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Beschreibung zu der Patentanmeldung betreffend 1 -Phenoxy-3-alkoxy-I?ropanole(2)
und diese enthaltende Arzneimittel.
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(Zusatz zur Patentanmeldung P 21 20 396.5) Gegenstand der Hauptanmeldung
P 21 20 396.3 sind neue Arsneimittel, die als Wirkstoffe 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole(2)
der allgemeinen Formel enthalten:
in der R1, R2 und R3 ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder Methoxy-
oder Äthoxyrest bzw. ein Chloratom sein kann und R ein niedriger Alkylrest mit 1
- 6 C-Atomen ist, neben üblichen inerten und physiologisch verträglichen Träger-
oder Hilfsstoffen. Diese Wirkstoffe, bei denen der Phenoxyrest der Ätherverbindung
somit durch eine Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bzw. durch ein Chloratom substituiert
sein kann, zeichnen sich durch eine starke galletreibende Wirkung aus, bei guter
Verträglichkeit, d.h. also geringe Toxizitätswirkung. Diese neuen Arzneimittel sind
daher wirksame Cholerika.
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In weiterer Ausbildung der Erfindung des Hauptpatents wurde nunmehr
festgestellt, daß auch 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole(2), bei denen der Phenoxyrest
durch ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bzw. durch 2 niedere Alkyl- oder
Alkylengruppen substituiert ist, ebenfalls eine sehr starke choleretische Aktivität
zeigen. Diese Verbindungen wurden bisher in der Literatur noch nicht beschrieben
sind also neue Substanzen.
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Die neuen 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole(2) der vorliegenden Erfindung
entsprechen der allgemeinen Formel
in welcher R eine Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet, R1 und
R2, die unter sich gleich oder verschieden sein können, ein Chloratom oder Methyl-
oder Methoxygruppen
darstellen und R3 Wasserstoff ist oder R1 ein
Xluoratom oder die Trifluormethylgruppe ist, wobei dann auch R2 ein Wasserstoffatom
ist0 Bei neuen Verbindungen, bei denen der Phenoxyrest 2-fach substituiert ist,
also der Substituent R1 und R2 die angegebenen Atome oder Gruppen sind, soll vorzugsweise
der Substituent R, d.h. also die Alkyl- oder Alkylenäthergruppe nicht mehr als 4
C-Atome aufweisen. Die Verlängerung der Äthergruppe auf 5 und 6 C-Atome bei gleichzeitiger
2-facher Su7stitution am Phenoxyrest macht nämlich dann die erhaltene Verbindung
zu stark lipophil, so daß ihre choleretische Wirkung geringer ist als bei einer
Länge des Alkyl- oder Alkylenrestes von 1 -4 C'Atomen.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist auf verschiedenen,
an sich bekannten Wegen möglich. Man kann sie in entsprechender Weise wie die Verbindungen
der Hauptanmeldung gewinnen durch Umsetzung von 3-Alkoxy-1-chlorpropanol-(2) mit
Phenolaten oder von 1-Phenoxy-3-chlorpropanol-(2) mit Alkoholaten, wobei in vorteilhafter
Weise z.B. aliphatische Alkohole mittlerer Kettenlänge oder aromatische Kohlenwasserstoffe
als Lösungsmittel dienen. Bevorzugt entsteht zunächst der entsprechende Glycidyläther,
der sich dann mit dem anderen Reaktionspartner zum gewünschten Endprodukt umsetzt
In vielen Fällen hat es sich bewahrt, den Glycidyläther zunächst zu isolieren und
dann die Additionsreaktion im alkalischen Milieu mit dem entsprechenden Alkohol
bzw. substituierten Phenol durchzuführen, Die zur Herstellung der Alkylglycidyläther
benötigten 3-Alkoxy-1-chlorpropanole-(2) können durch sauer katalysierte Umsetzung
von Epichlorhydrin mit Alkoholen erhalten werden. Die Gewinnung der 1-Phenoxy- Mchlorpropanole-(2)
verläuft über die alkalisch katalysierte Umsetzung von
Epichlorhydrin
mit Phenolen.
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Im folgenden wird die chemische Herstellung verschiedener der beanspruchten
Verbindungen beschrieben. In der Tabelle I sind dann diese und weitere in entsprechender
Weise erhaltenen Verbindungen mit ihren Siedepunkten aufgeführt.
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Beispiel 1 1-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2) Zu einer
Lösung von 20,8 g (o,37 Mol) Ätzkali in 250 ml Isopropanol werden 37,4 g (0,3 Mol)
3-Methoxy-l-chlorpropanol-(2) unter Stickstoff und Eiskühlung zugetropft. Unter
Abacheidung von Kaliumchlorid wird anschließend solange (ca. 2 Stunden) bei Raumtemparatur
gerührt, bis z.B. gaschromatographisch keine Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen
ist.
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Nach Zugabe von 40,3 g (0,33 Mol) 3,5-Dimethylphenol zur Lösung des
Glycidyläthers wird das Reaktionagemißch in-Stick, stoffatmosphäre 7 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Bach~dem Abkühlen wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt und
der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird sodann zur Entfernung
von überschüssigem 3,5-Dimethylphenol 5 x mit je 30 ml 2 n Kalilauge geschüttelt,
mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vom Lösungsmittel
befreit. Die Vakuumdestillation des verbleibenden Rückstandes liefert eine farblose
Flüßigkeit vom Sdp. 1270/ 0.09 mm.
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Ausbeute: 46,4 g (73,6 % d. Th.).
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Beispiel 2 1-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-äthoxy-propanol-(2) Analog
Beispiel 1 wird aus 41,6 g(0,3 Mol) 3-Äthoxy-1-chlorpropanol
-(2)
21,8 g (0,39 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid und 300 ml Isopropanol zunächst der
Äthylglycidyläther erzeugt und anschließend mit einer Lösung von 40,3 g (0,33 Mol)
3,5-Dimethylphenol in 50 ml Isopropanol in Stickstoffatmosphäre 10 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei eine
farblose Flüssigkeit vom Sdp. 121°/0,2 mm erhalten wird, Ausbeute: 54,2 g (80,5
% d. he) Beispiel 3 1-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2) Entsprechend
Beispiel 1 werden zunächst 16,6 g (0,13 Mol) 3-Methoxy-1-chlorpropanol-(2) mittels
7,48 g (0,13 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid und 140 ml Isopropanol durch 4-stündiges
Rühren bei Raumtemperatur in den Glycidyläther über führt. Dazu tropft man 30,8
g (0,2 Mol) Phloroglucindimethsyläther, gelöst in 80 ml Isopropanol und erhitzt
in Stickstoffatmosphäre 11 Stunden unter Rückfluß. Die weitere Behandlung erfolgt
wie in Beispiel 1, wobei eine wasserklare Flüssigkeit vom Sdp. 1470/0,05 mm anfällt.
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Ausbeute: 16,7 g (51,8 % de Th.) Beispiel 4 1-(4'-Fluorphenoxy)-3-n-butoxy-propanol-(2)
1-(4'-Fluorphenoxy)-3-n-butoxy-propanol-(2) wird in der Weise hergestellt, daß zunächst
3,92 g (0,07 Mol) gepulvertes Kaliumhydroxid in 300 ml Benzol suspendiert werden.
Dazu fügt man in Stickstoffatmosphäre erst 37,4 g (0,33 Mol) 4-Fluorphenol und schließlich
39,0 g (0,3 Mol) n-Butylglycidyläther hinzu und erhitzt solange (ca. 11,5 Stunden)
bis z.B. dünnschichtchromatographisch
kein Glycidyläther mehr nachzuweisen
ist. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei eine farblose Flüssigkeit
vom Sdp. 124O/o.07 mm erhalten wird.
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Ausbeute: 64,6 g (89,0 % d. Th.) Beispiel 5 1-(3'-Methyl-4 -chlorphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2)
Entsprechend Beispiel 1 wird zunächst aus 37,4 g (0,3 Mol) 3-Methoxy-1-chlorpropanol-(2),
21,8 g (0,39 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid und 300 mI Isopropanol der Glycidyläther
erzeugt und anschließend mit einer Lösung von 47,1 g (0,33 Mol) 4-Chlor-3-methylphenol
in 50 ml Isopropanol in Stickstoffatmosphäre solange unter Rückfluß erhitzt, bis
z.B. gaschromatographisch kein Glycidyläther mehr nachzuweisen ist (ca. 10 Stunden).
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Aufgearbeitet wird wie in Beispiel 1, wobei man eine farblose Flüssigkeit
vom Sdp. 1240/0.06 mm erhält.
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Ausbeute: 36,8 g (53,1 % d. Th.) BeisPiel 6 1-(4'-Fluorphenoxy)-3-allyloxy-propanol-(2)
Entsprechend Beispiel 4 werden in Inertgasatmosphäre in die Suspension von 3,5 g
(0,062 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid in 330 ml Benzol zuerst 49,3 g (0,44 Mol)
4-Fluorphenol und dann 45,7 g (0,4 Mol) Allylglycidyläther eingetragen. Nach 8 Stunden
Sieden unter Rückfluß läßt sich im Reaktionsgemisch z.B. gaschromatographisch kein
Glycidyläther mehr nachweisen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel
1, wobei eine farblose Flüßigkeit vom Sdp. 800/0,03 mm (Kurzwegdestillations-Laboranlage
KDL 1) erhalten wird.
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Ausbeute: 65,0 g ( 71,6 % d. Th.)
Beispiel 7 Zur Herstellung
von Weichgelatinekapseln wurde der Wirkstoff der Formel
in folgender Mischung verwendet: 1-(3'-Methy1-4'-chlorphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2)
100,0 mg Pflanzenöl 300,0 mg Wachsmischung 50,0 mg Sojalecithin 3.0 453,0 mg Hierbei
wird die Wirksubstanz zusammen mit den beiden anderen Zusätzen in dem Pflanzenöl
(Triglyzeridgemisch gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren) gelöst und nach dem
Scherer-Verfahren in ovale Kapseln (725) zu 0,462 ml Inhalt abgefüllt.
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Beispiel 8 Der Wirkstoff der Formel
wurde auf folgende Weise zur Herstellung von Dragees, die jeweils 1-(4'-Fluorphenoxy)-3-n-allyloxy-propanol-(2)
50,0 mg Cellulosepulver 150,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 46,5mg Magnesiumstearat
6,0 mg Puderzucker ad 300,0 mg enthielten, weiterverarbeitet: 50 kg Wirksubstanz,
45 kg Kieselsäure, 150 kg Cellulosepulver und 55 kg Puderzucker wurden gleichmäßig
vermischt und granuliert.
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Das Granulat wurde mit weiteren 1,5 kg Kieselsäure und 6 kg Magnesiumstearat
vermischt und zu Drageekernen von 300,0 mg Gewicht (9 mm Durchmesser) verpreßt.
Die Kerne können in üblicher Weise mit Hilfe von Titandioxid, Calciumcarbonat, Gelb-
und Orangelack, Talkum und Zuckersirup dragiert bzw. überzogen werden.
Tabelle
1 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2)
Verb. No. S u b s t i t u e n t e n Siedepunkt R¹ R² R³ R4 R5 R C/mm 1 H Methyl
Methyl H H Methyl 107/0.007 2 H Methyl Methyl H H Äthyl 119/0.008 3 H Methyl H Methyl
H Methyl 127/0.09 4 H Methyl H Methyl H Äthyl 121/0.2 5 H Methyl Chlor H H Methyl
124/0.06 6 H Methyl Chlor H H Butyl 163/0.09 7 Methyl H H H Chlor Methyl 11/0.065
8 Methyl H H H Chlor Butyl 134/0.065 9 H Chlor Chlor H H Methyl 129/0.06 10 H Chlor
Chlor H H Butyl 156/0.008 11 Chlor H H H Chlor Methyl 109/0.07 12 Chlor H H H Chlor
Butyl 132/0.06 13 H Methoxy H Methoxy H Methyl 147/0.05 14 H H Fluor H H Methyl
115/0.09 15 H H Fluor H H Butyl 124/0.07 16 H H Fluor H H Allyl 80/0.03 17 Trifluormethyl
H H H H Methyl 140/10 18 Trifluormethyl H H H H Allyl 138/10 19 Fluor H H H H Hexyl
132/0,01
Die pharmakologischen Prüfungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen ließen bei Ratten als Versuchstiere eine starke galletreibende Wirkung
schon bei geringer Dosierung erkennen. Die Untersuchungen wurden nach folgenden
Methoden-durchgeführt: 6 und P Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von 240-260 g, unter
Standardbedingungen gehalten und 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt,
wurden mit 1,2 g Äthylurethan/kg i.p. narkotisiert. Die Bauchhöhle wurde medial
eröffnet, das Duodenum vorgelagert und in den Ductus choledochus ein dünner PVC--Katheter
(Innendurchmesser 0,4 mm, Außendurchmesser 0,95 mm, Länge 120 mm) eingebunden. Für
die Applikation der Versuchssubstanzen wurde ein zweiter, kürzerer und dickerer
PVC-Schlauch distal der Papilla Vateri in das Duodenum eingebunden. Nach Reponieren
des Darmes erfolgte der Verschluß der Bauchdecke mit Herffschen Klemmen. Um die
normale Körpertemperatur der Tiere während des Versuches möglichst konstant zu halten,
wurden die Ratten auf einem thermostatisch behei zten Spezialtisch gelagert.
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1 1/2 Stunden p. op., d.h., nach Stabilisierung des Galleflusses wurde
die sezernierte Galle in kleinen tarierten Glasbechern gesammelt und in Abständen
von 30 Minuten über eine Versuchsdauer von mindestens 3 Stunden das Feuchtgewicht
bestimmt.
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Die Versuchssubstanzen wurden als 2,5, 5 und 10 %ige Emulsion in einer
0,25 %igen wäßrigen Agarlösung intraduodenal appliziert und zwar 0,1 ml/100 g Körpergewicht.
Die Kontrolltiere erhielten nur die entsprechende Menge Agarlösung.
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Berechnet wurde für jede Dosisgruppe getrennt die prozentuale Steigerung
der Galleausscheidung über 3 Stunden gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Für
jede Dosis- und Kontrollgruppe
wurden mindestens 6 Tiere verwendet,
Für die Bestimmung der mittleren letalen Dosis (LD 50) der Versuchssubstanzen wurden
nüchterne 61 und # NMRI-Mäuse im Gewicht von 16 - 19 g verwendete Die Versuchssubstanzen
wurden ebenfalls als Emulsion in einer 0,25 %igen waßrigen Agarlösung per Magenschlundsonde
appliziert. Die Beobachtungszeit betrug 9 Tage, wobei für jede Versuchssubstanz
mindestens 5 Dosisgruppen und jeweils 10 Tiere eingesetzt wurden0 Die pharmakologischen
Untersuchungsergebnisse von 13 der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen sind in
Tabelle 2 gezeigt.
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Als Vergleichsverbindung wurde das in der Arzneimittelforschung Bd.
14, S. 266 (1964) beschriebene und in der ärztlichen Praxis gut eingeführte Choleretikum
2-[(6-Chlor-3-pyridizinyl) -thioJ -NN-diäthylacetamid herangezogen.
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Tabelle 2 Verb. No. %Steigerung (3h) LD 50 Maus (Vertrauens grenzen)
50 mg/kg i.d. mg/kg p.o.
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3 43 1625 (1371-1925) 4 42 1590 (1325-1908) 5 46 1875 (1630-2156)
6 37 3000 8 38 3000 9 26 1310 (1128-1521) 11 27 965 ( 619-1505) 12 33 3000 13 42
1330 (1118-1583) 14 50 1100 (1004-1206) 15 43 2650 (2294-3060) 16 48 1400 (1186-1652)
18 26 2730 (1964-3795) X 23 21 1150 (1008-1311) * X 23 = 2- (6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio
-N,N-diäthylacetamid
Die in Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse
lassen klar erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche Überlegenheit
in der choleretischen Aktivität und größtenteils auch in der Verträglichkeit gegenüber
einem bereits therapeutisch verwendeten Choleretikum besitzen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig direkt in pharmazeutische
Präparate eingearbeitet. Sie können in die üblichen Verabreichungsformen, wie Kapseln,
Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen und auch in Depotformen gebracht werden.
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Ihre Herstellung erfolgt durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten
Hilfsstoffen, beispielsweise mit inerten Verdünnungsmitteln, wie Pflanzenölen, kolloidaler
Kieselsäure, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke
oder Gelatine und Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboximethylcellulose
oder Polyvinylacetat0 Flüssige Applikationsformen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe
für orale Anwendung können Süßungsmittel, wie Glycerin oder geschmacksverbessernde
Mittel, wie Vanillin oder Zitrusextrakte enthalten. Es können auch Lösungsvermittler,
wie Tween, enthalten sein.
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Wirkstoffenthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden,
indem man den Wirkstoff in Pflanzenöl löst und nach dem Schererverfahren in Weichgelatinekapseln
abfüllt. Zur Verabreichung in Tabletten läßt sich der Wirkstoff mit der halbe. Menge
kolloidaler Kieselsäure mischen und in bekannter Weise zu Tablettenkernen werpressen,
die gegenbenenfalls dragiert oder mit einem Harzfilm überzogen werden könnens