KR100339299B1 - 일산화질소합성효소저해작용을갖는아닐린유도체 - Google Patents

일산화질소합성효소저해작용을갖는아닐린유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100339299B1
KR100339299B1 KR1019970703948A KR19970703948A KR100339299B1 KR 100339299 B1 KR100339299 B1 KR 100339299B1 KR 1019970703948 A KR1019970703948 A KR 1019970703948A KR 19970703948 A KR19970703948 A KR 19970703948A KR 100339299 B1 KR100339299 B1 KR 100339299B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
linear
branched
alkyl group
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1019970703948A
Other languages
English (en)
Inventor
도시오 혼다
도시히꼬 마끼노
도시아끼 나가후지
야스시 기또
노부아끼 기무라
Original Assignee
쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Application granted granted Critical
Publication of KR100339299B1 publication Critical patent/KR100339299B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/14—Compounds containing a carbon atom having four bonds to hetero atoms with a double bond to one hetero atom and at least one bond to a sulfur atom further doubly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염:
Figure pct00813
(식중, R1은 SR6또는 NR7R8을 나타내고 ; R6는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ; R7은 수소원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 니트로기를 나타내고 ; R8은 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고 ; R2, R3는 각각 수소원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 등을 나타내고 ; R4는 수소원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 아민부분이 알킬기 혹은 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기를 나타내고 ; R5는 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고 ; Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 등을 나타내고 ; n, m 은 각각 0 또는 1 의 정수를 나타낸다). 상기 화합물은 강력한 일산화질소 합성효소 저해작용을 갖기 때문에, 뇌혈관 장해 치료제로서 유용하다.

Description

일산화질소 합성효소 저해작용을 갖는 아닐린 유도체
어떤 메카니즘에 의해 뇌동맥이나 경부동맥에 폐색 또는 관류압 저하가 생겨 뇌조직에 허혈성 괴사가 나타난 상태를 뇌경색이라고 부른다. 뇌경색은 그 메카니즘에 의해 뇌색적과 뇌혈전으로 대별된다. 즉, 심내혈전이나 드물게 동맥벽혈전이박리하여 뇌동맥에 색전이 생긴 것을 뇌색적, 또 주로 뇌동맥의 경화성 병변을 기반으로 혈액점도의 상승이나 관류압 저하 등이 가하여져 동맥폐색, 더 나아가서는 뇌조직의 허혈성괴사로된 상태를 뇌혈전 아라고 부른다 (마나베히사오, 오마에데루오 감수 『뇌혈관장해』, 라이프사이엔스 출판, 54 ∼ 55 페이지, 1992).
원인이 뇌색전이든 뇌혈전이든, 허혈에 빠진 뇌조직에서는 경색소의 진전과 함께 혹은 선행하여 부종의 형성이 관찰된다. 혈관성의 뇌부종은 뇌허혈발증 수시간 후에 출현하고, 발증 1 주일 전후까지 이 상태가 계속된다. 그후, 뇌부종은 점차로 감소되고, 경색소의 범위에도 달렸으나 1개월 내지 3 개월 동안에 경색소 병변으로서 고정된다. 뇌는 단단한 두개에 덮어져 있기 때문에 뇌부종은 뇌의 용량 증대를 야기시킨다. 뇌부종이 어느 정도를 초과하면 급격한 조직압 및 두개 내압의 상승을 야기시키고, 자주 치명적인 헤르니아를 초래하고, 결과적으로 뇌장해를 더욱 악화시키고 그 후의 경색소 병변의 범위를 결정해 버린다 (이나무라겐지, 아끼아끼로 『CT, MRI 시대의 뇌졸중학 상권』, 닛뽕린쇼 사, 231 ∼ 239 페이지, 1993). 또, 뇌의 일부가 경색으로 빠지면, 그 영역이 담당하고 있던 기능, 예컨대, 인지, 감각, 기억 등이 상실되게 된다.
이와같이 환자의 생명 예후를 좌우하는 뇌부종이나 뇌경색의 치료는 임상상 극히 중요한 과제이다. 그러나, 현재로서는 예를 들어, 뇌부종에 대한 치료법은 과호흡이나 뇌척수액 드레나지와 병행하여 고장액이나 스테로이드제 혹은 다른 투여에 의존하고 있으나 이의 효과는 대부분의 경우 일과성이며, 최종적인 치료효과에 그다지 큰 기대는 갖지 않는다 (가에야마마사구리 편집, 『뇌졸중 치료 매뉴얼』, 의학서원, 34 ∼ 36 페이지, 1991). 따라서, 허혈성 뇌혈관 장해에 대한 치료법으로서 종래의 병인론과는 다른 전혀 새로운 메카니즘의 약제를 개발하는 것이 요망된다.
NOS 의 아이소폼은 적어도 3 종류 존재한다는 설이, 유전자 해석에서 현재로서는 유력하다. 즉, 신경세포 중에 구성적으로 존재하고 칼슘 의존성인 N - cNOS (타입 1), 혈관 내피세포 중에 구성적으로 존재하여 칼슘 의존성인 E - cNOS (타입 3), 그리고 마크로파지나 그외에 많은 세포에서 사이토카인이나 생체내 미량독소 (리포다당류, LPS) 자극에 의해 유도 합성되어서, 외관상은 칼륨 비의존성인 iNOS (타입 2) 이다 (Nathan 등, FASEB J.16, 3051 - 3064, 1992 ; Nagafuji 등, Mol. Chem. Neuropathol, 26, 107- 157, 1995).
뇌허혈에 수반하는 뇌조직 장해의 유력한 메카니즘으로서 세포 외 글루타민산 농도의 상승, 시냅스 (synapse) 후부에 존재하는 글루타민산 수용체의 이상한 활성화, 세포내 칼슘농도의 상승, 칼슘 의존성 효소의 활성화라는 일련의 경로가 제창되고 있다 (
Figure pct00001
, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155- 185, 1981 ;
Figure pct00002
, J. Neurosurg. 60, 883- 908, 1984 ; Choi, Trends Neurosci. 11, 465 - 469, 1988 ;
Figure pct00003
와 Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127- 140, 1989). 상술한 바와같이 N - cNOS 는 칼슘 의존성이므로, 이 타입의 NOS 아이소폼의 이상한 활성화를 저해하는 것이, NOS 저해제에 의한 신경세포의 보호작용을 발휘하고 있는 것이라고 생각되고 있다 (Dawson 등, Annals Neurol. 32, 297- 311, 1992).
사실, N - cNOS 의 mRNA 양과 N - cNOS 함유 신경세포의 수는 랫트 국소 뇌허혈 후 조기부터 증대하기 시작하여 그의 경시 변화는 경색소 출현의 그것과 일치한다 (Zhang 등, Brain Res, 654, 85- 95, 1994). 또, 마우스 국소의 허혈 모델에 있어서, 적어도 경색소 축소작용이 인정되는 L - NNA 의 용량범위에서는 N - cNOS 활성의 저해율과 경색소의 축소율은 상관한다 (Carreau 등, Eur. J. Pharmacol. 256, 241- 249, 1994). 또한, N - cNOS 지친 마우스에서는 국소 뇌허혈후에 관찰되는 경색소의 체적이 대조와 비교하여 뜻있게 작다는 것이 보고되고 있다 (Huang 등, Science 265. 1883- 1885, 1994).
또, iNOS 가 허혈성 뇌손상의 발생 및 진전 메카니즘에 관여하고 있다는 것을 시사하는 보고가 되어 있다. 즉, 랫트 국소 뇌허혈 12 시간 후에는 환측대뇌피질에서 iNOS 의 mRNA 가 증대하기 시작하여 2 일 후에는 iNOS 활성과 함께 최대로 되고, 그 유래는 다핵 백혈구라고 한다 (Iadecola 등, J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52- 59, 1995 ; Iadecola 등, J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378 - 384, 1995). 이 경시 변화를 고려하여, NOS 저해제의 하나인아미노구아니딘(Aminoguanidine: AG)를 허혈24시간후에 투여하면, 경색소의 체적은 유의하게 축소한다는 보고가 있다(Iadecola et al., Am. J. Physiol. 268, R286-R292, 1995)
또한, 랫트의 뇌허혈 후에 아스트로사이트나 뇌미소혈관에 있어서, iNOS 의 발현량 혹은 효소활성이 증대한다는 것이 보고되어 있다 (Endoh 등, Neurosci. Lett. 154, 125 - 128, 1993 ; Endoh 등, Brain Res, 651, 92- 100, 1994 ; Nagafuji 등, in Brain Edema IX (Ito 등, eds.), 60, pp 285 - 288, 1994, Springer - Verlag ; 나가후지히사아끼, 마쓰기도오루, 실험의학, 13, 127- 135,1995 ; Nagafuji 등, Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107- 157, 1995).
이의 보고는 뇌허혈에 의한 조직손상의 발생 및 진전메카니즘에 있어서, N -cNOS 혹은 iNOS 가 깊이 관여하고 있다는 것을 시사하는 것이다.
한편, NO 는 혈관 내피 유래 이관 인자 (엔도텔리움-유도 방출 인자, EDRF)의 적어도 하나의 본체이기 때문에, 혈관의 장력과 혈류량의 조절에 관여하고 있다고 생각되고 있다 (Moncada 등, Pharmacol. Rev. 43, 109 - 142, 1991).
사실, 랫트에 L - NNA 을 고용량 투여하면 용량 의존적으로 체혈압의 상승과 함께 뇌혈류량의 저하가 관찰되었다는 보고가 있다 (마쓰이도오루 등, 실험의학, 11, 55 - 60, 1993). 뇌에는 일정범위의 체혈압의 변동에 관계없이, 뇌혈류량을 일정하게 유지하는 기구 (『자기조절기구』라고 일반적으로 불리우고 있다) 가 구비되어 있다 (사노게이시 감수 『뇌졸중 실험 핸드북』 아이피시 247 - 249, 1990). 마쓰이 등의 보고는 이 『자기조절기구』가 작동하지 않게 되어 있는 것을 시사하는 것이다. 따라서 뇌하혈 시에 특히 E - cNOS를 어느 정도 이상으로 저해하면 뇌혈류량의 저하와 체혈압의 상승이 생겨 미소순환 동태가 악화하고, 최종적으로는 허혈 병변이 확대하는 것을 생각할 수 있다.
지금까지 본 발명자들은 NOS 의 저해제로서 알려진 기지물질인 NG- 니트로-L-아르기닌 (L - NNA) 이 실험적 뇌허혈 후에 발생하는 뇌부종, 뇌경색 (Nagafuji 등. Neurosci. Lett. 147. 159- 162, 1992 : 일본국 특개평 6-192080 호 공보), 신경세포괴사 (Nagfuji 등. Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325 - 328, 1993)를개선하는 작용을 갖는 것을 발견하였다. 한편으로 비교적 고용량의 NOS 저해제는 허혈성 뇌손상에 대하여 무효, 혹은 오히려 더욱 악화시키는 것도 보고되어 있다 (Iadecola 등, J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175 - 192. 1994 ; 나가후지히사아끼, 마쓰이도오루. 실험의학. 13, 127 - 135, 1995 ; Nagafuji 등, Mol. Chem. Neuropathol. 26. 107 - 157. 1995). 그리고, 영구 혹은 일시적인 뇌허혈 모델에 있어서, 뇌내나 혈중의 NO 혹은 NO 관련대사산물의 변화를 보고한 논문의 결과는 모두 일치하여 증대되고 있는 것도 사실이다 (나가후시히사아끼, 마쓰이도오루, 실험의학. 13, 127 - 135, 1995 ; Nagafuji 등, Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 - 157, 1995).
뇌허혈 모델에 대한 NOS 저해제의 효과에 관해, 상반하는 보고가 있는 이유로서는 사용한 NOS 저해제의 N-cNOS 또는 iNOS 에 대한 선택성의 감소가 고려되고 있다. 사실, L-NNA 나 L-NAME 을 시작으로 하는 기존의 NOS 저해제 중에는 특정 NOS 아이소폼에 높은 선택적 저해작용을 갖는 것은 존재하지 않는다 (Nagafuji 등, Neuroreport6, 1541 - 1545, 1995; Nagafuji 등, Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 - 157, 1995). 따라서, 허혈성 뇌혈관 장해 치료제로서는 N - cNOS 혹은 iNOS 에 대하여 선택적인 저해작용을 갖는 것이 바람직하다고 생각된다 (Nowicki 등, Eur. J. Pharmacol. 204, 339 - 340, 1991 ; Dawson 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6368 - 6371, 1991 ; Iadecola 등, J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52 - 59, 1995; Iadecola 등, J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378 - 384, 1995; 나가후지히사아게, 마쓰이 도모루, 실험 의학, 13, 127 - 135, 1995; Nagafuji 등, Mol.Chem. Neuropathol. 26, 107- 157, 1995).
그리고, N-cNOS 저해제에는 두부 외상 (Oury 등, J. Biol. Chem. 268, 15394 - 15398, 1993; MacKenzie 등, Neuroreport 6, 1789 - 1794, 1995), 경련 (Rigaud - Monnet 등, J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 581 - 590 1994), 두통이나 통증 (Moore 등, Br. J. Pharmacol. 102, 198 - 202, 1991; Olesen., Trends Pharmacol. 15, 149 - 153, 1994), 모르핀 내성이나 의존(Kolesnikov 등, Eur. J. Pharmacol. 221, 399 - 400, 1992; Cappendijk 등, Neurosci Lett. 162, 97 - 100, 1993), 알츠하이머 병 (Hu 와 EI-FaKahany, Neuroreport 4, 760 - 762, l993; Meda 등, Nature 374, 647 - 650, 1995), 퍼킨슨 씨 병 (Youdim 등, Advaces Neurol. 60, 259 - 266, 1993; Schulz 등, J. Neurochem. 64, 936 - 939, 1995) 에 대한 치료제로서의 가능성도 시사되고 있다.
한편 어느 종류의 사이토카인이나 LPS 에 의해, 마크로파지나 글리아세포 등의 면역 담당 세포나 그 외의 세포 중에 iNOS 가 유도 합성되어 발생하는 대량의 NO 가 혈관을 확장하는 치명적인 혈압 저하를 일으키기 위해 iNOS 저해제는 폐혈증 쇼크에 유효하지 않은가 하고 생각되고 있다 (Kilbourn 및 Griffith, J. Natl. Cancer Inst. 84, 827 - 831, 1992; Cobb 등, Crit. Care Med. 21, 1261 - 1263, 1993; Lorente 등, Crit. Care Med. 21, 1287 - 1295, 1993).
또한, iNOS 저해제는 만성 관절 류머티스나 변형 관절증 (Farrell 등, Ann. Rheum. Dis. 51, 1219 - 1222, 1992; Hauselmann 등, FEBS Lett. 352, 361 - 364, 1994; Islante 등, Br. J. Pharmacol. 110, 701 - 706, 1993), 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증 (Zemvitz 와 Vane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2051 - 2055, 1992; Koprowski 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 3024 - 3027, 1993), 당뇨병 (Kolb 등, Life Sci. PL213- PL217, 1991)에 대한 치료제로서 유용하다는 것이 시사되고 있다.
지금까지, N-cNOS 에 대하여 선택성을 나타내는 NOS 저해제로서 NG-시클로프로필-L-아르기닌 (L-CPA) (Lamberte 등, Eur. J. Pharmacol. 216, 131 - 134, 1992), L-NNA (Furfine 등, Biochem. 32, 8512 - 8517, 1993), S- 메틸-L-티오시트룰린 (L-MIN) (Narayanan 과 Griffith, J. Med. Chem. 37, 885 - 887, 1994; Furfine 등, J. Biol. Chem. 37, 885 - 887, 1994; Furfine 등, J. Biol. Chem. 269, 26677 - 26683, 1994; W0 95 / 09619 호 공보; Narayanan 등, J. Biol. Chem. 270, 11103 - 11110, 1995; Nagafuji 등, Neuroreport6, 1541 - 1545, 1995), S-에틸-L-티오시트룰린 (L-EIN) (Furfine 등, J. Biol. Chem. 269, 26677 - 26683, 1994; WO 95 / 09619 호 공보; Narayanan 등, J. Biol. Chem. 270, 11103 - 11110, 1995)가 보고되어 있다.
또, iNOS 에 대해 선택성을 나타내는 저해제로서 NG-이미노에틸-L-오르니틴 (L-NI0) (McCall등, Br. J. Pharmacol. 102, 234 - 238, 1991), 아미노구아니딘 (AG) (Griffith 등, Br. J. Pharmacol. 110, 963 - 968, 1993; Hasan 등, Eur. J. Pharmacol. 249, 101 - 106, 1993) 가 보고되어 있다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 뇌 내의 특히 신경세포 중에 구성적으로 존재하고, 칼슘 의존성인 NOS (N-cNOS), 혹은, 유도형이며, 외관상 칼슘 비의존성인 NOS (iNOS) 에 대하여 선택적인 저해작용을 갖는 뇌혈관 장해 치료제, 알츠하이머병 치료제, 진통제, 모르핀 내성이나 의존에 대한 치료제, 패혈증 치료제, 만성 관절 류머티스 치료제, 변형성 관절증 치료제, 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증 치료제, 당뇨병 치료제, 퍼킨슨씨병 치료제로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이러한 과제를 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과 화학식 (1) 로 나타내는 N-치환 아닐린 유도체 또는 그의 가능한 입체 이성체, 광학 활성체 및 이의 의약으로서 허용되는 염이 기존의 NOS 저해제보다 우수한 N-cNOS 또는 iNOS 에 대한 저해 작용, 또는 선택성을 가지며, 뇌혈관 장해 치료제 (특히 폐색성 뇌혈관 장해의 치료제) 로서 우수한 효과를 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다:
Figure pct00004
(식 중, R1은 SR6또는 NR7R8을 나타내고;
여기서 R6은 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기를 나타내고;
R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 8 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기, 잭쇄 또는 분지형의 탄소수 3 내지 6 개의 알키닐기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고;
R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시 카르보닐기, 카르복실산기를 나타내거나 또는 R3과 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알칼 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 개의 아실기, 질소 원자상에 있어서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 내지 8 개의 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기를 나타내거나, 또는 R5와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성 수 있고;
R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐 아미노기, 아미노기를 나타내거나, 또는 R4와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 잭쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 일킬티오기, NY5Y6, COY7을 나타내고;
여기서, Y5, Y6은 동일하거나 상이 할 수 있고, 각각 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 개의 아실기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
또 Y7은 수소 원자, 수산기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 또는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
여기서 Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기를 나타내며;
n, m 은 각각 O 또는 1의 정수를 나타낸다).
또한, 화학식 (21)로 표시되는 화합물이 화학식 (1) 로 나타내는 화합물을 합성할 때에 유용한 합성 중간체인 것을 발견하였다:
Figure pct00005
(식중, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내거나 또는 R3과 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R3은 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있으며;
Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 , 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의알킬티오기라고도하며, NY5Y6, COY7을 나타내고;
여기서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 탄소수 1 내지 8 개의 아실기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시 카르보닐기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께, 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
Y7은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
여기서 Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기를 나타낸다).
일본 공개 특허 공보; 특개소 50 - 13391 호, 및 Clin. Sci. Mol. Med. 53, 355 - 364, 1977, ; J. Chem. Eng. Data, 22. 3. 224 - 245, 1977 ; Clin. Sci. Mol. Med. 54, 673 - 677, 1978; J. Biochem. 94, 123 - 128, 1983; 및 국제 공개 공보 WO 94 /21621 호 중에, 화학식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물에 관련되는 화합물이 나타나 있다.
또한 화학식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중 일부의 것의 상위 개념이특개소 52-97933 호, 특개소 52-99227 호, 특개소 62-158249 호에 나타내 있다. 그러나, 이들 공보 중에는 본 발명의 화합물에 상응하는 화합물의 NOS 저해 작용 및 뇌혈관 장해 치료제, 두부 외상 치료제, 경련 치료제, 알츠하이머 병 치료제, 퍼킨슨 씨 병 치료제, 진통제, 모르핀 내성이나 의존에 대한 치료제, 패혈증 쇼크 치료제, 만성 관절 류머티스 치료제, 변형성 관절증 치료제, 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증 치료제, 당뇨병 치료제로서의 용도 등에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
또한 본원의 우선일 (1994 년 12 월 12일)의 시점에서는 공개되어 있지 않고 그 후에 공개된 국제 공개 공보 WO 95/00505 호 및 J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2025 - 2030, 1977 에는 화학식 Ⅰ 로 나타내는 본 발명의 화합물 중 일부가 기재되어 있고, 그의 국제 공개 공보 중에는 본 발명의 화합물 중 일부의 것의 상위 개념도 나타나 있다.
그리고, 본원의 우선일 (1994 년 12 월 12 일) 의 시점에서는 공개되어 있지 않고, 그 후에 공개된 국제 공개 공보 W0 95 /09619 호에서는 화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 중 일부의 것의 상위 개념이 나타나 있다.
시험예에도 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 기재되어 있는 화합물은 국제 공개 공보 W0 95 / 00505 호 및 W0 95 / 09619 호에 기재된 화합물에 비하여 각별히 뛰어난 NOS 저해 작용과 극히 높은 N-cNOS 선택성 및 iNOS 선택성을 갖는다.
본 발명은 N 치환 아닐린 유도체, 더 상세하게는 일산화질소 합성효소(nitric oxide synthase, NOS) 저해작용을 가지며, 일산화질소 (nitric oxide, NO) 생성을 억제함으로써 과량의 NO 혹은 NO 의 대사산물의 관여가 고려되고 있는 뇌혈관 장해, 특히 폐색성 뇌혈관 장해에 있어서의 병태를 비롯하여 두부 외상, 경련, 두통이나 통증, 모르핀 내성이나 의존, 알츠하이머병, 퍼킨스씨병, 폐혈증 쇼크, 만성관절류머티스 변형성 관절증, 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증, 당뇨병에 대하여 유용한 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 가능한 입체 이성체, 광학 활성체 및 이의 의약으로서 허용되는 염과 이를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 예방 및 치료제에 관한 것이다.
도 1 은 뒤 좌중 대뇌 동맥 48 시간 폐색 후의 부종 형성에 대한 실시예 96 의 화합물의 개선 작용을 나타내는 그래프이다.
도 2 는 뒤 좌중 대뇌 동맥 3 시간 폐색 24 시간 재관류 후의 경색소형성에 대한 실시예 96 의 화합물의 개선 작용을 나타내는 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 있어서, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기로서는 예를들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
고리형의 탄소수 3 내지8 개의 알킬기로서는 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기로서는 예를 들어, 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기 등을 들 수 있다.
선형 또는 분지형의 탄소수 3 내지 6 개의 알키닐기로서는 예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 등을 들 수 있다.
선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기로서는 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, i-프로폭시기, n-프로폭시기 등을 들 수 있다.
알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시 카르보닐기로서는 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 8개의 아실기로서는 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴, 이소부티릴 , 벤조일기 등을 들 수 있다.
선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 일킬티오기로서는 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기 및 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 개의 아실기 및 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기일 수 있고, 상기에서 치환기로서는 할로겐 원자, 페닐기 등의 탄화수소기를 들 수 있다.
치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기로서는 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, n-프로필기 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기로서는 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로 메톡시기, 프로폭시기, 벤질옥시기 등을 들 수 있다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 개의 아실기는 예를 들어, 아세틸기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
NY5Y6으로서는 예를 들어, 아미노기, 메틸 아미노기, 에틸 아미노기, 디메틸 아미노기, 에틸 메틸 아미노기, 피페리디노기, 아세토아미드기, N-메틸아세토아미도기, t-부톡시카르보닐아미노기, N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
COY7로서는 예를 들어, 포르밀기, 카르복실기, 아세틸기, 프로피오닐기, 시클로부티릴기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 메틸 아미노카르보닐기, 에틸 아미노카르보닐기, 디메틸 아미노카르보닐기, 에틸 메틸 아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
R1으로서는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기로 치환된 메르캅토기 또는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기로 치환된 아미노기 또는 니트로 아미노기가 바람직하고, 특히 메틸티오기, 에틸티오기, 에틸아미노기, 니트로아미노기가 바람직하다.
R2로서는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기가 바람직하고, 특히 수소 원자, 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
R3으로서는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기가 바람직하고, 특히 수소 원자, 메틸기가 바람직하다.
또한, R2, R3이 함께 3 내지 8 원 고리를 형성하는 경우의 치환기로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하다.
R4로서는 수소 원자가 바람직하다.
R5로서는 수소 원자가 바람직하다.
m, n 으로서는 화학식 (1) 에 있어서의 Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠 핵 치환 위치가 m-치환일 때에는 함께 0 인 것이 바람직하고, 화학식 (1) 에 있어서의 Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠 핵 치환 위치가 p-치환일 때에는 m 이 1,n 이 0 이거나 또는 m 이 O, n 이 1 인 것이 바람직하다.
