FI69624B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acetohydroxamsyror - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acetohydroxamsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI69624B FI69624B FI821214A FI821214A FI69624B FI 69624 B FI69624 B FI 69624B FI 821214 A FI821214 A FI 821214A FI 821214 A FI821214 A FI 821214A FI 69624 B FI69624 B FI 69624B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crl
- solution
- mol
- acid
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 69624
Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten asetohydroksaamihappojen valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 770859 5
Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan I mukaisten asetohydroksaamihappojen ja niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi uusina teollisuustuotteina, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, varsinkin keskushermostoon 10 vaikuttavina lääkkeinä.
On jo aikaisemmin kuvattu eräitä hydroksaamihappoja, joista eräät ovat osoittautuneet terapeuttisesti tehottomiksi, varsinkin 4-0t-naf tyylioksi-3-hydroksi-butyrohydrok-saamihappo /vrt. US-patentin n:o 3 819 702 esimerkkiä 5 15 (vertailu]^, kun taas toiset ovat osoittautuneet mielen kiintoisiksi keskushermostoon nähden, varsinkin 4-fenyyli-sylfinyyli-butyrohydroksaamihappo, 4-(p-fluorifenyylisul-finyyli)-butyrohydroksaamihappo, 3-(p-fluorifenyylisulfi-nyyli)-propionihydroksaamihappo ja 4-(p-kloorifenyylisul-20 finyyli)-butyrohydroksaamihappo /vrt. FR-patentin 2 285 859 esimerkkejä 12 - 15J, ja $-bentshydryylisulfinyyliaseto-hydroksaamihappo, 3-bentshydryylisulfinyyli-propionihydrok-saamihappo ja 4-bentshydryylisulfinyyli-butyrohydroksaamihappo /vrt. GB-patenttijulkaisun n:o 1 520 812 esimerkkejä 25 1, 6 ja 97.
Nyt on havaittu, että uusia asetohydroksaamihappoja voidaan käyttää keskushermoston (SNC) keskushermoston, varsinkin psykotrooppisina lääkkeinä.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet käsittävät 30 a) asetohydroksaamihapot, joiden kaava on R1 - CH2 - c' (I)
TSHOH
35 2 69624 jossa R^ on ryhmä Z-A-, jossa A on -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -N(C6H5)CONH-, -N N- ja Z on substituoimaton 0{ -naftyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: halogeeni, CF^ 5 tai NH2; tai Z on adamantyyli tai difenyylimetyyliryhmä sillä edellytyksellä, että (i) Z on difenyylimetyyliryhmä kun A ei ole -CONH-, (ii) Z on 3,4-dikloorifenyyliryhmä kun A on -NH-, ja (iii) Z on 4-aminofenyyliryhmä kun A on -CONH-; 10 b) niiden happoadditiosuolat kun sisältää emäksisen tähteen.
Halogeeniatomilla tarkoitetaan tässä fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia. Edullisia halogeeniatomeja ovat farmakologiselta kannalta fluori-, kloori- ja bromiatomit, ja 15 synteesin reaktiomekanismien kannalta kloori- ja bromiatomit.
Siinä tapauksessa, että ryhmä A tarkoittaa -N(substituoitu fenyyli)-CONH-ryhmää, voi fenyylirengas olla substituoitu yhdellä tai useammalla metyleenidioksiryhmällä, halogeenilla, CF^-, N02~, Samoin voi siinä tapauk- 20 sessa, että Z tarkoittaa difenyylimetyyliryhmää, tämän molemmat fenyyliryhmät olla substituoidut yhdellä tai useammalla metyleenidioksiryhmällä, halogeenilla, CF3~, N02~, NH2~ryh-mällä.
Seuraavassa taulukossa I on lueteltu eräitä keksinnön 25 mukaisia yhdisteitä.
3 69624 ΟΤΙ ' Γ----η I £ ου 0U ου .3 " S Ξ £ g 5 e rsj^rvj-. ο ^ I ' ja I I X) 7 Τ' 3 Ά -1 * 00 o ® * 33 * ' a a a αΓ K 33 K a a a™ 33 = a = a x_____^__ o _ a
0 2 I I
V ? ° i f -h 8
u 1 a o ^ i I
ä 2 ^ u 'H a ~ I f \ Ξ 2 » --6 6ι 6ι 6 Λ V V ί V1 SAe; « U ^ JN ^ ^ I 2 υ ο Μ ο Ο ^ X 0) ^ CM ΓΟ _ι a g r» Γ- Ά ° a c ο ο q ^ d £ ^ ^ ν 5 Ξ < *0 . ^ ^ ο a ^ ^ d a * υ s S g g
-H
44 44 1 ™
•H
en _EäJ_____[___ 4 6 9 6 2 4 α> " Τ “ Γ •2 ου ου 0υ ο υ
ω ^ ο ^ S
Ή '“f c\l , KO cm g I I 1 oi
π3 1-0 κο ,η 1 1 -Q
Η σ £ £ °~ 3 Γ-ι ΓΝ| ^ U) [ ~< ΓΜ X ;π 1 1 * a ac τ- i cc Χ 3= X a; ----:_____I__
oT4 “ ~ * X X
~ i ; I 2 = O' I 1 , u o o o ' I U u ^ p =- 4 iu4= ό φ φ O' S -1
S O
-X -- U --------—---- «s M 0 «|S ™ o g 1 2 g S S s
g 3 - ° SS
t* s £· sä j o J
5 S SS
Ή Λί
Ji S-l Φ 6 'O Γ* m _ •H ^ CTi o (n ή w 5 69624
<D
W oU nU υ •Η \ο Ο Ο ο £, S 2 Ο ΙΟ UI 2 ° ro m H , ™ ·~ fN Λ rsj g J- 1 Λ I X3 I Xl § 2 co'-Ln — -H 2 O cg _< p M ™ <x rsj
W
* Ä κ s a oT Ä 35 Kk «* a ® kk rt o -ä , “ 2 in R υ S ^ Κ\ ο I 0 2 [ 1 >H I i >n . χ,Λ U1 i i ~ - UU A i * s : ^ \ ^ 4J 2 - Γ 1 Γ Π * <e (0 ro g 2 S kk k JJ 2 £ * ϋ X/ Ό Jj 4J (0 5) <0--—________ ~ to
w :nJ
ε <1)
H 0 rtJ
_ Vj <0 <0 9 0) 5 0 X« g oo io ,. Λ το « 3 -I 2 £ nj <e K c in 2 " O' > J3 K .5 o 2 “"> v D 2 v Ξ ° o < X ^ ^ ^ ^ 0 ^ K j ^ ^ Λ * U 8 * «
U u U U
--- ε ---—------
H H
J4 w
X
n .
11 2 <N ro ^ 5 ^ to 1 a I____ 69624
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden happo-additiosuoloja voidaan valmistaa soveltamalla jotain ennestään tunnettua menetelmää ja käyttämällä ennestään tunnettuja reaktiomekanismeja.
5 Keksinnön mukainen menetelmä perustuu siihen, että saatetaan karboksyylihappohalogenidi tai (C^-C^)-alkyyli-karboksylaatti reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan liuoksena tai suspensiona pyridiinissä tai (C^-C^)-alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 10 propanolissa tai isopropanolissa, jolloin reaktiomekanismi voidaan kaaviollisesti esittää seuraavasti: R1 - CH2 - CO - Zq + nh2oh-^Ri - CH2 - c'
^NHOH
15 II I
jossa kaavassa ZQ on halogeeniatomi (edullisesti Cl, Br) tai metoksi-, etoksi-, propyylioksi- tai isopropyylioksi-ryhmä.
20 Kun ZQ on halogeeniatomi, saatetaan halogenidi reagoi maan hydroksyyliam.iinihydrokloridin kanssa liuotettuna pyri-diiniin. Kun Zq on (C-^-C^)-alkoksiryhmä, saatetaan karbok-sylaatti reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa liuoksena tai suspensiona (C^-C^)-alkanolissa.
25 Terapeuttiset valmisteet sisältävät yhdessä fysio logisen täyteaineen kanssa vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä happoadditio-suolaa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
30 Esimerkki 1 N-(4-kloorifenyyli)karbamoyyliasetohydroksaamihappo °
-NH-C0-CH2-C
^ m HÖH
Koodinumero CRL 40464 il 7 69624 1) N-(4-kloorifenyyli)karbamoyylietyyliasetaatti
Liuokseen, jossa on 12,7 g (0,1 moolia) 4-kloori- aniliinia ja 100 ml vedetöntä bentseeniä, lisätään tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa on 7,5 g (0,05 moolia) etyyli-5 malonyylikloridia 25 mlrssa vedetöntä bentseeniä. Sekoi tetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen kuivataan linkoamalla sakka, joka on 4-kloori-aniliini-kloorihydraattia. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan di-isopropyylieetteriin ja kui-10 vataan linkoamalla, jolloin saadaan 11,5 g otsikossa mainit tua yhdistettä, sp. 82°C, saanto 95 %.
2) CRL 40464
Annetaan seistä 4 tuntia 20°C:ssa liuos, jossa on 3,5 g (0,05 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,1 moo-15 lia natriummetylaattia ja 12,1 g (0,05 moolia) N-(4-kloorife nyyli) karbamoyylietyyliasetaattia . Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan vettä, suodatetaan, ja tehdään happameksi 3N suolahappoliuoksella. Kuivataan linkoamalla, pestään vedellä, kuivataan. 95-%: i-20 sesta etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan tuote CRL 40464, sp. 212 - 213°C (hajoaa), saanto 82 %.
Esimerkki 2 4-aminofenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihydrokloridi 25 _ 0 NH2-A \-NH-C0-CH2-C , HC1
NH OH
30
Koodinumero CRL 40472 1) 4-nitrofenyylikarbamoyylietyyliasetaatti
Keitetään palautustislausta soveltaen liuosta, jossa on 27,6 g (0,2 moolia) p-nitroaniliinia 200 ml:ssa metyleeni-35 kloridia, ja lisätään tiputtaen liuos, jossa on 15 g 8 69624 (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 50 ml.-ssa metyleeniklo-ridia. Reaktioseoksen seistyä yli yön suodatetaan para-nitraniliinikloorihydraattia oleva sakka, suodos haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan di-isopropyylieetteriin, 5 kuivataan linkoamalla ja kiteytetään uudelleen etyyliase taatista. Saadaan 22 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 102 - 103°C, saanto 87 %.
2) 4-aminofenyylikarbamoyylietyyliasetaatti
Pelkistetään vedyn avulla 25,5 g (0,1 moolia) edel- 10 lisen kohdan mukaan valmistettua yhdistettä liuotettuna 250 mitään etanolia, jossa läsnä on katalysaattorina 2 g palladiumhiiltä. Katalysaattori erotetaan suodattamalla, haihdutetaan alipaineessa, otetaan di-isopropyylieetteriin, kuivataan linkoamalla, jolloin saadaan 21,5 g otsikossa 15 mainittua aminoesteriä, sp. 58 - 59°C, saanto 97 %.
3) CRL 40472
Annetaan seistä 2 tuntia 20°C:ssa seos, jossa on 17,8 g (0,08 moolia) 4-aminofenyylikarbamoyylietyyliase-taattia, 7 g (0,1 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 20 4,6 g (0,2 gramma-atomia) natriumia 250 mlrssa vedetöntä metanolia. Metanoli haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan 100 mlraan vettä, tehdään happameksi 6N suolahapolla, kuivataan linkoamalla, Kiteytettämällä uudelleen 80 ml:sta vettä saadaan yhdiste CRL 40472, sp. 164 - 165°C 25 (hajoaa), saanto 64 %.
Esimerkki 3 4-aminobentsamidoasetohydroksaamihappohydrokloridi 30 /7—\ ^ 0 \-co-nh-ch2-c , hci
^ N H OH
35 Koodinumero CRL 40473 9 69624 1) 4-aminobentsamidoetyyliasetaatti
Hydrogenoidaan 17,6 g (0,07 moolia) 4-nitrobentsamido-etyyliasetaattia liuoksena 250 ml:ssa etanolia, jossa katalysaattorina on läsnä 2 g palladiumhiiltä. Katalysaattori 5 poistetaan haihduttamalla, liuotin haihdutetaan kuiviin ali paineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja kuivataan linkoamalla, jolloin saadaan 15 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 93 - 94°C, saanto 87 %.
2) CRL 40473 10 Lisätään 5,75 g (0,25 gramma-atomia) natriumia pienin kappalein 150 ml:aan vedetöntä metanolia, minkä jälkeen tämä natriummetylaattiliuos kaadetaan kylmänä liuokseen, jossa on 10,5 g (0,15 moolia) hydroksyyliamiinihydroklo-ridia 100 ml:ssa vedetöntä metanolia. Sekoitetaan 1/2 tuntia 15 kylmässä, natriumkloridisakka poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 22,2 g (0,1 moolia) 4-aminobentsamido-etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan vettä ja hydrokloridi saostetaan lisää- 20 mällä 6N suolahappoa, kunnes pH = 1, minkä jälkeen kuiva taan linkoamalla, ja pestään 10 ml :11a kylmää vettä. Kiteyttämällä uudelleen metanolin ja veden seoksesta (4:1 tilavuusosaa) saadaan yhdiste CRL 40473, sp. 182 - 185°C (hajoaa), saanto 72 %.
25 Esimerkki 4 3,4-dikloorifenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo ,-\ ^ 0 / \
Cl - \ \\ -NH-C-CU -C
30 \—/ " \
)—J Λ xNR-0H
/ 0
Cl
Koodinumero CRL 40491 35 1) 3,4-dikloorifenyylikarbamoyylietyyliasetaatti
Liuokseen, jota sekoitetaan 20°C:ssa, ja jossa on 10 69624 32,4 g (0,2 moolia) 3,4-dikloorianiliinia ja 200 ml mety-leenikloridia, kaadetaan tiputtaen liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 100 ml:ssa metyleeni-kloridia, sekoitetaan vielä 2 tuntia ja kuivataan linkoa-5 maila sakkana saatu 3,4-dikloorianiliinihydrokloridi. Suo- dos haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Täten saadaan 24,5 g otsikossa mainittua yhdistettä sp. 74 - 75°C, saanto 89 %.
2) CRL 40491 10 Valmistetaan natriummetylaattiliuos, jossa on 3,7 g (0,16 atomigrammaa) natriumia ja 100 ml vedetöntä metanolia, ja tähän liuokseen lisätään kylmässä liuos, jossa on 5,6 g (0,08 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa vedetöntä metanolia. Muodostunut natriumkloridi poistetaan 15 suodattamalla ja suodokseen lisätään 22 g (0,078 moolia) 3,4-dikloorifenyylikarbamoyylietyyliasetaattia. Reaktioseok-sen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan veteen, tehdään happameksi 3N suolahapolla, kuivataan linkoamalla ja 20 kuivataan. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40491, sp. 201 - 202°C, saanto 62 %.
Esimerkki 5 (3,4-dikloorianilino)asetohydroksaamihappo 25
Cl-/ \-NH-CH2-C
ΝΗ-0Η
Cl 30
Koodinumero CRL 40500 1) (3,4-dikloorianilino)etikkahappo
Keitetään palautustislausta soveltaen ja sekoittaen liuos, jossa on 32,4 g (0,2 moolia) 3,4-dikloorianiliinia ja 35 28 g (0,2 moolia) natriumasetaattia 200 ml:ssa etikkahappoa lj 69624 ja 40 ml:ssa vettä. Valutetaan puolen tunnin aikana liuos, jossa on 28,5 g (0,3 moolia) kloorietikkahappoa ja 15,9 g (0,15 moolia) natriumkarbonaattia 100 mlrssa vettä. Jatketaan keittämistä 3 tuntia palautustislausta soveltaen, 5 lisätään 30 ml väkevää kloorivetyhappoa ja etikkahappo haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös otetaan eetteriin, pestään vedellä, happo uutetaan laimealla natriumbikarbo-naattiliuoksella, saostetaan jälleen 3N suolahapolla, kuivataan linkoamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 27,2 g 10 happoa, joka sulaa 128 - 130°C:ssa, saanto 62 %.„ 2) (3,4-dikloorianilino)etyyliasetaatti
Keitetään 4 tuntia palautustislausta soveltaen liuosta, jossa on 27,5 g (0,125 moolia) 3,4-dikloorianilinoetik-kahappoa, 190 ml dikloorietaania, 15 ml (0,2 moolia) etano- 15 lia ja 1,5 ml väkevää rikkihappoa. Pestään vedellä ja laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Esteri kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saanto on 78 %, sp. 103 - 104°C.
3) CRL 40500 20 Sekoitetaan kylmässä natriummetylaattiliuosta, jossa on 3,22 g (0,14 gramma-atomia) natriumia 75 ml:ssa metanolia ja 4,9 g (0,07 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia liuoksena 100 ml:ssa metanolia, poistetaan natriumkloridi suodattamalla ja suodokseen lisätään 16,1 g (0,065 moolia) 25 3,4-dikloorianilinoetyyliasetaattia. Annetaan reaktioseoksen seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan veteen, suodatetaan hiilen avulla, saostetaan 3N suolahapolla, ja kuivataan linkoamalla. Etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40500, 30 sp. 138 - 140°C (hajoaa), saanto 36 %.
Esimerkki 6 3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo CH -0 > ^0
35 CH -o-/ \\ -HH-C0-CH2-C
\==^ NH-OH
CH^-0 12 69624
Koodinumero CRL 40509 1) 3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyylietyyliasetaatti
Liuokseen, jossa on 18,3 g (0,1 moolia) 3,4,5-trimetok- sianiliinia 150 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, valutetaan pa-5 lautustislausta soveltaen liuos, jossa on 7,5 g etyyliamlo- nyylikloridia 50 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään, kuivataan linkoamalla, sakka pestään kahdesti 50 ml :11a eetteriä. Suodos pestään laimealla suolahapolla 10 ja vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja di-isopropyylieetterin seoksesta (1:1 ti-lavuusosaa). Saadaan 12 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 93°C, saanto 80 %.
2) CRL 40509 15 Lisätään 4,15 g (0,18 gramma-atomia) natriumia pie ninä kappaleina 100 ml:aan vedetöntä metanolia, minkä jälkeen tämä liuos kaadetaan kylmänä liuokseen, jossa on 7 g (0,1 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia, natriumkloridi poistetaan suodattamalla ja suodok-20 seen lisätään 23,8 g (0,08 moolia) 3,4,5-trimetoksifenyyli- karbamoyylietyyliasetaattia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan veteen ja tehdään happameksi 3N suolahapolla, kuivataan linkoamalla, pestään kylmällä vedellä ja di-25 isopropyylieetterillä. Metanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40509, sp. 195 - 196°C (hajoaa), saanto 49 %.
Esimerkki 7 3-trifluorimetyylifenyylikarbamoyyliasetohydroksaami- happo 30 f~\ ^° // Λ -mi-co-cH -c VV \
j-- NH-OH
35 Ch 69624 13
Koodinumero CRL 40512
Menettelemällä kuten esikmerkissä 6, mutta korvaamalla 3,4,5-trimetoksianiliini 3-trifluorimetyylianiliinilla saadaan: 1) 3-trif luorimet.yylifenyylikarbamoyylietyyliase- ^ taatti, sp. 67°C, ja 2) CRL 40512, sp. 206 - 207°C (hajoaa), jolloin uudelleen kiteyttämisliuottimena on etanoli.
Esimerkki 8 2,6-dikloorifenyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo 10 C1 /-^ 0
// \ -NH-C0-CH2-C
X'Vj==j{^ NH-OH
Cl 15
Koodinumero CRL 40510
Menettelemällä kuten esimerkissä 6, mutta korvaamalla 3,4,5-trimetoksianiliini 2,6-dikloorianiliinilla saadaan: 1) 2,6-dikloorifenyylikarbamoyylietyyliasetaatti, 20 sp. 115 - 116°C, ja 2) CRL 40510, sp. 175 - 176°C (hajoaa), jolloin uudelleenkiteyttämisliuottimena on etanolin ja di-isopropyylieetterin seos.
Esimerkki 9 5-fenyyliureido-asetohydroksaamihappo 25 / \-NH-C-NH-CH2-C ^ \=z/ o ΝΗ-0Κ 30
Koodinumero CRL 40513 1) 5-fenyyliureidon tyyliasetaatti
Sekoitetaan liuosta, jossa on 17,6 g (0,17 moolia) 35 aminoetyy1iasetaattia 200 niL:ssa vedetöntä bentseeniä ja 69624 14 lisätään tiputtaen ja pitäen lämpötila 40°C:n alapuolella 21 g (19 ml - 0,175 moolia) fenyyli-isosyanaattia. Sekoitetaan vielä 2 tuntia 20°C:ssa ja reaktioseoksen annetaan seistä yli yön. Tämän jälkeen kuivataan linkoamalla, pes-5 tään di-isopropyylieetterillä, kuivataan ja saadaan 26,6 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 11Q - 111°C, saanto 71 %.
2) CRL 40513 Käsitellään 22,2 g (0,1 moolia) edellä valmistettua 10 yhdistettä hydroksyyliamiiniliuoksella, jossa on 7,7 g (0,11 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia, 5,07 g natriumia ja 200 ml metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä 3 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 300 ml:aan vettä ja tehdään happameksi kyl-15 mässä 3N suolahapolla. Kuivataan linkoamalla, pestään ve dellä ja di-isopropyylieetterillä, kuivataan. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan CRL 40513, sp. 165 - 166°C, saanto 57 %.
Esimerkki 10 20 5-(p-kloorifenyyli)ureidoasetohydroksaamihappo
/—. 0 Cl-</ \S -NH-C0-N1!-CH2-C
2 5 \=^/ X KHoh
Koodinumero CRL 40517
Menettelemällä kuten esimerkissä 9, mutta korvaamalla 30 fenyyli-isosyanaatti p-kloorifenyyli-isosyanaatiliä saadaan peräkkäin 1) 5-(p-kloorifenyyIi)ureidoetyyliasetaattia, sp.
160 - 161°C, saanto 62 %, ja 2) yhdistettä CRL 40517 kiteyttämällä uudelleen 35 dimetyyliformamidin ja etanolin seoksesta (1:1 tilavuusosaa)^ 69624 sp. 220 - 222°C (hajoaa), saanto 58 %.
Esimerkki 11 <y~naftyylikarbamoyy1iasetohydroksaamihappo 5 // ^V...NK-C0-CH2-C^
V_/ ^ N HÖH
10 V./
Koodinumero CRL 40518 1) cxl-naf tyyl ikarbamoyy lie tyyliasetaatti 15 Keitetään palautustislausta soveltaen ja sekoittaen liuosta, jossa on 28,6 g (0,2 moolia) vV-naftyyliamiinia 200 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, ja lisätään tiputtaen liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 50 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Keitetään vielä tunnin 20 palautustislausta soveltaen, kuivataan linkoamalla sakkana saatuO^-naftyyliamiinihydrokloridi ja pestään eetterillä, suodos pestään laimealla suolahappoliuoksella ja vedellä. Kuivataan, haihdutetaan kuiviin alipaineessa, otetaan di-isopropyylieetteriin, kuivataan linkoamalla ja kiteytetään 25 uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta (1:1 tilavuusosaa), jolloin saadaan 23,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 80 - 81°C, saanto 91 %.
2) CRL 40518 Käsitellään 19,3 g (0,075 moolia) (X-naftyylikarbamo-30 yylietyyliasetaattia hydroksyyliamiiniliuoksella, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina 5,6 g (0,08 moolia) hydroksyyliamiinikloorihydraattia, 3,68 g natriumia 250 mlissa metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä 5 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös 35 otetaan 400 ml:aan kylmää vettä, suodatetaan hiilen avulla, _ - τ 16 69624 seostetaan kylmässä 3N suolahappoliuoksella, kuivataan linkoamalla ja pestään vedellä. Etanolista uudelleenkiteyttä-mällä saadaan CRL 40518, sanato 62 %, sp. 184 - 186°C (hajoaa).
5 Esimerkki 12 1- (4-bent'shydryylipiperatsino) asetohydroksaamihappo-hydrokloridi 10
(C,H ) CH-N 'N-CH -0 , HOI
6 5 2 2 \
NH-OH
15 Koodinumero CRL 40536 1) 1-(4-bentshydryylipiperatsini)etyyliasetaatti
Keitetään 4 tuntia palautustaslausta soveltaen ja sekoittaen seosta, jossa on 17,5 g (0,07 moolia) bentshydryy-1 ipiperatsiinia, 12,76 g (0,075 moolia) et.yy libromiasetaat-20 tia, 9,8 g (0,07 moolia) kaiiumkarbonaattia ja 0,1 g kalium- jodidia 180 ml:ssa etanolia. Annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 250 ml:aan eetteriä, pestään kolmasti vedellä, uutetaan 3N suolahappoliuoksella, saostetaan natriumkarbonaatin avulla, 25 kuivataan linkoamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 21,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 54 - 56°C, saanto 91 %.
2) CRL 40536
Valmistetaan hydroksyyliamiiniliuos käyttämällä lähtö-30 aineina 4,2 g (0,06 moolia) hydroksyyliamiinikloorihydraat- tia ja 2,5 g (0,11 gramma-atomia) natriumia 250 ml:ssa metanolia, suodatetaan ja lisätään suodoksocn 16,9 g (0,05 moolia) edellisen kohdan mutaista yhdistettä. Reaktioseok-sen oltua yli yön haihdutetaan alipaineessa kuiviin, otetaan 35 jäännös veteen, neutraloidaan 3N suolahappoliuoksella, uute taan metyleenikloridilla, pestään tämä vedellä ja kuivataan.
69624
Haihdutetaan alipaineessa, otetaan jäännös kloorivetyetano-liin, kuivataan linkoamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan CRL 40536, sp. 205 - 208°C (hajoaa), tuotos 42 %.
5 Esimerkki 13 N,N-difenyyliureidoasetohydroksaarnihappo
M
10 (CRIR)-N-C-NH-CH -C
O p d ά
NH-CH
15
Koodinumero CRL 40537 1) N,N-difenyyliureidoetyyliasetaatti
Valmistetaan natriummetylaattiliuos käyttämällä 4,6 g (0,2 gramma-atomia) natriumia 100 ml:ssa vedetöntä meta-20 nolia, ja tämä liuos kaadetaan kylmänä liuokseen, jossa on 28 g (0,2 moolia) etyyliaminoasetaattihydrokloridia ja 150 ml:ssa metanolia. Muodostunut natriumkloridi suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan 200 ml:aan bentseeniä, kuivataan natriumsulfaatin avul-25 la, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös ote taan 100 ml:aan bentseeniä ja lisätään tiputtaen 25 - 30 ° C:ssa liuos, jossa on 21 g (0,09 moolia) difenyylikarbamoyy-likloridia 50 mlrssa bentseeniä. Sekotietaan vielä 4 tuntia 30°C:ssa, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin 30 alipaineessa ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 20,8 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 106°C, saanto 78 %.
2) CRL 40537
Lisätään 18 g (0,06 moolia) edellisen kohdan mukaista 35 yhdistettä 250 ml:aan hydroksyyliamiinin metanoliliuosta, 69624 18 joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineena 5,6 g (0,08 moolia) hydroksyyliamiinikloorihydraattia ja 3,45 g natriumia. Reaktioseoksen annetaan seistä 24 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan veteen, saos-5 tetaan 3N suolahappoliuokseLLa ja kuivataan linkoamalla, pes tään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen dimetyylifor-mamidista, jolloin saadaan CRL 40537, sp. 228 - 230°C (hajoaa), saanto 65 %.
Esimerkki 14 10 1-adamantyylikarbamoyyliasetohydroksaamihappo /W - / ^ nh - c - ch2 - cr
v-/ \NH - OH
15
Koodinumero CRL 40499 1) 1-adamantyylikarbamoyylietyyliasetaatti
Lisätään 30,4 g (0,2 moolia) 1-adamantanamiinia 200 mlraan vedetöntä bentseeniä ja sekoitetaan 20°C:ssa, 20 kunnes komponentit ovat liuenneet, minkä jälkeen valutetaan tunnin kuluessa liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 30 mlrssa bentseeniä. Reaktio-seoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen adamantanamii-nihydrokloridi suodatetaan, pestään bentseenillä, suodos 25 haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan di-iso- prcpyylieetteriin ja kuivataan linkoamalla, jolloin saadaan haluttu yhdiste, sp. 97 - 98°C, saanto 70 %.
2) CRL 40499
Lisätään 15,1 g (0,057 moolia) edellisen kohdan mu-30 kaista yhditettä hydroksyyliamiinin metanoliliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina 4,2 g (0,06 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 2,75 g natriumia 150 mlrssa vedetöntä metanolia. Sekoitetaan 4 tuntia 25° Crssa, metanoli haihdutetaan pois alipaineessa, jäännös ote-35 taan 300 mlraan vettä, tehdään happameksi 3N suolahapolla, 69624 19 kuivataan linkoamalla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan CRL 40499, sp. 215 - 216°C (hajoaa), saanto 57 %.
Seuraavassa on yhteenvetona esitetty osa niistä koe-5 tuloksista, jotka on saavutettu keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetuissa kokeissa, jolloin näitä yhdisteitä on annettu (paitsi milloin nimenomaan päinvastoin on sanottu) suspensiona arabikumiliuoksessa vatsanontelonsisäisesti 20 ml/kg hiirelle ja 5 ml/kg rotille.
10 Yhdisteen CRL 40464 tutkiminen (esimerkin 1 mukai nen yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLq on hiirissä yli 1024 mg/kg.
B. - Vaikutus keskushermostoon 15 CRL 40464 vähentää 256 mg/kg suuruisena annoksena am fetamiinin aiheuttamien stereotypiailmiöiden voimakkuutta, lisää oksotremoriinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä ja vähentää kohtuullisesti oksotremoriinin aiheuttaman värinän voimakkuutta. CRL 40464 vähentää hiirien spontaanista liikkuvuut- 20 ta ja aiheuttaa 128 mg/kg suuruisena annoksena ympäristöönsä tottuneen eläimen liikkumisaktiviteetin palautumista.
Yhdisteen CRL 40491 tutkiminen (esimerkin 4 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys 25 DLq hiirissä yli 1024 mg/kg (mitään kuolleisuutta ei havaita 24 tuntia antamisen jälkeen).
B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40491 vähentää 256 mg/kg suuruisena annoksena amfetamiinin aiheuttamien stereotypiailmiöiden voimakkuutta, 30 ja vähentää 512 mg/kg suuruisena annoksena hiirien spontaa nista liikkuvuutta. Yhdiste vähentää 256 mg/kg suuruisena annoksena hiirissä ryhmien välistä aggressiivisuutta ja lisää kohtuullisesti ympäristöönsä tottuneiden hiirien liikkuvuuden palautumista.
35 Yhdisteen CRL 40500 tutkiminen (esimerkin 5 mukainen ___ '· 1 20 69624 yhdiste) A. - Myrkyllisyys CRL 40500 on myrkyllisempää kuin edellä tutkitut yhdisteet. Käytettäessä 1024 ja 512 mg/kg suuruisia annok-5 siä johtaa yhdiste nopeasti rauhoittumisen ilmestymiseen sekä lihasvoiman ja -jäykkyyden vähenemiseen ja alilämpöi-syyteen. Astuminen on hoipertelevaa, ja kuolema seuraa keskimäärin vastaavasti 2 1/2 ja 18 tunnin kuluttua. Käytettäessä 256 mg/kg suuruista annosta oireet ovat samanlaiset, 10 mutta hiiret jäävät eloon. Pienempiä annoksia (128, 64 ja 32 mg/kg) käytettäessä ainostaan rauhoittava vaikutus jää jäljelle.
B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40500 ei muuta apomorfiinin rotissa ja hiirissä 15 ja amfetamiinin hiirissä aiheuttamia stereotypiailmiöitä, ja lisää reserpiinin ja oksotremoriinin aiheuttamaa ali-lämpöisyyttä. Yhdiste korostaa oksotremoriinin perifeerisiä vaikutuksia 128 ja 32 mg/kg suuruisia annoksia käytettäessä.
20 CRL 40500 vähentää kohtuullisesti ja 32 ja 128 mg/kg suuruisian annoksina hiirien spontaanista liikkuvuutta, ja aiheuttaa 128 mg/kg suuruisena annoksena ympäristöönsä tottuneiden hiirien liikkuvuuden kohtuullista palautumista. Yhdiste ei sanottavasti paranna sellaisten 25 hiirien liikkuvuuden palautumista, joihin on khdistettu ali paineen aiheuttaman hapen niukkuuden masentava vaikutus.
Kaikkina tutkittuina annoksina CRL 40500 vähentää hiirissä ryhmien välistä aggressiivisuutta. Tämä vaikutus, joka esintyy voimakkaana jo pienintä käytettyä annosta 30 (8 mg/kg) käytettäessä, ei kuitenkaan suurene annosten suuretessa, vaan havaitaan päinvastoin vaikutuksen pienenevän suuria annoksia (64 ja 128 mg/kg) käytettäessä.
Yhteenvetona todettakoon, että yhdisteen CRL 40500 psykofarmakologiseen profiiliin sisältyy suurina annoksina 35 käytettäessä kohtuullinen rauhoittuminen, ja pieninä annok- 21 69624 sinä käytettäessä huomattava aggressiivisuuden väheneminen.
Yhdisteen CRL 40509 tutkiminen (esimerkin 6 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys 5 DLq on hiirissä suurempi kuin 512 mg/kg mutta pienempi kuin 1024 mg/kg.
B. - Vaikutus keskushermostoon
Psykofarmakologisella tasolla on yhdisteelle CRL
40509 tunnusomaista: 10 - rauhoittava vaikutus suuria annoksia (256 mg)kg käytettäessä, hapen niukkuuden vaikutusta vastustavaa tyyppiä oleva vaikutus pienempinä (64 ja 128 mg/kg) annoksina, aggressiivisuutta vähentävää tyyppiä oleva vaikutus 15 hyvin pieniä annoksia (8 ja 16 mg/kg) käytettäessä.
Yhdisteen CRL 40510 tutkiminen (esimerkin 8 mukainen yhdiste)
Yhdistettä CRL 40510 annetaan suspensiona arabikumi-liuoksessa tai liuoksena tislatussa vedessä (liukoisuusraja 20 .3^1,5 %) vatsaontelonsisäisesti 20 ml/kg hiiriin ja 5 ml/kg rottiin.
A. - Myrkyllisyys DLq on hiirissä yli 1025 mg/kg.
B. - Vaikutus keskushermostoon 25 Yhdisteen 40510 psykofarmakologinen tutkimus osoittaa, että tällä yhdisteellä on rauhoittavaa tyyppiä olevia vaikutuksia (neljän levyn koe) ja kouristuksia vastustavaa tyyppiä olevia vaikutuksia (nämä vatsaontelonsisäisesti annettujen annosten jälkeen havaitut vaikutukset ovat havaittavissa 30 myös suun kautta annettaessa). Lisäksi CRL 40510 vaikuttaa suurin annoksin annettuna kohtuullisesti rauhoittavasti.
CRL 40510 lähestyy täten rauhoittavien ja kouristuksia vastustavien vaikutuksensa suhteen bentsodiatsepiinien vaikutuksia, mutta eroaa näistä siinä suhteessa, että puut-35 tuu liikuntakyvyttömyys ja esiintyy suhteellinen vastus- 69624 22 tuskyky rauhoittumiseen nähden.
Lisäksi CRL 41510 vaikuttaa bentsodiatsepiinien tapaan kohtuullisesti oksotremoriinin aiheuttamaan värinään.
yhdisteen CRL 40513 tutkiminen (esimerkin 9 mukainen 5 yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLq on hiirissä yli 1024 mg/kg. Suurina annoksina havaitaan rauhoittumista ja alilämpöisyyttä.
B. - Vaikutus keskushermostoon 10 Yhdisteen CRL 40513 psykofarmakologinen tutkiminen osoittaa aggressiivisuutta vastustavaa vaikutusta ja liikkuvuuden palautumisen paranemista hiirissä, joiden liikkuvuus on vähentynyt alipaineen aiheuttaman hapen niukkuuden takia.
Yleisesti sanottuna farmakologisten ja kliinisten 15 kokeiden yhdistelmä näyttää, että kaavan I mukaiset yhdis teet ovat aineita, jotka vaikuttavat keskushermostoon psykotrooppisina aineina, ja lähemmin määriteltynä sedatiivi-sina, depression vastaisina, psykostimuloivina aineina tai anksiolyytteinä, jolloin sedatiivinen vaikutus on yhteinen 20 kaikille näille yhdisteille.
Erikoisen mielenkiintoisia ovat seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet: 4 (CRL 40491), 6 (CRL 40509), 8 (CRL 40510) ja 9 (CRL 40513) .
Esimerkin 8 mukaista yhdistettä (CRL 40510) on käy-25 tetty hyvin tuloksin ihmisessä sedatiivisena lääkkeenä käyttämällä kapseleita, joissa on 20 mg tehollista komponenttia, jolloin annostus on ollut 3-4 kapselia päivässä.
Il
Claims (3)
- 5 69624 23 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asetohydroksaamihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on R, - CH - C (I) NHOH jossa on Z-A, jossa A on -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-,
- 10 -N(CgH^)CONH-, -N_N-; ja Z on 0( -naftyyliryhmä tai fenyyli- ryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla seu-raavista ryhmistä: halogeeni, CF3, NH2; tai Z on adamantyy-liryhmä tai difenyylimetyyliryhmä sillä edellytyksellä, että (i) Z on difenyylimetyyliryhmä kun A ei ole -CONH-, 15 (ii) Z on 4-aminofenyyliryhmä kun A on -CONH-; sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi kun R^ sisältää emäksisen tähteen, tunnettu siitä, että etikkahappo-johdannainen, jonka kaava on
- 20 R1 - CH2 - CO - Zq (II) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja ZQ on halogeeniato-mi tai (C^-C^)-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan hydroksyy-liamiinin kanssa.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB11710/76A GB1574822A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB1171076 | 1976-03-23 | ||
GB629877 | 1977-02-15 | ||
GB629877 | 1977-02-15 | ||
FI770859A FI62821C (fi) | 1976-03-23 | 1977-03-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror |
FI770859 | 1977-03-18 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI821214L FI821214L (fi) | 1982-04-06 |
FI821214A0 FI821214A0 (fi) | 1982-04-06 |
FI69624B true FI69624B (fi) | 1985-11-29 |
FI69624C FI69624C (fi) | 1986-03-10 |
Family
ID=27240989
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI821213A FI65236C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror |
FI821215A FI71313C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-(1-fenylbensimidazolyl)acetohydroxamsyra |
FI821214A FI69624C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acetohydroxamsyror |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI821213A FI65236C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror |
FI821215A FI71313C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-(1-fenylbensimidazolyl)acetohydroxamsyra |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (3) | FI65236C (fi) |
-
1982
- 1982-04-06 FI FI821213A patent/FI65236C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 FI FI821215A patent/FI71313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 FI FI821214A patent/FI69624C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI69624C (fi) | 1986-03-10 |
FI65236B (fi) | 1983-12-30 |
FI71313B (fi) | 1986-09-09 |
FI821215L (fi) | 1982-04-06 |
FI821213A0 (fi) | 1982-04-06 |
FI821214L (fi) | 1982-04-06 |
FI65236C (fi) | 1984-04-10 |
FI821215A0 (fi) | 1982-04-06 |
FI71313C (fi) | 1986-12-19 |
FI821214A0 (fi) | 1982-04-06 |
FI821213L (fi) | 1982-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI62821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror | |
CA2120942C (en) | Nitric esters of derivatives of the 2-(2,6-di-halo-phenylamino)phenyl-acetic acid and process for their preparation | |
KR100343243B1 (ko) | 항-염증성및/또는진통성활성을가지는니트릭에스테르들과그제조방법 | |
US9162974B2 (en) | Process for the preparation of vorinostat | |
KR100339299B1 (ko) | 일산화질소합성효소저해작용을갖는아닐린유도체 | |
TWI286474B (en) | Novel esters that are derived from indolealkanols and novel amides that are derived from indolealkylamines and the esters and the amides are selective COX-2 inhibitors | |
JPH02117664A (ja) | 4‐ピリドン‐3‐カルボン酸およびその誘導体 | |
FR2658511A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
JPH09512798A (ja) | 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物 | |
HU180240B (en) | Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines | |
CA1146964A (en) | 3-benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters | |
FI69624B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acetohydroxamsyror | |
US3576866A (en) | Benzoylhaloalkanesulfonanilides | |
FI66600C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(laktam-n-acetamido)-acetamider | |
CH563364A5 (fi) | ||
JPS627182B2 (fi) | ||
DK159149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af glutaminderivater. | |
US3565943A (en) | 1-indancarboxylic acids and derivatives | |
PT1043332E (pt) | Dipeptídeos contendo ciclopentano-beta-aminoácidos | |
SU1754712A1 (ru) | N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2-[(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-амино]-5-бромбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью | |
JPS6326101B2 (fi) | ||
FR2459793A1 (fr) | Nouveaux derives de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids | |
FI63938B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: LABORATOIRE L. LAFON |