FI71313C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-(1-fenylbensimidazolyl)acetohydroxamsyra - Google Patents

Description

7131 3

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-(1-fenyylibentsim.idatsolyyli) asetohydroksaamihapon valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 770859 (patentti 62821)

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen uuden 2-(1-fenyylibentsimidatsol-10 yyli)asetohydroksaamihapon valmistamiseksi, jonka kaava on

/N .O

r J V S

15 VCH„-C (I) U 2 \

N NHOH

^ T

20

Kaavan (I) mukainen yhdiste on terapeuttisesti käyttökelpoinen erikoisesti keskushermostoon vaikuttavana aineena.

25 On jo aikaisemmin kuvattu eräitä hydroksaamihappo- ja, joista jotkut ovat osoittautuneet terapeuttisesti tehottomiksi, varsinkin 4-<3L-naftyylioks.i-3-hydroksibutyro-hydroksaamihappo /vrt. US-patentti n:o 3 819 702, esimerkki 5 (vertailu)^, kun taas toiset ovat osoittautuneet mie-30 lenkiintoisiksi keskushermostoon nähden, varsinkin 4-fenyy-lisulfinyylibutyrohydroksaamihappo, 4-(p-fluorifenyylisul-finyyli)butyrohydroksaamihappo, 3-(p-fluorifenyylisulfinyy-li)propionihydroksaamihappo ja 4-(p-kloorifenyylisulfinyyli) butyrohydroksaamihappo lyrt. US-patentti n:o 2 284 859, 35 esimerkit 12 - 15^, ja /3-bentshydryyl.isulfinyyliasetohydr-oksaamihappo, 3-bentshydryylisulfinyyli-propionihydroksaa-mihappo ja 4-bentshydryyl.isulfinyyli-butyrohydroksaamihap-po ja GB-patentin n:o 1 520 812 esimerkit 1, 6 ja 9.

2 7131 3

Nyt on havaittu, että uutta asetohydroksaamihappoa voidaan käyttää keskushermoston (SNC), varsinkin psykotrooppisena lääkkeenä.

Kaavan (I) mukaista 2-(1-fenyylibentsimidatsolyyli)-5 asetohydroksaamihappoa valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että saatetaan vastaava karboksyylihapon halogenidi tai (C^-C^)-alkyylikarboksylaatti reagoimaan hydroksyyli-amiinin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan liuoksena tai suspensiona pyridiinissä tai (C^-C^)-alkanolissa, kuten meta-10 nolissa, etanolissa, propanolissa tai isopropanolissa, jolloin reaktiomekanismi voidaan esittää seuraavan reaktio-kaavion avulla: 15

1 x>—CHo-C0 -Z + NH .OH —> I N\_CH_-C

LI / Lah/ · ό ö (II) (I) 25 jossa Z tarkoittaa halogeeniatomia (edullisesti Cl, Br) tai metoksi-, etoksi-, propyylioksi-, isopropyylioksiryhmää.

Siinä tapauksessa, että Z tarkoittaa halogeeniatomia, saatetaan happohalogenidi reagoimaan hydroksyyliamiini-30 hydrokloridin kanssa pyridiiniliuoksessa. Siinä tapauksessa, että Z tarkoittaa (C^-C^)-alkoksiryhmää, saatetaan karboksy-laatti reagoimaan hydroksyyliamiinikloorihydraatin kanssa liuoksena tai suspensiona (C^-C^)-alkanolissa.

Terapeuttiset valmisteet sisältävät yhdessä fysiolo-35 gisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa kaavan (I) mukaista yhdistettä.

3 71313

Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.

Esimerkki 2-(1-fenyylibentsimidatsolyyli)asetohydroksaamihappo 5 \

Λ-CH2-C

f

Cc^ c 10 65 1) 2-(1-fenyylibentsimidatsolyyli)etyyliasetaatti (lähtöaine)

Sekoitetaan 20°C:ssa liuosta, jossa on 11,75 g 15 (0,064 mol) ortoaminodifenyyliamiinia 90 ml:ssa etanolia ja lisätään 12,5 g (0,064 mol) etyylikarboksiminoetyyli-asetaattihydrokloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä kaksi tuntia, minkä jälkeen muodostunut ammoniumkloridi erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipai-20 neessa. Jäännös otetaan eetteriin, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan eetteri, jäännös kiteytetään petro-lieetteristä, kuivataan linkoamalla ja kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan 16 g lähtöaine-esteriä, sp. 84°C, saanto 89 %.

25 2) Otsikkoyhdisteen valmistus

Valmistetaan hydroksyyliamiiniliuos, jossa on 3,5 g (0,05 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia 50 ml:ssa vedetöntä metanolia ja 2,3 g (0,1 gramma-atomia) natriumia 50 ml:ssa vedetöntä metanolia. Muodostunut 30 natriumkloridi poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 14 g (0,05 mol) 2-(1-fenyyli-bentsimidatsolyy-li)etyyliasetaattia ja seoksen annetaan seistä yli yön. Haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännös otetaan veteen, neutraloidaan 3N suolahapolla, kuivataan linkoa-35 maila, pestään vedellä, kuivataan. Metanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan haluttu otsikkoyhdiste, sp. 212-215°C (hajoaa), saanto 68 %.

4 71313

Seuraavassa on yhteenvetona esitetty osa niistä koetuloksista, jotka on saavutettu keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä suoritetuissa kokeissa, jolloin tätä yhdistettä annettiin suspensoina arabikumiliuoksessa 5 vatsaontelonsisäisesti 20 ml/kg hiirille.

A - Myrkyllisyys DLq on hiisissä yli 1 024 mg/kg.

B - Vaikutus keskushermostoon 2-(1-fenyylibentsimidatsolyyli)asetohydroksaami-10 happo vaikuttaa 128 mg/kg suuruisena annoksena reserpiinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä vastaan ja vähentää 512 mg/kg suuruisena annoksena hiirien liikkuvuutta.

Yleisesti sanottuna farmakologisten ja kliinisten kokeiden yhdistelmä näyttää, että keksinnön mukaisesti 15 valmistettu yhdiste on aine, joka vaikuttaa keskushermostoon psykotrooppisena aineena ja lähemmin määriteltynä sedatiivisena, depression vastaisena, psykostimuloivana aineena tai anksiolyytteisenä aineena.

Claims (1)

1. 5 71 31 3 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-(1—fenyylibentsimidatsolyyli)asetohydroksaamihapon 5 valmistamiseksi, jonka kaava on a .N \ >—CH, - C / ^NHOH (I) N 15 tunnettu siitä, että etikkahappojohdannainen, jonka kaava on -N 20 \ f j \—CH2- CO - Z (II) ” ό jossa Z on halogeeniatorni tai (C^-C^)-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa.