JPS63201156A - コレシストキニンに対し拮抗活性を有する（ｒ）−５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸の新規光学活性誘導体およびその製造法 - Google Patents

コレシストキニンに対し拮抗活性を有する（ｒ）−５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸の新規光学活性誘導体およびその製造法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコレシストキニンに対し拮抗活性を有する（Ｒ
）　−５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸の新
規光学活性誘導体およびその製造法に関する。これらの
新規化合物はコレシストキニン（ＣＣＫ）に対し強力な
拮抗活性を有する。
本発明に係る（Ｒ）　−５−ペンチルアミノ−５−オキ
ソペンタン酸の新規光学活性誘導体は、下記一般式ＣＩ
）で示され、その医薬的に許容しつる塩をも包含する。
ＯＯＨ 〔式中、Ｒ１は２−ナフチル、３，４−ジクロロベンゾ
イルまたは３，４−ジメチルベンゾイルおよびＲ２はペ
ンチルまたは炭素数４のアルコキシアルキルであって、
星印（米）を付した中心キラル（ｃｈｉｒａｌ　）基の
置換基はＲ（ｒｅｃｔｕｓ　）配座を有する〕Ｒ２はペ
ンチル、２−二トキシエチルまたは３−メトキシプロピ
ルが好ましい。
本発明化合物はＣＣＫに対し強力な拮抗活性を示す。従
って、本発明化合物はヒトの消化管疾患などの各種疾患
の治療、たとえば、大腸（結腸）炎、胆管機能失調（ｂ
ｉｌｉａｒｙ　ｄｉｓｋｉｎｅｓｉａ　）および膵臓炎
の治療に、有利に使用することができる。また本発明化
合物は、その薬理学的性質に基づき、生理的ニューロン
レベルのＣＣＫまたは他の生体活性ポリペプチド類の欠
乏による精神的障害の治療や更に食欲不振の治療にもそ
の用途が考えられる。
本発明化合物は、上述の如く、インビボおよびインビト
ロの両方において、各種の実験において強力な抗ＣＣＫ
活性を有する。すなわち、本発明化合物はナノ（１０−
９）モル濃度で、雄ウシの胆のう細胞膜への標識（ｍａ
’ｒｋｅｄ　）　ＣＣＫの結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）を抑
制し、上記細胞膜組織はＣＣＫの生理的作用の標的器官
と考えられる。
更に本発明化合物は、インビボにおいて非常に活性であ
る。たとえば、用量依存方法において、たとえ０．１４
／＃以下の用量でも、ＣＣＫの内因性放出の誘発剤であ
る卵黄によって起る胆のうの収縮および空になる（　ｅ
ｍｐｔｙｉｎｇ　）のを抑制する。
また本発明化合物は、ＣＣＫによって起る幽門収縮を抑
制するので、胃の空腹を促進する。
また、本発明化合物の作用効果において、実験的にたと
えばタウロコール酸ナトリウムで誘発する膵臓炎に対す
る防護作用が特に強力である。
本発明化合物の剤形は、通常の方法により、たとえば丸
薬、カプセル剤、懸濁液、溶液および生薬の形状で調製
されてよく、経口もしくは非経口投与または直腸に投与
することができる。
活性成分を患者に対し、１回用量当りｏ、ｏｏｓ〜５１
＃Ｉ／体重（＃）の割合で局所投与する。非経口投与の
場合、本発明化合物過水溶性塩、たとえばナトリウム塩
または非毒性の医薬的に許容しうる他の塩の使用が好ま
しい。また医薬産業において通常用いられている、賦形
剤、結合剤、風味剤、分散剤、着色剤、湿潤剤等の物質
を不活性成分として使用してもよい。
なお、５−ペンチルアミノ−５−オキンペンタン酸の誘
導体は、本発明者の先願特許の対象化合物の一部を構成
し、該先願特許には対象化合物の製法が記載されている
が、それは出発物質としてＬ−グルタミン酸を用いてラ
セミ体（Ｒ，Ｓ）で製造する方法である。
すなわち、本発明は以下に示す２つの知見に基づいて成
されたものである。
（Ａ）上記先願特許の対象化合物の抗ＣＣＫ活性は、Ｒ
対掌体に基づき、これは出発物質のＤ−グルタミン酸に
相当する。この事実は、生物学的に活性な天然アミノ酸
類の全てがＬ系に属するという事実を考慮すれば、極め
て驚くべきことである。
ＣＢ）上記方法では立体配置を保持することができず、
すなわち、出発物質としてＬ−グルタミン酸またはＤ−
グルタミン酸のいずれを用いても、ペンタン酸の（Ｒ，
Ｓ）誘導体が生成する。
従って、本発明の他の目的は、立体配置を良好な転位状
態に保持せしめ、これによってＤ−グルタミン酸から得
られる５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸誘導
体を薬理学的活性対掌体である光学活性Ｒ（ｒｅｃｔｕ
ｓ　）体に可能ならしめる製造法を提供することにある
。
本発明に係る製造法は、以下の工程（ａ）〜（Ｃ）を包
含することを更に含有する。
（ａ）　Ｎ−カルボベンゾキシ−〇−グルタミン酸のｒ
−ベンジルエステルを、式： （式中、Ｒ２は前記と同意義） のアミンと、混合無水物法（ｍ１ｘｅｄ　ａｎｈｙｄｒ
ｉｄｅｍｅｔｈｏｄ　）により、不活性無水溶媒中−１
５〜＋１５℃の温度で反応させて、化合物〔ＩＩＩ〕（
下記反応工程図参照）を得、 （ｂ）不活性溶剤に溶解した上記化合物（ＩＩＩ）を脱
ベンジル化および脱カルボベンゾキシル化に付り。
、すなわち周囲温度および大気圧下で触媒的有効量の水
素添加触媒の存在下、水素と反応させて、化合物〔■〕
（下記反応工程図参照）を得、次いで（ｃ）　上記化合
物（ＩＩ）をショツテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ
−Ｂａｕｍａｎ　）条件下、等モル量の式：Ｒ１−Ｃｏ
−Ｃ１（Ｒ１は前記と同意義）の塩化アシルと０〜１５
℃の温度で反応させ、反応混合物から回収して、（Ｒ）
−５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸誘導体Ｃ
Ｉ〕を得る。
本発明の製造法の一連の工程について、その全容を下記
工程式に示す。
−Ｊ 上記アミド化工程（ａ）は、−１５〜−１０℃の温度で
１〜２４時間（好ましくは６時間）にわたり、化学量論
的反応比率で行うのが好ましい。好ましい反応溶媒は、
クロロホルム、ジオキサンおよびテトラヒドロフランの
群から選ばれる。
上記水素添加工程（ｂ）は、メタノール溶液中、周囲温
度および大気圧下で、化合物〔■）１モル当りパラジウ
ム原子０．０２〜０．００１の割合のパラジウム／炭素
触媒の存在下、１〜１２時間（好ましくは３時間）にわ
たる水素流の下で行うのが好ましい。
上記アシル化工程（Ｃ）は、約５℃の温度で１〜２４時
間（好ましくは１２時間）にわたって行うのが好ましい
。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１ （Ｒ）　−４−カルボベンゾキシアミノ−５−（ジ−ｎ
−ペンチルアミノ）−５−オキソペンタン酸のベンジル
エステル（下記表１の化合物１）の製造ニー Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−グルタミン酸のｒ−ベンジ
ルエステル３７．１．＠（０，１モル）を２５０ｍｆｆ
１の無水テトラヒドロフランに溶解し、溶液を一１０℃
に冷却し、撹拌下１０．１　ｇ（０，１モル）のトリエ
チルアミンを加え、次いで一１０℃のままで１０．８７
７　（０，１モル）のエチルクロロカーボネートを加え
る。温度を一１０℃で２０分間維持し、次いで１５．７
　、ｐ　（０，１モル）のジペンチルアミンを加える。
更に撹拌を６時間続け、温度が周囲温度に上昇し、これ
を乾燥し、残渣を酢酸エチルに溶かす。
これを２Ｎ−ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、最後に水で洗
い、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。小容量に濃