Y1, Y2, Y3, Y4로서는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐원자, 시아노기, 수산기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기가 바람직하고, 또한 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기가 보다 바람직하다.
화학식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기에 의해 합성할수 있다.
Figure pct00006
화학식 (1) 에 나타낸 화합물 중, R1이 SR6인 식 (6) 에 나타나는 화합물은 화학식 (3) 에 나타나는 화합물을 출발 원료로서 화학식 (4) 에 나타나는 화합물을 경유하여 합성할 수 있다.
화학식(6)
(식 중, R2는 수소 원자, 신형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 일콕시 카르보닐기를 나타내거나, 또는 R3과 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R3은 수소 원자, 산형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시 카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 개의 아실기를 나타내고;
R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6개의 알킬기인 알콕시 카르보닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6개의 알킬기인 알콕시 카르보닐아미노기를 나타내고;
R6은 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기를 나타내고;
Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y6, COY7을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 탄소수 1 내지 8개의 아실기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시 카르보닐기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
또한, Y7은 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
m 은 0, 1 의 정수를 나타내고;
n 은 0, 1 의 정수를 나타낸다.)
으로 나타내는 화합물은 하기와 같이 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (3),(4),(5),(6) 에 있어서의 R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Y4, m, n 은 상기와 동일한 것을 나타내고, X 는 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
화학식 (3) 에 나타나는 화합물을 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 존재하, 바람직하게는 탄산 칼슘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하, 클로로포름 , 염화메틸렌, 물, 디메틸포름아미드 등의 반응에 영향을 미치지않는 용매중에서, 바람직하게는 염화메틸렌과 물의 혼합 용매 또는 염화메틸렌 중에서, 0 ℃ 부터 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서, 티오포스겐과 반응 시킨 후, 진한 암모니아수로 처리하여, 화학식 (4) 에 나타낸 화합물을 수득한다.
다음에, 화학식 (4) 에 나타낸 화합물을 화학식 (5) 에 나타내는 화합물과 아세토니트릴 아세톤, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 실온으로부터 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서, 바람직하게는 아세토니트릴 중, 반응 혼합물을 가열 환류 시켜서 화학식 (6) 에 나타내는 화합물을 수득한다.
또한 식 (6)
(식중, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 일킬기를 나타내거나 또는 R3과 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R4, R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내거나 또는 R4, R5는 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R3, Y1, Y2, Y3, Y4, X, m, n은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 표시되는 화합물은 하기와 같이 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (3),(4),(5),(6) 에 있어서의 R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Y4, X, m, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (3) 으로 나타낸 화합물을 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 아세톤 중에서, 염화 벤조일 및 티오시안 산 암모늄과 실온으로부터 반응 혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시킨 후, 10 % 수산화 나트륨 수용액과 가열 환류 시킴으로써 화학식 (4) 로 나타내는 화합물을 수득한다. 이어서 화학식(4)로 나타내는 화합물을 염산, 황산, 질산등의 무기산과 4급 암모늄 염을 형성시킨 후, 화학식 (5)로 나타내는 화합물과 아세토니트릴, 아세톤, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 실온으로부터 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 반응 혼합물을 가열 환류시켜서 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물을 수득한다.
화학식 (1) 에 나타내는 화합물 중, R1이 NR7R8인 화학식 (8)
(식중, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시카르보닐기를 나타내거나;
또는 R3과 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8개의 아실기를 나타내거나 또는 R5와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고, 단 R5가 수소 원자일 때에, R4는 알킬기를 나타내지 않고;
R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시 카르보닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시 카르보닐 아미노기를 나타내거나 또는 R4와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 선형, 분지형 또는 고리형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 내지 6 개의 알케닐기, 선형 또는 분지형의 탄소수 3 내지 8 개의 알키닐기를 나타내고;
R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
R3, Y1, Y2, Y3, Y4, m, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타낸 화합물은 화학식 (6),(4),(3) 으로 나타낸 화합물을 출발 원료로 하여 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (3),(4),(5),(6),(7),(34),(35),(36),(37) 에 있어서의 R2, R3, R4, R5, R7, R8, Y1, Y2, Y3, Y4, X, m, n 은 상기와 같은 것을 나타내고, R6은 치환기를 가질 수 있고, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의알킬기를 나타낸다.
화학식 (8) 로 나타내는 화합물은 화학식 (6) 으로 나타내는 화합물을 화학식 (35) 로 나타내는 아민과, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 가열하, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서, 80 ℃ 에서 반응시킴으로써 수득된다.
또한, 화학식 (8) 로 나타낸 화합물은 화학식 (4) 로 나타내는 화합물을 C. A. Maryanoff 등의 방법 (J. Org. Chem. 51, 1882 - 1884, 1986) 에 따라, 화학식 (34) 로 나타내는 화합물로 변환시킨 후, 화학식 (35) 로 나타내는 아민과 반응시킴으로써도 수득된다.
또한 화학식 (8) 로 나타내는 화합물은 피리딘 등의 용매 중에서, 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물과 화학식 (7) 로 나타내는 화합물을 가열 환류 시킴으로써도 수득할 수 있다.
또한 화학식 (8) 로 나타내는 화합물은 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을 M. A. Poss 등의 방법 (Tetrahedron Lett. 33, 5933 - 5936, l992)에 따라서, 화학식 (36) 으로 나타내는 화합물과 반응시키고, 화학식 (37) 로 나타내는 화합물을 수득한 후, t-부톡시 카르보닐 보호기를 후에 설명하는 조건 하에서 탈보호하여 수득할 수도 있다.
화학식 (1) 에 나타내는 화합물 중, R1이 NHNO2인 화학식 (9) 로 나타내는 화합물 및 R1이 NH2인 화학식 (10) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을 출발 원료로 하여 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (3), (9), (1O)에 있어서의 R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3, Y4, m, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (9) 로 나타내는 화합물은 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 물 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서, 실온으로부터 반응 혼합물의 비점까지의 온도 바람직하게는 실온에서, 필요에 따라, 트리에틸아민이나 아세트산을 가하여, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 또는 N-니트로-S-메틸이소티오요오드와 반응시킴으로써 수득된다.
화학식 (10) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (9) 로 나타내는 화합물을 환원 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 환원 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 메탄올중에서, 포름산 및 팔라듐-흑을 사용하여 실온에서 실시할 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 화합물 중 R4가 수소 원자인 것은 하기와 같이 합성할 수 있다.
화학식 (6), (8), (9), (10) 으로 나타내는 화합물 중, R4가 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시 카르보닐 보호기인 것을 탈 보호제로 처리하여 탈보호시킴으로써, R4가 수소 원자인 것을 수득한다. 탈보호 반응은 보호기의 종류에 따라 통상 사용되는 조건으로 실시된다. 예를 들어, R4가 t-부톡시 카르보닐기의 경우는 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 염화메틸렌, 아세트산 에틸, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 물 중 또는 무용매로 0 ℃ 부터 실온에서 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산 등의 탈보호제를 사용하여 실시하는 것이 바람직하고, 특히, 실온 하 무수조건에서, 트리플로오로 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. 단, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, 가 t-부톡시카르보닐기인 것은, 이 탈보호반응에 의해 R2, Y1, Y2, Y3, Y4가 카르복실기로, R5가 t-부톡시 카르보닐 아미노기인 것은 본 반응에 의해 아미노기로 변환된다.
Figure pct00007
화학식 (1) 로 나타내는 화합물 중, 화학식 (12), (13) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (11) 로 나타내는 화합물을 출발 원료로 하고, 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (7), (12), (13) 에 있어서의 R7, R8, X, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (12) 로 나타내는 화합물은 화학식 (9) 로 나타내는 화합물 중에서, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3, Y4가 수소 원자이며, m 이 0 인 화학식 (11) 로 나타내는 화합물과 화학식 (7) 로 나타내는 화합물을 피리딘 등의 용매 중에서 가열 환류시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 화학식 (13) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (11) 로 나타내는 화합물을 피리딘 등의 용매중에서, 실온으로부터 반응 혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서, N-메틸-N' -니트로-N-니트로소구아니딘과 반응시킴으로써 수득된다.
화학식 (1) 에 나타낸 화합물의 제조 원료로 되는 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물은 예를 들어, 하기와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00008
화학식 (3)
(식중, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시 카르보닐기를 나타내거나, 또는 R3과 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고; R3은 수소 원자, 선형 도는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내거나 또는 R2와함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내기 6 개의 알킬기인 알콕시 카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 개의 아실기를 나타내거나 또는 R5와 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내기 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 일콕시 카르보닐 아미노기를 나타내거나 또는 R4와 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자. 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y5COY7을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 탄소수 1 내지 8개의 아실기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
또한 Y7은 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서 Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
m 은 0, 1 의 정수를 나타내고;
n 은 0, 1 의 정수를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 화학식 (2) 로 나타내는 화합물을 출발 원료로 하여 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (2),(3) 에 있어서의 R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3, Y4, m, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (2) 로 나타내는 화합물을 에탄올, 메탄올, 아세트산 에틸, 아세트산, 1,4-디옥산 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 중에서, 수소 분위기 하, 실온으로부터 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서, 촉매로서 팔라듐-탄소, 라네이 니켈, 또는 산화 백금을 사용하여, 접촉 환원 반응시키거나, 염화 제 2 니켈 및 수소화 붕소 나트륨 등을 사용하는 환원 반응을 실시하고, 니트로기를 환원시켜 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물을 수득한다.
또한, 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물 중, R4가 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시 카르보닐기인 것은 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물 중, R4가 수소 원자로 나타내는 화합물의 NHR5로 나타내는 아미노기를 카르바메이트화함으르써도 수득된다. 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시카르보닐기에 의한 상기 카르바메이트화 반응은 예를 들어, R4가 메톡시 카르보닐기의 경우, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 염화 메틸렌 중에서, 트리에틸아민, N,N-디메틸 아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재 하, 클로로탄산메틸과 0 ℃ 부터 실온에서 실시할 수 있다. 또한, R4가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 염화 메틸렌, 디메틸 포름 아미드 또는 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매 중, 트리에틸아민, N,N-디메틸 아미노피리딘 등의 유기 염기 또는 수산화 나트름, 탄산 수소 나트륨 등의 무기 염기의 존재 하, 이탄산 디-t-부틸과 0 ℃ 부터 실온에서 실시할 수 있다.
화학식 (3) 에 나타낸 화합물 중 화학식 (44).
(식 중, R9는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기를 나타내며;
Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있다.)로 나타내는 화합물은 화학식 (38),(39) 로 나타내는 화합물을 출발 원료로 하여 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (38),(39),(40),(41),(42),(43),(44)에 있어서의 R9는 상기와 동일한 것을 나타내고, R11은 t- 부톡시 카르보닐기, 프탈로일기, 트리플로오로 아세틸기 등으로 보호된 아미노기를 나타낸다. 또한, 하기 화학식 (38),(41),(42),(43),(44) 에 있어서의 Y1, Y2, Y3, Y4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (38) 로 나타내는 화합물의 일급 수산기를 브롬 원자로 치환함으로써, 화학식 (40)
(식 중, Y1, Y2, Y3, Y4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 수득한다. 브롬화 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 염화 메틸렌 중에서, 사브롬화 탄소와 트리페닐포스핀을 사용하여 0 ℃ 부터 실온에서 실시할 수 있다.
또한, 화학식 (40)
(식 중, Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있다.)
로 표시되는 화합물은 화학식 (39)
(식 중, Y1, Y2, Y3, Y4는 상기와 같은 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 N-브로모 숙신산 이미드와 사염화 탄소나 벤젠 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, α,α′-아조비스 (이소부틸로니트릴) 존재 하, 가열 환류시켜 반응시킴으로써 수득된다.
다음에 화학식 (40)
(식 중, Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할수 있다.)
로 나타내는 화합물은 시안화나트륨이나 시안화 칼륨과 반응시켜서 화학식(41) 로 나타내는 화합물을 수득한다. 수득된 화학식 (41) 로 나타내는 화합물의 아미노 보호기를 탈 보호 반응 시켜서 화학식(42)로 나타내는 화합물로 한 후, 수소화 환원제, 바람직하게는 수소화 리튬 알루미늄과 황산 존재하, 에테르, 테트라히드로 푸란 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 바람직하게는 에테르 중에서, 실온부터 반응 혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 가열 환류 하 반응시켜, 시아노기를 환원시키고, 화학식 (43) 으로 나타내는 화합물을 수득한다. 또한, 화학식 (43) 으로 나타내는 화합물의 지방족 아미노기를 화학식 (28) 이나 화학식 (29) 로 나타내는 시약을 사용하여 아실화 또는 카르바메이트화함으로써, 화학식 (44) 로 나타내는 화합물을 수득한다. 아미노기의 아실화 반응은, 예를 들어, R9가 메틸기인 경우, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 염화메틸렌 중에서, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재 하, 염화 아세틸 또는 무수 아세트산 등의 아세틸화제와 0 ℃ 부터 실온에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 (3) 에 나타낸 화합물의 제조 원료로 되는 화학식 (2) 로 나타내는 화합물은 예를 들어, 하기와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00009
Figure pct00010
화학식 (2) 에 나타낸 화합물 중, 화학식 (17)
(식중, R4, R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
또한 R4와 R5는 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
n 은 1, 2 의 정수를 나타내고;
Y1, Y2, Y3, Y4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 화학식 (27) 로 나타내는 화합물을 출발 원료로 하고, 화학식 (14),(15) 로 나타내는 화합물을 경유하여 합성할 수 있다. 단, 하기 식 (27),(14),(15),(16),(17) 에 있어서의 R4, R5, Y1, Y2, Y3, Y4, n 은 상기와 동일한 것을 나타내고, X 는 염소 원자, 브롬 원자를 나타낸다.
화학식 (27) 로 나타낸 화합물의 카르복실기를 수소화 환원제, 바람직하게는 디보란을 사용하고, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 테트라히드로푸란 중에서 가열 환류함으로써 화학식 (14) 로 나타내는 화합물을 수득한다.
다음에 화학식 (14) 로 나타내는 화합물의 1 급 수산기를 통상의 반응 조건으로 할로겐 원자로 치환함으로써 화학식 (15) 로 나타내는 화합물을 수득한다. 할로겐화 반응은 예를 들어, X가 염소 원자인 것은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 벤젠 중에서 적당한 염기, 예를 들어, 피리딘 존재 하 염화 티오닐을 사용하여 0 ℃ 부터 실온에서 실시할 수 있다.
여기에서 수득되는 화학식 (15) 로 나타내는 화합물을 화학식 (16) 으로 나타내는 아민과 반응에 영향을 미치지 않는 용매중에서, 예를 들어, 디메틸 포름아미드 중에서, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨 등의 무기 염기의 존재 하, 0 ℃ 부터 실온에서 반응시켜, 화학식 (17) 로 나타내는 화합물을 수득한다.
화학식 (2) 에 나타낸 화합물 중, 화학식 (17)
(식 중, R4, R5는, 함께 알킬 부분이 각각 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시카르보닐기를 나타내고;
n 은 1 을 나타내고;
Y1, Y2, Y3, Y4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 하기와 같이 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (15),(16),(17) 에 있어서의 R4, R5, X, Y1, Y2, Y3, Y4, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (15) 로 나타내는 화합물을 화학식 (16) 으로 나타내는 화합물과 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 디메틸 포름아미드 중에서, 수소화 나트륨의 존재하 0 ℃ 부터 실온에서 반응시키고, 화학식 (17) 로 나타내는 화합물을 수득한다.
화학식 (2) 에 나타낸 화합물 중, 화학식 (30)
(식 중, R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y6, COY7을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 탄소수 1 내지 8개의 아실기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
또한 Y7은 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서 Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
R9, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 화학식 (15),(19) 로 나타내는 화합물을 출발 원료로 하고, 화학식 (18) 로 나타내는 화합물을 경유하여 합성할 수 있다.
단, 하기 화학식 (15),(18),(19),(20),(28),(29),(30) 에 있어서의 X, Y1, Y2, Y3, Y4, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (15) 로 나타내는 화합물을 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 함수 디메틸 술폭시드 중에서, 암모니아와 0 ℃ 부터 실온에서 반응시킴으로써 화학식 (18)
(식 중, R5는 수소 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 (19) 로 나다내는 화합물을 화학식 (20)
(식중, R5는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타낸다.)
로 나타내는 아민과 환원적 아미노화 반응을 실행함으로써 화학식 (18)
(식 중, R5는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 수득한다. 환원적 아미노화 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매중에서, 예를 들어 메탄올이나 에탄올 중에서, 적당한 환원제, 예를 들어, 시아노 수소화 붕소 나트륨을 사용하여 0 ℃ 부터 실온에서 실시할 수 있다.
다음에, 화학식 (18)
(식중, R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물의 아미노기를 상기와 동일하게 아실화 또는 카르바메이트화함으로써 화학식 (30)
(식중, R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기를 나타낸다.)로 나타내는 화합물을 수득한다.
화학식 (2) 에 나타낸 화합물 중 화학식 (32) (식 중, Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y6, COY7을 나타내고;
여기에서, R5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자; 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 탄소수 1 내지 8개의 아실기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
또한 Y7은 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서 Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기를 나타내고;
R9, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 화학식 (14),(15) 로 나타내는 화합물을 출발 원료로 하고, 화학식 (31) 로 나타내는 화합물을 경유하여 합성할 수 있다. 단, 하기 화학식 (14),(15),(28),(29),(31),(32) 에 있어서의 R9, X, Y1, Y2, Y3, Y4, n 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.
화학식 (31) 로 나타내는 화합물은 화학식 (14) 로 나타내는 화합물과 프탈이미드를 광연 반응 시키거나 혹은 화학식 (15) 로 나타내는 화합물과 프탈이미드칼륨을 반응에 영향을 미치지않는 용매중에서, 예를 들어, 디메틸포름 아미드 중에서, 실온화 반응을 실시함으로써 수득된다.
다음에, 화학식 (31) 로 나타내는 화합물의 프탈이미드 보호기를 히드라진을 사용하는 탈보호 반응시킨 후, 상기와 동일하게 카르바메이트 또는 아실화함으로써 화학식 (32) 로 나타내는 화합물을 수득한다.
화학식 (2) 에 나타내는 화합물 중, 화학식 (22)
(식 중, R2, R3은 동일하기나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알길기를 나타내거나 또는 R2, R3은 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R10은 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내기 6 개의 알킬기를 나타내고;
Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 알킬 부분이 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬티오기, NY5Y6, COY7을 나타내고;
여기에서, Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 탄소수 1 내지 8개의 아실기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기인 알콕시카르보닐기를 나타내고;
또는 Y5, Y6은 함께 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있고;
또한 Y7은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
여기에서 Y5, Y6은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기, 고리형의 탄소수 3 내지 6 개의 알킬기를나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 화학식 (21)
(식 중, R2, R3, Y1, Y2, Y3, Y4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 커르티우스 (Curtius) 전위 반응 및 화학식 (33)
(식 중, R10은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 각종 알코올의 부가 반응을 실행함으로써 수득된다. 커르티우스전위 반응 및 각종 알코올의 부가 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 염화 메틸렌 중, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노 피리딘 등의 유기 염기의 존재 하, 화학식 (21)
(식 중, R2, R3, Y1, Y2, Y3, Y4는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 카르본산으로부터 산 아지드를 생성시키는 시약, 예를 들어 디페닐 포스포릴 아지드와 실온에서 반응시킨 후, 이것을 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등의 알코올콰 가열 환류 하 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등의 알코올 중, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재 하, 카르본산으로부터 산 아지드를 생성시키는 시약, 예를 들어, 디페닐 포스포릴 아지드와 가열 환류 하 반응 시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 (2) 에 나타내는 화합물 중, 화학식 (24)
(식 중, R9는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 개의 알콕시기를 나타내고; R10은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 화학식 (23) 으로 나타내는 화합물의 아미노기를 상기와 같이 카르바메이트화한 후, 통상의 방법에 따라, 에스테르화 반응을 실시함으로써 수득된다. 에스테르화 반응은 예를 들어, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 유기 염기의 존재 하, 적당한 축합제와 각종 알코올을 사용하여, 0 ℃ 부터 50 ℃ 에서 실시할 수 있다. 예를 들어, t-부틸 에스테르화의 경우, 염화 메틸렌 중에서, 트리에틸아민이나 N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재 하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 염산염과 t-부탄올을 사용하여 0 ℃ 부터 50 ℃, 바람직하게는 실온에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또, 별도의 방법으로써 메틸에스테르화의 경우, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서, 예를 들어, 메탄올, 에테르 등의 단일 또는 혼합 용매 중에서, 트리메틸실릴디아조메탄올을 사용하여 0 ℃ 부터 실온에서 실시할 수 있다.
화학식 (2) 에 나타내는 화합물 중 화학식 (26)
(식 중, R7, R10은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물은 화학식 (25) 로 나타내는 화합물을 출발 원료로서 H. Tsunematsu 등의 방법 (Journal of Biochemistry, 88, 1773 - 1783, 1980) 에 따라서, 3- 또는 4-니트로-DL-페닐글리신에 도입한 후, 아미노기를 상기와 동일하게 카르바메이트화 하고, 또한 에스테르화 반응을 실시할 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중 그의 구조 중에 부제탄소를 갖고 있는 것은 그것들의 순수한 입체 이성체 및 광학 활성체는 당해 분야에서 공지의 방법, 예를 들어, 광학 이성체 분리 칼럼에 의한 크로마토그래프 법이나 분별 결정을 적용하여 수득할 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물의 의약으로서 허용되는 염은 의약상 허용할 수 있는 염이면 특별히 제한은 없으나, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 등과의 무기산 염, 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산 등과의 유기산 염, 나트륨, 칼륨 등과의 알칼리 금속 염, 칼슘, 마그네슘 등과의 알칼리 토금속 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 적당한 부형제, 보조제, 윤택제, 방부제, 붕괴제, 완충제, 결합제, 안정제 습윤제, 유화제, 착색제, 풍미제, 또는 방향제 등을 가하여 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 엘리키시르제, 현탁제 유제, 주사제 등의 형태로 하여 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 뇌혈과 장해의 초급성기 (발작 전후), 급성기 (발작 2, 3 일까지), 아급성기 (발작 후 2, 3 일 ∼ 2 주간 후) 에서는 주로 근육 주사 또는 정맥 주사로 투여하는 것이 예상된다. 또 만성기 (발작 후 제 3 주 이후)에 있어서, 경구 섭취 가능하면 경구 투여도 생각 할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염의 투여량은 환자의 체형, 연령, 몸의 상태, 질환의 정도, 발증 후의 경과 시간 등에 의해 적절히 선택할 수 있으나, 1 인당 0.1 내지 100 ㎎ 라고 예상된다. 그리고, 일반적으로 동 용량을 투여하더라도 환자에 따라 혈중농도가 크게 상이되는 일이 있기 때문에, 약제의 혈중 농도를 모니터하면서, 환자마다 약제의 적정 용량을 결정하는 것이 이상적이다.
내복제로서 제제화하는 경우는 예를 들어, 제제용 담체로서는 유당, 자당, 솔비톨, 만니톨, 감자 전분 또는 옥수수 전분 등의 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 통상 사용할 수 있는 조제가 적당하며, 동시에 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 카르보왁스 또는 폴리에틸렌글리콜과 갈은 윤택제를 첨가할 수 있고, 이것들의 혼합물을 통상의 방법에 의해 과립제, 정제, 캡슐제 등으로 할 수 있다.
수성 제제로서 제제화하는 경우는 예를 들어, 주사용 증류수에 유효량의 주성분을 용해하고, 필요에 따라, 항산화제, 안정제, 용해보조제 완충제, 보존제 등을 가하여 완전히 용해시킨 후, 통상의 방법에 따라 여과, 충전, 밀봉하고, 고압 증기 멸균법, 건열 멸균법 등에 의해 멸균하여 주사제를 조제할 수 있다.
동결 건조제로서 제제화하는 경우는 주사용 증류수에 주성분을 용해시킨 수용액을 통상의 방법에 의해 동결 건조시켜도 좋고, 또 필요에 따라 동결 건조를 하기 쉬운 부형제로서, 만니톨, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 수크로오스 등의 당 또는 당 알코올류 또는 글리신 등을 첨가하여, 통상의 방법대로 동결 건조시켜 조제할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조에 관하여 실시예에 의거하여, 더욱 상세히 설명하겠으나 본 발명은 이 예에 의해서 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 유용성을 나타내기 위해 화학식 (1) 로 나타내는 화합물의 각종 NOS 에 대한 선택적 저해 작용과 병의 형태 모델 동물을 이용한 폐색성 뇌혈관 장해 개선 작용에 관한 시험결과를 시험예에 표시한다.
실시예
표 1 ∼ 표 26에 실시예 화합물의 화학구조식을 표시한다.
[표 1]
Figure pct00011
[표 2]
Figure pct00012
[표 3]
Figure pct00013
[표 4]
Figure pct00014
[표 5]
Figure pct00015
[표 6]
Figure pct00016
[표 7]
Figure pct00017
[표 8]
Figure pct00018
[표 9]
Figure pct00019
[표 10]
Figure pct00020
[표 11]
Figure pct00021
[표 12]
Figure pct00022
[표 13]
Figure pct00023
[표 14]
Figure pct00024
[표 15]
Figure pct00025
[표 16]
Figure pct00026
[표 17]
Figure pct00027
[표 18]
Figure pct00028
[표 19]
Figure pct00029
[표 20]
Figure pct00030
[표 21]
Figure pct00031
[표 22]
Figure pct00032
[표 23]
Figure pct00033
[표 24]
Figure pct00034
[표 25]
Figure pct00035
[표 26]
Figure pct00036
또한, 실시예 중, 일반식(1)로 나타내는 것을 표 27 내지 표48에 나타낸다.
[표 27]
Figure pct00037
[표 28]
Figure pct00038
[표 29]
Figure pct00039
[표 30]
Figure pct00040
[표 31]
Figure pct00041
[표 32]
Figure pct00042
[표 33]
Figure pct00043
[표 34]
Figure pct00044
[표 35]
Figure pct00045
[표 36]
Figure pct00046
[표 37]
Figure pct00047
[표 38]
Figure pct00048
[표 39]
Figure pct00049
[표 40]
Figure pct00050
[표 41]
Figure pct00051
[표 42]
Figure pct00052
[표 43]
Figure pct00053
[표 44]
Figure pct00054
[표 45]
Figure pct00055
[표 46]
Figure pct00056
[표 47]
Figure pct00057
[표 48]
Figure pct00058
실시예 1
N-(1-메틸-1-(3-니트로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 1a
수소화나트륨 (함량 60 %, 631 ㎎) 및 디메틸포름아미드 (45 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 3-니트로페닐아세트산t-부틸 (1.56 g) 의 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 용액을 적하하였다. 반응액을 10분간 교반한 후, 0 ℃ 에서 요오드화메틸(2당량, 0.9 ㎖) 을 적하하고, 30분간 교반한 후에 실온하에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개액;n-헥산:아세트산에틸=97:3) 로 정제하여, 2-메틸-2-(3-니트로페닐) 프로피온산t-부틸 367 ㎎ 을 수득하였다 (수율 28 %).
Figure pct00059
실시예 1b
상기 반응에서 수득한 디메틸체 (1.1 g) 와 트리플루오로아세트산 (25 ㎖)의 혼합물을 실온하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=4:6)로 정제하여 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피온산 0.87g을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 1c
실시예 1b 에서 수득한 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피온산 (866 ㎎), 디페닐포스포릴아지드 (0.89 ㎖), 트리에틸아민 (0.58 ㎖) 및 t-부탄올 (15 ㎖) 의 혼합물을 16시간 가열환류한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 벤젠에 용해한 후에 5 % 시트르산수용액, 물, 포화염화나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차세정하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=85:15) 로 정제하여 표기 화합물 649 ㎎ 을 수득하였다 (수율 56 %).
Figure pct00061
실시예 2
N-(1-메틸-1-(3-아미노페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 1 에서 수득한 화합물 (649 ㎎), 10 % 팔라듐탄소 (300 ㎎) 및 에탄올(100 ㎖) 의 혼합물을 수소분위기하, 실온하에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과한 뒤 여과액을 감압하 농축하여, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=7:3) 로 정제하여 표기 화합물 439 ㎎을 수득하였다 (수율 76 %).
Figure pct00062
실시예 3
N-(1-메틸-1-(3-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
탄산칼슘 (319 ㎎) 및 물 (5 ㎖) 의 현탁액에, 실온하에서 티오포스겐 (0.12 ㎖) 및 실시예 2 에서 수득한 화합물 (284 ㎎) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액을 적하하고, 실온하에서 5시간 교반한 후에 반응액에 28 % 암모니아수용액 (5 ㎖)을 더해 실온하에서 16시간 교반하였다. 반응액을 2규정염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=6:4) 로 정제하여 표기 화합물 351 ㎎ 을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00063
실시예 4
N-(1-메틸-1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산t-부틸 요오드화수소산염의 합성
실시예 3 에서 수득한 화합물 (164 ㎎) 및 아세토니트릴 (15 ㎖) 의 혼합물에 요오드화메틸 (0.1 ㎖) 을 가해 2시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축한 후에 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=95:5) 로 정제하여 표기 화합물 130 ㎎ 을 수득하였다 (수율 54 %).
Figure pct00064
실시예 5
N-(1-메틸-1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 4 에서 수득한 화합물 (130 ㎎) 및 트리플루오로 아세트산 (15 ㎖)의 혼합물을 실온하에서 2시간 교반한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해한 후에 염화수소의 1,4-디옥산용액 (4규정, 0.29 ㎖)을 실온하에서 가하여 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하여 아세트산에틸로 세정한 후, 동결건조하여 표기 화합물 100 ㎎ 을 수득하였다 (수율 84 %).
Figure pct00065
실시예 6
N-(1-메틸-1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 2 에서 수득한 화합물 (145 ㎎), 아세토니트릴 (10 ㎖), N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (85 ㎎), 트리에틸아민 (0.08 ㎖) 및 아세트산 (0.03 ㎖) 의 혼합물을 실온하에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 뒤 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표기 화합물 106 ㎎ 을 수득하였다 (수율 54 %).
Figure pct00066
실시예 7
N-(1-메틸-1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)아민·염산염의 합성
실시예 6 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 66 ㎎ 을 수득하였다 (수율 77 %).
Figure pct00067
실시예 8
N-(1-(3-니트로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 8a
3-니트로페닐아세트산t-부틸을 출발원료로 해서 반응제로는 요오드화메틸(1당량) 을 사용해 실시예 1a, 1b 와 동일하게 하여 2-(3-니트로페닐) 프로피온산을수득하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 8b
2-(3-니트로페닐)프로피온산을 출발원료로 해서 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기 화합물 183 ㎎ 을 수득하였다 (수율 67 %).
Figure pct00070
실시예 9
N-(1-(3-아미노페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 8 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 496 ㎎ 을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00071
실시예 10
N-(1-(3-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 9 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여표기 화합물 246 ㎎ 을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00072
실시예 11
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 10 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물 318 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00073
실시예 12
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 11 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 192 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 13
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 9 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 123 ㎎ 을 수득하였다 (수율 40 %).
Figure pct00075
실시예 14
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)아민·염산염의 합성
실시예 13 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 7 과 동일하게 하여 표기 화합물 92 ㎎ 을 수득하였다 (수율 84 %).
Figure pct00076
실시예 15
N-(1-(3-니트로페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 15a
3-니트로페닐아세트산t-부틸을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화에틸 (1 당량) 을 사용해 실시예 1a, 1b 와 동일하게 하여 2-(3-니트로페닐)부티르산을 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 15b
2-(3-니트로페닐)부티르산을 출발원료로 해서 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.0 g 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00078
Figure pct00079
m)
실시예 16
N-(1-(3-아미노페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 15 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 701 ㎎ 을 수득하였다 (수율 79 %).
Figure pct00080
실시예 17
N-(1-(3-티오우레이도페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 16 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물 371 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00081
7.97 (1H, brs)
실시예 18
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로필)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 17 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물 443 ㎎을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00082
실시예 19
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로필)아민·이염산염의 합성
실시예 18 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 267 ㎎을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00083
실시예 20
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 16 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 406 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00084
실시예 21
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로필)아민·염산염의 합성
실시예 20 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 270 ㎎ 을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00085
실시예 22
N-(3-니트로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
3-니트로벤질아민·염산염 (1.5 g) 의 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 및 이탄산 디-t-부틸 (2.3 g)을 더해 실온하에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물 및 2규정염산을 가해 pH 3으로 하여 아세트산에틸로 추출한 후에 유기층을 포화염화나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=6:4) 로 정제하여 표기 화합물 1.9 g 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00086
실시예 23
N-(3-아미노페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 22 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.1 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 24
N-(3-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 23 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물 382 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00088
실시예 25
N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 24 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물 489 ㎎ 을 수득하였다 (수율 85 %).
Figure pct00089
실시예 26
N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 25 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 150 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00090
실시예 27
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 24 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화에틸을사용해 실시예 4 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 178 ㎎ 을 수득하였다 (수율 68 %).
Figure pct00091
실시예 28
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 27 에서 수득한 화합물을 출발원료로 하여 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 105 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00092
실시예 29
N-(3-(S-(2-플루오로에틸)이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 24 에서 수득한 화합물 (500 ㎎) 및 아세토니트릴 (20 ㎖) 의 혼합물에 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.26 ㎖) 을 가하여 2시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 증류 제거한 후, 수득한 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여 포화탄산 수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=6:4) 로 정제하여 표기 화합물 50 ㎎ 을 수득하였다 (수율 9 %).
Figure pct00093
실시예 30
N-(3-(S-(2-플루오로에틸)이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 29 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 36 ㎎ 을 수득하였다(수율 79 %).
Figure pct00094
실시예 31
N-(3-(S-(2-프로페닐)이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸·브롬화수소산염의 합성
실시예 24 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 브롬화아릴을 사용해 실시예 4 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 118 ㎎ 을 수득하였다 (수율 34 %).
Figure pct00095
실시예 32
N-(3-(S-(2-프로페닐)이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 31 에서 수득한 화합물을 출발원료로 하여 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 73 ㎎ 을 수득하였다 (수율 85 %).
Figure pct00096
실시예 33
N-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 23 에서 수득한 화합물을 출발원료로 하여 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 201 ㎎ 을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00097
실시예 34
N-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)아민의 합성
실시예 33 에서 수득한 화합물 (230 ㎎), 염화메틸렌 (3 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (1.15 ㎖) 의 혼합물을 실온하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물에 25 % 암모니아 수용액을 가해 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액:메탄올) 로 정제하여 표기 화합물 117 ㎎ 을 수득하였다 (수율75 %).
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 35
N-(3-구아니디노페닐메틸)카르바민산t-부틸·포름산염의 합성
팔라듐-흑 (200 ㎎) 의 4.4 % 포름산-메탄올 (10 ㎖) 현탁액에 실온하에서 실시예 33 에서 수득한 화합물 (190 ㎎) 의 4.4 % 포름산-메탄올 (10 ㎖) 용액을 적하하여 실온하에 16시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 여과액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=8:2) 로 정제하여 표기 화합물 71 ㎎ 을 수득하였다 (수율 37 %).
Figure pct00100
실시예 36
N-(3-구아니디노페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 35 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 57 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 37
N-(3-니트로페닐메틸)디메틸아민의 합성
m-니트로-α-브로모톨루엔 (3.2 g) 의 디메틸포름아미드용액 (50 ㎖) 을 디메틸아민·염산염 (1.45 g) 과 트리에틸아민 (4.36 ㎖) 의 디메틸포름아미드용액 (50 ㎖) 에 적하하였다. 반응액을 실온하에서 1시간 교반한 후 50 ℃ 까지 온도를 높여 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 증류 제거한 후, 잔류물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=2:1) 로 세정하여 표기 화합물 2.56 g 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00103
실시예 38
N-(3-아미노페닐메틸)디메틸아민의 합성
실시예 37 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.6 g 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00104
실시예 39
N-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)디메틸아민·아세트산염의 합성
실시예 38 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.11 g 을 수득하였다 (수율 42 %).
Figure pct00105
실시예 40
N-(3-티오우레이도페닐메틸)디메틸아민의 합성
티오시안산암모늄 (0.12 g) 의 아세톤용액 (7 ㎖) 에 염화벤조일 (0.18 ㎖)을 가해 5분간 가열환류하였다. 이어서 실시예 38 에서 수득한 화합물 (0.21g) 의 아세톤용액 (6 ㎖) 을 더했다. 반응액을 실온하에서 20분 교반한 후에 물을 가해 생성된 황색침전물을 여과에 의해 분리하였다. 수득한 여과물에 10 % 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 가해 5분간 가열환류하였다. 반응액을 35 % 염산으로 산성화한 후에 28 % 암모니아수용액으로 약알칼리성으로 만들어 20 ㎖ 까지 감압하 농축을하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 여액을 클로로포름으로 추출하여 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=5:1) 로 세정하여 표기 화합물 0.1 g을 수득하였다 (수율 35 %).
Figure pct00106
실시예 41
N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)디메틸아민·일질산염·일염산염의 합성
실시예 40 에서 수득한 화합물 (42.7 ㎎) 과 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 의 혼합물에 60 % 질산 (0.1 ㎖)를 가해 감압하 농축하여 질산염으로 만든 후, 실시예 4 와 동일하게 반응을 행하여 잔류물을 에탄올 (1 ㎖) 에 용해한 후에 염화수소 1,4-디옥산용액 (4규정, 1 ㎖) 를 실온하에서 가하여 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하여 아세트산에틸로 세정한 후에 동결건조하여 표기 화합물 46.9 ㎎ 을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00107
실시예 42
N-(3-니트로페닐메틸)메틸아민의 합성
시아노수소화 붕소나트륨 (2.52 g), 트리에틸아민 (18.7 ㎖), 메틸아민·염산염 (5.42g) 및 메탄올 (660 ㎖) 의 혼합물에, 실온하에서 m-니트로벤즈알데히드 (10.10 g) 를 20분에 걸쳐 적하한 후에 실온하에서 20시간 교반하였다. 반응액에 10 % 염산을 가하여 pH 2 로 하여 메탄올을 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 세정하여 수층에 10 % 수산화칼륨 수용액을 가하여 pH 12 로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하여 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=95:5) 로 정제하여 표기 화합물 3.0 g 을 수득하였다 (수율 27 %).
Figure pct00108
실시예 43
N-(3-니트로페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 42 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.1 g 을 수득하였다 (수율 85 %).
Figure pct00109
실시예 44
N-(3-아미노페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 43 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 2.96 g 을 수득하였다 (수율 8l %)
Figure pct00110
실시예 45
N-(3-티오우레이도페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 44 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물 2.21 g 을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00111
실시예 46
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 45 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.27 g 을 수득하였다 (수율 69 %).
Figure pct00112
실시예 47
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 46 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 85.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00113
실시예 48
N-(4-니트로페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
N-(4-니트로페닐에틸)아민·염산염을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게 하여 정량적으로 표기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 49
N-(4-아미노페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 48 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00116
실시예 50
N-(4-티오우레이도페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 49 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 51
N-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 50 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 52
N-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 51 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 53
N-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 49 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 35 %).
Figure pct00121
실시예 54
N-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)아민의 합성
실시예 53 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 반응한 후에 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;염화메틸렌:메탄올=95:5)로 정제하여 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합액으로부터 재결정하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 57 %).
Figure pct00122
실시예 55
3-(2-브로모에틸)니트로벤젠의 합성
3-니트로페네틸알코올 (1.0 g) 과 염화메틸렌 (20 ㎖) 의 혼합물에, 빙냉하에서 사브롬화탄소 (2.48 g) 과 트리페닐포스핀 (2.35 g)을 가하여 빙냉하에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여 표기 화합물 1.58 g을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 56
N-(3-니트로페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 55 에서 수득한 화합물 (1.58 g) 과 디메틸술폭시드 (30 ㎖) 의 혼합물에 28 % 암모니아 수용액 (15 ㎖) 을 가하여 실온하에서 2.5 시간 교반하였다. 미반응인 28 % 암모니아 수용액을 감압하 증류 제거한 후, 수득한 잔류물에 이탄산 디-t-부틸 (6.5 g) 및 트리에틸아민 (1.3 ㎖) 을 가하여 실온하에서 18시간 반응하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 2규정 염산, 물로 순차세정하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물 1.22 g 을 수득하였다 (수율 77 %).
Figure pct00124
실시예 57
N-(3-아미노페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 56 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 69 %).
Figure pct00125
실시예 58
N-(3-티오우레이도페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 57 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00126
실시예 59
N-(3-S-메틸이소티오우레이도)페닐에틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 58 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00127
실시예 60
N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐에틸)이민·이염산염의 합성
실시예 59 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 61
N-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 57 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 59 %).
Figure pct00129
실시예 62
N-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐에틸)아민·염산염의 합성
실시예 61 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 44 %).
Figure pct00130
실시예 63
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온산의 합성
4-니트로페닐알라닌 (5.35 g), 1,4-디옥산 (80 ㎖) 및 물 (40 ㎖) 의 혼합물에 빙냉하에서 2규정 수산화나트륨 수용액 (12.3 ㎖) 과 이탄산 디-t-부틸 (6.36 g) 을 가하여 실온하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 아세트산에틸로 희석하여 2규정 염산, 물로 순차세정하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합액으로부터 재결정하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 64
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온산 메틸의 합성
실시예 63 에서 수득한 화합물 (1.15 g), 디메틸에테르 (6 ㎖) 및 메탄올 (14 ㎖) 의 혼합물에 트리메틸실일디아조메탄의 n-헥산 용액 (2.0 M, 7.4 ㎖) 을 가하여 실온하에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 65
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-아미노페닐)프로피온산메틸의 합성
실시예 64 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00133
실시예 66
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-티오우레이도페닐)프로피온산 메틸의 합성
실시예 65 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 73 %).
Figure pct00134
실시예 67
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산 메틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 66 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure pct00135
실시예 68
2-아미노-3-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산메틸·이염산염의 합성
실시예 67 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 69
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산 메틸의 합성
실시예 65 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00137
실시예 70
2-아미노-3-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산메틸의 합성
실시예 69 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 54 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 65 %).
Figure pct00138
실시예 71
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온산t-부틸의 합성
실시예 63 에서 수득한 화합물 (6.9 g) 및 염화메틸렌 (70 ㎖) 의 혼합물에 t-부탄올 (20 ㎖), N, N-디메틸아미노피리딘 (2.63 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드의 염산염 (4.9 g) 을 가하여, 실온하에서 4일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸에서 희석하고 2규정 염산, 포화염화나트륨수용액으로 순차세정하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표기 화합물 7.64 g 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00139
실시예 72
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-아미노페닐)프로피온산t-부틸의 합성
실시예 71 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 84 %).
Figure pct00140
실시예 73
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-티오우레이도페닐)프로피온산t-부틸의 합성
실시예 72 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 74
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 73 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00142
실시예 75
2-아미노-3-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산·이염산염의 합성
실시예 74 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00143
실시예 76
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산t-부틸의 합성
실시예 72 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 67 %).
Figure pct00144
실시예 77
2-아미노-3-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산·염산염의 합성
실시예 76 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해시 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 78
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-아미노페닐)아세트산메틸의 합성
4-니트로페닐아세트산 (2.0 g), 벤젠 (40 ㎖) 및 N-브로모숙신산이미드 (3.3 g) 의 혼합물에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.16 g) 을 가해 22시간 가열환류하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 2규정염산, 물로 순차 세정하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸:아세트산=75:25:1)로 정제하여 2-브로모-2-(4-니트로페닐)아세트산을 수득하였다. 수득한 브로모 화합물 및 28 % 암모니아수용액 (5 ㎖) 의 혼합액을 실온하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 수득한 잔류물에 1규정 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖), 1,4-디옥산 (10 ㎖) 및 이탄산 디-t-부틸 (7.2 g)을 가하여 실온하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 메탄올 (20 ㎖) 과 디에틸에테르 (10 ㎖) 의 혼합액에 용해하여 반응액이 발포하지 않을 때까지 트리메틸실일디아조메탄의 n-헥산용액 (2.0 M) 을 가한 후에 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-니트로페닐)아세트산메틸을 수득하였다. 수득한 메틸에스테르 화합물을 실시예 2 와동일하게 하여 표기 화합물 0.77 g 을 수득하였다 (수율 25 %).
Figure pct00146
실시예 79
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-티오우레이도페닐)아세트산메틸의 합성
실시예 78 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 43 %).
Figure pct00147
실시예 80
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-(S-메틸이소티오루레이도)페닐)아세트산메틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 79 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 52 %).
Figure pct00148
실시예 81
2-아미노-2-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)아세트산메틸·이염산염의 합성
실시예 80 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00149
실시예 82
N-(4-아미노페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
N-(4-아미노페닐메틸)아민 (3.0 g) 과 물 (30 ㎖) 의 혼합물에 빙냉하에서 수산화나트륨 (1.77 g) 을 가하여 빙냉하에서 5분간 교반한 후, 반응액에 이탄산디-t-부틸 (4.88 g) 을 빙냉하에서 가해 10분간 실온하에서 교반하였다. 반응 중 생기는 침전물을 여과하여 표기 화합물 5.83 g 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 83
N-(4-(N'-시클로프로필구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
N-시클로프로필-S-메틸이소티오우레아의 요오드화수소산염 (1.0 g) 과 피리딘(10 ㎖) 의 혼합물에 실시예 82 에서 수득한 화합물 (0.946 g) 을 가해 2일간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여 표기 화합물 0.131 g 을 수득하였다 (수율 12 %).
Figure pct00152
실시예 84
N-(4-(N'-시크로로프로필구아니디노)페닐메틸)아민의 합성
실시예 83 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 85
N-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 82 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 56 %).
Figure pct00155
실시예 86
N-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)아민의 합성
실시예 85 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 75 %).
Figure pct00156
실시예 87
N-(3-(N'-시클로프로필구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 23 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 83 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 8.8 %).
Figure pct00157
실시예 88
N-(3-(N'-시클로프로필구아니디노)페닐메틸)아민의 합성
실시예 87 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 51 %).
Figure pct00158
실시예 89
N-(3-(N'-시클로프로필구아니디노메틸)페닐)-N'-니트로구아니딘의 합성
실시예 34 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 83 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 22 %).
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 90
N-(3-(N'-니트로구아니디노메틸)페닐)-N'-니트로구아니딘의 합성
실시예 34 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘을 사용해 실시예 83 과 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 25 %).
Figure pct00161
실시예 91
N-(3-(S-n-프로필이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 24 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화n-프로필을 사용해 실시예 29 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 227 ㎎ 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00162
Figure pct00163
실시예 92
N-(3-(S-n-프로필이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 91 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 173 ㎎ 을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00164
실시예 93
N-(3-(S-n-부틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 24 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서, 반응제로 요오드화n-부틸을 사용해 실시예 29 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 220 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00165
Figure pct00166
실시예 94
N-(3-(S-n-부틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 93 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 194 ㎎ 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00167
실시예 95
N-(1-메틸-1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 3 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서, 반응제로 요오드화에틸을 사용해 실시예 29 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 110 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 96
N-(1-메틸-1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 95 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 72 ㎎ 을 수득하였다 (수율 71%).
Figure pct00170
실시예 97
N-(4-니트로페닐에틸)디메틸아민의 합성
브롬화p-니트로페네틸을 출발원료로 해서 염기로서 탄산수소나트륨을 사용해 실시예 37 과 동일하게 하여 표기 화합물 2.3 g 을 수득하였다 (수율 54 %).
Figure pct00171
실시예 98
N-(4-아미노페닐에틸)디메틸아민·이염산염의 합성
실시예 97 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서, 염화수소 1,4-디옥산용액 (4규정) 을 가한 후에 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 2.37 g 을 수득하였다 (수율 85 %).
Figure pct00172
실시예 99
N-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐에틸)디메틸아민의 합성
실시예 98 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합용매에 용해한 후에 실시예 6과 동일하게 하여 표기 화합물 45 ㎎ 을 수득하였다 (수율 30 %).
Figure pct00173
실시예 100
N-(4-티오우레이도페닐에틸)디메틸아민의 합성
실시예 98 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물 1.46 g 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00174
실시예 101
N-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐에틸)디메틸아민·일염산염·일질산염의 합성
실시예 100 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 41 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.18 g 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00175
실시예 102
N-(4-(S-에틸티오우레이도)페닐에틸)디메틸아민·일염산염·일질산염의 합성
실시예 100 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서, 반응제로서 요오드화 에틸을 사용해 실시예 41 과 동일하게 하여 표기 화합물 107 ㎎ 을 수득하였다 (수율48 %).
Figure pct00176
실시예 103
N-(4-(S-에틸에소티오우레이도)페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 50 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서, 반응제로 요오드화에틸을 사용해 실시예 29 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 85 %).
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 104
N-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 103 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00179
실시예 105
N-(1-(3-니트로페닐)에틸)메틸아민의 합성
3'-니트로아세토페논을 출발원료로 해서 실시예 42 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.14 g 을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure pct00180
실시예 106
N-(1-(3-니트로페닐)에틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 105 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 107
N-(1-(3-아미노페닐)에틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 106 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00182
실시예 108
N-(1-(3-티오우레이도페닐)에틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 l07 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 109
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)메틸카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 108 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00184
실시예 110
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 109 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR(D2O)
Figure pct00185
실시예 111
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)메틸카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 108 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00186
실시예 112
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 111 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00187
실시예 113
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 107 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00188
실시예 114
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)메틸아민의 합성
실시예 113 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 55 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 29 %).
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 115
N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 45 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 56 %).
Figure pct00191
실시예 116
N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 115 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 56 %).
Figure pct00192
실시예 117
N-(2-메톡시-5-니트로페닐메틸)프탈이미드의 합성
브롬화2-메톡시-5-니트로벤질 (1.0l g) 의 디메틸포름아미드 (41 ㎖) 용액에 프탈이미드칼륨 (836 ㎎) 을 가하여 실온하에서 10분간 교반하였다. 반응액에 물 및 2규정 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 아세트산에틸, 헥산으로 순차세정하여 표기 화합물 1.2 g 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00193
실시예 118
N-(2-메톡시-5-니트로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 117 에서 수득한 화합물 (357 ㎎) 과 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 히드라진·일수화물 (0.06 ㎖) 을 가하여 실온하에서 3시간 교반하였다. 반응액에 2규정 염산을 가하여 산성으로 만들어 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 2규정 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만들어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물인 디메틸포름아미드 (l0 ㎖) 용액에 이탄산 디-t-부틸 (274 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.17 ㎖) 을 가하여 실온하에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 및 2규정 염산을 가해 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=l:1)로 정제하여 표기 화합물 62 ㎎ 을 수득하였다 (수율 20 %).
Figure pct00194
실시예 119
N-(5-아미노-2-메톡시페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 118 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00195
실시예 120
N-(2-메톡시-5-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 119 에서 수득한 화합물 (52 ㎎) 및 N, N-디메틸아미노피리딘 (53㎎) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 티오포스겐 (0.02 ㎖) 을 적하하여 실온하에서 15분간 교반하였다. 반응액에 28 % 암모니아수용액 (5 ㎖) 을 가하여 실온하에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 2규정 염산으로 중화한 후, 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 물, 포화염화나트륨수용액으로 순차세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;아세트산에틸) 로 정제하여 표기 화합물 58 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91%).
Figure pct00196
실시예 121
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 120 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00197
실시예 122
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 121 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 123
N-(3-니트로페닐메틸)아세토아미드의 합성
3-니트로벤질아민·염산염 (139 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.22 ㎖) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액에 무수아세트산 (0.08 ㎖) 을 적하하여 실온하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2규정 염산을 가하여 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;아세트산에틸) 로 정제하여 표기 화합물 102 ㎎ 을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00199
실시예 124
N-(3-아미노페닐메틸)아세토아미드의 합성
실시예 123 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 69 %).
Figure pct00200
실시예 125
N-(3-티오우레이도페닐메틸)아세토아미드의 합성
실시예 l24 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 126
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아세토아미드·요오드화수소산염의 합성
실시예 124 에서 수득한 화합물을 출발원료로해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 67 %).
Figure pct00202
실시예 127
N-(2-메틸-3-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
염화 2-메틸-3-니트로벤질 (1.07 g) 의 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 용액을 이미노디카르복실산 디-t-부틸 (1.38 g) 과 수소화나트륨 (함량 60 %, 0.30 g) 의 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 적하하였다. 실온하에서 1시간 교반후, 80 ℃ 까지 온도를 높여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후에 잔류물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여 표기화합물 1.49 g을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00203
실시예 128
N-(3-아미노-2-메틸페닐메틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 127 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00204
실시예 129
N-(2-메틸-3-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 128 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00205
실시예 130
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 129 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00206
실시예 131
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 130 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 66 %).
Figure pct00207
실시예 132
(2-클로로-3-니트로페닐)메탄올의 합성
질소분위기하에서 2-클로로-3-니트로벤조산 (5.0 g) 의 무수테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (1.0 M, 20 ㎖)을 적하한 후에 16시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 가해 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=5:2) 로 정제하여 표기 화합물 (3.59) 을 수득하였다 (수율 84 %).
Figure pct00208
Figure pct00209
실시예 133
N-(2-클로로-3-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 132 에서 수득한 화합물 (1.01 g) 과 염화티오닐 (50 ㎖) 의 혼합물을 48시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 (25 ㎖) 에 녹여 0 ℃에서 수소화나트륨 (함량 60 %, 0.24 g) 및 이미노디카르복실산 디-t-부틸 (1.29 g) 의 디메틸포름아미드 (25 ㎖) 용액에 적하하였다. 반응혼합물을 실온하에서 1시간 교반한 후에 80 ℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물, 2규정 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸= 5:1)로 정제하여 표기 화합물 1.70 g 을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00210
실시예 134
N-(3-아미노-2-클로로페닐메틸)이미노디카르복살산디-t-부틸의 합성
실시예 133 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 67 %).
Figure pct00211
실시예 135
N-(2-클로로-3-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복살산디-t-부틸의 합성
실시예 134 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00212
실시예 136
N-(2-클로로-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)이미노디카르복살산디-t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 135 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 38 %).
Figure pct00213
실시예 137
N-(2-클로로-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 136 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00214
실시예 138
N-(1-(3-니트로페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 138a
3-니트로페닐아세트산t-부틸을 출발원료로 해서 반응제로서 1.5-디브로모펜탄 (1당량)을 사용해 실시예 1a, 1b 와 동일하게 하여 1-(3-니트로페닐)시클로헥산카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 138b
1-(3-니트로페닐)시클로헥산카르복실산을 출발원료로 해서 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기 화합물 110 ㎎ 을 수득하였다 (수율 28 %).
Figure pct00216
실시예 139
N-(1-(3-아미노페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 138 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 877 ㎎ 을 수득하였다 (수율 65 %).
Figure pct00217
실시예 140
N-(1-(3-티오우레이도페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 139 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 224 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00218
실시예 141
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 140 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로서 요오드화메틸을 사용해 실시예 29 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 85 ㎎ 을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00219
실시예 142
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)아민·이염산염의 합성
실시예 141 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 74 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 143
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 140 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물 108 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00222
실시예 144
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)아민·이염산염의 합성
실시예 143 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 79 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00223
실시예 145
N-(1-(3-(S-n-프로필이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 140 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 91 과 동일하게 하여 표기 화합물 78 ㎎ 을 수득하였다 (수율 69 %).
Figure pct00224
실시예 146
N-(1-(3-(S-n-프로필이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)아민·이염산염의 합성
실시예 145 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 64 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00225
실시예 147
N-(1-(3-니트로페닐)시클로펜틸)카르바민산 t-부틸의 합성
실시예 147a
3-니트로페닐아세트산 t-부틸을 출발원료로 해서 반응제로 1,4-디브로모부탄 (1당량) 을 사용해 실시예 1a, 1b 와 동일하게 하여 1-(3-니트로페닐)시클로펜탄카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 147b
1-(3-니트로페닐)시클로펜탄카르복실산을 출발원료로 해서 실시예 1c 과 동일하게 하여 표기 화합물 211 ㎎ 을 수득하였다 (수율 54 %).
Figure pct00227
실시예 148
N-(1-(3-아미노페닐)시클로펜틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 147 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.81g 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00228
실시예 149
N-(1-(3-티오우레이도페닐)시클로펜틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 148 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 296 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 150
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로펜틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 149 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화메틸을사용해 실시예 29 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 82 ㎎을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00230
실시예 151
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로펜틸)아민·이염산염의 합성
실시예 150 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 72 ㎎ 을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00231
실시예 152
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로펜틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 149 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 97 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00232
실시예 153
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로펜틸)아민·이염산염의 합성
실시예 l52 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 79 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 154
N-(1-(3-(S-n-프로필이소티오우레이도)페닐)시클로펜실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 l49 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 91 과 동일하게 하여 표기 화합물 94 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00235
실시예 155
N-(1-(3-(S-n-프로필이소티오우레이도)페닐)시클로펜틸)아민·이염산염의 합성
실시예 154 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 83 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 156
N-(1-(3-니트로페닐)시클로부틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 156a
3-니트로페닐아세트산t-부틸을 출발원료로 해서 반응제로 1,3-디브로모프로판 (1당량) 을 사용해 실시예 1a, 1b 와 동일하게 하여 1-(3-니트로페닐)시클로부탄카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 156b
1-(3-니트로페닐)시클로부탄카르복실산을 출발원료로 해서 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기 화합물 2.0 g 을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00238
실시예 157
N-(1-(3-아미노페닐)시클로부틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 l56 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.2 g 을 수득하였다 (수율 62 %).
Figure pct00239
실시예 158
N-(1-(3-티오우레이도페닐)시클로부틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 l57 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 302 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 159
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로부틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 158 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화메틸을 사용해 실시예 29 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 150 ㎎ 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00241
실시예 160
N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로부틸)아민·이염산염의 합성
실시예 159 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 110 ㎎ 을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00242
실시예 161
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로부틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 158 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 150 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00243
실시예 162
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로부틸)아민·이염산염의 합성
실시예 161 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 100 ㎎ 을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00244
실시예 163
N-(1-(3-니트로페닐)시클로프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 163a
3-니트로페닐아세트산t-부틸을 출발원료로 해서 반응제로 1, 2-디브로모에탄 (1당량)을 사용해 실시예 1a, lb 와 동일하게 하여 1-(3-니트로페닐)시클로프로판카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 163b
1-(3-니트로페닐)시클로프로판카르복실산을 출발원료로 해서 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기 화합물 162 ㎎ 을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00246
Figure pct00247
실시예 164
N-(1-(3-아미노페닐)시클로프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 163 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 18.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 2 %).
Figure pct00248
실시예 165
N-(1-(3-티오우레이도페닐)시클로프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 164 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 20 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00249
실시예 166
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 l65 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해시 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물 20 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00250
실시예 167
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로프로필)아민·염산염의 합성
실시예 166 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 21 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 168
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 139 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 63 ㎎ 을 수득하였다 (수율 32 %).
Figure pct00252
실시예 169
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로헥실)아민·염산염의 합성
실시예 168 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 51 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00253
실시예 170
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로펜틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 148 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 121 ㎎ 을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00254
실시예 171
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로펜틸)아민·염산염의 합성
실시예 l70 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 78 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00255
실시예 172
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로부틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 157 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 106 ㎎ 을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure pct00256
실시예 173
N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로부틸)아민·염산염의 합성
실시예 172 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 72 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00257
실시예 174
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 10 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 71 ㎎ 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00258
실시예 175
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 174 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 53 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00259
실시예 176
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 175 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 820 ㎎ 을 수득하였다 (수율 9l %).
Figure pct00260
Figure pct00261
실시예 177
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)프로필)아민·이염산염의 합성
실시예 176 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 653 ㎎ 을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00262
실시예 178
2-메틸-2(4-니트로페닐)프로판올의 합성
실시예 178a
4-니트로페닐아세트산 디페닐메틸을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화메틸 (2당량) 을 사용해 실시예 1a, 1b와 동일하게 하여 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 178b
2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피온산을 출발원료로 해서 실시예 132 와 동일하게 하여 표기 화합물 172 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00265
실시예 179
N-(2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로필)프탈이미드의 합성
트리페닐포스핀 (484 ㎎), 아조디카르복실산 디에틸 (0.29 ㎖) 및 무수테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합물에 질소분위기하 0 ℃에서, 실시예 178 에서 수득한 화합물 (152 ㎎) 의 무수테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액을 적하하였다. 이어서 반응혼합물에 프탈이미드 (272 ㎎) 의 무수테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액을 0 ℃에서 적하하여 10분간 교반한 후, 실온하에서 4시간 더 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후에 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=8:2) 로 세정하여 표기 화합물 439 ㎎ 을 수득하였다(수율 88 %).
Figure pct00266
Figure pct00267
실시예 180
N-(2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로필)아민의 합성
실시예 179 에서 수득한 화합물 (152 ㎎), 메탄올 (10 ㎖) 및 클로로포름(10 ㎖) 의 혼합물에 히드라진·일수화물 (0.05 ㎖)을 가하여 24시간 가열환류하였다. 반응액을 여과한 후, 여액을 감압하 농축하여 2규정염산을 가한 후에 아세트산에틸으로 세정하였다. 이어서 수층을 2규정 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하여 표기 화합물 71 ㎎ 을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00268
실시예 181
N-(2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 180 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게하여 표기 화합물 77 ㎎을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00269
Figure pct00270
실시예 182
N-(2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 181 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 796 ㎎ 을 수득하였다 (수율 65 %).
Figure pct00271
실시예 183
N-(2-메틸-2-(4-티오우레이도페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 182 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 240 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00272
실시예 184
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)-2-메틸프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 183 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 120 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00273
실시예 185
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)-2-메틸프로필)아민·이염산염의 합성
실시예 184 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 110 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 186
N-(2-메틸-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 182 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 163 ㎎ 을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00275
Figure pct00276
실시예 187
N-(2-메틸-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로필)아민·염산염의 합성
실시예 186 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 90 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00277
실시예 188
N-(1, 1-디메틸-2-(4-니트로페닐)에틸)아민의 합성
황산 (3.57 ㎖) 에 0 ℃에서 펜텔민 (1.0g) 의 클로로포름 (20 ㎖) 용액을 적하하고, 이어서 발연질산 (비중=1.52, 2.8 ㎖) 을 0 ℃에서 적하하였다. 반응액을 0 ℃에서 2시간 교반한 후, 물 및 2규정 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼림 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=9:l) 로 정제하여 표기 화합물 367 ㎎ 을 수득하였다 (수율 28 %).
Figure pct00278
Figure pct00279
실시예 189
N-(1,1-디메틸-2-(4-니트로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 188 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게 하여 표기 화합물 473 ㎎ 을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00280
실시예 190
N-(2-(4-아미노페닐)-1, 1-디메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 189 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 350 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00281
실시예 191
N-(1, 1-디메틸-2-(4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 190 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물 152 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00282
실시예 192
N-(1, 1-디메틸-2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 191 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 150 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00283
실시예 193
N-(1, 1-디메틸-2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 192 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 140 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 194
N-(1, 1-디메틸-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 190 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 표기 화합물 70 ㎎ 을 수득하였다 (수율 43 %).
Figure pct00285
실시예 195
N-(1, 1-디메틸-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)아민·염산염의 합성
실시예 194 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 56 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00286
실시예 196
(4-메톡시-3-니트로페닐)메탄올의 합성
4-메톡시-3-니트로벤조산을 출발원료로 해서 실시예 132 와 동일하게 하여 표기 화합물 5.4 g 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00287
실시예 197
N-(4-메톡시-3-니트로페닐메틸)프탈이미드의 합성
실시예 196 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 179 와 동일하게 하여 표기 화합물 2.74 g 을 수득하였다 (수율 59 %).
Figure pct00288
실시예 198
N-(4-메톡시-3-니트로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 197 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 118 과 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 1.47 g 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00289
실시예 199
N-(3-아미노-4-메톡시페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 198 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.24 g 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00290
실시예 200
N-(4-메톡시-3-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 199 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 605 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00291
실시예 201
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-4-메톡시페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소염산의 합성
실시예 200 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게하여 표기 화합물 591 ㎎ 을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00292
실시예 202
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-4-메톡시페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 201 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 102 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 203
(4-클로로-3-니트로페닐)메탄올의 합성
4-클로로-3-니트로벤조산을 출발원료로 해서 실시예 132 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.53 g 을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00294
실시예 204
N-(4-클로로-3-니트로페닐메틸)프탈이미드의 합성
실시예 203 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 179 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.65 g 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00295
실시예 205
N-(4-클로로-3-니트로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 204 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 118 과 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 626 ㎎ 을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00296
Figure pct00297
실시예 206
N-(3-아미노-4-클로로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 205 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 376 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00298
실시예 207
N-(4-클로로-3-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 206 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 100 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00299
실시예 208
N-(4-클로로-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소염산의 합성
실시예 207 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 113 ㎎ 을 수득하였다 (수율 75 %).
Figure pct00300
실시예 209
N-(4-클로로-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 208 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 97 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 210
2-(3-아미노페닐)-2-t-부톡시카르보닐 아미노아세트산메틸의 합성
3-니트로페닐아세트산을 출발원료로 해서 실시예 78 과 동일하게 하여 표기 화합물 2.09 g 을 수득하였다 (수율 27 %).
Figure pct00302
실시예 211
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)아세트산메틸의 합성
실시예 210 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 40 과 동일하게 하여 2- t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-티오우레이도)아세트산을 수득하였다. 수득한 화합물을 메탄올 (10 ㎖) 과 디에틸에테르 (5 ㎖) 의 혼합액에 용해해 반응액이 발포하지 않을 때까지 트리메틸실일디아조메탄의 n-헥산용액 (2.0 M) 을 실온하에서 가하였다. 반응액을 감압하 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물 0.15 g 을 수득하였다 (수율 21 %).
Figure pct00303
Figure pct00304
실시예 212
2-아미노-2-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)아세트산메틸·이염산염의 합성
실시예 211 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 123 ㎎ 을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00305
실시예 213
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산의 합성
3-니트로페닐알라닌을 출발원료로 해서 실시예 63 과 동일하게 하여 표기화합물 2.54 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 214
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-니트로페닐)프로피온산메틸의 합성
실시예 213 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 64 와 동일하게 하여 표기 화합물 2.7 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 215
3-(3-아미노페닐)-2-t-부톡시카르보닐 아미노프로피온산메틸의 합성
실시예 214 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.84 g 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00308
실시예 216
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산메틸의 합성
실시예 215 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 211 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.10 g 을 수득하였다 (수율 4 %).
Figure pct00309
실시예 217
2-아미노-3-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산메틸·이염산염의 합성
실시예 216 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 33 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00310
실시예 218
3-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-니트로페닐)프로피온산메틸의 합성
3-페닐숙신산 모노메틸을 출발원료로 해시 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기화합물 4.2g을 수득하였다 (수율40.%)
Figure pct00311
실시예 219
2-(4-아미노페닐)-3-t-부톡시카르보닐 아미노프로피온산메틸의 합성
실시예 218 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 3.1 g 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00312
실시예 220
3-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산메틸의 합성
실시예 219 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.86 g 을 수득하였다 (수율 68 %).
Figure pct00313
실시예 221
3-아미노-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산메틸·염산염의 합성
실시예 220 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 348 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 222
3-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산의 합성
실시예 220 에서 수득한 화합물 (0.42 g), 2규정 수산화나트륨 수용액 (0.6 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 잔류물에 5 % 시트르산 수용액과 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 수세건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;메탄올:염화메틸렌=5:95) 로 정제하여 표기 화합물 0.34 g 을 수득하였다 (수율 84 %).
Figure pct00315
실시예 223
3-아미노-2-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로피온산·염산염의 합성
실시예 222 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 287 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 224
3-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-티오우레이도페닐)프로피온산메틸의 합성
실시예 219 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 1.10 g 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00317
실시예 225
3-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산메틸의 합성
실시예 224 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화에틸을 사용해 실시예 29 와 동일하게 하여 표기 화합물 0.55 g 을 수득하였다 (수율 96%).
Figure pct00318
실시예 226
3-아미노-2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)프로피온산메틸·이염산염의 합성
실시예 225 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 0.199 g 을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00319
Figure pct00320
실시예 227
N-(2-니트로페닐메틸)프탈이미드의 합성
브롬화2-니트로페닐메틸을 출발원료로 해서 실시예 117 과 동일하게 하여 표기 화합물 6.24 g 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00321
실시예 228
N-(2-니트로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 227 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 118 과 동일하게 하여 표기 화합물 7.59 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 229
N-(2-아미노페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 228 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.54 g 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00323
실시예 230
N-(2-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 229 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 525 ㎎ 을 수득하였다 (수율 26 %).
Figure pct00324
실시예 231
N-(2-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 230 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.60 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 232
N-(2-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 231 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 451 ㎎ 을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00326
실시예 233
N-(1-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐)시클로헥실)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 139 에서 수득한 화합물 (100 ㎎), N-에틸-N'-t-부톡시카르보닐티오우레아(85 ㎎) 및 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물에 실온하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 (79 ㎎) 을 가하여 실온하에서 16시간교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=98:2) 로 정제하여 표기 화합물 156 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00327
실시예 234
N-(1-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐)시클로헥실)아민·이염산염의 합성
실시예 233 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 85 ㎎ 을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00328
Figure pct00329
실시예 235
N-(1-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐)시클로펜틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 148 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 160 ㎎ 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00330
실시예 236
N-(1-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐)시클로펜틸)아민·이염산염의 합성
실시예 235 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 88 ㎎을 수득하였다 (수율 79 %).
Figure pct00331
실시예 237
N-(1-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐)시클로부틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 157 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 171 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 238
N-(1-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐)시클로펜틸)아민·이염산염의 합성
실시예 237 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 85 ㎎ 을 수득하였다 (수율 73 %).
Figure pct00333
실시예 239
(3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐)메탄올의 합성
3-니트로-5-트리플루오로메틸 벤조산을 출발원료로 해서 실시예 132 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.6 g 을 수득하였다 (수율 98 %):
Figure pct00334
실시예 240
3-브로모메틸-5-트리플루오로메틸 니트로벤젠의 합성
실시예 239 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 55 와 동일하게 하여 표기 화합물 7.72 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 241
N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 240 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물 2.6 g 을 수득하였다 (수율 59 %).
Figure pct00336
실시예 242
N-(3-아미노-5-트리플루오로메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 241 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 2.19 g 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00337
실시예 243
N-(3-티오우레이도-5-트리플루오로메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 242 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 1.02 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 244
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-5-트리플루오로메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 243 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 99 ㎎ 을 수득하였다 (수율 59 %).
Figure pct00339
Figure pct00340
실시예 245
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-5-트리플루오로메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 244 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 81 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00341
실시예 246
N-(3-(N'-니트로구아니디노)-5-트리플루오로메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 242 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 17.2 ㎎ 을 수득하였다 (수율 5.6 %).
Figure pct00342
실시예 247
N-(3-(N'-니트로구아니디노)-5-트리플루오로메틸페닐메틸)아민·염산염의 합성
실시예 246 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 81 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00343
실시예 248
N-(3-(플루오로-4-메틸페닐)프탈이미드의 합성
3-플루오로-4-메틸아닐린 (l2.5 g), 무수프탈산 (17.8 g), 트리에틸아민 (27.9 ㎖) 및 클로로포름 (100 ㎖) 의 혼합물을 6일간 가열환류한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해한 후에 2규정 염산, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 이어서 수득한 잔류물에 클로로포름을 가하여 불용물을 여과한 다음 여액을 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=98:2)로 정제하여 표기 화합물 18.7 g 을 수득하였다 (수율 73 %).
Figure pct00344
실시예 249
N-(4-브로모메틸-3-플루오로페닐)프탈이미드의 합성
실시예 248 에서 수득한 화합물 (1.0 g), N-브로모숙신산이미드 (698 ㎎),α,α'-아조비스(이소부티로니트릴) (촉매량) 및 사염화탄소 (20 ㎖) 의 혼합물을 16시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=8:2)로 정제하여 표기 화합물 605 ㎎ 을 수득하였다 (수율 46 %).
Figure pct00345
실시예 250
N-(4-시아노메틸-3-플루오로페닐)프탈이미드의 합성
시안화나트륨 (99 ㎎) 의 디메틸술폭시드 (5 ㎖) 용액에, 60 ℃에서 실시예 249에서 수득한 화합물 (605 ㎎) 인 디메틸술폭시드 (10 ㎖) 용액을 적하하여 60 ℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하여 아세트산에틸-디에틸에테르 (1:1) 로 추출한 후에 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=6:4) 로 정제하여 표기 화합물 164 ㎎ 을 수득하였다 (수율 32 %).
Figure pct00346
실시예 251
4-시아노메틸-3-플루오로아닐린의 합성
실시예 250 에서 수득한 화합물 (164 ㎎) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액에 히드라진·일수화물 (0.057 ㎖) 을 가하여 3시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸= 6:4) 로 정제하여 표기 화합물 67 ㎎ 을 수득하였다 (수율 76 %).
Figure pct00347
실시예 252
4-(2-아미노에틸)-3-플루오로아닐린의 합성
수소화리튬알미늄 (76 ㎎) 의 디에틸에테르 (5 ㎖) 현탁액에 빙냉하에서 진한 황산 (0.053 ㎖) 을 가하여 실온하에서 1시간 교반하였다. 이어서 실온하에서 실시예 251 에서 수득한 화합물 (100 ㎎) 인 디에틸에테르 (15 ㎖) 용액을 적하하여 18시간 가열환류하였다. 반응액에 빙냉하에서 물 (1 ㎖) 및 2규정 수소화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 가하여 디에틸에테르로 추출하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하여 표기 화합물 110 ㎖ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 253
N-(2-(4-아미노-2-플루오로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 252 에서 수득한 화합물 (110 ㎎) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액에 빙냉하에서 이탄산 디-t-부틸 (113 ㎎) 을 가하여 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=6:4) 로 정제하여 표기 화합물 51 ㎖ 을 수득하였다 (수율 39 %).
Figure pct00349
실시예 254
N-(2-(2-플루오로-4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 253 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 172 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 255
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-2-플루오로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 254 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물 151 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00351
실시예 256
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-2-플루오로페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 255 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 141 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00352
Figure pct00353
실시예 257
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-플루오로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 253 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물 167 ㎎ 을 수득하였다 (수율 76 %).
Figure pct00354
실시예 258
N-(2-(4-(N'-에틸구아니디노)-2-플루오로페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 257 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 75 ㎎ 을 수득하였다 (수율 67 %).
Figure pct00355
실시예 259
N-(2-(2-플루오로-4-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 253 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 65 ㎎ 을 수득하였다 (수율 48 %).
Figure pct00356
실시예 260
N-(2-(2-플루오로-4-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)아민·염산염의 합성
실시예 259 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 28 ㎎ 을 수득하였다 (수율 57 %).
Figure pct00357
실시예 261
2-플루오로-5-니트로벤질알코올의 합성
2-플루오로-5-니트로벤조산을 출발원료로 해서 실시예 132 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00358
실시예 262
브롬화 2-플루오로-5-니트로벤질의 합성
실시예 261 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 55 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00359
실시예 263
N-(2-플루오로-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실단디-t-부틸의 합성
실시예 262 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00360
실시예 264
N-(2-디메틸아미노-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물 (1.0 g), 디메틸아민·염산염 (485 ㎎), 트리에틸아민 (0.8 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃에서 5.5시간 가열하였다. 반응액을 감압하 증류 제거하고 잔류물에 물, 2규정염산을 가하여 아세트산에틸로 추출한 후에 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물 1.1 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 265
N-(5-아미노-2-디메틸아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 264 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00362
실시예 266
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-디메틸아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 265 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 73 %).
Figure pct00363
실시예 267
N-(2-디메틸아미노-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 266 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 67 %).
Figure pct00364
실시예 268
N-(2-디메틸아미노-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 265 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00365
실시예 269
N-(2-디메틸아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 268 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00366
실시예 270
N-(2-디메틸아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 269 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 67 %).
Figure pct00367
실시예 271
N-(2-메톡시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 119 에서 수득한 화합물 (130 ㎎), 트리에틸아민 (0.09 ㎖), S-메틸-N-니트로이소티오우레아 (84 ㎎), 아세토니트릴 (3 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합물을 20 시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 증류 제거한 후에 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표기 화합물 57.2 ㎎ 을 수득하였다 (수율 33 %).
Figure pct00368
실시예 272
N-(2-메톡시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)아민·염산염의 합성
실시예 271 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 41 ㎎ 을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00369
실시예 273
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐메틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 119 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00370
실시예 274
N-(5-(N'-에틸구아니디노)2-메톡시페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 273 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00371
실시예 275
N-(2-메톡시-5-(N'-메틸구아니디노)페닐메틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 121 에서 수득한 화합물을 아세트산에틸에 용해해서 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물 (150 ㎎), 메틸아민·염산염 (33 ㎎), 트리에틸아민 (0.13 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (6 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=6:1) 로 정제하여 표기 화합물 106.1 ㎎ 을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00372
Figure pct00373
실시예 276
N-(2-메톡시-5-(N'-메틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 275 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 55 %).
Figure pct00374
실시예 277
N-(3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-메톡시페닐)아미디노술폰산의 합성
실시예 120 에서 수득한 화합물 (327 ㎎), 몰리브덴산나트륨·2수화물 (25㎎), 메탄올 (10 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물에 0 ℃ 에서 과산화수소수 (0.3 ㎖)를 적하하였다. 반응액을 실온하에서 1.5 시간 교반한 후에 메탄올을 감압하 증류 제거하였다. 수득한 현탁용액을 여과하여 물로 세정한 후 감압후 건조하여 표기 화합물 335 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00375
실시예 278
N-(2-메톡시-5-(N'-n-프로필구아니디노)페닐메틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 277 에서 수득한 화합물 (160 ㎎) 의 아세토니트릴 (5 ㎖) 용액에 n-프로필아민 (0.05 ㎖) 을 적하하여 실온하에서 1.5 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 수득한 잔류물에 2규정 수산화나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=1:2) 로 정제하여 정량적으로표기 화합물 160 ㎎ 을 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 279
N-(2-메톡시-5-(N'-n-프로필구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 278 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00377
실시예 280
N-(2-디메틸아미노-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)이미노카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 265 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 52 %).
Figure pct00378
실시예 281
N-(2-디메틸아미노-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 280 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00379
실시예 282
N-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 에틸메틸아민을 사용해 실시예 264 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 42 %).
Figure pct00380
실시예 283
N-(5-아미노-2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 282 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 58 %).
Figure pct00381
실시예 284
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 283 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 77 %).
Figure pct00382
실시예 285
N-(5-(N'-에틸구아니디노)2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 284 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00383
실시예 286
N-(2-(N-에틸-N-메틸아미노)-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 283 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 77 %).
Figure pct00384
실시예 287
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 286 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 66 %).
Figure pct00385
실시예 288
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 287 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00386
실시예 289
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 51 에서 수득한 화합물 (280 ㎎), 탄산수소나트륨 (87 ㎎) 및 염화메틸렌 (5 ㎖) 의 혼합물에 이탄산 디-t-부틸 (227 ㎎) 을 가하여 실온하에서 15시간교반한 후에 염화메틸렌 및 물을 가하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표기 화합물 303 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00387
실시예 290
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-메톡시구아니디노)페닐)에틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 289 에서 수득한 화합물 (190 ㎎), 트리에틸아민 (0.14 ㎖), O-메틸히드록실아민·염산염 (84 ㎎) 및 아세토니트릴 (5 ㎖) 의 혼합물에 질산은 (90 ㎎) 의 아세토니트릴 (2 ㎖) 용액을 가하여 0 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 사용해 여과하여 여액을 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표기 화합물 75 ㎎ 을 수득하였다 (수율 38 %).
Figure pct00388
실시예 291
N-(2-(4-(N'-메톡시구아니디노)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 290 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00389
실시예 292
(2,6-디메톡시-3-니트로페닐)메탄올의 합성
2,6-메톡시-3-니트로밴조산을 출발원료로 해서 실시예 132 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 39 %).
Figure pct00390
실시예 293
브롬화 2, 6-디메톡시-3-니트로벤질의 합성
실시예 292 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 55 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00391
실시예 294
N-(2, 6-디메톡시-3-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 293 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00392
Figure pct00393
실시예 295
N-(3-아미노-2,6-디메톡시페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 294 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 45 %).
Figure pct00394
실시예 296
N-(2,6-디메톡시-3-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 295 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 46 %).
Figure pct00395
실시예 297
N-(2,6-디메톡시-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 296 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00396
실시예 298
N-(2,6-디메톡시-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 297 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 299
N-(1-(3-(N't-부톡시카르보닐-N" 에틸구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 2 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00398
실시예 300
N-(1-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 299 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00399
실시예 301
N-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐)아미디노술폰산의 합성
N-(3-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산 디-t-부틸을 출발원료로 해서 실시예 277 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00400
실시예 302
N-(3-(N',N'-디메틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 301 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 디메틸아민·염산염 및 트리에틸아민을 사용해 실시예 278 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 50 %).
Figure pct00401
실시예 303
N-(3-(n'-N'-디메틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 302 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00402
Figure pct00403
실시예 304
N-(3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 301 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 에틸메틸아민을사용해 실시예 278 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 27 %).
Figure pct00404
실시예 305
N-(3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 304 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00405
실시예 306
N-(3-(N'-(2-프로피닐))구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 301 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 프로파르길아민을 사용해 실시예 278 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 55 %).
Figure pct00406
실시예 307
N-(3-(N'-(2-프로피닐)구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 306 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 308
N-(2-니트로페닐에틸)프탈이미드의 합성
2-니트로페네틸알코올을 출발원료로 해서 실시예 179 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00408
실시예 309
N-(2-니트로페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 308 에서 수득한 화합물 (2.18 g) 을 출발원료로 해서 실시예 180과 동일하게 하여 2-니트로페닐에틸아민을 수득하였다. 수득한 아민 화합물, 이탄산 디-t-부틸 (1.77 g), 염화메틸렌 (120 ㎖) 및 2규정 수산화나트륨 수용액(30 ㎖) 의 이층계혼합물을 실온하에서 14 시간 교반하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로건조하여 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표기 화합물 1.95 g 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00409
Figure pct00410
실시예 310
N-(2-아미노페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 309 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00411
실시예 311
N-(2-티오우레이도페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 310 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00412
MS (m/z) 295 (M+)
실시예 312
N-(2-(S-에틸이소티오우레이도)페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 311 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00413
실시예 313
N-(2-(S-에틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 312 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00414
실시예 314
N-(5-아미노-2-플루오로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00415
실시예 315
N-(2-플루오로-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 314 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00416
실시예 316
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-플루오로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 315 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure pct00417
brs), 4.85(1H, brs), 6.71-7.01 (4H,m)
MS(m/Z) 327(M+)
실시예 317
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-플루오로페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 316 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00418
실시예 318
N-(2-히드록시-5-니트로페닐메틸)프탈이미드의 합성
실시예 117 에서 수득한 화합물 (937 ㎎) 의 무수염화메틸렌 (30 ㎖) 용액에 질소분위기하 -78 ℃에서 삼브롬화붕소의 염산메틸렌용액 (1.0 M, 9 ㎖) 을 적하한 후에 -78 ℃에서 1시간, 실온하에서 21시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표기화합물 743 ㎎ 을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00419
실시예 319
N-(2-에톡시-5-니트로페닐메틸)프탈이미드의 합성
수소화나트륨 (함량 60 %, 36 ㎎) 및 무수디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물에 질소분위기하 0 ℃ 에서 실시예 318 에서 수득한 화합물 (224 ㎎) 인 무수디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액, 요오드화에틸 (0.072 ㎖) 을 순차적하하여 실온하에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가해 감압하 증류 제거한 후에 잔류물에 아세트산에틸과 물을 가하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표기 화합물 213 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00420
실시예 320
N-(2-에톡시-5-니트로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 319 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 309 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00421
실시예 321
N-(5-아미노-2-에톡시페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 320 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 75 %).
Figure pct00422
실시예 322
N-(2-에톡시-5-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 321 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 와 동일하게하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00423
실시예 323
N-(2-에톡시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)페닐메틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 322 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00424
실시예 324
N-(2-에톡시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 323 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 325
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-에톡시페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 321 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00426
실시예 326
N-(2-에톡시-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 325 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00427
실시예 327
N-(2-에톡시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 321 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00428
실시예 328
N-(2-에톡시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)아민·염산염의 합성
실시예 327 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00429
실시예 329
N-(5-아미노-2-메톡시페닐메틸)프탈이미드의 합성
실시예 117 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00430
실시예 330
N-(2-메톡시-5-(N'-트리플루오로아세틸아미노)페닐메틸)프탈아미드의 합성
실시예 329 에서 수득한 화합물 (150 ㎎) 과 피리딘 (0.13 ㎖) 의 무수염화메틸렌(5 ㎖) 용액에 실온하에서 무수트리플루오로아세트산 (0.165 ㎖) 을 적하하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 세정하여 표기 화합물 176 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00431
실시예 331
N-(2-히드록시-5-(N'-트리플루오로아세틸아미노)페닐메틸)프탈아미드의 합성
실시예 330 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 318 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00432
실시예 332
N-(2-벤질옥시-5-(N'-트리플루오로아세틸아미노)페닐메틸)프탈아미드의 합성
실시예 331 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 염기로는 염산칼륨, 반응제로는 브롬화벤질을 사용해 실시예 319 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure pct00433
실시예 333
N-(5-아미노-2-벤질옥시페닐메틸)아민의 합성
실시예 332 에서 수득한 화합물 (684 ㎎) 을 출발원료로 해서 실시예 180 과 동일하게 하여 N-(3-아미노메틸-4-벤질옥시페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토아미드를 수득하였다. 수득한 아미노 화합물의 6 % 함수 메탄올 (10.6 ㎖)) 용액에 탄산칼륨 (265 ㎎)을 가하여 2시간 가열환류하였다, 반응용액을 감압하 증류 제거한 후에 잔류물에 아세트산에틸과 물을 가하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세겅한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 증류 제거하여 표기 화합물 339 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00434
실시예 334
N-(5-아미노-2-벤질옥시페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 333 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 253 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00435
실시예 335
N-(2-벤질옥시-5-티오우레이도페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 334에서 수득산 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00436
실시예 336
N-(2-벤질옥시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 335 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00437
실시예 337
N-(2-벤질옥시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 336 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00438
실시예 338
N-(2-벤질옥시-5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 334 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00439
실시예 339
N-(2-벤질옥시-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 338 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00440
Figure pct00441
실시예 340
N-(2-벤질옥시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 334 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00442
실시예 341
N-(2-벤질옥시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)아민·염산염의 합성
실시예 340 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 32 %).
Figure pct00443
실시예 342
2-메톡시-5-니트로페닐아세트산디페닐메틸의 합성
2-메톡시페닐아세트산 (5.00 g) 을 출발원료로 해서 실시예 188 과 동일하게 하여 2-메톡시-5-니트로페닐아세트산을 수득하였다. 수득한 니트로 화합물의 염화메틸렌용액 (140 ㎖) 에 실온하에서 디페닐디아조메탄의 염화메틸렌용액을 반응액이 자색이 될때까지 가한 후에 반응액의 자색이 사라질 때까지 아세트산을 가하였다. 반응용액을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 순차세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물 2.34 g 을 수득하였다 (수율 21 %).
Figure pct00444
실시예 343
2-(2-메톡시-5-니트로페닐)프로피온산 디페닐메틸의 합성
실시예 342 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 요오드화메틸(1당량) 을 사용해 실시예 1a 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 46 %).
Figure pct00445
실시예 344
2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-2-메틸프로피온산 디페닐메틸의 합성
실시예 343 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 343 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00446
실시예 345
2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-2-메틸프로피온산의 합성
실시예 344 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 1b 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00447
Figure pct00448
실시예 346
N-(1-(2-메톡시-5-니트로페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 345 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 40 %).
Figure pct00449
실시예 347
N-(1-(5-아미노-2-메톡시페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 346 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00450
실시예 348
N-(1-(2-메톡시-5-티오우레이도페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 347 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 349
N-(1-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 348 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00452
실시예 350
N-(1-(5-(S-에틸이소티오우레이도)2-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 349 에서 수득한 화합물 (111 ㎖) 을 출발원료로 해서 실시예 5와 동일하게 반응시킨 후에 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:클로로포름=1:3) 로 정제하여 표기 화합물 24.9 ㎎ 을 수득하였다 (수율 42 %).
Figure pct00453
실시예 351
N, N'-디-(t-부톡시카르보닐)-N-(3-니트로페닐메틸)히드라진의 합성
트리페닐포스핀 (2.06 g) 의 테트라히드로푸란용액 (20 ㎖) 에 빙냉하에서 아조디카르복실산 디-t-부틸 (1.80 g) 의 테트라히드로푸란용액 (15 ㎖) 을 적하하여 15 분간 교반하였다. 또한 본 반응액에 m-니트로벤질알코올 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란용액 (15 ㎖) 을 적하하여 실온하에서 63시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표기 화합물 2.25 g 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00454
실시예 352
N-(3-아미노페닐메틸)-N, N'-디-(t-부톡시카르보닐)히드라진의 합성
실시예 351 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 985 ㎎ 을 수득하였다 (수율 62 %).
Figure pct00455
실시예 353
N, N'-디-(t-부톡시카르보닐)-N-(3-티오우레이도페닐메틸)히드라진의 합성
실시예 352 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 173 ㎎ 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00456
실시예 354
N, N'-디-(t-부톡시카르보닐)-N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)히드라진·요오드화수소산염의 합성
실시예 353 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 143 rng 을 수득하였다 (수율 79 %).
Figure pct00457
실시예 355
3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸히드라진·삼염산염의 합성
실시예 354 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 62 ㎎ 을 수득하였다 (수율 79 %).
Figure pct00458
실시예 356
N, N'-디-(t-부톡시카르보닐)-N-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸)히드라진의 합성
실시예 352 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 22 ㎎ 을 수득하였다 (수율 18 %).
Figure pct00459
실시예 357
3-(N'-니트로구아니디노)페닐메틸히드라진·이염산염의 합성
실시예 356 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 15 ㎎ 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00460
실시예 358
N-(4-니트로페닐프로필)카르바민산t-부틸의 합성
4-(4-니트로페닐)부티르산을 출발원료로 해서 실시예 1c 와 동일하게 하여 표기 화합물 400 ㎎ 을 수득하였다 (수율 30 %).
Figure pct00461
실시예 359
N-(4-아미노페닐프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 358 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 170 ㎎ 을 수득하였다 (수율 48 %).
Figure pct00462
실시예 360
N-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐프로필)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 359 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 42 ㎎ 을 수득하였다 (수율 37 %).
Figure pct00463
실시예 361
N-(4-(N'-니트로구아니디노)페닐프로필)아민·염산염의 합성
실시예 360 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 35.5 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00464
실시예 362
N-(3-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
브롬화 m-니트로벤질을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물 11.7 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00465
실시예 363
N-(3-아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 362 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 5.45 g 을 정량적으로 수득하였다 (수율 41 %).
Figure pct00466
실시예 364
N-(3-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 363 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 2.1 g 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00467
실시예 365
N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 364 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 4 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.81 g 을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00468
실시예 366
N-(3-(N'-메틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 365 에서 수득한 화합물 (158 ㎎), 메틸아민·염산염 (31 ㎎), 트리에틸아민 (156 ㎎) 및 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃에서 4시간 가열하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;염화메틸렌:메탄올=20:1) 로 정제하여 표기 화합물 60 ㎖을 수득하였다 (수율 72 %).
Figure pct00469
실시예 367
N-(3-(N'-메틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 366 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 49 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00470
실시예 368
N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 365 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 에틸아민·염산염을 사용해 실시예 366 과 동일하게 하여 표기 화합물 59 ㎎ 을 수득하였다 (수율 61%).
Figure pct00471
실시예 369
N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 368 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 28.6 ㎎ 을 수득하였다 (수율 7l %).
Figure pct00472
실시예 370
N-(3-(N'-n-프로필구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 365 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 n-프로필아민을 사용해 실시예 366 과 동일하게 하여 표기 화합물 15 ㎎ 을 수득하였다 (수율 64 %).
Figure pct00473
실시예 371
N-(3-(N'-n-프로필구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 370 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 10.7 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00474
실시예 372
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)디메틸아민의 합성
실시예 40 에서 수득한 화합물 (43.5 ㎎) 을 아세토니트릴용액 (5 ㎖) 에 염화수소의 1,4-디옥산용액 (4규정, 0.1 ㎖), 요오드화에틸 (50 ㎎) 을 가하여 5시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;염화메틸렌:메탄올=5:1) 로 정제하여 표기 화합물 9.2 ㎎ 을 수득하였다 (수율 19 %).
Figure pct00475
실시예 373
N-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐메틸)디메틸아민의 합성
실시예 38 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물 104 ㎎ 을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00476
실시예 374
N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)디메틸아민·이염산염의 합성
실시예 373 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 48.2 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 375
N-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 44 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 107 ㎎ 을 수득하였다 (수율 69 %).
Figure pct00478
실시예 376
N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 375 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 57.6 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00479
실시예 377
N-(3-니트로페닐메틸)벤질메틸아민의 합성
실시예 42 에서 수득한 화합물 (630 ㎎) 및 트리에틸아민 (768 ㎎) 의 아세토니트릴용액 (20 ㎖) 에 실온하에서 브롬화벤질 (778 ㎎) 을 적하하였다. 반응액을 실온하에서 1시간 교반한 후에 물을 가해 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여 표기 화합물 925 ㎎ 을 수득하였다(수율 95%).
Figure pct00480
실시예 378
N-(3-아미노페닐메틸)벤질메틸아민의 합성
실시예 377 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 촉매로는 5 % 팔라듐탄소 및 반응용매로 아세트산에틸을 사용해 실시예 2 와 동일하게 반응을 행하여 표기 화합물 487 ㎎ 을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00481
실시예 379
N-(3-티오우레이도페닐메틸)벤질메틸아민의 합성
실시예 378 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 40 과 동일하게 하여 표기 화합물 153 ㎎ 을 수득하였다 (수율 32 %).
Figure pct00482
실시예 380
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)벤질메틸아민·이염산염의 합성
실시예 379 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 372 와 동일하게 하여 수득한 N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)벤질메틸아민에 염화수소 1,4-디옥산용액 (4규정, 0.1 ㎖) 를 가하여 감압하 농축하여 표기 화합물 9.3 ㎎을 수득하였다 (수율 6 %).
Figure pct00483
Figure pct00484
실시예 381
N-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐메틸)벤질메틸아민의 합성
실시예 378 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 96 ㎎ 을 수득하였다 (수율 62 %).
Figure pct00485
실시예 382
N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)벤질메틸아민·이염산염의 합성
실시예 381 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 133 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00486
Figure pct00487
실시예 383
N-(3-니트로페닐메틸)에틸아민의 합성
m-니트로벤즈알데히드를 출발원료로 하여 반응제로 에틸아민·염산염을 사용해 실시예 42 와 동일하게 하여 표기 화합물 2.8 ㎎ 을 수득하였다 (수율 47 %).
Figure pct00488
실시예 384
N-(3-니트로페닐메틸)에틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 383 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게하여 표기 화합물 1.94 g 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00489
Figure pct00490
실시예 385
N-(3-아미노페닐메틸)에틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 384 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 890 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00491
실시예 386
N-(3-티오우레이도페닐메틸)에틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 385 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 460 ㎖ 을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure pct00492
실시예 387
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)에틸카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 386 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 155 ㎎ 을 수득하였다 (수율 49 %).
Figure pct00493
실시예 388
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)에틸아민·이염산염의 합성
실시예 387 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 162 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00494
실시예 389
N-(2-메톡시-5-니트로페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
메틸아민 (40 % 메탄올용액, 50 ㎖) 에, 빙냉하에서 브롬화 5-니트로-2-벤질 (1.04 g) 을 가하여 실온하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 실시예 22 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율39 %).
Figure pct00495
실시예 390
N-(5-아미노-2-메톡시페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 389 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 436 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00496
실시예 391
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 390 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물 75 ㎎ 을 수득하였다 (수율 65 %).
Figure pct00497
실시예 392
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐메틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 391 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 42.6 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00498
Figure pct00499
실시예 393
N-(2-메톡시-5-티오우레이도페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 390 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물 223 ㎎ 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00500
실시예 394
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 393 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 217 ㎎ 을 수득하였다 (수율 66 %).
Figure pct00501
실시예 395
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)2-메톡시페닐메틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 394 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 207.8 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00502
실시예 396
N-(2-메톡시-5-니트로페닐메틸)디메틸아민의 합성
브롬화 5-니트로-2-벤질을 출발원료로 해서 실시예 37 과 동일하게 하여 표기 화합물 3.4 g 을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00503
실시예 397
N-(5-아미노-2-메톡시페닐메틸)디메틸아민의 합성
실시예 396 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 1.05 g 수득하였다 (수율 37 %).
Figure pct00504
실시예 398
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐메틸)디메틸아민의 합성
실시예 397 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 44 ㎎ 을 수득하였다 (수율 45 %).
Figure pct00505
실시예 399
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐메틸)디메틸아민·이염산염의 합성
실시예 398 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 44 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00506
실시예 400
N-(2-메톡시-5-티오우레이도페닐메틸)디메틸아민의 합성
실시예 397 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 40 과 동일하게하여 표기 화합물 410 mg 을 수득하였다 (수율 62 %).
Figure pct00507
실시예 401
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)디메틸아민·이염산염의 합성
실시예 400 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 380 과 동일하게 하여 표기 화합물 69.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00508
실시예 402
N-(3-니트로페닐메틸)벤질아민의 합성
브롬화 m-니트로벤질 (1.0 g) 및 디이소프로필에틸아민 (1.19 g) 의 메탄올 용액 (50 ㎖) 에벤질아민 (495 ㎎)을 빙냉하에서 적하하였다. 반응혼합물을 실온하에서 3일간 교반한 후에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여 표기 화합물 555 ㎎ 을 수득하였다 (수율 50 %).
Figure pct00509
Figure pct00510
실시예 403
N-(3-아미노페닐메틸)벤질카르바민산t-부틸의 합성
실시예 402 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게 처리한 후에 수득한 화합물을 계속 실시예 2 와 동일하게 하여 반응을 행해서 표기 화합물 517 ㎎ 을 수득하였다 (수율 73 %).
