DE2658850A1

DE2658850A1 - 1,4-oxathiane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2658850A1
Application number: DE19762658850
Authority: DE
Inventors: Manfred Dipl Chem Dr Baumgarth; Reinhard Dipl Chem Dr Lissner; Juergen Dr Maisenbacher; Dieter Dipl Chem Dr Orth; Hans-Eckart Dipl Chem D Radunz
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1976-12-24
Publication date: 1978-06-29
Also published as: US4125622A; SE7714658L; ES465385A1; JPS5379877A; GB1541820A; NL7714324A; AU3191777A; BE862227A; FR2375226A1; ZA777610B; IL53652A0

Description

Merck Patentgesellschaft 23. Dezember 1976

mit beschränkter Haftung Darmstadt

1,4-Oxathiane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel *

Die Erfindung betrifft 1,4-Oxathiane der allgemeinen Formel I

R¹OOCCH₂

O worin

R H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R² H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,

R H, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH₃, CF₃ oder NO₂ substituiertes Phenyl,

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H oder CH^ uud

B eine C-C-Einfachbindung, -CH₉-, -CH₉CH₉- oder -CH₂O-

bedeuten und eine Wellenlinie (Vvw) anzeigt, daß diese Bindungen öC- oder ß-ständig sein können,

und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft' zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharniakologische Eigenschaften besitzen. So weisen sie vor allem thromhozytenaggregationshemmende und -adhäsionshemmende Eigenschaften auf, welche beispielsweise in Analogie zur Methode von Born, Nature (London), 194 (1962) nachgewiesen werden können.

Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, in denen R - R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.

80 9 8 2 $ / 0 3 7 2

In der Formel I und in den anderen Formeln dieser Anmeldung ist eine«X."-ständige Bindung punktiert und eine ß-ständige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die oC- oder ß-ständig sind, sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet.

Die Verbindungen der Formel I enthalten wenigstens asymmetrisches C-Atom im Sechsring; wenn R ungleich -B-R ist, enthalten sie 2 asymmetrische C-Atome in Sechsring. Es können aber auch weitere Asymmetriezentren auftreten, beispielsweise wenn R einen verzweigten Alkylrest mit 1 - 8 C-Atomen bedeutet. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als raeemische Gemische vor.

Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen,

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II

II

8U9826/037?

worm

R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Formel III

c OH

worin

2 R , R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV

R¹0OCCH₂C(R⁴)-S-CH₂-C(R²)-B-R³ IV

€ÖX OH

worin

X OH, Cl, Br oder J bedeutet, und

R - R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem HX-abspaltenden Mittel umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R = H) durch j

Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) überführt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomere aufspaltet j und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einer Base in eines

ΛΌ

ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt, und/oder durch Umsetzen mit einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.

Ebenso sind Mittel Gegenstand der Erfindung, welche in der Pharmazie übliche Träger- oder Hilfsstoffe . enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines der vorstehend genannten Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

R bedeutet neben Wasserstoff einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt wie. Methyl, Propyl, Butyl oder insbesondere Äthyl, aber auch einen verzweigten Alkylrest wie Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl.

2
R bedeutet neben Wasserstoff einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt wie Äthyl, Propyl, Butyl oder insbesondere Methyl, aber auch einen ver-. zweigten Alkylrest wie Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl.

R kann neben Wasserstoff auch einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise einen unverzweigten Alkylrest mit 1 - 8 C-Atomen und insbesondere 3-5 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, vor allem aber Propyl, Butyl oder Pentyl bedeuten.

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Außerdem Tcann R auch ein verzweigter Alkylrest mit 1-8 C-Atomen sein, der in der Hauptkette- vorzugsweise 3-5 C-Atome enthält. Beispielhaft seien genannt: Isopropyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1 ,.1 -Dimethylpentyl, 1-Äthylpentyl, 5-Methylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, 6,6-Dimethylheptyl, 7-Methyloctyl, 2-Methyloctyl, 1-Methyloctyl, 7,7-Di-•jQ methyloctyl, 1 ,1-Dimethyloctyl und 1-Äthyloctyl.

Daneben kann R Phenyl oder einen durch F, Cl, Br, OH, OCH,, CF₃ oder NO₂ substituierten-Phenylrest bedeuten, wobei die einfach substituierten Phenylreste bevorzugt sind, vor allem, wenn sie in. m- oder p-Stellung substituiert sind. Besonders bevorzugte substituierte

3
Phenylreste R sind im einzelnen: p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, m-Bromphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Nitrophenyl oder m-Nitrophenyl.

Von den anderen monosxibstituierten Phenylresten R seien beispielhaft genannt: o-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Trifluormethylphenyl und o-Nitrophenyl. Sofern R ein mehrfach substituierter Phenylrest ist, ist neben den zweifach substituierten Phenylresten R. die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe besonders bevorzugt. Die zweifach substituierten Phenylreste R enthalten vorzugsweise zwei gleiche Substituenten; es handelt sich also vor allem um 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Dibromphenyl-, 2,4-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-

3q und 2,4-Dimethoxyphenylreste. Die Phenylreste R können aber auch ungleich substituiert sein, wobei es sich dann z. B. um 2-Chlor-4-nitrophenyl- oder 3-Chlor-4-methoxyphenylreste handelt.

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B ist vor allem dann eine C-C-Einfachbindung,

wenn 31 einen AlJcylrest mit 1 - 8 C-Atomen darstellt, aber auch in diesem Fall kann B eine -CHo-, -CHoCiIo- oder -CHoQ-Gruppc bedeuten. In diesem Fall bedeutet die Gruppierung entweder eine Älkylgruppe, •die ein bzw, zwei C-Atome mehr enthält als oben für S angegeben, vorzugsweise also eine unverzweigte Alkylgruppe mit 2-9 oder 3 - 10 C-Atomen, insbesondere mit 4-6 oder 5-7 C-Atomen, wie Butyl,

i]Q Pentyl, Hexyl oder Heptyl, aber auch eine verzweigte Al iky !gruppe mit 2-9 oder 3-10 C-Atomen. Außerdem ikann die Gruppierung eine vorzugsweise unverzweigte 2-Oxaalikylgruppe mit 2-9 C-Atomen bedeuten, insbesondere mit 4-6 C-Atomen wie 2-Oxapentyl, 2-Oxa-

II5 hexyl oder 2-Oxaneptyl.

Wenn R ein gegebenenfalls durch P, Cl, Br₃ OH, OCH₃₅ CF₃ oder HO2 substituiertes Phenyl bedeutet, ist B vorzugsweise -CHoCH^" ^U311^ insbesondere -CHoO-, kann aber auch -CHo- oder eine C-C-Einfachbindung bedeuten.

3 In diesem Fall bedeutet die Gruppierung -B-R daher vorzugsweise Pjhenoxymethyl, p-Fluorphenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, m-ChlorphenoxvBiethyl, m-Bromphenoxymethyl, p-HydrDxyphenoxymeth}''! , m-Hydroxyphenoxymethyl, p-Methoxyphenoxymethyl, m-Methoxyphenoxymethyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl, p-Hitrophenoxymethyl oder m-liitrophenoxymethyl; aber beispielsweise auch m-Fluorphenoxymethyl, o-Chlorphenoxymethyl, ö-Nitrophenoxymethyl, 3₃ 4,5-Trimethoxyphenoxymethyl, 2,4-Dichlorphenoxymethylj 3,4-Dihydroxyphenoxymethyl oder 3-Chlor-

3Q 4-methDxyphenoxymethyl oder die entsprechend substituierten Jlthylreste wie 2-Phenyläthyl₉ 2-p-Fluorphenyläthyl, 2-m-Ch3 orphenyläthyl, 2-m-Bromphenyläthyl,

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2-p-Hydro:!Cyphenyrätbyl, 2-m-Methoxyphenyläth.yl oder 2-m-Nitrophenyläthyl. Selbstverständlich kann die Gruppierung -B-R auch eine gegebenenfalls durch F, Cl, Br, OH,. OCH₃, CP₃ oder NO₂ substituierte Benzyl-5 oder Phenylgruppe sein.

R bedeutet totzugsweise Wasserstoff, aber auch eine Methylgruppe.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R R und B eine der vorstehend als bevorzugt angegebenen Bedeutungen'haben. Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis If gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia R¹: = H,

in Ib R¹ = H und R⁴ = H,

in Ic R¹ = H, R² = CH₃ und R⁴ = H,

in Id R¹= H, R² -CH-, R³ = Phenyl, m-Chlorphenyl

oder m-Trifluormethylphenyl und R = H,

in Ie R¹ = H, R² = CH_x, R³ = Phenyl, m-Chlorphenyl

4 oder m-Trifluormethylphenyl, R=H und B =

-CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂O-,

in If R¹ = H, R² = CH,, R³ = Pentyl oder 4-Methyl-

4
pentyl, R = H und B = eine C-C-Einfachbindung

bedeuten»

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Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden (z. B. HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart oder ORGANIC SYNTHESIS, J. Wiley, New York - London Sydney).

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt; es handelt -jO sich um Maleinsäureanhydrid oder um Citraconsäureanhydrid (= Methylmaleinsäureanhydrid).

Die Hydroxymercaptane der Formel III und allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung.sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 22 56 537 sowie aus den deutschen Offenlegungsschriften 24 22 924 und 25 13 371.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Petroläther oder Benzol; einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Perchlorbutadien oder Chlorbenzol; oder einem Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Base, insbesondere eines organischen Amins, \iie Diäthylamin, Triäthylamin, Diisopropylamin, Dibutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin, aber auch in Gegenwart einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids oder eines basischen Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen etwa - 5 ° und etwa + 40 °, vorzugsweise

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_ -yar _

arbeitet: man bei -Raunntemi^erater . Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca» IS Miauten und etwa 3 Stunden.

•Die Verbindungen der Formel IV sind teils bekannt ₃ teils neu. Die neuen Yexbindungen dex Formel IV können nacb. literaturbekaiinten Standardmethoden aus bekanntem Vorprodukten hergestellt werden. Es ist z. B, möglich, Maleinsäure- odex Citxaconsäuremonoalikylestex mit einem Thiol der Formel IiI umzusetzen und eine so exhaltene Yexbindimg dex Formel IV (X = OH) gegebenen- ^jQ falls in an sieb, bekanntex 1?eise durch' Beliaiadeln beispielsweise mit Pliosphortribxomid ©dex TJhio-3iylclil©xid in eine andere Verbindung der Formel IV "fX = Br ©der Cl} ramzaiwandeln.

Die Verbindungen der Formel I können auaen diarcb. Um-

ϋ5- seizing von Verbindnangen der Formel IV mit einem HX-ai)spaltende;a Mittel hexgestellt werden, Als HX-absjpaltende Mittel vexwendet man zwedonäligexweise Basen₃ beispielsweise organisciie Jkmine₃ insbesondere die oben als basiscne Katalysatoren für die ümsetzmmg

2® einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Foxmel III genannten Amine. Man kann aber aucii anorganische Basen verwenden;, vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallliydroxide, wie MaOH₉ JKOH, CaIOH)₂- Es ist auch möglich,, basische Salze,, insbesondere Alkalimetallcarbonate;, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat als HX-abspaltende Mittel einzusetzen. In der Segel arbeitet man unter Verwandlung inerter organischer Lösuangsmittel ₃ vorzugsweise der vorstehend^ für die ümsetziung einex Vex-

3'D binduang der Formel II mit einer Verbindung der Formel HI₃ genannten Lösungsmittel, Bie Eeaktionstemperatuaren liegen zwischen etwa 5 ° und etwa 60 '' ₃ vorzugsweise arbeitet man bei Maumteimpexatur. Die Reaktionszeiten liegen zwischen rund 3^J0 Minuten und etwa 4 Stunden.

Verbindungen der Formel I (R = H) können nach an sich bekannten Methoden mit einem veresternden Mittel verestert werden. Man verwendet als veresternde Mittel beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsAveise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₂SO^, H₃PO^, Trifluoressigsäure, einer SuI fonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eines sauren Ionenaustauschers, Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan, Alkylhalogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, Carbonsäureoder SuIf oiisäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält.

Man verestert z. B. in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther, einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder auch in einem Kohlen-2Q wasserstoff wie Pet.roläther, Hexan - ··" Benzol oder Toluo] oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa - 10 ° und 85 . Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 24 Stunden. Besonders vorteilhaft ist es, eine Veresterung mit Hilfe von Diazoalkanen, insbesondere mit Diazomethan oder Diazoäthan durchzuführen,

an <) η ? π / m 7 ?

Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, im allgemeinen mehrere Asyinniet riezentren, stets aber wenigstens eines. Sic werden -daher- meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. als Racemate oder in der Regel als Gemische von Racematen. Da verschiedene Racemate zueinander diastereomer sind, können sie aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus ihren Gemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei anstelle der Verbindungen selbst auch gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können),durch destillative Trennung, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischrfr Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden in Frage kommen. - " ·

Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet.

0826/007

- yr-

2658350

So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I (R , ⁼ H) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Brucin, 1-Phenyläthylamin, 1 - (oC-Naphthyl) -äthylaiiiin oder basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, bilden. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.

Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer

physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und I)iäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzy1äthy1endiammoniumsalze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

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Die neuen Verbindungen der Formel I können mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff vermischt werden. Die Gemische der Ver~ bindungen der Formel I mit den in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen können als Arzneimittel in der Human- oder \^feterinärmedi zin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale (z. B. orale) oder topikale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen der Formel I nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die orale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien; zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitung en können sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierung- oder Netzmitteln, r.mu] gat oren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Faib-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mein ere weitere Wirkstoffe enthalten z. B. ein oder mein ere Vitamine.

!- η <a R ? π / η ν* ?

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Thromboseprophylaktika verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom VerabfolgungsZeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDCl₃ gegen Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.

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Beispiel 1

Man tropft zu einem Gemisch, bestehend aus 10 g Maleinsäureanhydrid, 8,5 g 2-Hydroxy-2-methylheptan-1-thiol und 105 ml Methylenchlorid, 1 ml S Diisopropylamin, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, wobei die Temperatur 30 nicht übersteigen soll, gibt noch 8,5 .g 2-Hydroxy-2-methyl-heptan-1-thiol, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zu und arbeitet nach 15 Minuten wie üblich auf (übliche Aufarbeitung bedeutet hier und im folgenden: Waschen der organischen Phase mit 1 %iger wässeriger Schwefelsäure und mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über MgSO₄, Abdestillieren des Lösungsmittels und chromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit Chloroform oder Äther: Petroläther = 2 : 8 als Laufmittel). Man erhält 6-Pe-ntyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure;

NMR: 3,88 Cq), 1,54 (s) , 0,9 (t).

Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen von Malein-2Q säueanhydrid mit dem entsprechenden 2~Hydroxy-2-methyl-thiol der Formel III (R = Methyl) in Gegenwart von Diisopropylamin die in den folgenden Beispielen 2 bis 34 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

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Beispiel

2 3 4 5 6

10

Bedeutung von -B-R³ in der Verbindung der Formel III

Methyl

Äthyl

Propyl

Butyl

Hexyl

HeptyI

Octyl

4-Methyl-pentyl

25	11	4,4-Dimethyl-
		pentyl
	12	m-Chlorbenzyl
30	13	p-Fluorbenzyl

Verbindung der Formel I

6-Methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,

6,6-Dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-Äthyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-Propyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-Butyl-6-methyl-2-oxo-1 ,4-oxathi&n-3-essigsaure,

6-Hexyl-6-raethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-Heptyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-Octyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-(4-Methyl-pentyl)-6-methyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure,

NMR: 4,0 (m), 1,63 (s), 1,0 (S), 0,92 (s),

6-(4,4-Dimethyl-pentyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian- 3-essigsäure,

6-m-Chlorbenzyl-6-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-ρ-Fluorbenzyl-6-methy1-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure,

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Beispiel

14

15

16

17

19

.20

21

22 23

- ViT-

Bedeutung von -B-R in der Verbindung der Formel III

m-Trifluormethylbenzyl

Benzyl

2-Phenyläthyl

2-ra-Chiorphenyl · äthyl

2-p-Fluorphenyläthyl

2-m-Methoxyphenyläthyl

2-p-Nitrophenyl· äthyl

2-m-Trifluormethylphenyläthyl

2~m-Bromphenyläthyl

2-p-Hydroxyphenyläthyl

Verbindung der Formel I

6-m-Trifluormethylbenzyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian- 3-essigsäure,

6-Benzyl-6-methyl-2-oxo-1 ,4-oxathian-3-essigsaure, NMR: 7,22 Cm), 3,8 (in), 1,55 (s) , 6-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, NMR:. 7,2 (m) , 3,92 (s) , 1,63 (s) , 6-(2-m-ehlorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure,

NMR: 3,91 (m), 1,61 (s), 6- (2-p-Fluorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure,

6-(2-m-Methoxyphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure,

6-(2-p-Nitrophenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure,

6-(2-m-Trifluormethylphenyläthyl)· 6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,

NMR: 3,88 (m), 1,61 (s), 6-(2-m-Bromphenyläthyl)-6-methyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-(2-p-Hydroxyphenyläthyl)-6-methyl-2~oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure,

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-If-

	Bei	Bedeutung von	2658850
	spiel	-B-R³ in der	Verbindung der Formel I
		Verbindung der
		Formel III
	24	Phenoxymethyl
5			6-Phenoxymethyl- 6-methyl- 2-
	25	m-Fluorphenoxy-	oxa-1,4-oxathian-3-essigsäure,
		methyl	6-m-Fluorphenoxymethyl-6-
			methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
	26	o-Chlorphenoxy	essigsäure,
10		methyl	o-o-Chlorphenoxymethyl-o-
			methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
	27	m-Chlorphenoxy-	essigsäure,
		methyl	ö-m-Chlorphenoxymethyl-o-
			methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
15	28	p-Chlorphenoxy-	essigsäure,
		methyl	ö-p-Chlorphenoxymethyl-o-
			methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
	29	3,4,5-Tri-	essigsäure,
		methoxyphenoxy-	6-(3,4,5-Trimethoxyphenoxymethyl]
20		methyl	6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
	30	m-Hydroxyphen-	essigsäure,
		oxymethyl	ö-m-Hydroxyphenoxymethyl-o-
			methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
	31	o-Nitrophenoxy-	essigsäure,
25		methyl	6-o-Nitrophenoxymethyl-6-
			methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
	32	m-Nitrophenoxy-	essigsäure,
		methyl	6-m-Ni trophenoxymethyl-6tmethyl-
	33	p~Trifluor-	2-0X0-1^-oxathian-S-essigsäure,
30		methylphenoxy-	6-p-TrifluormethylphenoxymethyΙ
		methyl	ό -methyl-2-oxo-1,4-oxathian-
	34	m-Trifluor-	3-essigsäure,
		methylphenoxy	6-m-Trifluormethylphenoxymethyl-
		methyl	6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-
35			essigsäure,
		NMR: 3,95 (m), 1,66 (s).

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- ar-

Beispiel

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzen von Maleinsäureanhydrid mit 2-Hydroxyäthanthiol in Gegenwart von Piperidin (anstelle von Diisopropylamin) und übliche Aufarbeitung 2-0xo-1,4-oxathiah-3~essigsäure, F = 96 -

Analog Beispiel 35 sind durch Umsetzen von Malein- Säureanhydrid mit dem entsprechenden 2-Hydroxy~

2 thiol der Formel III (R = H) in Gegenwart von Piperidin die in den folgenden Beispielen 36 bis 64 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Bei	Bedeutung von	Verbindung der Formel I
spiel	-B-R³ in der
	Verbindung der
	Formel III
36.	Äthyl	6-Äthyl-2-oxo-1,4-oxathian-
		3-essigsäure,
37	Butyl	6-Butyl-2-oxo-1 ,4-oxathian-
		3-essigsäure,
38	Pentyl	6-Pentyl-2-oxo-l,4-oxathian-
		3-essigsäure,
39	1-Methyl-pentyl	6-(1-Methyl-pentyl)-2-OXO-1,4-
		oxathian-3-essigsäure,
40	4-Methyl-pentyl	6-(4-Methyl-pentyl)-2-0X0-1,4-
		oxathian-3-essigsaure,
41	4,4-DimethyI-	6-(4,4-Dimethyl-pentyl)-2-oxo-
	pentyl	1 ^-oxathian-S-essigsäure,
42	Hexyl	6-Hexyl-2-oxb-i,4-oxathiah-
		3-essigsäure,

Bei	Bedeutung von
spiel	-B-R³ in der
	Verbindung der
	Formel III
43	Octyl
44	Benzyl
45	p-Chlorbenzyl
46	m-Chlorbenzyl
47	p-Fluorbenzyl
48	m-Brombenzyl
49	m-Hydroxyb enzyl
50	m-Methoxybenzyl
51	p-Trifluor-
	methylbenzyl
52	2-Phenyläthyl
53	2-m-Chlor-
	phenyläthyl
54	2-p-Fluor-
	phenyläthyl
55	2-m-Trifluor
	methylphenyl
	äthyl
56	2-m,p-Dimethoxy
	phenyl äthyl

Verbindung der Formel I

6-Octyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,

6-Benzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,

6-p-Chlorbenzyl~2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-m-Chlorbenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-p-Fluorbenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-m-Brombenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-m-FIydroxybenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-m-Methoxybenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-p-Trifluormethylbenzyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-C2-Phenyläthyl)-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-(2-p-Fluorphenyläthyl)-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-(2-m-Trifluormethylphenyläthyl) 2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure,

6-(2-m,p-Dimethoxyphenyläthyl)-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäure,

8Q98?6/0372

- MT- 2%

Bei	Bedeutung von	Verbindung der Formel I
spiel	-B-R³ in der
	Verbindung der
	Formel III
57	Phenoxymethyl	6-Phenoxymethyl-2-oxo-1,4-oxa-
		thian-3-essigsäure,
58	o-Chlorphenoxy-	6-0-Chlorphenoxymethyl-2-oxo-
	methyl	1,4-oxathian-3-essigsäure,
59	ρ-ChIorphenoxy	6-p-Chlorphenoxymethyl-2-oxo-
	methyl	1,4-oxathian-3-essigsäure,
60	m-Methoxy-	ö-m-Methoxyphenoxymethyl-Z-oxo-
	phenoxymethyl	1,4-oxathian-3-essigsäure,
61	m-Nitrophenoxy-	6-m-Nitrophenoxymethyl-2-oxo-
	methyl	1,4-oxathian-3-essigsäure,
62	m-Hydroxy-	o-m-Hydroxyphenoxymethyl^-oxo-
	phenoxymethyl	1 ^-oxathian-S-essigsäure,
63	m-Trifluor-	6-m-Trifluormethylphenoxymethyl-
	methylphenoxy-	2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure,
	methyl
64	p-Bromphenoxy-	6-p-Bromphenoxymethyl-2-oxo-1,4-
	methyl	oxathian-3-essigsäure.

Beispiel

Analog Beispiel 1 erhält man aus Maleinsäureanhydrid und 2-Hydroxy-3-m-chlorphenoxy-propan-1-thiol in Gegenwart von Diisopropylamin und übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches 6-m-Chlorphenoxymethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, welche bei der chromatographischen Reinigung in 2 Isomere aufgespalten werden kann;

809826/0372

Isomeres A: F = 153 - 154 °,

Isomeres B: OeI, IR: 1720, 1595, 1480, 1280, 1230,

1170 cm"¹.

Beispiel 66

Analog Beispiel 1 erhält man aus Cxtraconsäureanhydrid und 2-Hydroxy-2-methyl-heptan-1-thiol in Gegenwart von Diisopropylamin und übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches 3,6-Dimethyl-2-oxo-6-pentyl~1,4-oxathian-3-essigsäure, welche bei der chromatographischen Reinigung in 2 Isomere aufgespalten werden kann:

Isomeres A (polar): 1,64 (s) , 1,54 (s), 0,9 (t) , Isomeres B (unpolar) _: ^68 ('s), 1,50 (s), 0,9 (t) .

Beispiel 67

Man tropft zu 4,7 g 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, gelöst in 50 ml Diäthyläther, unter Rühren und Eiskühlung ätherische Diazomethanlösurig
bis gerade eine schwache gelbe Färbung bestehen bleibt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 6-Pentyl-6-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester;

2Q NMR: 4,9 (m), 3,76 (s), 1,54 (s), 0,9 (t).

Analog sind aus den in den Beispielen 2 bis 66 genannten Verbindungen der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit
Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere die in den folgenden Beispielen 68 bis 83 genannten Methylester der Formel I:

809826/0372

Beispiel

Methylester der Formel I

68 69

70 71 72 73 74 75 76 77 78

■ 79 80 81 82 83

2-Oxo-l,4-oxathian-3-essigsäuremethylester o-Pentyl-2-oxo-i ,4-oxathian-3-essigsäurειπείν/Ι es ter, 6-Benzyl-2-Oxo-l,4-oxathian-3-essigsäuremethylester, 6-m-Chlorbenzyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester , 6-(2-Phenyläthyl)-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester, 6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester, 6-Phenoxymethyl-2-oxo-J,4-oxathian-3-essigsäuremethylester , 6-m-Chlorphenoxymethyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester, 6-Methyl-2-oxo-1^-oxathian-S-essigsäuremethylester, 6-Heptyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester , 6-Benzyl-6-methyl-2-oxo-ί,4-oxathiah-3-essigsäur emethylester, 6-m-Chlorbenzyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3 ■ essigsäuremethylester, 6-(2-Phenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester, 6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester, 6-Phenoxymethyl-6~methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester , 6-nι-Chlorphenoxymethyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäuremethylester.

809826/0372

Beisuiel 84

Analog Beispiel 67 ist durch Umsetzen von 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo~1,4--oxathian~3-essigsäure mit Diazoäthan und übliche Aufarbeitung der 6-Pentyl-6-methyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäureäthylester erhältlich.

Beispiel 85

Man tropft zu 2,60 g 6-Pentyl~6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure, gelöst in 16 ml trockenem Äthanol, eine Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 0,23 g Natrium und 8 ml trockenem Äthanol, destilliert das Lösungsmittel ab'und erhält das Natriumsalz der 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure als Rückstand.

Beispiel 86

Man kocht 1,41 g Natriumsalz der 6-Pentyl-6-methyl-2-0X0-1,4-oxathianessigsäure und 0,63 g 1-Brompropan 1 Stunde in einem Gemisch aus 15 ml trockenem Äthanol und 5 ml trockenem Diäthyläther, rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, läßt etwa 12 Stunden bei 0 stehen, filtriert und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure-n-propylester.

Analog ist durch Umsetzen von 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure mit 1-Brombutan der 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathianessigsäure-n~butylester erhältlich.

809826/0372

-XT-

Analog Beispiel 66 sind aus Citraconsäurcanhydrid und den entsprechenden 2-Hydroxy-2-methyl-thiolen

2
der Formel III (R = Methyl) die in den folgenden Beispielen 87 bis 105 genannten Verbindungen der
Formel I erhältlich:

Beispiel

87 88 89

90 91 92 93 94 95

96

Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III

Methyl

4-Methylpentyl

Hexyl

Heptyl

Octyl

Benzyl

m-Chlorbenzyl

m-Trifluormethylbenzyl

p-Fluorbenzyl Verbindung der Formel I

3,6-Dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure, 3,6,6-Trimethyl-2-oxo~1,4-oxathian-3-essigsaure, 6- (4*"-Methylpentyl) -3 ,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,

6-Hexyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-Heptyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1 ^-oxathian-S-essigsäure, 6-Octy1-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4~oxathian-3-essigsäure, 6-Benzyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-m-Chlorbenzyl-3,6-dimethyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-m-Trifluormethylbenzyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxa- thian-3-essigsaure, 6-p-Fluorbenzyl-3,6-dimethy1-2-OXO-1 ^-
säure,

09826/0372

Beispiel

97

98

99

100

101 102

103

104

105

Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III

2-Phenyläthyl

2-m-Chlorphenyläthyl

2-m-Trifluormethylphenyläthyl

2-p-Fluorphenyläthyl

Phenoxymethyl

m-Chlorphenoxymethyl

m-Trifluormethyl· phenoxymethyl

p-Fluorphenoxymethyl

o-Chlorphenoxymethyl

Verbindung der Formel I

6-(2-Phenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure, 6- (2-m-Chlorphenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure, 6- (2-m-Trifluormethylphenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxc- 1 ^-oxathian-S-essigsäure, 6- (^-p-Fluorphenyläthyl)-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure, 6-Phenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-OXO-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-m-Chlorphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure, 6-m-Trifluormethylphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4- oxathian-3-essigsaure, 6-p-Fluorphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-o-Chlorphenoxymethyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure.

809826/037?

Analog Beispiel 66 sind aus Citraconsäureanhydrid und den entsprechenden 2-Hydroxy-thiolen der Formel

2
III (R = H) die in den folgenden Beispielen 106 bis 119 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Beispiel

Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III Verbindung der Formel I

106 107 108 109

110

Butyl

Peiityl

4-Methylpentyl

Octyl

111	Benzyl
112	m-ChIo rb en zy1
25-113	m-Tr ifluormethyl
	benzyl
114	2-Phenyläthyl
30 115	2-m-Chlorphenyl-
	äthyl

3-Me thy1-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure,

6-Butyl-3-methyl-2-oxo-1, 4-oxathian-3-essigsäure, 6-Pentyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-(4-Methylpentyl)-3-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsaure,

6-Octyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure, 6-Benzyl-3-methyl-2-oxo-1,4-.oxathian-3-essigsäure, 6-In-Chlorbenzyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, o-m-Trifluormethylbenzyl-S-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsaure,

6-(2-Phenyläthyl)-3-methyl-2-oxö-1 ^-oxathian-S-essigsäure, 6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-3-methyl-2-0X0-1,4-oxathian-3-essigsäure,

809826/0372

-JT-

Beispiel

117
118

119
15

Bedeutung der Gruppe -B-R in der Verbindung der Formel III

2-m-Trifluormethy!phenyläthyl
Phenoxymethyl

m-Chlorphenoxymethyl

m-Trifluormethylphenoxymethyl

Verbindung der Formel I

6-(2-m-Trifluormethylphenyläthyl)~2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure,

6-Phenoxymethyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 6-]n-Chlorphenoxymethyl-3-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3- essigsäure,

orm-Trifluormethylphenoxymetnyl-3-methyl-2-oxo-1,4- oxathian-3-essigsäure.

Beispiel 120

(a) Man rührt ein Gemisch aus 2,6 g Maleinsäuremonomethylester, 3,2 g 2-Hydroxy-2-methyl-heptan-1-thiol, 0,5 ml Pyridin und 120 ml Methylenchlorid

20 3 Stunden bei 30 ° und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6-Hydroxy-3-hydroxycarbonyl-6-methyl-4-thia-undecansäuremethylester.

(b) Man kocht 2,7 g ö-Hydroxy-S-hydroxycarbonyl-ömethyl-4-thia-undecansäuremethylester mit 3,3 g

25 o^oC-Dipyridyldisulfid und 5,4 g Triphenylphosphin 5 Stunden, in 105 ml Xylol und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure;

NMR: 3,88 Cq), 1,54 (s), 0,9 (t).

809826/03

(c) Man rührt 2,7 g ö-Hydroxy-S-hydroxycarbonyl-ömethyl-4-thia-undecansäuremethylester und 1,25 g SOCl2 2 Stunden in 40 ml Chloroform bei Raumtemperatur, kocht kurz auf, gibt nach dem Erkalten 0,5 ml Piperidin, gelöst in 20 ml Chloroform, zu, rührt noch 1 Stunde bei 30 ° und erhält nach üblicher Aufarbeitung 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathiah-3-essigsäure;

NMR: 3,88 (q), 1,54 Cs), 0,9 (t).

-|0 Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen der Formel I mit in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, welche vor allem als Arzneimittel verwendet werden können:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch, bestehend aus 30 g des Natriumsalzes der 6-Pentyl-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Cellulosepulver und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg des Wirkstoffs enthält.

009826/037?

Ob

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.

Beispiel C: Ampullen

Man löst 10 g ö-Pentyl-ö-methyl-Z-oxo-i,4-oxathian-3-essigsäure in einem Gemisch aus 9,5 1 zweifach destilliertem Wasser und 0,5 1 Äthylenglykol, filtriert steril und füllt unter sterilen Bedingungen je 13 ml der erhaltenen Lösung in Ampullen, welche anschließend abgeschmolzen werden.

Analog sind Tabletten, Dragees und Ampullen erhältlieh, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.

809826/0372

Claims

Patentansprüche

i_v 1.) 1 ,4-Oxathiane der allgemeinen Formel I

worm

R¹ H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R² H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,

R³ H, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH₃, CF₃ oder NO₂ substituiertes Phenyl,

R⁴ H oder CH₃ und

B eine C-C-Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂O-

bedeuten und eine Wellenlinie (-*--*/-·) anzeigt, daß diese Bindungen oC- oder ß-ständig sein können,

und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

ORIGINAL

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2. 6-Pentyl-6~methyl-2-oxo-1,4-oxathian~3-essigsäure.
3. 6~Pentyl-6-methyl--2-oxo-1 ,4-oxathian~3-essigsäure methylester.
4. 6-Benzyl-6-methyl-2~oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure
5. 6-(2-m-Chlorphenyläthyl)-6-methyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure.
6. 6~m-Tri£luorphenoxymethyl-6-niethyl-2-oxo-1,4-oxathian-3-essigsäure.■
7. 6-Pentyl-3,6-dimethyl-2-oxo-1^-
säure.

8098215/0372
8..Verfahren zur.Herstellung eines 1 ,4-Oxathians der allgemeinen Formel I

R¹OOGCH₂

worin .

R¹ H oder Alkyl mit 1 - 4"C-Atomen, R² H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,

R³ H, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH,. OCH₃, CF₃ oder NO₂ substituiertes Phenyl,

R⁴: H oder CH₃ und

B eine C-C-Einfachbindung, -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂O-

bed'euten und eine Wellenlinie (<vw) anzeigt, daß diese Bindungen^- oder B-ständig sein können,

und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

II

- iß - -

worm

R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III

HS-CHi₇-CC III

² I ^^ 3

·. OH
worin

2 3
R , R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV

R¹0OCCH₉C(R⁴)-S-CH₉-C(R²)-B-R³ IV

Ί ^l I
COX OH

worin

X OH, Cl, Br oder J bedeutet, und

R - R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem HX-abspaltenden Mittel umsetzt,

und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1 -- 4 C-Atomen) überführt, und/oder daß man eine Verbindung der

609826/0372

~ s-er -

Formel I in ihre Ilacematc und/oder Enantiomere aufspaltet, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt, und/oder durch Umsetzen mit einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.
9. Mittel, enthaltend in der Pharmazie übliche Trägeroder Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.
10. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/nder mindestens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

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