縮して、油状残渣（分子量５１０゜６）を得る。これは
結晶化せず、クロマトグラフィー純度は９５％以上であ
った。ＴＬＣ、Ｒ，＝０．８１（クロロホルム／酢酸エ
チル＝７／３　（ｖ／ｖ　））、収量４６．５．ｐ、収
率９１％。
他の化合物［ｆｆ１）を、上記と同様な方法で合成する
（前記工程式参照）。
このようにして得られる化合物の同定特数値（Ｒ，）を
下記表１に示す。
表に次式の化合物 Ｃ００ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ−ＮＨ−ＣＯＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ １ペンチル　　　　　　　　　０．７１　　　Ｃ３０Ｈ
４２Ｎ２０５２　３−メトキシプロピル　　０．２２　
　Ｃ２９Ｈ４ｏＮ２０６３　２−エトキシエチル　　　
０．２８　　Ｃ２９Ｈ４ｏＮ２０６注米）溶離剤：クロ
ロホルム／酢酸エチル＝９／１　（ｖ／ｖ　） 実施例２ （Ｒ）　−４−アミノ−５−（ジ−ｎ−ペンチルアミノ
）−５−オキソペンタン酸（下記表２の化合物４）の製
造ニー （Ｒ）　−４−カルボベンゾキシアミノ−５−（ジ−ｎ
−ペンチルアミノ）−５−オキソペンタン酸のベンジル
エステル５１．１　ｌｉ（０，１モル）を３００ｍＱの
メタノールに溶解し、ＩＩのパラジウム／炭素（１０％
）を加え、周囲温度にて水素流で３時間水素添加する。
触媒を炉去し、メタノールを減圧留去して、油状残渣（
分子量２８６．４）を得る。これは結晶化せず、クロマ
トグラフィー純度は９５％以上であった。ＴＬ　Ｃ、Ｒ
（＝０．７５　（ｎ−ブタノール／酢酸／Ｈ２０＝５／
２／２（ｖ／ｖ／Ｖ））。
他の化合物［Ｉ［）を、上記と同様な方法で合成する（
前記工程式参照）。
このようにして得られる化合物の同定特数値（Ｒ，）を
下記表２に示す。
表２二次式の化合物 ＯＯＨ ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ−ＮＨ２ ４ペンチル　　　　　　　　ｏ、７３　　ｃ１５Ｈ３ｏ
Ｎ２ｏ３５　　３−メ）−８−ジプロピル　　０．５８
　　　Ｃ１４Ｈ２ＢＮ２０４６　　２−エトキシ−１−
ｆ／Ｌｚ　　　　０．６２　　　Ｃ１４Ｈ２ＢＮ２０４
注来）溶離剤：ｎ−ブタノール／酢酸／Ｈ２ｏ＝５／２
／２（ｖ／ｖ／ｖ） 実施例３ （Ｒ）　−４−（２−ナフチルアミノ）−５−（ジ−ｎ
−ペンチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（下記表３
の化合物７）の製造ニー ２８．６．ｐ（０，１モル）の（Ｒ）　−４−アミノ−
５−（ジ−ｎ−ペンチルアミノ）−５−オキソペンタン
酸を３００−の水に懸濁し、次いで撹拌下１０．６．ｐ
（０，１モル）の炭酸ナトリウムを加え、溶解する。次
に撹拌しながら、１９．１１ｉ（０，１モル）の２−ナ
フトイルクロリドを０℃にて１時間内で加える。混合物
を１２時間放置して反応させる。
これに希ＨＣＩを加えてコンゴ・レッド（Ｃｏｎｇ。
ｒｅｄ　）に酸性化し、形成する沈殿物を炉取する。
これをＨ２０／エタノール（２／１　）より結晶化する
。融点６９〜７２℃、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８３（イソア
ミルアルコール／アセトン／Ｈ２０＝５／２／１）、収
量３７１ｉ（分子量４４０．６）、収率８４％。
回転力（ｒｏｔａｒｙ　ｐｏｗｅｒ　）　　：　Ｃｄ）
Ｄ２０＝＋　１１．０（ｃ−２，５％、９５％エタノー
ル）。
他の本発明化合物［Ｉ）を、上記と同様な方法で合成す
る（前記工程式参照）。
このようにして得られる化合物の各種同定特数値と収率
を下記表３＃ζ示す。
なお、（Ｒ）−５−ペンチルアミノ−５−オキソペンタ
ン酸誘導体と対応する（Ｓ）系対掌体の抗ＣＣＫ活性を
比較するため、これら誘導体化合物の幾つかを上記の方
法で合成するが、この場合、出発物質としてＮ−カルボ
ベンゾキシ−し−グルタミン酸のｒ−ベンジルエステル
を用いる。
また下記表４に、得られる（Ｓ）　−４−アシルアミ７
−５−（ジ−ｎ−ペンチルアミノ）−５−オキソペンタ
ン酸誘導体（これらは後述の薬理学的比較実験に使用）
とその各種同定特数値を示す。
て、インビトロおよびインビボの両方で行った一連の薬
理学的実験で証明する。
雄ウシの胆のう細胞膜のＣＣＫ受容体への（１２５−Ｉ
）−ポルトン・ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ　Ｈｕｎｔｅｒ
）−ＣＣＫ−８の結合を抑制する本発明化合物と対応す
る（Ｓ）系対掌体の能力について、冷ＣＣＫ（無標）に
よって誘発する置き換え（ｄ　ｉｓｐ　Ｉａｃｅｍｅｎ
ｔ）と比較して評価する。
雄ウシの胆のう細胞膜は、トリス（Ｔｒｉｓ　）緩衝液
（ｐＨ７，４）で均質化し、そのホモジエネートを５ｏ
ｏｏｏ重力で１０分間遠心分離して調製する。次いで細
胞膜を放射性トレーサーおよび試験化合物と共に、２５
℃で２時間イン±ユベーションに付す。
上澄液を捨てた後、ペレットに付随する放射能を液体シ
ンチレータ−を用いて測定する。１０″Ｍ−ＣＣＫ−８
の非存在と存在した場合の結合の差異を、比結合として
測定する。
得られる結果を表５に示す。該結果は１Ｃ５ｏ値、すな
わち、受容体から５０％の（１２５−Ｉ）−ＣＣＫ−８
を置換しうる当該試験拮抗薬の濃度（モル／ｌ）である
。
表５　：　（１２５−Ｉ）−Ｂ−Ｈ−ＣＣＫ−８結合の
抑制〃Ｂ　　７．５Ｘ１０−９〃１５　２．２Ｘ１０−
６〃９　４・４Ｘ１０−８〃１６　５．６Ｘ１０−７、
、　１０　６．２Ｘ１０−９ ”　　１１　３．０ｘｌＯ−８ Ｎ１２　９．３ｘｌＯ−９ 表５のデータから、本発明化合物はＣＣＫの結合を５０
％濃度で拮抗し、最も活性の高い（Ｒ）系化合物の場合
で、ＩＣｓ□は比拮抗薬のそれのわずか５倍であること
が認められ、これは極めて特異性の高い作用を証明する
ものである。
な詔、対応（Ｓ）系対掌体の■Ｃ５ｏは平均５０〜９０
倍に達し、拮抗活性に劣る。
このインビトロの研究結果を確証するため、化合物の幾
つかについてインビボのテストを行う。
マウスの胆のうに対する抗痙糖活性 凍結乾燥した卵黄の生理的溶液の３０％（Ｗ／Ｖ）懸濁
液１−を１口径口投与して、胆のうを空にする。
上述のようにいったん吸収されると、卵黄は内因性ＣＣ
Ｋの放出を誘発する。用量は、胆のうを実際上完全に空
にしてしまう量で選定する。収縮剤投与の１５分前に、
拮抗性化合物を腹腔内（ｉ、ｐ。
）投与する。
各用量における抗痙９活性（哄）を次式から算出する。
１−Ｐ２ 抗痙四活性（％）＝　　−Ｘ　　１００３−Ｐ２ ここで、 Ｐ□：薬プラス収縮剤で処理した動物群の胆のうの平均
重量 Ｐ２：収縮剤のみで処理した動物群の胆のうの平均重量 Ｐ３：対照動物群の胆のうの平均重量 試験化合物は、ＩＤ５ｏ値、−すなわち、卵黄の収縮効
果を５０哄抑制しうる用量（１ｇ／＆９、ｉ、ｐ−）の
計算が可能となるように、各種の用量でテストする。
得られる結果を表６に示す。該結果は■Ｄ５ｏである。
表６＝卵黄によって誘発する胆のう収縮の抗痙♀活性７
（Ｒ）系　　　０．０２５　　　２４．０　　　０．０
５０．０５　　　　４４．２ ０．１　　　　　７４．０　　　　（０，９９）８（Ｒ
）系　　　０．１　　　　２５．２　　　０．２５０．
３　　　　　５３．２ ０．１　　　　　８６．３　　　　（０，９９）１３　
（Ｓ）系　　　１　　　　　１８．８　　　３．２３　
　　　　　４７．７ ９　　　　　　８０．２　　　　（０，９９）表６つづ
き １５　　　　　１０．５ ７５　　　　　２６．１ 注■）ｒ＝回帰直線の相関係数 なお、本発明化合物を用量依存法で投与して、胆のうの
空腹が減少する。
表６の結果から、化合物７は０．１■／ｋＱの用量で、
卵黄によって誘発する収縮のほぼ７５％をブロックする
。またその（Ｓ）対掌体は活性を示すが、ＩＤ５０値は
約６０倍であった。
一方、アトロピンは活性を示さず、またパラベリンは７
５■／ｋｑの毒性用量においてのみわずかに活性を示す
が、これは処理動物の２０％を死に至らしめる。
ラットの幽門収縮に対する抗痙♀活性 この実験は、幽門括約筋におけるＣＣＫの収縮剤効果を
示す。用量８　ｍｔＪ／ｋＱ　、　ｉ、ｐ、のＣＣＫを
用い、幽門の最大に近い収縮を誘発する。収縮剤投与の
１５分前に、拮抗性化合物を投与（ｉ、ｐ−）する。収
縮剤の投与の１０分後に、動物を２５ｍＱ／ｋＱのＨ２
Ｏで経口的に処理する。これらの投与から５分後に、動
物を殺し、その胃を取出し、胃の内容物を注射器で取っ
て測量する。
各投与量における抗痙♀活性（％）は、次式から算出す
る。
ここで、 Ｖ□：薬プラス収縮剤で処理した動物群の胃内容物の容
量 Ｖ２：収縮剤のみで処理した動物群の胃内容物の容量 ｖ３：対照動物群の胃内容物の容量 各種用量の試験化合物は、ＩＤ５ｏ値、すなわち、ＣＣ
Ｋの収縮効果を５０％抑制しつる用量（１ｓｇ／　ｋｌ
ｊ、　　ｉ、ｐ、）の計算が可能となるようにテストを
行う。
得られる結果を表７に示す。該結果はＩＤｓ□である。
表７＝ラットのＣＣＫにより誘発する幽門収縮薔こ対す
る抗痙輩活性 ７（Ｒ）系　　　０．０１　　−　２７．７０．０３　
　　　　　４８．８　　　　　０．０３０．１　　　　
　８０．８　　　　（０，９９）８（Ｒ）系　　　０．
０３　　　２９．８０．１　　　　　　　４８．０　　
　　　０．１１０．３　　　　　６８．１　　　　（０
，９９）１３（Ｓ）系　　　１　　　　　１７．７　　
　４．５５３　　　　　　　　　３９．０ ５　　　　　５４．２　　　　（０，９９）注■）ｒ＝
回帰直線の相関係数 ８　ｍｔＪ／ｋＱのＣＣＫ−８によって起る幽門収縮は
本発明化合物によって極めて低い用量（化合物７の場合
で３０　ｍｃｌ／ｋＱの用量）、すなわち、ホルモン収
縮剤のわずか３〜４倍の用量で５０％が抑制される。
一方、化合物７の（Ｓ）対掌体である化合物１３の場合
では、約１５０倍もの用量でしか活性を示さない。
タウロコール酸ナトリウムで誘発する膵臓炎アホ（Ａｈ
ｏ）らの５ｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ　Ｊ、Ｇａｓｔｒｏ
ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１５（１９８０年）、４１１〜
４１６頁に記載の方法を行う。
体重的２５０ｇの雄ラットを側腹切開に付し、膵臓を露
出する。０．３　ｍｆｔの６％タワロコール酸ナトリワ
ム溶液を膵臓組織へ直接注射する。
試験化合物を手術の３０分前と手術の３時間後に、腹腔
内（ｉ、ｐ、）投与する。側腹切開の６時間後に、エー
テルで麻酔してから、後眼窩叢から血液を抜取り、ラッ
トを殺し、膵臓を取出し、重量を計る。血清アミラーゼ
の活性をセス力（Ｃｅ５ｋａ　）法で測定する（　Ｃｌ
１ｎ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　２６．１９６９年、４
３７〜４４４頁）。
試験化合物は各種用量にて、ＩＤ５ｏ値、すなわち、り
９０コール酸ナトリウムの毒性効果を５０％抑制しうる
用量（Ｍ９／ｋＱ　、　１−ｐ−）の計算が可能となる
ようにテストし、かかる抑制は膵臓の重量増加の抑制率
（％）および血清アミラーゼの減少抑制率（％）の両方
で表示する。
化合物７および８について得られる結果を表８に示す。
タウロコール酸ナトリウムは膵臓炎を誘発して、膵臓重
量の増加をもたらし、また膵臓は浮腫を起し、弾力性が
欠乏し、そして出血が見られる。
更に、血清アミラーゼはほぼ２倍になる。
これらの影響は、本発明化合物によって用量依存法でブ
ロックされる。たとえば、化合物７の場合的ｏ、５Ｑ／
ｋｔｉ、ｉ、ｐ、の用量で、膵臓の重量増加および血清
アミラーゼ増加を５０％抑制する。
従って、以上の実験データによって、胃腸管に関連する
各種の病的症状、たとえば痙窒性症候群および一般的な
胆管機能失調などの痛みの治療において、または胃の空
腹を促進して消化を促すためにおいて、本発明化合物の
実用可能性が証明される。
本発明化合物は膵臓炎の治療に特に有利に使用すること
ができるが、これは薬効性が適切な薬理実験によって示
される信頼性のある活性医薬が上記病的症状の場合に不
足しているからである。
更に、数多くの本発明化合物に関して、様々な食欲不振
のため、また生理的ニューロンレベルのＣＣＫあるいは
他の生体活性ペプチド類の欠乏に関連するＣＮＳの幾つ
かの病的症状の治療において、その有利な治療用途をも
くろむことも可能である。
特許出願人　　　　ロック・レセアルキ・ラボラトリラ
ム・ンシエタ・ベル・アチオーニ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１は２−ナフチル、３，４−ジクロロベン
    ゾイルまたは３，４−ジメチルベンゾイル、およびＲ＿
    ２はペンチルまたは炭素数４のアルコキシアルキルであ
    つて、星印（＊）を付した中心キラル基の置換基はＲ（
    ｒｅｃｔｕｓ）配座を有する〕で示される（Ｒ）−５−
    ペンチルアミノ−５−オキソペンタン酸の医薬的活性誘
    導体、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿２がペンチル、２−エトキシエチルまたは３−
    メトキシプロピルである請求項第１項記載の化合物。 ３、活性物質として請求項第１項記載の化合物またはそ
    の医薬的に許容しうる塩の１種を含有することから成る
    医薬製剤。 ４、その抗痙攣活性の観点の治療用途に用いる請求項第
    ３項記載の医薬製剤。 ５、膵臓炎の治療に用いる請求項第３項記載の医薬製剤
    。 ６、生理的ニューロンレベルのコレシストキニンまたは
    他の生体活性ポリペプチド類の欠乏に関連するＣＮＳの
    病的症状の治療に用いる請求項第３項記載の医薬製剤。 ７、賦形剤、結合剤、風味剤、分散剤、保存剤、湿潤剤
    およびこれらの混合物の群から選ばれる医薬的に許容し
    うる不活性成分を更に含有する請求項第３項記載の医薬
    製剤。 ８、（ａ）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−グルタミン酸の
    ｒ−ベンジルエステルを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンと反応させ、反応混合物から、式：▲数式、化
    学式、表等があります▼〔III〕 の化合物を回収し、 （ｂ）上記式〔III〕の化合物を不活性溶剤中、水素添
    加触媒の存在下に脱ベンジル化および脱カルボベンゾキ
    シル化に付し、反応混合物から、式：▲数式、化学式、
    表等があります▼〔II〕 の化合物を回収し、次いで （ｃ）上記式〔II〕の化合物をショッテン−バウマン条
    件下、等モル量の式：Ｒ＿１−ＣＯ−Ｃｌの塩化アシル
    と反応させ、反応混合物から回収して、式：▲数式、化
    学式、表等があります▼〔 I 〕 で示される（Ｒ）−５−ペンチルアミノ−５−オキソペ
    ンタン酸の医薬的活性誘導体を得る工程から成ることを
    特徴とする（Ｒ）−５−ペンチルアミノ−５−オキソペ
    ンタン酸誘導体の製造法。 〔式中、Ｒ＿１は２−ナフチル、３，４−ジクロロベン
    ゾイルまたは３，４−ジメチルベンゾイル、およびＲ＿
    ２はペンチルまたは炭素数４のアルコキシアルキルであ
    つて、星印（＊）を付した中心キラル基の置換基はＲ（
    ｒｅｃｔｕｓ）配座を有する〕９、工程（ａ）の反応を
    クロロホルム、テトラヒドロフランおよびジオキサンの
    群から選ばれた溶媒中、化学量論的反応比率で行う請求
    項第８項記載の製造法。 １０、工程（ｂ）において、触媒としてパラジウム／炭
    素を化合物〔III〕１モル当りパラジウム原子０．０２
    〜０．００１の割合で使用する請求項第８項記載の製造
    法。
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