DE1929839A1

DE1929839A1 - 4-tert.-Aminomethyl-7-hydroxycumarine

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Publication number: DE1929839A1
Application number: DE19691929839
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: DAUSSE LAB
Current assignee: DAUSSE LAB
Priority date: 1968-06-14
Filing date: 1969-06-12
Publication date: 1969-12-18
Also published as: BE734121A; GB1226896A; CH506519A; NL6909035A

Description

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DR. JUR. oy»l.-CTEM. WAtTIiI BEiI

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ol. jun. o:ri..cKW. H.-J. wciff

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_fc11,Junit969.

Unsere Nr. 15 619

Les Laboratoires Bausse
Paris / Prankreich

4-tert.-Aminomethyl-T-hydroxycuBiarine

Vorliegende Erfindung betrifft 4-tert.-Aminomethyl-7-hydroxycumarine der allgemeinen Formel

H
CH

(D

und deren Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren.

In vorgennannter allgemeiner Formel sind die Sufostituenten R₁ und Rg gleich oder verschieden \m.a stellen ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen oder versweigten C^- bis Cg-Alkylrest, oder R^ und R₂ zusammen mit einem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest dar, der gegebenenfalls . ein weiteres Heteroatom umfassen kann und durch Methyloder Äthylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann.

- 2 - -■■'-.

Die Verbindungen (I) können ausgehen von den neuen 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarinen der allgemeinen Formel

(II)

hergestellt werden_r worin X ein Halogenatom darstellt.

Zur Herstellung der Verbindungen (I) setzt man ein 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarin_t insbesondere 4-Chlormethyl 7-hydroxycumarin, unter Erwärmen und in einem organischen, inerten Lösungsmittel wie Methyläthylketon mit einem Amin der allgemeinen Formel

m (in)

um, in der R, und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, und zwar in Gegenwart eines Halogenwasserstoffskzeptors, insbesondere eines Überschusses an dem Amin (III).

Die 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarine können durch Einwirkung von Halogenacetessigsäureäthylester, hergestellt nach einer bekannten Methode (Soc. Chim. Fr., 1921, Bd. 29, S. 396), auf Resorcin erhalten werden.

Die Salze der Mineralsäuren oder organischen Säuren können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

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Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle choleretische Eigenschaften. Bekannt sind schon die choleretischen Eigenschaften des Methyl-4-ombelliferons (Therapie 1968, Bd. 2?>, S. 51-62). Diese Substanz indessen zeigte den Nachteil einer sehr geringen Wasserlöslichkeit, so dass man sie nur in Form einer ihrer Alkaliphenolate verwenden kann. Jedoch sind diese, insbesondere die Natrium- und Kaliumphenolate, unbestä-ndig, denn ihre starke Alkalität begünstigt einerseits die Oxidation der Phenol funk ti or.,, andererseits die Öffnung des Lactonrings.

Demgegenüber zeigen die neuen Verbindungen nicht diese Nachteile, denn sie ergeben mit Säuren wie Salzsäure in Wasser sehr lösliche Salze, deren wässerige Lösungen aufgrund ihrer Nicht-Alkalität beständig sind und die gegenüber der Oxidation oder Hydrolyse im Gegensatz zu den Alkaliderivaten" des Methyl-4-ombelliferons resistent sind.

Überdies wurde ermittelt, dass die neuen Verbindungen der Formel I₁ die durch Substitution eines Wasserstoffatoms der 4-Methylgruppe des 4-Methyl-ombelliferons durch einen

-N." Rest entstehen, in der Regel unvorhergesehenerweise 2 eine choleretische Aktivität aufweisen, die viel höher ist als diejenige des 4-Methyl-ombelliferons, wobei sich die Wirkungserhöhung zugleich auf die Intensität und auf die. Wirkungsdauer erstreckt.

Des weiteren sind einige dieser neuen Verbindungen, insbesondere das Hydrochlorää des 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarins weniger toxisch als das 4-Methyl-ombelliferon und besitzen einen therapeutischen Index der demjenigen des 4-Methylombelliferons beträchtlich überlegen ist.

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- 4 -.'■■■■■

Nachfolgende Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.

Beispiel 1

a) 4-Chlormethyl-7~hydroxycumarin

In einen Zweiliter-Dreihalskolben, versehen mit einem Rührer, einem Kontaktthermometer, einem Kühler und einem Gaseinleitungsrohr, gibt man 110 g (1 Grammol) Resorcin und 164 g (1 Gramraol) Chloracetessigsäureäthylester. Zu diesem mechanisch gerührten Gemisch gibt man 1 Liter 75 #ige Schwefelsäure. Die Reaktion verläuft exotherm, wobei die Temperatur auf 60° C ansteigt und die Lösung i;ot wird. Danach wird das Gemisch während 2 1/2 Stunden unter einem Stickstoffstrom und unter Rühren auf 8o° C erwärmt. Man lässt abkühlen und schüttet danach den Inhalt des Kolbens in 4 Liter Eiswasser. Die Suspension wird während zwei Stunden heftig gerührt, danach zentrifugiert man den Fest-* stoff ab, wäscht ihn mit Wasser, bringt ihn von neuem in 1,5 Liter Wasser in Suspension, rührt 30 Minuten, zentrifugiert wieder ab, wäscht- ihn mit Wasser und trocknet ihn unter einem Restvakuum von etwa· 20 Torr bei 80° C.

Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisieren zunächst in 400 ecm eines Gemisches aus Äthylacetat und Methyläthylketon (7:3), danach durch kontinuierliche Extraktion der umkristallisierten Verbindung mit Äthylacetat.

Man erhält so 68,3 g (Ausbeute =' 32,5 <fo) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin; eine analytische Probe^nacheinander in Essigsäure und Methylalkohol umkristallisiert, schmolz bei 185° C.

9 0 9 8 51/18 2 8

Analyse:	C	10^H	₇ci	°3	H	3,	(210	52	.5).	Cl 16,	86
Ber. (<fo):	C	57	,01			3,	30	16 ,	41
Gef. (/ο):		57	,•29			3,	45	16,	35
		57	,56

b) 4-T3iäthylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hydroeh-aifflrid

Man löst 47,8 g (0,227 Grammol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin in 300 ecm kochen-dem Methyläthylketon und filtriert die Lösung über Tier- oder Pflanzenkohle. Zum Filtrat gibt man 49,7 g (O,68l Grammol) Diäthylamin und erwärmt das Gemisch unter Rühren während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das Methyläthylketon dampft man auf dem Wasserbad unter Vakuum ab, man verreibt den gummiartigen Rückstand in 500 ecm Wasser, dekantiert das Wasser und löst den Niederschlag in 250 ecm Methyläthylketon. In diese letztere Lösung leitet man einen Strom von Chlorwasserstoffgas bis zur Beendigung der Ausfällung. Man zentrifugiert das gebildete Hydrochiοrad ab, wäscht es mit Methyläthylketon und trocknet es unter Vakuum.

Man erhält so 42,2 g (Ausbeute = 66 fo) 4-Diäthylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hydrochlorid5,das mehrere Male aus Methylalkohol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 218 C (unter

Zersetzung).	I₄H₁₈NO	₃ci	26	H	6,	35	(283,	5)	94	Cl	12,	52
Analyse: C	: C	59,	10 26		6, 6,	38 40	N	4_r	96 03		12, 12,	51 41
Ber. (#)	•	59, 59,						4, 5,
Gef. (56)

SÖ9851/182S

c) 4-Diäthylaminomethyl-7-hydroxycumarin

Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung des nach b) erhaltenen Hydro chloride mit Natriumbicarbonat alkalisch macht. Diese Base schmolz nach Umkristallisieren in Isopropyloxid oder in Äthylacetat bei 115 C.

Analyse:	C	W):	14^H1	₇N0	3	(247)
Ber.	W):	C	68	,02	H 6,88
Gef.		OO OO VO VO	,22 ,29	6,91 7,07

N 5,67

5,74 5,86

Beispiel 2

a) 4-Dimethylaminomethyl-7-hydroxycumarin Hydrochlorid.

In einen in einer Kältemischung befindlich=u 500 ccin-Kolben gibt man 27 g (0,6 Grammol) Dimethylamin, 250 ecm Methyläthylketon und 42,1 g (0,2 Grammol) 4-Chlo methyl-7-hydroxycumarin. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang, danach lässt man sie eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man zentrifugiert das ausgefällte Dirnethylaminhydrochlorid,wäscht es mit Methyläthylketon und dampft sodann das Lösungsmittel aus dem FiItrat auf einem Wasserbad unter Vakuum ab. Den öligen Rückstand nimmt man in 250 ecm kochender Salzsäure auf, bringt diese Lösung während etwa 10 Minuten zum Kochen, verdampft das Wasser auf dem Y/asserbad unter Vakuum und kristallisiert den Rückstand in 250 ecm kochendem Isopropylalkohol. Man kühlt ab, zentrifugiert und wäscht den Niederschlag mit Isopropylalkohol und trocknet ihn über Phosphorpentoxid im Vakuum.

Man erhält so 41,4 g (Ausbeute = 81 $) 4-Dii$;hylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hydrojchlo-rid,das nach zweimaligem Umkristallisieren aus 80$lgem Äthylalkohol im Maquenne-Block unter Zersetzung bei 265° C schmolz.

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— Π —.

.7

Analyse: ^ci2^H14^{G1 W}°3 * 255,5)

Ber. Hc): C 56,36 H 5,48 N 5,48 Cl 13,89

Gef. (Ϊ): 56,~44 5,51 5,49 13,85

56,34 5,44 5,49 13,84

b) 4-Dimethylaminomethyl-7-hydroxycuraarin

Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung des nach a) erhaltenen Hydrochloride mit Natriumbicarbonat alkalisch macht. Diese Base, umkristallisiert in Äthylacetat, schmolz bei 148° C.

Analyse:	rt it C₁₂H	13^Κ	°3	(219)	5,	94	N	6,	39
Ber. (fo) ι	σ	65	,75	H	5, 5,	88 91		6, 6,	39 49
Gef. (/ο);		65 65	,30 ,30

Beispiel 3

a) 4-Di-n-propylaminomethyl-7-hydroxycumarin-HydΓochlorid

Man löst 42,1 g (0,2 Gramniol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese Lösung über Tier- oder Pflanzenkohle. Zum Filtrat gibt man 40,4 S (0,4 Grammol) Di-n-propylamin und erwärmt dieses Gemisch unter Rühren während 4 Stunden auf Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Man zentrifugiert das Di-n-propylaminhydrochlorid,das ausgefallen war, wäscht es mit Methyläthylketon und dampft auf einem Wasserbad das Lösungsmittel des Filtrates unter Vakuum ab. Man löst den öligen Rückstand in 250 ecm Isopropylalkohol und leitet in diese Lösung einen Strom von Chlorwasserstoffgas bis zur Beendigung der Ausfällung ein. Man bringt die Lösung in einen Kühlschrank, zentrifugiert das ausgefällte Hydrochlnrädab, wäscht es mit Isopropylalkohol und trocknet es im Vakuum über Phosphorpent-

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SAD

oxid. Auf diese Weise werden 44,2 g (Ausbeute = 71 f») 4-Di-n-propylaminomethyl-7-hydroxycumarin-Hyc¹.ro chlor id •erhalten, das nach zweimaligem Umkristallisieren in Methylalkohol bei 210 - 215° C unter Zersetzung schmilzt.

Analyser ^ci6^H22^{C1 H0}3 (311,5)

Ber..■(#):.' C 61,62 .H 7,06 N 4,49 Cl 11,40

Gef. ($): 61,75 7,25 4,51 11,65 61,75 7,18 4,60 11,41

b) 4-Di-n-propylaminomethyl-7-hydroxycumarin

Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung ihres nach a) erhaltenen Hydrochloric^ mit Natriumcarbonat alkalisch macht. Diese Base schmolz nach Umkristallisieren zunächst in Benzol, danach in Isopropylixod, bei 105° C.

Analyse; °2_β^Ε21^Ή0\ (275}

Ber. (^)? C 69,82 H 7,64 N 5,09

Gef. (f.): 69,61 7,57 5,04 69,67 7,76 5,00

Beispiel 4

a) 4-Piperidinomethyl-7-hydroxycumarin- Hydr-pchlorj.d

Man'löst 42,1 g (0,2 Grammol) 4-Chlormethyl—7-hydroxycumarin in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese Lösung über Tier- oder Pflanzenkohle. Zum FiItrat gibt man 37,4 g (0,44 Grammol) Piperidin zu und erwärmt dieses Gemisch unter Rühren während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das ausgefällte PiperidiriaydrochloEJä. wird abzentrifugiert, mehrere Male mit Methyläthylketon gewaschen, danach dampft man das Lösungsmittel des Filtrates auf dem Wasserbad unter Vakuum ab und löst den glasigen Ruckstand

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in 500 ecm Isopropylalkohol. In diese letztere Lösung leitet .man einen Strom wasserfreien Chlorwasserstoffgases, man stellt die Lösung in den Eisschrank, zentrifugiert das gebildete Hydrochloral ab, wäscht es mit Isopropylalkohol und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxid.

Auf diese Weise erhält man 59 g (Ausbeute = 100 #) 4-Piperidinomethyl-T-hydroxycumarin-Hydrochlorididas nach zweimaligem Umkristallisieren in 60 $igem Alkohol im Haquenne-Block bei 260 - 265° C unter Zersetzung schmolz.

Analyse: ^ci5^Hi8^{C1 N0}3 (295,5)

B3r. '$): C 60,91 H 6,09 N 4,74 Cl 12,01

Gef. (#): 60,81 6,29 4,70 12,23

60,94 6,17 4,76 12,10

b) 4-Piperidinomethyl-" 7-hydroxycumarin

Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung ihres nach a) hergestellten Hydr.D.chlojri£Ls mit Katriumbi-carbonat alkalisch macht, und danach die freie Base mit Äther extrahiert. Man verdampft den Äther und kristallisiert den Rückstand zweimal nacheinander in Äthylacetat um. Schmelzpunkt:

151° C	C	₅H₁₇NO₃	H	6	(259)
Analyse:		69,50		VOVD	,56
Ber.($):		68,91 • 8,72			,62 ,66
Gef. (#):

5,41

4,99 4,98

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- ίο -

Beispiel y

a) 4-:.iorpholinomethyl-7-hydroxycumarin-Hydrochlorid

Man löii-t 42,1 g (0,2 Gramraol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin" in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese lösung über ¹Eier- oder Pflanzenkohle. Zum Piltrat gibt man i--,B /- (0,4-4 Grammol) Morpholin· zu und erwärmt dieses Gemisch unter Rühren währejÄ. 5 Stunden auf Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Man zentrifugiert .das ausgefallene MorpLclinhydrochlorüab, wäscht es mit Methyläthylketon und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats unter Vakuum auf dorri wasserbad. Den glasigen Rückstand löst man in 450 ecm kochenden» Isopropylalkohol, filtriert in der Wärme und leitet in das Piltrat einen Strom wasserfreien Chlorwasserstoffgases bis zur Beendigung der Ausfällung ein. Man bringt die Lösung zum Kochen, kühlt sie im Eisschrank ab, zentrifugiert das ausgefalleneBydrefih.lora.fl. ab, wäscht es mit Isopropylalkohol und trocknet e3 bei 60° C unter Vakuum. Man erhält so 56,9 g (Ausbeute =96,5 $) ^Morpholinomethyl-Y-hydroxycuinarin--HydroChlorid.das man in 500 ecm Wasser auflöst, filtriert, ■■ us -jine geringe Menge unlösliche Substanz zu entfernen und verdampft das Wasser aus dem Piltrat auf einem Wasserbad unter Vakuum. Den sirupösen Rückstand kristall,-.isiert man durch Zarreiben in 100 ecm Isopropylalkohol und trocknet ihn über Phosphorpentoxid. Schiiesslich kristallisiert manzwei—- ίγ-ίΙ n?.oheinander in SO ^igem Äthylalkohol um. Schmelzpunkt: 235 C unter Zersetzung.

Analyse? C₁₄H₁₆ClNO₄ (297,5)

Ber. (fo)i 0 56,47 H 5,38 F 4,71 Cl 11,93

56,47 5,27 4,53' 11,84

56,51 5,29 4,74 - 11,94

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- Ii -

b) 4-MQrpholinomethy:-7-hydroxycumarin

Man isoliert die Base indem man eine wässerige Lösung ihres? nach a) erhaltenen Hydrochloric mit Natriumbicarbonat alkalisch macht. Man extrahiert die Base kontinuierlich mit Äthor, filtriert die ätherische Lösung über Tier,- oder Pflanzenkohle, verdampft das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter "Vakuum und kristallisiert den Rückstand indem man ihn in kochendem Isopropyloxid zerreibt. Zweimalige Umkristallisierung in Äthylacetat führte zu einer Base mit dem Schmelz

punkt	von 14	C	C.	ITO₄	H	(261)	₃75	K	5	,36
Anal y s	e? ■		;^Hi5^:	,37		5	,86 ,63		5	,19 ,34
' Ber.		64	,27 ,17		5 5
Gef.		64 64

Zur Bestimmung der choleretischen Wirksamkeit der erfindungsgemässcn Verbindungen wurden Ratten benutzt; es wurde zuerst während einer Stunde vor ( Grundsekretion), ,' danach von 30 zu 30 Minuten nach intraduodenaler Verabreichung de-r Substanzen die Gallensekretion gemessen.

Die quantitative Auswertung, der Ergebnisse wurde durch Berechnung des durch Pesson, Sable und Auffret ( Arch. int. Pharm. 1959, Bd. 119, S. 443) vorgeschlagenen Index erhalten, der dem Produkt AxBxG gleich ist, wobei

A der Prozentsatz der Tiere ist, die ein "positives Ansprechen" gezeigt hatten (A = 1, wenn alle Tiere ein "positives Ansprechen^ftgeseigt haben), ' .

B der durchschnittliche Prozentsatz der mittleren Cholerese-Erhöhung nach der Behandlung ist, (dieser Prozentsatz ist berechnet bezüglich der Grundcholerese, .-, wobei man nur die Ergebiiiseev berücksichtigt, die bei Tieren erhalten wur-

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©AD

den, welche ein "positives Ansprechen" gezeigt hatten),

C die mittlere, in Stunden ausgedrückte Dauer, während der man ein ''positives Ansprechen"beobachtet.

In den vorgenannten Definitionen von A, B und C bezeichnet ein "positives Ansprechen¹¹ jedes Ergebnis, welches einer Vergrößerung entspricht, die gleich oder grosser als 20 $ der Cholerese der Base ist. . . . v."

Der Index wurde berechnet aufgrund des Volumens der Gallenflüssigkeitssekretion und des Gewichtes des trockjienen Extraktes der aufgefangenen Gallenflüssigkeit. Nachstehende Tabelle enthält die Ergebnisse, die unter vorgenannten experimentellen Bedingungen nach Verabreichung der für die Therapeutik interessantesten Verbindungen bei einer Dosis von 50 mg/kg (auf oralem Wege) erhalten wurden.

Zu Vergleichs zwecken enthält die Tabelle ebenfalls, die mit 4-Methyl-ombelliferon (50 mg/kg, oral), welches mit einer äquimolekularen Menge Soda löslich gemacht worden war, erhaltenen Ergebnisse.

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Verbindung
Nr.

-N

•R,

¹ Index AxBxC ;

- J

; Volumen der j Trockenex- | j frischen Gallen-! trakt der

flüssigkeit j Gallenflüssigi keit

j Dimethylamine-

i Diäthylamino-

' Morpholino-

157 2 35 220

364 330 333

Methyl-4-ombellif eron

143

126

Die vorstehende Tabelle zeigt einen, ebenfalls unerwarteten anderen Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu 4-Methyl-ombelliferon: Das Ansteigen des Trockenextraktes ist wesentlich stärker als die Volumenvergrösserung.

Die neuen Verbindungen begünstigen also im Gegensatz zum 4- Methyl-ombelliferon die Sekretion einer Gallenflüssigkeit, die in ihren Hauptbestandteilen konzentrierter ist als die normale Gallenflüssigkeit.

Im übrigen besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung im Gegensatz zu verschiedenen anderen Choleretika eine spasmolytische Aktivität auf den Oddi-Sphincter: Sie sind imstande den Spasmus der Hauptgallenwege und dieses Sphincters, der durch eine Injektion von MorphinhydroChlorid bei Meerschweinchen hervorgerufen wurde,zu hemmen. Schliesslich sind einige der Verbindungen sehr wenig torisch. Insbesondere das 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarin ist noch weniger toxisch als das 4-Methyl-ombelliferon, das dennoch wenig toxisch ist: Bei der Schweizer Maus beträgt die Dosis

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p LD_r,_r (auf oralem Weg) 0,90 (95 ^ige Verlässlichkeitsgrenzen: 0,80 bis 1,02) g/kg für das 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarin und für das 4-Methyl-ombelliferon 0,68 (95?"ige Verlässlichkeitsgrenze: 0,57 bis 0,80) g/kg. Di^ce beiden Werte unterscheiden sich wesentlich (p ' 0,05).

Die ne'ira Verbindungen der Formel I, deren choleretische ^if^tnccLaften übrigens auch beim Hund und beim Menschen sieh bnntätigten, erwiesen sich-aus verschiedenen Gründen als wertvolle- Therapeutika. Man kann sie auf oralem V/eg in ,"jeder für diesen Verabreichungsweg geeigneten Form (Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, Tütchen, Lösungen und dergleichen) verabreichen. Die Einheitsdosis beträgt vorzugs-W3i?e 25 bis 300 mg, und die Tagesdosis 75 bis 1Ö00 mg.

Nötigenfalls können die Verbindungen agilen Bindemitteln zugesetzt werden, die zur Verabreichung in den vorgenannten pharmazeutischen Formen geeignet sind.

Die neuen Verbindungen können auch in Kombinationspräparaten Verwendung finden. Als Beispiele für derartige Medikamente kennen -diejenigen angeführt werden, die man erhält, wenn man eine Verbindung der Formel I mit einem Pflanzenschleimctoff (Agar-Agar oder dergleichen) und/oder einem leichten Abführmittel '.vie z.B. Natriumdioctylsulfosuccinat oder einem anderen Anfeuchtungsmittel vermischt.

Die neuen Verbindungen können jedoch auch auf parenteralem '■'leg verabreicht werden.

BAD ORIGINAL

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Claims

Pat entansprüche t

1.) 4-tert.-Aminomethyl-7-liydroxyeumarine der allgemeinen Formel

- N

CH
ι

in. der R-, und R₂ jeweils ein Wasserstoff atom oder einen geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C/--Alkylrest

■n J- °

bedeuten oder /^- einen heterocyclischen Rest,

² ■
der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom umfassen und ein oder mehrere Methyl- oder Äthylsubstituenten tragen kann, darstellt;

und deren Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren. oder organischen Säuren.

2.) 4-Dimethylaminomethyl-7-hydroxycumarin und seine Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren.

3.) A-Diäthylaminomethyl-T-hydroxycumarin und seine Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren.

4.) A-Di-n-propylaminomethyl-T-hydroxycumarin und seine Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verti-äglichen I/Iineralsäuren und organischen Säuren* .

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5.) 4-Piperidinomethyl~7-hydroxycumarin und seine AnIngerungs salze mit pharmazeutisch verträglichen Minerdsäuren und organischen Säuren.

6.) 4-Morpholinomethyl-7-liydroxycumarin und seine Anlagerungssalze mit pharmazeutisch verträglichen mineral säuren und organischen Säuren.

7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Halogenrnethyl-7-hydroxymmarin, vorzugsweise 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem -AmIn der allgemeinen Formel

It-,

ΙΙΪ'ί

in der R-, und E₇. die ^/orgenannt^ Ejcleutung bec, in Gegenwart eiiits Halo/rciiiw&sserstoffßä.urealcseptors.,

Überrclv^soa di^cers Amins, erbarmt pg erhaltene Hydrohalo^renid in Bas;; aberführt urrl diese in ein

und gegebenenf^l
di-3 Fdli

einer .phRTJiiaKftutisclx vörträfrli^r>lier: Säure überführt,

für

Lee Laboratoires Baue*« / Frankreich

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