Figure pct00511
실시예 404
N-(3-티오우레이도페닐메틸)벤질카르바민산t-부틸의 합성
실시예 403 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물 223 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00512
실시예 405
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)벤질카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 404 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 205 ㎎ 을 수득하였다 (수율 66 %).
Figure pct00513
실시예 406
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)벤질아민·이염산염의 합성
실시예 405 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 176 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00514
실시예 407
N-(2-메틸-3-니트로페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
브롬화 2-메틸-3-니트로벤질을 출발원료로 해서 실시예 389 와 동일하게 하여 표기 화합물 900 ㎎ 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00515
실시예 408
N-(3-아미노-2-메틸페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 407 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 805 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00516
실시예 409
N-(2-메틸-3-티오우레이도페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 408 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 225 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00517
Figure pct00518
실시예 410
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 409 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 114 ㎎ 을 수득하였다 (수율 76 %).
Figure pct00519
실시예 411
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 410 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 128 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00520
Figure pct00521
실시예 412
N-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)메틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 408 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 43 ㎎ 을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure pct00522
실시예 413
N-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)메틸아민·이염산염의 합성
실시예 412 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 30.5 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00523
Figure pct00524
실시예 414
N-(2-메틸-3-티오우레이도페닐메틸)디메틸아민의 합성
N-(3-아미노-2-메틸페닐메틸)디메틸아민을 출발원료로 해서 실시예 40 과 동일하게 하여 표기 화합물 355 ㎎ 을 수득하였다 (수율 56 %).
Figure pct00525
실시예 415
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)디메틸아민·이염산염의 합성
실시예 414 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 380 과 동일하게 하여 표기 화합물 108 ㎎ 을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00526
Figure pct00527
실시예 416
N-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)디메틸아민의 합성
N-(3-아미노-2-메틸페닐메틸)디메틸아민을 출발원료로 해서 실시예 233 과동일하게 하여 표기 화합물 46 ㎎ 을 수득하였다 (수율 45 %).
Figure pct00528
실시예 417
N-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)디메틸아민·이염산염의 합성
실시예 416 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 37.3 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00529
Figure pct00530
실시예 418
2-메톡시-3-니트로벤질알코올의 합성
2-메톡시-3-니트로벤조산메틸 (4.82 g), 수소화붕산리튬 (298 ㎎), 붕산트리메틸 (0.27 ㎖) 및 무수테트라히드로푸란 (200 ㎖) 의 혼합물을 5시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 증류 제거한 후에 잔류물에 아세트산에틸과 물을 가하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여 표기 화합물 3.18 g 을 수득하였다 (수율 76 %).
Figure pct00531
실시예 419
브롬화 2-메톡시-3-니트로벤질의 합성
실시예 418 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 55 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00532
실시예 420
N-(2-메톡시-3-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 419 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 64 %).
Figure pct00533
실시예 421
N-(3-아미노-2-메톡시페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 420 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00534
Figure pct00535
실시예 422
N-(2-메톡시-3-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산t-부틸의 합성
실시예 421 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00536
실시예 423
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 422 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00537
실시예 424
N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 423 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00538
실시예 425
N-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 421 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 50 %).
Figure pct00539
실시예 426
N-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 425 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00540
실시예 427
N-(3-메틸-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
브롬화 3-메틸-5-니트로벤질을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00541
실시예 428
N-(5-아미노-3-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 427 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00542
실시예 429
N-(3-메틸-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 428 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00543
실시예 430
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-3-메틸페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 429 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00544
실시예 431
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-3-메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 430 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00545
실시예 432
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-3-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 428 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 64 %).
Figure pct00546
실시예 433
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-3-메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 432 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure pct00547
Figure pct00548
실시예 434
N-(2-벤질아미노-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 벤질아민을 사용해 실시예 264 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00549
실시예 435
N-(5-아미노-2-벤질아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 434 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 32 %).
Figure pct00550
실시예 436
N-(2-벤질아미노-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 435 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 32 %).
Figure pct00551
실시예 437
N-(2-벤질아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 436 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 48 %).
Figure pct00552
실시예 438
N-(2-벤질아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 437 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00553
실시예 439
N-(2-벤질아미노-5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 435 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 54 %).
Figure pct00554
실시예 440
N-(2-벤질아미노-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 439 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00555
실시예 441
N-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)페닐)아미디노술폰산의 합성
실시예 311 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 277 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00556
실시예 442
N-(2-(N'-에틸구아니디노)페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 441 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 에틸아민·염산염을 사용해 실시예 302 와 동일하게 하여 정량적으로 표기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00557
실시예 443
N-(2-(N'-에틸구아니디노)페닐에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 442 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00558
실시예 444
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-플루오로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 314 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00559
실시예 445
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-플루오로페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 444 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00560
실시예 446
N-(2-메틸아미노-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 메틸아민·염산염을 사용해 실시예 264 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00561
실시예 447
N-(5-아미노-2-메틸아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 446 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00562
실시예 448
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메틸아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 447 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 47 %).
Figure pct00563
실시예 449
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸아미노페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 448 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00564
실시예 450
N-(2-메틸아미노-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 447 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 와 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00565
실시예 451
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 450 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00566
실시예 452
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸아미노페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 451 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00567
실시예 453
N-(2-에틸아미노-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 에틸아민·염산염을 사용해 실시예 264 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 52 %).
Figure pct00568
Figure pct00569
실시예 454
N-(5-아미노-2-에틸아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 453 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71 %).
Figure pct00570
실시예 455
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-에틸아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 454 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 50 %).
Figure pct00571
Figure pct00572
실시예 456
N-(2-에틸아미노-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 455 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00573
실시예 457
N-(2-에틸아미노-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 454 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 55 %).
Figure pct00574
Figure pct00575
실시예 458
N-(2-에틸아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 457 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 60 %).
Figure pct00576
실시예 459
N-(2-에틸아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 458 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 63 %).
Figure pct00577
실시예 460
N-(2-에틸-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
3-클로로메틸-4-에틸니트로벤젠을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 72 %).
Figure pct00578
실시예 461
N-(5-아미노-2-에틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 460 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00579
Figure pct00580
실시예 462
N-(2-에틸-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 461 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00581
실시예 463
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-에틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 462 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 76 %).
Figure pct00582
Figure pct00583
실시예 464
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-에틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 463에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다(수율 77 %).
Figure pct00584
실시예 465
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-에틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 461 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시아 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure pct00585
Figure pct00586
실시예 466
N-(2-에틸-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 465 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00587
실시예 467
N-(2-메틸-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
3-클로로메틸-4-메틸니트로벤젠을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 37 %).
Figure pct00588
실시예 468
N-(5-아미노-2-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 467 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00589
실시예 469
N-(2-메틸-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 468 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00590
실시예 470
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 469 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00591
실시예 471
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 470 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00592
실시예 472
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 471 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 55 %).
Figure pct00593
실시예 473
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 472 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 85 %).
Figure pct00594
실시예 474
N-(3-메톡시-4-메틸페닐)프탈이미드의 합성
3-메톡시-4-메틸아닐린을 출발원료로 해서 실시예 248 과 동일하게 하여 표기 화합물 1.55 g 을 수득하였다(수율 14%)
Figure pct00595
Figure pct00596
실시예 475
N-(4-브로모메틸-3-메톡시페닐)프탈이미드의 합성
실시예 474 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 249 와 동일하게 하여 표기 화합물 80 ㎎ 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00597
실시예 476
N-(4-시아노메틸-3-메톡시페닐)프탈아미드의 합성
실시예 475 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 250 과 동일하게하여 표기 화합물 26 ㎎ 을 수득하였다 (수율 42 %).
Figure pct00598
실시예 477
4-시아노메틸-3-메톡시아닐린의 합성
실시예 476 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 251 와 동일하게 하여 표기 화합물 640 ㎎을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00599
실시예 478
4-(2-아미노에틸)-3-메톡시아닐린의 합성
실시예 477 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 252 와 동일하게 하여 표기 화합물 608 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00600
실시예 479
N-(2-(4-아미노-2-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 478 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 253 과 동일하게하여 표기 화합물 253 ㎎ 을 수득하였다 (수율 31 %).
Figure pct00601
Figure pct00602
실시예 480
N-(2-(2-메톡시-4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 479 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 70 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00603
실시예 481
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 480 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 50 ㎎ 을 수득하였다 (수율 66 %).
Figure pct00604
Figure pct00605
실시예 482
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 481 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 45 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00606
실시예 483
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 479 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 118 ㎎ 을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00607
실시예 484
N-(2-(4-(N'-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 483 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 72 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00608
실시예 485
N-(2-메톡시-4-메틸페닐)프탈이미드의 합성
2-메톡시-4-메틸아닐린을 출발원료로 해서 실시예 248 과 동일하게 하여 표기 화합물 4.46 g 을 수득하였다 (수율 11 %).
Figure pct00609
실시예 486
N-(4-브로모메틸-2-메톡시페닐)프탈이미드의 합성
실시예 485 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 249 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.46 g 을 수득하였다 (수율 76 %).
Figure pct00610
실시예 487
N-(4-시아노메틸-2-메톡시페닐)프탈이미드의 합성
실시예 486 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 250 과 동일하게 하여 표기 화합물 2.0 g 을 수득하였다 (수율 50 %).
Figure pct00611
실시예 488
4-시아노메틸-2-메톡시아닐린의 합성
실시예 487 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 251 과 동일하게 하여 표기 화합물 844 ㎎ 을 수득하였다 (수율 77 %).
Figure pct00612
실시예 489
4-(2-아미노에틸)-2-메톡시아닐린의 합성
실시예 488 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 252 와 동일하게 하여 표기 화합물 230 ㎎ 을 수득하였다 (수율 62 %).
Figure pct00613
실시예 490
N-(2-(4-아미노-3-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 489 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 253 과 동일하게 하여 표기 화합물 95 ㎎ 을 수득하였다 (수율 26 %).
Figure pct00614
실시예 491
N-(2-(3-메톡시-4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 490 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 38 ㎎ 을 수득하였다 (수율 73 %).
Figure pct00615
실시예 492
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-3-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 491 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물 25 ㎎ 을 수득하였다 (수율 61 %).
Figure pct00616
실시예 493
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-3-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 492 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 19 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00617
Figure pct00618
실시예 494
4-(2-아미노에틸)-2-클로로아닐린의 합성
2-클로로-4-시아노메틸아닐린을 출발원료로 해서 실시예 252 와 동일하게 하여 표기 화합물 614 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00619
실시예 495
N-(2-(4-아미노-3-클로로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 494 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 253 과 동일하게 하여 표기 화합물 912 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00620
실시예 496
N-(2-(3-클로로-4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 495 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 114 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00621
실시예 497
N-(2-(3-클로로-4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의합성
실시예 496 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 118 ㎎ 을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00622
실시예 498
N-(2-(3-클로로-4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 497 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 95 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00623
실시예 499
N-(2-플루오로-4-메틸페닐)프탈이미드의 합성
2-플루오로-4-메틸아닐린을 출발원료로 해서 실시예 248 와 동일하게 하여표기 화합물 8.8 g 을 수득하였다 (수율 22 %).
Figure pct00624
실시예 500
N-(4-브로모메틸-2-플루오로페닐)프탈이미드의 합성
실시예 499 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 249 와 동일하게 하여 표기 화합물 6.0 g 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00625
실시예 501
N-(4-시아노메틸-2-플루오로페닐)프탈이미드의 합성
실시예 500 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 250 과 동일하게 하여 표기 화합물 2.0 g 을 수득하였다 (수율 40 %).
Figure pct00626
실시예 502
4-시아노메틸-2-플우오로아닐린의 합성
실시예 501 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 251 과 동일하게하여 표기 화합물 290 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00627
실시예 503
4-(2-아미노에틸)-2-플루오로아닐린의 합성
실시예 502 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 252 와 동일하게 하여 표기 화합물 290 ㎎ 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00628
실시예 504
N-(2-(4-아미노-3-플루오로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 503 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 253 과 동일하게 하여 표기 화합물 290 ㎎ 을 수득하였다 (수율 65 %).
Figure pct00629
실시예 505
N-(2-(3-플루오로-4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 504 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물 88 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00630
실시예 506
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-3-플루오로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 505 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 79 ㎎ 을 수득하였다 (수율 83 %).
Figure pct00631
실시예 507
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-3-플루오로페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 506 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 44 ㎎ 을 수득하였다 (수율 64 %).
Figure pct00632
실시예 508
2-(5-메톡시-2-니트로페닐)에틸아민의 합성
2-(3-메톡시페닐)에틸아민 (1.51 g) 의 클로로포름 (30 ㎖) 용액에, 빙냉에서 발연질산 (비중=1.52,0.84 ㎖) 및 황산 (1.07 ㎖) 을 순차적하하고 빙냉에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 및 2규정 수산화나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=9:1) 로 정제하여 표기 화합물 400 ㎎ 을 수득하였다 (수율 21 %).
Figure pct00633
실시예 509
N-(2-(5-메톡시-2-니트로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 508 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 22 와 동일하게 하여 표기 화합물 448 ㎎ 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00634
실시예 510
N-(2-(2-아미노-5-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 509 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 300 ㎎ 을 수득하였다 (수율 75 %).
Figure pct00635
Figure pct00636
실시예 511
N-(2-(5-메톡시-2-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 510 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 170 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00637
실시예 512
N-(2-(2-(S-에틸이소티오우레이도)-5-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 511 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물 54 ㎎ 을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure pct00638
실시예 513
N-(2-(2-(S-에틸이소티오우레이도)-5-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 512 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 52 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00639
실시예 514
N-(2-(5-메톡시-2-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 510 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 59 ㎎ 을 수득하였다 (수율 57 %).
Figure pct00640
실시예 515
N-(2-(5-메톡시-2-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 514 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 45 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00641
실시예 516
N-(2-(2-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-5-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 510 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 112 ㎎ 을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00642
실시예 517
N-(2-(2-(N'-에틸구아니디노)-5-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 516 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 70 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00643
Figure pct00644
실시예 518
N-(4-히드록시메틸-2-메틸페닐)카르바민산t-부틸의 합성
수소화리튬알미늄 (5.02 g) 을 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 에 현탁시켜서 실온하에서 4-아미노-3-메틸벤조산 (10.53 g)을 건천히 가하여 반응혼합물을 3시간 가열환류하였다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 가하여 30분간 교반한 후, 셀라이트, 무수황산나트름을 가하였다. 이 반응혼합물을 여과하여 여액을 감압하 농축하여 조정제물을 수득하였다. 다음으로 이 조생성물에 실온하에서 물, 수산화나트륨 (3.07 g) 및 이탄산 디-t-부틸 (15.2 g) 을 순차로 가하여 실온하에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 유기층을 물로 1회 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=5:l) 로 정제하여 표기 화합물 7.658 g 을 수득하였다 (수율 46 %).
Figure pct00645
실시예 519
N-(4-브로모메틸-2-메틸페닐)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 518 에서 수득한 화합물 (1.035 g) 을 염화메틸렌 (20 ㎖) 에 녹여빙냉에서 트리페닐포스핀 (1.38 g), 사브롬화탄소 (1.74 g) 을 차례로 가하였다. 반응혼합물을 빙냉에서 30분간 교반한 후, 실온하에서 30분 교반하여 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=5:1) 로 정제하여 표기 화합물 476.6 ㎎ 을 수득하였다 (수율 36 %).
Figure pct00646
실시예 520
N-(4-시아노메틸-2-메틸페닐)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 519 에서 수득한 화합물 (155.1 ㎎) 을 디메틸술폭시드 (5 ㎖) 에 녹여 시안화나트륨 (127 ㎎) 을 가하여 50 ℃로 가열해 10분 교반하였다. 수득한 반응혼합물에 아세트산에틸을 가하여 유기층을 물로 2회 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표기 화합물 77.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 61 %).
실시예 521
4-시아노메틸-2-메틸아닐린의 합성
실시예 520 에서 수득한 화합물 (1.16g) 을 염화메틸렌 (15 ㎖) 에 녹여 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 가해 실온하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표기 화합물 480.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00648
실시예 522
N-(2-아미노에틸)-2-메틸아닐린의 합성
실시예 521 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 252 와 동일하게 하여 표기 화합물 486.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 100 %).
Figure pct00649
실시예 523
N-(2-(4-아미노-3-메틸페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 522 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 253 과 동일하게하여 표기 화합물 477.4 ㎎ 을 수득하였다 (수율 59 %).
Figure pct00650
실시예 524
N-(2-(3-메틸-4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 523 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 82.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 96 %).
Figure pct00651
Figure pct00652
실시예 525
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-3-메틸페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 524 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게하여 표기 화합물 82.4 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00653
실시예 526
N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-3-메틸페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 525 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 75.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 100 %).
Figure pct00654
Figure pct00655
실시예 527
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 49 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 설시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물 74.4 ㎎ 을 수득하였다 (수율 10 %).
Figure pct00656
실시예 528
N-(2-(4-(N'-에틸구아니디노)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 527 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 44.6 ㎎ 을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00657
실시예 529
N-(3-아미노-2-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 127 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.4 g 을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure pct00658
실시예 530
N-(2-메틸-3-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 529 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 1.896 g 을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00659
실시예 531
N-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸페닐)아미디노술폰산의 합성
실시예 530 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 277 과 동일하게 하여 표기 화합물 1.96 g 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00660
Figure pct00661
실시예 532
N-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 531 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 에틸아민·염산염을 사용해 실시예 278 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00662
실시예 533
N-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 532 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00663
실시예 534
N-(3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 531 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 304 와 동일하게하여 표기 화합물 77.6 ㎎ 을 수득하였다 (수율 27 %).·
Figure pct00664
실시예 535
N-(3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 534 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 42.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00665
실시예 536
N-(2-클로로-3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)페닐)아미노디술폰산의 합성
실시예 135 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 277 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.68 g 을 수득하였다 (수율 97 %).
Figure pct00666
실시예 537
N-(2-클로로-3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 536 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 442 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00667
실시예 538
N-(2-클로로-3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 537 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00668
Figure pct00669
실시예 539
N-(2-클로로-3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 536 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 304 와 동일하게 하여 표기 화합물 0.12 g 을 수득하였다 (수율 38 %).
Figure pct00670
실시예 540
N-(2-클로로-3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 539 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 76.2 ㎎ 을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure pct00671
실시예 541
N-(3-(t-부톡시카르보닐아미노에틸)페닐)아미디노술폰산의 합성
실시예 58 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 277 과 동일하게하여 표기 화합물 1.99 g 을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure pct00672
실시예 542
N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 541 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 442 와 동일하게 하여 표기 화합물 0.415 g 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00673
실시예 543
N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 542 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 0.356 g 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00674
실시예 544
N-(3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)페닐에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 541 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 304 와 동일하게 하여 표기 화합물 126.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 27 %).
Figure pct00675
실시예 545
N-(3-(N'-에틸-N'-메틸구아니디노)페닐에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 544 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 106 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93 %).
Figure pct00676
Figure pct00677
실시예 546
N-(5-니트로-2-피페리디노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 피페리딘을 사용해 무용매로 반응시켜, 실시예 264 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.524 g 을 수득하였다 (수율 98%).
Figure pct00678
실시예 547
N-(5-아미노-2-피페리디노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 546 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 1.01 g 을 수득하였다 (수율 72 %).
Figure pct00679
Figure pct00680
실시예 548
N-(2-피페리디노-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 547 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물 0.59 g 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00681
실시예 549
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-피페리디노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 548 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 0.271 g 을 수득하였다 (수율 85 %).
Figure pct00682
Figure pct00683
실시예 550
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-피페리디노페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 549 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 128.4 ㎎ 을 수득하였다 (수율 58 %).
Figure pct00684
실시예 551
N-(3-(디-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-피페리디노페닐)아미디노술폰산의 합성
실시예 548 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 277 과 동일하게 하여 표기 화합물 152 ㎎ 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00685
실시예 552
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-피페리디노페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 551 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 442 와 동일하게하여 표기 화합물 0.11 g 을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure pct00686
실시예 553
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-피페리디노페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 552 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 76.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 87 %).
Figure pct00687
실시예 554
N-(2-클로로-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
브롬화 2-클로로-5-니트로벤질을 출발원료로 해서 실시예 127 과 동일하게하여 표기 화합물 3.5 g 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00688
실시예 555
N-(5-아미노-2-클로로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 554 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 촉매로 라니 니켈을 사용해 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물 3.17 g 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00689
실시예 556
N-(2-클로로-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 555 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 0.45 g 을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure pct00690
Figure pct00691
실시예 557
N-(2-클로로-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 556 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 0.37 g 을 수득하였다 (수율 99 %).
Figure pct00692
실시예 558
N-(2-클로로-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 557 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 198.3 ㎎ 을 수득하였다 (수율 59 %).
Figure pct00693
실시예 559
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-클로로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 555 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물 0.159 g 을 수득하였다 (수율 52 %).
Figure pct00694
실시예 560
N-(2-클로로-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 559 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 62.2 ㎎ 을 수득하였다 (수율 69 %).
Figure pct00695
실시예 561
2-(2-벤질옥시페닐)-2-메틸프로피온산 메틸의 합성
2-벤질옥시페닐아세트산메틸을 출발원료로 해서 염기로는 칼륨 t-부톡시드를 사용해, 실시예 1a 와 동일하게 하여 2-(2-(벤질옥시페닐)프로피온산메틸을 수득하였다. 수득한 2-(2-벤질옥시페닐)프로피온산메틸을, 거기에 염기로 리튬디이소프로필아미드를 사용해 실시예 1a 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.72 g 을 수득하였다(수율 70 %).
Figure pct00696
실시예 562
2-(2-벤질옥시-5-니트로페닐)-2-메틸프로피온산메틸의 합성
황산 (0.27 ㎖) 및 질산 (0.34 ㎖) 의 혼합물에, 5 ℃ 에서 실시예 561 에서 수득한 화합물 (1.0 g) 의 아세트산 (30 ㎖) 용액을 적하하였다. 반응혼합물을 45 ℃ 에서 4 시간 교반한 후에 빙냉수를 붓고 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여 표기 화합물 530 ㎎ 을 수득하였다 (수율 46 %).
Figure pct00697
실시예 563
2-(2-벤질옥시-5-니트로페닐)-2-메틸프로피온산의 합성
실시예 562 에서 수득한 화합물 (1.54 g) 및 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 수산화리튬 수용액 (1.0 M, 47 ㎖) 을 가하였다. 반응혼합물을 100 ℃ 에서 12시간 가열환류한 후에 2규정 염산 및 아세트산에틸을 더하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 아세트산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물 1.355 g 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00698
실시예 564
N-(1-(2-벤질옥시-5-니트로페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 563 에서 수득한 화합물 (1.6 g), 염화메틸렌 (20 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.92 ㎖) 의 혼합물에 디페닐포스포릴아지드 (1.37 ㎖) 를 가하였다. 반응혼합물을 실온하에서 10시간 교반한 후에 2규정 염산 및 클로로포름을 가하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물에 물 (16 ㎖) 및 1,4-디옥산 (32 ㎖)을 가하였다. 반응혼합물을 2시간 가열환류한 후에 2규정 염산 및 클로로포름을 가하였다. 수층에 2규정 수산화나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하여 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합액으로부터 재결정하여 표기 화합물 1.09 g 을 수득하였다 (수율 75 %).
Figure pct00699
실시예 565
N-(1-(2-벤질옥시-5-니트로페닐)-1-메틸에틸카르바민산t-부틸의 합성
실시예 564 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 염기로 탄산칼륨을 사용해 실시예 63 과 동일하게 하여 표기 화합물 828 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00700
실시예 566
N-(1-(5-아미노-2-벤질옥시페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 565 에서 수득한 화합물 (100 ㎖), 염화제2니켈·6수화물 (123 ㎎) 및 메탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 수소화붕산나트륨 (39 ㎎) 을 가하였다. 반응액을 실온하에서 10분간 교반한 후, 2규정 염산을 가하고 또한 포화탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하여 표기화합물 87 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94 %).
Figure pct00701
실시예 567
N-(1-(2-벤질옥시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 566 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 6 과 동일하게 하여 표기 화합물 110 ㎎ 을 수득하였다 (수율 89 %).
Figure pct00702
실시예 568
N-(1-(2-벤질옥시-5-(N'-니트로구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 567 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 와 동일하게 하여 표기 화합물 47.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 58 %).
Figure pct00703
실시예 569
N-(1-(2-벤질옥시-5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 566 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 106 ㎎ 을 수득하였다 (수율 72 %).
Figure pct00704
Figure pct00705
실시예 570
N-(1-(2-벤질옥시-5-(N'-에틸구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 569 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 와 동일하게 하여 표기 화합물 58 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88 %).
Figure pct00706
실시예 571
N-(1-(2-벤질옥시-5-티오우레이도페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 566 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 114 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00707
실시예 572
N-(1-(2-벤질옥시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 571 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 105.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00708
실시예 573
N-(1-(2-벤질옥시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 572 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 와 동일하게하여 표기 화합물 51 ㎎ 을 수득하였다 (수율 63 %).
Figure pct00709
실시예 574
2-(2-벤질옥시-3-니트로페닐)-2-메틸프로피온산 메틸의 합성
실시예 573에서 수득한 화합물을 출발원료로 하여,
실시예 562 와 동일하게 하여 표기 화합물 140 ㎎ 을 수득하였다 (수율 12
%).
Figure pct00710
실시예 575
2-(2-벤질옥시-3-니트로페닐)-2-메틸프로피온산의 합성
실시예 574 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 563 과 동일하게 하여 표기 화합물 370 ㎎ 을 수득하였다 (수율 86 %).
Figure pct00711
실시예 576
N-(1-(2-벤질옥시-3-니트로페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 575 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 564 와 동일하게 하여 표기 화합물 268 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00712
Figure pct00713
실시예 577
N-(1-(2-벤질옥시-3-니트로페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 576 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 565 와 동일하게 하여 표기 화합물 329 ㎎ 을 수득하였다 (수율 91 %).
Figure pct00714
실시예 578
N-(1-(3-아미노-2-벤질옥시페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 577 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 566 과 동일하게하여 표기 화합물 244 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81 %).
Figure pct00715
실시예 579
N-(1-(2-벤질옥시-3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 578 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 82.4 ㎎ 을 수득하였다 (수율 70 %).
Figure pct00716
실시예 580
N-(1-(2-벤질옥시-3-(N'-에틸구아니디노)페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 579 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 와 동일하게하여 표기 화합물 46.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 92 %).
Figure pct00717
실시예 581
N-(1-(2-벤질옥시-3-티오우레이도페닐)-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 578 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 94 ㎎ 을 수득하였다 (수율 99.6 %).
Figure pct00718
실시예 582
N-(1-(2-벤질옥시-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐-1-메틸에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 581 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물 98 ㎎ 을 수득하였다 (수율 98 %).
Figure pct00719
실시예 583
N-(1-(2-벤질옥시-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)-1-메틸에틸)아민의 합성
실시예 582 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 34 와 동일하게 하여 표기 화합물 72 ㎎ 을 수득하였다 (수율 95 %).
Figure pct00720
실시예 584
N-(5-니트로-2-(피롤리딘-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로 피롤리딘을 사용해 실시예 264 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure pct00721
실시예 585
N-(5-아미노-2-(피롤리딘-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 584 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 98%).
Figure pct00722
Figure pct00723
실시예 586
N-(2-(피롤리딘-1-일)-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 585 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 94%).
Figure pct00724
실시예 587
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-(피롤리딘-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 586 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 85%).
Figure pct00725
Figure pct00726
실시예 588
N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-(피롤리딘-1-일)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 587 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 63%).
Figure pct00727
실시예 589
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-(피롤리딘-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 585 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71%).
Figure pct00728
Figure pct00729
실시예 590
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-(피롤리딘-1-일)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 589 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 91%).
Figure pct00730
실시예 591
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-3-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 490 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 12 ㎎ 을 수득하였다 (수율 16%).
Figure pct00731
실시예 592
N-(2-(4-(N'-에틸구아니디노)-3-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 591 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 8 ㎎ 을 수득하였다 (수율 94%).
Figure pct00732
실시예 593
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-3-클로로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 495 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 27 ㎎ 을 수득하였다 (수율 17%).
Figure pct00733
실시예 594
N-(2-(3-클로로-4-(N'-에틸구아니디노)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 593 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 17 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88%).
Figure pct00734
실시예 595
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-3-플루오로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 504 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물 90 ㎎ 을 수득하였다 (수율 54%).
Figure pct00735
실시예 596
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-3-플루오로페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 595 애서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 53 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93%).
Figure pct00736
실시예 597
N-(1-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 9 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 280 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81%).
Figure pct00737
실시예 598
N-(1-(3-(N'-에틸구아니디노)-페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 597 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 54 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88%).
Figure pct00738
Figure pct00739
실시예 599
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-3-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸
실시예 523 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 43.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 39%).
Figure pct00740
실시예 600
N-(2-(4-(N'-에틸구아니디노)-3-메틸페닐)에틸)아민·이염산염
실시예 599 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 28.3 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93%).
Figure pct00741
실시예 601
N-(3-클로로-4-히드록시메틸페닐)카르바민산t-부틸의 합성
4-아미노-2-클로로벤질알코올 (1.0125 g) 에 물을 가하고, 실온하, 수산화나트륨 (283 ㎎), 이탄산디-t-부틸(1.543 g) 을 가하여, 실온하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 물로 1 회 세정한 후에 무수황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여 표기 화합물 1.0576 g 을 수득하였다 (수율 64%).
Figure pct00742
실시예 602
N-(3-클로로-4-시아노메틸페닐)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 601 에서 수득한 화합물 (555.3 ㎎) 을 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해시켜 빙냉하에서, 트리페닐포스핀 (735 ㎎), 사브롬화탄소 (930 ㎎) 를 차례로 가하고, 30 분 동안 교반한 후, 실온하에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하 제거하여 건조시켜 수득한 잔류물을 디메틸술폭시드 (5 ㎖) 에 용해시켜, 시안화나트륨 (117.8 ㎎) 을 가하여 50 ℃ 로 가열하고, 10 분 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 물로 2 회 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물 89.6 ㎎ 을 수득하였다 (수율 16%).
Figure pct00743
실시예 603
3-클로로-4-시아노메틸아닐린의 합성
실시예 602 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 521 과 동일하게 하여 표기 화합물 184.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88%).
Figure pct00744
실시예 604
4-(2-아미노에틸)-3-클로로아닐린의 합성
실시예 603 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 252 과 동일하게하여 표기 화합물 189 ㎎ 을 수득하였다 (수율 100%).
Figure pct00745
실시예 605
N-(2-(4-아미노-2-클로로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 604 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 253 과 동일하게 하여 표기 화합물 208.3 ㎎ 을 수득하였다 (수율 64%).
Figure pct00746
실시예 606
N-(2-(2-클로로-4-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 605 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 78.9 ㎎ 을 수득하였다 (수율 100%).
Figure pct00747
실시예 607
N-(2-(2-클로로-4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 606 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 27 과 동일하게 하여 표기 화합물 66.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 78%).
Figure pct00748
실시예 608
N-(2-(2-클로로-4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 607 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 65.3 ㎎ 을 수득하였다 (수율 100%).
Figure pct00749
Figure pct00750
실시예 609
N-(2-(4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노-2-클로로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 605 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 71.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 52%).
Figure pct00751
실시예 610
N-(2-(2-클로로-4-(N'-에틸구아니디노)페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 609 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 51.7 ㎎ 을 수득하였다 (수율 l00%).
Figure pct00752
Figure pct00753
실시예 611
N-(2-(N-벤질-N-메틸아미노)-5니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 263 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 반응제로서 N-메틸벤질아민을 사용하고, 실시예 264 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율56%).
Figure pct00754
실시예 612
N-(5-아미노-2-(N-벤질-N-메틸아미노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 611 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 566 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 9l%).
Figure pct00755
실시예 613
N-(2-(N-벤질-N-메틸아미노)-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 612 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 94%).
Figure pct00756
실시예 614
N-(2-(N-벤질-N-메틸아미노)-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 613 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 처리한 후, 수득한 화합물을 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 95%).
Figure pct00757
실시예 615
N-(2-(N-벤질-N-메틸아미노)-5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 612 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 58%).
Figure pct00758
실시예 616
N-(2-(N-벤질-N-메틸아미노)-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 615 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 89%).
Figure pct00759
실시예 617
N-(1-(2-메틸-3-니트로페닐)에틸)프탈이미드의 합성
1-(2-메틸-3-니트로페닐)에탄을을 출발원료로 해서 실시예 179 와 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 52%).
Figure pct00760
실시예 618
N-(1-(2-메틸-3-니트로페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 617 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 309 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 85%).
Figure pct00761
실시예 619
N-(1-(3-아미노-2-메틸페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 618 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 566 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 70%).
Figure pct00762
실시예 620
N-(1-(2-메틸-3-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 619 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00763
Figure pct00764
실시예 621
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 620 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 80%).
Figure pct00765
실시예 622
N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 621 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 92%).
Figure pct00766
Figure pct00767
실시예 623
N-(1-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메틸페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 619 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 38%).
Figure pct00768
실시예 624
N-(1-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 623 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 92%).
Figure pct00769
Figure pct00770
실시예 625
N-벤조일-4-티오우레이도벤질아민의 합성
4-아미노-N-벤조일벤질아민을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물 143.5 ㎎ 을 수득하였다 (수율 76%).
Figure pct00771
실시예 626
N-벤조일-4-(S-에틸이소티오우레이도)벤질아민의 합성
N-벤조일-4-티오우레이도벤질아민 (139.1 ㎎) 및 아세토니트릴 (10 ㎖) 의 혼합물에 요오드화에틸 (0.5 ㎖) 를 가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하어, 표기 화합물 134.8 ㎎ 을 수득하였다 (수율 88%).
Figure pct00772
실시예 627
N-벤조일-4-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)벤질아민의 합성
실시예 625 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 180.8 ㎎ 을 수득하였다 (수율 66%).
Figure pct00773
실시예 628
N-벤조일-3-(N'-에틸구아니디노)벤질아민의 합성
실시예 627 에서 수득한 화합물 (180.8 ㎎) 및 트리플루오로아세트산 (5㎖)의 혼합물을 실온하에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을. 감압하 농측하고, 포화탄산수소나트륨수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 46.1 ㎎ 을 수득하였다 (수율 34%).
Figure pct00774
실시예 629
3-아미노-N-벤조일벤질아민의 합성
N-밴조일-3-니트로벤질아민을 출발원료로 해서 실시예 566 과 동일하게 하여 표기 화합물 985 ㎎ 을 수득하였다 (수율 86%).
Figure pct00775
실시예 630
N-벤조일-3-티오우레이도벤질아민의 합성
실시예 629 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 3 과 동일하게 하여 표기 화합물 147 ㎎ 을 수득하였다 (수율 58%).
Figure pct00776
실시예 631
N-벤조일-3-(S-에틸이소티오우레이도)벤질아민의 합성
실시예 630 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 626 과 동일하게 하여 표기 화합물 39.0 ㎎ 을 수득하였다 (수율 93%).
Figure pct00777
실시예 632
N-벤조일-3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)벤질아민의 합성
실시예 629 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 57 ㎎ 을 수득하였다 (수율 59%).
Figure pct00778
실시예 633
N-벤조일-3-(N'-에틸구아니디노)벤질아민·일염산염의 합성
실시예 632 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 31.7 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00779
실시예 634
1-(2-메톡시-5-니트로페닐)에탄올의 합성
2-메톡시-5-니트로벤즈알데히드 (450 ㎎) 의 톨루엔용액 (30 ㎖) 에 트리메틸알루미늄의 헥산용액 (3.0 ㎖) 을 빙랭하에 적하하였다. 실온하에서 1 시간 교반한 후, 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;n-헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여, 표기 화합물 385 ㎖ 을 수득하였다 (수율 79%).
Figure pct00780
실시예 635
N-((1-(2-메톡시-5-니트로페닐)에틸)프탈이미드의 합성
실시예 634 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 179 와 동일하게 하여 표기 화합물 358 ㎎ 을 수득하였다 (수율 57%).
Figure pct00781
Figure pct00782
실시예 636
N-(1-(5-아미노-2-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 635 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 309 와 동일하게 하여 N-((1-(2-메톡시-5-니트로페닐))에틸)카르바민산t-부틸을 수득하였다. 수득한 니트로 화합물을 실시예 2 와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물 165 ㎎ 을 수득하였다 (수율 58%).
Figure pct00783
실시예 637
N-(1-(2-메톡시-5-티오우레이도페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 636 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게하여 표기 화합물 110 ㎎ 을 수득하였다 (수율 90%).
Figure pct00784
Figure pct00785
실시예 638
N-(1-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸·요오드화수소산염의 합성
실시예 637 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게 하여 표기 화합물 129 ㎎ 을 수득하였다 (수율 81%).
Figure pct00786
실시예 639
N-(1-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 638 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 112.6 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00787
Figure pct00788
실시예 640
N-(1-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐)에틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 636 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물 66 ㎎ 을 수득하였다 (수율 62%).
Figure pct00789
실시예 641
N-(1-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-메톡시페닐)에틸)아민·이염산염의 합성
실시예 640 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물 58.8 ㎎ 을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00790
실시예 642
N-(2-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산디t-부틸의 합성
실시예 446 에서 수득한 화합물 (540 ㎎), 탄산칼륨 (1.96 g) 및 아세토니트릴 (30 ㎖) 의 혼합물에 염화아세틸 (890 ㎎) 을 가하여 24 시간 가열환류하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고 수세한 후에 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액;염화메틸렌:아세트산에틸=5:1) 로 정제하여, 표기 화합물 (330 ㎎) 을 수득하였다 (수율 55%).
Figure pct00791
실시예 643
N-(2-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-아미노페닐메틸)이미노디카르복실산디t-부틸의 합성
실시예 642 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 96%).
Figure pct00792
실시예 644
N-(2-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-티오우레이도페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 643 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 120 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 80%).
Figure pct00793
실시예 645
N-(2-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 644 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 95 와 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 83%).
Figure pct00794
실시예 646
N-(2-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 645 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 53%).
Figure pct00795
Figure pct00796
실시예 647
N-(2-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)페닐메틸)이미노디카르복실산디-t-부틸의 합성
실시예 643 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 69%).
Figure pct00797
실시예 648
N-(2-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 647 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 27%).
Figure pct00798
Figure pct00799
실시예 649
2-디메틸아미노-3-니트로벤조산의 합성
2-브로모-3-니트로벤조산을 츌발원료로 해서 실시예 264 와 동일하게 하여표기 화합물 4.8 g 을 수득하였다 (수율 96%).
Figure pct00800
실시예 650
(2-디메틸아미노-3-니트로페닐)메탄올의 합성
실시예 649 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 132 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.23 g 을 수득하았다 (수율 94%).
Figure pct00801
실시예 651
N-(2-디메틸아미노-3-니트로페닐메틸)프탈이미드의 합성
실시예 650 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 179 와 동일하게 하여 표기 화합물 4.4 g 을 수득하였다 (수율 63%).
Figure pct00802
실시예 652
N-(2-디메틸아미노-3-니트로페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 651 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 309 와 동일하게 하여 표기 화합물 3.74 g 을 수득하였다 (수율 94%).
Figure pct00803
실시예 653
N-(3-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-디메틸아미노페닐메틸)카르바민산t-부틸의 합성
실시예 652 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 233 과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 71%).
Figure pct00804
실시예 654
N-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-디메틸아미노페닐메틸)아민·삼염산염의 합성
실시예 653 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00805
실시예 655
N-(5-(N'-t-부톡시카르보닐-N"-에틸구아니디노)-2-히드록시페닐메틸)카르바민산-t-부틸의 합성
실시예 338 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 2 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하있다 (수율 74%).
Figure pct00806
실시예 656
N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-히드록시페닐메틸)아민·이염산염의 합성
실시예 655 에서 수득한 화합물을 출발원료로 해서 실시예 5 와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득하였다 (수율 77%).
Figure pct00807
시험예
시험예 1
현재까지 알려져 있는 3 종류의 NOS 아이소폼에 대한 본 발명 화합물의 저해작용을 기존의 NOS 저해제와 비교검토하있다.
대조 화합물로서, L-NNA, L-CPA, L-MIN, L-EIN, L-NAME, NG-아미노-L-아르기닌 (L-AA), L-NIO, NG-모노메틸-L-아르기닌 (L-NMM) 을 사용하였다.
다음 순서로 각 조효소 표본을 조제하였다 (Nagafuji 등, Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
N-cNOS 의 조효소 표본은 다음과 같은 순서로 조제하였다. 처리하지 않은 수컷 Sprague Dawley (SD) 계 래트 (체중 300-400 g) 의 머리를 잘라 신속하게 뇌 전체를 꺼내서 얼음위에서 대뇌피질을 벗겼다. 이어서, 5 배량의 50 mM 트리스-HCl, 1mM DTT (pH 7.4) 용액을 가하여 3 분 동안 균질화시키고, 이것을 1,000×g 으로 10 분 동안 원심 분리하였다. 수득한 상등액을 100,000×g 으로 60 분 동안 원심 분리하고, 최종적으로 수득한 상등액의 가용성 세포질 분획을 N-cNOS 의 조효소 표본으로 하였다.
E-cNOS 의 조효소 표본은 다음과 같은 순서로 조제하였다.
소의 폐동맥혈관 내피세포주 (CPAE) 를 20 % FBS 함유의 MEM 배지중에서 배양하였다. 몇일후, 이것을 0.25 % 트립신, 1mM EDTA 용액으로 플라스크에서 분리하고, FBS 를 적당량 첨가한 후, 1,000 rpm 으로 10 분 동안 원심 분리하였다. 침전물의 세포에 칼슘과 마그네슘을 함유하지 않은 인산완충액 (pH 7.4)을 적당량 가하고, 1,000rpm 으로 1O 분 동안 원심 분리하였다. 동일한 조작을 반복하여 세포를 세정한 후, 1% 트리톤X-100 과 1 mM DTT 를 함유하는 50 mM 트리스- HCl (pH 7.4) 을 가하여 1 시간 동안 얼음중에 방치하였다. 계속해서 3분 동안 원심 분리시킨 후, 교반을 반복하면서 30 분 동안 얼음중에 방치하였다.
최종적으로 100,0O0×g 으로 60 분 동안 원심하여 수득한 상등액을 E-cNOS 의 조효소 표본으로 하였다. iN0S 의 조효소 표본은 다음과 같은 순서로 조제하였다. LPS (10 ㎎/㎏) 를 래트에 복강내 투여하고, 6 시간 후에 경심적 (經心的) 으로 1O U/㎖ 의 헤파린 함유의 생리식염수로 환류한 후, 폐를 도려낸다. 이어서, 5 배 용량의 50 mM 트리스-HCL, 1 mM DTT (pH 7.4) 용액을 가하여, 3 분 동안 균질화시키고, 이것을 1,000×g 으로 10 분 등안 원심 분리하였다. 수득한 상등액을 이번에는 100,000×g 으로 60 분 동안 원심 분리하여, 최종적으로 수득한 상등액의 가용성 세포질 분획을 iN0S 의 조효소 표본으로 하였다.
NOS 활성은, 기본적으로 본 발명자들이 보고한 방법에 따라. 기질의 하나인 L-[3H] 아르기닌으로부터 반응산물의 하나인 L-[3H] 시트룰린으로의 변환량을 정량함으로써 측정하였다 (Nagafuji 등, in Brain Edema IX (Ito 등. eds.) 60, pp. 285-288, 1994 ; Nagafuji 등, Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
반응액은 100nM L-[3H] 아르기닌, 조효소 표본 (10-30㎍/㎖ 단백), 1.25mM CaCl2, 1mM EDTA, 10㎍/㎖ 칼모듈린, 1mM NADPH, 100μM 테트라히드로비오프테린 100μM FAD, 10μM FMN, 50mM 트리스-CHl (pH 7.4) 로 구성되며, 이것에 본 발명의화합물 혹은 대조 화합물을 가하였다.
L-[3H] 아르기닌을 가하여 반응을 개시하고, 37 ℃ 에서 1O 분 동안 배양한 후, 50 mM 트리스-HCl (pH 5.5), 1 mM EDTA 를 2 ㎖ 가하여 얼음중에 두고 반응을 정지시켰다. 반응용액을 양이온교환 수지칼럼 (Dowex AG50WX-8, Na+형, 3.2 ㎖) 으로 통과시켜, 미반응으로 잔존하는 기질 L-[3H] 아르기닌과 반응 생성물인 L-[3H] 시트룰린을 분리하였다. 이 용출액과 다시 일정량의 증류수를 칼럼으로 통과시켜 수득한 용출액을 미니바이얼에 넣고, L-[3H] 시트룰린을 회수하였다. 그 후, 신틸레이터를 가하고, 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 계측하여, L-[3H] 시트룰린을 정량하였다.
N-cNOS 와 E-cNOS 의 활성은, CaCl2와 칼모듈린의 존재하에서 검출되는 활성에서 CaCl2와 칼모듈린의 비존재하에서 검출되는 활성을 빼서 구하였다. iNOS 의 활성은, CaCl2와 칼모듈린의 비존재하에서 검출하였다. 조효소 표본중의 단백농도는, 바이오래드사의 마이크로어세이키트를 사용하여 결정하였다. 실험은 모두 듀플리키트로 행하였다.
표 49, 표 50, 표 51 에 1 회에서 4 회의 독립된 실험에서 수득한 시험 화합물의 각 NOS 아이소폼에 대한 IC50값 (5O% 활성저해에 필요한 농도) 의 핑균치와,선택성을 나타내는 지표로서, 각 IC50값의 비를 나타내었다.
[표 49]
Figure pct00808
[표 50]
Figure pct00809
[표 51]
Figure pct00810
표 49, 표 50, 표 51 로부터 다음 4 가지를 알 수 있다.
1. 실시예 28, 96, 104, 122, 131, 171, 175, 270, 324 의 화합물은, 기존의 NOS 저해제 중에서는 최강의 N-cNOS 저해활성을 나타낸 L-MIN 보다도 강한 저해활성을 갖는다.
2. 실시예 96, 122, 131, 175, 267, 270, 298, 324, 337, 350, 438, 452, 458, 466, 473, 538, 560 의 화합물은, E-cNOS 와의 선택성에 있어서, 기존의 NOS 저해제 중에서는 가장 뛰어난 N-cNOS 선택적 저해활성을 나타낸 L-EIN 보다 나은 N-cNOS 선택적 저해활성을 갖는다.
3. 실시예 12, 28, 96, 104, 131 의 화합물은, 기존의 NOS 저해제 중에서는 최강의 iNOS 저해작용을 나타낸 L-MIN 보다도 강한 iNOS 를 갖는다.
4. 실시예 96, 13l, 267, 538 의 화합물은, E-cNOS 와의 선택성에 있어서, 기존의 NOS 저해제 중에서는 가장 뛰어난 iNOS 선택적 저해활성을 나타낸 L-NIO 보다 나은 iNOS 선택적 저해활성을 갖는다.
시험예 2
본 발명 화합물을 사용하여 래트의 국소 뇌허혈 모델에 대한 작용을 검토하였다. 래트 좌중 대뇌동맥 (middle cerebral artery, MCA) 폐색으로 인한 국소 뇌허혈 모델은, 본 발명자들이 보고한 방법에 따라 제작하였다 (Nagafuji 등, Neurosci. Lett. 147, 159-162, 1992 ; Nagafuji 등, in Brain Edema IX (Ito 등, eds.) 60, pp. 285-288. 1994, Springer-Verlag ; Nagafuji 등, Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
즉, 생후 8 ∼ 9 주된 수컷 SD계 래트를 2 % 할로센 (7O % N2O, 3O % O2로 희석) 흡입으로 마취도입, 1 % 할로센 흡입으로 유지하고, 우대퇴정맥에 약물 투여용 폴리에틸렌카테테르를 장착하였다. 이어서, 수술대 위에 옆으로 뉘어 고정하고, 좌측 외이공 (外耳孔) 과 외측 안각 (眼角) 의 중간에 선상피부절개를 두고, 측두 근육의 앞가장자리를 따라 하측은 협골궁 (頰骨弓) 까지 절개한 후, 측두 근육을 쌍극성 응고기를 사용하여 도려냈다. 수술용 현미경하에서 측두 골저부 (骨底部) 속에 있다고 인정되며 측두 근육 내측을 주행하는 삼차신경 제 3 지가 나오는 난원공 (卵圓孔) 과 안와열 (眼窩裂) 중간에 날을 빙랭한 생리식염수에 침지시켜 둔 마이크로 드릴로 지름 3 ㎜ 정도의 작은 구멍을 형성하였다. 얇은 뼈를 한층 남기고, 마이크로 훅과 마이크로 지침기를 사용하여 이것을 제거하였다.
계속해서 27G침과 마이크로 훅을 사용하여 경막과 지주막을 약간 잘라, 렌즈핵 선조체 동맥 (lenticulostriate artery, LSA) 과의 분기부보다도 말초측의 위치에서 MCA 본간 (本幹) 을 미니클립으로 폐색하였다.
이어서, 영구폐색 모델의 경우에는 미니클립의 중추측 MCA 본간과 LSA 를 쌍극성 응고기로 소작 (燒灼) 절단하였다. 일시적 폐색 모델의 경우에는 미니클립에 의한 폐색만을 실시하고, 재환류시킬 때에는 수술용 현미경하에서 미니클립을 분리하였다.
