 13 NMR-spektrum (CDC13): 0,92 (CH3, t, 3H), 4,18 (CHZCI, s, 2H), 4,60 (CH-NH, m, 1H), 5,20 (CH2-Ar-N02, S, 2H), 5,5 (NH, d, 1H), 7,46, 8,13 (Ar-H, AA'XX', m, J = 9 Hz) ppm. b) 9a,11d-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (X, Y = Z = CH3). 6,8 g 1-klor-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobensoxamido-heptan löses i 70 ml diklormetan. Lösningen försättes under omrörning med 5,4 ml tri-n-butyl-fosfin. Reaktionsblandningen hålles vid 60°C i 2 timmar, varpå den indunstas till torrhet i vakuum. Till in- dunstningsåterstoden sättes 50 ml vatten och den icke omsatta tri-n-butylfosfinen extraheras med n-heptan (2 x 30 ml). Till den vattenhaltiga fasen innehållande 2-oxo~3(S)-p-nitrokarbo- bensoxamido-heptyl-tri-n-butyl-fosfoniumklorid sättes 20 ml dietyleter. I anslutning därtill indroppas under kylning (SOC) 10 ml 2N-NaOH och reaktionsblandningen omröres i 6 minuter.
Därefter avskiljes den organiska fasen och den vattenhaltiga fasen extraheras med 10 ml dietyleter. De förenade eterextrak- ten torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum till en volym av 10 ml. Eterlösningen innehållande 2-oxo-3(S)-p-nitro- karbobensoxamido-heptyliden-tri-n-butyl-fosforan sättes vid 5oC under omrörning och kväveatmosfär till en lösning av 3,55 g 1d-(6-karbometoxi-2-hexenyl)-26-formyl-cyklopentan-3a,5G-diol- -diacetat i 25 ml tetrahydrofuran. Efter förångning av etern om- röres reaktionsblandningen vid ZOOC i 3 timmar, varpå lösnings- medlet avlägsnas i vakuum. Återstoden kromatograferas på en av 200 g kiseldioxidgel framställd kolonn med en n-hexan-etylace- tat-gradient med stigande etylacetathalt. Produkten löses ur kolonnen med n-hexan innehållande 12 % etylacetat. Man erhåller 5,8 g (90 %) 9a,11a-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobensox- amido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester i form av en olja.
IR-spektrum (film):v NH 3410 - 3340,U C= O 1730, VC=C 1630 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): 60,89 (H-20, t, 3H), 2,00, 2,08 (CH3C0, ZS, 2X3H), 3,65, (OCH3, s, 3H), 4,65 (H-16, m, TH), 5,22 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 4,80 - 5,5 (H-5,6,9,11, m, 4H), 6,27 (H-14, d, 1H), 6,88 (H-13, dd, 1H), 7,50, 8,20 (Ar-H, AA'XX'm, 81Û23747°ï 14 JAX = 9 hz, 4H) ppm.
Masspektrum: molvikt (m/2): 644.
Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 644, 584, 524, 337, 319, 265, 259, 221. c) 9d,11d-diacetoxi-15(§)-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis, 13-trans-prostadiensyrametylester (isomer A) och -15(§)~hydr~ oxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensyra- -metylester (isomer B) (XI, Y = Z = CH3). 5,5 g 9a511d-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido- -5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester löses i 100 ml meta- nol och lösningen försättes under omrörning vid 5°C med 323 g natriumborhydrid. Reaktionsblandningen omröres vid 5°C under kväveatmosfär i en timme, varpå den hälles i 500 ml 0,2-molar natriumvätefosfatlösning som kylts till 5°C. Blandningen ex- traheras med etylacetat (3 x 150 ml). De förenade extrakten torkas över vattenfritt natriumsulfat och indunstas i vakuum.
Den erhållna råprodukten renas genom preparativ tunnskiktskro- matografering (adsorptionsmedel: "Kieselgel" G och "Kieselgel" 60 HF 254 + 366 enligt Stahl: tillverkare: Reanal, Budapest; elueringsmedel: n-hexan och etylacetat i förhållandet 1:1). 3,2 g 9d,11a-diacetoxi-15(§)-hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobens- oxamido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (polär pro- dukt, isomer A) och 1,8 g 9d,11a-díacetoxi-15(§)-hydroxi-16(S)- -p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-metyl- ester (apolär produkt, isomer B) erhålles. 9a,11«-diacetoxi-15(§)-hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido- -5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (olja, isomer A): IR-spektrum (fnmn »NH 3440, 3360, vc = o 1735 cm”.
NMR-spektrum (CDC13): 80,89 (H-20, t, 3H), 2,00, 2,08 (CH3CO, 2s, 2 X 3H), 3,65, (OCH3, s, 3H), 3,75 (H~16, m, 1H), 4,25 (H-15, m, 1H), 4,60 - 5,25 (H-9,11, m överlagrad, 2H), 5,20 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 5,36 (H-5,6, m, 2H), 5,61 (H-13,14, m, H), 8102877-1 15 7,50, 8,29 (Ar-H, Azvxx' m, J = 9Hz, 411) ppm.
AX Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. 9a,11a-diacetoxi-15(§)-hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (olja, isomer B): IR-spektrum (film):\JOH + NH 3500 ~ 3360, 0C=0 1740 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): 60,88 (H-20, t, 3H), 2,00, 2,07 (CH3CO, 2s, 2 x 3H), 3,5 - 3,8 (H-15, m överlagrad, 1H), 3,65,(OCH3, s, 3H), 4,18 (H-15, m, 1H), 4,85 - 5,30 (H-9,11, m överlagrad, 2H), 5,20 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 5,35 (H-5,6, m, 2H), 5,60 (H-13,14, m, 2H), 7,48, 8,15 (Ar-H, AA'XX' m, JAX = 9 Hz, 4H) ppm.
Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. _d1) 9a,11a,15(§)-trihydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (XII, Z = CH3, isomer A). 3 g 9a,1ia-diacetoxi-15(§)-hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensox- amido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (isomer A) löses i 200 ml vattenfri metanol och 7 g p-toluensulfonsyra- -monohydrat sättes till lösningen. Reaktionsblandningen omrö- res under kväveatmosfär vid rumstemperatur i 24 timmar och hälles därefter i 350 ml 1-molar dinatriumvätefosfatlösning (pH 6). Blandningen extraheras med etylacetat (3 X 80 ml). De förenade extrakten indunstas i vakuum. Återstoden renas genom preparativ tunnskiktskromatografering, varvid man som adsorpt- iosmedel använder kiseldioxidgel ("Kieselgel" G och "Kieselgel" 60 HF 254 + 366 enligt Stahl, tillverkare: Reanal, Budapest) och som elueringsmedel en blandning av kloroform och etanol 95:5. 2 g (76 %) kromatografiskt ren 9a,11a,15(§)-trihydroxi- -16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans~prostadiensyra- -metylester erhålles (isomer A). Smältpunkt 55 - 58°C. sáozsvv-1 16 Ira-spektrum (KBrnvNH + oH 3420 - 3320» c=o 1715, 1690 cm”.
NMR-spektrum (CDC13): 80,88 (H-20, t, 3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 3,60 - 4,15 (H-9,11,15,16, m överlagrad, 4H), 5,20 (CH2-Ar- -N02, S, 2H), 5,40 (H-5,6, m, 2H), 5,62 (H-13,14, m, ZH), 7,50, 8,18 (Ar-H, AA'XX' m, JAX = 9 HZ, 4H) Ppm.
Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221. d2): 9m,11a,15(2)-trihydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (XII, Z = CH3, isomer B). 1,6 g 9d,11a-diacetoxi-15(§)-hydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensox- amido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester/(isomer B) löses i 90 ml vattenfri metanol och lösningen försättes med 3,7 g p-toluensyra-monohydrat. Reaktionsblandningen omröres under kväveatmosfär vid rumstemperaturen i 24 timmar. Produkten isoleras på sätt som angives här ovan under d1). Man erhåller 1,1 g (78 %) ren 9«,11a,15(§)-trihydroxi-16(S)-p-nitrokarbobens- oxamido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (isomer B). :la-spektrum (Kan: NH + oH 3400, c=o 1720 cmq.
NMR-spektrum (CDC13): 0,90 (H-20, t, 3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 3,6 - 4,3 (H-9,11,15,16, m, 4H), 5,20 (CH2Ar-N02, s, 2H), 5,40 (H-5,6, m, ZH), 5,63 (H-13,14, m, 2H), 7,52, 8,20.(Ar-H, AA'XX' m, JAX = 9 Hz, 4H) ppm.
Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221.
Exemgel 3 9d,11a,15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadien~ syra (I, Z = H, isomer A). 767 g 9a,11d,15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prosta- 8102877-1 17 diensyra-metylester (isomer A, exempel 1) löstes i 36 ml meta- nol. Till lösningen sattes vid OOC en lösning av 720 ml liti- umhydroxid i 12 ml vatten. Reaktionsblandningen omrördes un- der kväveatmosfär vid OOC i 8 timmar, varpå lösningens pH in- justerades på 6 med en 8 % vattenlösning av oxalsyra. Metano- len förångades vid 5OC i vakuum och vattenlösningen lyofilise- rades. Den torra återstoden kromatograferades på en av 20 g kiseldioxidgel ("Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) framställd kolonn med en metanol-kloroform-gradient med stigande metanol- halt. Produkten löstes ur kolonnen med 30 % metanol innehål- lande kloroform. Man erhöll 665 mg (90 %) kromatografiskt ren 9a,11d,15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra (isomer A).
IR-spektrum (man: NH + on 3600 - zsoo c=o 1710 cm“1.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 0,88 (H-20, t, 3H), 3,00 (H-16, m, 1H), 3,70 (H-15, m, 1H), 3,96, 4,26 (H-9,11, 2m, 2H), 5,38 (H-5,6, m, 2H), 5,56 (H-13,14, m, ZH) ppm.
Masspektrum: molvikt (m/z): 369 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 369, 352, 334, 86.
Exempel 4 9d,11d,15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra (I, Z = H, isomer B). 270 mg 9d,11Q,15(Q)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans- -prostadiensyra-metylester (isomer B) löstes i 12 ml metanol och lösningen försattes vid OOC med 250 ml litiumhydroxid i 4 ml vatten. Reaktionsblandningen omrördes under kväveatmosfär vid 0OC i 10 timmar, varpå produkten isolerades på sätt som angives i exempel 3. Man erhöll 230 mg kromatografiskt ren 9d,11d,15(É)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra (isomer B). Utbyte 88 %.
IR-spektrum (KBrnuNH + on 3600 - 25oo,uc=o 1710 cm'1.
S-1Û2377"1 1a NMR-spektrum (DMSO-d6): ¿0,89 (H-20, t, 3H), 2,90 (H-16, m, 1H), 3,72 (H-15, m, 1H), 3,86 - 4,16 (H-9,11, m, 2H), 5,40 (H-5,6, m, ZH), 5,58 (H-13,14, m, 2H) ppm.
Masspektrum: molvikt (m/z): 369 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 369, 352, 334, 86.
Exemgel 5 9H,11Q,15(§)-trihydroxi-16(S)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra (I; Z = H, isomer A). I 350 mg 9d,11m,15(§)-trihydroxi-16(S)-p-nitrokarbobensoxamido~5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (isomer A) suspenderae des i 20 ml 0,1 molar fosfatbuffert (pH 8) innehållande 60 mg lipas från Rhizopus oryzae, 350 mg gummi arabicum och 15 mg natfiumaurokolat. Suspensionen skakades på ett skakbord vid 28°C i två dagar och utspäddes därefter med 100 ml vatten, varpå den surgjordes med citronsyra till pH 3 och extraherades med etylace- tat (3 x 20 ml). De förenade extrakten indunstades i vakuum. In- dunstningsåterstoden som innehöll 9u,1MufiH§)-trihydroxi-16(S)-p- -nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensyra (isomer A) löstes i 3 ml 70 % vattenlösning av ättiksyra. Lösningen kyldes till OOC och vid denna temperatur omrördes den med 350 mg zink- stoft under kväveatmosfär i en timme. Därefter försattes reaktr jondflandningen med 20 ml diklormetan, zinkstoftet avfiltrerades och filtratet indunstades i vakuum. Indunstningsåterstoden kro- matograferades på en av 5 mg kiseldioxidgel framställd kolonn med en metano1-kloroform-gradient med stigande metanolhalt.
Produkten löstes ur kolonnen med kloroform innehållande 70 % metanol. Man erhöll 105 mg (46 %) 900110915(§)-trihydroxi-16(S)~ -amino-5-cis,13-trans-prostadiensyra (isomer A).
Exemgel 6 9QG110015(f)-trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra~metylester (I, Z = CH3, isomer A). 3,'ï02877“1 19 560 mg 9u,11d,15(É)-trihydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido- -5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (isomerAJ löstes i 9 ml ättiksyra och till den till OOC kylda lösningen sattes under omrörning 3 ml vatten och 330 mg zinkstoft. Reaktions- blandningen omrördes vid OOC under kväveatmosfär i en timme, varpå pH under kylning injusterades på 6 - 7 med ZN-NaOH.
Lösningen lyofiliserades och den fasta återstoden kromatogra- ferades på en av 12 g kiseldioxidgel ("Kieselgel" 40, Reanal, Budapest) framställd kolonn med en kloroform-metanolgradient med stigande metanolhalt. I kloroform innehållande 12 % meta- nol gick produkten i lösning. Man erhöll 300 mg (79 %) 9U,11d, 15(§)-trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiensyra- -metylester (isomer A) med smältpunkt 63 - 67°C. -1 IR-spektrum (KBr): NH + OH 3350, C=O 1740 cm NMR-spektrum (DMSO-d6 + TFA): 0,9 (H-20, t, 3H), 3,T5 (H-16, m, m), 3,6 (OCH3, s, BH), 3,6 - 4,0 (11-9,11,15, m, an), 5,2 - 5,6 (H,5,6,13,14, m, 4H) ppm.
Masspektrum: molvikt (m/z): 383 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 383, 352, 334, 86.
Exempel 7 9N,11d,15(É)-trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra-metylester (I, Z = CH3, isomer B). 1,4 g 9d,11Q,15(É)-trihydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (isomer B) löstes i 21 ml ättiksyra och till den till OOC kylda lösningen sattes 7 ml vatten och 820 mg zinkstoft. Reaktionsblandningen omrördes un- der kväveatmosfär vid OOC i en timme, varpå produkten isolera- des på sätt som angives i exempel 6. Man erhöll 710 mg (74 %) produkt.
:LR-spektrum (mar) = vNH + on 3560, 335o,vc=o 1730 cmq. 8'1'02877-1 20 NMR-spektrum (DMS0-d6)= 30,9 (H-20, t, 3H), 3,1 (H~16, m, 1H), 3,6 (ocH3, S, 3H), 3,9, 4,3 (H-9,11,1s, m, 3H), 5,1 - 5,7 H-5, 6,13,14, m, 411) ppm.
Masspektrum: molvikt (m/z): 383 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/2): 383, 352, 334, 86.
De som utgångsmaterial i exemplen 6 och 7 använda föreningarna dvs 9d,11a,15(§)-trihydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis, 13-trans-prostadiensyra-metylester (isomer A) och 9a,11d,15(§)- -trihydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans-prosta- diensyra-metylester (isomer B) kan framställas på det sätt som angives i samband med framställning av utgångsmaterialen för exemplen 1 och 2 med den ändringen, att man utgår från p-nitro- karbobensoxi-R-norleucin. De erhållna föreningarnas fysikaliska data angives här nedan: a) 1-klor-2-oxo-3(R)-p-nitrokarbobensoxamido-heptan (V), smält- punkt 72 - 7s°c.
IR-spektrum (KBr):wJNH 3300,'vC=O (keton) 1735, C=O (amid) 1690 cm"1' NMR-spektrum (CDC13): 60,9 (CH3, t, 3H), 4,52 (CH2Cl, S, 2H), 4,6 (CH-NH, m, 1H), 5,25 (CH2-Ar-N02, S,2H), 5,55 (NH, d, 1H), 7,45, 8,2 (Ar-H, AA'XX' m, J = 9 Hz, 4H) ppm.* b) 9u,11G-diacetoxi-15-oxo-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadien-metylester (olja) (X, Y = Z = CH3).
IR-spektrum (fi1m)=v NH 33so,\1c=o 1730, c=c 1630 cm"1.
NMR-spektrum (CDCl3): 60,88 (H-20, t, 3H), 2,00, 2,08 (CH3CO, 2s, 2 X 3H), 3,67 (OCH3, s, 3H), 4,65 (H-16, m, 1H), 5,20 (CH2-Ar-N02, S, 2H), 4,85 - 5,5 (H-5,6,9,11, m, 4H), 6,28 (H-14, d, 1H), 6,90 (H~13, då, 1H), 7,52, 8,22 (Ar-H, AA'XX' m, = 9 Hz, 4H) ppm.
JAX 8102877-1 21 Masspektrum: molvikt (m/z): 644 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 644, 584, 524, 337, 319, 265, 259, 221. 9u,11a-diacetoxi-15(É)-hydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido- (XI,Y=Z= c) -5-cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (olja) CH3, isomer A).
IR-spektrum (fi1m)=\>NH 3400, 0c=o 1730 cm'1. mmm-spektrum (cDc13)=5^0,90 (H-20, t, 311), 2,00, 2,07 (cH3co, Zs, 2 x 3H), 3,65 (OCH3, s, BH), 3,7 (H-16, m, 1H), 4,2 (H-15, m, 1H), 4,8 - 5,25 (H-9,11, m överlagrad, 2H), 5,20 (CH2-Ar-NO s, ZH), 5,38 (H-5,6, m, 2H), 5,65 (H-13,14, m, ZH), 7,53, 8,23 (Ar-H, AA'XX', m, JAX = 9 Hz, 4H) ppm. 2! Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. 9a,11d-diacetoxi-15(§)-hydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (olja) (XI, Y = Z = CH3, isomer B). xxx-spektrum (fiimwmz + oH 3600 - 3200, 0c=o 1720 cmq. uran-spektrum (c0c13)= 50,89 (11-20, t, an), 1,98, 2,05 (cH co, 25, 2 x 311), 3,76 (11-16, m, 1H), 3,65 (00:13, s, 311), 4,23 01-15, m, 111), 4,6 - 5,2 (H~9,11, m, zu), 5,20 (CHZ-Ar-Noz, s, 2H), 5,38 (H-5,6, m, 2H), 5,63 (h-13,14, m, 2H), 7,53, 8,22 (Ar-H, AA'XX' m, JAX = 9Hz, 4H) ppm. 3 Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 628, 615, 381, 321, 265, 221. d1) 9a,11u,15(§)-trihydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido-5~ -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (XII, Z = CH3, isomer M. :la-spektrum (filmn vNH + on 3400, 0c=o 1720 - 1690 cm'1. 8102877-1 22 NMR-spektrum (CDCl3): §O,88 (H-20, t, 3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 3,5 - 4,0, 4,16 (H-9,11,15,16, m, 4H), 5,18 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 5,40 (H-5,6,m, 2H), 5,60 (H-13,14, m, 2H), 7,50, 8,20, (Ar-H, AA'XX' m, JAX = 9 Hz , 4H) ppm.
Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z) : 544, 526, 513, 297, 265, 221. dz) 9W,11d,15(§)-trihydroxi-16(R)-p-nitrokarbobensoxamido-5- -cis,13-trans-prostadiensyra-metylester (XII, Z = CH3, isomer B) smältpunkt 68 - 72°C.
IR-spektrum (mar) = una + oH ssao, vc=o 1720 m4.
NMR-spektrum (CDCl3): 80,88 (H-20, t, 3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 3,6 - 4,0, 4,18 (H-9,11,15,16, m, 4H), 5,20 (CH2-Ar-N02, S, ZH), 5,40 (H-5,6, m, 2H), 5,62 (H~13,14, m, ZH), 7,50, 8,20 (Ar-H, AA'XX' m, JAX = 9 Hz, 4H) ppm.
Masspektrum: masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221.
Exemgel 8 9d,11a,15(§)-trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra (I, Z = H, isomer AJ. 250 mg 9N,11Q515(É)-trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans-pro- stadiensyra-metylester (isomer A) löstes i 12 ml metanol. Till lösningen sattes vid OOC 235 mg litiumhydroxid i 4 ml vatten.
Reaktionsblandningen omrördes under kväveatmosfär vid OOC i 10 timmar, varpå lösningens pH inställdes på 6 med en 8 % vatten- lösning av oxalsyra. Metanolen förångades vid 5°C i vakuum och den återstående vattenhaltiga lösningen lyofiliserades.Den torra återstoden kromatograferades på en av 10 g kiseldioxidgel fram- ställd kolonn med kloroform-metanol-gradient med stigande meta- nolhalt. Produkten löstes ur kolonnen med kloroform innehållande 30 % metanol. Man erhöll 210 mg (87 %) 9a,11a,15(É)~trihydroxi- -16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiensyra (isomer A). e8'1'Û2877-1 23 IR-spektrum (film):\)NH + OH 330, pC=O 1720, C00- 1570 (b) -1 CIII .
NMR-spektrum (DMSO-d6): 50,9 (H-20, t, 3H), 2,9 (H-16, m, 1H), 3,9 - 4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,2 - 5,6 (H-5,6,13,14, m, 4H) ppm - Masspektrum: molvikt (m/z): 369 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 369, 352, 334, 86.
Exemgel 9 9d,11a,15(f)-trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadien- syra (I, Z=H,isomer B). 574 mg 9a,11a,15(f)-trihydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans- -prostadiensyra-metylester (isomer B) löstes i 24 ml metanol och till lösningen sattes vid OOC 540 mg litiumhydroxid i 8 ml vatten. Blandningen omrördes under kväveatmosfär vid OOC i 10 timmar och produkten isolerades pâ sätt som angives i exempel 8.
Man erhöll 500 mg (90 %) kromatografiskt ren 9d,11d,15(§)-tri- hydroxi-16(R)-amino-5-cis,13-trans-prostadiensyra (isomer B).
Smältpunkt 88OC.
:Iz-spektrum (Karp »NH + on 300, vc=o 1720, coo' 1570 (b) cmq.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 60,9 (H-20, t, 3H), 2,9 (H-16, m, 1h), 3,7 ~ 4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 - 5,8 (H-5,6,13,14, m, 4H), PPm- Masspektrum: molvikt (m/z): 369 Masstal för de karakteristiska jonerna (m/z): 369, 352, 334, 86.
Exemgel 10 Framställning av läkemedelspreparat. 31028 77-1 24 För injektionsändamål bereddes en lyofiliserad pulverampull på följande sätt: o ,2o g 901,11<>f,1s(§)-trihydroxi-16(svamino-s-cis ,13-1-.rans- -prostadiensyra-metylester (isomer A) och 2 mg mannit lyofi- liserades tillsammans. Ampullens innehåll löstes före använd- ningen i 1 ml steriliserad fysiologisk koksaltlösning.
Claims (2)
1. .8102877-1 _ 25 Patentkrav 1. 46-amino-prostaglandin-derivat med den allmänna formeln (I) där kolatomerna 45 och 46 kan föreligga i S- eller R- kon- figuration och Z representerar väte eller en lägre alkyl- grupp, liksom även syraadditionssalter därav.
2. Qa, flfla, 45(S)-trihydroxi-46(S)~amino-5-cis, 45- -trans-prostadiensyra-metylester; Qm, fifla, 15(R)-trihydroxi-46(S)-amíno-5-cis, 15-trans- -prostadíensyra-metylester; Qa, flfla, 45(S)-tríhydroxi-46(S)-amino-5-cis, 45-trans- ~prøstadiensyra; och Qm, 44a, 45(R)-tríhydroxi-16(S)-amino-5-cis, 15-trans- -prostadiensyra enligt krav 1. 5. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a t a v att det innehåller en förening med den i krav 1 definierade all- männa formeln (I) eller ett syraadditionssalt därav. 8_1.02877-1 SAMMANDRAG Uppfinningen hänför sig till nya 16-amino-prostaglandinde- rivat, syraadditionssalter därav och läkemedelspreparat innehållande nämnda föreningar. De nya föreningarna faller under den allmänna formeln O "'"' COOZ 'JJ (I) där kolatomerna 15 och 16 kan föreligga i S- eller R-konfigu- ration och Z representerar väte eller lägre alkyl. Förening- arna framställes genom att man från 951,1HX,15-trihydroxi-16- -p-nitrokarbobensoxamido-5-cis,13-trans-prostadiensyra-deri- vat med den allmänna formeln ”z e , \ ' n@\\e===//\v/~\cooz NH-coocH2 -N02 (XII) Å för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I), i vilka Z representerar lägre alkyl, avlägsnar p-nitrokarbo- bensoxi-skyddsgruppen, eller 8102877-q - för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I), i vilka Z representerar väte, i godtycklig ordnings- följd avlägsnar p-nitrokarbobensoxi-skyddsgruppen och ester- gruppen, varpå man, om man så önskar, framställer ett syra- additionssalt av den så erhållna föreningen (I). Föreningarna (I) har abortframkallande verkan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8102320A NL8102320A (nl) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Prostaglandine-derivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8102877L SE8102877L (sv) | 1982-11-08 |
| SE431981B true SE431981B (sv) | 1984-03-12 |
Family
ID=19837491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8102877A SE431981B (sv) | 1981-05-12 | 1981-05-07 | 16-amino-prostaglandinderivat och lekemedel innehallande detta |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4372973A (sv) |
| JP (1) | JPS588058A (sv) |
| AT (1) | AT369359B (sv) |
| CA (1) | CA1172192A (sv) |
| CH (1) | CH646148A5 (sv) |
| DE (1) | DE3120745A1 (sv) |
| FR (1) | FR2505331B1 (sv) |
| GB (1) | GB2098978B (sv) |
| NL (1) | NL8102320A (sv) |
| SE (1) | SE431981B (sv) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658401A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-07-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| BE863116A (fr) * | 1978-01-20 | 1978-05-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1981
- 1981-04-29 CH CH277281A patent/CH646148A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 AT AT0193581A patent/AT369359B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-07 SE SE8102877A patent/SE431981B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-08 FR FR8109172A patent/FR2505331B1/fr not_active Expired
- 1981-05-12 NL NL8102320A patent/NL8102320A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-05-22 CA CA000378113A patent/CA1172192A/en not_active Expired
- 1981-05-25 DE DE19813120745 patent/DE3120745A1/de not_active Withdrawn
- 1981-05-27 GB GB8116143A patent/GB2098978B/en not_active Expired
- 1981-06-29 JP JP56099777A patent/JPS588058A/ja active Pending
- 1981-12-21 US US06/332,840 patent/US4372973A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1172192A (en) | 1984-08-07 |
| SE8102877L (sv) | 1982-11-08 |
| ATA193581A (de) | 1982-05-15 |
| FR2505331B1 (fr) | 1985-08-09 |
| GB2098978A (en) | 1982-12-01 |
| GB2098978B (en) | 1985-03-06 |
| AT369359B (de) | 1982-12-27 |
| FR2505331A1 (fr) | 1982-11-12 |
| NL8102320A (nl) | 1982-12-01 |
| DE3120745A1 (de) | 1982-12-16 |
| CH646148A5 (de) | 1984-11-15 |
| US4372973A (en) | 1983-02-08 |
| JPS588058A (ja) | 1983-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5304549A (en) | Amino acid derivatives | |
| DE69419473T2 (de) | Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase | |
| KR830009107A (ko) | 2-페넴 화합물의 제조방법 | |
| NL8702485A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| EP0236734A2 (de) | Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate | |
| EP0091694B1 (en) | Polyprenylcarboxylic acid amides and process for preparing the same | |
| HU184185B (en) | Process for producing bracket dl-bracket closed-16-phenoxy-9-ox o-prostatrienic acid derivatives | |
| US4206156A (en) | Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acids | |
| DE2733658A1 (de) | Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| KR970701703A (ko) | 3,5-이치환 및 3,4,5-삼치환 2-이속사졸린 및 이속사졸, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도(3,5-disubstituted and 3,4,5-trisubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, process for preparing the same and their use as medicaments) | |
| KR100623941B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체 | |
| US3882110A (en) | Novel 2-alkyl-5-thiazole-carboxylic acid derivatives | |
| CS219944B2 (en) | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine | |
| SE431981B (sv) | 16-amino-prostaglandinderivat och lekemedel innehallande detta | |
| HU193708B (en) | Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines | |
| US6482990B1 (en) | Prostaglandin E analogues | |
| SE453400B (sv) | Forfarande for framstellning av fosfonsyraderivat genom odling av en stam horande till streptomyces rubellomurinus, streptomyces rubellomurinus subsp. indigoferus eller streptomyces lavendulae | |
| GB2123815A (en) | Aletheine derivatives | |
| JPS6372660A (ja) | 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ | |
| EP0015227A1 (de) | Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| GB1581321A (en) | Prostaglandins | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| EP0564658B1 (en) | 2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine and method for producing the same | |
| SE453595B (sv) | Prolinderivat | |
| CH681624A5 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8102877-1 Effective date: 19880318 Format of ref document f/p: F |