DE1929839A1 - 4-tert.-Aminomethyl-7-hydroxycumarine - Google Patents
4-tert.-Aminomethyl-7-hydroxycumarineInfo
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Description
ucmamrtii!
AURil» ΗΟΙΡΓΡίΜ
ol. jun. o:ri..cKW. H.-J. wciff
AIiKfIiHT f.:i MACi-IIvCiST I 3 £ vf O O Ό
fc11,Junit969.
Unsere Nr. 15 619
Les Laboratoires Bausse
Paris / Prankreich
Paris / Prankreich
4-tert.-Aminomethyl-T-hydroxycuBiarine
Vorliegende Erfindung betrifft 4-tert.-Aminomethyl-7-hydroxycumarine
der allgemeinen Formel
H
CH
CH
(D
und deren Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren.
In vorgennannter allgemeiner Formel sind die Sufostituenten
R1 und Rg gleich oder verschieden \m.a stellen ein Wasserstoff
atom, einen geradkettigen oder versweigten C^- bis
Cg-Alkylrest, oder R^ und R2 zusammen mit einem Stickstoffatom
einen heterocyclischen Rest dar, der gegebenenfalls . ein weiteres Heteroatom umfassen kann und durch Methyloder
Äthylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
- 2 - -■■'-.
Die Verbindungen (I) können ausgehen von den neuen 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarinen
der allgemeinen Formel
(II)
hergestellt werdenr worin X ein Halogenatom darstellt.
Zur Herstellung der Verbindungen (I) setzt man ein 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarint
insbesondere 4-Chlormethyl 7-hydroxycumarin, unter Erwärmen und in einem organischen,
inerten Lösungsmittel wie Methyläthylketon mit einem Amin
der allgemeinen Formel
m
(in)
um, in der R, und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und zwar in Gegenwart eines Halogenwasserstoffskzeptors, insbesondere eines Überschusses an dem Amin (III).
Die 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarine können durch Einwirkung von Halogenacetessigsäureäthylester, hergestellt nach einer
bekannten Methode (Soc. Chim. Fr., 1921, Bd. 29, S. 396),
auf Resorcin erhalten werden.
Die Salze der Mineralsäuren oder organischen Säuren können
in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
909851/1828
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle choleretische Eigenschaften. Bekannt sind schon die choleretischen
Eigenschaften des Methyl-4-ombelliferons (Therapie
1968, Bd. 2?>, S. 51-62). Diese Substanz indessen zeigte den
Nachteil einer sehr geringen Wasserlöslichkeit, so dass man sie nur in Form einer ihrer Alkaliphenolate verwenden
kann. Jedoch sind diese, insbesondere die Natrium- und Kaliumphenolate, unbestä-ndig, denn ihre starke Alkalität
begünstigt einerseits die Oxidation der Phenol funk ti or.,,
andererseits die Öffnung des Lactonrings.
Demgegenüber zeigen die neuen Verbindungen nicht diese Nachteile, denn sie ergeben mit Säuren wie Salzsäure
in Wasser sehr lösliche Salze, deren wässerige Lösungen aufgrund ihrer Nicht-Alkalität beständig sind und die
gegenüber der Oxidation oder Hydrolyse im Gegensatz zu den Alkaliderivaten" des Methyl-4-ombelliferons resistent sind.
Überdies wurde ermittelt, dass die neuen Verbindungen der Formel I1 die durch Substitution eines Wasserstoffatoms
der 4-Methylgruppe des 4-Methyl-ombelliferons durch einen
-N." Rest entstehen, in der Regel unvorhergesehenerweise 2 eine choleretische Aktivität aufweisen, die viel
höher ist als diejenige des 4-Methyl-ombelliferons, wobei sich die Wirkungserhöhung zugleich auf die Intensität
und auf die. Wirkungsdauer erstreckt.
Des weiteren sind einige dieser neuen Verbindungen, insbesondere das Hydrochlorää des 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarins
weniger toxisch als das 4-Methyl-ombelliferon und besitzen einen therapeutischen Index der demjenigen des
4-Methylombelliferons beträchtlich überlegen ist.
90985 1/1828
- 4 -.'■■■■■
Nachfolgende Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
jedoch zu begrenzen.
a) 4-Chlormethyl-7~hydroxycumarin
In einen Zweiliter-Dreihalskolben, versehen mit einem Rührer, einem Kontaktthermometer, einem Kühler und einem Gaseinleitungsrohr,
gibt man 110 g (1 Grammol) Resorcin und 164 g
(1 Gramraol) Chloracetessigsäureäthylester. Zu diesem
mechanisch gerührten Gemisch gibt man 1 Liter 75 #ige
Schwefelsäure. Die Reaktion verläuft exotherm, wobei die Temperatur auf 60° C ansteigt und die Lösung i;ot wird.
Danach wird das Gemisch während 2 1/2 Stunden unter einem Stickstoffstrom und unter Rühren auf 8o° C erwärmt. Man
lässt abkühlen und schüttet danach den Inhalt des Kolbens in 4 Liter Eiswasser. Die Suspension wird während zwei
Stunden heftig gerührt, danach zentrifugiert man den Fest-*
stoff ab, wäscht ihn mit Wasser, bringt ihn von neuem in 1,5 Liter Wasser in Suspension, rührt 30 Minuten, zentrifugiert wieder ab, wäscht- ihn mit Wasser und trocknet ihn
unter einem Restvakuum von etwa· 20 Torr bei 80° C.
Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisieren zunächst
in 400 ecm eines Gemisches aus Äthylacetat und Methyläthylketon
(7:3), danach durch kontinuierliche Extraktion der umkristallisierten Verbindung mit Äthylacetat.
Man erhält so 68,3 g (Ausbeute =' 32,5 <fo) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin;
eine analytische Probe^nacheinander in Essigsäure und Methylalkohol umkristallisiert, schmolz bei
185° C.
9 0 9 8 51/18 2 8
Analyse: | C | 10H | 7ci | °3 | H | 3, | (210 | 52 | .5). | Cl 16, | 86 |
Ber. (<fo): | C | 57 | ,01 | 3, | 30 | 16 , | 41 | ||||
Gef. (/ο): | 57 | ,•29 | 3, | 45 | 16, | 35 | |||||
57 | ,56 | ||||||||||
b) 4-T3iäthylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hydroeh-aifflrid
Man löst 47,8 g (0,227 Grammol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
in 300 ecm kochen-dem Methyläthylketon und filtriert
die Lösung über Tier- oder Pflanzenkohle. Zum Filtrat
gibt man 49,7 g (O,68l Grammol) Diäthylamin und erwärmt das
Gemisch unter Rühren während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das Methyläthylketon dampft man auf
dem Wasserbad unter Vakuum ab, man verreibt den gummiartigen
Rückstand in 500 ecm Wasser, dekantiert das Wasser und löst den Niederschlag in 250 ecm Methyläthylketon. In diese
letztere Lösung leitet man einen Strom von Chlorwasserstoffgas bis zur Beendigung der Ausfällung. Man zentrifugiert
das gebildete Hydrochiοrad ab, wäscht es mit Methyläthylketon
und trocknet es unter Vakuum.
Man erhält so 42,2 g (Ausbeute = 66 fo) 4-Diäthylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hydrochlorid5,das
mehrere Male aus Methylalkohol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 218 C (unter
Zersetzung). | I4H18NO | 3ci | 26 | H | 6, | 35 | (283, | 5) | 94 | Cl | 12, | 52 |
Analyse: C | : C | 59, | 10 26 |
6, 6, |
38 40 |
N | 4r | 96 03 |
12, 12, |
51 41 |
||
Ber. (#) | • | 59, 59, |
4, 5, |
|||||||||
Gef. (56) | ||||||||||||
SÖ9851/182S
c) 4-Diäthylaminomethyl-7-hydroxycumarin
Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung des
nach b) erhaltenen Hydro chloride mit Natriumbicarbonat alkalisch
macht. Diese Base schmolz nach Umkristallisieren in Isopropyloxid oder in Äthylacetat bei 115 C.
Analyse: | C | W): | 14H1 | 7N0 | 3 | (247) |
Ber. | W): | C | 68 | ,02 | H 6,88 | |
Gef. |
OO OO
VO VO |
,22 ,29 |
6,91 7,07 |
N 5,67
5,74 5,86
a) 4-Dimethylaminomethyl-7-hydroxycumarin Hydrochlorid.
In einen in einer Kältemischung befindlich=u 500 ccin-Kolben
gibt man 27 g (0,6 Grammol) Dimethylamin, 250 ecm Methyläthylketon
und 42,1 g (0,2 Grammol) 4-Chlo methyl-7-hydroxycumarin.
Man rührt die Mischung 1 Stunde lang, danach lässt man sie eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man
zentrifugiert das ausgefällte Dirnethylaminhydrochlorid,wäscht
es mit Methyläthylketon und dampft sodann das Lösungsmittel
aus dem FiItrat auf einem Wasserbad unter Vakuum ab. Den
öligen Rückstand nimmt man in 250 ecm kochender Salzsäure auf,
bringt diese Lösung während etwa 10 Minuten zum Kochen,
verdampft das Wasser auf dem Y/asserbad unter Vakuum und kristallisiert den Rückstand in 250 ecm kochendem Isopropylalkohol.
Man kühlt ab, zentrifugiert und wäscht den Niederschlag mit Isopropylalkohol und trocknet ihn über Phosphorpentoxid
im Vakuum.
Man erhält so 41,4 g (Ausbeute = 81 $) 4-Dii$;hylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hydrojchlo-rid,das
nach zweimaligem Umkristallisieren aus 80$lgem Äthylalkohol im Maquenne-Block
unter Zersetzung bei 265° C schmolz.
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— Π —.
.7
Analyse: ci2H14G1 W°3 * 255,5)
Ber. Hc): C 56,36 H 5,48 N 5,48 Cl 13,89
Gef. (Ϊ): 56,~44 5,51 5,49 13,85
56,34 5,44 5,49 13,84
b) 4-Dimethylaminomethyl-7-hydroxycuraarin
Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung des nach a) erhaltenen Hydrochloride mit Natriumbicarbonat
alkalisch macht. Diese Base, umkristallisiert in Äthylacetat, schmolz bei 148° C.
Analyse: | rt it C12H |
13Κ | °3 | (219) | 5, | 94 | N | 6, | 39 |
Ber. (fo) ι | σ | 65 | ,75 | H |
5,
5, |
88 91 |
6, 6, |
39
49 |
|
Gef. (/ο); | 65 65 |
,30 ,30 |
|||||||
a) 4-Di-n-propylaminomethyl-7-hydroxycumarin-HydΓochlorid
Man löst 42,1 g (0,2 Gramniol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese
Lösung über Tier- oder Pflanzenkohle. Zum Filtrat gibt man 40,4 S (0,4 Grammol) Di-n-propylamin und erwärmt dieses Gemisch
unter Rühren während 4 Stunden auf Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels. Man zentrifugiert das Di-n-propylaminhydrochlorid,das
ausgefallen war, wäscht es mit Methyläthylketon und dampft auf einem Wasserbad das Lösungsmittel des
Filtrates unter Vakuum ab. Man löst den öligen Rückstand in 250 ecm Isopropylalkohol und leitet in diese Lösung einen
Strom von Chlorwasserstoffgas bis zur Beendigung der Ausfällung ein. Man bringt die Lösung in einen Kühlschrank, zentrifugiert
das ausgefällte Hydrochlnrädab, wäscht es mit
Isopropylalkohol und trocknet es im Vakuum über Phosphorpent-
909851/182 8
SAD
oxid. Auf diese Weise werden 44,2 g (Ausbeute = 71 f»)
4-Di-n-propylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hyc1.ro chlor id
•erhalten, das nach zweimaligem Umkristallisieren in Methylalkohol
bei 210 - 215° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyser ci6H22C1 H03 (311,5)
Ber..■(#):.' C 61,62 .H 7,06 N 4,49 Cl 11,40
Gef. ($): 61,75 7,25 4,51 11,65
61,75 7,18 4,60 11,41
b) 4-Di-n-propylaminomethyl-7-hydroxycumarin
Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung ihres
nach a) erhaltenen Hydrochloric^ mit Natriumcarbonat alkalisch
macht. Diese Base schmolz nach Umkristallisieren zunächst in Benzol, danach in Isopropylixod, bei 105° C.
Analyse; °2_βΕ21Ή0\ (275}
Ber. (^)? C 69,82 H 7,64 N 5,09
Gef. (f.): 69,61 7,57 5,04
69,67 7,76 5,00
a) 4-Piperidinomethyl-7-hydroxycumarin- Hydr-pchlorj.d
Man'löst 42,1 g (0,2 Grammol) 4-Chlormethyl—7-hydroxycumarin
in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese
Lösung über Tier- oder Pflanzenkohle. Zum FiItrat gibt man
37,4 g (0,44 Grammol) Piperidin zu und erwärmt dieses Gemisch unter Rühren während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur des
Lösungsmittels. Das ausgefällte PiperidiriaydrochloEJä. wird
abzentrifugiert, mehrere Male mit Methyläthylketon gewaschen,
danach dampft man das Lösungsmittel des Filtrates auf dem Wasserbad unter Vakuum ab und löst den glasigen Ruckstand
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in 500 ecm Isopropylalkohol. In diese letztere Lösung leitet
.man einen Strom wasserfreien Chlorwasserstoffgases, man
stellt die Lösung in den Eisschrank, zentrifugiert das gebildete Hydrochloral ab, wäscht es mit Isopropylalkohol
und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxid.
Auf diese Weise erhält man 59 g (Ausbeute = 100 #) 4-Piperidinomethyl-T-hydroxycumarin-Hydrochlorididas
nach zweimaligem Umkristallisieren in 60 $igem Alkohol im
Haquenne-Block bei 260 - 265° C unter Zersetzung schmolz.
Analyse: ci5Hi8C1 N03 (295,5)
B3r. '$): C 60,91 H 6,09 N 4,74 Cl 12,01
Gef. (#): 60,81 6,29 4,70 12,23
60,94 6,17 4,76 12,10
b) 4-Piperidinomethyl-" 7-hydroxycumarin
Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung ihres nach a) hergestellten Hydr.D.chlojri£Ls mit Katriumbi-carbonat
alkalisch macht, und danach die freie Base mit Äther extrahiert. Man verdampft den Äther und kristallisiert den Rückstand
zweimal nacheinander in Äthylacetat um. Schmelzpunkt:
151° C | C | 5H17NO3 | H | 6 | (259) |
Analyse: | 69,50 | VOVD | ,56 | ||
Ber.($): | 68,91 • 8,72 |
,62 ,66 |
|||
Gef. (#): | |||||
5,41
4,99 4,98
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- ίο -
a) 4-:.iorpholinomethyl-7-hydroxycumarin-Hydrochlorid
Man löii-t 42,1 g (0,2 Gramraol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin"
in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese
lösung über 1Eier- oder Pflanzenkohle. Zum Piltrat gibt man
i--,B /- (0,4-4 Grammol) Morpholin· zu und erwärmt dieses Gemisch
unter Rühren währejÄ. 5 Stunden auf Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels. Man zentrifugiert .das ausgefallene
MorpLclinhydrochlorüab, wäscht es mit Methyläthylketon und
verdampft das Lösungsmittel des Filtrats unter Vakuum auf
dorri wasserbad. Den glasigen Rückstand löst man in 450 ecm
kochenden» Isopropylalkohol, filtriert in der Wärme und leitet
in das Piltrat einen Strom wasserfreien Chlorwasserstoffgases
bis zur Beendigung der Ausfällung ein. Man bringt die Lösung
zum Kochen, kühlt sie im Eisschrank ab, zentrifugiert das
ausgefalleneBydrefih.lora.fl. ab, wäscht es mit Isopropylalkohol
und trocknet e3 bei 60° C unter Vakuum. Man erhält so 56,9 g
(Ausbeute =96,5 $) ^Morpholinomethyl-Y-hydroxycuinarin--HydroChlorid.das
man in 500 ecm Wasser auflöst, filtriert, ■■ us -jine geringe Menge unlösliche Substanz zu entfernen und
verdampft das Wasser aus dem Piltrat auf einem Wasserbad unter Vakuum. Den sirupösen Rückstand kristall,-.isiert man
durch Zarreiben in 100 ecm Isopropylalkohol und trocknet ihn
über Phosphorpentoxid. Schiiesslich kristallisiert manzwei—-
ίγ-ίΙ n?.oheinander in SO ^igem Äthylalkohol um. Schmelzpunkt:
235 C unter Zersetzung.
Analyse? C14H16ClNO4 (297,5)
Ber. (fo)i 0 56,47 H 5,38 F 4,71 Cl 11,93
56,47 5,27 4,53' 11,84
56,51 5,29 4,74 - 11,94
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- Ii -
b) 4-MQrpholinomethy:-7-hydroxycumarin
Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung
ihres? nach a) erhaltenen Hydrochloric mit Natriumbicarbonat alkalisch macht. Man extrahiert die Base kontinuierlich mit
Äthor, filtriert die ätherische Lösung über Tier,- oder
Pflanzenkohle, verdampft das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter "Vakuum und kristallisiert den Rückstand indem man ihn
in kochendem Isopropyloxid zerreibt. Zweimalige Umkristallisierung
in Äthylacetat führte zu einer Base mit dem Schmelz
punkt | von 14 | C | C. | ITO4 | H | (261) | 375 | K | 5 | ,36 |
Anal y s | e? ■ | ;Hi5: | ,37 | 5 | ,86 ,63 |
5 | ,19 ,34 |
|||
' Ber. | 64 | ,27 ,17 |
5 5 |
|||||||
Gef. | 64 64 |
|||||||||
Zur Bestimmung der choleretischen Wirksamkeit der erfindungsgemässcn
Verbindungen wurden Ratten benutzt; es wurde zuerst während einer Stunde vor ( Grundsekretion), ,' danach von
30 zu 30 Minuten nach intraduodenaler Verabreichung de-r
Substanzen die Gallensekretion gemessen.
Die quantitative Auswertung, der Ergebnisse wurde durch Berechnung
des durch Pesson, Sable und Auffret ( Arch. int.
Pharm. 1959, Bd. 119, S. 443) vorgeschlagenen Index erhalten,
der dem Produkt AxBxG gleich ist, wobei
A der Prozentsatz der Tiere ist, die ein "positives Ansprechen"
gezeigt hatten (A = 1, wenn alle Tiere ein "positives
Ansprechenftgeseigt haben), ' .
B der durchschnittliche Prozentsatz der mittleren Cholerese-Erhöhung
nach der Behandlung ist, (dieser Prozentsatz ist berechnet bezüglich der Grundcholerese, .-, wobei man nur
die Ergebiiiseev berücksichtigt, die bei Tieren erhalten wur-
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©AD
den, welche ein "positives Ansprechen" gezeigt hatten),
C die mittlere, in Stunden ausgedrückte Dauer, während der
man ein ''positives Ansprechen"beobachtet.
In den vorgenannten Definitionen von A, B und C bezeichnet
ein "positives Ansprechen11 jedes Ergebnis, welches einer
Vergrößerung entspricht, die gleich oder grosser als 20 $
der Cholerese der Base ist. . . . v."
Der Index wurde berechnet aufgrund des Volumens der Gallenflüssigkeitssekretion
und des Gewichtes des trockjienen Extraktes der aufgefangenen Gallenflüssigkeit. Nachstehende
Tabelle enthält die Ergebnisse, die unter vorgenannten experimentellen Bedingungen nach Verabreichung der für die
Therapeutik interessantesten Verbindungen bei einer Dosis von 50 mg/kg (auf oralem Wege) erhalten wurden.
Zu Vergleichs zwecken enthält die Tabelle ebenfalls, die mit
4-Methyl-ombelliferon (50 mg/kg, oral), welches mit einer
äquimolekularen Menge Soda löslich gemacht worden war, erhaltenen Ergebnisse.
909851/1828
Verbindung
Nr.
Nr.
-N
•R,
1 Index AxBxC ;
- J
; Volumen der j Trockenex- |
j frischen Gallen-! trakt der
flüssigkeit j Gallenflüssigi keit
j Dimethylamine-
i Diäthylamino-
' Morpholino-
157 2 35 220
364 330 333
Methyl-4-ombellif
eron
143
126
Die vorstehende Tabelle zeigt einen, ebenfalls unerwarteten anderen Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich
zu 4-Methyl-ombelliferon: Das Ansteigen des Trockenextraktes
ist wesentlich stärker als die Volumenvergrösserung.
Die neuen Verbindungen begünstigen also im Gegensatz zum 4- Methyl-ombelliferon die Sekretion einer Gallenflüssigkeit,
die in ihren Hauptbestandteilen konzentrierter ist als die normale Gallenflüssigkeit.
Im übrigen besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung
im Gegensatz zu verschiedenen anderen Choleretika eine
spasmolytische Aktivität auf den Oddi-Sphincter: Sie sind
imstande den Spasmus der Hauptgallenwege und dieses
Sphincters, der durch eine Injektion von MorphinhydroChlorid
bei Meerschweinchen hervorgerufen wurde,zu hemmen. Schliesslich
sind einige der Verbindungen sehr wenig torisch. Insbesondere das 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarin ist noch
weniger toxisch als das 4-Methyl-ombelliferon, das dennoch wenig
toxisch ist: Bei der Schweizer Maus beträgt die Dosis
9 0 9851/182a
p LDr,r (auf oralem Weg) 0,90 (95 ^ige Verlässlichkeitsgrenzen:
0,80 bis 1,02) g/kg für das 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarin
und für das 4-Methyl-ombelliferon
0,68 (95?"ige Verlässlichkeitsgrenze: 0,57 bis 0,80) g/kg.
Di^ce beiden Werte unterscheiden sich wesentlich (p ' 0,05).
Die ne'ira Verbindungen der Formel I, deren choleretische
^if^tnccLaften übrigens auch beim Hund und beim Menschen
sieh bnntätigten, erwiesen sich-aus verschiedenen Gründen
als wertvolle- Therapeutika. Man kann sie auf oralem V/eg
in ,"jeder für diesen Verabreichungsweg geeigneten Form
(Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, Tütchen, Lösungen und
dergleichen) verabreichen. Die Einheitsdosis beträgt vorzugs-W3i?e
25 bis 300 mg, und die Tagesdosis 75 bis 1Ö00 mg.
Nötigenfalls können die Verbindungen agilen Bindemitteln
zugesetzt werden, die zur Verabreichung in den vorgenannten pharmazeutischen Formen geeignet sind.
Die neuen Verbindungen können auch in Kombinationspräparaten Verwendung finden. Als Beispiele für derartige Medikamente
kennen -diejenigen angeführt werden, die man erhält, wenn man
eine Verbindung der Formel I mit einem Pflanzenschleimctoff
(Agar-Agar oder dergleichen) und/oder einem leichten Abführmittel '.vie z.B. Natriumdioctylsulfosuccinat oder einem anderen
Anfeuchtungsmittel vermischt.
Die neuen Verbindungen können jedoch auch auf parenteralem
'■'leg verabreicht werden.
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Claims (7)
1.) 4-tert.-Aminomethyl-7-liydroxyeumarine der allgemeinen
Formel
- N
CH
ι
ι
in. der R-, und R2 jeweils ein Wasserstoff atom oder einen
geradkettigen oder verzweigten C1- bis C/--Alkylrest
■n J- °
bedeuten oder /^- einen heterocyclischen Rest,
2 ■
der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom umfassen und ein oder mehrere Methyl- oder Äthylsubstituenten tragen kann, darstellt;
der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom umfassen und ein oder mehrere Methyl- oder Äthylsubstituenten tragen kann, darstellt;
und deren Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren. oder organischen Säuren.
2.) 4-Dimethylaminomethyl-7-hydroxycumarin und seine Anlagerungssalze
mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren.
3.) A-Diäthylaminomethyl-T-hydroxycumarin und seine Anlagerungssalze
mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren.
4.) A-Di-n-propylaminomethyl-T-hydroxycumarin und seine
Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verti-äglichen I/Iineralsäuren
und organischen Säuren* .
909851/182
5.) 4-Piperidinomethyl~7-hydroxycumarin und seine AnIngerungs salze
mit pharmazeutisch verträglichen Minerdsäuren
und organischen Säuren.
6.) 4-Morpholinomethyl-7-liydroxycumarin und seine Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen mineral säuren
und organischen Säuren.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Halogenrnethyl-7-hydroxymmarin,
vorzugsweise 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem -AmIn der allgemeinen Formel
It-,
ΙΙΪ'ί
in der R-, und E7. die ^/orgenannt^ Ejcleutung bec,
in Gegenwart eiiits Halo/rciiiw&sserstoffßä.urealcseptors.,
Überrclv^soa di^cers Amins, erbarmt
pg erhaltene Hydrohalo^renid in Bas;; aberführt urrl diese in ein
und gegebenenf^l
di-3 Fdli
di-3 Fdli
einer .phRTJiiaKftutisclx vörträfrlir>lier: Säure überführt,
für
Lee Laboratoires Baue*«
/ Frankreich
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WO2021078991A1 (en) * | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Jessica Kwok | Treatment of conditions of the nervous system |
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