FI65236C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI65236C FI65236C FI821213A FI821213A FI65236C FI 65236 C FI65236 C FI 65236C FI 821213 A FI821213 A FI 821213A FI 821213 A FI821213 A FI 821213A FI 65236 C FI65236 C FI 65236C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- mol
- solution
- water
- crl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- VMQYRAFVKGGXLW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CSCC1=CC=C(Cl)C=C1 VMQYRAFVKGGXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INGMSXKVRJQBLL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylsulfinyl)-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 INGMSXKVRJQBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFRBCVMOFHOORE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WFRBCVMOFHOORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZEYEDDGORMUHR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]ethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCCSCC1=CC=C(C=C1)OC GZEYEDDGORMUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBKJGEIZHDNFNR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 CBKJGEIZHDNFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBLZDPQNKMXHLY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WBLZDPQNKMXHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMAVEYDSGJOXTL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UMAVEYDSGJOXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZTUATIFMOAZCO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanethioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(S)=O)C=C1OC ZZTUATIFMOAZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXDVGMOQOAWZGC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C(F)C=C1 IXDVGMOQOAWZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWUVSUZOJFASL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1=CC=C(F)C=C1 XZWUVSUZOJFASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDIHKJDDNYXVHX-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl PDIHKJDDNYXVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical class CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- RXPCROXWXWIHSJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfinyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)CC(=O)NO)C=C1 RXPCROXWXWIHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDUXZOWKFTAJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanethioamide Chemical compound COC1=CC=C(CCC(=S)NO)C=C1 BIDUXZOWKFTAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMYNVJZGDFNIT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 VNMYNVJZGDFNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMZUODQBCAKHA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SHMZUODQBCAKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSBPXACIQVXHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)CC(=O)NO)C=C1OC WMSBPXACIQVXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNGSHDYRAWYOE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound ONC(=O)C(C)S(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WKNGSHDYRAWYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCMYULFAVDPNI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfinyl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 UWCMYULFAVDPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDVNILDUDTOLK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZGDVNILDUDTOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAINKWFIXCZUPS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DAINKWFIXCZUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNDGWXFNULPAC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QJNDGWXFNULPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCNHTUDBXYAIT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VUCNHTUDBXYAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYVQPKNCHVWQW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-hydroxypropanethioamide Chemical compound COC1=CC=C(CCC(=S)NO)C=C1OC HIYVQPKNCHVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZHNPZMSWKUCIS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanethioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=S)C=C1 XZHNPZMSWKUCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYGUHZSZSFYGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)sulfinyl-n-hydroxybutanamide Chemical compound ONC(=O)CCCS(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DFYGUHZSZSFYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUDZBMLAINXBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)sulfinyl-n-hydroxybutanamide Chemical compound ONC(=O)CCCS(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LWUDZBMLAINXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPHOLYXNHQPHI-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1CS(=O)(=O)CC(=O)NO)Cl)Cl Chemical compound C1=CC(=C(C=C1CS(=O)(=O)CC(=O)NO)Cl)Cl VXPHOLYXNHQPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVZQLRYXFPBIP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCCCC(=O)S)F Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCCCC(=O)S)F HQVZQLRYXFPBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRHTYBPYGBMEU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CS(=O)(=O)CC(=O)NO)F Chemical compound C1=CC(=CC=C1CS(=O)(=O)CC(=O)NO)F JPRHTYBPYGBMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZZCCXHNOOAPKCU-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCCC1=CC2=C(C=C1)OCO2 Chemical compound CC(=O)OCCCC1=CC2=C(C=C1)OCO2 ZZCCXHNOOAPKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHCABGUIZFNLH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=C(C=CC=C1Cl)Cl PRHCABGUIZFNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJOHAISPPUPTMI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=CC2=C(C=C1)OCO2 Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=CC2=C(C=C1)OCO2 YJOHAISPPUPTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEATRWEAQIIAF-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCSCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(=O)OCCSCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] QXEATRWEAQIIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMRJPWPFOFLPM-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCSCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound CC(=O)OCSCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC BZMRJPWPFOFLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJTWECPTQOFSS-UHFFFAOYSA-N CCCC(=S)OCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound CCCC(=S)OCC1=CC=C(C=C1)F WKJTWECPTQOFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N Piperonol Chemical compound OCC1=CC=C2OCOC2=C1 BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- HJQRTTGFHOTIED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)SCC1=CC=C(Cl)C=C1 HJQRTTGFHOTIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- NFNUQOMCDYCCCK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[(4-nitrophenyl)methylsulfinyl]acetamide Chemical compound ONC(=O)CS(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFNUQOMCDYCCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOJHCAOGJAOZOP-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanethioamide Chemical compound ONC(=S)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WOJHCAOGJAOZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 65236
Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylisulfinyyliasetohydroksaamihappojen valmistamiseksi
Erotettu jakamalla patenttihakemuksesta nro 770859 5
Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan I mukaisten asetohydroksaamihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi uusina teollisuustuotteina, jotka ovat käyttökelpoisia varsinkin keskushermostoon vaikuttavina lääkkeinä.
10 On jo aikaisemmin kuvattu eräitä hydroksaamihappoja, joista eräät ovat osoittautuneet terapeuttisesti tehottomiksi, varsinkin 4-0t-naftyylioksi-3-hydroksi-butyrohydrok-saamihappo /vrt. US-patentin nro 3 819 702 esimerkki 5 (vertailu)_7, kun taas toiset ovat osoittautuneet mielen-15 kiintoisiksi keskushermostoon nähden, varsinkin 4-fenyyli-sulfinyylibutyrohydroksaamihappo, 4-(p-fluorifenyylisul-finyyli)butyrohydroksaamihappo, 3-(p-fluorifenyylisulfinyy- li)propionihydroksaamihappo ja 4-(p-kloorifenyylisulfinyy-li)butyrohydroksaamihappo (vrt. FR-patentin nro 2 285 859 20 esimerkkejä 12-15), ja /3-bentshydryylisulfinyyliasetohydrok-saamihappo, 3-bentshydryylisulfinyyli-propionihydroksaami-happo ja 4-bentshydryylisulfinyyli-butyrohydroksaamihappo (vrt. GB-patenttijulkaisun nro 1 520 812 esimerkkejä 1, 6 ja 9) .
25 Nyt on havaittu, että uusia asetohydroksaamihappoja voidaan käyttää keskushermoston (SNC) lääkkeinä, varsinkin psykotrooppisina lääkkeinä.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden yleinen kaava on 30 ?2 χΟ Z-CH--SO - CH - (I)
^HOH
35 jossa R2 on vetyatomi tai metyyli 2 65236 Z on οί,-naf tyyli ryhmä tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla metoksiryhmällä tai halogeeniatomilla tai yhdellä nitroryhmällä tai metyleeni-dioksiryhmällä.
5 Halogeeniatomilla tarkoitetaan tässä fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia. Edullisia halogeeni-atomeja ovat farmakologiselta kannalta fluori-, kloori-ja bromiatomit ja synteesin reaktiomekanismien kannalta kloori- ja bromiatomit.
10 Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet.
3 65236 — 1 "' — - ta ta o ΤΛ ta o u q xi o o o • ^ tN n o o* «Λ ro ^
" o" v r 7 0U
2 £ ™ en r~ £ 2 2 o p»
N ^ <H (N *H
| ” “ ' ' " 1 “ « -
X
e
o § J* * a sT* X E
0 Λ/ 1 ( --
H
3 <N B
«0 « -U
E* fr -φ&φοόό V £ * l u s S S s s s s S S g
S 5 SS
I S g g ä g ^ U CJ CJ o i -----, ! • -H ^ ™ « -r m m w 4 6 5 2 3 6 u o . «n 04 r , ° «° ο 7 ου υ υ υ σ\ rr ^ ° Ο m0 ο £ '•ο γί Ή (Ν' (Μ ° Ο ^ (V (Ν ^ 15 2 <Ν *Ε ~ _
$06 - * X X
<0 ΤΊ Μ ““ ~ ~ ----- Ο λ: • Φ Φ" W 0 <χ <χ.
ι I I ” χ u 2 °-' υ u 2 χ α " ^ S £ 00 o o ö *£) m m ττ -5 9 o o o I S g g g g g E ^ ^ <*> o> o _ « ^ ^ w _____ r 65236 5
Keksinnölle on tunnusomaista, että hapetetaan aryylimerkaptohydroksaamihappo, jonka kaava on R-j n Z-CH2-S-CH-C^ (IV)
5 ^NHOH
jossa R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Voidaan ensin valmistaa aryylimerkaptohydroksaamihappo ja sen jälkeen hapettaa Η~0~:η avulla mer- 10 ^ 1 kaptoryhmä sulfinyyliryhmäksi. Reaktiomekanismi on seuraava: f2 NH2°H f2 Z -CHo-S-CH-C0-Z -> Z-CH„-S-CH-C^ 3 2 O 2 X.
15 ^NHOH
(III) (IV)
Vl/ 2° f* Z-CH2-SO-CH-C^
'^NHOH
(I) 25 6 65236
Terapeuttiset valmisteet sisältävät yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä suolaa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
5 Esimerkki 1
Ofc- (p-klooribentsyylisulfinyyli)asetohydroksaamihappo -ch2-so-ch2-c ^ ΝΉ0Η
Koodinumero CRL 40411 1) p-klooribentsyylimerkaptometyyliasetaatti
Sekoitetaan kylmässä 100 ml vedetöntä asetonia, 21 g 15 kaliumkarbonaattia, 19,5 ml p-klooribentsyylimerkaptaania, 13,2 ml metyyliklooriasetaattia ja 0,1 g kaliumjodidia. Saatua seosta sekoitetaan ja keitetään palautustislausta soveltaen seitsemän tuntia. Tämän jälkeen jäähdytetään, sakka (KjCO^) suodatetaan, asetoni haihdutetaan pois suodoksesta 20 ja jäännös otetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään 4N NaOH-liuoksella ja sitten vedellä, kunnes pesuvesien pH-arvo on neutraali. Kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, eetteri haihdutetaan ja otetaan talteen 34,5 g p-klooribentsyylimer-kaptometyyliasetaattia kromatografisesti puhtaana öljynä, 25 saanto 100 %.
2) p-klooribentsyylimerkaptoasetohydroksaamihappo
Sekoitetaan liuos, jossa on 0,15 moolia p-kloori- bentsyylimerkaptoraetyyliasetaattia 50 ml:ssa metanolia, liuokseen, jossa on 0,225 moolia hydroksyyliamiinia (emästä) 30 ja 0,15 moolia CH^ONra 150 ml:ssa metanolia.
Saatu seos pidetään yli yön huoneen lämpötilassa (15-25°C), metanoli haihdutetaan pois, jäännös otetaan veteen ja tehdään happameksi 3N HCl-liuoksella p-klooribent-syylimerkaptoasetohydroksaamihapon saostamiseksi. Otetaan 35 talteen 38,7 g tätä happoa, jonka sulamispiste on noin 130°C ja saanto 91 %.
7 65236 3) CRL 40411
Sekoitetaan 31,7 g (0,091 mol) p-klooribentsyyli-merkapto-asetohydroksaamihappoa ja 100 ml vedetöntä etik-kahappoa ja lisätään 9,1 ml HjOj-liuosta (110 tilavuusosaa).
5 Alkulämpötila 20°C nousee ja todetaan lisäksi, että muodostunut sakka liukenee. Lämpötila pidetään 50°C:ssa ja huomataan useiden minuuttien kuluttua sulfinyylijohdannaisen kovettuvan. Tällöin lisätään 50 ml etikkahappoa ja pidetään lämpötila 50°C:ssa tunnin ajan, jolloin samalla sekoi-10 tetaan voimakkaasti. Jäähdytetään ja kuivataan linkoamalla p-klooribentsyylisulfinyyliasetohydroksaaroihappo. Kiteytetään tämä happo uudelleen etikkahaposta, suodatetaan, sakka pestään vedellä ja etanolilla, kuivataan ja otetaan talteen 31,9 g tuotetta CRL 40411, sp. 210°C (hajoaa), saanto 85 %.
15 Esimerkki 2 3,4-diklooribentsyylisulfonyyliasetohydroksaamihappo 20 \_/ 2 " 2 χ-' 0 ^ ΝΗ0Η
Cl
Koodinumero CRL 40465 1) 3,4-diklooribentsyylitioetikkahappo 25 Keitetään 30 minuuttia palautustislausta soveltaen ja sekoittaen seosta, jossa on 19,5 g (0,1 mol) 3,4-dikloo-ribentsyylikloridia ja 7,6 g (0,1 mol) tiokarbamidia 50 ml:ssa vettä, minkä jälkeen 60-70°C:ssa lisätään liuos, jossa on 16 g (0,4 mol) natriumhydroksidia 25 mltssa vettä. Keitetään 30 15 minuuttia palautustislauta soveltaen,lisäätään 60-70°C:ssa liuos, jossa on 15 g (0,15 mol) kloorietikkahappoa, 7 g natriumkarbonaattia ja 55 ml vettä ja keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen. Reaktioseos tehdään happameksi kylmässä väkevällä suolahapolla, uutetaan eetterillä, pes-35 tään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös otetaan petrolieetteriin ja kuivataan linkoamalla. Saadaan 21 g otsikossa mainittua tuotetta, sp. 63-64°C, saanto 83 %.
8 65236 2) 3,4-diklooribentsyylitioasetohydroksaamihappo
Esteröidään 20,2 g (0,08 mol) 3,4-diklooribentsyyli- tioetikkahappoa 10 ml:11a metanolia, 0,6 ml:11a väkevää rikkihappoa ja 100 ml:11a dikloorietaania. Keitetään neljä 5 tuntia palautustislausta soveltaen, pestään vedellä ja laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivataan. Haihdutetaan alipaineessa, öljymäistä jäännöstä käsitellään raeta-nolissa liuoksella, jossa on 0,1 moolia hydroksyyliamiinia ja 0,18 moolia natriummetylaattia. Reaktioseoksen annetaan 10 seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan veteen, suodatetaan hiilen avulla ja saostetaan 3N suolahapolla, minkä jälkeen uutetaan eetterillä, kuivataan, haihdutetaan ja kiteytetään di-isopro-pyylieetteristä. Saadaan 15 g otsikossa mainittua yhdistet-15 tä, sp. 75-76°C, saanto 71 %.
3) CRL 40465
Hapetetaan 14,6 g (0,055 mol) edellisen kohdan mukaan saatua yhdistettä 50 ml:ssa CH^COjHia 5,2 ml:11a a (130 tilavuusosaa). Reaktioseoksen annetaan seistä tunnin 20 ajan 45-50°C:ssa, minkä jälkeen kuivataan linkoamalla ja pestään eetterillä. Dioksaanista uudelleen kiteyttämällä saadaan tuote CRL 40465, sp. 191-192°C, saanto 55 %.
Esimerkki 3 2-(p-klooribentsyylisulfinyyli)propionihydroksaami- 25 happo
Cl- ^ -ch2-so-ch-c
30 ch3 Nss' NHOH
Koodinumero CRL 40466 1) 2-(p-klooribentsyylitio)etyylipropionaatti
Keitetään kuusi tuntia palautustislausta soveltaen 35 seosta, jossa on 19,5 ml (0,15 mol) 4-klooribentsyylimerkap-taania, 27,1 g (0,15 mol) OE-bromietyylipropionaattia, 21 g kaliumkarbonaattia ja 0,1 g kaiiumjodidia 100 ml:ssa 9 65236 vedetöntä asetonia. Suodatetaan, sakka pestään asetonilla ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännökseen lisätään 200 ml eetteriä, pestään laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä. Kuiva-5 taan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa.
2) 2-(p-klooribentsyylitio)propionihydroksaamihappo Käsitellään 10,5 g (0,15 mol) hydroksyyliamiinihyd- rokloridia natriummetylaattiliuoksella, jossa on 5,75 g (0,25 gramma-atomia) natriumia 200 ml:ssa metanolia. Nat-10 riumkloridi suodatetaan ja suodokseen lisätään 25,85 g (0,1 mol) etyyli-2-(p-klooribentsyylitio)propionaattia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan 200 ml:aan vettä, suodatetaan ja saostetaan 3N suolahapolla, kuivataan lin-15 koamalla, pestään vedellä, kuivataan, jolloin saadaan 20,2 g otsikossa mainittua hydroksaamihappoa, sp. 104-105°C, saanto 82 %.
3) CRL 40466
Hapetetaan 19,6 g (0,08 mol) edellisen kohdan mu-20 kaista yhdistettä liuotettuna 75 ml:aan etikkahappoa 8 ml :11a H202”liuosta (110 tilavuusosaa), reaktioseos pidetään tunnin ajan 50°C:ssa, haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja kuivataan linkoamalla. Asetonista ja etanolista uudelleen kiteyttämäl-25 lä saadaan yhdiste CRL 40466 lohenvärisenä jauheena, sp. 132-133°C, saanto 58 %.
Esimerkki 4 Öfr-naftyylimetyleenisulfinyyliasetohydroksaamihappo
30 O
/ \ ^0
/ \ -CH2-S0-CH2-C
Λ_f/ ΝΗ0Η
Koodinumero CRL 40475 35 10 65236 1) (χ-naftyylimetyleenitioetikkahappo
Kolraikaulaiseen 1 litran keittopulloon, jossa on magneettinen sekoitin, jäähdytin ja valutusampulli, pannaan liuos, jossa on 15,2 g (0,2 mol) tiokarbamidia 100 mlrssa 5 vettä, ja lisätään yhdellä kertaa 50-60°C:ssa 35,3 g (0,2 mol) Ot-kloorimetyylinaftaleenia. Keitetään palautustislaus-ta soveltaen 1/4 tuntia, jolloin tiouroniumsuola saostuu. Tämän jälkeen jäähdytetään ja lisätään noin 60°C:ssa tiputtaen liuos, jossa on 32 g (0,8 mol) soodaa 50 mlrssa vettä.
10 Saatua seosta keitetään palautustislausta soveltaen, kunnes liuos muuttuu läpikuultavaksi, jäähdytetään ja lisätään 60-70°C:ssa tiputtaen liuos, jossa on 0,28 moolia natrium-klooriasetaattia (joka on saatu neutraloimalla 200 ml:ssa vettä 26,36 g kloorietikkahappoa 23,52 g:11a natriumbikarbo-15 naattia). Reaktioseosta keitetään sitten 1/2 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään, tehdään kylmässä happameksi lisäämällä 3N suolahappoa ja saostetaan täten Oi-naftyylimetyleeni-tioetikkahappo, joka kuivataan linkoamalla. Saadaan 44,5 g yhdistett, sp. 102-103°C, saan-20 to 95 %.
2) 06-naftyylimetyleenietyylitioasetaatti
Liuotetaan 19,72 g (0,085 mol) edellisen kohdan mukaista yhdistettä 160 mitään 1,2-dikloorietaania, lisätään 16 ml vedetöntä etanolia ja 1,6 ml väkevää rikkihappoa.
25 Keitetään vähintään kaksi tuntia palautustislausta soveltaen, jäähdytetään, orgaaninen faasi dekantoidaan ja poistetaan muodostunut vesi, pestään laimealla natriumkarbo-naattiliuoksella ja sitten vedellä. Kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja liuos haihdutetaan kuiviin. Täten saadaan 30 19,8 g OC-naftyylimetyleenietyylitioasetaattia läpikuultava na oranssinvärisenä öljynä, kokonaissaanto 89 %.
3) öt-naftyylimetyleenitioasetohydroksaamihappo
Lisätään 0,076 moolia edellisen kohdan mukaan saatua esteriä laimennettuna 50 ml:11a metanolia hydroksyyliamii-35 niliuokseen, jossa on 7,92 g (0,114 mol) hydroksyyliamiini-kloorihydraattia 190 mlrssa metanolia ja 4,37 g (0,19 gramma-atomia) natriumia 190 mlrssa vedetöntä metanolia. Reaktio- 11 65236 seoksen seistyä yli yön 20°C:ssa, metanoli haihdutetaan pois, jäännös otetaan veteen (emäksinen väliaine), suodatetaan hiilen avulla, tehdään happameksi lisäämällä 3N suolahappoa, saostetaan täten C(-naftyylimetyleenitioasetohydrok-5 saamihappo, kuivataan linkoamalla, pestään vedellä ja sitten eetterillä, kuivataan, kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja saadaan tällöin talteen 11,2 g (0,0453 mol) yhdistettä, sP*^nst 129-130°C, kokonaissaanto 59 %.
4) CRL 40475 10 Pannaan keittopulloon 9 g (0,0364 mol) edellisen kohdan mukaista yhdistettä ja lisätään 100 ml etikkahappoa ja 3,64 ml (noin 110 tilavuusosaa). Reaktioseoksen annetaan seistä 40-45°C:ssa noin 1 1/2 tuntia, jolloin vähitellen ilmestyy valkoisia kiteitä. Saatu sakka kuivataan 15 linkoamalla, pestään vedellä ja liuotetaan tämän jälkeen uudelleen laimeaan natriumkarbonaattiliuokseen, suodatetaan ja tehdään happameksi 3N suolahappoliuoksella, jolloin saostuu CC-näftyylimetyleeni-sulfinyyli-asetohydroksaamihap-po. Saadaan 3,4 g tätä yhdistettä sen jälkeen, kun on kui-20 vattu linkoamalla, sp. 209-210°C, saanto 87 %.
Esimerkki 5 p-f1uoribentsyy1isulfinyy1iasetohydroksaamihappo OS- 0
-CHjj-SO-CHg-C
NHOH
Koodinumero CRL 40511 30 1) p-fluoribentsyylitioetikkahappo
Kolmikaulaiseen 1 litran keittopulloon, jossa on magneettinen sekoitin, jäähdytin ja valutusampulli, pannaan liuos, jossa on 15,2 g (0,2 moolia) tiokarbamidia 100 rol:ssa vettä ja lisätään yhdellä kertaa 50-60°C:ssa 28,9 g (0,2 35 mol) p-fluoribentsyylikloridia. Keitetään palautustislaus-lämpötilaan ja jatketaan keittämistä noin 15 minuuttia, jolloin liuos muuttuu läpikuultavaksi. Tämän jälkeen 12 65236 jäähdytetään ja lisätään noin 60°C:ssa tiputtaen liuos, jossa on 32 g (0,8 mol) NaOH:a vedessä. Reaktioseosta keitetään palautustislausta soveltaen noin 30 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään ja lisätään 60-70°C:ssa tiputtaen liuos, 5 jossa on noin 0,28 moolia natriumklooriasetaattia (joka on valmistettua neutraloimalla 200 ml:ssa vettä 26,46 g kloo-rietikkahappoa 23,52 g:lla natriumbikarbonaattia). Reaktioseosta keitetään palautustislausta soveltaen 30 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään. Tehdään happameksi 3N suo-10 lahapolla, saatu öljy otetaan metyleenikloridiin, pestään natriumbikarbonaatin laimealla liuoksella, suodatetaan hiilen avulla, tehdään uudelleen happameksi 3N suolahapolla ja saostetaan täten p-fluoribentsyyli-tioetikkahappo, joka kuivataan linkoamalla. Sykloheksaanista uudelleen kiteyttämällä 15 saadaan 33,4 g tätä happoa, sP*^ns^ 68,69°C, saanto 83 %.
2) p-fluoribentsyylietyylitioasetaatti Liuotetaan 17 g (0,085 mol) edellä saatua happoa 160 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään 16 ml vedetöntä etanolia ja 1,6 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kei-20 tetään palautustislausta soveltaen noin kuusi tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään, orgaaninen faasi dekantoidaan ja muodostunut vesi poistetaan, pestään laimealla natriumbikar-bonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Liuos kuivataan tämän jälkeen natriumsulfaatin avulla ja liuotin haihdutetaan.
25 Täten saadaan 17,4 g p-fluoribentsyyli-etyylitioasetaattia keltaisena öljynä, kokonaissaanto 89 %.
3) p-fluoribentsyylitioasetohydroksaamihappo Edellä saatua esteriä (0,0763 mol) lisätään hydrok- syyliamiiniliuokseen, jossa on 7,92 g (0,114 mol) hydrok-30 syyliamiinihydrokloridia 190 mlsssa metanolia ja 4,37 g natriumia 190 ml:ssa vedetöntä metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihdutetaan pois, jäännös otetaan talteen, suodatetaan hiilen avulla, tehdään happameksi 3N suolahapolla 35 ja saostetaan täten p-fluoribentsyyli-tioasetohydroksaami-happo, joka kuivataan linkoamalla ja pestään vedellä. Saadaan 11,2 g tätä happoa, sP*inst 115-116°C, saanto 68 %.
13 „ 65236 4) CRL 40511
Pannaan keittopulloon 7,5 g (0,0349 g) edellä saatua hydroksaamihappoa, lisätään 35 ml etikkahappoa ja 3,8 ml :a tilavuusosaa). Annetaan reaktioseoksen olla noin 5 kolme tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin ilmestyy valkoisia kiteitä. Nämä kuivataan linkoamalla ja pestään di-iso-propyylieetterillä. Metanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan 6,65 g p-fluoribentsyylisulfonyyli-asetohydroksaa-mihappoa, sP*^nst 176,177°C, saanto 83 %.
10 Esimerkki 6 p-metoksibentsyylisulfinyyliasetohydroksaamihappo 15 oV-Q-ch2-s0,h2.c^° '-' ' ^ mi-oh
Koodinumero CRL 40498 1) p-metoksibentsyylitioetikkahappo
Litran kolmikaulaiseen keittopulloon, jossa on raag-20 neettinen sekoitin ja jäähdytin, pannaan liuos, jossa on 18,24 g (0,24 mol) tiokarbamidia 104 ml:ssa 48-%:ista bromi vetyhappoa ja 20 ml:ssa vettä. Seos lämmitetään 60°C:seen ja siihen lisätään 27,6 g (0,2 mol) p-metoksibentsyylialko-holia. Lämpötilan annetaan nousta 95°C:seen, minkä jälkeen 25 seoksen annetaan jälleen jäähtyä. Muodostuu tiouroniumsuo-lakiteitä, jotka suodatetaan ja kuivataan linkoamalla. Täten saatu sakka pannaan kolmikaulaiseen 500 ml:n keittopulloon, johon myös lisätään 60 ml NaOH-liuosta. Seos lämmitetään 70°C:seen ja siihen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 30 15,6 g (0,164 mol) kloorletikkahappoa liuotettuna 30 ml:aan vettä. Reaktioseosta keitetään tämän jälkeen puoli tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään ja tehdään happameksi 3N suolahappoliuoksella, saatu öljy otetaan etyleenikloridiin, pestään natriumbikarbonaatin lai-35 mealla liuoksella, suodatetaan hiilen avulla, tehdään uudelleen happameksi 3N suolahappoliuoksella p-metoksibentsyy-litioetikkahapon saostamiseksi. Saadaan 25,6 g tätä happoa, sp. 60°C, saanto 60 %.
14 65236 2) p-metoksibentsyylitioetyyliasetaatti
Liuotetaan 24 g (0,112 mol) edellisen kohdan mukaan valmistettua happoa 210 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja lisätään 22 ml vedetöntä etanolia ja 2,2 ml väkevää rikkihappoa.
5 Reaktioseosta keitetään noin kuusi tuntia palautustilausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään, orgaaninen faasi de-kantoidaan ja muodostunut vesi poistetaan, pestään laimealla bikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Tämän jälkeen liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin haihdu-10 tetaan. Täten saadaan 26,5 g p-metoksibentsyylitio-etyyli-asetaattia keltaisena öljynä, kokonaissaanto 96 %.
3) p-metoksibentsyylitioasetohydroksaamihappo
Lisätään 0,110 moolia edellisen kohdan mukaan valmistettua yhdistettä laimennettuna 50 ml:aan metanolia hyd- 15 roksyyliamiiniliuokseen, joka valmistetaan käyttämällä läh-töyhdisteinä 11,63 g (0,165 mol) hydroksyyliamiinihydroklo-ridia 275 mlrssa metanolia ja 6,32 g natriumia 275 ml:ssa vedetöntä metanolia. Reaktioseoksen seistyä yli yön huoneen lämpötilassa metanoli haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, 20 suodatetaan hiilen avulla, tehdään happameksi 3N suolahap-poliuoksella p-metoksibentsyylitioasetohydroksaamihapon saostamiseksi. Kuivataan linkoamalla ja pestään vedellä, jolloin saadaan 19,1 g tätä happoa, sP*inst 107°C, saanto 77%.
25 4) CRL 40498
Pannaan keittopulloon 15,89 g (0,07 mol) edellisen kohdan mukaan valmistettua hydroksaamihappoa, lisätään 70 ml etikkahappoa ja 7,5 ml (noin 110 tilavuusosaa). Reak tioseoksen annetaan seistä noin kaksi tuntia huoneen lämpö-30 tilassa, jolloin esiintyy vähitellen valkoisia kiteitä.
Saatu sakka kuivataan linkoamalla ja pestään di-isopropyy-lieetterillä, jolloin metanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan 10 g p-metoksibentsyylisulfinyyliasetohydroksaami-happoa, sP*jLnst 160°C, saanto 60 %.
f 1 ; f ? \ 65236
Esimerkki 7 2,4-diklooribentsyylisulfinyyliasetohydroksaamihappo
Cl O/ 0 -ch2-so-ch2-c^
'Nvs NHOH
Koodinumero CRL 40515 10 1) 2,4-diklooribentsyylitioetikkahappo
Litran kolmikaulaiseen keittopulloon pannaan 15,2 g (0,2 mol) tiokarbamidia 100 ml:ssa vettä. Seosta lämmitetään 50-60°C:ssa ja siihen lisätään yhdellä kertaa 39,1 g (0,2 mol) 2,4-diklooribentsyylikloridia. Keitetään palau-15 tustislausta soveltaen 15 minuuttia, jolloin liuos muuttuu läpikuultavaksi. Jäähdytetään ja liuokseen lisätään noin 60°C:ssa tiputtaen liuos, jossa on 32 g (0,8 mol) NaOH 50 ml:ssa vettä. Keitetään jälleen puoli tuntia palautus-tislausta soveltaen, jäähdytetään, lisätään 60-70°C:ssa ti-20 puttaen liuos, jossa on noin 0,28 moolia natriumklooriase-taattia (joka on valmistettu neutraloimalla 200 mltssa vettä 26,46 g kloorietikkahappoa 23,52 g:11a NaHCO^). Tämän jälkeen reaktioseosta keitetään palautustislausta soveltaen 1/2 tuntia, jäähdytetään, suodatetaan, tehdään happameksi 25 3N suolahappoliuoksella, minkä jälkeen saatu sakka kuivataan linkoamalla, liuotetaan jälleen kylmänä laimeaan bikarbo-naattiliuokseen, pestään metyleenikloridillä, suodatetaan ja tehdään jälleen happameksi. Täten saadaan 41,7 g haluttua yhdistettä, sP*^nS|- 72-73°C, saanto 83 %.
30 2) 2,4-diklooribentsyylitioetyyliasetaatti
Liuotetaan 37,65 g (0,15 mol) edellisen kohdan mukaan valmistettua happoa 283 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään 28,5 ml vedetöntä etanolia ja 2,9 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta keitetään palautustislausta soveltaen noin 35 kuusi tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään, orgaaninen faasi dekantoidaan ja muodostunut vesi poistetaan, pestään laimealla bikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Tämän jälkeen 16 65236 liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 43,6 g 2,4-diklooribentsyylitio-etyyliasetaattia keltaisena Öljynä, kokonaissaanto 90 %.
3) 2,4-diklooribentsyylitioasetohydroksaamihappo 5 Lisätään 0,156 moolia edellisen kohdan mukaista es teriä hydroksyyliamiiniliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineena 16,38 g (0,235 mol) hydroksyyliamiini-hydrokloridia 30 mlsssa metanolia ja 9 g (0,391 gramma-atomia) natriumia 300 ml:ssa vedetöntä metanolia. Reaktioseok-10 sen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihdutetaan pois, jäännös otetaan veteen, suodatetaan hiilen avulla, tehdään happameksi 3N suolahap-poliuoksella 2,4-diklooribentsyylitioasetohydroksaamihapon saostamiseksi, joka kuivataan linkoamalla ja pestään vedel-15 lä. Saadaan 28 g tätä happoa, sP*^ngt 116°C, saanto 67 %.
4) CRL 40515
Pannaan keittopulloon 24 g (0,09 mol) edellisen kohdan mukaista hydroksaamihappoa, lisätään 90 ml etikkahappoa ja 11 ml H20j (110 tilavuusosaa). Reaktioseoksen annetaan 20 seistä noin neljä tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin esiintyy valkoisia kiteitä. Nämä kuivataan linkoamalla, pestään di-isopropyylieetterillä, kuivataan, liuotetaan jälleen laimeaan NaOH-liuokseen. Saatu emäksinen liuos suodatetaan hiilen avulla ja tehdään happameksi 3N suolahappoliuok-25 sella 2,4-diklooribentsyylisulfinyyliasetohydroksaamihapon saostamiseksi. Suodatetaan, jolloin saadaan 24 g yhdistettä CRL 40515, sp. 204-205°C, saanto 94 %.
Esimerkki 8 2,6-diklooribentsyylisulfinyyliasetohydroksaamihappo 30 rC^·
' \ ^ NH0H
35 \
Cl 17 65236
Menetellään esimerkissä 7 esitetyllä tavalla, mutta korvataan yhdiste 2,4- (C^) CgH^CI^Cl yhdisteellä 2,6- (Cl_)C£H_CH_C1, jolloin saadaan peräkkäin: 2 o 3 2 1) 2,6,diklooribentsyylietikkahappo, sP-^nst 81-82 C, 5 saanto 83 %, 2) 2,6-diklooribentsyylitioetyyliasetaattia, joka esiintyy keltaisena öljynä, saanto 89 %, 3) 2,6-diklooribentsyylitioasetohydroksaamihappo, sp.ingt 124°C, saanto 71 %, ja 10 4) 22,1 g yhdistettä 40516 veden ja CH^O^OHin seok sesta (1:1 tilavuusosaa) uudelleen kiteyttämällä, sP*^nst 201°C, saanto 78 %.
Esimerkki 9 4-nitrobentsyylisulfinyyliasetohydroksaamihappo 15 _ 0 m2~\ \-*CVS0"CH2'C^
· NHOH
20 Koodinumero CRL 40539 1) 4-nitrobentsyy1itioetyyliasetaatti
Litran kolmikaulaiseen keittopulloon pannaan peräkkäin 43,2 g (0,2 mol) p-nitrobentsyylibromidia, 200 ml asetonia, 0,2 g kaliumjodidia, 24 ml etyylitioglykolaattia 25 (eli pienin ylimäärin) ja 27,6 g (0,2 mol) kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta keitetään palautustislausta soveltaen noin neljä tuntia kunnes bromijohdannainen on täydellisesti hävinnyt, minkä jälkeen asetoni haihdutetaan pois, saatu öljy otetaan eetteriin ja veteen, eetterifaasi pestään lai-30 mealla NaOH-liuoksella ylimääräisen tiolin poistamiseksi, minkä jälkeen pestään laimealla suolahappoliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 49 g otsikossa mainittua yhdistettä oranssinvärisenä öljynä, saanto 95 %.
35 2) 4-nitrobentsyylitioasetohydroksaamihappo
Lisätään 0,156 moolia edellisen kohdan mukaista esteriä laimennettuna 50 ml:11a metanolia hydroksyyliamiini- Λ _ * j 18 65236 liuokseen, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina 16,38 g (0,235 mol) hydroksyyliamiinikloorihydraattia 300 ml:ssa metanolia ja 9 g (0,391 gramma-atomia) natriumia 300 ml:ssa vedetöntä metanolia. Reaktioseoksen annetaan ol-5 la yli yön huoneen lämpötilassa, muodostunut natriumkloridi poistetaan suodattamalla, reaktioseos tehdään suoraan hap-pameksi, liuotin haihdutetaan, saatu sakka otetaan veteen ja kuivataan linkoamalla. Täten saadaan isopropyylialkoho-lista uudelleen kiteyttämällä 27 g p-nitrobentsyylitio-ase-10 tohydroksaamihappoa, sP*inst 118-119°C, saanto 72 %.
3) CRL 40539
Pannaan keittopulloon 18,15 g (0,075 mol) edellisen kohdan mukaista hydroksaamihappoa, lisätään 75 ml etikka-happoa ja 8 ml Η202 (110 tilavuusosaa). Reaktioseoksen an-15 netaan seistä noin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin hyvin nopeasti esiintyy valkoisia kiteitä, jotka erotetaan suodattamalla ja kuivataan linkoamalla. Dimetyyli-formamidista uudelleen kiteyttämällä saadaan 15 g happoa eli yhdistettä CRL 40539, sP*^nst 227°C, saanto 77 %.
20 Esimerkki 10 3,4-metyleenidioksidlbentsyylisulfinyyliasetohydrok- saamihappo * 25 0 —(/ \— ch2-so-ch2-c ^
/ NSSv HH-OH
o
Koodinumero CRL 40538 30 1) 3,4-metyleenidioksibentsyylitioetikkahappo
Litran kolmikaulaiseen keittopulloon, jossa on magneettinen sekoitin ja jäähdytin, pannaan liuos, jossa on 18,24 g (0,24 mol) tiokarbamidia 104 ml:ssa 48 % bromivety-happoa ja 20 ml:ssa vettä. Seos lämmitetään 60°C:seen ja 35 lisätään 30,4 g (0,2 mol) piperonyylialkoholia. Lämpötila nostetaan 95°C:seen, minkä jälkeen reaktioseoksen annetaan jäähtyä, jolloin ilmestyy tiouroniumsuolan kiteitä, jotka 19 6 5 2 3 6 suodatetaan ja kuivataan linkoamalla. Täten saatu sakka pannaan 500 ml:n kolmikaulaiseen keittopulloon, johon lisätään 60 ml natriumhydroksidiliuosta. Seos lämmitetään 70°C:seen ja lisätään siihen tiputtaen 15,6 g (0,164 mol) kloorietik-5 kahappoa 30 mlrssa vettä. Reaktioseosta keitetään tämän jälkeen 1/2 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään ja tehdään happameksi 3N suolahappoliuok-sella, saatu sakka liuotetaan laimeaan bikarbonaattiliuok-seen, pestään metyleenikloridilla, suodatetaan hiilen avul-10 la ja tehdään uudelleen happameksi 3N suolahappoliuoksella 3,4-metyleenidioksidibentsyylitio-etikkahapon saostamisek-si, joka kuivataan linkoamalla. Di-isopropyylieetterin ja petrolieetterin seoksesta (1:1 tilavuusosaa) uudelleen kiteyttämällä saadaan 18,2 g mainittua happoa, sP*^nst 87°C, 15 saanto 40 %.
2) 3,4-metyleenidioksibentsyylietyyliasetaatti
Liuotetaan 18,08 g (0,08 mol) edellisen kohdan mukaista happoa 160 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään 16 ml vedetöntä etanolia ja 1,6 ml konsentroitua rikkihappoa.
20 Reaktioseosta keitetään noin kuusi tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään, orgaaninen faasi de-kantoidaan ja muodostunut vesi poistetaan, pestään laimealla bikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Tämän jälkeen liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin haihdute-25 taan. Saadaan 21 g 3,4-metyleenidioksibentsyylitioetyyli-asetaattia oranssinvärisenä öljynä, saanto 96 %.
3) 3,4-metyleenidioksibentsyylitioasetohydroksaami- happo
Lisätään 0,085 moolia edellisen kohdan mukaista yh-30 distettä hydroksyyliamiiniliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina 8,76 g (0,126 mol) hydroksyyli-amiinihydrokloridia 210 ml:ssa metanolia ja 4,83 g (0,21 gramma-atomia) natriumia 210 ml:ssa vedetöntä metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilas-35 sa, minkä jälkeen metanoli haihdutetaan pois, jäännös otetaan veteen, suodatetaan hiilen avulla, tehdään happameksi 3N suolahappoliuoksella, kuivataan linkoamalla täten saatu 20 6 5 2 3 6 sakka ja pestään vedellä, jolloin saadaan 14,5 g 3,4-mety-leenidioksibentsyylltioasetohydroksaamihappoa, sP*j[nst l·2?" 128°C, saanto 70 %.
4) CRL 40538 5 Pannaan keittopulloon 13,1 g (0,054 mol) edellisen kohdan mukaista happoa, lisätään 60 ml etikkahappoa ja 6,5 ml (noin 110 tilavuusosaa). Reaktioseoksen annetaan seistä noin kolme tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin ilmestyy valkoisia kiteitä, jotka kuivataan linkoamalla ja pestään 10 di-isopropyylieetterillä. Veden ja etanolin seoksesta (1:1 tilavuusosaa) uudelleen kiteyttämällä saadaan 11 g 3,4-me-tyleenidioksibentsyyli-sulfinyyliasetohydroksaamihappoa, sp. 206°C, saanto 79 %.
Esimerkki 11 15 3,4-dimetoksibentsyylisulfinyyli-asetohydroksaamihappo /-V / 0
MeO- ff \ -CH2-S0-CH2-C
20 / ^ >H0H
MeO
Koodinumero CRL 40564 1) 3,4-dimetoksibentsyylitioetikkahappo 25 Litran kolmikaulaiseen keittopulloon, jossa on mag neettinen sekoitin ja jäähdytin, pannaan 13,07· g (0,172 mol) tiokarbamidia ja 86 ml vettä. Lämmitetään 50-60°C:seen ja reaktioseokseen lisätään yhdellä kertaa 32 g (0,172 mol) 3,4-dimetoksibentsyylikloridia. Keitetään palautustislausta 30 soveltaen 15 minuuttia, jolloin liuos muuttuu läpikuultavaksi. Tämän jälkeen jäähdytetään ja lisätään noin 60°C:ssa tiputtaen liuos, jossa on 27,52 g (0,688 mol) NaOH 43 ml:ssa vettä. Keitetään jälleen palautustislausta soveltaen 30 minuuttia, jäähdytetään ja lisätään 60-70°C:ssa tiputtaen 35 liuos, jossa on natriumklooriasetaattia (joka on valmistettu neutraloimalla 172 ml:ssa vettä 22,76 g kloorietikkahap-poa 20,23 g:11a NaHC03). Tämän jälkeen reaktioseosta keite- 21 65236 tään palautustislausta soveltaen 30 minuuttia, jäähdytetään, suodatetaan ja tehdään sitten happameksi 3N suolahappoliuok-sella. Tolueenista uudelleen kiteyttämällä saadaan 28,7 g 3,4-dimetoksibentsyylitio-etikkahappoa, sP*ins^ 94°C, 5 saanto 69 %.
2) 3,4-dimetoksibentsyylitio-metyyliasetaatti
Liuotetaan 24,2 g (0,1 mol) edellisen kohdan mukaista happoa 200 ml:aan vedetöntä metanolia ja lisätään liuokseen 4 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta keitetään palo lautustislausta soveltaen noin kolme tuntia, metanoli haihdutetaan pois, saatu öljy otetaan eetteriin, orgaaninen faasi pestään laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin haihdutetaan pois. Täten saadaan 24,2 g otsikossa mainittua 15 yhdistettä oranssinvärisenä öljynä, saanto 94 %.
3) 3,4-dimetoksibentsyylitioasetohydroksaamihappo
Lisätään 0,0945 moolia edellisen kohdan mukaista yhdistettä hydroksyyliamiiniliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina 9,95 g (0,143 mol) hydroksyyli- 20 araiinikloorihydraattia 200 ml:ssa metanolia ja 5,45 g (0,237 gramma-atomia) natriumia 200 ml:ssa vedetöntä metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen suodatetaan, metanoli haihdutetaan pois, jäännös otetaan veteen, suodatetaan hiilen avulla, tehdään hap-25 pameksi 3N suolahappoliuoksella, saatu öljy otetaan raety-leenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatin avulla, haihdutetaan, jäännös otetaan etyyliasetaattiin. Suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 16,9 g otsikossa mainittua yhdistettä, sP*inst 78°C, saanto 70 %.
30 4) CRL 40564
Pannaan keittopulloon 15,42 g (0,06 mol) edellisen kohdan mukaista yhdistettä, lisätään 60 ml etikkahappoa, 7 ml (110 tilavuusosaa). Reaktioseoksen annetaan seis tä noin kaksi tuntia 20°C:ssa, jolloin vähitellen ilmestyy 35 valkoisia kiteitä, jotka suodatetaan ja kuivataan linkoamalla. Dimetyy1iformamidista uudelleen kiteyttämällä saadaan 11 g yhdistettä CRL 40564, sP*^nst 202°C, saanto 66 %.
22 65236
Seuraavassa on yhteenvetona esitetty osa koetuloksista, jotka on saavutettu keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetuissa kokeissa, jolloin näitä yhdisteitä on annettu (paitsi milloin nimenomaan päinvastoin on sanottu) 5 suspensiona arabikumiliuoksessa vatsaontelonsisäisesti 20 ml/kg hiirille ja 5 ml/kg rotille.
Yhdisteen CRL 40411 tutkiminen (esimerkin 1 mukainen yhdiste)
Ei-tappava maksimiannos (DLQ) hiirissä on yli 10 1 024 mg/kg. Rotissa CRL 40411 estää amfetamiinin aiheutta mat stereotypiailmiöt, mutta ei vaikuta apomorfiinin ja me-tyylifenidaatin aiheuttamiin stereotypiailmiöihin. Hiirissä tämä yhdiste vastustaa kohtuullisesti reserpiinin lämpötilaa alentavaa vaikutusta, mutta ei vaikuta reserpiinin aiheut-15 tamaan riippuluomeen. 64 mg/kg suuruisina tai tätä suurempina annoksina tämä yhdiste johtaa hiirissä liikkumisakti-viteetin pienenemiseen. Suoritetut kokeet osoittavat, että yhdisteellä CRL 40411 on psykotropianvastainen vaikutus, johon liittyy sedatiivinen vaikutus ilman neurologisia si-20 vuvaikutuksia.
Yhdisteen CRL 40466 tutkiminen (esimerkin 3 mukainen yhdiste) A - Myrkyllisyys CRL 40466 ei hiirissä 256 mg/kg, 512 mg/kg ja 1 024 25 mg/kg suuruisina annoksina aiheuta mitään kuolleisuutta ja eläimet osoittavat rauhoittumista ja reaktiviteetin suurenemista koskettamiseen, riippuluomeen ja alilämpöisyyteen nähden.
B - Vaikutus keskushermostoon 30 CRL 40466 ei sanottavasti muuta apomorfiinin ja amfe tamiinin aiheuttamia sterotypiailmiöitä rotissa eikä vastusta oksotremoriinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä, vaan lisää tätä suuria annoksia käytettäessä. CRL 40466 vähentää oksotremoriinin aiheuttamaa värinää.
35 CRL 40466 vähentää suurena annoksena (512 mg/kg) hiirien spontaanista liikkuvuutta ja näyttää pienenä annoksena (8 mg/kg) vaikuttavan stimuloivasti liikkuvuuteen.
23 6 5 2 3 6
Yhdisteen CRL 40466 psykofarmakologinen tutkiminen paljastaa rauhoittavaa tyyppiä ja psykostimuloivaa tyyppiä olevia vaikutuksia. Rauhoittavaa tyyppiä olevat vaikutukset ovat: 5 - hiirien rauhoittuminen ja suurina annoksina käy tettynä spontaanisen liikkuvuuden väheneminen, normaalia pienempi reaktiokyky ja liikkumiskyvyttömyys, - riippuluomi, - alilämpöisyys, 10 - aggressiivisuuden pieneneminen suuria annoksia käytettäessä, - sähköshokin aiheuttamien kouristusten vastustaminen.
Psykostimuloivaa tyyppiä olevat vaikutukset ovat: 15 - kiihottuminen ja ylireaktiviteetti rotissa ja pie nin annoksin käytettynä hiirissä, - ympäristöönsä tottumisen tai hapen niukkuuden aiheuttaman aggression vähentämän liikkuvuuden kohtuullinen suureneminen, 20 - aggressiivisuuden suureneminen pieniä annoksia käy tettäessä.
Lisäksi CRL 40466 johtaa rangaistujen läpikulkujen lukumäärän kohtuullista (mutta ei merkityksellistä) suurenemista neljän levyn kokeessa, mutta tämä vaikutus kuvaa 25 mahdollisesti ainoastaan yhdisteen kiihottavaa komponenttia.
Yhdisteen CRL 40475 tutkiminen (esimerkin 4 mukainen yhdiste) A - Myrkyllisyys DLq hiirissä on yli 1 024 mg/kg 30 B - Vaikutus keskushermostoon CRL 40475 vähentää 32, 128 ja 256 mg/kg suuruisina annoksina rotissa amfetamiinin avulla aiheutettujen stereo-typiailmiöiden voimakkuutta, mutta ei vaikuta apomorfiinin aiheuttamiin stereotypiailmiöihin. Hiirissä yhdiste osittain 35 vaikuttaa oksotremoriinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä vastaan.
24 65236 CRL 40475 vähentää suurina annoksina (128 mg/kg ja tätä suurempina) huomattavasti hiirien spontaanista liikkuvuutta, kun taas pieniä annoksia käytettäessä (8 mg/kg) havaitaan vähäistä yliliikkuvuutta.
5 CRL 40475 aiheuttaa 2, 8 ja 32 mg/kg suuruisina an noksina ympäristöönsä tottuneiden hiirien aktiviteetin kohtuullista palautumista.
CRL 40475 ei paranna liikkuvuuden palautumista hiirissä, joiden liikkuvuutta on vähentänyt alipaineen aiheut-10 tama hapen niukkuus. On kuitenkin huomattava, että 128 mg/kg suuruinen annos, joka aiheuttaa spontaanisen liikkuvuuden vähenemistä, ei muuta sellaisten hiirien liikkuvuutta, joihin on kohdistunut alipaineen aiheuttama hapen niukkuus.
Yhteenvetona todettakoon, että yhdisteen CRL 40475 15 psykofarmakologinen tutkimus osoittaa tällä yhdisteellä olevan sedatiivinen ja kouristuksia vastustava vaikutus.
Yhdisteen CRL 40498 tutkiminen (esimerkin 6 mukainen yhdiste) A - Myrkyllisyys 20 DLQ on hiirissä yli 1 024 mg/kg. Käytettäessä 256 mg/kg ja tätä suurempia annoksia havaitaan rauhoittumista, hengityksen vähenemistä ja herkkyyttä koskettamiselle.
B - Vaikutus keskushermostoon
Yhdisteen CRL 40498 psykofarmakologinen tutkimus 25 osoittaa: - rauhoittumista ja liikkuvuuden vähenemistä, aggressiivisuuden vähenemistä ja alilämpöisyyttä suuria annoksia käytettäessä, ilman liikkumiskyvyttömyyttä, - rangaistujen läpikulkujen lukumäärän suurenemista 30 neljän levyn kokeessa annoksilla, jotka vatsaontelonsisäi- sesti ovat rajoitta 512-2 mg/kg ja suun kautta annettaessa 512-32 mg/kg (ja mahdollisesti vähemmän), - reserpiinin aiheuttaman alilämpöisyyden osittaista kumoutumista ilman riippuluomen muuttumista ja ilman et- 35 tä muut tutkitut alilämpöisyydet (jotka on aiheutettu okso-tremoriinin tai apomorfiinin avulla) muuttuvat, 25 65236 - liikkuvuutta stimuloivaa erillisvaikutusta hiirissä, joiden liikkuvuus on pienentynyt alipaineen aiheuttaman hapen niukkuuden seurauksena.
Yleisesti sanottuna farmakologisten ja kliinisten 5 kokeiden yhdistelmä näyttää, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aineita, jotka vaikuttavat keskushermostoon psykotrooppisina aineina ja lähemmin määriteltynä sedatiivisi-na aineina, depressiolääkkeinä, psykostimulantteina tai anksiolyytteinä, jolloin sedatinen vaikutus on yhteinen 10 kaikille näille yhdisteille.
Erikoisen mielenkiintoisia ovat seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet: 3 (CRL 40466) ja 6 (CRL 40498).
Esimerkin 6 mukaisella yhdisteellä (CRL 40498) on saavutettu kliinisesti hyviä tuloksia anksiolyytteinä, joi-15 ta on käytetty kapseleina, joissa on ollut 100 mg tehollista komponenttia ja annostus on ollut kaksi kapselia päivässä.
Claims (3)
- 26 65236 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylisulfinyyliasetohydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi/ joiden kaava on R« Λ I S
- 5 Z-CH.-SO-CH - C' (I) 1 \ ^NHOH jossa 1*2 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja Z on O^-naftyy-liryhmä tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla metoksiryhmällä tai halogeeniato-^ millä tai yhdellä nitroryhmällä tai metyleenidioksiryh-mällä, tunnettu siitä, että hapetetaan aryyli-merkaptohydroksaamihappo, jonka kaava on |2
- 15 Z - CH- - S - CH - (IV) N.HOH jossa 1*2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB11710/76A GB1574822A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB1171076 | 1976-03-23 | ||
| GB629877 | 1977-02-15 | ||
| GB629877 | 1977-02-15 | ||
| FI770859A FI62821C (fi) | 1976-03-23 | 1977-03-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror |
| FI770859 | 1977-03-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821213L FI821213L (fi) | 1982-04-06 |
| FI821213A0 FI821213A0 (fi) | 1982-04-06 |
| FI65236B FI65236B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65236C true FI65236C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=27240989
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821214A FI69624C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acetohydroxamsyror |
| FI821215A FI71313C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-(1-fenylbensimidazolyl)acetohydroxamsyra |
| FI821213A FI65236C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821214A FI69624C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acetohydroxamsyror |
| FI821215A FI71313C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-(1-fenylbensimidazolyl)acetohydroxamsyra |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (3) | FI69624C (fi) |
-
1982
- 1982-04-06 FI FI821214A patent/FI69624C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 FI FI821215A patent/FI71313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 FI FI821213A patent/FI65236C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI821215L (fi) | 1982-04-06 |
| FI821215A0 (fi) | 1982-04-06 |
| FI821214A0 (fi) | 1982-04-06 |
| FI71313B (fi) | 1986-09-09 |
| FI65236B (fi) | 1983-12-30 |
| FI821214L (fi) | 1982-04-06 |
| FI821213L (fi) | 1982-04-06 |
| FI69624B (fi) | 1985-11-29 |
| FI71313C (fi) | 1986-12-19 |
| FI69624C (fi) | 1986-03-10 |
| FI821213A0 (fi) | 1982-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror | |
| EP0318377B1 (fr) | Nouveaux composés énantiomères dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques | |
| JP6181747B2 (ja) | カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼ活性阻害化合物 | |
| RU2287530C2 (ru) | Лактамные соединения и их фармацевтическое использование | |
| LU84660A1 (fr) | Nouvelle classe d'amides de l'acide 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole,2-acetique | |
| EP0015038A1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de diphénylhydantoine, dérivés mis en oeuvre et leur préparation | |
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FI93103B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi | |
| FR2467840A1 (fr) | Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation | |
| FI65236C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror | |
| JPS627182B2 (fi) | ||
| FR2476071A1 (fr) | Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| DE3785104T2 (de) | Pharmazeutisch nuetzliche thiazolidin-4-karbonsaeure-derivate. | |
| CA1097684A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES.gamma.ARYL .gamma.OXO ISOVALERIQUES | |
| EP0017543B1 (fr) | Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| FR2556721A1 (fr) | Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide d'o amino-acides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| CH631157A5 (fr) | Derives d'acide benzoique, leur procede de preparation et leur application therapeutique. | |
| CH449652A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| CH649919A5 (fr) | Derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique a titre de medicaments. | |
| FR2584070A1 (fr) | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. | |
| FR2597864A1 (fr) | Nouveaux derives de la n-((trimethoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl) piperidine, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| NL8501776A (nl) | Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| KR800001032B1 (ko) | 신규 아세토히드록삼 산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: LABORATOIRE L. LAFON |