AT380234B - Verfahren zur herstellung von neuen 13-thiaprostansaeurederivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Thiaprostansäurederivaten der allgemeinen Formel 
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 tiert und eine   B-ständige   Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die    - oder ss-stän-   dig sind, sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet. 



   Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens 3 asymmetrische C-Atome am Fünfring. 



  Wenn   A-CHOH-bedeutet,   so sind im Ring 4 Asymmetriezentren vorhanden. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Assymmetriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel   (I)   können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten ; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor. 



   Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Verfahren zur Herstellung der neuen 13-Thiaprostansäurederivate der allgemeinen Formel (1). 



   Die Verbindungen, die sonst der Formel   (I)   entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder eine Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können vorzugsweise nach Verfahren hergestellt werden, nach denen auch die Verbindungen der Formel   (I)   erhältlich sind, wobei man allerdings von Vorprodukten ausgeht, in denen die entsprechenden Hydroxygruppen und/oder eine Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt. Die Reste, durch welche die genannten Gruppen funktionell abgewandelt sind, sollen leicht abspaltbar sein. 



   Bei funktionell abgewandelten OH-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um z.   B.   mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure oder auch einer anorganischen Säure veresterte OH-Gruppen. Bevorzugte Carbonsäureester leiten sich von Fettsäuren ab, die 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome besitzen, wie Ameisen-, Essig-, Butter- oder Isobuttersäure, aber   z. B.   auch Pivalin-, Trichloressig-, Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure. Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen,   z. B.   Methan- 
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 4-Brombenzolsulfonsäure. Bevorzugte anorganische Säureester sind Sulfate und Phosphate. 



   Funktionell abgewandelte OH-Gruppen können auch in verätherter Form vorliegen,   z. B.   als 
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 weise bis zu 6 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy oder insbesondere   tert. Butoxy ;   Tetrahydropyranyloxy ; oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy. 



   Ketogruppen können vorzugsweise funktionell abgewandelt sein als Hemiketale, wie   - C (CH) (OR")-,   Ketale,   wie -C (ORB) 2   oder cyclische,   z. B.   Äthylenketale, wobei die Reste RB gleich oder ungleich sind und in der Regel niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten. Da die Reste Ru aber nur Schutzgruppen darstellen, welche in den erfindungsgemäss erhältlichen Endprodukten nicht mehr erscheinen, ist ihre Natur an sich unkritisch. 



   Verbindungen, die sonst der Formel   (I)   entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können nach literaturbekannten Methoden mit solvolysierenden Mitteln in die Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden. 



   Solvolysierende Mittel sind vorzugsweise hydrolysierende Mittel, wie Wasser oder Wasser im Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel können Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert. Butylalkohol, Amylalkohol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol ; Äther, wie Diäthyläther, THF, Dioxan oder 1, 2-Dimethoxyäthan ; Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure ; Ester, wie Äthyleacetat oder Butylacetat ; Ketone wie Aceton ; Amide, wie Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) ; Nitrile, wie Acetonitril ; Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd (DMSO) ; Sulfone, wie   Tetrahydrothiophen-S, S-dioxyd ;   sowie Gemische dieser Lösungsmittel für die Solvolyse verwendet werden. 



   Als saure Katalysatoren eignen sich bei einer Solvolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-,   Phosphor-oder Bromwasserstoffsäure ;   organische Säuren, wie Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. 



  Als basische Katalysatoren verwendet man bei einer Solvolyse zweckmässig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, oder basische Salze, wie 

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 Natrium- oder Kaliumcarbonat. Auch organische Basen, beispielsweise Äthyl-, Diäthyl-, Triäthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Tri-n-butylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Cyclohexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, a-Picolin oder Chinolin ; oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, wie z. B. Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, können als basische Katalysatoren verwendet werden. Ein Überschuss des Katalysators kann auch an Stelle eines Lösungsmittels verwendet werden. 



   Die Solvolysezeiten liegen zwischen etwa 1 h und zirka 48   h ;   man arbeitet bei Temperaturen zwischen -5 und   80 C,   vorzugsweise bei Raumtemperatur. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten,   d. h.   in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, insbesondere aber mit Hilfe chromatographscher Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen. 



   Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. 



   So kann man z. B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie   (+)-und (-)-Weinsäure   oder Camphersäure verestern und Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten reines Enantiomeres gewinnen. 



   Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind. 



   Die NMR-Spektren (NMR) wurden in   CDCIs   gegen Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert. 



   Beispiel : Man rührt 0, 25 g   9, 15-Dihydroxy-15-methyl-ll-tetrahydropyranyloxy-13-thia-5-prosten-   säure-p-benzoylaminophenylester (erhältlich durch Umsetzen von   2- (2-Hydroxy-2-methyl-heptylthio)-     - 5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxy-acetaldehydlactol   mit   Triphenylphosphoniopentansäure-p-benzoyl-   aminophenylester in Gegenwart von 2 Mol NaH) 5 h bei   45 C   in 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure, THF und Wasser (3 : 1 : 1), destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer 
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   11, 15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prosten-säure-p-benzoylaminophenylester.   



   NMR   : 4, 05 ; 4, 2 ; 5, 3 ; 5, 4 ; 6, 5-8, 0.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Thiaprostansäurederivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 worin A-CO-oder-CHOH-, B-CH2CH2-oder-CH=CH-, Q 1, 4-Phenylen oder 1, 4-Naphthylen, R'H oder OH, R 2 H oder CH" R'Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Ar Phenyl, durch Chia, F, Cl, Br, OH, OCH, oder CF, substituiertes Phenyl ;

   Phenoxy oder <Desc/Clms Page number 4> durch Chia, F, Cl, Br, OH, OCH, oder CF, substituiertes Phenoxy, und R4 NH2, CH3, Phenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Benzoylaminophenyl oder Phenylamino bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, die sonst der Formel (I) entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel umsetzt.