대조용매 (0.9 % 생리식염수, 10 ㎕/h) 혹은 실시예 96 의 화합물 (0.12 ∼ 3.6 ㎍/㎏) 은, MCA 폐색후에 우대퇴정맥을 통해 투여하고, 계속해서 이것에 접속한 Alzet 의 침투압 폄프를 래트의 피하에 삽입하여 지속투여를 개시하였다 (0.01 ∼ 0.3 ㎍/㎏/분). 마지막으로 항생제가 함유된 생리식염수에 침지시켜 둔 젤폼을 수술강내에 충전하여 창상을 닫고, 동물을 개별 게이지로 되돌린다.
뇌부종 형성의 지표인 뇌내수분함량의 측정은, 건조중량법으로 실시하였다 (Nagafuji 등, Neurosci. Lett. 147, 159-162, 1992). 즉, MCA 폐색 48 시간 후에 래트의 머리를 잘라 60초 이내에 꺼낸 좌우대뇌 반구의 습중량 (濕重量) 을 각각 화학평칭으로 90 초 이내에 측정하였다. 그 후, 105 ℃ 의 오븐안에서 3 일 동안 건조시켜 건조중량을 측정하였다. 뇌내 수분함량은 [(습중량-건조중량)/(습중량)×100%] 로 구하고, 건상측 (健常側) (우) 대뇌반구에 대한 환색측 (患塞側) (좌) 대뇌반구내 수분함량의 비율을 도 1 에 나타낸다.
또, 뇌경색소 (腦梗塞巢) 축소작용을 평가하는 실험에서는, 3 시간의 MCA 폐색과 24 시간의 재환류후에 래트의 머리를 잘라 꺼낸 뇌 전체의 전두엽 (前頭葉) 으로부터 2 ㎜ 간격의 관상 단연속 절편을 6 장 작성하였다 (Nagafuji 등,Neuroreport 6, 1541-1545, 1995). 이들을 37 ℃ 의 2, 3, 5-트리페닐테트라졸륨 히드로클로라이드 (TTC) 의 생리식염수용액 (2 %) 중에서 30 분 동안 배양한 후, 각 절편의 겉과 속을 사진촬영하였다. 사진의 화상을 스캐너로 읽어 부종형성으로 인한 경색소 면적의 과대평가를 피하기 위하여 컴퓨터상에서 화상해석용 소프트 (NIH Image) 를 사용하여 [(환색측 대뇌반구내 경색소의 면적)=(건상측 대뇌반구내 정상영역의 면적)-(환색측 대뇌반구내 정상영역의 면적)] 에 따라서 각 절편에서의 경색소의 면적을 정량하였다.
또한 경색소의 체적은, [(경색소의 면적)×(1㎜)] 로 구해지는 체적의 총합으로서 도 2 에 표시하였다.
실험성적은 모두 평균치±표준오차로 표시하고, 각군의 동물수를 괄호안에 나타냈다. 통계학적 해석은 파라메트릭한 Dunnett 형 다중비교 검정을 실시하여, 위험율 (P값) 이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 의미가 있는 것으로 간주하였다. 도 1 에 나타낸 바와 같이, MCA 폐색 48 시간후에 생리식염수 투여군의 환색측 대뇌반구내의 수분함량은, 건상측내의 수분함량에 비하여 약 103.8 % 로 증대하여, 분명한 부종형성을 나타냈다. 이 수분함량의 증대는 실시예 96 의 화합물의 투여에 의해 용량의존적으로 개선되어, 3.6 ㎍/㎏의 정맥내 투여에 이은 0.3 ㎍/㎏/분 의 지속투여군에서는 약 102.1 % 까지 감소되었기 때문에, 통계학적으로도 1 % 미만의 위험율로 유의하였다. 그리고, 생리식염수 투여군의 건상측 대뇌반구내의 수분함량은 79.29±0.06 % 였다.
도 2 에 나타낸 바와 같이, 3 시간의 MCA 폐색과 24 시간의 재환류에 의하여좌대뇌반구내의 배측(背側) 선조체 영역과 대뇌피질의 폭넓은 영역에 약 104.2 ㎣ 의 경색소의 형성이 관찰되었다. 이 경색소의 형성은 실시예 96 의 화합물의 투여에 의하여 용량의존적으로 개선되어, 3.6 ㎍/㎏ 의 정맥내 투여에 이은 0.3 ㎍/㎏/분 의 지속투여군에서는 약 79.7 % 감소되었기 때문에, 통계학적으로도 1 % 미만의 위험율로 유의하였다.
이상의 실험성적은 실시예 96 을 비롯한 본 발명 화합물이 뇌혈관 장해의 치료목적으로서 유효하면서 바람직한 이점을 제공하는 것을 개시하는 것이다.
본 발명 화합물은, 기존의 NOS 저해제보다도 강한 N-cNOS 저해활성 또는 iNOS 저해활성을 나타내고, 혹은 NOS 의 아이소폼 중에서도 특히 N-cNOS 또는 iNOS 에 선택적인 저해작용을 가지며, 뇌혈관 장해, 특히 폐색성 뇌혈관 장해에 있어서의 병태를 비롯하여 두부외상, 경련, 두통이나 통증, 모르핀내성이나 의존, 알츠하이머병, 파킨슨병, 패혈증 쇼크, 만성관절 류마티즘, 변형성 관절증, 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증, 당뇨병에 대한 치료제로서 유용하다.

Claims (72)

  1. 화학식(1)로 표시되는 화합물 및 이들의 의약적으로 허용되는 염:
    Figure pct00811
    상기 식 중에서, R1은 SR6또는 NR7R8을 나타내고;
    여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기를 나타내고;
    R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기, 선형 또는 분지형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알키닐기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기, 또는 니트로기를 나타내고;
    R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 카르복실기를 나타내거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기, 질소원자상에서 선형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기를 나타내거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐아미노기, 아미노기를 나타내거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1, Y2, Y3, Y4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기, NY5Y6, C0Y7를 나타내고;
    여기서, Y5, Y6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7은 수소원자, 수산기, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기, NY5Y6을 나타내고;
    여기서, Y5, Y6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기를 나타내며;
    n, m 은 각각 O 또는 1 의 정수를 나타낸다.
    단, 하기의 (ⅰ) 내지 (ⅲ)에 표시된 화합물을 제외한다:
    (ⅰ) R1이 NR7R8이고, R2가 카르복실기이고, m이 0이고, n이 1이고, Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가 p-위치인 화합물;
    (ⅱ) R1이 NH2이고, R2가 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, m이 0이고, n이 1인 화합물; 및
    (ⅲ) D,L-N-아세틸-α-메틸-4-(2-메틸-1-이소티오우레이도) 페닐알라닌 메틸에스테르.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 SR6이고, 여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기이고;
    R2가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 카르복실기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 의 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 헝성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기, NY5Y6, 또는 COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소 원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 의 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이며;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 SR6이고, 여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R2, R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2, R3가 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4, R5가 수소 원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이며;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는 에틸티오기이고;
    R2가 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4, R5가 수소 원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소 원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬 부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이며;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는 에틸티오기이고;
    R2, R3가 수소원자이고;
    R4가 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는 에틸티오기이고;
    R2가 수소 원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소 원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소 원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소 원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, p-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는, 에틸티오기이고;
    R2가 수소 원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소 원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소 원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 NR7R8이고, 여기서 R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는, 니트로기이고, R8은 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R2가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 카르복실기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나,또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나 또는, R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는 COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 l ∼ 8 의 아실기, 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소 원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 NR7R8이고, 여기서 R7은 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기, 또는 니트로기이고, R8이 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R2가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 카르복실기인거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기, 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 l ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는 COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Rl이 니트로아미노기 또는, 에틸아미노기이고;
    R2,R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2, R3가 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는 COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기, 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 니트로아미노기 또는, 에틸아미노기이고;
    R2가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4, R5가 수소 원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소 원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 니트로아미노기 또는, 에틸아미노기이고;
    R2가 수소원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소 원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는 COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 밴젠핵 치환위치가, p-치환이고;
    R1이 니트로아미노기 또는, 에틸아미노기이고;
    R2가 수소원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는 COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 니트로아미노기 또는, 에틸아미노기이고;
    R2, R3가 수소원자이고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나 또는, R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는 COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  15. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해 치료제.
  16. 제 15 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  17. 제 15 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 지주막하 출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  18. 제 15 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌경색인 것을 특징으로 하는 치료제.
  19. 제 15 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌부종인 것을 특징으로 하는 치료제.
  20. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 치료제.
  21. 화학식 (l) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 진통제.
  22. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 모르핀 내성이나 의존에 대한 치료제.
  23. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 패혈증 쇼크 치료제.
  24. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 만성관절 류머티즘 치료제.
  25. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 변형성 관절증 치료제.
  26. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 바이러스성 또는 비바이러스성 감염증 치료제.
  27. N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)아민인 것을 특징으로 하제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료제.
  28. N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)아민인 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해 치료제.
  29. 제 28 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  30. 제 28 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 지주막하 출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  31. 제 28 항에 챠어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌경색인 것을 특징으로 하는 치료제.
  32. 제 28 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌부종인 것을 특징으로 하는 치료제.
  33. 제 1항에 있어서,
    N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)-1-메틸)에틸)아민,
    N-(1-메틸-1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)아민,
    N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민,
    N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)에틸)아민,
    N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)프로필)아민,
    N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)메틸아민,
    N-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)-1-메틸)에틸)아민,
    N-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐에틸)디메틸아민,
    N-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민,
    N-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐메틸)메틸아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)메틸아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로펜틸)아민,
    N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로펜틸)아민,
    N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로헥실)아민,
    N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로헥실)아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)에틸)아민,
    N-(1-(3-(N'-니트로구아니디노)페닐)시클로부틸)아민,
    N-(1-(3-(S-메틸이소티오우레이도)페닐)시클로부틸)아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로부틸)아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)시클로프로필)아민,
    N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐메틸)아민,
    N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)아민,
    N-(2-클로로-3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(1-(3-(S-에틸이소티오우레이도)페닐)프로필)아민,
    N-(2-디메틸아미노-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민,
    N-(2-디메틸아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐메틸아민,
    N-(2,6-디메톡시-3-(S-에틸이소티오우레이도) 페닐메틸)아민,
    N-(2-에톡시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(2-벤질옥시-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(1-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아민,
    N-(3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민,
    N-(3-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸페닐메틸)메틸아민,
    N-(2-벤질아미노-5-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-플루오로페닐메틸)아민,
    N-(5-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메틸아미노페닐메틸)아민,
    N-(2-에틸아미노-(S-에틸이소티오우레이도)페닐메틸)아민,
    N-(2-에틸-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민,
    N-(5-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)아민,
    N-(2-(4-(S-에틸이소티오우레이도)-2-메톡시페닐)에틸)아민,
    N-(3-(N'-에틸구아니디노)-2-메틸페닐메틸)아민,
    N-(2-클로로-3-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민,
    N-(2-클로로-5-(N'-에틸구아니디노)페닐메틸)아민으로 이루어진 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  34. 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 이들의 의약적으로 허용되는 염:
    Figure pct00812
    식중, R1은 SR6또는 NHR7을 나타내고;
    여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기를 나타내고;
    R7은 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기, 또는 니트로기를 나타내고;
    R2는 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 알킬부분이선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 카르복실기를 나타내거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기를 나타내거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기, 질소원자상에서 선형 혹은 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기를 나타내거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    Y1, Y2, Y3, Y4는 각각 수소 원자를 나타내고,
    n 은 0 또는 1 의 정수를 나타내고;
    m 은 0 을 나타낸다.
    단, 하기의 (ⅰ) 내지 (ⅲ)에 표시된 화합물을 제외한다:
    (ⅰ) R1이 NR7R8이고, R2가 카르복실기이고, m이 0이고, n이 1 이고, Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가 p-위치인 화합물;
    (ⅱ) R1이 NH2이고, R2가 알킬부분이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, m이 0이고, n이 1인 화합물; 및
    (ⅲ) D,L-N-아세틸-α-메틸-4-(2-메틸-1-이소티오우레이도)페닐알라닌 메틸 에스테르.
  35. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 SR6이고, 여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기이고;
    R2 가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 카르복실기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  36. 제 34 항에 았어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 SR6이고, 여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R2, R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  37. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는 에틸티오기이고;
    R2가 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  38. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤전핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는 에틸티오기이고;
    R2, R3가 수소원자이고;
    R4가 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  39. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는, 에틸티오기이고;
    R2가 수소원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소 원자이고;
    n, m 이 모두 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  40. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, p-치환이고;
    R1이 메틸티오기 또는, 에틸티오기이고;
    R2가 수소원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 1이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  41. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 NHR7이고, 여기서, R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는, 니트로기이고;
    R2가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 카르복실기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탁소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  42. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 NHR7이고, 여기서, R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 l ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기, 또는 니트로기이고;
    R2가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는,카르복실기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R3가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기, 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  43. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 니트로아미노기이고;
    R2, R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소 원자이고 ;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  44. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 니트로아미노기이고;
    R2가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R3와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고,
    R3가 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고,
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  45. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 니트로아미노기이고;
    R2가 수소원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n, m 이 모두 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  46. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, p-치환이고;
    R1이 니트로아미노기이고;
    R2가 수소원자 또는, 메틸기 또는, 에틸기이고;
    R3가 수소원자 또는, 메틸기이고;
    R4, R5가 수소원자이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n이 1이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  47. 제 34 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    Y1, Y2, Y3, Y4이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환이고;
    R1이 니트로아미노기이고;
    R2, R3가 수소원자이고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 각각 수소원자이고;
    n 이 0 또는 1 의 정수이고;
    m 이 0 인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  48. 제 34 항에 있어서, N-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 의약으로서 허용되는 염.
  49. 제 34 항에 있어서, N-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 의약으로서 허용되는 염.
  50. 화학식 (1) 로 나타내는 제 34 항에 따른 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해 치료제.
  51. 제 50 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  52. 제 50 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 지주막하 출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  53. 제 50 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌경색인 것을 특징으로 하는 치료제.
  54. 제 50 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌부종인 것을 특징으로 하는 치료제.
  55. N-(4-(S-메틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민
    또는 그의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해 치료제.
  56. 제 55 항에 았어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  57. 제 55 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 지주막하 출혈인 것을 특징으로하는 치료제.
  58. 제 55 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌경색인 것을 특징으로 하는 치료제.
  59. 제 55 항에 았어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌부종인 것을 특징으로 하는 치료제.
  60. N-(4-(S-에틸이소티오우레이도)페닐에틸)아민
    또는 그의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해 치료제.
  61. 제 60 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  62. 제 60 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 지주막하 출혈인 것을 특징으로 하는 치료제.
  63. 제 60 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌경색인 것을 특징으로 하는 치료제.
  64. 제 60 항에 있어서, 뇌혈관 장해의 병형이 뇌부종인 것을 특징으로 하는 치료제.
  65. 화학식 (1) 로 나타내는 제 34 항에 따른 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 패혈증 쇼크 치료제.
  66. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 SR6이고, 여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기이고;
    R2, R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 서로 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소 원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 은 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  67. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서,
    R1이 NR7R8이고, 여기서, R7은 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는, 니트로기이고, R8은 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R2, R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 서로 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1∼ 6 의 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  68. 화학식 (1) 에서,
    R1이 SR6이고, 여기서, R6는 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기이고;
    R2, R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 서로 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 제 1 항에 따른 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해 치료제.
  69. 화학식 (1) 에서,
    R1이 NR7R8이고, 여기서, R7은 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6인 알킬기, 고리힝의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는, 니트로기이고, R8은 수소원자, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이고;
    R2, R3가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 서로 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R4가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기 또는, 질소원자상에서 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 8 인 알킬기 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아미디노기이거나, 또는 R5와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    R5가 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기이거나, 또는 R4와 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성하고;
    Y1, Y2, Y3, Y4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는 할로겐원자 또는, 니트로기 또는, 시아노기 또는, 수산기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는, 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환될 수 있는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알케닐기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 2 ∼ 6 인 알키닐기 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알콕시기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬티오기 또는, NY5Y6또는, COY7이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 치환기를 가질 수 있는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 탄소수 1 ∼ 8 의 아실기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시카르보닐기이거나, 또는 함께 3 ∼ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
    또, Y7이 수소원자 또는, 수산기 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기 또는, 알킬부분이 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 알콕시기 또는, NY5Y6이고;
    여기서, Y5, Y6가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 ∼ 6 인 알킬기 또는 고리형의 탄소수 3 ∼ 6 인 알킬기이고;
    n, m 이 각각 0 또는 1 의 정수인 제 1 항에 따른 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해 치료제.
  70. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 파킨슨씨병 치료제.
  71. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 두부외상에 대한 치료제.
  72. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이들의 의약으로서 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로하는 항경련제.
KR1019970703948A 1994-12-12 1995-12-12 일산화질소합성효소저해작용을갖는아닐린유도체 KR100339299B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33679594 1994-12-12
JP94/336795 1994-12-12
WOPCT/JP95/01135 1995-06-07
PCT/JP1995/001135 WO1996018607A1 (fr) 1994-12-12 1995-06-07 Derive d'aniline inhibant la synthase du monoxyde d'azote

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100339299B1 true KR100339299B1 (ko) 2003-05-09

Family

ID=18302759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970703948A KR100339299B1 (ko) 1994-12-12 1995-12-12 일산화질소합성효소저해작용을갖는아닐린유도체

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6534546B1 (ko)
EP (1) EP0798292B1 (ko)
JP (1) JP3655685B2 (ko)
KR (1) KR100339299B1 (ko)
CN (2) CN1075808C (ko)
AT (1) ATE281430T1 (ko)
AU (2) AU2629795A (ko)
BR (1) BR9510006A (ko)
CA (1) CA2206005C (ko)
CZ (1) CZ290655B6 (ko)
DE (1) DE69533727T2 (ko)
ES (1) ES2232828T3 (ko)
FI (1) FI972460A (ko)
GE (1) GEP20012439B (ko)
HK (2) HK1008867A1 (ko)
HU (1) HUP0600438A2 (ko)
LT (1) LT4343B (ko)
NO (1) NO310615B1 (ko)
NZ (2) NZ501319A (ko)
RU (1) RU2167858C2 (ko)
TW (1) TW474909B (ko)
WO (2) WO1996018607A1 (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9418912D0 (en) † 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
JP4255138B2 (ja) * 1996-05-24 2009-04-15 湧永製薬株式会社 脳疾患治療剤
WO1998057173A1 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU5851400A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of aniline derivatives
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
JP2003527391A (ja) * 2000-03-16 2003-09-16 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） 新規なリポ酸の複素環又はベンゼン誘導体、その製造方法及びその医薬としての使用
DE10013715A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Wilex Biotechnology Gmbh Hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators
WO2001083429A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'aniline
GB0019357D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
GB0019359D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
RU2223952C2 (ru) * 2001-06-04 2004-02-20 Институт физиологически активных веществ РАН Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы
US7056945B1 (en) * 2002-06-14 2006-06-06 The Regents Of The University Of California Selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase
US7718671B2 (en) * 2003-07-10 2010-05-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
WO2007049532A1 (ja) 2005-10-25 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. アミノジヒドロチアジン誘導体
EP2689780A1 (en) 2007-04-24 2014-01-29 Shionogi & Co., Ltd. Intermediates for aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
CA2727859C (en) 2008-06-13 2016-11-01 Shionogi & Co., Ltd. SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY
US8703785B2 (en) 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
TW201040141A (en) 2009-03-31 2010-11-16 Shionogi & Co Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
JP2016501827A (ja) 2012-10-24 2016-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA73A (en) * 1869-09-27 J. Woodley Improvements in boots and shoe heels
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
JPS5931757A (ja) * 1982-06-23 1984-02-20 カビヴイトラム・アクチエボラ−グ 新規なトロンビン阻害性化合物
US4889846A (en) * 1987-04-16 1989-12-26 John Wyeth & Brother Limited 3-(2,5-disubstituted phenylazo)-4-substituted phenylalkan-1-oic acids and esters thereof and method of treating inflammatory disorders therewith

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09504278A (ja) * 1944-06-01 1997-04-28 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド Ｎｏシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体
US3547619A (en) * 1967-01-23 1970-12-15 Gulf Research Development Co Nitrophenylacetic acids and derivatives as selective herbicides
US4007173A (en) * 1973-05-07 1977-02-08 Smithkline Corporation α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
NL7700945A (nl) 1976-02-13 1977-08-16 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van bloeddruk- verhogende preparaten.
CS191794B1 (en) * 1977-11-24 1979-07-31 Karel Sindelar Process for preparing/2-arylthio-4-fluorphenyl/acetic acids
JPS5939416B2 (ja) * 1981-10-16 1984-09-22 エシル コ−ポレ−シヨン ニトロアリ−ル酢酸エステル及びその誘導体の製法
JPS58194814A (ja) * 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
IT1201511B (it) * 1985-12-23 1989-02-02 Italfarmaco Spa Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono
JPH0614797A (ja) * 1992-06-30 1994-01-25 Nagase & Co Ltd 光学活性２−アリールプロピオン酸及びそのエステルの製造方法
DK0690851T3 (da) * 1993-03-23 1999-11-08 Astra Ab Guanidin-derivater, som er anvendelige til behandling
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
DE69514798D1 (de) * 1994-06-01 2000-03-02 Axys Pharm Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von durch mast-zellen verursachten krankheiten
GB9418912D0 (en) 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA73A (en) * 1869-09-27 J. Woodley Improvements in boots and shoe heels
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
JPS5931757A (ja) * 1982-06-23 1984-02-20 カビヴイトラム・アクチエボラ−グ 新規なトロンビン阻害性化合物
US4889846A (en) * 1987-04-16 1989-12-26 John Wyeth & Brother Limited 3-(2,5-disubstituted phenylazo)-4-substituted phenylalkan-1-oic acids and esters thereof and method of treating inflammatory disorders therewith

Also Published As

Publication number Publication date
ATE281430T1 (de) 2004-11-15
HK1039316A1 (zh) 2002-04-19
WO1996018608A1 (fr) 1996-06-20
FI972460A0 (fi) 1997-06-10
JP3655685B2 (ja) 2005-06-02
LT4343B (lt) 1998-05-25
AU713544B2 (en) 1999-12-02
NO972666L (no) 1997-08-12
WO1996018607A1 (fr) 1996-06-20
CN1075808C (zh) 2001-12-05
NO310615B1 (no) 2001-07-30
DE69533727T2 (de) 2005-10-27
CZ179697A3 (cs) 1998-03-18
RU2167858C2 (ru) 2001-05-27
CZ290655B6 (cs) 2002-09-11
NZ296594A (en) 2000-02-28
NZ501319A (en) 2000-07-28
GEP20012439B (en) 2001-05-25
HK1008867A1 (en) 1999-07-16
DE69533727D1 (en) 2004-12-09
AU2629795A (en) 1996-07-03
CN1310169A (zh) 2001-08-29
AU2136099A (en) 1999-06-17
BR9510006A (pt) 1997-11-11
CA2206005C (en) 2006-05-02
US6534546B1 (en) 2003-03-18
EP0798292B1 (en) 2004-11-03
FI972460A (fi) 1997-08-11
TW474909B (en) 2002-02-01
EP0798292A1 (en) 1997-10-01
JPH08269006A (ja) 1996-10-15
HUP0600438A2 (en) 2006-08-28
CA2206005A1 (en) 1996-06-20
AU4124096A (en) 1996-07-03
ES2232828T3 (es) 2005-06-01
NO972666D0 (no) 1997-06-10
CN1172473A (zh) 1998-02-04
AU705152B2 (en) 1999-05-13
LT97119A (en) 1998-02-25
EP0798292A4 (en) 2000-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100339299B1 (ko) 일산화질소합성효소저해작용을갖는아닐린유도체
RU2097371C1 (ru) N-ФЕНИЛАЛКИЛАЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ α -АМИНОКАРБОКСАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ
US6656971B2 (en) Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US8946296B2 (en) Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
US8524717B2 (en) Oxidase inhibitors and their use
JP5819954B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
JP2007522135A (ja) ニトロキシル前駆化合物および使用方法
US20240041849A1 (en) Compounds for the treatment of neurological or mitochondrial diseases
JPH0360814B2 (ko)
JPS584715B2 (ja) 新規なアリ−ルトリフルオロエチルアミン
US20040157919A1 (en) Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
PT1043332E (pt) Dipeptídeos contendo ciclopentano-beta-aminoácidos
WO2017060420A1 (en) Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
PL183619B1 (pl) Pochodne aniliny mające inhibitujący wpływ na syntazę tlenku azotu oraz lek na choroby naczyniowo-mózgowe
WO2000042004A1 (fr) Derives de sulfonamides benzeniques et leurs utilisations
CZ20013924A3 (cs) Aromatické amidy
AU2002240157A1 (en) Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060414

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee