ES2232828T3 - Derivados de anilina con actividad inhibidora sobre la monoxido de nitrogeno sintasa. - Google Patents

Derivados de anilina con actividad inhibidora sobre la monoxido de nitrogeno sintasa.

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ES2232828T3 ES95939418T ES95939418T ES2232828T3 ES 2232828 T3 ES2232828 T3 ES 2232828T3 ES 95939418 T ES95939418 T ES 95939418T ES 95939418 T ES95939418 T ES 95939418T ES 2232828 T3 ES2232828 T3 ES 2232828T3
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Toshiaki Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha NAGAFUJI
Yasushi Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha KITOH
Nobuaki Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha KIMURA
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Abstract

COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (1): (DONDE R{SUB,1} ES SR{SUB,6} O NR{SUB,7}R{SUB,8}, SIENDO R{SUB,6} NORMALMENTE UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO, R{SUB,7} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO O UN GRUPO NITRO, Y R{SUB,8} UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO; R{SUB,2} Y R{SUB,3} CADA UNO SON NORMALMENTE UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO; R{SUB,4} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, O UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO O UN GRUPO AMIDINO EN EL QUE LA PORCION AMINA PUEDE SER SUSTITUIDA POR UN ALQUILO O UN GRUPO NITRO; R{SUB,5} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO; Y{SUB,1}, Y{SUB,2}, Y{SUB,3} E Y{SUB,4}, QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, SON CADA UNO NORMALMENTE UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO O UN GRUPO ALCOXI CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO; N Y M SON CADA UNO DE ELLOS UN ENTERO DE 0 O 1), POSIBLES ESTEROISOMEROS O FORMAS OPTICAMENTE ACTIVAS DE LOS COMPUESTOS O SALES DE DICHOS GRUPOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LOS COMPUESTOS POSEEN UNA POTENTE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA OXIDO NITRICO SINTASA Y SON UTILES COMO AGENTES TERAPEUTICOS EN ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES.

Description

Derivados de anilina con actividad inhibidora sobre la monóxido de nitrógeno sintasa.
Campo técnico
Esta invención se refiere a derivados de anilina sustituidos en N, más específicamente a los compuestos representados por la fórmula general (1) que tienen un efecto inhibidor sobre la óxido nítrico sintasa (NOS "en sus siglas en Inglés") para suprimir la producción de óxido nítrico (NO "en sus siglas en Inglés") y de ese modo demostrar su eficacia contra la patología en las enfermedades cerebrovasculares. En concreto, las enfermedades cerebrovasculares oclusivas en las que podrían estar implicados el NO o los metabolitos de NO en exceso, así como en las lesiones cerebrales traumáticas, los ataques de epilepsia, el dolor de cabeza y otros dolores, la tolerancia a la morfina y la dependencia de la misma, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los choques sépticos, la artritis reumatoide crónica, la osteoartritis, las infecciones virales y no virales y la diabetes; la invención también se refiere a los posibles estereoisómeros y a las formas ópticamente activas de los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a los agentes preventivos y terapéuticos que los contienen como ingredientes efectivos.
Técnica antecedente
La oclusión o una presión de perfusión menor en una arteria cerebral o en la arteria carótida por un cierto mecanismo ocasiona necrosis isquémica en el tejido cerebral y en esta fase se denomina "infarto cerebral". El infarto cerebral se clasifica de modo preliminar en embolia cerebral y trombosis cerebral dependiendo del mecanismo implicado.
La embolia cerebral está caracterizada por la formación de trombos en una arteria cerebral debido al desprendimiento de coágulos sanguíneos intracardíacos o raramente de coágulos sanguíneos de las paredes arteriales, y la trombosis cerebral está basada primordialmente en lesiones escleróticas de las arterias cerebrales, que están complicadas por un incremento de la viscosidad de la sangre o una reducción de la presión de perfusión produciendo una oclusión de la arteria, que puede progresar a necrosis isquémica del tejido cerebral ("NOKEKKAN SHOGAI", recopilado bajo la supervisión de Hisao MANABE y Teruo OMAE, publicado por Life Science, págs. 54-55, 1992).
Con independencia de si la causa es la embolia o la trombosis cerebral, se observa la formación de edema en el tejido cerebral isquémico ya se concurrentemente o antes del desarrollo del infarto. El edema cerebral vasogénico se manifiesta varias horas después del comienzo de la isquemia cerebral y continúa durante aproximadamente una semana desde el comienzo. Poco después, el edema cerebral disminuye gradualmente y, dependiendo del área de infarto, el edema persiste como un área infartada de uno a tres meses. Puesto que el cerebro está recubierto por el cráneo rígido, el edema cerebral ocasiona un incremento del volumen cerebral. Si el edema cerebral sobrepasa un cierto límite, se produce un incremento abrupto de la presión del tejido y de la presión intracraneal, induciendo a menudo una hernia fatal y agravando eventualmente el deterioro cerebral determinando el alcance del posterior volumen de infarto ("CT, MRI JIDAI NO NOSOTCHUGAKU, PARTE I in Two Volumes", Kenji INAMURA y Akio TERASHI, publicado por Nihon Rinshosha, págs. 231-239, 1993). Además, si resulta infartada una región del cerebro, se pueden perder las funciones realizadas por el área afectada, por ejemplo, la percepción, la sensación y la memoria.
De este modo, el tratamiento del edema y del infarto cerebral que son críticos para la calidad de vida del paciente y la prognosis de su enfermedad es clínicamente un objetivo muy importante. Como para el edema cerebral, los métodos de tratamiento utilizados en la actualidad cuentan con la hiperpnea, el drenaje del fluido cerebroespinal y el uso de soluciones hipertónicas, esteroides, y otros; no obstante, en casi todos los casos, estos métodos son únicamente temporales y no son muy prometedores para la eficacia terapéutica que se quiere lograr finalmente ("NOSOTCHU CHIRYO MANUAL", ed. de Masakuni KAMEYAMA, publicado por Igaku Shoin, págs. 34-36, 1991). Por consiguiente, ha sido deseable desarrollar fármacos que surtan efecto mediante un mecanismo completamente diferente a la observación etiológica convencional y que se demuestren efectivos en el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares isquémicas.
Una teoría dominante en la actualidad basada en análisis genéticos de ADN mantiene que la NOS existe en al menos tres isoformas, esto es, N-cNOS dependiente de calcio (tipo 1) que está presente constitutivamente en las neuronas, E-cNOS dependiente de calcio (tipo 3) que está presente constitutivamente en las células endoteliales vasculares y aparentemente iNOS independiente de calcio (tipo 2) que es inducida y sintetizada mediante estimulación con citoquinas y/o lipopolisacáridos (LPS) en macrófagos y muchas otras células (Nathan y col., FASEB J. 16, 3051-3064, 1992; Nagafuji y col., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
Un mecanismo que se ha propuesto por ser el más probable para explicar el deterioro del tejido cerebral que acompaña a la isquemia cerebral es una ruta que comprende la secuencia de elevación del nivel de ácido glutámico extracelular, la hiperactivación de los receptores de ácido glutámico en las post-sinápsis, la elevación del nivel de calcio intracelular y la activación de las enzimas dependientes de calcio (Siesjö, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155-185, 1981; Siesjö, J. Neurosurg. 60, 883-908, 1984; Choi, Trends Neurosci. 11, 465-469, 1988; Siesjö y Benjstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 1989). Como ya se ha mencionado, N-cNOS es dependiente de calcio, de manera que la inhibición de la activación anómala de este tipo de isoforma de NOS podría contribuir a los efectos neuroprotectores de los inhibidores de NOS (Dawson et al., Annals Neurol. 32, 297-311, 1992).
De hecho, el nivel de ARNm de N-cNOS y el número de neuronas que contienen N-cNOS comienza a aumentar pronto después de la isquemia cerebral y sus alteraciones temporales coinciden con el desarrollo de infarto en ratas (Zhang y col., Brain Res. 654, 85-95, 1994). Además, en un modelo de ratón de isquemia cerebral focal, el porcentaje de inhibición de la actividad N-cNOS y el porcentaje de reducción del volumen de infarto están correlacionados entre sí al menos en un intervalo de dosificación de L-NNA que reduce el volumen de infarto (Carreau y col., Eur. J. Pharmacol. 256, 241-249, 1994). Adicionalmente, se ha informado que en ratones con pérdida de la función de N-cNOS, el volumen de infarto observado tras la isquemia cerebral focal es significativamente menor que el del control (Huang y col., Science 265, 1883-1885, 1994).
También se ha realizado un informe que sugiere la implicación de iNOS en el mecanismo de aparición y desarrollo de la lesión cerebral isquémica. Brevemente, al cabo de 12 horas de isquemia cerebral focal en ratas, el ARNm de iNOS comienza a aumentar en el córtex cerebral del hemisferio afectado y, al cabo de 2 días, alcanza un máximo concomitantemente con la actividad de iNOS, originada probablemente a partir de leucocitos polinucleares (Iadecola y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; Iadecola y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378-384, 1995). Se ha informado de que cuando se administraba éster metílico de N^{G}-nitro-L-arginina (L-NAME) que es uno de los inhibidores de NOS al cabo de 3 horas de isquemia teniendo en cuenta los cambios temporales antes descritos, el volumen de infarto descendía significativamente (Zhang y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 595-601, 1995).
Adicionalmente, se ha informado de que la aparición de iNOS o su actividad enzimática aumentaba en astrocitos o microvasos cerebrales tras la isquemia cerebral en ratas (Endoh y col., Neurosci. Lett. 154, 125-128, 1993; Endoh y col., Brain Res. 651, 92-100, 1994; Nagafuji y col., en Brain Edema IX (Ito y col., eds.), 60, pág. 285-288, 1994, Springer-Verlag; Toshiaki NAGAFUJI y Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji y col., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
Estos informes sugieren que N-cNOS o iNOS pueden estar implicadas íntimamente en el mecanismo de aparición y desarrollo del deterioro del tejido siguiente a la isquemia cerebral.
Remitiéndose ahora a NO, es al menos uno de los elementos necesarios del factor relajante derivado de endotelio (EDRF) y, por tanto, se cree que toma parte en el ajuste de la tensión de los vasos sanguíneos y del flujo sanguíneo (Moncada y col., Pharmacol. Rev. 43, 109-142, 1991). De hecho, se ha informado de que cuando se administraban a ratas altas dosis de L-NNA, el flujo cerebral descendía de una manera dependiente de la dosis a medida que aumentaba la presión sanguínea (Toru MATSUI y col., Jikken Igaku, 11, 55-60, 1993). El cerebro tiene un mecanismo por el cual el flujo cerebral se mantiene a un nivel constante a pesar de las variaciones de presión sanguínea sobre un intervalo especificado (lo que es denominado comúnmente como "mecanismo de autorregulación") ("NOSOTCHU JIKKEN HANDBOOK"), recopilado por Keiji SANO, publicado por IPC, 247-249, 1990). El informe de Matsui y col. sugiere el fracaso del funcionamiento de este "mecanismo de autorregulación". Por consiguiente si E-cNOS resulta particularmente inhibida por encima de cierto límite en un episodio de isquemia cerebral, el flujo sanguíneo cerebral descenderá y la presión sanguínea aumentará, agravando la dinámica de microcirculación, conduciendo posiblemente a una expansión de la lesión isquémica.
Los autores de la presente invención encontraron previamente que la N^{G}-nitro-L-arginina (L-NNA), conocida por ser un inhibidor de NOS, posee efectos mitigadores del edema y el infarto cerebrales en un modelo de rata con isquemia cerebral focal (Nagafuji y col., Neurosci. Lett. 147, 159-162, 1992; Descripción de la Publicación de Patente Japonesa Núm. 192080/1994), así como de la muerte celular neuronal en un modelo de jerbo con isquemia cerebral (Nagafuji y col., Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325-328, 1993). Por otra parte, se ha informado de que dosis relativamente elevadas de inhibidores de NOS son completamente ineficaces contra el deterioro cerebral isquémico o a veces lo agrava (Iadecola y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175-192, 1994; Toshiaki NAGAFUJI y Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji y col., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). Se debe observar, que de hecho, todas las publicaciones que informan sobre los cambios de NO o sus metabolitos en el cerebro después de una isquemia cerebral permanente o temporal concuerdan con sus resultados para mostrar el incremento en los niveles de esas sustancias (Toshiaki NAGAFUJI y Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji y col., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
Una de las razones para explicar el hecho de los informes contrapuestos realizados a cerca de la eficacia de los inhibidores de NOS en modelos isquémicos cerebrales podría ser la baja selectividad de los inhibidores de NOS empleados para N-cNOS o iNOS. De hecho, no existen inhibidores de NOS que incluyan L-NNA y L-NAME que tengan un efecto inhibidor altamente selectivo sobre una isoforma de NOS específica (Nagafuji y col., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995; Nagafuji y col., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). Por consiguiente, se puede concluir satisfactoriamente que los agentes terapéuticos deseables para las enfermedades cerebrovasculares isquémicas deben tener un efecto inhibidor selectivo sobre N-cNOS o iNOS (Nowicki y col., Eur. J. Pharmacol. 204, 339-340, 1991; Dawson y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6368-6371, 1991; Iadecola y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; Iadecola y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378-384, 1995; Toshiaki NAGAFUJI y Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji y col., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
También se ha sugerido que los inhibidores de N-cNOS tienen uso potencial como agentes terapéuticos de lesiones cerebrales traumáticas (Oury y col., J. Biol. Chem. 268, 15394-15398, 1993; MacKenzie y col., Neuroreport 6, 1789-1794, 1995), ataques de epilepsia (Rigaud-Monnet y col., J. Cereb, Blood Flow Metab. 14, 581-590; 1994), dolor de cabeza y otros dolores (Moore y col., Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1991; Olesen., Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), tolerancia a la morfina y dependencia de la misma (Kolesnikov y col., Eur. J. Pharmacol. 221, 399-400, 1992); Cappendijk y col., Neurosci. Lett. 162, 97-100, 1994), enfermedad de Alzheimer (Hu y EI-FaKahany, Neuroreport 4, 760-762, 1993; Meda y col., Nature 374, 647-650, 1995) y enfermedad de Parkinson (Youdim y col., Advances Neurol. 60, 259-266, 1993; Schulz y col., J. Neurochem. 64, 936-939, 1995).
Tras la estimulación por ciertas clases de citoquinas y/o LPS, la iNOS es inducida en inmunocitos tales como macrófagos y células gliales y otras células, y la gran cantidad resultante de NO dilatará los vasos sanguíneos ocasionando una caída fatal de la presión sanguínea. Por consiguiente, se contempla que un inhibidor de iNOS puede ser eficaz contra los choques sépticos (Kilbourn y Griffith, J. Natl. Cancer. Inst. 84, 827-831, 1992; Cobb y col., Crit. Care Med. 21, 1261-1263, 1993; Lorente y col., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993).
Adicionalmente, se ha sugerido que los inhibidores de iNOS son útiles como agentes terapéuticos para la artritis reumatoide crónica y la osteoartritis (Farrell y col., Ann. Rheum. Dis. 51, 1219-1222, 1992; Hauselmann y col., FEBS Lett. 352, 361-364, 1994; Islante y col., Br. J. Pharmacol. 110, 701-706, 1993), las infecciones virales o no virales (Zembvitz y Vane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2051-2055, 1992; Koprouski y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 3024-3027, 1993) y la diabetes (Kolb y col., Life Sci. PL213-PL217, 1991).
Los inhibidores de NOS referidos hasta ahora por tener selectividad para N-cNOS son N^{G}-ciclopropil-L-arginina (L-CPA) (Lamberte y col., Eur. J. Pharmacol. 216, 131-134, 1992), L-NNA (Furfine y col., Biochem. 32, 8512-8517, 1993), S-metil-L-tiocitrulina (L-MIN) (Narayanan y Griffith, J. Med. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfine y col., J. Biol. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfine y col., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994; WO95/09619; Narayanan y col., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995; Nagafuji y col., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995) y S-etil-L-tiocitrulina (L-EIN) (Furfine y col., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994; WO95/09619; Narayanan y col., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995).
Por añadidura, los inhibidores que se ha informado que tienen selectividad por iNOS son N^{G}-iminoetil-L-ornitina (L-NIO) (McCall y col., Br. J. Pharmacol. 102, 234-238, 1991) y aminoguanidina (AG) (Griffith y col., Br. J. Pharmacol. 110, 963-968, 1993; Hasan y col., Eur. J. Pharmacol. 249, 101-106, 1993).
Se han descrito derivados de aminoácidos como inhibidores de la NO sintasa en WO 95/00505. WO 95/09015 tiene que ver con derivados de urea e isotiourea sustituidos como inhibidores de la NO sintasa, mientras que en WO 96/69286 que tiene que ver con derivados de isotiourea como inhibidores de NO, J. Med. Chem. 1994, 37, 371-380 se describen las relaciones entre la estructura y la cinética de ciclación de las 2-aminoarilamidas.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que tengan un efecto inhibidor selectivo sobre la NOS dependiente de calcio que está presente constitutivamente en el cerebro, concretamente en las neuronas (N-cNOS), o una NOS aparentemente independiente de calcio e inducible (iNOS) y que sean útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades cerebrovasculares, la enfermedad de Alzheimer, la analgesia, la tolerancia a la morfina y la dependencia de la misma, la sepsis, la artritis reumatoide crónica, la osteoartritis, las infecciones virales o no virales, la diabetes y la enfermedad de Parkinson.
Como resultado de los completos estudios realizados con el fin de lograr el objeto establecido, los autores de la presente invención encontraron que los derivados de anilina sustituidos en N representados por la fórmula general (1), o los estereoisómeros posibles o las formas ópticamente activas de los compuestos así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen un efecto inhibidor sobre o una selectividad hacia las N-cNOS o iNOS que son superiores a los inhibidores de NOS existentes, manifestando de ese modo una eficacia notables como agentes terapéuticos para las enfermedades cerebrovasculares (especialmente como agentes terapéuticos para las enfermedades cerebrovasculares oclusivas):
1
(donde R_{1} a R_{5} e Y_{1} a Y_{4} se definen como en las reivindicaciones).
La presente invención se ha completado en base a este descubrimiento.
Los autores de la presente invención también encontraron que los compuestos representados por la fórmula general (21) son intermedios útiles para la síntesis de los compuestos representados por la fórmula general (1):
2
(donde
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{2} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono del cual la porción alquílica puede tener opcionalmente un sustituyente, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NY_{5}Y_{6} o COY_{7};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono).
En la Descripción Pública de la Patente Japonesa Núm. 13391/1975; Clin. Sci. Mol. Med. 53, 355-364, 1977; J. Chem. Eng. Data, 22, 3, 224-245, 1977; Clin. Sci. Mol. Med. 54, 673-677, 1978; J. Biochem. 94, 123-128, 1983 y en la Publicación Internacional WO94/21621 se ilustran compuestos que están relacionados con los compuestos de la invención que están representados por la fórmula general (1).
Por añadidura, parte de los compuestos de la invención que están representados por la fórmula (1) son descritos en concepto genérico en la Descripción Pública de las Patentes Japonesas Núms. 97933/1977, 99227/1977 y 158249/1987. No obstante, en estas patentes no se hace referencia absolutamente a la acción inhibidora de NOS de los compuestos correspondientes a los de la invención o a otros aspectos de los mismos tales como su uso como agentes terapéuticos para las enfermedades cerebrovasculares, las lesiones cerebrales traumáticas, los ataques de epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza y otros dolores, la tolerancia a la morfina y la dependencia de la misma, los choques sépticos, la artritis reumatoide crónica, la osteoartritis, las infecciones virales y no virales y la diabetes.
También se deberá observar que en la Publicación Internacional WO95/00505 que no fue publicada antes de la fecha de prioridad de la solicitud sujeto (12 de Diciembre de 1.994) sino que fue publicada con posterioridad, y en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2025-2030, 1977 se describen parte de los compuestos de la invención que están representados por la fórmula general (1), y dicha Publicación Internacional también muestra parte de los compuestos de la invención en concepto genérico.
Adicionalmente, en la Publicación Internacional WO95/09619 que no fue publicada antes de la fecha de prioridad de la solicitud sujeto (12 de Diciembre de 1.994) sino que fue publicada con posterioridad se muestran parte de los compuestos de la invención de fórmula general (1) en concepto genérico.
Como se demostrará mediante los ensayos más adelante, los compuestos descritos en los Ejemplos de la invención tienen una acción inhibidora de NOS muy superior, así como una selectividad extremadamente alta tanto para N-cNOS como para iNOS en comparación con los compuestos descritos en la Publicación Internacional Núm. WO95/00505 y WO95/09619.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la eficacia del compuesto del Ejemplo 96 en la mejoría del edema cerebral formado al cabo de 48 horas de la oclusión de la arteria cerebral media izquierda en ratas; y
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la eficacia del compuesto del Ejemplo 96 en la mejoría del infarto cerebral formado al cabo de 3 horas de la oclusión de la arteria cerebral media izquierda y posterior reperfusión durante 24 horas en ratas.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En la presente invención,
el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo o similares;
el grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o similares;
el grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo vinilo, alilo, butenilo o pentenilo o similares;
el grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o similares;
el grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo propinilo, butinilo o pentinilo o similares;
el grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo metoxi, etoxi, i-propoxi o n-propoxi o similares;
el grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo o similares;
el grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono puede estar ejemplificado por acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo o benzoilo o similares;
el grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser ejemplificado mediante un grupo metiltio, etiltio o propiltio o similares;
el sustituyente del grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o del grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido o del grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido puede ser ejemplificado mediante un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbilo tal como un grupo fenilo o similares;
el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido puede ser ejemplificado mediante un grupo metilo, etilo, 2-fluoroetilo o n-propilo o similares;
el grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido puede ser ejemplificado mediante un grupo metoxi, etoxi, trifluorometoxi, propoxi o benciloxi o similares;
el grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido puede ser ejemplificado mediante un grupo acetilo o benzoilo o similares;
NY_{5}Y_{6} puede ser ejemplificado mediante un grupo amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, etilmetilamino, piperidino, acetamido, N-metilacetamido, t-butoxicarbonilamino o N-metil-t-butoxicarbonilamino o similares;
COY_{7} puede ser ejemplificado mediante un grupo formilo, carboxilo, acetilo, propionilo, ciclobutirilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o etilmetilaminocarbonilo o similares;
R_{1} es preferiblemente un grupo mercapto sustituido con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo amino sustituido con un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo nitroamino, siendo particularmente preferidos un grupo metiltio, etiltio, etilamino o nitroamino;
R_{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo;
R_{3} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
el sustituyente en el caso en el que R_{2} y R_{3} se combinan entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros puede ser ejemplificado mediante un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo;
R_{4} es preferiblemente un átomo de hidrógeno;
R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno;
m y n son ambos preferiblemente 0 si los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} de la fórmula general (1) están sustituidos en posición m en el núcleo de benceno y si los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} de la fórmula general (1) están sustituidos en posición m en el núcleo de benceno, se prefiere que m sea 1 y n sea 0 o que m sea 0 y n sea 1;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino o un grupo etilmetilamino, y son más preferidos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino o un grupo etilmetilamino,
Los compuestos de la invención que están representados por la fórmula general (1) pueden ser sintetizados típicamente mediante los siguientes esquemas:
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(Esquema pasa a página siguiente)
3
Entre los compuestos de fórmula (1), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (6), siendo R_{1} SR_{6}, a partir de un compuesto de fórmula (3) por medio de un compuesto de fórmula (4).
El compuesto de fórmula (6)
(donde
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{2} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} es un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilamino del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{6} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente en la porción alquílica, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NY_{5}Y_{6} o COY_{7};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
m es un entero de 0 ó 1; y
n es un entero de 0 ó 1) puede ser sintetizado de la siguiente manera, siempre que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, m y n de las siguientes fórmulas (3), (4), (5) y (6) se definan cada uno como antes y X sea un átomo de bromo o yodo.
El compuesto representado por la fórmula (3) se hace reaccionar con tiofosgeno en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de calcio o carbonato de potasio o de una base inorgánica tal como trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina, preferiblemente en presencia de carbonato de calcio o N,N-dimetilaminopiridina, en un disolvente inerte para la reacción tal como cloroformo, cloruro de metileno, agua o dimetilformamida, preferiblemente en cloruro de metileno o en una mezcla de cloruro de metileno y agua, a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura ambiente, y el producto de reacción se trata después de eso con una solución concentrada de amoníaco para producir el compuesto representado por la fórmula (4).
Luego, el compuesto de fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (5) en un disolvente inerte para la reacción tal como acetonitrilo, acetona, 1,4-dioxano, metanol o etanol a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente en acetonitrilo calentando a reflujo la mezcla de reacción, para producir de ese modo un compuesto de fórmula (6).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (6)
(donde
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} y R_{5} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o R_{4} y R_{5} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, X, m y n se definen cada uno como antes) puede ser sintetizado de la siguiente manera, siempre que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, m y n de las siguientes fórmulas (3), (4), (5) y (6) se definan cada uno como antes.
Un compuesto representado por la fórmula (3) se hace reaccionar con cloruro de benzoilo y tiocianato de amonio en un disolvente inerte para la reacción tal como acetona a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura ambiente y, después de eso, la mezcla de reacción se calienta a reflujo junto con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% para producir de ese modo un compuesto de fórmula (4).
Con posterioridad, el compuesto de fórmula (4) se hace reaccionar con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico para formar una sal de amonio cuaternario, que se hace reaccionar sucesivamente con un compuesto de fórmula (5) en un disolvente inerte para la mezcla de reacción tal como acetonitrilo, acetona, 1,4-dioxano, metanol o etanol, a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente en acetonitrilo calentando a reflujo la mezcla de reacción para producir el compuesto de fórmula (6).
Entre los compuestos de fórmula (1), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (8), siendo R_{1} NR_{7}R_{8},
(donde
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros, siempre que cuando R_{5} sea un átomo de hidrógeno, R_{4} no sea un grupo alquilo;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilamino del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R_{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, m y n se definen como antes) utilizando como sustancias de partida los compuestos de fórmulas (6), (4) y (3), siempre que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, m y n de las siguientes fórmulas (3), (4), (5), (6), (7), (34), (35), (36) y (37) se definan cada uno como antes, siendo R_{6} un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
El compuesto de fórmula (8) puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (6) con una amina de fórmula (35) en un disolvente inerte para la reacción calentando, preferiblemente en dimetilformamida a 80ºC.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (8) puede ser obtenido convirtiendo un compuesto de fórmula (4) en un compuesto de fórmula (34) según el método de C.A. Maryanoff y col. (J. Org. Chem. 51, 1882-1884, 1986) y haciendo reaccionar después de eso el compuesto (34) con la amina de fórmula (35).
Adicionalmente, el compuesto de fórmula (8) puede ser obtenido calentando un compuesto de fórmula (3) a reflujo junto con un compuesto de fórmula (7) en un disolvente tal como piridina.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (8) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (36) según el método de M.A. Poss y col. (Tetrahedron Lett. 33, 5933-5936, 1992) para producir un compuesto de fórmula (37) y eliminando después el grupo protector t-butoxicarbonilo en las condiciones mostradas más abajo.
Entre los compuestos de fórmula (1), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (9), siendo R_{1} NHNO_{2} y uno que está representado por la fórmula (10), siendo R_{1} NH_{2} utilizando el compuesto de fórmula (3) como sustancia de partida, siempre que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, m y n de las siguientes fórmulas (3), (9) y (10) se definan cada uno como antes.
El compuesto de fórmula (9) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (3) con N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina o N-nitro-S-metilisotiourea en un disolvente inerte para la reacción tal como acetonitrilo, etanol, metanol o agua, preferiblemente en acetonitrilo, a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura ambiente en presencia de trietilamina o ácido acético.
El compuesto de fórmula (9) puede ser obtenido mediante reducción del compuesto representado por la fórmula (9). La reducción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción tal como metanol en presencia de ácido fórmico y negro de paladio a la temperatura ambiente.
Entre los compuestos de fórmula (1), se puede sintetizar uno en el que R_{4} es un átomo de hidrógeno de la siguiente manera.
Entre los compuestos representados por las fórmulas (6), (8), (9) ó (10), aquellos en los que R_{4} es un grupo protector alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono son desprotegidos mediante tratamiento con un agente desprotector para producir los compuestos donde R_{4} es un átomo de hidrógeno. La desprotección se puede llevar a cabo en las condiciones utilizadas habitualmente según el tipo específico de grupo protector a eliminar. Por ejemplo, si R_{4} es un grupo t-butoxicarbonilo, la protección se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte para la reacción tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, metanol, etanol, 1,4-dioxano o agua o en ausencia de disolvente a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente en presencia de un agente desprotector tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido metanosulfónico y el particularmente preferido utilizar ácido trifluoroacético a la temperatura ambiente en condiciones anhidras. No obstante, se deberá observar que aquellos compuestos en los que R_{2}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son cada uno un grupo t-butoxicarbonilo son convertidos en compuestos tales que cada uno de los sustituyentes mencionados antes es un grupo carboxi mientras que los compuestos en los que R_{5} es un grupo t-butoxicarbonilamino son convertidos mediante la desprotección en compuestos tales que R_{5} es un grupo
amino.
4
Entre los compuestos de fórmula (1), aquellos que están representados por las fórmulas (12) y (13) pueden ser sintetizados utilizando un compuesto de fórmula (11) como sustancia de partida, siempre que R_{7}, R_{8}, X y n de las siguientes fórmulas (7), (12) y (13) se definan cada uno como antes.
Los compuestos representados por la fórmula (12) pueden ser obtenidos calentando el compuesto de fórmula (11) que es un compuesto de fórmula (9) en el que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno y m es 0 a reflujo junto con un compuesto de fórmula (/) en un disolvente tal como piridina.
Además, el compuesto representado por la fórmula (13) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (11) con N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina en un disolvente tal como piridina a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (3) a partir del cual se van a producir los compuestos de fórmula (1) puede ser preparado típicamente mediante los siguientes esquemas:
5
El compuesto de fórmula (3)
(donde
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{2} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilamino del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada del cual la porción alquílica puede tener opcionalmente un sustituyente, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NY_{5}Y_{6} o COY_{7};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilamino del cual la porción alquílica es lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, o, alternativamente Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{7} es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
m es un entero de 0 ó 1; y
n es un entero de 0 ó 1) puede ser sintetizado utilizando como sustancia de partida un compuesto de fórmula (2), siempre que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, m y n de las siguientes fórmulas (2), (3) se definan cada uno como antes.
El compuesto de fórmula (2) es sometido a una reducción catalítica en un disolvente inerte para la reacción tal como etanol, metanol, acetato de etilo, ácido acético o 1,4-dioxano, preferiblemente en etanol o metanol, en una atmósfera de hidrógeno a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura ambiente utilizándose paladio-carbono, níquel Raney u óxido de platino como catalizador; alternativamente, el compuesto de fórmula (2) es sometido a reducción con cloruro de níquel (II) y borohidruro de sodio, etc.; en cualquier caso, el grupo nitro del compuesto de fórmula (2) es reducido para producir el compuesto de fórmula (3).
Los compuestos de fórmula (3) en los que R_{4} es un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es lineal o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono también pueden ser obtenidos convirtiendo el grupo amino representado por NHR_{5} en los compuestos de fórmula (3) donde R_{4} indica un átomo de hidrógeno en carbamato. Si R_{4} es un grupo metoxicarbonilo, la reacción anterior para formar el carbamato que tiene un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es lineal o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono se puede realizar con clorocarbonato de metilo en un disolvente inerte para la reacción tal como cloruro de metileno, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente. Si R_{4} es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción se puede realizar con dicarbonato de di-t-butilo en un disolvente inerte para la reacción tal como cloruro de metileno, dimetilformamida o una mezcla de 1,4-dioxano y agua en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina o una base orgánica tal como hidróxido de sodio o bicarbonato de sodio a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Entre los compuestos de fórmula (3), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (44)
(donde
R_{9} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente en la porción alquílica, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros) utilizando como sustancias de partida los compuestos de fórmulas (38) y (39), siempre que R_{9} de las siguientes fórmulas (38), (39), (40), (41), (42), (43) y (44) sea el mismo que se ha definido antes y R_{11} sea un grupo amino protegido con un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo ftaloilo, un grupo trifluoroacetilo o similares y adicionalmente que Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} de las siguientes fórmulas (38), (41), (42), (43) y (44) se definan cada uno como antes.
Reemplazando el grupo hidroxilo primario del compuesto de la fórmula (38) con un átomo de bromo, se puede obtener un compuesto de fórmula (40)
(donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} se definen cada uno como antes). La bromación se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción tal como cloruro de metileno en presencia de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Además, el compuesto de fórmula (4)
(donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener opcionalmente un sustituyente en la porción alquílica, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros) puede ser obtenido también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (39) (donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} se definen cada uno como antes) con N-bromosuccinimida en un disolvente inerte para la reacción tal como tetracloruro de carbono o benceno en presencia de \alpha,\alpha'-azobis(isobutironitrilo) calentando a reflujo.
Después, el compuesto de fórmula (40)
(donde
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente en la porción alquílica, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros) se hace reaccionar con cianuro de sodio o cianuro de potasio para producir un compuesto de fórmula (41). El grupo protector de amino en el compuesto resultante de fórmula (41) se desprotege para producir un compuesto de fórmula (42), que se hace reaccionar después con un agente reductor de hidrogenación, preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en presencia de ácido sulfúrico en un disolvente inerte para la reacción tal como éter o tetrahidrofurano, preferiblemente en éter a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo con calor, con lo que el grupo ciano se reduce para producir un compuesto de fórmula (43). El grupo amino alifático en el compuesto de fórmula (43) es acilado o convertido sucesivamente en un carbamato con un compuesto de fórmula (28) o (29) para producir un compuesto de fórmula (44). Si R_{9} es un grupo metilo, la acilación del grupo amino se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (43) con un agente de acetilación tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (2) a partir de los cuales se van a producir los compuestos de fórmula (3) pueden ser preparados típicamente mediante los siguientes esquemas.
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\cr \cr
\cr}
6 
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Entre los compuestos de fórmula (2), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (17)
(donde
R_{4} y R_{5} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o, alternativamente, R_{4} y R_{5} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
n es un entero de 1 ó 2;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} se definen cada uno como antes) a partir de un compuesto de fórmula (27) por medio de los compuestos de fórmulas (14) y (15), siempre que R_{4}, R_{5}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} y n de las siguientes fórmulas (27), (14), (15), (16) y (17) se definan cada uno como antes y X sea un átomo de cloro o un átomo de bromo.
El grupo carboxilo en el compuesto de fórmula (27) se reduce con un agente halogenante reductor, preferiblemente diborano, calentando a reflujo en un disolvente inerte para la reacción, tal como tetrahidrofurano, para producir el compuesto de fórmula (14).
Después, el grupo hidroxilo primario del compuesto de fórmula (14) es reemplazado por un átomo de halógeno en las condiciones de reacción habituales para producir el compuesto de fórmula (15). Si X es un átomo de cloro, la reacción de halogenación se puede realizar con cloruro de tionilo en un disolvente inerte para la reacción tal como benceno en presencia de una base adecuada tal como piridina a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
El compuesto resultante de fórmula (15) se hace reaccionar sucesivamente con una amina de fórmula (16) en un disolvente inerte para la reacción tal como dimetilformamida en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente para producir el compuesto de fórmula (17).
Entre los compuestos de fórmula (2), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (17)
(donde
R_{4} y R_{5} son ambos un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono;
n es 1; y
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} se definen cada uno como antes) de la siguiente manera, siempre que R_{4}, R_{5}, X, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} y n de las siguientes fórmulas (15), (16) y (17) se definan cada uno como antes y X sea un átomo de cloro o un átomo de bromo.
El compuesto de fórmula (15) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (16) en un disolvente inerte para la reacción tal como dimetilformamida en presencia de hidruro de sodio a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente para producir el compuesto de fórmula (17).
Entre los compuestos de fórmula (2), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (30)
(donde
R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que puede tener un sustituyente en la porción alquílica, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NY_{5}Y_{6} o COY_{7};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{7} es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
R_{9} y n se definen cada uno como antes) a partir de los compuestos de fórmulas (15) y (19) por medio de un compuesto de fórmula (18), siempre que X, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} y n de las siguientes fórmulas (15), (18), (19), (20), (28), (29) y (30) se definan cada uno como antes.
Haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (15) con amoníaco en un disolvente inerte para la reacción tal como dimetilsulfóxido anhidro a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente, se puede obtener el compuesto de fórmula (18)
(donde R_{5} es un átomo de hidrógeno).
Por añadidura, sometiendo el compuesto de fórmula (19) a aminación reductiva con una amina de fórmula (20)
(donde R_{5} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), se puede obtener el compuesto de fórmula (18)
(donde R_{5} se define como antes).
La aminación reductiva se puede realizar con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente inerte para la reacción tal como etanol o metanol a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Después, el grupo amino del compuesto de fórmula (18)
(donde R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono) es acilado o convertido en un carbamato de la misma manera que se ha descrito antes para producir un compuesto de fórmula (30) (donde R_{5}) es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono).
Entre los compuestos de fórmula (2), se puede sintetizar uno que está representado por la fórmula (32)
(donde
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente en la porción alquílica, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NY_{5}Y_{6} o COY_{7};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbo-
no;
R_{9} y n se definen cada uno como antes) a partir de los compuestos de fórmulas (14) y (15) por medio de un compuesto de fórmula (31), siempre que R_{9}, X, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} y n de las siguientes fórmulas (14), (15), (28), (29), (31) y (32) se definan cada uno como antes.
El compuesto de fórmula (31) puede ser obtenido sometiendo el compuesto de fórmula (14) y ftalimida a una reacción de Mitsunobu o haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (15) con ftalimiduro de potasio en un disolvente inerte para la reacción tal como dimetilformamida a la temperatura ambiente.
Después, el grupo ftalimido protector del compuesto de fórmula (31) es desprotegido en presencia de hidrazina y, después de eso, se realiza la conversión en un carbamato o la acilación de la misma manera que se ha descrito antes para producir de ese modo el compuesto de fórmula (32).
Entre los compuestos de fórmula (2), se puede obtener uno que está representado por la fórmula (22)
(donde
R_{2} y R_{3} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o, alternativamente, R_{2} y R_{3} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{10} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente en la porción alquílica, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, NY_{5}Y_{6} o COY_{7};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o, alternativamente, Y_{5} e Y_{6} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono) sometiendo un compuesto de fórmula (21)
(donde R_{2}, R_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} se definen cada uno como antes) a una reacción de transposición de Curtius y a la reacción de adición de varios alcoholes de fórmula (33)
(donde R_{10} se define como antes). La reacción de transposición de Curtius y la reacción de adición de diferentes alcoholes puede ser realizada haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (21)
(donde R_{2}, R_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} se definen cada uno como antes) con un reactivo tal como difenilfosforilazida a la temperatura ambiente para producir una azida de ácido a partir de un ácido carboxílico y haciendo reaccionar después la azida de ácido con un alcohol tal como metanol, etanol o t-butanol a reflujo con calor. Alternativamente, las reacciones pueden ser realizadas haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (21) con un reactivo tal como difenilfosforilazida a reflujo con calor para producir una azida de ácido a partir de un ácido carboxílico en un alcohol tal como metanol, etanol o t-butanol en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina.
Entre los compuestos de fórmula (2), se puede obtener uno que está representado por la fórmula (24)
(donde
R_{9} es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R_{10} se define como antes) convirtiendo el grupo amino de un compuesto de fórmula (33) en carbamato de la misma manera que se ha descrito antes y llevando a cabo después de eso una esterificación de la manera habitual. La esterificación se puede llevar a cabo típicamente utilizando un agente condensante adecuado y diferentes alcoholes en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una base orgánica de 0ºC a 50ºC. En caso de producir un éster t-butílico, la reacción se puede realizar con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida y t-butanol en cloruro de metileno en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. Alternativamente, en caso de producir un éster metílico, la reacción se puede realizar con trimetilsilil-diazometano en un disolvente inerte para la reacción tal como metanol o éter que se utilizan individualmente o mezclados a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Entre los compuestos de fórmula (2), se puede obtener uno que está representado por la fórmula (26)
(donde R_{9} y R_{10} se definen cada uno como antes) a partir de un compuesto de fórmula (25) convirtiéndolo primero en 3- o 4-nitro-DL-fenilglicina según el método de H. Tsunematsu y col. (Journal of Biochemistry 88, 1773-1783, 1980) y convirtiendo después de eso el grupo amino en un carbamato de la misma manera que se ha descrito antes y realizando después una esterificación.
Si los compuestos de la invención que están representados por la fórmula general (1) tienen carbonos asimétricos en su estructura se pueden obtener las formas puras de sus estereoisómeros y las formas ópticamente activas de los mismos mediante mecanismos conocidos en la técnica, tales como la cromatografía sobre columnas de separación de isómeros ópticos y cristalización fraccionada.
Los compuestos de la invención que están representados por la fórmula general (1) pueden ser convertidos en cualquier sal farmacéuticamente aceptable entre las que se incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico, sales como ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico y ácido tartárico, sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio, y sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio.
Los compuestos de la invención o las sales de los mismos pueden ser formulados con excipientes, coadyuvantes, lubricantes, antisépticos, disgregantes, agentes tamponadores, aglutinantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, fragancias, etc. adecuados para formar tabletas, gránulos, gránulos con capas finas, polvos, cápsulas, jarabes, elixires, suspensiones, emulsiones, inyectables, etc. para la administración oral o parenteral. Cuando las enfermedades cerebrovasculares que se van a tratar están en fase hiperaguda (inmediatamente después de la apoplejía), en fase aguda (desde la apoplejía a 2 ó 3 días después) o en una fase subaguda (de 2 ó 3 días a las 2 semanas posteriores a la apoplejía), se espera que la administración sea principalmente mediante inyección intramuscular o intravenosa. Además, la administración oral se puede realizar en una fase crónica (de la tercera semana posterior a la apoplejía en adelante) si el paciente admite la ingestión.
Los compuestos de la invención o las sales de los mismos pueden ser administrados en dosis que varían con la constitución física del paciente, su edad, la condición física, la gravedad de la enfermedad, el lapso de tiempo tras el comienzo de la enfermedad y otros factores; se espera que las dosis diarias típicas oscilen entre 0,1 y 100 mg/organismo. Se debe observar generalmente que incluso si se administra la misma dosis, la concentración en plasma puede variar a veces considerablemente entre pacientes; por tanto, la dosis óptima del fármaco deberá ser determinada para paciente basándose en la concentración verificada en plasma del fármaco.
Si los compuestos de la invención o las sales de los mismos van a ser formulados en forma de preparaciones para la aplicación interna, se utilizan adecuadamente como vehículos lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata o almidón de maíz, derivados de almidón y aditivos comunes tales como derivados de celulosa o gelatina, añadiéndose de manera opcional concurrentemente lubricantes tales como estearato de magnesio, Carbowax y polietilenglicol; las mezclas resultantes pueden ser formuladas de la manera habitual en gránulos, tabletas, cápsulas y otras formas adecuadas para la aplicación interna.
Si los compuestos de la invención o las sales de los mismos se van a formular en forma de preparaciones acuosas, las cantidades efectivas de los ingredientes principales pueden ser disueltas en agua destilada para inyectables, añadiéndose según se requiera antioxidantes, estabilizadores, coadyuvantes para la disolución, agentes tamponadores, conservantes, etc., y después de formar las soluciones completas, estas se filtran, se cargan en ampollas, se sellan y se esterilizan mediante un método adecuado tal como vapor a alta presión o calor seco para preparar inyectables.
Si los compuestos de la invención o las sales de los mismos se van a formular en forma de preparaciones liofilizadas, las soluciones acuosas que tienen los ingredientes principales disueltos en agua destilada para inyectables pueden ser liofilizadas de la manera habitual, opcionalmente tras la adición de excipientes tales como azúcares (v.g. lactosa, maltosa y sacarosa), alcoholes de azúcares (v.g. manitol e inositol), glicina y similares.
La producción de los compuestos de la invención se describirán ahora con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos pero se debe entender que la invención no está limitada de ningún modo a esos ejemplos.
Por añadidura, con el fin de demostrar la utilidad de la invención, se examinaron el efecto inhibidor selectivo de los compuestos de fórmula general (1) sobre las tres isoformas de NOS y su efecto mejorador frente a las enfermedades cerebrovasculares oclusivas en un modelo con rata de apoplejía y los resultados se muestran más abajo tras los
Ensayos.
Ejemplos
Las Tablas 1 - 26 muestran las fórmulas para las estructuras químicas de los compuestos preparados en los respectivos Ejemplos.
TABLA 1
7
TABLA 2
8
TABLA 3
9
TABLA 4
10
TABLA 5
11
TABLA 6
12
TABLA 7
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TABLA 8
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TABLA 9
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TABLA 10
16
TABLA 11
17
TABLA 12
18
TABLA 13
19
TABLA 14
20
TABLA 15
21
TABLA 16
22
TABLA 17
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TABLA 18
24
TABLA 19
25
TABLA 20
26
TABLA 21
27
TABLA 22
28
TABLA 23
29
TABLA 24
30
TABLA 25
31
TABLA 26
32
Entre los compuestos sintetizados en los Ejemplos, aquellos que están representados por la fórmula general (1) se enumeran más abajo en las Tablas 27-48.
33
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Ejemplo de síntesis 1
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-metil-1-(3-nitrofenil)etil)carbámico
Ejemplo 1a
Una solución de éster t-butílico de ácido 3-nitrofenilacético (1,56 g) en dimetilformamida (30 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio (contenido = 60%; 631 mg) y dimetilformamida (45 ml) a 0ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos, se añadió gota a gota a 0ºC yoduro de metilo (2 eq., 0,9 ml), y se agitó durante 30 minutos y se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 97 : 3) para dar 367 mg de éster t-butílico de ácido 2-metil-2-(3-nitrofenil)propiónico (rendimiento, 28%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (9H, s), 1,59 (6H, s), 7,46-7,69 (2H, m), 8,08-8,25 (2H, m)
Ejemplo 1b
Una mezcla del compuesto dimetílico (1,1 g) obtenido en la reacción anterior y ácido trifluoroacético (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 4 : 6) para dar 0,87 g de ácido 2-metil-2-(3-nitrofenil)propiónico cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,67 (6H, s), 7,52-7,76 (2H, m), 8,12-8,29 (2H, m)
Ejemplo 1c
Una mezcla de ácido 2-metil-2-(3-nitrofenil)propiónico (866 mg) obtenido en el Ejemplo 1b, difenilfosforilazida (0,89 ml), trietilamina (0,58 ml) y t-butanol (15 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en benceno y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio; la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 85 : 15) para producir 649 mg del compuesto del título (rendimiento, 56%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (9H, s), 1,65 (6H, s), 5,08 (1H, s ancho), 7,46-7,75 (2H, m), 8,07-8,28 (2H, m)
EM (m/z) 280 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 2
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-metil-1-(3-aminofenil)etil)carbámico
Una mezcla del compuesto (649 mg) obtenido en el Ejemplo 1, paladio-carbono al 10% (300 mg) y etanol (100 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida; el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 7 : 3) para dar 439 mg del compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,62 (2H, s ancho), 4,87 (1H, s ancho), 6,53-6,81 (3H, m), 7,07-7,13 (1H, m)
EM (m/z) 250 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 3
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-metil-1-(3-tioureido)etil)carbámico
Se añadieron gota a gota tiofosgeno (0,12 ml) y una solución del compuesto (284 mg) obtenido en el Ejemplo 2 en cloruro de metileno (10 ml) a una suspensión de carbonato de calcio (319 mg) en agua (5 ml) a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas; después de eso, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de amoníaco al 28% (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la neutralización con HCl 2 N, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 6 : 4) para producir 351 mg del compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 1,60 (6H, s), 5,04 (1H, s ancho), 6,21 (2H, s ancho), 7,05-7,42 (4H, m), 8,07 (1H, s ancho)
EM (m/z) 309 (M^{+})
Ejemplo 4 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(1-metil-1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)carbámico
A una mezcla del compuesto (164 mg) obtenido en el Ejemplo 3 y acetonitrilo (15 ml) se añadió yoduro de metilo (0,1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo :
metanol = 95 : 5) para dar 130 mg del compuesto del título (rendimiento, 54%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (9H, s), 1,60 (6H, s), 2,47 (3H, s), 4,93 (1H, s ancho), 6,77-7,29 (4H, m)
Ejemplo 5 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-metil-1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)amina
Una mezcla del compuesto (130 mg) obtenido en el Ejemplo 4 y ácido trifluoroacético (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5 ml) y, después de eso, se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 N, 0,29 ml) a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se lavó con acetato de etilo y se liofilizó para dar 100 mg del compuesto del título (rendimiento, 84%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,77 (6H, s), 2,70 (3H, s), 7,40-7,68 (4H, m)
EM (m/z) 223 (M^{+})
Ejemplo 6 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-metil-1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)carbámico
Una mezcla del compuesto (145 mg) obtenido en el Ejemplo 2, acetonitrilo (10 ml), N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (85 mg), trietilamina (0,88 ml) y ácido acético (0,03 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 106 mg del compuesto del título (rendimiento, 54%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 1,62 (6H, s), 5,06 (1H, s ancho), 7,16-7,47 (4H, m), 9,73 (1H, s ancho)
EM-BAR (m/z) 338 (M^{+}+1)
Ejemplo 7 Síntesis de hidrocloruro de N-(1-metil-1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 66 mg del compuesto del título (rendimiento, 77%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,76 (6H, s), 7,37-7,62 (4H, m)
EM BAR (m/z) 238 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 8
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(nitrofenil)etil)carbámico
Ejemplo 8a
Utilizando éster t-butílico de ácido 3-nitrofenilacético como sustancia de partida y yoduro de metilo (1 eq.) como reactivo, los mismos procedimientos de los Ejemplos 1a y 1b produjeron ácido 2-(3-nitrofenil)propiónico.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,88 (1H, c, J = 7,3 Hz), 7,49-7,68 (2H, m), 8,13-8,21 (2H, m)
Ejemplo 8b
Utilizando ácido 2-(3-nitrofenil)propiónico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo 183 mg del compuesto del título (rendimiento, 67%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,68-5,06 (2H, m), 7,47-7,66 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m)
EM (m/z) 266 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 9
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(aminofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 496 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40-1,42 (12H, m), 3,66 (2H, s ancho), 4,58-4,86 (2H, m), 6,55-6,70 (3H, m), 7,08-7,14 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 10
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo 246 mg del compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 1,43 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,67-4,79 (1H, m), 4,80-4,98 (1H, m), 6,14 (2H, s ancho), 7,09-7,43 (4H, m), 7,97 (1H, s ancho)
Ejemplo 11 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo 318 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42-1,45 (12H, m), 2,60 (3H, s), 4,68-4,91 (2H, m), 7,03-7,37 (4H, m)
Ejemplo 12 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 11 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 192 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,67 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,70 (3H, s), 4,61 (1H, c, J = 6,9 Hz), 7,42-7,67 (4H, m)
EM (m/z) 209 (M^{+})
Ejemplo 13 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo 123 mg del compuesto del título (rendimiento, 40%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,72-4,80 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,17-7,49 (4H, m), 9,25 (1H, s ancho)
EM BAR (m/z) 324 (M+1)
Ejemplo 14 Síntesis de hidrocloruro de N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 13 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 7 produjo 92 mg del compuesto del título (rendimiento, 84%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,66 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,58 (1H, c, J = 6,9 Hz), 7,38-7,61 (4H, m)
EM BAR (m/z) 224 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 15
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(nitrofenil)propil)carbámico
Ejemplo 15a
Utilizando éster t-butílico de ácido 3-nitrofenilacético como sustancia de partida y utilizando también yoduro de etilo (1 eq.) como reactivo, los mismos procedimientos de los Ejemplos 1a y 1b produjeron ácido 2-(3-nitrofenil)butírico.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,79-1,95 (1H, m), 2,10-2,26 (1H, m), 3,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,49-7,78 (2H, m), 8,13-8,28 (2H, m)
Ejemplo 15b
Utilizando ácido 2-(3-nitrofenil)butírico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo 1,0 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,73-1,84 (2H, m), 4,51-4,71 (1H, m), 4,78-4,98 (1H, m), 7,47-7,67 (2H, m), 8,10-8,13 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 16
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(aminofenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 701 mg del compuesto del título (rendimiento, 79%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\newpage
\delta: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 1,68-1,85 (2H, m), 3,64 (2H, s ancho), 4,30-4,50 (1H, m), 4,62-4,86 (1H, m), 6,55-6,66 (3H, m), 7,07-7,13 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 17
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(tioureidofenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 16 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo 371 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 1,69-1,80 (2H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 6,15 (2H, s ancho), 7,09-7,42 (4H, m), 7,97 (1H, s ancho)
Ejemplo 18 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 17 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo 443 mg del compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 2,59 (3H, s), 4,39-4,61 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01-7,36 (4H, m)
Ejemplo 19 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)propil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 18 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 267 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,92-2,16 (2H, m), 2,70 (3H, s), 4,30-4,36 (1H, m), 7,43-7,70 (4H, m)
EM BAR (m/z) 223 (M^{+})
Ejemplo 20 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 16 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 406 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 1,72-1,83 (2H, m), 4,43-4,58 (1H, m), 4,84-5,01 (1H, m), 7,19-7,48 (4H, m), 9,56 (1H, s ancho)
EM BAR (m/z) 338 (M^{+}+1)
Ejemplo 21 Síntesis de hidrocloruro de N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)propil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 20 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 270 mg del compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,93-2,12 (2H, m), 4,30 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,39-7,61 (4H, m)
EM BAR (m/z) 238 (M^{+})
\newpage
Ejemplo de síntesis 22
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-nitrofenilmetil)carbámico
Se añadieron trietilamina (2,8 ml) y dicarbonato de di-t-butilo (2,3 g) a una solución de hidrocloruro de 3-nitrobencilamina (1,5 g) en dimetilformamida (30 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron agua y HCl 2 N a la mezcla de reacción para el ajuste de pH a 3; seguido de extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 6 : 4) para dar 1,9 g del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,92-5,10 (1H, m), 7,48-7,65 (2H, m), 8,11-8,15 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 23
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-aminofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 22 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,1 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, s ancho), 4,21 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,73-4,87 (1H, m), 6,56-6,67 (3H, m), 7,07-7,13 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 24
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-tioureidofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 23 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo 382 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,97-5,11 (1H, m), 6,22 (2H, s ancho), 7,12-7,27 (3H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 8,19 (1H, s ancho)
Ejemplo 25 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 24 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo 489 mg del compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 2,46 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,75-4,89 (1H, m), 6,81-6,97 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m)
EM BAR (m/z) 296 (M^{+}+1)
Ejemplo 26 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 25 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 150 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,70 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,31-7,66 (4H, m)
EM BAR (m/z) 196 (M^{+}+1)
Ejemplo 27 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 24 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo 178 mg del compuesto del título (rendimiento, 68%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,06 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,78-4,92 (1H, m), 6,87-7,31 (4H, m)
Ejemplo 28 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 27 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 105 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, s), 7,43-7,66 (4H, m)
EM BAR (m/z) 209 (M^{+})
Ejemplo 29 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-(2-fluoroetil)isotioureido)fenilmetil)carbámico
A una mezcla del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo 24 y acetonitrilo (20 ml) se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (0,26 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 6 : 4) para dar 50 mg del compuesto del título (rendimiento, 9%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 3,36 (2H, dt distorsionado, J = 22,1, 5,9 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,66 (2H, dt distorsionado, J = 47,2, 5,9 Hz), 4,80-4,94 (1H, m), 6,77-6,97 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m)
Ejemplo 30 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-(2-fluoroetil)isotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 29 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 36 mg del compuesto del título (rendimiento, 79%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,61 (2H, dt distorsionado, J = 25,4, 5,3 Hz), 4,24 (2H, s), 4,82 (2H, dt distorsionado, J = 46,5, 5,3 Hz), 7,41-7,71 (4H, m)
Ejemplo 31 Síntesis de hidrobromuro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-(2-propenil)isotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 24 como sustancia de partida y utilizando también bromuro de alilo como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo 118 mg del compuesto del título (rendimiento, 34%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,93-5,05 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,44 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,83-5,98 (1H, m), 7,03-7,36 (4H, m)
Ejemplo 32 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-(2-propenil)isotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 31 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 73 mg del compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,24 (2H, s), 5,36 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,44 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,93-6,08 (1H, m), 7,42-7,66 (4H, m)
EM (m/z) 221 (M^{+})
Ejemplo 33 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 23 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 201 mg del compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 4,33 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,86-5,00 (1H, m), 6,55 (1H, s ancho), 7,17-7,47 (4H, m), 9,03 (1H, s ancho)
EM BAR (m/z) 310 (M^{+}+1)
Ejemplo 34 Síntesis de N-(3-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina
Una mezcla del compuesto (230 mg) obtenido en el Ejemplo 33, cloruro de metileno (3 ml) y ácido trifluoroacético (1,15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa de amoníaco al 25% al residuo resultante, y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; metanol) para dar 117 mg del compuesto del título (rendimiento, 75%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,14 (2H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (1H, s)
Ejemplo 35 Síntesis de formiato de éster t-butílico de ácido N-(3-guanidinofenilmetil)carbámico
Una solución del compuesto (190 mg) obtenido en el Ejemplo 33 en ácido fórmico-metanol al 4,4% (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de negro de paladio (200 mg) en ácido fórmico-metanol al 4,4% (10 ml) a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida; el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 8 : 2) para dar 71 mg del compuesto del título (rendimiento, 37%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (9H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,59-5,76 (1H, m), 7,05-7,36 (4H, m), 9,72 (1H, s ancho)
EM BAR (m/z) 265 (M^{+}+1)
Ejemplo 36 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-guanidinofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 35 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 57 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 4,22 (2H, s), 7,35-7,60 (4H, m)
EM (m/z) 165 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 37
Síntesis de N-(3-nitrofenilmetil)dimetilamina
Una solución de m-nitro-\alpha-bromotolueno (3,2 g) en dimetilformamida (50 ml) se añadió gota a gota a una solución de hidrocloruro de dimetilamina (1,45 g) y trietilamina (4,36 ml) en dimetilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después la temperatura se subió a 50ºC, a la cual se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida, se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para dar 2,56 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,26 (6H, s), 3,15 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 38
Síntesis de N-(3-aminofenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 37 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,6 g del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,24 (6H, s), 3,37 (2H, s), 3,45 (2H, s ancho), 6,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,66-6,69 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,6, 6,6 Hz)
Ejemplo 39 Síntesis de acetato de N-(3-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 38 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 0,11 g del compuesto del título (rendimiento, 42%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 2,13 (3H, s), 2,16 (6H, s), 3,37 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,22-7,30 (3H, m), 8,26-8,80 (1H, m)
EM (m/z) 191 (M^{+}-46)
Ejemplo de síntesis 40
Síntesis de N-(3-tioureidofenilmetil)dimetilamina
Se añadió cloruro de benzoilo (0,18 ml) a una solución de tiocianato de amonio (0,12 g) en acetona (7 ml) y se calentó a reflujo durante 5 minutos. Con posterioridad, se añadió una solución del compuesto (0,21 g) obtenido en el Ejemplo 38 en acetona (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió agua para dar un precipitado de color amarillo, que se separó mediante filtración. Al producto recuperado, se añadió una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (20 ml) y se calentó a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se aciduló con HCl al 35%, después se alcalinizó débilmente con una solución acuosa de amoníaco al 28%, y se concentró hasta 20 ml a presión reducida. El precipitado resultante se separó mediante filtración y el producto filtrado se extrajo con cloroformo; la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 5 : 1) para dar 0,1 g del compuesto del título (rendimiento, 35%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 2,22 (6H, s), 3,49 (2H, s), 6,72 (2H, s ancho), 7,15-7,36 (4H, m), 9,12 (1H, s ancho)
EM (m/z) 209 (M^{+})
Ejemplo 41 Síntesis de monohidrocloruro de N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)dimetilamina
A una mezcla del compuesto (42,7 mg) obtenido en el Ejemplo 40 y tetrahidrofurano (2 ml), se añadió ácido nítrico al 60% (0,1 ml) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida para formar un nitrato, que se sometió a la misma reacción que en el Ejemplo 4; el residuo se disolvió en etanol (1 ml) y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 1 ml) a la temperatura ambiente; después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se lavó con acetato de etilo y se liofilizó para dar 46,9 mg del compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 2,34 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,54 (2H, s), 4,45 (3H, ancho), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,69 (1H, s)
EM (m/z) 223 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 42
Síntesis de N-(3-nitrofenilmetil)metilamina
A una mezcla de cianoborohidruro de sodio (2,52 g), trietilamina (18,7 ml), hidrocloruro de metilamina (5,42 g) y metanol (660 ml), se añadió gota a gota m-nitrobenzaldehído (10,10 g) a lo largo de 20 minutos a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2 mediante la adición de HCl al 10% y el metanol se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se lavó con cloroformo y se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio al 10% a la capa acuosa para ajustar el pH a 12, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa acuosa se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 95 : 5) para dar 3,0 g del compuesto del título (rendimiento, 27%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,52 (1H, s ancho), 2,47 (3H, s), 3,87 (2H, s), 7,50 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,44 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 43
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-nitrofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 42 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 22 produjo 4,1 g del compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (9H, s), 2,87 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,49-7,56 (2H, m), 8,11-8,15 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 44
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-aminofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 43 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 2,96 g del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (9H, s), 2,80 (3H, s), 3,40 (2H, s ancho), 4,33 (2H, s), 6,44-6,64 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz)
EM BAR (m/z) 236 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 45
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-tioureidofenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 44 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo 2,21 g del compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,36 (2H, s ancho), 7,10-7,18 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,56 (1H, s)
EM BAR (m/z) 296 (M^{+}+1)
Ejemplo 46 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 45 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 0,27 g del compuesto del título (rendimiento, 69%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,81 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 4,55 (1H, s ancho), 6,78-6,82 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz)
EM BAR (m/z) 324 (M^{+}+1)
Ejemplo 47 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 46 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 85,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, s), 3,27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,37 (2H, s), 7,47-7,51 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz)
EM (m/z) 165 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 48
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-nitrofeniletil)carbámico
Utilizando hidrocloruro de N-(4-nitrofeniletil)amina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 22 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 2,72-3,02 (2H, m), 3,19-3,50 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,0 Hz)
EM BAR (m/z) 267 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 49
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-aminofeniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 48 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,57 (2H, s ancho), 4,56-4,72 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz)
EM (m/z) 236 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 50
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-tioureidofeniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 49 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo el compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,39 (9H, s), 2,57-2,71 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 6,70-6,84 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s)
EM (m/z) 295 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 51
Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(4-(S-metilisotioureido)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 50 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,71 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,26-3,38 (2H, m), 3,26-3,38 (2H, m), 4,80-4,92 (1H, m), 6,75-7,08 (2H, m), 7,18-7,27 (4H, m)
EM (m/z) 309 (M^{+})
Ejemplo 52 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(S-metilisotioureido)feniletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 51 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,71 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,30-3,36 (2H, m), 7,35-7,52 (4H, m)
EM BAR (m/z) 210 (M^{+}+1)
Ejemplo 53 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-(N'-nitroguanidino)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 49 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 35%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,38 (9H, s), 2,66-2,72 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 6,82 (1H, s ancho), 7,20 (4H, s), 8,13 (1H, s ancho), 9,52 (1H, s)
EM BAR (m/z) 324 (M^{+}+1)
Ejemplo 54 Síntesis de N-(4-(N'-nitroguanidino)feniletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 53 como sustancia de partida, la reacción se realizó como en el Ejemplo 5 y el producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (eluyente, cloruro de metileno : metanol = 95 :5) y se recristalizó en una mezcla de etanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (rendimiento, 57%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 2,60-2,65 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,75 (2H, ancho), 7,20 (4H, s), 8,27-8,30 (2H, m)
EM BAR (m/z) 224 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 55
Síntesis de 3-(2-bromoetil)nitrobenceno
Se añadieron tetrabromuro de carbono (2,48 g) y trifenilfosfina (2,35 g) a una mezcla de alcohol 3-nitrofenetílico (1,0 g) y cloruro de metileno (20 ml) enfriando con hielo y se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para dar 1,58 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,29 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,48-7,61 (2H, m), 8,08-8,10 (2H, m)
EM (m/z) 230 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 56
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-nitrofeniletil)carbámico
A una mezcla del compuesto (1,58 g) obtenido en el Ejemplo 55 y dimetilsulfóxido (30 ml) se añadió una solución acuosa de amoníaco al 28% (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución acuosa de amoníaco al 28% que no había reaccionado se separó mediante destilación a presión reducida y al residuo resultante se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (6,5 g) y trietilamina (1,3 ml), y la reacción se realizó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 2 N y agua; la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para dar 1,22 g del compuesto del título (rendimiento, 77%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,91-2,97 (2H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 4,98-5,13 (1H, m), 7,45-7,58 (2H, m), 8,05-8,08 (2H, m)
EM (m/z) 266 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 57
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-aminofeniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 56 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 69%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,34-3,48 (2H, m), 4,48-4,60 (1H, m), 6,53-6,60 (3H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,6 Hz)
EM (m/z) 236 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 58
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-tioureidofeniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 57 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo el compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (9H, s), 2,76-2,81 (2H, m), 3,35-3,49 (2H, m), 4,53-4,68 (1H, m), 6,46 (2H, s ancho), 7,07-7,35 (4H, m), 8,09 (1H, s ancho)
EM (m/z) 295 (M^{+})
Ejemplo 59 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-metilisotioureido)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 58 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo el compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (9H, s), 2,76 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,35-3,38 (2H, m), 4,75-4,87 (1H, m), 7,15-7,19 (3H, m), 7,30-7,38 (1H, m), 7,72 (2H, s ancho)
EM (m/z) 309 (M^{+})
Ejemplo 60 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(S-metilisotioureido)feniletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 59 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,72 (3H, s), 3,05-3,11 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,31-7,59 (4H, m)
EM BAR (m/z) 209 (M^{+})
Ejemplo 61 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-nitroguanidino)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 57 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 59%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,38-3,43 (2H, m), 4,91-5,03 (1H, m), 7,11-7,36 (4H, m), 9,76 (1H, s ancho)
EM BAR (m/z) 324 (M^{+}+1)
Ejemplo 62 Síntesis de hidrocloruro de N-(3-(N'-nitroguanidino)feniletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 61 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 44%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,26-7,55 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 63
Síntesis de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)propiónico
Se añadieron una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (12,3 ml) y dicarbonato de di-t-butilo (6,36 g) a una mezcla de 4-nitrofenilalanina (5,35 g), 1,4-dioxano (80 ml) y agua (40 ml) enfriando con hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 2 N y agua; la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano para dar el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 3,06-3,25 (2H, m), 4,01-4,78 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz)
EM (m/z) 310 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 64
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)propiónico
A una mezcla del compuesto (1,15 g) obtenido en el Ejemplo 63, éter dietílico (6 ml) y metanol (14 ml), se añadió una solución de trimetilsilildiazometano en n-hexano (2,0 M, 7,4 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 3,08-3,31 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,38-4,78 (1H, m), 4,95-5,42 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9,0 Hz)
EM (m/z) 324 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 65
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-aminofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 64 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 2,95 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,61 (2H, s ancho), 3,68 (3H, s), 4,40-4,58 (1H, m), 5,04-5,08 (1H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz)
EM (m/z) 294 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 66
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-tioureidofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 65 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo el compuesto del título (rendimiento, 73%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 2,97-3,19 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,56-4,60 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,28 (1H, s ancho), 7,18 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,36 (1H, s)
EM BAR (m/z) 354 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 67
Síntesis de hidroyoduro de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-(S-metilisotioureido)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 66 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo el compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,64 (3H, s), 2,99-3,17 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,48-4,53 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,25-6,53 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM BAR (m/z) 368 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 68
Síntesis de dihidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-3-(4-(S-metilisotioureido)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 67 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,70 (3H, s), 3,28-3,47 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,45-4,52 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM BAR (m/z) 268 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 69
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 65 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,50-4,36 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20-7,28 (4H, m)
EM BAR (m/z) 382 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 70
Síntesis de éster metílico de ácido 2-amino-3-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 69 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 54 produjo el compuesto del título (rendimiento, 65%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,80-2,91 (1H, m), 3,07-3,17 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,70-3,82 (1H, m), 7,24-7,34 (4H, m)
EM BAR (m/z) 282 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 71
Síntesis de éster t-butílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)propiónico
A una mezcla del compuesto (6,9 g) obtenido en el Ejemplo 63 y cloruro de metileno (70 ml) se añadieron t-butanol (20 ml), N,N-dimetilaminopiridina (2,63 g) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,9 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 2 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 7,64 g del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,417 (9H, s), 1,419 (9H, s), 3,08-3,30 (2H, m), 4,45-4,53 (1H, m), 5,02-5,11 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM BAR (m/z) 367 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 72
Síntesis de éster t-butílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-aminofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 71 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 84%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,36 (1H, s), 2,51-2,80 (2H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,58-4,80 (2H, m), 6,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,9 Hz)
EM BAR (m/z) 337 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 73
Síntesis de éster t-butílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-tioureidofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 72 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,96-3,14 (2H, m), 4,22-4,46 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,40 (2H, s ancho), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, s ancho)
EM BAR (m/z) 396 (M^{+}+1)
\newpage
Ejemplo de síntesis 74
Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-(S-metilisotioureidofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 73 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (18H, s), 2,76 (3H, s), 2,99-3,16 (2H, m), 4,42-4,45 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (4H, s), 8,55 (2H, ancho)
EM BAR (m/z) 410 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 75
Síntesis de dihidrocloruro de ácido 2-amino-3-(4-(S-metilisotioureidofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 74 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,69 (3H, s), 3,23-3,36 (2H, m), 4,21-4,26 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 253 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 76
Síntesis de éster t-butílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 72 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 67%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,36 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,80-2,98 (2H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19-7,26 (4H, s), 8,14 (1H, s ancho), 9,49 (1H, s)
EM BAR (m/z) 424 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 77
Síntesis de hidrocloruro de ácido 2-amino-3-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 76 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6} + D_{2}O)
\delta: 3,05-3,22 (2H, m), 4,12-4,17 (1H, m), 7,25-7,33 (4H, m)
EM BAR (m/z) 268 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 78
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-2-(4-aminofenil)acético
A una mezcla de ácido 4-nitrofenilacético (2,0 g), benceno (40 ml) y N-bromosuccinimida (3,3 g), se añadió 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,16 g) y se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 2 N y agua; la capa orgánica se secó son sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo : ácido acético = 75 : 25 : 1) para dar ácido 2-bromo-2-(4-nitrofenil)acético. El compuesto bromado resultante se mezcló con una solución acuosa de amoníaco al 28% (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo resultante, se añadieron una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20 ml), 1,4-dioxano (10 ml) y dicarbonato de di-t-butilo (7,2 g) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en una mezcla de metanol (20 ml) y éter dietílico (10 ml); se añadió una solución de trimetilsilildiazometano (2,0 M) en n-hexano hasta que la mezcla de reacción no formó más espuma; la mezcla de reacción se concentró después a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-2-(4-nitrofenil)acético. El compuesto éster metílico resultante se trabajó como en el Ejemplo 2 para dar 0,77 g del compuesto del título (rendimiento, 25%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 3,68 (3H, s), 3,75 (2H, s ancho), 5,16 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,45-5,56 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 280 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 79
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-2-(4-tioureidofenil)acético
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 78 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo el compuesto del título (rendimiento, 43%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 3,73 (3H, s), 5,25-5,38 (1H, m), 5,73-5,90 (1H, m), 6,41 (2H, s ancho), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, s ancho)
EM (m/z) 339 (M^{+})
Ejemplo 80 Síntesis de hidroyoduro de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-2-(4-(S-metilisotioureido)fenil)acético
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 79 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo el compuesto del título (rendimiento, 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 2,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,30-5,34 (1H, m), 5,73-5,77 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38-7,60 (4H, m)
EM (m/z) 353 (M^{+})
Ejemplo 81 Síntesis de dihidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-2-(4-(S-metilisotioureido)fenil)acético
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 80 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,71 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 253 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 82
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-aminofenilmetil)carbámico
Se añadió hidróxido de sodio (1,77 g) a una mezcla de N-(4-aminofenilmetil)amina (3,0 g) y agua (30 ml) enfriando con hielo y se agitó durante 5 minutos enfriando con hielo; después de eso, se añadió dicarbonato de di-t-butilo (4,88 g) a la mezcla de reacción enfriando con hielo y se agitó durante 10 horas a la temperatura ambiente. El precipitado que se producía durante la reacción se recogió mediante filtración para dar 5,83 g del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 3,64 (2H, s ancho), 4,18 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ejemplo 83 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-(N'-ciclopropilguanidino)fenilmetil)carbámico
El compuesto (0,946 g) obtenido en el Ejemplo 82 se añadió a una mezcla de hidroyoduro de N-ciclopropil-S-metilisotiourea (1,0 g) y piridina (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para dar 0,131 g del compuesto del título (rendimiento, 12%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 0,61-0,65 (2H, m), 0,76-0,86 (2H, m), 1,44 (9H, s), 2,72-2,86 (1H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 7,23-7,24 (4H, m)
Ejemplo 84 Síntesis de N-(4-(N'-ciclopropilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 83 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo el compuesto del título (rendimiento, 53%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 0,58-0,65 (2H, m), 0,73-0,86 (2H, m), 2,72-2,88 (1H, m), 3,76 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo 85 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 82 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 56%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 1,44 (9H, s), 4,22 (2H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ejemplo 86 Síntesis de N-(4-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 85 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo el compuesto del título (rendimiento, 75%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 4,12 (2H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo 87 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-ciclopropilguanidino)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 23 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 83 produjo el compuesto del título (rendimiento, 8,8%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,62-0,76 (2H, m), 0,80-0,95 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,73-2,92 (1H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,93-5,07 (1H, m), 6,52 (1H, s ancho), 7,12-7,39 (4H, m), 7,98 (1H, s ancho)
Ejemplo 88 Síntesis de N-(3-(N'-ciclopropilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 87 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo el compuesto del título (rendimiento, 51%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 0,61-0,69 (2H, m), 0,80-0,87 (2H, m), 2,72-2,90 (1H, m), 3,77 (2H, s), 7,13-7,35 (4H, m)
Ejemplo 89 Síntesis de N-(3-(N'-ciclopropilguanidinometil)fenil)-N'-nitroguanidina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 34 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 83 produjo el compuesto del título (rendimiento, 22%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 0,57-0,62 (2H, m), 0,78-0,84 (2H, m), 2,52-2,68 (1H, m), 4,86 (2H, s), 7,18-7,40 (4H, m)
Ejemplo 90 Síntesis de N-(3-(N'-nitroguanidinometil)fenil)-N'-nitroguanidina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 34 como sustancia de partida y utilizando también N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina como reactivo, la reacción se realizó como en el Ejemplo 83 para dar el compuesto del título (rendimiento, 25%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta: 4,50 (2H, s), 7,20-7,22 (1H, m), 7,32-7,43 (3H, m)
Ejemplo 91 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-n-propilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 24 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de n-propilo como reactivo, la reacción se realizó como en el Ejemplo 29 para dar 227 mg del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,68-1,81 (2H, m), 3,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,84-4,98 (1H, m), 6,98-7,35 (4H, m)
EM BAR (m/z) 324 (M^{+}+1)
Ejemplo 92 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-n-propilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 91 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 173 mg del compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73-1,87 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, s), 7,43-7,66 (4H, m)
EM BAR (m/z) 224 (M^{+}+1)
Ejemplo 93 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-n-butilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 24 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de n-butilo como reactivo, la reacción se realizó como en el Ejemplo 29 para dar 220 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,53 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,64-1,75 (2H, m), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,82-4,98 (1H, m), 7,02-7,36 (4H, m)
EM BAR (m/z) 338 (M^{+}+1)
Ejemplo 94 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-n-butilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 93 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 194 mg del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,53 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,24 (2H, s), 7,43-7,65 (4H, m)
EM BAR (m/z) 238 (M^{+}+1)
Ejemplo 95 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-metil-1-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de etilo como reactivo, la reacción se realizó como en el Ejemplo 29 para dar 110 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60 (6H, s), 3,14 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,92 (1H, s ancho), 6,77-7,28 (4H, m)
EM BAR (m/z) 337 (M^{+})
Ejemplo 96 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-metil-1-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 95 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 72 mg del compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77 (6H, s), 3,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,37-7,68 (4H, m)
EM BAR (m/z) 237 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 97
Síntesis de N-(4-nitrofeniletil)dimetilamina
Utilizando bromuro de p-nitrofenilo como sustancia de partida y utilizando también bicarbonato de sodio como base, el mismo procedimiento del Ejemplo 37 produjo 2,3 mg del compuesto del título (rendimiento, 54%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,30 (6H, s), 2,56 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,9 Hz)
EM BAR (m/z) 194 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 98
Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-aminofeniletil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 97 como sustancia de partida y después de añadir una solución de cloruro de hidrógeno (4 N) en 1,4-dioxano, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 2,37 g del compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,27 (6H, s), 2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz)
EM BAR (m/z) 164 (M^{+})
Ejemplo 99 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(N'-nitroguanidino)feniletil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 98 como sustancia de partida y después de disolverlo en un sistema disolvente consistente en acetonitrilo y metanol, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 45 mg del compuesto del título (rendimiento, 30%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (6H, s), 2,43-2,49 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,2 Hz)
EM BAR (m/z) 219 (M^{+}-32)
Ejemplo de síntesis 100
Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-tioureidofeniletil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 98 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo 1,46 g del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,29 (6H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,04 (2H, s ancho), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, s ancho)
EM (m/z) 223 (M^{+})
Ejemplo 101 Síntesis de monohidrocloruro mononitrato de N-(4-(S-metilisotioureido)feniletil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 100 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 41 produjo 0,18 g del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 2,68 (3H, s), 2,86 (6H, s), 2,99-3,05 (2H, m), 3,17-3,44 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,27 (1H, s ancho), 9,69 (1H, s ancho), 11,22 (1H, s ancho)
EM (m/z) 237 (M^{+})
Ejemplo 102 Síntesis de monohidrocloruro mononitrato de N-(4-(S-etilisotioureido)feniletil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 100 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de etilo como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 41 produjo 107 mg del compuesto del título (rendimiento, 48%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,27 (6H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 2,64-2,85 (2H, m), 2,89 (2H, c, J = 7,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 7,9 Hz)
EM (m/z) 251 (M^{+})
Ejemplo 103 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-(S-etilisotioureido)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 50 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de etilo como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 29 produjo el compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 (9H, s), 2,58-2,65 (2H, m), 2,90 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,06-3,15 (2H, m), 6,21-6,58 (1H, s ancho), 6,68-6,84 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz)
EM BAR (m/z) 323 (M^{+})
Ejemplo 104 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(S-etilisotioureido)feniletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 103 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,02-3,10 (2H, m), 3,18-3,34 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz)
EM BAR (m/z) 224 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 105
Síntesis de N-(1-(3-nitrofenil)etil)metilamina
Utilizando 3'-nitroacetofenona como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 42 produjo 4,14 mg del compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,32 (6H, s), 3,79 (1H, c, J = 6,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,69-7,74 (1H, m), 8,03-8,14 (1H, m), 8,17-8,26 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 106
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-nitrofenil)etil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 105 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 22 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (9H, s), 1,55 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,64 (3H, s), 5,34-5,71 (1H, m), 7,43-7,69 (2H, m), 8,07-8,20 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 107
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-aminofenil)etil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 106 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,53-3,75 (2H, m), 5,37-5,59 (1H, m), 6,55-6,87 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,2, 7,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 108
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-tioureidofenil)etil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 107 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39-1,55 (12H, m), 2,61 (3H, s), 5,30-5,50 (1H, m), 6,32 (2H, s ancho), 7,11-7,22 (3H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,2, 7,9 Hz), 8,72 (1H, s ancho)
Ejemplo 109 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 108 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo el compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44-1,53 (12H, m), 2,61 (3H, s), 2,77 (3H, s), 5,26-5,57 (1H, m), 7,14-7,57 (4H, m), 8,51 (2H, ancho)
Ejemplo 110 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 109 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,63 (3H, s), 2,72 (3H, s), 4,45 (1H, c, J = 6,8 Hz), 7,34-7,84 (4H, m)
EM (m/z) 223 (M^{+})
Ejemplo 111 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)etil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 108 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo el compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,61 (12H, m), 2,62 (3H, s), 3,35 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,29-5,56 (1H, m), 7,16-7,28 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 8,17 (2H, ancho)
Ejemplo 112 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)etil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 111 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,70 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,63 (3H, s), 3,25 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,44 (1H, c, J = 6,8 Hz), 7,40-7,74 (4H, m)
EM (m/z) 237 (M^{+})
Ejemplo 113 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 107 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43-1,48 (12H, m), 2,56 (3H, s), 3,52-3,82 (1H, m), 6,52-6,68 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 7,6 Hz)
Ejemplo 114 Síntesis de N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 113 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 55 produjo el compuesto del título (rendimiento, 29%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,54 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,49-6,73 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 7,8, 7,3 Hz)
EM (m/z) 237 (M^{+})
Ejemplo 115 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 45 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo el compuesto del título (rendimiento, 56%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,81 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,79-6,83 (2H, m), 6,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 7,6 Hz)
Ejemplo 116 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 115 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 56%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,70 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,40-7,41 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 117
Síntesis de N-(2-metoxi-5-nitrofenilmetil)ftalimida
Se añadió ftalimiduro de potasio (836 mg) a una solución de bromuro de 2-metoxi-5-nitrobencilo (1,01 g) en dimetilformamida (41 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron agua y HCl 2 N a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo; después, la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó sucesivamente con acetato de etilo y hexano para dar 1,2 g del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 3,97 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,82-7,93 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 118
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxi-5-nitrofenilmetil)carbámico
A una mezcla del compuesto (357 mg), obtenido en el Ejemplo 117 y metanol (10 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (0,06 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se aciduló mediante la adición de HCl 2 N y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó mediante la adición de una solución 2 N de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo; después, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo resultante en dimetilformamida (10 ml), se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (274 mg) y trietilamina (0,17 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y HCl 2 N a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo; después, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 62 mg del compuesto del título (rendimiento, 20%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 3,96 (3H, s), 4,23-4,40 (2H, m), 4,80-5,09 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,16-8,20 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 119
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-amino-2-metoxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 118 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 3,34 (2H, ancho), 3,76 (3H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,80-5,19 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,64-6,82 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 120
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxi-5-tioureidofenilmetil)carbámico
A una mezcla del compuesto (52 mg) obtenido en el Ejemplo 199 y N,N-dimetilaminopiridina (53 mg) en cloruro de metileno (5 ml), se añadió gota a gota tiofosgeno (0,02 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa de amoníaco al 28% (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Tras la neutralización con HCl 2 N, la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente acetato de etilo) para dar 58 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 3,86 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,90-5,05 (1H, m), 5,95 (2H, s ancho), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,66 (1H, s ancho)
Ejemplo 121 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 120 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo el compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,30 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,18-4,31 (2H, m), 5,00-5,15 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,14-7,26 (2H, m)
EM (m/z) 339 (M^{+})
Ejemplo 122 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 121 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,95 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
EM (m/z) 178 (M^{+}-61)
Ejemplo de síntesis 123
Síntesis de N-(3-nitrofenilmetil)acetamida
Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,08 ml) a una solución de hidrocloruro de 3-nitrobencilamina (139 mg) y trietilamina (0,22 ml) en cloruro de metileno (10 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió HCl 2 N y la extracción se realizó con cloruro de metileno; después, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar 102 mg del compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,03 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,43-6,86 (1H, m), 7,48 (1H, d, dd, J = 7,8, 6,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,07-8,11 (1H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 124
Síntesis de N-(3-aminofenilmetil)acetamida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 123 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 69%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,97 (3H, s), 3,70 (2H, s ancho), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,00-6,28 (1H, m), 6,48-6,68 (3H, m), 7,00-7,14 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 125
Síntesis de N-(3-tioureidofenilmetil)acetamida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 124 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,98 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,94 (2H s ancho), 7,00-7,14 (1H, m), 7,20-7,37 (3H, m), 7,71-7,91 (1H, m), 9,49 (1H, s ancho)
Ejemplo 126 Síntesis de hidroyoduro de N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)acetamida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 124 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 67%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,89 (3H, s), 3,31 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 8,30-8,50 (1H, m), 9,33 (2H, ancho)
EM (m/z) 251 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 127
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metil-3-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Una solución de cloruro de 2-metil-3-nitrobencilo (1,07 g) en dimetilformamida (30 ml) se añadió gota a gota a una solución de iminodicarboxilato de di-t-butilo (1,38 g) e hidruro de sodio (contenido, 60%; 0,30 g) en dimetilformamida (30 ml) a 0ºC. Seguido de 1 hora de agitación a la temperatura ambiente, la temperatura de la mezcla se subió a 80ºC y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para dar 1,49 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,37-4,41 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 8,1, 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 128
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-amino-2-metilfenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 127 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 2,11 (3H, s), 3,62 (2H, s ancho), 4,29 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,55-4,78 (1H, m), 6,63-6,71 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz)
EM (m/z) 236 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 129
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metil-3-tioureidofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 128 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 122 produjo el compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 2,27 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,71-4,94 (1H, m), 5,3 (2H, ancho), 7,15-7,30 (5H, m), 7,71 (1H, s ancho)
Ejemplo 130 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 129 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo el compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,47 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,27 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,66-4,86 (1H, m), 7,19-7,37 (3H, m)
Ejemplo 131 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 130 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 66%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,29 (3H, s), 3,25 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,31 (2H, s), 7,37-7,54 (3H, m)
EM (m/z) 223 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 132
Síntesis de (2-cloro-3-nitrofenil)metanol
Se añadió gota a gota un complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 M, 20 ml) a una solución de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (5,0 g) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción que se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 5 : 2) para dar 3,5 g del compuesto del título (rendimiento, 84%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,04 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,88 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,72-7,82 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 133
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-cloro-3-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Una mezcla del compuesto (1,01 g) obtenido en el Ejemplo 132 y cloruro de tionilo (50 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida; el residuo resultante se disolvió en dimetilformamida (25 ml) y se añadió gota a gota a una solución de hidruro de sodio (contenido, 60%; 0,24 g) e iminodicarboxilato de di-t-butilo (1,29 g) en dimetilformamida (25 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se añadieron agua y HCl 2 N a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo; después, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para dar 1,70 g del compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,97 (2H, s), 7,32-7,42 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 134
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-amino-2-clorofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 133 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 67%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,10 (2H, s ancho), 4,86 (2H, s), 6,53-6,66 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 7,8 Hz)
Ejemplo de síntesis 135
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-cloro-3-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 134 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 1,47 (9H, s), 4,90 (2H, s), 6,35 (2H, s ancho), 7,11-7,13 (1H, m), 7,31-7,43 (2H, m), 8,05 (1H, s ancho)
Ejemplo 136 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(2-cloro-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 135 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo el compuesto del título (rendimiento, 38%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,34 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,92 (2H, s), 7,22-7,36 (3H, m)
Ejemplo 137 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-cloro-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 136 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,42 (2H, s), 7,53-7,70 (3H, m)
EM (m/z) 243 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 138
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-nitrofenil)ciclohexil)carbámico
Ejemplo 138a
Utilizando éster t-butílico de ácido 3-nitrofenilacético como sustancia de partida y utilizando también 1,5-dibromopentano (1 eq.) como reactivo, los mismos procedimientos de los Ejemplos 1a y 1b produjeron ácido 1-(3-nitrofenil)ciclohexanocarboxílico.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,19-1,86 (8H, m), 2,49-2,54 (2H, m), 7,49-7,81 (2H, m), 8,10-8,33 (2H, m)
Ejemplo 138b
Utilizando ácido 1-(3-nitrofenil)ciclohexano-carboxílico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1a y 1b produjo 110 mg del compuesto del título (rendimiento, 28%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (9H, s), 1,52-1,82 (8H, m), 2,21-2,25 (2H, m), 4,94 (1H, s ancho), 7,46-7,77 (2H, m), 8,06-8,29 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 139
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-aminofenil)ciclohexil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 138 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 877 mg del compuesto del título (rendimiento, 65%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (9H, s), 1,48-1,78 (8H, m), 2,08-2,30 (2H, m), 3,59 (2H, s ancho), 4,75 (1H, s ancho), 6,52-6,82 (3H, m), 7,06-7,12 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 140
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-tioureidofenil)ciclohexil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 139 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 224 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,50-1,81 (8H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 4,93 (1H, s ancho), 6,21 (2H, s ancho), 7,03-7,42 (4H, m), 8,03 (1H, s ancho)
Ejemplo 141 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclohexil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 140 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de metilo como reactivo, la reacción se llevó a cabo como en el Ejemplo 29 para dar 85 mg del compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 1,49-1,83 (8H, m), 2,15-2,20 (2H, m), 2,46 (3H, s), 4,55 (1H, s ancho), 4,81 (1H, s ancho), 6,75-7,26 (4H, m)
Ejemplo 142 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclohexil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 141 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 74 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43-2,02 (8H, m), 2,48-2,52 (2H, m), 2,69 (3H, s), 7,44-7,78 (4H, m)
EM BAR (m/z) 264 (M^{+}+1)
Ejemplo 143 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclohexil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 140 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 108 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34-1,39 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,49-1,82 (8H, m), 2,15-2,20 (2H, m), 2,92-3,20 (2H, m), 4,42 (1H, s ancho), 4,80 (1H, s ancho), 6,75-7,28 (4H, m)
Ejemplo 144 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclohexil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 143 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 79 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,32-2,08 (8H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47-2,52 (2H, m), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,43-7,74 (4H, m)
EM BAR (m/z) 278 (M^{+}+1)
Ejemplo 145 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-n-propilisotioureido)fenil)ciclohexil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 140 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 91 produjo 78 mg del compuesto del título (rendimiento, 69%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 1,49-1,82 (10H, m), 2,15-2,20 (2H, m), 2,90-3,14 (2H, m), 4,52 (1H, s ancho), 4,80 (1H, s ancho), 6,73-7,28 (4H, m)
Ejemplo 146 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-n-propilisotioureido)fenil)ciclohexil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 145 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 64 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-2,05 (10H, m), 2,47-2,52 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,43-7,74 (4H, m)
EM BAR (m/z) 292 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 147
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-nitrofenil)ciclopentil)carbámico
Ejemplo 147a
Utilizando éster t-butílico de ácido 3-nitrofenilacético como sustancia de partida y utilizando también 1,4-dibromobutano (1 eq.) como reactivo, los mismos procedimientos de los Ejemplos 1a y 1b produjeron ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopentanocarboxílico.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,78-2,05 (6H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 7,46-7,74 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m)
Ejemplo 147b
Utilizando el ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopentano-carboxílico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo 211 mg del compuesto del título (rendimiento, 54%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (9H, s), 1,86-2,23 (8H, m), 4,97 (1H, s ancho), 7,45-7,78 (2H, m), 8,06-8,27 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 148
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-aminofenil)ciclopentil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 147 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,81 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,72-2,18 (8H, m), 3,60 (2H, s ancho), 4,83 (1H, s ancho), 6,51-7,11 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 149
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-tioureidofenil)ciclopentil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 148 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 296 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (9H, s), 1,84-2,21 (8H, m), 4,91 (1H, s ancho), 6,24 (2H, s ancho), 6,87-7,40 (4H, m), 7,90 (1H, s ancho)
Ejemplo 150 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclopentil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 149 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de metileno como reactivo, la reacción se realizó como en el Ejemplo 29 para dar 82 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 1,80-2,18 (8H, m), 2,47 (3H, s), 4,57 (1H, s ancho), 4,84 (1H, s ancho), 6,78-7,27 (4H, m)
Ejemplo 151 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclopentil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 150 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 72 mg del compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,87-1,97 (4H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,70 (3H, s), 7,39-7,67 (4H, m)
EM BAR (m/z) 250 (M^{+}+1)
Ejemplo 152 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclopentil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 149 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 97 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26-1,39 (12H, m), 1,80-2,30 (8H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 4,55 (2H, s ancho), 4,86 (1H, s ancho), 6,77-7,24 (4H, m)
Ejemplo 153 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclopentil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 152 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 79 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,88-1,98 (4H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 3,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,39-7,68 (4H, m)
EM BAR (m/z) 264 (M^{+}+1)
Ejemplo 154 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-m-propilisotioureido)fenil)ciclopentil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 149 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 91 produjo 94 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,70-2,17 (10H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 4,54 (2H, s ancho), 4,85 (1H, s ancho), 6,76-7,25 (4H, m)
Ejemplo 155 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-n-propilisotioureido)fenil)ciclopentil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 154 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 83 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73-1,97 (6H, m), 2,29-2,35 (4H, m), 3,20 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,40-7,64 (4H, m)
EM BAR (m/z) 278 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 156
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-nitrofenil)ciclobutil)carbámico
Ejemplo 156a
Utilizando éster t-butílico de ácido 3-nitrofenilacético como sustancia de partida y utilizando también 1,3-dibromopropano (1 eq.) como reactivo, los mismos procedimientos de los Ejemplos 1a y 1b produjeron ácido 1-(3-nitrofenil)ciclobutanocarboxílico.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,86-2,27 (2H, m), 2,50-2,62 (2H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 7,48-7,64 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m)
Ejemplo 156b
Utilizando el ácido 1-(3-nitrofenil)ciclobutano-carboxílico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo 2,0 g del compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 1,85-2,26 (2H, m), 2,46-2,62 (4H, m), 5,28 (1H, s ancho), 7,51-8,28 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 157
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-aminofenil)ciclobutil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 156 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,2 g del compuesto del título (rendimiento, 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 1,72-2,12 (2H, m), 2,48-2,53 (4H, m), 3,64 (2H, s ancho), 4,99 (1H, s ancho), 6,54-7,15 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 158
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-tioureidofenil)ciclobutil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 157 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 302 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 1,80-2,24 (2H, m), 2,37-2,59 (4H, m), 5,24 (1H, s ancho), 6,34 (2H, s ancho), 7,04-7,45 (4H, m), 8,24 (1H, s)
Ejemplo 159 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclobutil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 158 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de metileno como reactivo, la reacción se realizó como en el Ejemplo 29 para dar 150 mg del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,76-2,20 (2H, m), 2,46-2,72 (7H, m), 4,56 (1H, s ancho), 5,07 (1H, s ancho), 6,78-7,25 (4H, m)
Ejemplo 160 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclobutil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 159 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 110 mg del compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,88-2,29 (2H, m), 2,60-2,84 (7H, m), 7,42-7,69 (4H, m)
Ejemplo 161 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclobutil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 158 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 150 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26-1,43 (12H, m), 1,79-2,16 (2H, m), 2,48-2,54 (4H, m), 2,90-3,14 (2H, m), 4,54 (1H, s ancho), 5,07 (1H, s ancho), 6,78-7,24 (4H, m)
Ejemplo 162 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclobutil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 161 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 100 mg del compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,94-2,23 (2H, m), 2,60-2,84 (4H, m), 3,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,42-7,69 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 163
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-nitrofenil)ciclopropil)carbámico
Ejemplo 163a
Utilizando éster t-butílico de ácido 3-nitrofenilacético como sustancia de partida y utilizando también 1,3-dibromoetano (1 eq.) como reactivo, los mismos procedimientos de los Ejemplos 1a y 1b produjeron ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopropanocarboxílico.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (2H, dd, J = 7,3, 4,3 Hz), 3,56 (2H, dd, J = 7,3, 4,3 Hz), 7,46-7,71 (2H, m), 8,13-8,21 (2H, m)
Ejemplo 163b
Utilizando el ácido 1-(3-nitrofenil)ciclopropano-carboxílico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo 162 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,31-1,45 (12H, m), 5,34 (1H, s ancho), 7,43-7,48 (2H, m), 8,03-8,08 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 164
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-aminofenil)ciclopropil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 163 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 18,7 mg del compuesto del título (rendimiento, 2%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,18-1,28 (4H, m), 1,43 (9H, s), 3,61 (2H, s ancho), 5,24 (1H, s ancho), 6,49-6,61 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 165
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-tioureidofenil)ciclopropil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 164 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 20 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,24-1,35 (4H, m), 1,43 (9H, s), 5,31 (1H, s ancho), 6,21 (2H, s ancho), 7,03-7,37 (4H, m), 8,10 (1H, s ancho)
Ejemplo 166 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclopropil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 165 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 20 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,21-1,25 (4H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,95-3,10 (2H, m), 5,29 (1H, s ancho), 6,73-6,88 (2H, m), 7,18-7,27 (2H, m)
Ejemplo 167 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclopropil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 166 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 21 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,31-1,49 (7H, m), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,39-7,44 (2H, m), 7,59-7,61 (2H, m)
Ejemplo 168 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclohexil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 139 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 63 mg del compuesto del título (rendimiento, 32%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,51-1,86 (8H, m), 2,14-2,19 (2H, m), 4,95 (1H, s ancho), 7,15-7,47 (4H, m), 9,66 (1H, s ancho)
Ejemplo 169 Síntesis de hidrocloruro de N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclohexil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 168 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 51 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43-2,07 (8H, m), 2,48-2,53 (2H, m), 7,37-7,62 (4H, m)
Ejemplo 170 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclopentil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 148 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 121 mg del compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 1,87-2,24 (8H, m), 4,94 (1H, s ancho), 7,14-7,45 (4H, m), 9,67 (1H, s ancho)
Ejemplo 171 Síntesis de hidrocloruro de N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclopentil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 170 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 78 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,90-1,97 (4H, m), 2,29-2,32 (2H, m), 7,37-7,61 (4H, m)
Ejemplo 172 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclobutil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 157 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 106 mg del compuesto del título (rendimiento, 53%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,87-2,28 (2H, m), 2,38-2,63 (4H, m), 5,26 (1H, s ancho), 7,15-7,48 (4H, m), 9,69 (1H, s ancho)
Ejemplo 173 Síntesis de hidrocloruro de N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclobutil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 172 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 72 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,90-2,28 (2H, m), 2,59-2,84 (4H, m), 7,38-7,63 (4H, m)
Ejemplo 174 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 71 mg del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34-1,44 (15H, m), 2,90-3,12 (2H, m), 4,42-4,54 (1H, m), 4,76 (1H, s ancho), 6,82-7,29 (4H, m)
Ejemplo 175 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 174 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 53 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,67 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,60 (1H, c, J = 6,9 Hz), 7,42-7,67 (4H, m)
Ejemplo 176 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 17 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 820 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,50 (12H, m), 1,72-1,78 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 4,40-4,58 (2H, m), 4,78 (1H, s ancho), 6,80-6,94 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m)
Ejemplo 177 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)propil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 176 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 653 mg del compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,94-2,13 (2H, m), 3,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,33 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,44-7,68 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 178
Síntesis de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanol
Ejemplo 178a
Utilizando éster difenilmetílico de ácido 4-nitrofenilacético como sustancia de partida y utilizando también yoduro de metilo (2 eq.) como reactivo, los mismos procedimientos de los Ejemplos 1a y 1b produjeron ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)propiónico.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,65 (6H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 178b
Utilizando ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)propiónico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 132 produjo 172 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (6H, s), 3,69 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 179
Síntesis de N-(2-metil-2-(4-nitrofenil)propil)ftalimida
Una solución del compuesto (152 mg) obtenido en el Ejemplo 178 en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de trifenilfosfina (484 mg), azodicarboxilato de dietilo (0,29 ml) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió gota a gota una solución de ftalimida (272 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC, se agitó durante 10 minutos y se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 8 : 2) para dar 439 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (6H, s), 3,84 (2H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75-7,83 (4H, m), 8,17 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 180
Síntesis de N-(2-metil-2-(4-nitrofenil)propil)amina
A una mezcla del compuesto (152 mg) obtenido en el Ejemplo 179, metanol (10 ml) y cloroformo (10 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (0,05 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida; seguido de la adición de HCl 2 N, la mezcla se lavó con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se alcalinizó con una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 71 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (6H, s), 2,87 (2H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 181
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metil-2-(4-nitrofenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 180 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 22 produjo 77 mg del compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (6H, s), 1,38 (9H, s), 3,36 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 182
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-aminofenil)-2-metilpropil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 181 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 796 mg del compuesto del título (rendimiento, 65%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 3,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,60 (2H, s), 4,20-4,38 (1H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 183
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metil-2-(4-tioureidofenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 182 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 240 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,32 (6H, s), 1,38 (9H, s), 3,30 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,38-4,50 (1H, m), 6,20 (2H, s ancho), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, s ancho)
Ejemplo 184 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)-2-metilpropil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 183 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 120 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (6H, s), 1,34-1,40 (12H, m), 3,00-3,18 (2H, m), 3,29 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,20 (1H, s ancho), 4,40-4,60 (1H, m), 6,80-6,95 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,6 Hz)
Ejemplo 185 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)-2-metilpropil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 184 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 110 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,39-1,46 (9H, m), 3,19-3,29 (4H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo 186 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metil-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 182 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 163 mg del compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (6H, s), 1,39 (9H, s), 3,32 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,18-4,28 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,85 (1H, s ancho)
Ejemplo 187 Síntesis de hidrocloruro de N-(2-metil-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 186 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 90 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,45 (6H, s), 3,27 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 188
Síntesis de N-(1,1-dimetil-2-(4-nitrofenil)etil)amina
Una solución de fentermina (1,0 g) en cloroformo (20 ml) se añadió gota a gota a ácido sulfúrico (3,57 ml) a 0ºC; después se añadió gota a gota a 0ºC ácido nítrico humeante (gravedad específica = 1,52; 2,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, se alcalinizó con agua y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 9 : 1) para dar 367 mg del compuesto del título (rendimiento, 28%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,15 (6H, s), 2,78 (2H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 189
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1,1-dimetil-2-(4-nitrofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 188 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 22 produjo 473 mg del compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (6H, s), 1,48 (9H, s), 3,15 (2H, s), 4,24 (1H, s ancho), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 190
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-aminofenil)-1,1-dimetiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 189 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 350 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,24 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,84 (2H, s), 3,58 (1H, s ancho), 4,27 (1H, s ancho), 6,61 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,2 Hz)
Ejemplo de síntesis 191
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1,1-dimetil-2-(4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 190 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 152 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (6H, s), 1,47 (9H, s), 3,02 (2H, s), 4,26 (1H, s ancho), 6,06 (2H, s ancho), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, s ancho)
Ejemplo 192 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1,1-dimetil-2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 191 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 150 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,92 (2H, s), 2,98-3,18 (2H, m), 4,25 (1H, s ancho), 4,49 (1H, s ancho), 6,78-6,90 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo 193 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1,1-dimetil-2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)propil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 192 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 140 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,37 (6H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,02 (2H, s), 3,23 (2H, c, J = 7,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Ejemplo 194 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1,1-dimetil-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 190 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 70 mg del compuesto del título (rendimiento, 43%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (6H, s), 1,48 (9H, s), 3,05 (2H, s), 4,30 (1H, s ancho), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (1H, s ancho)
Ejemplo 195 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1,1-dimetil-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 194 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 56 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,37 (6H, s), 3,00 (2H, s), 7,34-7,44 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 196
Síntesis de (4-metoxi-3-nitrofenil)metanol
Utilizando ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 132 produjo 5,4 g del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,87 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz)
\newpage
Ejemplo de síntesis 197
Síntesis de N-(4-metoxi-3-nitrofenilmetil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 196 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 179 produjo 2,74 g del compuesto del título (rendimiento, 59%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,93 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Ejemplo de síntesis 198
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-metoxi-3-nitrofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 197 como sustancia de partida, la reacción se realizó como en el Ejemplo 188 para dar 1,47 g del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 3,95 (2H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,93 (1H, ancho), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Ejemplo de síntesis 199
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-amino-4-metoxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 198 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,24 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 3,79 (2H, ancho), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,71 (1H, ancho), 6,00-6,65 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 200
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-metoxi-3-tioureidofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 199 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 605 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,39 (9H, s), 3,79 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,92-7,03 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,30 (1H, ancho), 7,61 (1H, s), 8,96 (1H, s)
Ejemplo 201 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido)-4-metoxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 200 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 591 mg del compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,30 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,93 (1H, ancho), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,30 (3H, m)
Ejemplo 202 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)-4-metoxifenil)metil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 201 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 102 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,97-4,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 8,45 (3H, ancho), 9,53 (1H, ancho), 11,28 (1H, ancho)
Ejemplo de síntesis 203
Síntesis de (4-cloro-3-nitrofenil)metanol
Utilizando ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 132 produjo 1,53 g del compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,96 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,78 2(H, d, J = 5,4 Hz), 7,48-7,57 (2H, m), 7,90 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 204
Síntesis de N-(4-cloro-3-nitrofenilmetil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 203 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 179 produjo 1,65 g del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,87 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,73-7,80 (2H, m), 7,83-7,81 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Ejemplo de síntesis 205
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-cloro-3-nitrofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 204 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 118 produjo 626 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 4,33-4,37 (2H, m), 5,01 (1H, ancho), 7,41-7,54 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Ejemplo de síntesis 206
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-amino-4-clorofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 205 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 376 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 4,18-4,22 (2H, m), 4,79 (1H, ancho), 6,59 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 207
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-cloro-3-tioureidofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 206 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 100 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,26 (1H, ancho), 6,49 (2H, ancho), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 8,15 (1H, ancho)
Ejemplo 208 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(4-cloro-3-(S-etilisotioureido) fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 207 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 113 mg del compuesto del título (rendimiento, 75%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,20 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,94 (1H, ancho), 7,10-7,14 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 9,3 Hz)
Ejemplo 209 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-cloro-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 208 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 97 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,32 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,01-4,08 (2H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (3H, ancho), 9,41 (2H, ancho), 11,90 (1H, ancho)
Ejemplo de síntesis 210
Síntesis de éster metílico de ácido 2-(3-aminofenil)-2-t-butoxicarbonilaminoacético
Utilizando ácido 3-nitrofenilacético como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 78 produjo 2,09 g del compuesto del título (rendimiento, 27%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 3,81 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,51-5,66 (1H, m), 6,61-6,74 (3H, m), 7,09-7,15 (1H, m)
EM (m/z) 280 (M^{+})
Ejemplo 211 Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-2-(3-(S-metilisotioureido)fenil)acético
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 210 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 40 produjo ácido 2-t-butoxicarbonilamino-2-(3-tioureido)acético. El compuesto resultante se disolvió en una mezcla de metanol (10 ml) y éter dietílico (5 ml) y se añadió una solución de trimetilsilildiazometano (2,0 M) en n-hexano a la temperatura ambiente hasta que la mezcla de reacción no formó más espuma. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 0,15 g del compuesto del título (rendimiento, 21%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,61 (2H, s ancho), 5,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,56-5,67 (1H, m), 6,86-6,92 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24-7,37 (1H, m)
EM BAR (m/z) 354 (M^{+}+1)
Ejemplo 212 Síntesis de dihidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-2-(3-(S-metilisotioureido)fenil)acético
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 211 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 123 mg del compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,70 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,37 (1H, s), 7,30-7,57 (3H, m), 7,65-7,71 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 213
Síntesis de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propiónico
Utilizando 3-nitrofenilalanina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 63 produjo 2,54 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 3,01-3,22 (1H, m), 3,25-3,45 (1H, m), 4,60-4,73 (1H, m), 5,02-5,11 (1H, m), 7,45-7,56 (2H, m), 8,07-8,14 (2H, m)
EM (m/z) 311 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 214
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 213 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 64 produjo 2,7 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 3,12 (1H, dd, J = 13,9, 6,3 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 13,9, 5,6 Hz), 3,76 (3H, s), 4,57-4,68 (1H, m), 5,10-5,17 (1H, m), 7,46-7,53 (2H, m), 7,79-8,04 (1H, m), 8,08-8,17 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 215
Síntesis de éster metílico de ácido 3-(3-aminofenil)-2-t-butoxicarbonilaminopropiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 214 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,84 g del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,90-3,02 (2H, m), 3,62 (2H, s ancho), 3,71 (3H, s), 4,47-4,61 (1H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 6,45-6,58 (3H, m), 7,04-7,10 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 216
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3-(3-(S-metilisotioureido)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 215 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 211 produjo 0,10 g del compuesto del título (rendimiento, 4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,08-3,15 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,57-4,69 (2H, m), 4,98-5,01 (1H, m), 6,72-6,80 (3H, m), 7,19-7,27 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 217
Síntesis de dihidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-3-(3-(S-metilisotioureido)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 216 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 33 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,69 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 14,4, 7,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 14,5, 6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,45-4,50 (1H, m), 7,28-7,40 (3H, m), 7,54-7,59 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 218
Síntesis de éster metílico de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-(4-nitrofenil)propiónico
Utilizando 3-fenilsuccinato de monometilo como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo 4,2 g del compuesto del título (rendimiento, 40%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 3,53-3,68 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,00-4,12 (1H, m), 4,85-4,95 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,6)
\newpage
Ejemplo de síntesis 219
Síntesis de éster metílico de ácido 2-(4-aminofenil)-3-t-butoxicarbonilaminopropiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 218 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 3,1 g del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (9H, s), 3,47-3,82 (5H, m), 3,72 (3H, s), 4,87-4,95 (1H, m), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ejemplo 220 Síntesis de éster metílico de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 219 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 0,86 g del compuesto del título (rendimiento, 68%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 3,39-3,89 (3H, m), 3,66 (3H, s), 4,80-4,92 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,3)
Ejemplo 221 Síntesis de hidrocloruro de éster metílico de ácido 3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 220 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 348 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,44 (1H, dd, J = 13,2, 6,9 Hz), 3,63-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,22-4,28 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,9)
Ejemplo 222 Síntesis de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Una mezcla del compuesto (0,42 g) obtenido en el Ejemplo 220, una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,6 ml) y metanol (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se añadieron una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, metanol : cloruro de metileno = 5 : 95) para dar 0,34 g del compuesto del título (rendimiento, 84%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,35 (9H, s), 3,05-3,18 (1H, m), 3,32-3,41 (3H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6)
Ejemplo 223 Síntesis de hidrocloruro de ácido 3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 222 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 287 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,40 (1H, dd, J = 13,2, 6,9 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 13,2, 7,9 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 7,9, 6,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,9)
Ejemplo de síntesis 224
Síntesis de éster metílico de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-2-(4-tioureido)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 219 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 1,10 g del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 3,39-3,70 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,82-3,97 (1H, m), 5,04-5,16 (1H, m), 6,57 (2H, s ancho), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,00 (1H, s ancho)
EM (m/z) 353 (M^{+})
Ejemplo 225 Síntesis de éster metílico de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 224 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de etilo como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 29 produjo 0,55 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,92-3,08 (2H, m), 3,40-3,72 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,78-3,90 (1H, m), 4,67 (1H, ancho), 4,90-5,06 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo 226 Síntesis de dihidrocloruro de éster metílico de ácido 3-amino-2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 225 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 0,199 g del compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 13,2, 6,9 Hz), 3,69-3,74 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,21-4,27 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,9 Hz)
EM BAR (m/z) 282 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 227
Síntesis de N-(2-nitrofenilmetil)ftalimida
Utilizando bromuro de 2-nitrofenilmetilo como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 117 produjo 6,24 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 5,31 (2H, s), 7,25-7,27 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,6, Hz), 7,75-7,94 (4H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,9 Hz)
EM (m/z) 282 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 228
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-nitrofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 227 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 118 produjo 626 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,30-5,43 (1H, m), 7,38-7,50 (1H, m), 7,62-7,64 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 229
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-aminofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 228 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 4,54 g del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,40-6,79 (1H, m), 6,85-7,23 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz)
Ejemplo de síntesis 230
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-tioureidofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 229 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 525 mg del compuesto del título (rendimiento, 26%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (9H, s), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,38-5,57 (1H, m), 6,42 (2H, s ancho), 7,28-7,38 (4H, m), 9,27 (1H, s ancho)
Ejemplo 231 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(2-(S-etilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 230 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 0,60 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,88-3,06 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,80 (2H, s ancho), 5,25-5,38 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-7,34 (2H, m)
EM (m/z) 309 (M^{+})
Ejemplo 232 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 231 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 451 mg del compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, s), 7,47-7,64 (4H, m)
EM BAR (m/z) 210 (M^{+}+1)
Ejemplo 233 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)ciclohexil)carbámico
A una mezcla del compuesto (100 g) obtenido en el Ejemplo 139, N-etil-N'-t-butoxicarboniltiourea (85 mg) y dimetilformamida (5 ml) se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (79 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; la capa orgánica se secó después con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 98 : 2) para dar 156 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,00-1,08 (3H, m), 1,27-1,82 (8H, m), 1,53 (9H, s), 1,62 (9H, s), 2,07-2,30 (2H, m), 3,32-3,48 (2H, m), 4,84 (1H, s ancho), 6,98-7,40 (4H, m), 8,02 (1H, s)
Ejemplo 234 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)ciclohexil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 233 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 85 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31-1,64 (4H, m), 1,64-1,86 (2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 3,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,30-7,77 (4H, m)
Ejemplo 235 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)ciclopentil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 148 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 160 mg del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,00-1,20 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,72-1,92 (4H, m), 1,93-2,10 (2H, m), 2,12-2,35 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,82 (1H, s ancho), 6,90-7,20 (4H, m), 8,02 (1H, s)
Ejemplo 236 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)ciclohexil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 235 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 88 mg del compuesto del título (rendimiento, 79%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,82-2,06 (4H, m), 2,22-2,40 (4H, m), 3,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,34-7,61 (4H, m)
Ejemplo 237 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)ciclobutil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 157 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 171 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,00-1,21 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,65-1,98 (1H, m), 2,01-2,22 (1H, m), 2,26-2,60 (4H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 5,17 (1H, s ancho), 6,95-7,20 (4H, m), 8,01 (1H, s)
Ejemplo 238 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)ciclobutil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 237 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 85 mg del compuesto del título (rendimiento, 73%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,94-2,04 (1H, m), 2,19-2,24 (4H, m), 2,60-2,84 (4H, m), 3,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,35-7,63 (4H, m)
Ejemplo de síntesis 239
Síntesis de (3-nitro-5-trifluorometilfenil)metanol
Utilizando ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzóico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 132 produjo 4,6 g del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,21 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,92 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,44 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 240
Síntesis de 3-bromometil-5-trifluorometilnitrobenceno
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 239 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 55 produjo 7,72 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,58 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,46 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 241
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-nitro-5-trifluorometilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 240 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo 2,6 g del compuesto del título (rendimiento, 59%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,51 (18H, s), 4,92 (2H, s), 7,93 (1H, s), 8,41 (2H, s)
Ejemplo de síntesis 242
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-amino-5-trifluorometilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 241 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 2,19 g del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 4,71 (2H, s), 6,76-6,90 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 243
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-tioureido-5-trifluorometilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 242 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 1,02 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 4,82 (2H, s), 6,26 (2H, s ancho), 7,45-7,50 (3H, m), 8,32 (1H, s)
Ejemplo 244 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido-5-trifluorometilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 243 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 99 mg del compuesto del título (rendimiento, 59%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 2,90-3,12 (2H, m), 4,78 (2H, s), 7,00-7,22 (3H, m)
Ejemplo 245 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)-5-trifluorometilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 244 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 81 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,33 (2H, s), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,89 (1H, s).
Ejemplo 246 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-nitroguanidino)-5-trifluorometilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 242 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 17,2 mg del compuesto del título (rendimiento, 5,6%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 4,84 (2H, s), 7,50-7,60 (3H, m), 9,79 (1H, s)
Ejemplo 247 Síntesis de hidrocloruro de N-(3-(N'-nitroguanidino)-5-trifluorometilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 246 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 81 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 4,29 (2H, s), 7,68-7,78 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 248
Síntesis de N-(3-fluoro-4-metilfenil)ftalimida
Una mezcla de 3-fluoro-4-metilanilina (12,5 g), anhídrido ftálico (17,8 g), trietilamina (27,9 ml) y cloroformo (100 ml) se calentó a reflujo durante 6 días y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 2 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; la capa orgánica se secó después con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Con posterioridad, se añadió cloroformo al residuo resultante y la materia insoluble se separó mediante filtración mientras el producto filtrado se concentraba a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 98 : 2) para dar 18,7 g del compuesto del título (rendimiento, 73%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,33 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,28-7,34 (1H, m), 7,79-7,82 (2H, m), 7,94-7,98 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 249
Síntesis de N-(4-bromometil-3-fluorofenil)ftalimida
Una mezcla del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo 248, N-bromosuccinimida (698 mg), \alpha,\alpha'-azobis-(isobutironitrilo) (cantidad catalítica) y tetracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 8 : 2) para dar 605 mg del compuesto del título (rendimiento, 46%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,55 (2H, s), 7,28-7,33 (2H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,80-7,84 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 250
Síntesis de N-(4-cianometil-3-fluorofenil)ftalimida
A una solución de cianuro de sodio (99 mg) en dimetilsulfóxido (5 ml), se añadió gota a gota a 60ºC una solución del compuesto (605 mg) obtenido en el Ejemplo 249 en dimetilsulfóxido (10 ml) y se agitó a 60ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo-éter dietílico (1 : 1); después de eso, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 6 : 4) para dar 164 mg del compuesto del título (rendimiento, 32%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,55 (2H, s), 7,28-7,33 (2H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,80-7,84 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 251
Síntesis de 4-cianometil-3-fluoroanilina
A una solución del compuesto (164 mg) obtenido en el Ejemplo 250 en metanol (5 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (0,057 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 6 : 4) para dar 67 mg del compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,62 (2H, s), 3,84 (2H, s ancho), 6,37-6,47 (2H, m), 7,09-7,16 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 252
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-3-fluoroanilina
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (76 mg) en éter dietílico (5 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,053 ml) enfriando con hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Con posterioridad, se añadió gota a gota a la temperatura ambiente una solución del compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo 251 en éter dietílico (15 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua (1 ml) y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (10 ml) enfriando con hielo y la mezcla se extrajo con éter dietílico; la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 110 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,70 (2H, s ancho), 6,34-6,42 (2H, m), 6,91-6,98 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 253
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-amino-2-fluorofenil)etil)carbámico
A una solución del compuesto (110 mg) obtenido en el Ejemplo 252 en cloruro de metileno (10 ml), se añadió dicarbonato de di-t-butilo (113 mg) enfriando con hielo y se agitó durante 1 hora enfriando con hielo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 6 : 4) para dar 51 mg del compuesto del título (rendimiento, 39%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22-3,38 (2H, m), 3,70 (2H, s ancho), 4,58 (1H, s ancho), 6,34-6,40 (2H, m), 6,90-6,96 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 254
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-fluoro-4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 253 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 172 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30-3,44 (2H, m), 4,63 (1H, s ancho), 6,19 (2H, s ancho), 6,95-6,99 (2H, m), 7,20-7,35 (1H, m), 8,10 (1H, s ancho)
Ejemplo 255 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-2-fluorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 254 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 151 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92-3,15 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 4,58 (1H, s ancho), 6,60-6,70 (2H, m), 7,07-7,13 (1H, m)
Ejemplo 256 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-2-fluorofenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 255 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 141 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,19-7,24 (2H, m), 7,45-7,52 (1H, m)
Ejemplo 257 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-fluorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 253 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 167 mg del compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,70-2,86 (2H, m), 3,22-3,48 (4H, m), 5,94 (1H, s ancho), 6,50-7,22 (3H, m), 8,02 (1H, s)
Ejemplo 258 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-2-fluorofenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 257 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 75 mg del compuesto del título (rendimiento, 67%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27-3,36 (4H, m), 7,11-7,45 (3H, m)
Ejemplo 259 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-fluoro-4-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 253 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 65 mg del compuesto del título (rendimiento, 48%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,30-3,46 (2H, m), 4,69 (1H, s ancho), 7,00-7,12 (2H, m), 7,28-7,40 (1H, m), 9,84 (1H, s)
Ejemplo 260 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(2-fluoro-4-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 259 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 28 mg del compuesto del título (rendimiento, 57%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,15-7,45 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 261
Síntesis de alcohol 2-fluoro-5-nitrobencílico
Utilizando ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 132 produjo 132 mg del compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,10 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,16-7,24 (1H, m), 8,15-8,25 (1H, m), 8,40-8,47 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 262
Síntesis de bromuro de 2-fluoro-5-nitrobencilo
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 261 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 55 produjo el compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,53 (2H, s), 7,22-7,30 (1H, m), 8,18-8,27 (1H, m), 8,40-8,47 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 263
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-fluoro-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 262 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (18H, s), 4,91 (2H, s), 7,15-7,22 (1H, m), 8,12-8,21 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 264
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-dimetilamino-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Una mezcla del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo 263, hidrocloruro de dimetilamina (485 mg), trietilamina (0,8 ml) y dimetilformamida (10 ml) se calentó a 80ºC durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y se añadió agua al residuo; tras la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó son sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 1,1 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (18H, s), 2,78 (6H, s), 4,78 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95-8,02 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 265
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-dimetilaminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 264 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (18H, s), 2,58 (6H, s), 3,48 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s), 6,43-6,54 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz)
EM (m/z) 365 (M^{+}+1)
Ejemplo 266 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-dimetilaminofenilmetil)iminocarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 265 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 73%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,08-1,12 (3H, m), 1,43 (18H, s), 1,53 (9H, s), 2,68 (6H, s), 3,10-3,48 (2H, m), 4,85 (2H, s), 6,84-7,12 (3H, m)
EM (m/z) 535 (M^{+})
Ejemplo 267 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-dimetilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 266 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 67%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (6H, s), 3,35 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,41 (2H, s), 7,49-7,58 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz)
EM (m/z) 235 (M^{+})
\newpage
Ejemplo de síntesis 268
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-dimetilamino-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 265 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (18H, s), 2,68 (6H, s), 4,84 (2H, s), 6,22 (2H, s ancho), 6,92-7,00 (1H, m), 7,04-7,16 (2H, m), 8,25 (1H, s ancho)
EM (m/z) 424 (M^{+})
Ejemplo 269 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-dimetilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 268 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (18H, s), 2,63 (6H, s), 2,83-3,13 (2H, m), 4,87 (2H, s), 6,69-7,06 (3H, m)
EM (m/z) 452 (M^{+})
Ejemplo 270 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-dimetilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 269 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 67%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,33 (6H, s), 4,48 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 252 (M^{+})
Ejemplo 271 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)carbámico
Una mezcla del compuesto (130 mg) obtenido en el Ejemplo 119, trietilamina (0,09 ml), S-metil-N-nitroisotiourea (84 mg), acetonitrilo (3 ml) y metanol (1 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se separó mediante destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 57,2 mg del compuesto del título (rendimiento, 33%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,20 (1H, s ancho), 6,91 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,19-7,28 (2H, m), 9,28 (1H, s ancho)
Ejemplo 272 Síntesis de hidrocloruro de N-(2-metoxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 271 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 41 mg del compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,95 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
Ejemplo 273 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 119 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,00-1,20 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, s ancho), 5,00 (1H, s ancho), 6,80-7,20 (3H, m)
Ejemplo 274 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 273 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,93 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
EM (m/z) 222 (M^{+})
Ejemplo 275 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxi-5-(N'-metilguanidino)fenilmetil)carbámico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 121 se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo resultante (150 ml), hidrocloruro de metilamina (33 mg), trietilamina (0,13 ml) y dimetilformamida (6 ml) se agitó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 6 : 1) para dar 106,1 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (9H, s), 2,96 (3H, d, J = 3,9 Hz), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,50 (1H, s ancho), 6,85 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,00-7,20 (2H, m), 9,54 (1H, s ancho)
EM (m/z) 308 (M^{+})
Ejemplo 276 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-metoxi-5-(N'-metilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 275 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 55%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
EM (m/z) 208 (M^{+})
Ejemplo 277 Síntesis de ácido N-(3-(t-butoxicarbonilaminometil)-4-metoxifenil)amidinosulfónico
A una mezcla del compuesto (327 mg) obtenido en el Ejemplo 120, dihidrato de molibdato de sodio (25 mg), metanol (10 ml) y agua (10 ml), se añadió peróxido de hidrógeno acuoso (0,3 ml) gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, y el metanol se separó mediante destilación a presión reducida. La suspensión resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar 335 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,40 (9H, s), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,03-7,19 (3H, m), 8,98 (1H, s ancho), 9,50 (1H, s ancho), 11,30 (1H, s ancho)
Ejemplo 278 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxi-5-(N'-n-propilguanidino)fenilmetil)carbámico
A una solución del compuesto (160 mg) obtenido en el Ejemplo 277 en acetonitrilo (5 ml), n-propilamina (0,05 ml) se añadió gota a gota n-propilamina (0,05 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo resultante se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 2) para dar 160 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,49-1,59 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,80 (3H, s), 4,22 (2H, s ancho), 4,92 (1H, s ancho), 6,75-6,86 (3H, m)
EM (m/z) 336 (M^{+})
Ejemplo 279 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-metoxi-5-(N'-n-propilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 278 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,68 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz)
EM (m/z) 280 (M^{+})
Ejemplo 280 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-dimetilamino-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 265 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (18H, s), 2,71 (6H, s), 4,86 (2H, s), 7,02-7,16 (3H, m), 9,82 (1H, s ancho)
Ejemplo 281 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dimetilamino-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 280 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,13 (6H, s), 4,38 (2H, s), 7,51-7,55 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz)
EM (m/z) 280 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 282
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-etil-N-metilamino)-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida y utilizando también etilmetilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo el compuesto del título (rendimiento, 42%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (18H, s), 2,81 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,04-8,15 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 283
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-(N-etil-N-metilamino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 282 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo el compuesto del título (rendimiento, 58%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (18H, s), 2,56 (3H, s), 2,79 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, s ancho), 4,84 (2H, s), 6,43-6,56 (3H, m)
EM (m/z) 379 (M^{+})
Ejemplo 284 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-(N-etil-N-metilamino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 283 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 77%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29-2,66 (21H, m), 2,65 (3H, s), 2,86 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,30-3,50 (2H, m), 4,84 (2H, s), 6,80-7,11 (3H, m)
EM (m/z) 549 (M^{+})
Ejemplo 285 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-(N-etil-N-metilamino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 284 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,15-1,26 (6H, m), 3,21 (3H, s), 3,26-3,38 (2H, m), 3,54-3,65 (2H, m), 4,39 (2H, s), 7,35-7,57 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 286
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-etil-N-metilamino)-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 283 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 77%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (18H, s), 2,66 (3H, s), 2,89 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, s), 6,15 (2H, s ancho), 6,94-7,14 (3H, m), 8,00 (1H, s ancho)
EM (m/z) 439 (M^{+}+1)
Ejemplo 287 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)-2-(N-etil-N-metilamino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 286 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 66%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31-1,45 (21H, m), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,00-3,20 (2H, m), 4,47 (1H, s ancho), 4,86 (2H, s), 6,60-6,85 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz)
EM (m/z) 466 (M^{+})
Ejemplo 288 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-(N-etil-N-metilamino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 287 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,37 (3H, s), 3,72 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,51 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 266 (M^{+})
Ejemplo 289 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-S-metilisotioureido)fenil)etil)carbámico
A una mezcla del compuesto (280 mg) obtenido en el Ejemplo 51, bicarbonato de sodio (87 mg) y cloruro de metileno (5 ml), se añadió dicarbonato de di-t-butilo (227 mg) y se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas; después de eso, se añadieron agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 303 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26-1,56 (18H, m), 2,40 (3H, s), 2,77-2,80 (2H, m), 3,35-3,38 (2H, m), 4,69 (1H, s ancho), 7,20 (4H, s), 11,28 (1H, s ancho)
Ejemplo 290 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-metoxiguanidino)fenil)etil)carbámico
A una mezcla del compuesto (119 mg) obtenido en el Ejemplo 289, trietilamina (0,14 ml), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (84 mg) y acetonitrilo (5 ml), se añadió una solución de nitrato de plata (90 mg) en acetonitrilo (2 ml) y se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 75 mg del compuesto del título (rendimiento, 38%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,53 (1H, s ancho), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, s ancho), 8,88 (1H, s ancho)
EM (m/z) 408 (M^{+})
Ejemplo 291 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(N'-metoxiguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 290 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,81 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 208 (M^{+})
\newpage
Ejemplo de síntesis 292
Síntesis de (2,6-dimetoxi-3-nitrofenil)metanol
Utilizando ácido 2,6-dimetoxi-3-nitrobenzóico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 132 produjo el compuesto del título (rendimiento, 39%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (6H, s), 4,79 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,2 Hz)
Ejemplo de síntesis 293
Síntesis de bromuro de 2,6-dimetoxi-3-nitrobencilo
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 292 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 55 produjo el compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,00 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,2 Hz)
EM (m/z) 276 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 294
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2,6-dimetoxi-3-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 293 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo 2,6 g del compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44-1,48 (18H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,68 (1H, s, J = 9,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,2 Hz)
Ejemplo de síntesis 295
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-amino-2,6-dimetoxifenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 294 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 2,19 g del compuesto del título (rendimiento, 45%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (18H, s), 3,50 (2H, s ancho), 3,70 (6H, s), 4,91 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = (,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 296
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2,6-dimetoxi-3-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 295 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 46%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (18H, s), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,11 (2H, s ancho), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,63 (1H, s ancho)
EM (m/z) 441 (M^{+})
Ejemplo 297 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2,6-dimetoxi-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 296 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35-1,51 (21H, m), 3,00-3,12 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,58 (1H, s ancho), 4,91 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,75-6,78 (1H, m)
Ejemplo 298 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2,6-dimetoxi-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 297 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,34 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,63 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,28 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 299 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,11-1,60 (27H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 5,00 (2H, s), 7,00-7,34 (4H, m)
EM (m/z) 420 (M^{+})
Ejemplo 300 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 299 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77 (6H, s), 3,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,36-7,68 (4H, m)
EM (m/z) 220 (M^{+})
Ejemplo 301 Síntesis de ácido N-(3-(di-(t-butoxicarbonilaminometil)fenil)amidinosulfónico
Utilizando éster di-t-butílico de ácido N-(3-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 277 produjo el compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,42 (18H, s), 4,71 (2H, s), 7,15-7,24 (3H, m), 7,43-7,49 (1H, m), 9,61 (1H, s ancho), 11,50 (1H, s ancho)
Ejemplo 302 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N',N'-dimetilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 301 como sustancia de partida y utilizando también hidrocloruro de dimetilamina y trietilamina como reactivos, el mismo procedimiento del Ejemplo 278 produjo el compuesto del título (rendimiento, 50%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (18H, s), 2,98 (6H, s), 4,73 (2H, s), 6,75-6,87 (3H, m), 7,16-7,19 (1H, m)
EM (m/z) 392 (M^{+})
Ejemplo 303 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N',N'-dimetilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 302 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 96).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 3,14 (6H, s), 4,19 (2H, s), 7,31-7,57 (4H, m)
EM (m/z) 192 (M^{+})
Ejemplo 304 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 301 como sustancia de partida y utilizando también etilmetilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 278 produjo el compuesto del título (rendimiento, 27%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 2,95 (3H, s), 3,38 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,75-7,19 (4H, m)
EM (m/z) 406 (M^{+})
Ejemplo 305 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 304 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (6H, s), 3,53 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, s), 7,30-7,70 (4H, m)
EM (m/z) 206 (M^{+})
Ejemplo 306 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-(2-propinil)guanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 301 como sustancia de partida y utilizando también propargilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 278 produjo el compuesto del título (rendimiento, 55%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (18H, s), 2,26 (1H, s), 4,04 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,78-6,90 (3H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz)
EM (m/z) 402 (M^{+})
Ejemplo 307 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-(2-propinil)guanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 306 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,81 (1H, t, J = 2,6 Hz), 4,15 (2H, d, J = 2,6 Hz), 4,24 (2H, s), 7,28-7,41 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz)
EM (m/z) 202 (M^{+})
\newpage
Ejemplo de síntesis 308
Síntesis de N-(2-nitrofeniletil)ftalimida
Utilizando alcohol 2-nitrofenetílico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 179 produjo el compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,31 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,28-7,50 (3H, m), 7,68-7,74 (2H, m), 7,77-7,84 (2H, m), 7,96-8,20 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 309
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-nitrofeniletil)carbámico
Utilizando el compuesto (2,18 g) obtenido en el Ejemplo 308 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 180 produjo 2-nitrofeniletilamina. Una mezcla de dos capas que constaba del compuesto amina resultante, dicarbonato de di-t-butilo (1,77 g), cloruro de metileno (120 ml) y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (30 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 1,95 g del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,70 (1H, s ancho), 7,34-7,43 (2H, m), 7,50-7,59 (1H, m), 7,91-7,97 (1H, m)
EM (m/z) 266 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 310
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-aminofeniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 309 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,28 (2H, td, J = 6,9, 6,9 Hz), 3,93 (2H, s ancho), 4,87 (1H, s ancho), 6,64-6,74 (2H, m), 6,96-7,09 (2H, m)
EM (m/z) 296 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 311
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-tioureidofeniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 310 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,32 (2H, td, J = 6,9, 6,9 Hz), 4,80 (1H, s ancho), 6,28 (2H, s ancho), 7,20-7,28 (4H, m)
EM (m/z) 295 (M^{+})
Ejemplo 312 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(S-etilisotioureido)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 311 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33-1,40 (3H, m), 1,39 (9H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00-3,20 (2H, m), 3,32 (2H, td, J = 6,3, 6,3 Hz), 4,56 (2H, s ancho), 5,27 (1H, s ancho), 6,80-6,88 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,12-7,24 (2H, m)
EM (m/z) 323 (M^{+})
Ejemplo 313 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 312 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,35-1,50 (3H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,20-3,33 (4H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,44-7,60 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 314
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-fluorofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (18H, s), 3,50 (2H, s ancho), 4,78 (2H, s), 6,47-6,54 (2H, m), 6,77-6,85 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 315
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-fluoro-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 314 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 4,48 (2H, s), 6,11 (2H, s ancho), 7,09-7,14 (3H, m), 8,06 (1H, s ancho)
Ejemplo 316 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-etilisotioureido)-2-fluorofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 315 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 53%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33-1,39 (3H, m), 1,45 (9H, s), 3,00-3,17 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,49 (1H, s ancho), 4,85 (1H, s ancho), 6,71-7,01 (4H, m)
EM (m/z) 327 (M^{+})
Ejemplo 317 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-fluorofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 316 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,20-3,28 (2H, m), 4,29 (2H, s), 7,39-7,53 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 318
Síntesis de N-(2-hidroxi-5-nitrofenilmetil)ftalimida
A una solución del compuesto (937 mg) obtenido en el Ejemplo 117 en cloruro de metileno anhidro (30 ml), se añadió una solución de tribromuro de boro en cloruro de metileno (1,0 M, 9 ml) gota a gota a -78ºC en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, después se agitó a la temperatura ambiente durante 21 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 743 mg del compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,84 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,85-7,92 (4H, m), 7,95 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 11,4 (1H, s)
EM (m/z) 298 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 319
Síntesis de N-(2-etoxi-5-nitrofenilmetil)ftalimida
A una mezcla de hidruro de sodio (contenido, 60%, 36 mg) y dimetilformamida anhidra (5 ml), se añadieron sucesivamente gota a gota a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una solución del compuesto (224 mg) obtenido en el Ejemplo 318 en dimetilformamida anhidra (3 ml) y yoduro de etilo (0,072 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se destiló a presión reducida; después de eso, se añadieron acetato de etilo y agua al residuo resultante. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 213 mg del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,93 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,74-7,91 (4H, m), 8,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz)
EM (m/z) 326 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 320
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-etoxi-5-nitrofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 319 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 309 produjo el compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,98 (1H, s ancho), 6,86-6,91 (1H, m), 8,14-8,17 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 321
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-amino-2-etoxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 320 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 75%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 3,41 (2H, s ancho), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,00 (1H, s ancho), 6,55 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,66-6,69 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 322
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-etoxi-5-tioureidofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 321 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 4,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,03 (1H, s ancho), 6,04 (2H, s ancho), 6,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07-7,16 (2H, m), 7,85 (1H, s ancho)
EM (m/z) 325 (M^{+})
Ejemplo 323 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(2-etoxi-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 322 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo el compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 3,22 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,28-4,29 (2H, m), 5,02 (1H, s ancho), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,06-7,10 (2H, m)
EM (m/z) 353 (M^{+})
Ejemplo 324 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-etoxi-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 323 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,43 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,15-3,30 (2H, m), 4,16-4,31 (4H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
EM (m/z) 253 (M^{+})
Ejemplo 325 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-etoxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 321 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,47 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,33-3,43 (2H, m), 4,06 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,97 (1H, s ancho), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04-7,12 (2H, m)
Ejemplo 326 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-etoxi-5-(N'-etil-guanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 325 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,29 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,17-4,28 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
EM (m/z) 236 (M^{+})
Ejemplo 327 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-etoxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 321 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 1,44-1,48 (3H, m), 4,05-4,11 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 3,0 Hz), 5,08 (1H, s ancho), 6,88-6,93 (1H, m), 7,16-7,27 (2H, m), 9,63 (1H, s ancho)
EM (m/z) 353 (M^{+})
Ejemplo 328 Síntesis de hidrocloruro de N-(2-etoxi-5-(N'-nitro-guanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 327 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,19-4,29 (4H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 329
Síntesis de N-(5-amino-2-metoxifenilmetil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 117 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,36 (2H, s ancho), 3,79 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,52-6,59 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68-7,76 (2H, m), 7,82-7,90 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 330
Síntesis de N-(2-metoxi-5-(N'-trifluoroacetoxiamino)fenilmetil)ftalimida
A una solución del compuesto (150 mg) obtenido en el Ejemplo 329 y piridina (0,13 ml) en cloruro de metileno anhidro (5 ml), se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,165 ml) a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se lavó con cloroformo para dar 176 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,86 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,71-7,74 (2H, m), 7,83-7,87 (2H, m)
EM (m/z) 378 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 331
Síntesis de N-(2-hidroxi-5-(N'-trifluoroacetoxiamino)fenilmetil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 330 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 318 produjo el compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 4,71 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,68-7,97 (4H, m), 9,88 (1H, s), 10,88 (1H, s)
EM (m/z) 364 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 332
Síntesis de N-(2-benciloxi-5-(N'-trifluoroacetoxiamino)fenilmetil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 331 como sustancia de partida y utilizando también carbonato de potasio y bromuro de bencilo como base y como reactivo, respectivamente, el mismo procedimiento del Ejemplo 319 produjo el compuesto del título (rendimiento, 53%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 4,80 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,00-7,18 (2H, m), 7,27-7,52 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,58-7,98 (4H, m), 10,99 (1H, s ancho)
EM (m/z) 454 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 333
Síntesis de N-(5-amino-2-benciloxifenilmetil)amina
Utilizando el compuesto (684 mg) obtenido en el Ejemplo 332 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 180 produjo N-(3-aminometil-4-benciloxifenil)-2,2,2-trifluoroacetamida. A una solución del compuesto amínico resultante en metanol acuoso al 6% (10,6 ml), se añadió carbonato de potasio (265 mg) y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y al residuo resultante se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se destiló a presión reducida, produciéndose de ese modo 339 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,79 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,43 (5H, m)
Ejemplo de síntesis 334
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-amino-2-benciloxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 333 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 253 produjo el compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 4,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,98 (1H, s ancho), 5,01 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,40 (5H, m)
EM (m/z) 328 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 335
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-benciloxi-5-tioureidofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 334 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,40 (9H, s), 4,17 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,13 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 7,26-7,50 (4H, m), 9,51 (1H, s ancho)
Ejemplo 336 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-benciloxi-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 335 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 3,00-3,07 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,50 (1H, s ancho), 4,97 (1H, s ancho), 5,07 (2H, s), 6,72-6,90 (3H, m), 7,32-7,42 (5H, m)
EM (m/z) 415 (M^{+})
Ejemplo 337 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-benciloxi-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 336 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,24 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,24-7,60 (8H, m)
Ejemplo 338 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-benciloxi-5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 334 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,07 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,36-3,41 (2H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,98 (1H, s ancho), 5,10 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01-7,19 (2H, m), 7,30-7,45 (5H, m)
Ejemplo 339 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-benciloxi-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 338 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,22 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,20-7,58 (8H, m)
EM (m/z) 298 (M^{+})
Ejemplo 340 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-benciloxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 334 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo el compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,40 (9H, s), 4,19 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,02-7,20 (4H, m), 7,28-7,51 (5H, m), 8,30 (1H, s)
Ejemplo 341 Síntesis de hidrocloruro de N-(2-benciloxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 340 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 32%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 4,22 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,40-7,57 (5H, m)
Ejemplo de síntesis 342
Síntesis de éster difenilmetílico de ácido 2-metoxi-5-nitrofenilacético
Utilizando ácido 2-metoxifenilacético (5,00 g) como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 188 produjo ácido 2-metoxi-5-nitrofenilacético. A una solución del nitrocompuesto resultante en cloruro de metileno (140 ml), se añadió una solución de difenildiazometano en cloruro de metileno a la temperatura ambiente hasta que la mezcla de reacción viró a color púrpura y después se añadió ácido acético hasta que el color púrpura de la reacción desapareció. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 2,34 g del compuesto del título (rendimiento, 21%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,73 (3H, s), 3,77 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,20-7,39 (10H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 343
Síntesis de éster difenilmetílico de ácido 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)propiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el 342 como sustancia de partida y utilizando también yoduro de metilo (1 eq.) como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 1a produjo el compuesto del título (rendimiento, 46%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,63 (3H, s), 4,08 (1H, c, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,15-7,38 (10H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 344
Síntesis de éster difenilmetílico de ácido 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-2-metilpropiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el 343 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 343 produjo el compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,60 (6H, s), 3,26 (3H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,12-7,31 (10H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 345
Síntesis de ácido 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-2-metilpropiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el 344 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1b produjo el compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,60 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18-8,23 (2H, m)
EM (m/z) 239 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 346
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el 345 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo el compuesto del título (rendimiento, 40%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (6H, s), 1,70 (6H, s), 3,95 (3H, s), 5,06 (1H, s ancho), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 347
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(5-amino-2-metoxifenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el 346 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (9H, s ancho), 1,65 (6H, s), 3,77 (3H, s), 5,21 (1H, s ancho), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,70-6,74 (2H, m)
EM (m/z) 280 (M^{+})
\newpage
Ejemplo de síntesis 348
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-metoxi-5-tioureidofenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el 347 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,66 (6H, s), 3,85 (3H, s), 5,08 (1H, s ancho), 6,14 (2H, s ancho), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, s ancho)
EM (m/z) 339 (M^{+})
Ejemplo 349 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el 348 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo el compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,66 (6H, s), 3,03 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,81 (3H, s), 5,16 (1H, s ancho), 6,80-6,91 (3H, m)
EM (m/z) 367 (M^{+})
Ejemplo 350 Síntesis de N-(1-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto (111 mg) obtenido en el 349 como sustancia de partida, la reacción se realizó como en el Ejemplo 5 y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (eluyente, n-hexano : cloroformo = 1 : 3) para dar 24,9 mg del compuesto del título (rendimiento, 42).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34-1,41 (3H, m), 1,51 (6H, s), 3,01-3,15 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,50 (1H, s ancho), 6,69-6,92 (3H, m)
EM (m/z) 267 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 351
Síntesis de N,N'-di-(t-butoxicarbonil)-N-(3-nitrofenilmetil)hidrazina
A una solución de trifenilfosfina (2,06 g) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió gota a gota enfriando con hielo una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (1,80 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió gota a gota una solución de alcohol m-nitrobencílico (1,0 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 63 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 2,25 g del compuesto del título (rendimiento, 94).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 1,49 (9H, s), 4,72 (2H, s), 6,30 (1H, s ancho), 7,51 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,16 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 352
Síntesis de N-(3-aminofenilmetil)-N,N'-di-(t-butoxicarbonil)hidrazina
Utilizando el compuesto obtenido en el 351 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 985 mg del compuesto del título (rendimiento, 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\newpage
\delta: 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,56 (2H, s), 6,25 (1H, s ancho), 6,59 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,81-6,98 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 353
Síntesis de N,N'-di-(t-butoxicarbonil)-N-(3-tioureidofenilmetil)hidrazina
Utilizando el compuesto obtenido en el 352 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 173 mg del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,60 (2H, s), 6,44 (1H, s ancho), 6,57 (2H, s ancho), 7,08-7,21 (2H, m), 7,26-7,40 (2H, m), 8,27 (1H, m)
Ejemplo 354 Síntesis de hidroyoduro de N,N'-di-(t-butoxicarbonil)-N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)hidrazina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 353 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 143 mg del compuesto del título (rendimiento, 79%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,31 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 6,40 (1H, s ancho), 7,23-7,41 (4H, m)
Ejemplo 355 Síntesis de trihidrocloruro de 3-(S-etilisotioureido)fenilmetilhidrazina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 354 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 62 mg del compuesto del título (rendimiento, 79%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,28-3,40 (2H, m), 4,08 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,6 Hz), 9,26 (1H, s ancho), 9,61 (1H, s ancho), 11,51 (1H, s ancho)
EM (m/z) 224 (M^{+})
Ejemplo 356 Síntesis de N,N'-di-(t-butoxicarbonil)-N-(3-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)hidrazina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 352 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 22 mg del compuesto del título (rendimiento, 18%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,32 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,62 (2H, s), 6,48 (1H, s ancho), 7,15-7,25 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, s), 9,54 (1H, s ancho)
EM (m/z) 224 (M^{+}-200)
Ejemplo 357 Síntesis de dihidrocloruro de 3-(N'-nitroguanidino)fenilmetilhidrazina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 356 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 15 mg del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 3,75 (2H, s), 7,08-7,40 (6H, m), 8,26 (2H, s ancho)
EM (m/z) 208 (M^{+}-16)
Ejemplo de síntesis 358
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-nitrofenilpropil)carbámico
Utilizando ácido 4-(4-nitrofenil)butílico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 1c produjo 400 mg del compuesto del título (rendimiento, 30%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 1,84 (2H, quint., J = 7,3 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,10-3,26 (2H, m), 4,57 (1H, s ancho), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,8 Hz)
EM (m/z) 281 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 359
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-aminofenilpropil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 358 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 170 mg del compuesto del título (rendimiento, 48%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 1,75 (2H, quint., J = 7,3 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,04-3,18 (2H, m), 3,53 (2H, s ancho), 4,48 (1H, s ancho), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Ejemplo 360 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-(N'-nitroguanidino)fenilpropil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 359 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 42 mg del compuesto del título (rendimiento, 37%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 1,82 (2H, quint., J = 7,3 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, td, J = 7,3, 7,3 Hz), 4,54 (1H, s ancho), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s ancho)
Ejemplo 361 Síntesis de hidrocloruro de N-(4-(N'-nitroguanidino)fenilpropil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 360 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 35,5 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,94 (2H, quint., J = 7,5 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74-2,86 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, s ancho), 9,58 (1H, s ancho)
EM (m/z) 237 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 362
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando bromuro de m-nitrobencilo como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo 11,7 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 4,86 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de síntesis 363
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-aminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 362 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 5,45 g del compuesto del título (rendimiento, 41%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (18H, s), 3,60 (2H, s ancho), 4,68 (2H, s), 6,53-6,58 (1H, m), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 364
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 363 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 2,1 g del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (18H, s), 4,78 (2H, s), 6,12 (2H, s ancho), 7,10-7,42 (4H, m), 7,96 (1H, s ancho)
Ejemplo 365 Síntesis de hidroyoduro de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 364 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 4 produjo 1,81 g del compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 2,46 (3H, s), 4,49 (1H, s ancho), 4,75 (2H, s), 6,76-6,88 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20-7,28 (1H, m)
Ejemplo 366 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-metilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Una mezcla del compuesto (158 mg) obtenido en el Ejemplo 365, hidrocloruro de metilamina (31 mg), trietilamina (156 mg) y dimetilformamida (3 ml) se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice alcalina (eluyente, cloruro de metileno : metanol = 20 : 1) para dar 60 mg del compuesto del título (rendimiento, 72%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (18H, s), 2,85 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 7,6)
Ejemplo 367 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-metilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 366 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 49 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 2,84 (3H, d, J = 4,3 Hz), 4,03 (2H, s), 7,22 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,44-7,51 (1H, m), 7,69-7,86 (2H, m), 9,82 (1H, s ancho)
EM (m/z) 178 (M^{+})
Ejemplo 368 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 365 como sustancia de partida y utilizando también hidrocloruro de etilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 366 produjo 59 mg del compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 7,5 Hz)
Ejemplo 369 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 368 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 28,6 mg del compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,26-3,38 (2H, m), 4,03 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,77 (1H, s ancho), 7,96-8,02 (1H, m), 8,47 (2H, s ancho), 9,92 (1H, s ancho)
EM (m/z) 192 (M^{+})
Ejemplo 370 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-n-propilguanidino)fenilmetil)iminodicaboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 365 como sustancia de partida y utilizando también n-propilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 366 produjo 15 mg del compuesto del título (rendimiento, 64%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (18H, s), 1,54-1,66 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,84-6,97 (3H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo 371 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-n-propilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 370 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 10,7 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,62 (2H, m), 3,20 (2H, td, J = 6,6, 6,3 Hz), 4,04 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,67-7,73 (1H, m), 7,90-7,96 (1H, m), 9,73 (1H, s ancho),
EM (m/z) 206 (M^{+})
Ejemplo 372 Síntesis de N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)dimetilamina
A una solución del compuesto (43,5 mg) obtenido en el Ejemplo 40 en acetonitrilo (5 ml), se añadieron una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 0,1) y yoduro de etilo (50 mg) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloruro de metileno : metanol = 5 : 1) para dar 9,2 mg del compuesto del título (rendimiento, 19).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,14 (6H, s), 2,89 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,31 (2H, s), 6,16 (2H, s ancho), 6,60 (6,64 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz)
Ejemplo 373 Síntesis de N-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 38 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 323 produjo 104 mg del compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,05-1,10 (3H, m), 1,51 (9H, s), 2,25 (6H, s), 3,39-3,42 (4H, m), 7,16-7,33 (4H, m)
EM (m/z) 320 (M^{+})
Ejemplo 374 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 373 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 48,2 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,70 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,29 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,42-7,56 (2H, m), 7,80 (1H, s ancho), 8,00-8,08 (1H, m), 9,92 (1H, s), 10,92 (1H, s ancho)
EM (m/z) 220 (M^{+})
Ejemplo 375 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 44 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 107 mg del compuesto del título (rendimiento, 69%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06-1,18 (3H, m), 1,48 (18H, s), 2,83 (3H, s), 3,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, s), 7,06-7,34 (4H, m), 10,58 (1H, s ancho)
Ejemplo 376 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 375 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 57,6 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,55 (3H, t, J = 5,3 Hz), 3,25-3,35 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 5,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, s ancho), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, s ancho), 7,94 (1H, t, J = 5,3 Hz), 9,92 (1H, s ancho), 9,78 (1H, s ancho)
EM (m/z) 206 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 377
Síntesis de N-(3-nitrofenilmetil)bencilmetilamina
A una solución del compuesto (630 mg) obtenido en el Ejemplo 42 y trietilamina (768 mg) en acetonitrilo (20 ml), se añadió gota a gota a la temperatura ambiente bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y, tras la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para dar 925 mg del compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\newpage
\delta: 2,21 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,60 (2H, s), 7,26-7,40 (5H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,3, 7,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 378
Síntesis de N-(3-aminofenilmetil)bencilmetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 377 como sustancia de partida y utilizando también paladio-carbono al 5% y acetato de etilo como catalizador y un disolvente, respectivamente, la reacción se realizó como en el Ejemplo 2 para dar 487 mg del compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,51 (2H, s), 3,64 (2H, s ancho), 6,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 7,6 Hz), 7,21-7,39 (5H, m)
Ejemplo de síntesis 379
Síntesis de N-(3-tioureidofenilmetil)bencilmetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 378 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 40 produjo 153 mg del compuesto del título (rendimiento, 32%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,19 (3H, s), 3,54 (4H, s), 6,15 (2H, s ancho), 6,60 (1H, s), 6,75-6,79 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,26-7,36 (6H, m), 8,01-8,18 (1H, s ancho)
Ejemplo 380 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)bencilmetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 379 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 372 produjo N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)bencilmetilamina. A este compuesto, se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 N, 0,1 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida para dar 9,3 mg del compuesto del título (rendimiento, 6%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 4,20-4,31 (2H, m), 4,38-4,49 (2H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,55-7,78 (5H, m), 9,43 (1H, s ancho), 9,72 (1H, s ancho), 11,24 (1H, s ancho), 11,66 (1H, s ancho)
Ejemplo 381 Síntesis de N-(3-(N'-t-butoxicarbonil)-N''-etilguanidino)fenilmetil)bencilmetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 378 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 96 mg del compuesto del título (rendimiento, 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,01-1,18 (3H, m), 1,52 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,36-3,41 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,54 (2H, s), 4,71 (1H, s ancho), 7,08 (1H, s ancho), 7,26-7,35 (9H, m), 10,70 (1H, s ancho)
Ejemplo 382 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)bencilmetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 381 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 133 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 3,27-3,33 (2H, m), 4,17-4,27 (2H, m), 4,36-4,47 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,48-7,60 (8H, m), 7,73-7,80 (1H, m), 7,93-7,99 (2H, m), 9,75 (1H, s ancho), 10,87 (1H, s ancho)
EM (m/z) 296 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 383
Síntesis de N-(3-nitrofenilmetil)etilamina
Utilizando m-nitrobenzaldehído como sustancia de partida y utilizando también hidrocloruro de etilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 42 produjo 2,8 g del compuesto del título (rendimiento, 47%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,15 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,69 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,91 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 384
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-nitrofenilmetil)etilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 383 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 22 produjo 1,94 g del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 3,20-3,40 (2H, m), 4,50 (2H, s), 7,50 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 385
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-aminofenilmetil)etilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 384 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 890 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 3,13-3,26 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,34 (2H, s), 6,55-6,65 (3H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 386
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-tioureidofenilmetil)etilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 385 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 460 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 3,22-3,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 6,09 (2H, s ancho), 7,11 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 5,9 Hz), 7,92 (1H, s ancho)
Ejemplo 387 Síntesis de hidrocloruro de éster t-butílico de ácido N-(3-etilisotioureido)fenilmetil)etilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 386 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 155 mg del compuesto del título (rendimiento, 49%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,97-3,12 (2H, m), 3,12-3,37 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,48 (1H, s ancho), 6,75-6,86 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz)
Ejemplo 388 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)etilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 387 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 162 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,90-3,01 (2H, m), 3,35 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,50-7,66 (3H, m), 9,53 (2H, s ancho), 9,75 (1H, s ancho), 11,79 (1H, s ancho)
EM (m/z) 237 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 389
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxi-5-nitrofenilmetil)metilcarbámico
A metilamina (en forma de una solución en MeOH al 40%, 50 ml), se añadió bromuro de 5-nitro-2-bencilo (1,04 g) enfriando con hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se elaboró como en el Ejemplo 22 para dar el compuesto del título (rendimiento, 39%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,44 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,90-8,19 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 390
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxifenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 389 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 436 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,47-6,53 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz)
Ejemplo 391 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 390 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 75 mg del compuesto del título (rendimiento, 65%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,87 (3H, s), 3,38 (2H, quint., J = 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02-7,13 (1H, m), 10,47 (1H, s ancho)
Ejemplo 392 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 391 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 42,6 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,52-2,58 (3H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,05-4,17 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, s), 7,42-7,61 (1H, m), 7,66-7,81 (1H, m), 9,05 (1H, s ancho)
EM (m/z) 236 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 393
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metoxi-5-tioureidofenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 390 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 223 mg del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,41 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, s), 7,05-8,15 (1H, m), 7,71 (1H, s)
Ejemplo 394 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 393 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 217 mg del compuesto del título (rendimiento, 66%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 2,84 (3H, s), 2,92-3,10 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,73-6,81 (3H, m)
Ejemplo 395 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 394 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 207,8 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,52-2,59 (3H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,03-4,18 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, s), 9,08 (2H, s ancho), 9,57 (1H, s ancho), 11,45 (1H, s ancho)
EM (m/z) 253 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 396
Síntesis de N-(2-metoxi-5-nitrofenilmetil)dimetilamina
Utilizando bromuro de 5-nitro-2-bencilo como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 37 produjo 3,4 g del compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,29 (6H, s), 3,47 (2H, s), 3,94 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,0 Hz)
Ejemplo de síntesis 397
Síntesis de N-(5-amino-2-metoxifenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 396 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,05 g del compuesto del título (rendimiento, 37%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,26 (6H, s), 3,39 (4H, s), 3,76 (3H, s), 6,58 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,0 Hz)
Ejemplo 398 Síntesis de N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 397 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 44 mg del compuesto del título (rendimiento, 45%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,02-1,15 (3H, m), 1,53 (9H, s), 2,35 (6H, s), 3,39-3,48 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05-7,26 (2H, s)
Ejemplo 399 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 398 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 44 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,73 (6H, d, J = 5,0 Hz), 3,29 (2H, quint., J = 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 4,25 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, s ancho), 7,78-7,88 (1H, m), 9,65 (1H, s ancho), 10,41 (1H, s ancho)
EM (m/z) 250 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 400
Síntesis de N-(2-metoxi-5-tioureidofenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 397 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 40 produjo 410 mg del compuesto del título (rendimiento, 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,26 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,00 (2H, s ancho), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,77 (1H, s ancho)
Ejemplo 401 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 400 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 380 produjo 69,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (6H, d, J = 5,0 Hz), 3,28-3,42 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,26 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 7,57-7,60 (1H, m), 9,27 (1H, s ancho), 9,65 (1H, s ancho), 10,61 (1H, s ancho), 11,58 (1H, s ancho)
EM (m/z) 267 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 402
Síntesis de N-(3-nitrofenilmetil)bencilamina
A una solución de bromuro de m-nitrobencilo (1,0 g) y diisopropiletilamina (1,19 g) en metanol (50 ml), se añadió gota a gota bromuro de bencilo (495 mg) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días y, tras la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para dar 555 mg del compuesto del título (rendimiento, 50%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (2H, s), 3,91 (2H, s), 7,23-7,38 (5H, m), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07-8,14 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 403
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-aminofenilmetil)bencilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 402 como sustancia de partida, el tratamiento se realizó como en el Ejemplo 22 y el compuesto resultante se sometió con posterioridad a la misma reacción que en el Ejemplo 2 para dar 517 mg del compuesto del título (rendimiento, 73%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (9H, s), 3,65 (2H, s ancho), 4,25-4,43 (4H, m), 6,50-6,63 (3H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 404
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-tioureidofenilmetil)bencilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 403 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 223 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (9H, s), 4,41 (4H, s ancho), 6,16 (2H, s ancho), 7,02-7,23 (5H, m), 7,26-7,41 (4H, m), 8,29 (1H, s ancho)
Ejemplo 405 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)bencilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 404 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 205 mg del compuesto del título (rendimiento, 66%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (9H, s), 3,00-3,12 (2H, m), 4,25-4,48 (4H, m), 6,75-6,90 (2H, m), 7,18-7,38 (7H, m)
Ejemplo 406 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)bencilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 405 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 176 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,30-3,42 (2H, m), 4,17-4,26 (4H, m), 7,38-7,65 (9H, m), 9,46 (1H, s ancho), 9,78 (1H, s ancho), 10,02 (1H, s ancho), 11,80 (1H, s ancho)
EM (m/z) 299 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 407
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metil-3-nitrofenilmetil)metilcarbámico
Utilizando bromuro de 2-metil-3-nitrobencilo como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 389 produjo 900 mg del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,83 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,65-7,69 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 408
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-amino-2-metilfenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 407 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 805 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,62 (2H, s ancho), 4,44 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 409
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-metil-3-tioureidofenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 408 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 225 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,84 (3H, s), 4,46 (2H, s), 5,79 (2H, s ancho), 7,17 (1H, dd, J = 6,9, 6,6 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,56 (1H, s ancho)
Ejemplo 410 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 409 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 114 mg del compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,47 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,02-3,18 (2H, m), 4,35 (1H, s ancho), 4,45 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 411
Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 410 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 128 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,27 (3H, s), 2,60-2,65 (3H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,20-4,27 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,23 (2H, s ancho), 9,45-9,60 (1H, m), 11,46 (1H, s ancho)
EM (m/z) 238 (M^{+}+1)
Ejemplo 412 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)metilcarbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 408 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 43 mg del compuesto del título (rendimiento, 53%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,01-1,18 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,38-3,42 (2H, m), 4,45 (1H, s), 7,05-7,26 (3H, m) 10,56 (1H, s ancho)
Ejemplo 413 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)metilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 412 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 30,5 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,63 (3H, t, J = 5,0 Hz), 3,22-3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,45 (1H, s ancho), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,61-7,72 (1H, m), 9,21 (2H, s ancho), 9,55 (1H, s ancho)
EM (m/z) 220 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 414
Síntesis de N-(2-metil-3-tioureidofenilmetil)dimetilamina
Utilizando N-(3-amino-2-metilfenilmetil)dimetilamina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 40 produjo 355 mg del compuesto del título (rendimiento, 56%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,25 (6H, s), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 5,81 (2H, s ancho), 7,14-7,32 (3H, m), 7,53-7,72 (1H, m)
Ejemplo 415 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 414 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 380 produjo 108 mg del compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 2,77 (6H, d, J = 4,0 Hz), 3,28-3,40 (2H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,35-7,46 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,56 (1H, s ancho), 10,66 (1H, s ancho), 11,49 (1H, s ancho)
EM (m/z) 252 (M^{+}+1)
Ejemplo 416 Síntesis de N-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)dimetilamina
Utilizando N-(3-amino-2-metilfenilmetil)dimetilamina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 46 mg del compuesto del título (rendimiento, 45%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,00-1,08 (3H, m), 1,52 (9H, s), 2,26 (9H, s), 3,33-3,43 (2H, m), 3,42 (2H, s), 4,30 (1H, s ancho), 7,02-7,20 (3H, m), 10,57 (1H,s ancho)
Ejemplo 417 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)dimetilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 416 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 37,3 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,77 (6H, d, J = 4,0 Hz), 3,23-3,35 (2H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,53 (1H, s ancho), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,70-7,86 (1H, m), 9,67 (1H, s ancho), 10,71 (1H, s ancho)
EM (m/z) 235 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 418
Síntesis de alcohol 2-metoxi-3-nitrobencílico
Una mezcla de éster metílico de ácido 2-metoxi-3-nitrobenzóico (4,82 g), borohidruro de litio (298 mg), borato de trimetilo (0,27 ml) y tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo resultante. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar 3,18 g del compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,08 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 4,81 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 419
Síntesis de bromuro de 2-metoxi-3-nitrobencilo
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 418 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 55 produjo 46 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,03 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 420
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metoxi-3-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 419 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo el compuesto del título (rendimiento, 64%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 3,92 (3H, s), 4,91 (1H, s), 7,19 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 421
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-amino-2-metoxifenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 420 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (18H, s), 3,75 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,54 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,87 (1H, t, J = 7,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 422
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metoxi-3-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 421 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 3,83 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,29 (2H, s ancho), 7,11-7,20 (3H, m), 7,88 (1H, s ancho)
Ejemplo 423 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 422 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 3,08-3,18 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,31-4,32 (2H, m), 4,54 (2H, s ancho), 4,98 (1H, s ancho), 6,80-7,01 (3H, m)
Ejemplo 424 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 423 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz)
Ejemplo 425 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 421 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 50%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (27H, s), 1,48-1,58 (3H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,86 (2H, s), 7,00-7,25 (3H, m)
Ejemplo 426 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 425 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,34 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,39-7,49 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 427
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-metil-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando bromuro de 3-metil-5-nitrobencilo como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo el compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (18H, s), 2,44 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 428
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-3-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 427 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 2,23 (3H, s), 3,56 (2H, s ancho), 4,65 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,49 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 429
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-metil-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 428 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 2,34 (3H, s), 4,74 (2H, s), 6,10 (2H, s ancho), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,84 (1H, s ancho)
Ejemplo 430 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)-3-metilfenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 429 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,30 (3H, s), 2,95-3,10 (2H, m), 4,24 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,49 (1H, s ancho), 4,80 (1H, s ancho), 6,64 (2H, s), 6,76 (1H, s)
Ejemplo 431 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-3-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 430 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,40 (3H, s), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,20 (2H, s), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,37 (1H, s)
Ejemplo 432 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-3-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 428 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 64%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,01-1,15 (3H, m), 1,47 (27H, s), 2,32 (3H, s), 3,34-3,45 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,82-7,00 (3H, m)
Ejemplo 433 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-3-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 432 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 3,32 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,26 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 434
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-bencilamino-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida y utilizando también bencilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo el compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 4,45-4,48 (2H, m), 4,75 (2H, s), 6,42-6,55 (1H, m), 7,13-7,39 (5H, m), 7,97-8,09 (1H, m), 8,17-8,23 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 435
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-bencilaminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 434 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 32%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (18H, s), 4,31 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 7,19-7,40 (5H, m)
Ejemplo de síntesis 436
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-bencilamino-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 435 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 32%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,70 (2H, s), 5,91 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,90-6,94 (1H, m), 7,13-7,14 (1H, m), 7,25-7,34 (5H, m), 7,55 (1H, s ancho)
\newpage
Ejemplo 437 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 436 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 48%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 3,00 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 4,83 (1H, s ancho), 6,50-6,54 (1H, m), 6,60-6,75 (2H, m), 7,20-7,39 (5H, m)
Ejemplo 438 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-bencilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 437 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,21 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo 439 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-bencilamino-5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino) fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 435 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 54%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 1,52 (9H, s), 3,30-3,41 (2H, m), 4,38 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,53 (1H, s ancho), 4,69 (2H, s), 5,87 (1H, s ancho), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,86-6,94 (1H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 7,32-7,35 (5H, m)
Ejemplo 440 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-bencilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 439 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,28 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,16 (2H, s), 4,52 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,32-7,48 (5H, m)
Ejemplo 441 Síntesis de ácido N-(2-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenil)amidinosulfónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 331 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 277 produjo el compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,36 (9H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,16 (2H, td, J = 5,3, 6,9 Hz), 6,72 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,12-7,20 (1H, m), 7,28-7,40 (3H, m), 8,48 (1H, s ancho), 11,29 (1H, s ancho)
Ejemplo 442 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(N'-etilguanidino)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 441 como sustancia de partida y utilizando también hidrocloruro de etilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 302 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,28-3,37 (4H, m), 3,99 (2H, s ancho), 5,89 (1H, s ancho), 6,91-7,03 (2H, m), 7,13-7,19 (2H, m)
Ejemplo 443 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 442 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,19-3,37 (4H, m), 7,32-7,50 (4H, m)
Ejemplo 444 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-fluorofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 314 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,03-1,08 (3H, m), 1,47 (27H, s), 3,15-3,22 (2H, m), 4,83 (2H, s), 6,99-7,15 (3H, m)
Ejemplo 445 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-fluorofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 444 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,31 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, s), 7,28-7,46 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 446
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metilamino-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida y utilizando también hidrocloruro de metilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (18H, s), 2,92 (3H, d, J = 4,9 Hz), 4,68 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,72 (1H, s ancho), 8,08-8,15 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 447
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-metilaminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 446 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 446 como sustancia de partida produjo el compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 2,78 (3H, s), 3,60 (2H, s), 4,63 (2H, s), 6,45-6,68 (3H, m)
EM (m/z) 351 (M^{+})
Ejemplo 448 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metilaminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 447 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 47%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47-1,53 (27H, m), 2,84 (3H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4,63 (2H, s), 5,30 (2H, s ancho), 6,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99-7,07 (2H, m), 10,39 (1H, s ancho)
Ejemplo 449 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metilaminofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 448 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,10 (3H, s), 3,35 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,36 (2H, s), 7,50-7,51 (3H, m)
EM (m/z) 221 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 450
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metilamino-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 447 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 2,48 (3H, t, J = 3,5 Hz), 4,63 (2H, s), 5,50 (2H, s ancho), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,99 (1H, s ancho)
EM (m/z) 410 (M^{+})
Ejemplo 451 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metilaminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 450 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 2,82 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81-6,88 (2H, m)
EM (m/z) 438 (M^{+})
Ejemplo 452 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metilaminofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 451 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (3H, s), 3,25 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,55 (2H, m)
EM (m/z) 238 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 453
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-etilamino- 5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida y utilizando también hidrocloruro de etilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo el compuesto del título (rendimiento, 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (18H, s), 3,14-3,34 (2H, m), 5,37 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65 (1H, s ancho), 8,05-8,25 (2H, m)
EM (m/z) 395 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 454
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-etilaminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 453 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (18H, s), 3,07 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,55 (2H, s ancho), 4,64 (2H, s), 6,46-6,67 (3H, m)
EM (m/z) 365 (M^{+})
Ejemplo 455 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-etilaminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 454 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 50%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,53 (30H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 4,45 (1H, s ancho), 4,64 (2H, s), 5,29 (1H, s ancho), 6,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,7)
Ejemplo 456 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-etilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 455 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,34 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,48 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,50-7,52 (3H, m)
EM (m/z) 235 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 457
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-etilamino-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 454 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 55%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 3,14 (3H, c, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 5,90 (2H, s ancho), 6,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98-7,12 (2H, m), 7,55 (1H, s ancho)
EM (m/z) 424 (M^{+})
Ejemplo 458 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-etilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 457 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 60%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 3,01 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,4 Hz)
EM (m/z) 453 (M^{+}+1)
Ejemplo 459 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-etilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 458 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 63%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,32-3,42 (2H, m), 4,28 (2H, s), 7,30-7,49 (3H, m)
EM (m/z) 252 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 460
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-etil-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando 3-clorometil-4-etilnitrobenceno como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo el compuesto del título (rendimiento, 72%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (18H, s), 2,76 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,88 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,99-8,10 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 461
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-etilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 460 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 2,54 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,77 (2H, s ancho), 6,45-6,60 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz)
EM (m/z) 350 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 462
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-etil-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 461 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (18H, s), 2,65 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,11 (2H, s ancho), 7,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (1H, s ancho)
Ejemplo 463 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido-2-etilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 462 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28-1,34 (3H, m), 1,43 (18H, s), 2,61 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,00-3,10 (2H, m), 4,80 (2H, s), 6,67-7,10 (3H, m)
Ejemplo 464 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-etilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 463 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 77%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,74 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,29 (2H, s), 7,34-7,41 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz)
EM (m/z) 237 (M^{+})
Ejemplo 465 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-etilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 461 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,43-1,69 (27H, m), 2,66 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,39 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,96-7,27 (3H, m), 10,61 (1H, s ancho)
Ejemplo 466 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-etil-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 465 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,19-1,25 (6H, m), 2,74 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,10 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, s), 7,29-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz)
EM (m/z) 221 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 467
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metil-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando 3-clorometil-4-metilnitrobenceno como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo el compuesto del título (rendimiento, 37%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (18H, s), 2,42 (3H, s), 4,83 (2H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,99-8,03 (2H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 468
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 467 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (18H, s), 2,18 (3H, s), 3,51 (2H, s ancho), 4,71 (2H, s), 6,47-6,52 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 469
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metil-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 468 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,18 (18H, s), 2,30 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,04 (2H, s ancho), 6,95-7,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,83 (1H, s ancho)
EM (m/z) 396 (M^{+}+1)
Ejemplo 470 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 469 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 2,25 (3H, s), 2,95-3,05 (2H, m), 4,74 (2H, s), 6,63-6,75 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,5 Hz)
EM (m/z) 424 (M^{+}+1)
Ejemplo 471 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 470 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,25 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, s), 7,31-7,50 (3H, m)
EM (m/z) 223 (M^{+})
Ejemplo 472 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 471 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 223 produjo el compuesto del título (rendimiento, 55%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,53 (27H, m), 2,30 (3H, s), 3,31-3,45 (2H, m), 4,65 (1H, s ancho), 4,75 (2H, s), 6,95-7,20 (3H, m)
Ejemplo 473 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 472 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2,71 (3H, s), 3,31 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,24 (2H, s), 7,24-7,29 (2H, m), 7,39-7,44 (1H, m)
EM (m/z) 206 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 474
Síntesis de N-(3-metoxi-4-metilfenil)ftalimida
Utilizando 3-metoxi-4-metilanilina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 248 produjo 1,55 g del compuesto del título (rendimiento, 14%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,26 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,82-6,95 (2H, m), 7,21-7,30 (1H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 7,94-7,97 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 475
Síntesis de N-(4-bromometil-3-metoxifenil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 474 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 249 produjo 80 mg del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,93 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,96-7,10 (2H, m), 7,42-7,50 (1H, m), 7,79-7,82 (2H, m), 7,95-7,98 (2H, m)
Ejemplo 476 Síntesis de N-(4-cianometil-3-metoxifenil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 475 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 250 produjo 26 mg del compuesto del título (rendimiento, 42%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,73 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,01-7,14 (2H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,80-7,83 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 477
Síntesis de 4-cianometil-3-metoxianilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 476 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 251 produjo 640 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,55 (2H, s), 3,75 (3H, s ancho), 3,80 (3H, s), 6,18-6,35 (2H, m), 7,00-7,14 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 478
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-3-metoxianilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 477 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 252 produjo 608 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\newpage
\delta: 1,68 (2H, s ancho), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,61 (2H, s ancho), 3,76 (3H, s), 6,18-6,26 (2H, m), 6,84-6,95 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 479
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-amino-2-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 478 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 253 produjo 253 mg del compuesto del título (rendimiento, 31%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20-3,35 (2H, m), 3,62 (2H, s ancho), 3,77 (3H, s), 4,63 (1H, s ancho), 6,20-6,25 (2H, m), 6,82-6,92 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 480
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-metoxi-4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 479 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 70 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,25-3,40 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,60 (1H, s ancho), 6,12 (2H, s ancho), 6,71-6,79 (2H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,93 (1H, s)
Ejemplo 481 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 480 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 50 mg del compuesto del título (rendimiento, 66%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95-3,20 (2H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,54 (1H, s ancho), 4,61 (1H, s ancho), 6,38-6,60 (2H, m), 7,00-7,05 (1H, m)
Ejemplo 482 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 481 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,19-3,28 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,95-7,00 (2H, m), 7,36-7,39 (1H, m)
Ejemplo 483 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 479 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 118 mg del compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,32-3,44 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,62 (1H, s ancho), 6,56-6,90 (2H, m), 7,30-7,80 (1H, m), 8,02 (1H, s ancho)
Ejemplo 484 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 483 como sustancia de partida, el mismo procedimiento
del Ejemplo 5 produjo 72 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22-3,61 (4H, m), 3,87 (3H, s), 6,89-6,96 (2H, m), 7,30-7,33 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 485
Síntesis de N-(2-metoxi-4-metilfenil)ftalimida
Utilizando 2-metoxi-4-metilanilina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 248 produjo 4,46 g del compuesto del título (rendimiento, 11%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,41 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,86-6,90 (2H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 7,89-7,95 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 486
Síntesis de N-(4-bromometil-2-metoxifenil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 485 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 249 produjo 4,46 g del compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,82 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,08-7,24 (3H, m), 7,76-7,80 (2H, m), 7,93-7,96 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 487
Síntesis de N-(4-cianometil-2-metoxifenil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 486 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 250 produjo 2,0 g del compuesto del título (rendimiento, 50%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (5H, s), 7,02-7,29 (3H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 7,93-7,96 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 488
Síntesis de N-4-cianometil-2-metoxianilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 487 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 251 produjo 844 mg del compuesto del título (rendimiento, 77%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,65 (2H, s), 3,70-3,95 (5H, m), 6,65-6,72 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 489
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-2-metoxianilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 488 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 252 produjo 230 mg del compuesto del título (rendimiento, 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (2H, s ancho), 2,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,69 (2H, s ancho), 3,84 (3H, s), 6,61-6,72 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 490
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-amino-3-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 489 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 253 produjo 95 mg del compuesto del título (rendimiento, 26%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,28-3,44 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,54 (1H, s ancho), 6,59-6,72 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 491
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(3-metoxi-4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 490 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 38 mg del compuesto del título (rendimiento, 73%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,30-3,44 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,57 (1H, s ancho), 6,07 (2H, s ancho), 6,80-6,83 (2H, m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,62 (1H, s ancho)
Ejemplo 492 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 491 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 25 mg del compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88-3,14 (2H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,52 (1H, s ancho), 6,72-6,76 (2H, m), 7,26 (1H, s)
Ejemplo 493 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-metoxifenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 492 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 19 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,18-3,34 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 494
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-2-cloroanilina
Utilizando 2-cloro-4-cianometiloanilina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 252 produjo 614 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,21 (2H, s ancho), 2,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,96 (2H, s ancho), 6,69-7,09 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 495
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-amino-3-clorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 494 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 253 produjo 912 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20-3,40 (2H, m), 3,97 (2H, s ancho), 4,54 (1H, s ancho), 6,69-7,07 (3H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 496
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(3-cloro-4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 495 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 114 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,33-3,40 (2H, m), 4,68 (1H, s ancho), 6,24 (2H, s ancho), 7,15-7,18 (1H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,93 (1H, s ancho)
Ejemplo 497 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(3-cloro-4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 496 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 118 mg del compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,96-3,20 (2H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 4,52 (1H, s ancho), 6,92-7,04 (2H, m), 7,22 (1H, s)
Ejemplo 498 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(3-cloro-4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 497 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 95 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,44 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,22-3,35 (4H, m), 7,40-7,94 (2H, m), 7,62 (1H, s)
Ejemplo de síntesis 499
Síntesis de N-(2-fluoro-4-metilfenil)ftalimida
Utilizando 2-fluoro-4-metilanilina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 248 produjo 8,8 g del compuesto del título (rendimiento, 22%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,42 (3H, s), 7,06-7,26 (3H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 7,94-7,97 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 500
Síntesis de N-(4-bromometil-2-metoxifenil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 499 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 249 produjo 6,0 g del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 4,49 (2H, s), 7,30-7,38 (3H, m), 7,80-7,86 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 501
Síntesis de N-(4-cianometil-2-fluorofenil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 500 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 250 produjo 2,0 g del compuesto del título (rendimiento, 40%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,84 (2H, s), 7,27-7,47 (3H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 7,96-8,00 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 502
Síntesis de N-4-cianometil-2-fluoroanilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 501 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 251 produjo 290 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,62 (2H, s), 3,78 (2H, s ancho), 6,72-6,97 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 503
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-2-fluoroanilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 502 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 252 produjo 290 mg del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,21 (2H, s ancho), 2,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,64 (2H, s ancho), 6,67-6,85 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 504
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-amino-3-fluorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 503 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 253 produjo 290 mg del compuesto del título (rendimiento, 65%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65-2,75 (2H, m), 3,64 (2H, s ancho), 4,53 (1H, s ancho), 6,68-6,84 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 505
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(3-fluoro-4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 504 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 88 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,33-3,44 (2H, m), 4,62 (1H, s ancho), 6,15 (2H, s ancho), 7,03-7,06 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,74 (1H, s ancho)
Ejemplo 506 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-fluorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 491 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 79 mg del compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95-3,20 (2H, m), 3,28-3,44 (2H, m), 4,53 (1H, s ancho), 6,85-7,00 (3H, m)
Ejemplo 507 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-fluorofenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 506 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 44 mg del compuesto del título (rendimiento, 64%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,20-3,34 (4H, m), 7,25-7,45 (2H, m), 7,25-7,45 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 508
Síntesis de 2-(5-metoxi-2-nitrofenil)etilamina
A una solución de 2-(3-metoxi-2-nitrofenil)etilamina (1,51 g) en cloroformo (30 ml), se añadieron sucesivamente ácido nítrico humeante (gravedad específica = 1,52; 0,84 ml) y ácido sulfúrico (1,07 ml) gota a gota enfriando con hielo y se agitó enfriando con hielo durante 3 horas. Se añadieron agua y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 9 : 1) para dar 400 mg del compuesto del título (rendimiento, 21%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,51 (2H, s ancho), 3,00-3,20 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,81-6,84 (2H, m), 8,04-8,08 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 509
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(5-metoxi-2-nitrofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 508 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 22 produjo 448 mg del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42-3,50 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,73 (1H, s ancho), 6,82-6,86 (2H, m), 8,05-8,08 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 510
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-amino-5-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 509 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 300 mg del compuesto del título (rendimiento, 75%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,27-3,35 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,82 (1H, s ancho), 6,62-6,64 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 511
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(5-metoxi-2-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 510 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 170 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,28-3,40 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,82 (1H, s ancho), 6,32 (2H, s ancho), 6,78-6,81 (2H, m), 7,15-7,27 (1H, m), 8,03 (1H, s ancho)
Ejemplo 512 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-(S-etilisotioureido)-5-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 511 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 54 mg del compuesto del título (rendimiento, 82%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00-3,20 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,30 (1H, s ancho), 6,70-6,81 (3H, m)
Ejemplo 513 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(2-(S-etilisotioureido)-5-metoxifenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 512 como sustancia de partida, el mismo procedimiento
del Ejemplo 5 produjo 52 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,40-1,50 (3H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,19-3,25 (4H, m), 3,87 (3H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,30-7,34 (3H, m)
Ejemplo 514 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(5-metoxi-2-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 510 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 59 mg del compuesto del título (rendimiento, 57%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,30-3,37 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,78 (1H, s ancho), 6,79-6,85 (2H, m), 7,19-7,22 (1H, m)
Ejemplo 515 Síntesis de hidrocloruro de N-(2-(5-metoxi-2-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 514 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 45 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 2,97 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,87 (3H, s), 7,00-7,06 (2H, m), 7,31-7,34 (1H, m)
Ejemplo 516 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-5-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 510 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 112 mg del compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 0,96-1,18 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,70-2,72 (2H, m), 3,28-3,41 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,67 (1H, s ancho), 6,70-6,82 (2H, m), 7,02-7,20 (1H, m), 8,02 (1H, s ancho)
Ejemplo 517 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(2-(N'-etilguanidino)-5-metoxifenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 516 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 70 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,20-3,34 (4H, m), 3,87 (3H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,28-7,32 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 518
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-hidroximetil-2-metilfenil)carbámico
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (5,02 g) en tetrahidrofurano (300 ml). A la suspensión, se añadió lentamente ácido 4-amino-3-metilbenzoico (10,53 g) a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Tras la adición de acetato de etilo y agua, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadieron Celite y sulfato de sodio anhidro. La mezcla de reacción resultante se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto bruto. Después, se añadieron sucesivamente agua, hidróxido de sodio (3,07 g) y dicarbonato de di-t-butilo (15,2 g) al producto bruto, que se filtró durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y, después de lavar con agua una vez, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para dar 7,658 g del compuesto del título (rendimiento, 46%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,13 (2H, m), 6,27 (1H, s ancho), 4,59 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,79 (1H, s ancho), 1,52 (9H, s)
Ejemplo de síntesis 519
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-bromometil-2-metilfenil)carbámico
El compuesto (1,035 g) obtenido en el Ejemplo 518 se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y a la solución, se añadieron sucesivamente trifenilfosfina (1,38 g) y tetrabromuro de carbono (1,74 g) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo, después se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para dar 476,6 mg del compuesto del título (rendimiento, 36%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,29-7,15 (2H, m), 6,28 (1H, s ancho), 4,46 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,52 (9H, s)
Ejemplo de síntesis 520
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(4-cianometil-2-metilfenil)carbámico
El compuesto (155,1 mg) obtenido en el Ejemplo 519 se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml). A la solución se añadió cianuro de sodio (127 mg) y la mezcla se agitó a 50ºC agitando durante 10 minutos. A la mezcla de reacción resultante, se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 77,7 mg del compuesto del título (rendimiento, 61%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,07 (2H, m), 6,28 (1H, s ancho), 3,67 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,52 (9H, s)
Ejemplo de síntesis 521
Síntesis de 4-cianometil-2-metilanilina
El compuesto (1,16 g) obtenido en el Ejemplo 520 se disolvió en cloruro de metileno (15 ml); a la solución se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 480,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,06-6,93 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,67 (2H, s ancho), 2,61 (2H, s), 2,16 (3H, s)
Ejemplo de síntesis 522
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-2-metilanilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 521 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 252 produjo 486,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 6,93-6,93 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,52 (2H, s ancho), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,62 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,15 (3H, s), 1,69 (1H, s ancho)
Ejemplo de síntesis 523
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-amino-3-metilfenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 522 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 253 produjo 477,4 mg del compuesto del título (rendimiento, 59%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 6,91-6,83 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,52 (1H, s ancho), 3,53 (2H, s ancho), 3,31 (2H, td, J = 5,4, 7,3 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,15 (3H, s), 1,44 (9H, s)
Ejemplo de síntesis 524
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(3-metil-4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 523 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 82,7 mg del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,84 (1H, s ancho), 7,20-7,04 (3H, m), 6,00 (2H, s ancho), 4,62 (1H, s ancho), 3,36 (2H, td, J = 6,3, 6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,29 (3H, s), 1,43 (9H, s)
Ejemplo 525 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-metilfenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 524 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 82,4 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,00 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,52 (2H, s ancho), 4,37 (1H, s ancho), 3,34 (2H, td, J = 6,3, 6,6 Hz), 3,20-2,95 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,13 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Ejemplo 526 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-metilfenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 525 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 75,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 100%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 11,55 (1H, s ancho), 9,50 (2H, s ancho), 8,23 (3H, s ancho), 7,28 (1H, s), 7,20 (2H, s), 3,45-3,23 (2H, m), 3,15-2,87 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Ejemplo 527 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 49 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 74,4 mg del compuesto del título (rendimiento, 10%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,03-1,16 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,76-2,82 (2H, m), 3,27-3,46 (4H, m), 4,62 (1H, s ancho), 6,98-7,28 (5H, m)
EM (m/z) 406 (M^{+})
Ejemplo 528 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 527 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 44,6 mg del compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,25-3,35 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 206 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 529
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-amino-2-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 127 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 4,4 g del compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (18H, s), 2,03 (3H, s), 3,45 (2H, s ancho), 4,74 (2H, s), 6,43-6,98 (3H, m)
EM (m/z) 336 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 530
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-metil-3-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 529 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 1,896 g del compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 2,25 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,83 (2H, s ancho), 7,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,80 (1H, s)
Ejemplo 531 Síntesis de ácido N-(3-(di-(t-butoxicarbonil)aminometil)-2-metilfenil)amidinosulfónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 530 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 277 produjo 1,96 g del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 2,22 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,13-7,24 (2H, s), 7,28-7,36 (1H, m)
Ejemplo 532 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 531 como sustancia de partida y utilizando también hidrocloruro de etilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 278 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (18H, s), 2,09 (3H, s), 3,24 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, s ancho), 4,76 (2H, s), 7,72-6,79 (2H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 7,28 (1H, s)
Ejemplo 533 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 532 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 3,31 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,29 (2H, s), 7,32-7,46 (3H, m)
EM (m/z) 206 (M^{+})
Ejemplo 534 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)-2-metilfenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 531 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 304 produjo 77,6 mg del compuesto del título (rendimiento, 27%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,43 (18H, s), 2,08 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,41 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,77 (2H, s), 6,73 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,6 Hz)
EM (m/z) 420 (M^{+})
Ejemplo 535 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)-2-metilfenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 534 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 42,7 g del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,27 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,52 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,30 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,41-7,48 (2H, m)
EM (m/z) 220 (M^{+})
Ejemplo 536 Síntesis de ácido N-(2-cloro-3-(di-(t-butoxicarbonil)aminometil)fenil)amidinosulfónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 135 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 277 produjo 0,68 g del compuesto del título (rendimiento, 97%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (18H, s), 4,90 (2H, s), 7,22-7,29 (1H, m), 7,38-7,46 (2H, m)
Ejemplo 537 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-cloro-3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 536 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 442 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,28 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,89 (2H, s), 6,77 (1H, d, J 7,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H,t, J = 7,7 Hz)
EM (m/z) 426 (M^{+})
Ejemplo 538 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-cloro-3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 537 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,39 (2H, s), 7,51-7,62 (3H, m)
EM (m/z) 226 (M^{+})
Ejemplo 539 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-cloro-3-(N'-metilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 536 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 304 produjo 0,12 g del compuesto del título (rendimiento, 38%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,44 (18H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (2H, c, J = 6,9 Hz), 3,85 (1H, s ancho), 4,88 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,6 Hz)
EM (m/z) 440 (M^{+})
Ejemplo 540 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-cloro-3-(N'-etil-N'-metilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 539 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 76,2 mg del compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,53 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,40 (2H, s), 7,51-7,60 (3H, m)
EM (m/z) 240 (M^{+})
Ejemplo 541 Síntesis de ácido N-(3-(t-butoxicarbonilaminoetil)fenil)amidinosulfónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 58 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 277 produjo 1,99 g del compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,35 (9H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,12-3,33 (2H, m), 6,74 (1H, s ancho), 7,10-7,20 (3H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 9,08 (1H, s ancho), 9,63 (1H, s), 11,45 (1H, s)
Ejemplo 542 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 541 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 442 produjo 0,415 g del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,16-1,21 (3H, m), 1,46 (9H, s), 2,68-2,81 (2H, m), 3,22-3,47 (4H, m), 4,95 (2H, s ancho), 5,35 (1H, s ancho), 6,81-6,85 (3H, m), 7,15-7,22 (1H, m)
EM (m/z) 306 (M^{+})
Ejemplo 543 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)feniletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 542 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 0,356 g del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,26-3,36 (4H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 206 (M^{+})
Ejemplo 544 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)feniletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 541 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 304 produjo 126,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 27%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\newpage
\delta: 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (3H, s), 3,33-3,41 (4H, m), 3,86 (2H, ancho), 4,74 (1H, s ancho), 6,65-6,78 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,6 Hz)
EM BAR (m/z) 321 (M^{+}+1)
Ejemplo 545 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)feniletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 544 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 106 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,13 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,50 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,21-7,23 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,2 Hz)
EM (m/z) 220 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 546
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-nitro-2-piperidinofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida y utilizando también piperidina como reactivo en ausencia de disolvente, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo 1,524 g del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (18H, s), 1,60-1,79 (6H, m), 2,91-2,95 (4H, m), 4,82 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz)
EM BAR (m/z) 436 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 547
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-piperidinofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 546 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 1,01 g del compuesto del título (rendimiento, 72%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (18H, s), 1,43-1,72 (6H, m), 2,65-2,73 (4H, m), 3,45 (2H, ancho), 4,84 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz)
EM BAR (m/z) 406 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 548
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-piperidino-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 547 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 0,59 g del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (18H, s), 1,56-1,79 (6H, m), 2,78-2,83 (4H, m), 4,83 (2H, s), 5,99 (2H, s ancho), 6,93-6,94 (1H, m), 7,05-7,06 (2H, m), 7,72 (1H, s ancho)
EM (m/z) 464 (M^{+})
Ejemplo 549 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)-2-piperidinofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 548 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 0,271 g del compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (18H, s), 1,48-1,73 (6H, m), 2,67-2,85 (4H, m), 2,92-3,13 (2H, m), 4,82 (1H, ancho), 4,86 (2H, s), 6,62-6,78 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz)
EM (m/z) 492 (M^{+})
Ejemplo 550 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-piperidinofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 549 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 128,4 mg del compuesto del título (rendimiento, 58%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,67-1,85 (2H, m), 1,94-2,11 (4H, m), 3,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,40-3,69 (4H, m), 4,42 (2H, s), 7,56-7,68 (2H, m), 7,78-7,92 (1H, m)
EM (m/z) 292 (M^{+})
Ejemplo 551 Síntesis de ácido N-(3-(di-(t-butoxicarbonil)aminometil)-4-piperidinofenil)amidinosulfónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 548 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 277 produjo 152 mg del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (18H, s), 1,50-1,73 (6H, m), 2,67-2,85 (4H, m), 4,83 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22-7,32 (1H, m)
Ejemplo 552 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(N'-etilguanidino)-2-piperidinofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 551 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 442 produjo 0,11 g del compuesto del título (rendimiento, 53%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (18H, s), 1,47-1,75 (6H, m), 2,68-2,83 (4H, m), 3,21 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,84 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz)
EM (m/z) 475 (M^{+})
Ejemplo 553 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-piperidinofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 552 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 76,7 g del compuesto del título (rendimiento, 87%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,69-1,81 (2H, m), 1,97-2,09 (4H, m), 3,34 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,51 (4H, t, J = 5,6 Hz), 4,39 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz)
EM BAR (m/z) 276 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 554
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-cloro-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando bromuro de 2-cloro-5-nitrobencilo como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 127 produjo 3,5 g del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (9H, s), 1,50 (9H, s), 4,95 (2H, s), 7,53 (1H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 8,02-8,13 (2H, m)
EM BAR (m/z) 387 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 555
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-clorofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 554 como sustancia de partida y utilizando también níquel Raney como catalizador, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo 3,17 g del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (9H, s), 3,69 (2H, s ancho), 4,82 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,49-6,52 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz)
EM BAR (m/z) 356 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 556
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-cloro-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 555 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 0,45 g del compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 4,87 (2H, s), 6,12 (1H, s ancho), 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, s ancho)
EM BAR (m/z) 415 (M^{+})
Ejemplo 557 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-cloro-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 556 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 0,37 g del compuesto del título (rendimiento, 99%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 4,12 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,00 (1H, s ancho), 6,68-6,83 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,21-7,33 (1H, m)
EM BAR (m/z) 343 (M^{+}+1)
Ejemplo 558 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-cloro-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 557 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 198,3 g del compuesto del título (rendimiento, 59%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz)
EM BAR (m/z) 244 (M^{+}+1)
Ejemplo 559 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-clorofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 555 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 0,159 mg del compuesto del título (rendimiento, 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,07-1,40 (3H, m), 1,46 (18H, s), 1,48 (9H, s), 3,38-3,43 (2H, m), 4,87 (2H, s), 6,75-6,98 (1H, m), 7,28-7,42 (2H, m)
EM BAR (m/z) 527 (M^{+})
Ejemplo 560 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-cloro-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 559 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 62,2 mg del compuesto del título (rendimiento, 69%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,35 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz)
EM (m/z) 227 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 561
Síntesis de éster metílico de ácido 2-(2-benciloxifenil)-2-metoxipropiónico
Utilizando éster metílico de ácido 2-benciloxifenilacético como sustancia de partida y utilizando también t-butóxido de potasio como base, el mismo procedimiento del Ejemplo 1a produjo éster metílico de ácido 2-(2-benciloxifenil)propiónico. Utilizando diisopropilamiduro de litio como base, el éster metílico de ácido 2-(2-benciloxifenil)propiónico resultante fue tratado adicionalmente como en el Ejemplo 1a para dar 4,72 g del compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,58 (6H, s), 3,42 (3H, s), 5,07 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,35-7,40 (5H, m)
Ejemplo de síntesis 562
Síntesis de éster metílico de ácido 2-(2-benciloxi-5-nitrofenil)-2-metilpropiónico
A una mezcla de ácido sulfúrico (0,27 ml) y ácido nítrico (0,34 ml), se añadió una solución del compuesto (1,0 g) obtenido en el Ejemplo 561 en ácido acético (30 ml) gota a gota a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 4 horas, se vertió en agua helada y se añadió acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar 530 mg del compuesto del título (rendimiento, 46%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,60 (6H, s), 3,42 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33-7,45 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 563
Síntesis de ácido 2-(2-benciloxi-5-nitrofenil)-2-metilpropiónico
Al compuesto (1,54 g) obtenido en el Ejemplo 562 en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (1,0 M, 47 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100ºC durante 12 horas y después se añadieron HCl 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo para dar 1,355 g del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,60 (6H, s), 5,02 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,30-7,37 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 564
Síntesis de N-(1-(2-benciloxi-5-nitrofenil)-1-metiletil)amina
A una mezcla del compuesto (1,6 g) obtenido en el Ejemplo 563, cloruro de metileno (20 ml) y trietilamina (0,92 ml), se añadió difenilfosforilazida (1,37 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 horas y se añadieron HCl 2 N y cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Al residuo resultante, se añadieron agua (16 ml) y 1,4-dioxano (32 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y se añadieron HCl 2 N y cloroformo. Después de añadir una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y cloroformo a la capa acuosa, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano para dar 1,09 g del compuesto del título (rendimiento, 75%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,58 (6H, s), 2,01 (2H, s ancho), 5,25 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,37-7,45 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 565
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-5-nitrofenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 564 como sustancia de partida y utilizando también carbonato de potasio como base, el mismo procedimiento del Ejemplo 63 produjo 828 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 1,71 (6H, s), 5,07 (1H, s ancho), 5,18 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,48 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,29 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 566
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(5-amino-2-benciloxifenil)-1-metiletil)carbámico
A una mezcla del compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo 565, hexahidrato de cloruro de níquel (II) (123 mg) y metanol (6 ml), se añadió borohidruro de sodio (39 mg). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos; después, se añadió HCl 2N y también se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 2) para dar 87 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 1,66 (6H, s), 2,80 (2H, ancho), 4,99 (2H, s), 5,27 (1H, s ancho), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,74 (1H, d, J =2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29-7,49 (5H, m)
Ejemplo 567 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-5-(N'-nitroguanidino)fenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 566 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 6 produjo 110 mg del compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (9H, s), 1,69 (6H, s), 5,11 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34-7,46 (5H, m), 9,35 (1H, s ancho)
Ejemplo 568 Síntesis de N-(1-(2-benciloxi-5-(N'-nitroguanidino)fenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 567 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo 47,4 mg del compuesto del título (rendimiento, 58%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,58 (6H, s), 5,16 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35-7,46 (5H, m)
Ejemplo 569 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 566 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 106 mg del compuesto del título (rendimiento, 72%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,67 (6H, s), 3,34-3,46 (2H, m), 4,80 (1H, s ancho), 5,07 (2H, s), 5,14 (1H, s, ancho), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,02-7,07 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,32-7,50 (5H, m), 10,53 (1H, s ancho)
Ejemplo 570 Síntesis de N-(1-(2-benciloxi-5-(N'-etilguanidino)fenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 569 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo 58 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 (6H, s), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,69 (2H, ancho), 5,09 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29-7,47 (5H, m)
Ejemplo de síntesis 571
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-5-tioureidofenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 566 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 114 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,67 (6H, s), 5,09 (2H, s), 6,16 (2H, s ancho), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36-7,46 (5H, m), 7,80 (1H, s ancho)
Ejemplo 572 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-5-(S-etilisotioureido)fenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 571 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 105,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,32-1,37 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,67 (6H, s), 3,03 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,04 (2H, s), 5,22 (1H, s ancho), 6,78 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31-7,50 (5H, m)
Ejemplo 573 Síntesis de N-(1-(2-benciloxi-5-(S-etilisotioureido)fenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 572 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo 51 mg del compuesto del título (rendimiento, 63%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,68 (6H, s), 2,97 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,15 (2H, s), 5,63 (4H, ancho), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,77-6,82 (2H, m), 7,32-7,42 (5H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 574
Síntesis de éster metílico de ácido 2-(2-benciloxi-3-nitrofenil)-2-metilpropiónico
El mismo procedimiento del Ejemplo 562 produjo 140 mg del compuesto del título (rendimiento, 12%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,57 (6H, s), 3,38 (3H, s), 4,84 (2H, s), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,31-7,45 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz)
Ejemplo de síntesis 575
Síntesis de ácido 2-(2-benciloxi-3-nitrofenil)-2-metilpropiónico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 574 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 563 produjo 370 mg del compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,54 (6H, s), 4,83 (2H, s), 7,19 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz)
Ejemplo de síntesis 576
Síntesis de N-(1-(2-benciloxi-3-nitrofenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 575 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 564 produjo 268 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,52 (6H, s), 2,03 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,14 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,34-7,49 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 3,7, 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 3,7, 1,8 Hz)
Ejemplo de síntesis 577
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-3-nitrofenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 576 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 565 produjo 329 mg del compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (9H, s), 1,69 (6H, s), 4,86 (2H, s), 5,03 (1H, s ancho), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,33-7,46 (3H, m), 7,50-7,66 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,1, 1,8 Hz)
Ejemplo de síntesis 578
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-amino-2-benciloxifenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 577 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 566 produjo 244 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (9H, s), 1,72 (6H, s), 3,67 (2H, s), 4,96 (2H, s), 5,34 (1H, ancho), 6,69 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30-7,46 (3H, m), 7,51-7,55 (2H, m)
Ejemplo 579 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 578 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 82,4 mg del compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,03-1,14 (3H, m), 1,37 (9H, s), 1,20-1,60 (9H, m), 1,69 (6H, s), 3,15-3,43 (2H, m), 4,80-5,16 (3H, m), 6,97-7,23 (3H, m), 7,30-7,42 (3H, m), 7,45-7,53 (2H, m)
Ejemplo 580 Síntesis de N-(1-(2-benciloxi-3-(N'-etilguanidino)fenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 579 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo 46,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 3,19 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25-7,46 (3H, m), 7,47-7,49 (2H, m)
Ejemplo de síntesis 581
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-3-tioureidofenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 578 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 94 mg del compuesto del título (rendimiento, 99,6%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (9H, s), 1,65 (6H, s), 4,92 (2H, s), 5,13 (1H, s), 6,38 (2H, s ancho), 7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,30-7,44 (4H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 8,37 (1H, s)
Ejemplo 582 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-benciloxi-3-(S-etilisotioureido)fenil)-1-metiletil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 581 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 98 mg del compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 1,68 (6H, s), 3,00-3,07 (2H, m), 4,52 (2H, s ancho), 4,99 (2H, s), 5,17 (1H, s ancho), 6,80-6,85 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,27-7,42 (3H, m), 7,49-7,54 (2H, m)
Ejemplo 583 Síntesis de N-(1-(2-benciloxi-3-(S-etilisotioureido)fenil)-1-metiletil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 582 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 34 produjo 72 mg del compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 2,12 (2H, s ancho), 2,96-3,08 (2H, m), 4,60 (1H, s ancho), 5,10 (2H, s), 6,79-6,87 (1H, m), 7,00 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz)
Ejemplo de síntesis 584
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida y utilizando también pirrolidina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo el compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (18H, s), 1,95-2,05 (4H, m), 3,38-3,42 (4H, m), 4,87 (2H, s), 6,70-6,80 (1H, m), 7,95-8,03 (2H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 585
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 284 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 98%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (18H, s), 1,84-1,88 (4H, m), 2,89-2,93 (4H, m), 4,50 (2H, s ancho), 4,81 (2H, s), 6,45-6,53 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 586
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(pirrolidin-1-il)-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 585 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (18H, s), 1,94-1,97 (4H, m), 3,12-3,16 (4H, m), 4,78 (2H, s), 5,94 (2H, s ancho), 6,91-7,00 (3H, m), 7,66 (1H, s ancho)
Ejemplo 587 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-(S-etilisotioureido)-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil) iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 586 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (18H, s), 1,87-1,90 (4H, m), 2,90-3,10 (4H, m), 4,39-4,69 (2H, m), 4,81 (2H, s), 6,62-6,82 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Ejemplo 588 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(S-etilisotioureido)-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 587 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 63%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,07-2,29 (4H, m), 3,25 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,60-3,83 (4H, m), 4,46 (2H, s), 7,60-7,82 (3H, m)
Ejemplo 589 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 585 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (18H, s), 1,59 (9H, s), 1,93-2,03 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 4,58 (1H, s ancho), 4,79 (2H, s), 6,90-6,95 (3H, m), 10,49 (1H, s ancho)
Ejemplo 590 Síntesis de trihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 589 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,29-2,31 (4H, m), 3,35 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,84-4,00 (4H, m), 4,45 (2H, s), 7,51-7,78 (3H, m)
Ejemplo 591 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-3-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 490 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 16%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,05-1,20 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,32-3,47 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,57 (1H, s ancho), 6,74-6,92 (3H, m)
Ejemplo 592 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-3-metoxifenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 591 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 8 mg del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,24-3,33 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo 593 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-3-clorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 495 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 27 mg del compuesto del título (rendimiento, 17%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30-3,50 (4H, m), 4,53 (1H, s ancho), 7,00-7,30 (3H, m)
Ejemplo 594 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(3-cloro-4-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 593 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 17 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27-3,36 (4H, m), 7,33-7,44 (2H, m), 7,56 (1H, s)
Ejemplo 595 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-3-fluorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 504 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 90 mg del compuesto del título (rendimiento, 54%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,10-1,32 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,35-3,46 (4H, m), 4,55 (1H, s ancho), 6,90-7,00 (3H, m)
Ejemplo 596 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-3-fluorofenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 595 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 53 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27-3,36 (4H, m), 7,19-7,41 (3H, m)
Ejemplo 597 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 280 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,02-1,20 (3H, m), 1,42 (2H, s ancho), 1,51 (9H, s), 3,38-3,43 (2H, m), 4,64-4,90 (2H, m), 6,90-7,20 (4H, m)
Ejemplo 598 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 597 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 54 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,65 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,32 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,57 (1H, c, J = 6,9 Hz), 7,34-7,60 (4H, m)
Ejemplo 599 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-3-metilfenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 523 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 43,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 39%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 10,5 (1H, s ancho), 7,18-7,00 (3H, m), 4,57 (1H, s ancho), 4,40 (1H, s ancho), 3,36 (2H, td, J = 5,4, 6,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,23 (3H, s), 1,52 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,03-1,19 (3H, m)
Ejemplo 600 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-3-metilfenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 599 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 28,3 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 9,54 (9H, s), 8,00-8,25 (4H, m), 7,80 (1H, s ancho), 7,50 (2H, s ancho), 7,23 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 3,34-3,17 (2H, m), 3,18-2,82 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 601
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-cloro-4-hidroximetilfenil)carbámico
Se añadió agua a alcohol 4-amino-2-clorobencílico (1,0125 g) y, tras la adición de hidróxido de sodio (283 mg) y dicarbonato de di-t-butilo (1,543 g) a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con agua una vez, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 1,0576 g del compuesto del título (rendimiento, 64%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,55 (1H, s), 4,71 (2H, s), 2,01 (2H, s ancho), 1,51 (9H, s)
Ejemplo de síntesis 602
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-cloro-4-cianometilfenil)carbámico
El compuesto (555,3 mg) obtenido en el Ejemplo 601 se disolvió en cloruro de metileno (10 ml); a la solución, se añadieron sucesivamente trifenilfosfina (735 mg) y tetrabromuro de carbono (930 mg) enfriando con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Con posterioridad, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (5 ml); a la solución, se añadió cianuro de potasio (117,8 mg), se calentó a 50ºC y se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción resultante, se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar 89,6 mg del compuesto del título (rendimiento, 16%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,53 (1H, s ancho), 3,78 (2H, s), 1,52 (9H, s)
Ejemplo de síntesis 603
Síntesis de 3-cloro-4-cianometilanilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 602 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 521 produjo 184,7 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 3,80 (2H, s ancho), 3,71 (2H, s)
Ejemplo de síntesis 604
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-3-cloroanilina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 603 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 252 produjo 189 mg del compuesto del título (rendimiento, 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 3,64 (2H, s ancho), 2,98-2,87 (2H, m), 2,83-2,71 (2H, m), 1,24 (2H, s ancho)
Ejemplo de síntesis 605
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-amino-2-clorofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 604 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 253 produjo 208,3 mg del compuesto del título (rendimiento, 64%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,52 (2H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 4,55 (1H, s ancho), 3,64 (2H, s ancho), 3,32 (2H, td, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,43 (9H, s)
Ejemplo de síntesis 606
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-cloro-4-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 605 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 78,9 mg del compuesto del título (rendimiento, 100%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,42 (1H, s ancho), 7,38-7,20 (2H, m), 7,17-7,04 (1H, m), 6,30 (2H, s ancho), 4,69 (1H, s ancho), 3,38 (2H, td, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,42 (9H, s)
Ejemplo 607 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(2-cloro-4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 606 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 27 produjo 66,7 mg del compuesto del título (rendimiento, 78%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 4,58 (1H, s ancho), 4,28 (2H, s ancho), 3,36 (2H, td, J = 6,6, 6,6 Hz), 3,01 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Ejemplo 608 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(2-cloro-4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 607 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 65,3 mg del compuesto del título (rendimiento, 100%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 11,88 (1H, s ancho), 9,58 (9H, s ancho), 8,32 (3H, s ancho), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,10-3,60 (2H, m), 3,35 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,14-2,93 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Ejemplo 609 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-clorofenil)etil) carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 605 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 71,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 52%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
10,70 (1H, s ancho), 7,25-7,62 (4H, m), 4,58 (1H, s ancho), 3,47-3,27 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,49 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Ejemplo 610 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(2-cloro-4-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 609 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 51,7 mg del compuesto del título (rendimiento, 100%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 9,98 (1H, s), 8,35 (3H, s ancho), 8,11 (1H, s ancho), 7,83 (2H, s ancho), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 5,00-3,50 (2H, m), 3,36-3,15 (2H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Ejemplo de síntesis 611
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-bencil-N-metilamino)-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 263 como sustancia de partida y utilizando N-metilbencilamina como reactivo, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo el compuesto del título (rendimiento, 56%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (18H, s), 2,73 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,93 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26-7,33 (5H, m), 8,03-8,09 (2H, m)
\newpage
Ejemplo de síntesis 612
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(5-amino-2-(N-bencil-N-metilamino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 611 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 566 produjo el compuesto del título (rendimiento, 91%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (18H, s), 2,48 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,45-6,47 (1H, m), 6,52-6,56 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,40 (5H, m)
Ejemplo de síntesis 613
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-(N-bencil-N-metilamino)-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 612 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (18H, s), 2,59 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,03 (2H, s ancho), 6,98-7,00 (1H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26-7,37 (5H, m), 7,80 (1H, s ancho)
Ejemplo 614 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-(N-bencil-N-metilamino)-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 613 como sustancia de partida, el tratamiento se llevó a cabo como en el Ejemplo 95 y el compuesto resultante se trató como en el Ejemplo 5 para dar el compuesto del título (rendimiento, 95%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 3,23 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,94 (2H, s), 4,46 (2H, s), 7,20-7,23 (2H, m), 7,34-7,46 (4H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo 615 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-bencil-N-metilamino)-5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 612 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 58%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,05-1,11 (3H, m), 1,45 (18H, s), 1,53 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,32-3,45 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,92-7,17 (3H, m), 7,26-7,39 (5H, m)
Ejemplo 616 Síntesis de trihidrocloruro de N-(2-(N-bencil-N-metilamino)-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 615 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 89%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,33 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,82 (2H, s), 4,54 (2H, s), 7,18-7,25 (3H, m), 7,34-7,48 (4H, m), 7,53 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 617
Síntesis de N-(1-(2-metil-3-nitrofenil)etil)ftalimida
Utilizando 1-(2-metil-3-nitrofenil)etanol como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 179 produjo el compuesto del título (rendimiento, 52%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,81 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,31 (3H, s), 5,69 (1H, c, J = 7,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (4H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 618
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-metil-3-nitrofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 617 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 309 produjo el compuesto del título (rendimiento, 85%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (9H, s), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,46 (3H, s), 4,83 (1H, s ancho), 4,98-5,14 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 619
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-amino-2-metilfenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 618 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 566 produjo el compuesto del título (rendimiento, 70%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,14 (3H, s), 3,61 (2H, s ancho), 4,74 (1H, s ancho), 4,98-5,15 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz)
Ejemplo de síntesis 620
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-metil-3-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 619 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,49 (2H, s ancho), 4,90-5,03 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24-7,34 (2H, m), 7,71 (1H, s ancho)
Ejemplo 621 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 620 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36-1,45 (3H, m), 1,40 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,16 (3H, s), 3,02-3,18 (2H, m), 4,36 (1H, s ancho), 4,75 (1H, s ancho), 4,93-5,08 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz)
Ejemplo 622 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 621 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,29 (3H, s), 3,24-3,28 (2H, m), 4,88 (1H, c, J = 6,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz)
Ejemplo 623 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(3-(N'-t-butoxicarbonil)-N''-etilguanidino)-2-metilfenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 619 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 38%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,00-1,20 (3H, m), 1,40 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,29 (3H, s), 3,36-3,45 (2H, m), 4,80 (1H, s ancho), 4,90-5,10 (1H, m), 7,10-7,30 (2H, m)
Ejemplo 624 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 623 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 92%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,28 (3H, s), 3,31 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,87 (1H, c, J = 6,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 625
Síntesis de N-benzoil-4-tioureidobencilamina
Utilizando 4-amino-N-benzoilbencilamina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 143,5 mg del compuesto del título (rendimiento, 76%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 4,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,20-7,38 (5H, m), 7,40-7,58 (4H, m), 7,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, s)
Ejemplo 626 Síntesis de N-benzoil-4-(S-etilisotioureido)bencilamina
A una mezcla de 4-benzoil-N-tioureidobencilamina (139,1 mg) y acetonitrilo (10 ml), se añadió yoduro de etilo (0,5 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloroformo : metanol = 20 : 1) para dar 134,8 mg del compuesto del título (rendimiento, 88%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,67 (1H, s ancho), 2,90-3,11 (2H, m), 4,46 (1H, s ancho), 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25-6,41 (1H, m), 6,91 (2H, d ancho, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38-7,53 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,53 (3H, m), 7,75-7,83 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 627 Síntesis de N-benzoil-4-(N'-t-butoxicarbonil)-N''-etilguanidino)bencilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 625 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 180,8 mg del compuesto del título (rendimiento, 66%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,10-1,21 (3H, m), 1,47 (9H, s), 3,32-3,48 (2H, m), 4,62 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,62 (1H, s ancho), 7,11 (2H, s ancho), 7,25-7,60 (6H, m), 7,78-7,88 (2H, m), 10,70 (1H, s ancho)
Ejemplo 628 Síntesis de N-benzoil-3-(N'-etilguanidino)bencilamina
Una mezcla del compuesto (180,8 mg) obtenido en el Ejemplo 627 y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y, tras la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para dar 46,1 mg del compuesto del título (rendimiento, 34%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,30 (2H, s ancho), 6,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43-7,58 (3H, m), 7,86-7,96 (2H, m), 8,96 (1H, t, J = 6,5 Hz)
Ejemplo de síntesis 629
Síntesis de 3-amino-N-benzoilbencilamina
Utilizando N-benzoil-3-nitrobencilamina como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 566 produjo 985 mg del compuesto del título (rendimiento, 86%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 3,69 (2H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,39 (1H, s ancho), 6,57-6,70 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,37-7,54 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 630
Síntesis de N-benzoil-3-tioureidobencilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 629 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 3 produjo 147 mg del compuesto del título (rendimiento, 58%).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 4,48 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22-7,57 (8H, m), 7,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,98 (1H, s ancho), 9,68 (1H, s)
Ejemplo 631 Síntesis de N-benzoil-3-(S-etilisotioureido)bencilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 630 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 626 produjo 39,0 mg del compuesto del título (rendimiento, 93%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,52 (1H, s ancho), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,50 (1H, s ancho), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,38-7,50 (3H, m), 7,76-7,79 (2H, m)
Ejemplo 632 Síntesis de N-benzoil-3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)bencilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 629 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 57 mg del compuesto del título (rendimiento, 59%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,03-1,20 (3H, m), 1,47 (9H, s), 3,30-3,42 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,88 (1H, s ancho), 6,91 (1H, s ancho), 6,92-7,20 (4H, m), 7,26-7,55 (5H, m), 7,82 (2H, d, J = 6,9 Hz)
Ejemplo 633 Síntesis de monohidrocloruro de N-benzoil-3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)bencilamina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 632 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 31,7 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,21-3,38 (2H, m), 4,50 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34-7,71 (5H, m), 7,75-7,79 (3H, m), 9,04 (1H, s ancho), 9,46-9,59 (1H, m)
Ejemplo de síntesis 634
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)etanol
A una solución de 2-metoxi-5-nitrobenzaldehído (450 mg) en tolueno (30 ml), se añadió gota a gota una solución de trimetilaluminio en hexano (3,0 ml) enfriando con hielo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua un una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para dar 385 mg del compuesto del título (rendimiento, 79%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,51 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,25 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,96 (3H, s), 5,12-5,23 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Ejemplo de síntesis 635
Síntesis de N-((1-(2-metoxi-5-nitrofenil))etil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 634 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 179 produjo 358 mg del compuesto del título (rendimiento, 57%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,87 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,82 (1H, c, J = 7,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,70 (2H, dd, J = 5,3, 3,0 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 5,3, 3,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Ejemplo de síntesis 636
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(5-amino-2-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 635 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 309 produjo éster t-butílico de ácido N-((1-(2-metoxi-5-nitrofenil))etil)carbámico. El nitrocompuesto resultante se sometió a la misma reacción que en el Ejemplo 2 para dar 165 mg del compuesto del título (rendimiento, 58%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 3,40 (2H, s ancho), 3,79 (3H, s), 4,78-4,90 (1H, m), 5,28-5,41 (1H, m), 6,52-6,60 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Ejemplo de síntesis 637
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(2-metoxi-5-tioureidofenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 636 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo 110 mg del compuesto del título (rendimiento, 90%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (9H, s), 3,87 (3H, s), 4,90-5,01 (1H, m), 5,02-5,09 (1H, m), 5,91 (2H, s ancho), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05-7,17 (2H, m), 7,58 (1H, s)
Ejemplo 638 Síntesis de hidroyoduro de éster t-butílico de ácido N-(1-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)etil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 637 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo 129 mg del compuesto del título (rendimiento, 81%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (9H, s), 3,02 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,83 (3H, s), 4,82-4,95 (1H, m), 5,10-5,28 (1H, m), 6,73-7,01 (3H, m)
Ejemplo 639 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 638 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 112,6 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,22-3,40 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,50-4,71 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, s), 8,55 (2H, s ancho), 9,18 (1H, s ancho), 9,74 (1H, s ancho), 11,56 (1H, s ancho)
Ejemplo 640 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(1-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-metoxifenil)etil) carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 636 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo 66 mg del compuesto del título (rendimiento, 62%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,31-3,46 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,53 (1H, s ancho), 4,90-5,03 (1H, m), 5,07 (1H, s ancho), 6,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,02-7,12 (2H, m), 10,50 (1H, s ancho)
Ejemplo 641 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenil)etil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 640 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo 58,8 mg del compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,28 (1H, cd, J = 6,0, 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 4,52-4,65 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,66-7,78 (1H, m), 8,36 (2H, s ancho), 9,59 (1H, s ancho)
Ejemplo de síntesis 642
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-nitrofenilmetil)iminodicarboxílico
A una mezcla del compuesto (540 mg) obtenido en el Ejemplo 446, carbonato de potasio (1,96 g), y acetonitrilo (30 ml), se añadió cloruro de acetilo (890 mg) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, que se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, cloruro de metileno : acetato de etilo = 5 : 1) para dar 330 mg del compuesto del título (rendimiento, 55%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (18H, s), 1,84 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,79 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,19 81H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz)
\newpage
Ejemplo de síntesis 643
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-aminofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 642 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 1,80 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,77 (2H, s ancho), 4,64 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 17,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Ejemplo de síntesis 644
Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-tioureidofenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 643 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 120 produjo el compuesto del título (rendimiento, 80%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (18H, s), 1,83 (3H, s), 3,19 (3H, s), 4,70 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,71 (1H, d, J = 17,2 Hz), 6,26 (2H, s ancho), 7,14-7,26 (3H, m), 8,32 (1H, s ancho)
Ejemplo 645 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 644 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 95 produjo el compuesto del título (rendimiento, 83%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (18H, s), 1,82 (3H, s), 2,90-3,15 (2H, m), 3,18 (3H, s), 4,53 (2H, s ancho), 4,69 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,70 (1H, d, J = 17,2 Hz), 6,76 (1H, s ancho), 6,79-6,92 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Ejemplo 646 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 645 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 53%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,37 (3H, s), 3,26 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,44 (3H, s), 4,12 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,50-7,60 (3H, m)
Ejemplo 647 Síntesis de éster di-t-butílico de ácido N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)fenilmetil)iminodicarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 643 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 69%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (27H, s), 1,82 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,30-3,44 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,71 (1H, d, J = 16,8 Hz), 6,85-7,05 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz)
Ejemplo 648 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 647 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 27%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 3,34 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,42 (3H, s), 4,09 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,12 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,43-7,53 (3H, m)
Ejemplo de síntesis 649
Síntesis de ácido 2-dimetilamino-3-nitrobenzoico
Utilizando ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 264 produjo 4,8 g del compuesto del título (rendimiento, 96%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,99 (6H, s), 7,56 (2H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz)
EM BAR (m/s) 211 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 650
Síntesis de (2-dimetilamino-3-nitrofenil)metanol
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 650 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 132 produjo 4,23 g del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,80 (6H, s), 3,16-3,28 (1H, m), 4,80 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,53-7,61 (2H, m)
EM BAR (m/s) 197 (M^{+}+1)
Ejemplo de síntesis 651
Síntesis de N-(2-dimetilamino-3-nitrofenilmetil)ftalimida
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 650 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 179 produjo 4,4 g del compuesto del título (rendimiento, 63%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 2,84 (6H, s), 4,99 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,74-7,79 (2H, m)
EM BAR (m/s) 325 (M^{+})
Ejemplo de síntesis 652
Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(2-dimetilamino-3-nitrofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 651 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 309 produjo 3,74 g del compuesto del título (rendimiento, 94%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (9H, s), 2,77 (6H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,02 (1H, s ancho), 7,15 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,9 Hz)
EM BAR (m/s) 295 (M^{+})
Ejemplo 653 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(3-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-dimetilaminofenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 652 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 233 produjo el compuesto del título (rendimiento, 71%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06-1,25 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,78 (6H, s), 3,32-3,48 (2H, m), 4,28-4,43 (2H, m), 4,67-5,33 (2H, m), 6,55-6,68 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,05-7,23 (2H, m)
EM BAR (m/s) 436 (M^{+}+1)
Ejemplo 654 Síntesis de trihidrocloruro de N-(3-(N'-etilguanidino)-2-dimetilaminofenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 653 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,90 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, s), 7,37-7,58 (3H, m)
Ejemplo 655 Síntesis de éster t-butílico de ácido N-(5-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-2-hidroxifenilmetil)carbámico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 338 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 2 produjo el compuesto del título (rendimiento, 74%).
RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,52 (9H, s), 3,32-3,40 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,22-5,30 (1H, m), 6,88-7,08 (3H, m)
Ejemplo 656 Síntesis de dihidrocloruro de N-(5-(N'-etilguanidino)-2-hidroxifenilmetil)amina
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 655 como sustancia de partida, el mismo procedimiento del Ejemplo 5 produjo el compuesto del título (rendimiento, 77%).
RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta: 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 7,02-7,04 (1H, m), 7,22-7,26 (2H, m)
Ejemplos de ensayo
Ejemplo de ensayo 1
Los compuestos de la invención fueron evaluados en cuanto a su efecto inhibidor de las tres isoformas de NOS conocidas en la actualidad en comparación con los inhibidores de NOS existentes.
Se utilizaron los siguientes inhibidores de NOS como compuestos de control:
L - NNA,
L - CPA,
L - MIN,
L - EIN,
L - NAME,
N^{G} - amino - L - arginina (L - AA),
L - NIO,
N^{G} - monometil - L - arginina (L - NMMA)
Las muestras de enzima bruta de las isoformas de NOS fueron preparadas mediante los siguientes procedimientos (Nagafuji y col., Neuroreport 6, 1541 - 1545, 1995).
La muestra de enzima bruta de N-cNOS fue preparada mediante el siguiente procedimiento. Se decapitaron ratas Sprague Dawley (SD) macho no tratadas normales (peso corporal, 300 - 400 g); la totalidad del cerebro fue recogido inmediatamente de cada animal y el córtex cerebral fue separado sobre hielo. Después, se añadieron 5 volúmenes de Tris-HCl 50 mM conteniendo DTT 1 mM (pH 7,4) y la mezcla se homogeneizó durante 3 minutos y se centrifugó a 1.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó adicionalmente a 100.000 x g durante 60 minutos y se utilizó una fracción citosólica soluble del sobrenadante obtenido finalmente como muestra de enzima bruta de N-cNOS.
La muestra de enzima bruta de E-cNOS fue preparada mediante el siguiente procedimiento. Se cultivó una célula de endotelio arterial pulmonar de vaca (CPAE) en medio MEM conteniendo FBS al 20%. Varios días después, las células fueron desprendidas del matraz utilizando una solución de tripsina al 0,25% conteniendo EDTA 1 mM y, tras la adición de una cantidad adecuada de FBS, centrifugadas a 1.000 rpm durante 10 minutos. Se añadió una cantidad adecuada de tampón fosfato libre de Ca y Mg (pH 7,4) a las células precipitadas y se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 minutos. Se repitió la misma etapa para lavar las células que, tras la adición de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) conteniendo Triton X-100 al 1% y DTT 1 mM, se dejaron estar en hielo durante 1 hora. Con posterioridad, la mezcla fue homogeneizada durante 3 minutos y mantenida en hielo durante 30 minutos con agitación ocasional. Finalmente, la mezcla se centrifugó a 100.000 x g durante 60 minutos y el sobrenadante resultante se utilizó como muestra de enzima bruta de E-cNOS.
La muestra de enzima bruta de iNOS fue preparada mediante el siguiente procedimiento. Se administró intraperitonealmente LPS (10 mg/kg) a ratas y, 6 horas más tarde, éstas fueron perfundidas de manera transcardíaca con solución salina fisiológica conteniendo 10 U/ml de heparina; después de eso, se extrajeron los pulmones. Con posterioridad, se añadieron 5 volúmenes de Tris-HCl 50 mM conteniendo DTT 1 mM (pH 7,4) y la mezcla se homogeneizó durante 3 minutos, seguido de centrifugación del producto homogeneizado a 1.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó a 100.000 x g durante 60 minutos y se utilizó una fracción citosólica soluble del sobrenadante obtenido finalmente como muestra de enzima bruta de iNOS.
El método de medición de la actividad NOS fue básicamente el mismo referido por los autores de la presente invención y consistía en determinar cuantitativamente la conversión de una L-[H^{3}]arginina sustrato en una L-[H^{3}]citrulina producto de reacción (Nagafuji y col., en Brain Edema IX (Ito y col., eds.) 60, págs. 285-288, 1994; Nagafuji y col., Neuroreport 6, 1541 - 1545, 1995).
La solución de reacción constaba de L-[H^{3}]arginina 100 nM, una muestra de enzima NOS bruta preparada (10 - 30 \mug/ml de proteína), CaCl_{2} 1,25 mM, EDTA 1 mM, 10 \mug/ml de calmodulina, NADPH 1 mM, tetrahidrobiopterina 100 \mum, FAD 10 \mum, FMN 10 \mum y Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), a la que se añadió uno de los compuestos de la invención o uno de los compuestos de control.
La reacción se inició mediante la adición de L-[H^{3}]arginina y tras una incubación a 37ºC durante 10 minutos, la reacción se terminó mediante la adición de 2 ml de Tris-HCl 50 mM (pH 5,5) conteniendo EDTA 1 mM y colocando la mezcla sobre hielo. La solución de reacción se hizo pasar a través de una columna con resina de intercambio catiónico (Dowex AG50WX-8, forma Na^{+}, 3,2 ml) para separar la L-[H^{+}]citrulina producto de reacción de la L-[H^{3}]arginina sustrato residual que no había reaccionado. El producto eluido se combinó con otro producto eluido resultante del pase de una cantidad dada de agua destilada a través de la columna y se colocó en un minivial para la recuperación de la L-[H^{+}]citrulina. Después de eso, se añadió un fluido de centelleo y se midió la radiactividad contenida con un contador de centelleo en líquido para determinar la cantidad de L-[H^{3}]citrulina.
La actividad de N-cNOS o E-cNOS fue determinada restando la actividad detectada en ausencia de CaCl_{2} y calmodulina de la actividad detectada en presencia de CaCl_{2} y calmodulina. La actividad de iNOS fue detectada en ausencia de CaCl_{2} y calmodulina. La concentración de proteína de cada muestra de enzima bruta fue determinada con un estuche de micro-análisis de Biorad Co. Cada experimento se realizó por duplicado.
Las Tablas 49, 50 y 51 enumeran los valores medios de la CI_{50} (la concentración necesaria para inhibir la actividad en un 50%) de todos los compuestos de ensayo frente a cada isoforma de NOS, obtenidos en uno a cuatro experimentos independientes. Las tablas también enumeran las proporciones de los valores CI_{50} entre sí como un índice de selectividad.
TABLA 49 Potencia inhibidora y selectividad de los compuestos de ensayo frente a tres isoformas de NOS
55
TABLA 50 Potencia inhibidora y selectividad de los compuestos de ensayo frente a tres isoformas de NOS
56
TABLA 51 Potencia inhibidora y selectividad de los compuestos de ensayo frente a tres isoformas de NOS
57
A partir de las Tablas 49, 50 y 51, queda claro lo siguiente:
1. Los compuestos de los Ejemplos 28, 96, 104, 122, 131, 171, 175, 270 y 324 son más potentes al inhibir N-cNOS que L-MIN que manifestaba la actividad inhibidora de N-cNOS más fuerte de los inhibidores de NOS existentes;
2. Desde el punto de vista de la selectividad para N-cNOS en comparación con E-cNOS, los compuestos de los Ejemplos 96, 122, 131, 175, 267, 270, 298, 324, 337, 350, 438, 452, 458, 466, 473, 538 y 560 tienen un efecto inhibidor más selectivo de N-cNOS que L-EIN que manifestaba el efecto inhibidor selectivo más alto sobre N-cNOS de los inhibidores de NOS existentes;
3. Los compuestos de los Ejemplo 12, 28, 96, 104 y 131 son más potentes al inhibir iNOS que L-MIN que manifestaba la actividad inhibidora de iNOS más potente de los inhibidores de NOS existentes;
4. Desde el punto de vista de la selectividad para iNOS en comparación con E-cNOS, los compuestos de los Ejemplos 96, 131, 267 y 538 tienen un efecto inhibidor más selectivo de iNOS que L-NIO que manifestaba el efecto inhibidor selectivo más alto sobre iNOS de los inhibidores de NOS existentes.
Ejemplo de ensayo 2
Se realizó un experimento para evaluar la eficacia de un compuesto dentro del alcance de la invención utilizando un modelo de rata de isquemia cerebral focal. Tales modelos fueron preparados ocluyendo la arteria cerebral media izquierda (MCA) según el método ya referido por los autores de la presente invención (Nagafuji y col., Neurosci. Lett. 147, 159 - 162, 1992; Nagafuji y col., en Brain Edema IX (Ito y col., eds.) 60, págs. 285 - 288, 1994, Springer - Verlag; Nagafuji y col., Neuroreport 6, 1541 - 1545, 1995).
Se permitió que ratas SD macho de ocho a nueve semanas de edad inhalaran halotano al 2% (N_{2}O al 70% y O_{2} al 30%) para inducir la anestesia, después halotano al 1% para mantenerla, y se equiparon con un catéter de polietileno en la vena femoral derecha para la administración del fármaco. Cada una de las ratas anestesiadas de este modo fue colocada en posición lateral sobre un banco quirúrgico. Se realizó una incisión en la piel entre el poro auditivo externo izquierdo y el ángulo lateral del ojo y la incisión se efectuó a lo largo del margen anterior del músculo temporal descendiendo hasta el arco zigomático, extrayéndose el músculo temporal más tarde con un coagulador bipolar. Bajo el microscopio quirúrgico, se identificó la tercera rama del nervio trigémino en la parte inferior del hueso temporal que recorría el interior del músculo temporal y se abrió un pequeño orificio con un diámetro de aproximadamente 3 mm por medio de un taladro dental, cuya hoja había sido sumergida en solución salina fisiológica helada, en una posición entre el foramen oval a partir del cual se extendían la tercera rama identificada y la fisura orbital. Se separó una capa fina del hueso por medio de un micro garfio y un soporte de micro-aguja.
Con posterioridad, se cortaron ligeramente la duramadre y la aracnoidea por medio de una aguja (27G) y un micro-garfio y el tronco de la MCA fue ocluido con un mini-clip en una porción proximal respecto de la arteria lenticuloestriata (LSA).
En los modelos de oclusión permanente, tanto el tronco de la MCA como la LSA fueron separados por corte cauterizando con un coagulador bipolar. En los modelos de oclusión temporal, sólo se realizaba una oclusión con un miniclip y el clip era separado bajo el microscopio quirúrgico para permitir la reperfusión.
Inmediatamente después de la oclusión de la MCA, se inyectó o bien un disolvente de control (solución salina fisiológica al 0,9%, 10 \mul/h) o bien el compuesto del Ejemplo 96 (0,12 - 3,6 \mug/kg) a través de la vena femoral derecha. Después de eso, se ocultó una bomba osmótica (Alzet) conectada al catéter bajo la piel de cada rata y se inició la liberación sostenida del disolvente o del compuesto de ensayo (0,01 - 0,3 \mug/kg/min). Finalmente, se cargó una espuma de gel que había sido sumergida en solución salina fisiológica conteniendo antibiótico en la cavidad incisa, la herida fue suturada y todos los animales fueron devueltos a jaulas individuales.
El contenido de agua del cerebro que era un índice de la formación de edema cerebral fue medido mediante el método seco-húmedo (Nagafuji y col., Neurosci. Lett. 147, 159 - 162, 1992) de la siguiente manera. Cuarenta y ocho horas después de la oclusión de la MCA, las ratas fueron decapitadas y ambos hemisferios cerebrales derecho e izquierdo fueron extraídos de cada animal en 60 segundos; se midió el peso húmedo del tejido cerebral de cada hemisferio con una balanza química en 90 segundos. Después de eso, los hemisferios fueron secados en un horno a 105ºC durante 3 días y sus pesos secos fueron medidos. El contenido de agua del cerebro fue determinado mediante la siguiente fórmula: (peso húmedo - peso seco)/ (peso seco) x 100 (%). El porcentaje de contenido de agua del lado de la apoplejía (hemisferio izquierdo) con respecto al contenido de agua del lado contralateral (hemisferio derecho) se muestra en la Fig. 1.
En el experimento para evaluar la acción de reducción del volumen de infarto cerebral, las ratas fueron decapitadas después de 3 horas de oclusión de la MCA seguido de 24 horas de reperfusión y el cerebro completo fue extraído; después de eso, se cortaron seis secciones coronadas seriadas a intervalos de 2 mm desde el lóbulo frontal (Nagafuji y col., Neuroreport 6, 1541 - 1545, 1995). Las porciones fueron sumergidas en una solución de hidrocloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) al 2% en solución salina fisiológica a 37ºC durante 30 minutos y se tomó una fotografía de ambos lados de cada porción. Las imágenes fotográficas fueron leídas con un escáner y el área de infarto de cada porción fue determinada en un ordenador conforme a la siguiente ecuación: el área del infarto en el hemisferio de la apoplejía = (área normal en el hemisferio contralateral) - (área normal en el hemisferio de la apoplejía) utilizando un soporte lógico para analizar imágenes (NIH Image) para evitar la sobreestimación del área del infarto debida a la formación de edema.
El volumen del infarto fue calculado como la suma total de volúmenes de los focos individuales que fueron determinados mediante la fórmula (área del infarto) x (1 mm) y los resultados se muestran en la Fig. 2.
Todos los datos experimentales se expresan como la media \pm el error estándar, con el número de animales de cada grupo indicado entre paréntesis. Para el análisis estadístico, se realizó un test comparativo de múltiples de Dunett paramétrico y el caso que tenía un factor de riesgo (valor p) de menos de 0,05 fue considerado como "estadísticamente significativo".
Como se muestra en la Fig. 1, el porcentaje de contenido de agua del hemisferio de la apoplejía con respecto al hemisferio contralateral del grupo de control aumentaba a aproximadamente un 103,8% al cabo de 48 horas de oclusión de la MCA, indicando obviamente la formación de edema. Este incremento en el porcentaje de contenido de agua era reducido de una manera dependiente de la dosis mediante la administración del compuesto del Ejemplo 96; en el grupo al que se había administrado mediante infusión sostenida del compuesto a 0,3 \mug/kg/min tras la administración de un bolo intravenoso de 3,6 \mug/kg, el porcentaje de contenido de agua disminuía a aproximadamente el 102,1%, que era estadísticamente significativo (p < 0,01). El contenido de agua absoluto del hemisferio contralateral del grupo de control era de 79,29 \pm 0,06%.
Como se muestra en la Fig. 2, el infarto extenso sobre el estriatum dorsal y el córtex cerebral del hemisferio izquierdo que se había estimado que era de aproximadamente 104,2 mm^{3} fue observado al cabo de 3 horas de oclusión de la MCA y 24 horas de reperfusión. Este infarto podía ser mitigado de una manera dependiente de la dosis mediante la administración del compuesto del Ejemplo 96; en el grupo al que se había administrado mediante infusión sostenida de 0,3 \mug/kg/min tras la administración de un bolo intravenoso de 3,6 \mug/kg, el volumen del infarto disminuía aproximadamente un 79,7%, que era estadísticamente significativo (p < 0,01).
Estos datos experimentales sugieren que los compuestos de la invención incluyendo el Ejemplo 96 ofrecen las ventajas de que son eficaces y preferidos para el propósito de tratar las enfermedades cerebrovasculares.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la invención manifiestan una actividad inhibidora de N-cNOS o iNOS más fuerte que los inhibidores de NOS existentes o manifiestan una selectividad particularmente alta en la acción inhibidora de N-cNOS o iNOS entre las tres isoformas de NOS; por tanto, los compuestos son útiles como agentes terapéuticos de la patología de las enfermedades cerebrovasculares, en particular, las enfermedades cerebrovasculares oclusivas, así como las lesiones cerebrales traumáticas, los ataques de epilepsia, dolor de cabeza y otros dolores, la tolerancia a la morfina y la dependencia de la misma, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los choques sépticos, la artritis reumatoide crónica, la osteoartritis, las infecciones virales, o no virales y la diabetes.

Claims (37)

1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) o un posible estereoisómero o una forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
58
(donde
R_{1} es SR_{6} o NR_{7}R_{8};
R_{6} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 - 6 átomos de carbono; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 -
6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene 3 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o un grupo nitro;
R_{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono;
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 -
6 átomos de carbono o un grupo carboxilo, o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{2} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene 1 - 8 átomos de carbono o un grupo amidino que puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono o un grupo nitro, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 -
6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilamino del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo amino, o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 - 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 - 3 átomos de halógeno, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 - 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, NY_{5}Y_{6} o COY_{7};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 6 átomos de carbono, y donde cada grupo alquilo puede portar uno o más sustituyentes de un grupo fenilo;
Y_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o NY_{5}Y_{6};
donde Y_{5} e Y_{6} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 6 átomos de carbono; y
n y m son cada uno un entero de 0 ó 1),
con la condición de que cuando R_{2} es un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, está excluida la combinación de m = 0 y n = 1;
``con la condición de que se excluyen los compuestos de fórmula general (1)
donde R_{6} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
uno de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono y los otros son un átomo de hidrógeno,
n y m son cada uno un entero de 0 ó 1,
R_{2} y R_{3} son cada uno un átomo de hidrógeno,
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono y
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono;
y con la condición adicional de que cuando R_{2} y R_{3} son un átomo de hidrógeno y m es 0, NR_{4}R_{5} no es piperazinilo opcionalmente sustituido con fenilo o alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es SR_{6},
R_{6}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se definen como en la reivindicación 1;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R^{1} es SR_{6}, donde R_{6} se define como en la reivindicación 1;
R_{2} y R_{3} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} se pueden combinar entre sí para forma un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{2} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
R_{2} y R_{3} son cada uno un átomo de hidrógeno;
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en p en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es NR_{7}R_{8}, donde R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo nitro y R_{8} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} definen como en la reivindicación 1;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 -
6 átomos de carbono o un grupo amidino que puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono o un grupo nitro, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 8 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno.
10. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es un grupo nitroamino o etilamino;
R_{2} y R_{3} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
11. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 10 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno.
12. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 11, donde:
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
13. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en p en el núcleo de benceno.
R_{1} es un grupo nitroamino o etilamino;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno.
R_{1} es un grupo nitroamino o etilamino;
R_{2} y R_{3} son cada uno un átomo de hidrógeno;
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo formado por:
N-(1-metil-1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)amina;
N-(1-metil-1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina;
N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)etil)amina;
N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina;
N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)propil)amina;
N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)propil)amina;
N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(3-(S-(2-fluoroetil)isotioureido)fenilmetil)amina;
N-(3-(S-(2-propenil)isotioureido)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-guanidinofenilmetil)amina;
N-(3-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)dimetilamina;
N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)dimetilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)metilamina;
N-(4-(S-metilisotioureido)feniletil)amina;
N-(4-(N'-nitroguanidino)feniletil)amina;
N-(3-(S-metilisotioureido)feniletil)amina;
N-(3-(N'-nitroguanidino)feniletil)amina;
éster metílico de ácido 2-amino-2-(4-(S-metilisotioureido)fenil)acético
N-(4-(N'-ciclopropilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(4-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-ciclopropilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-ciclopropilguanidinometil)fenil)-N'-nitroguanidina;
N-(3-(N'-nitroguanidinometil)fenil)-N'-nitroguanidina;
N-(3-(S-n-propilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(3-(S-n-butilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(1-metil-1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina;
N-(4-(N'-nitroguanidino)feniletil)dimetilamina;
N-(4-(S-metilisotioureido)feniletil)dimetilamina;
N-(4-(S-etilisotioureido)feniletil)dimetilamina;
N-(4-(S-etilisotioureido)feniletil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)etil)metilamina;
N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)metilamina;
N-(3-(S-metilisotioureido)fenilmetil)metilamina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)metilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)acetamida;
N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)amina;
N-(2-cloro-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclohexil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclohexil)amina;
N-(1-(3-(S-n-propilisotioureido)fenil)ciclohexil)amina;
N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclopentil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclopentil)amina;
N-(1-(3-(S-n-propilisotioureido)fenil)ciclopentil)amina;
N-(1-(3-(S-metilisotioureido)fenil)ciclobutil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclobutil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)ciclopropil)amina;
N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclohexil)amina;
N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclopentil)amina;
N-(1-(3-(N'-nitroguanidino)fenil)ciclobutil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)fenil)propil)amina;
N-(2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)-2-metilpropil)amina;
N-(2-metil-2-(4-N'-nitroguanidino)fenil)propil)amina;
N-(1,1-dimetil-2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina;
N-(1,1-dimetil-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina;
N-(3-(S-etilisotioureido)-4-metoxifenilmetil)amina;
N-(4-cloro-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
éster metílico de ácido 2-amino-2-(3-(S-etilisotioureido)fenil)acético;
éster metílico de ácido 3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico;
ácido 3-t-butoxicarbonilamino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico;
ácido 3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenil)propiónico;
éster metílico de ácido 3-amino-2-(4-(S-etilisotioureido)fenil)propiónico;
N-(2-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)ciclohexil)amina;
N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)ciclopentil)amina;
N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)ciclobutil)amina;
N-(3-(S-etilisotioureido)-5-trifluorometilfenilmetil)amina;
N-(3-(N'-nitroguanidino)-5-trifluorometilfenilmetil)amina;
N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-2-fluorofenil)etil)amina;
N-(2-(4-(S-etilguanidino)-2-fluorofenil)etil)amina;
N-(2-(2-fluoro-4-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina;
N-(2-dimetilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-dimetilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-metoxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)amina;
N-(2-metoxi-5-(N'-metilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-metoxi-5-(N'-n-propilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-dimetilamino-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-(N-etil-N-metilamino)fenilmetil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-(N-etil-N-metilamino)fenilmetil)amina;
N-(2-(4-(N'-metoxiguanidino)fenil)etil)amina;
N-(2,6-dimetoxi-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)-1-metiletil)amina;
N-(3-(N',N'-dimetilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-(2-propinil)guanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-(S-etilisotioureido)feniletil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-fluorofenilmetil)amina;
N-(2-etoxi-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-etoxi-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-etoxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-benciloxi-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-benciloxi-5-(S-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-benciloxi-5-(N'-nitroguanidino)fenilmetil)amina;
N-(1-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)-1-metiletil)amina;
3-(S-etilisotioureido)fenilmetilhidrazina;
3-(N'-nitroguanidino)fenilmetilhidrazina;
N-(4-(N'-nitroguanidino)fenilpropil)amina;
N-(3-(N'-metilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-n-propilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)dimetilamina;
N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)dimetilamina;
N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)metilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)bencilmetilamina;
N-(3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)bencilmetilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)etilamina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)metilamina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)metilamina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)dimetilamina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)dimetilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)bencilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)metilamina;
N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)metilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)dimetilamina;
N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)dimetilamina;
N-(3-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenilmetil)amina;
N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenilmetil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-3-metilfenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-3-metilfenilmetil)amina;
N-(2-bencilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-bencilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-(N'-etilguanidino)feniletil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-fluorofenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metilaminofenilmetil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metilaminofenilmetil)amina;
N-(2-etilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-etilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-etilfenilmetil)amina;
N-(2-etil-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metilfenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)amina;
N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(3-cloro-4-(S-etilisotioureido)-3-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(3-cloro-4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina;
N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-fluorofenil)etil)amina;
N-(2-(2-(S-etilisotioureido)-5-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(5-metoxi-2-(N'-nitroguanidino)fenil)etil)amina;
N-(2-(2-(N'-etilguanidino)-5-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(4-(S-etilisotioureido)-3-metilfenil)etil)amina;
N-(2-(4-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina;
N-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenilmetil)amina;
N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)-2-metilfenilmetil)amina;
N-(2-cloro-3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-cloro-3-(N'-etil-N'-metilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-etilguanidino)feniletil)amina;
N-(3-(N'-etil-N'-metilguanidino)feniletil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-piperidinofenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-piperidinofenilmetil)amina;
N-(2-cloro-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-cloro-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(1-(2-benciloxi-5-(N'-nitroguanidino)fenil)-1-metilmetil)amina;
N-(1-(2-benciloxi-5-(N'-etilguanidino)fenil)-1-metilmetil)amina;
N-(1-(2-benciloxi-5-(S-etilisotioureido)fenil)-1-metilmetil)amina;
N-(1-(2-benciloxi-3-(N'-etilguanidino)fenil)-1-metilmetil)amina;
N-(1-(2-benciloxi-3-(S-etilisotioureido)fenil)-1-metilmetil)amina;
N-(5-(S-etilisotioureido)-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-(pirrolidin-1-il)fenilmetil)amina;
N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-3-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(3-cloro-4-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina;
N-(2-(4-(N'-t-butoxicarbonil-N''-etilguanidino)-3-fluorofenil)etil)amina;
N-(1-(3-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina;
N-(2-(4-(N'-etilguanidino)-3-metilfenil)etil)amina;
N-(2-(2-cloro-4-(S-etilisotioureido)fenil)etil)amina;
N-(2-(2-cloro-4-(N'-etilguanidino)fenil)etil)amina;
N-(2-(N-bencil-N-metilamino)-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-(N-bencil-N-metilamino)-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(1-(3-(S-etilisotioureido)-2-metilfenil)etil)amina;
N-(1-(3-(N'-etilguanidino)-2-metilfenil)etil)amina;
N-benzoil-4-(S-etilisotioureido)bencilamina;
N-benzoil-3-(N'-etilguanidino)bencilamina;
N-benzoil-3-(S-etilisotioureido)bencilamina;
N-benzoil-3-(N'-etilguanidino)bencilamina;
N-(1-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxifenil)etil)amina;
N-(1-(5-(N'-etilguanidino)-2-metoxifenil)etil)amina;
N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-(N-acetil-N-metilamino)-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(3-(N'-etilguanidino)-2-dimetilaminofenilmetil)amina;
N-(5-(N'-etilguanidino)-2-hidroxifenilmetil)amina;
N-(2-acetilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-acetilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-benzoilamino-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-benzoilamino-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-(N-benzoil-N-metilamino)-5-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina;
N-(2-benzoil-N-metilamino)-5-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina;
N-(2-fluoro-3-(S-etilisotioureido)fenilmetil)amina y
N-(2-fluoro-3-(N'-etilguanidino)fenilmetil)amina; o un posible estereoisómero o una forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto representado por la fórmula general (1) o un posible estereoisómero o una forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicación 1:
59
(donde
R_{1} es SR_{6} o NHR_{7};
R_{6} se define como en la reivindicación 1;
R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono, o un grupo nitro;
R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo carboxilo, o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{2} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo amidino que puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono o un grupo nitro, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miem-
bros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno;
n es un entero de 0 o 1; y
m es 0).
17. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es SR_{6}, donde R_{6} se define como en la reivindicación 1;
y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 16.
18. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R^{1} es SR_{6}, donde R_{6} se define como en la reivindicación 1;
R_{2} y R_{3} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
y n y m se definen como en la reivindicación 16.
19. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 18 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, n y m se definen como en la reivindicación 16.
20. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
R_{2} y R_{3} son cada uno un átomo de hidrógeno;
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
y n y m se definen como en la reivindicación 16.
21. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno; y
n y m son cada uno 0.
22. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en p en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo metiltio o etiltio;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
y n y m se definen como en la reivindicación 16.
23. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es NHR_{7}, donde R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo nitro;
R_{2} y R_{3} definen como en la reivindicación 1;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 -
6 átomos de carbono o un grupo amidino que puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono o un grupo nitro, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
y R_{5}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4}, n y m se definen como en la reivindicación 16.
24. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 23 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
25. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es un grupo nitroamino;
R_{2} y R_{3} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 16.
26. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo nitroamino;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{3} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{3} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o se puede combinar con R_{2} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
y n y m se definen como en la reivindicación 16.
27. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo nitroamino;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno; y
n y m son cada uno 0.
28. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en p en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo nitroamino;
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R_{4} y R_{5} son cada uno un átomo de hidrógeno;
y n y m se definen como en la reivindicación 17.
29. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 16 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
los sustituyentes distintos de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} están sustituidos en m en el núcleo de benceno;
R_{1} es un grupo nitroamino;
R_{2} y R_{3} son cada uno un átomo de hidrógeno;
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 16.
30. Un compuesto según la reivindicación 16 que es N-(4-(S-metilisotioureido)feniletil)amina o N-(4-(S-etilisotioureido)feniletil)amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un compuesto representado por la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o una forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es SR_{6}, donde R_{6} se define como en la reivindicación 1;
R_{2} y R_{3} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} se pueden combinar entre sí para forma un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo amidino que puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono o un grupo nitro, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
32. Un compuesto de la fórmula general (1) según la reivindicación 1 o un posible estereoisómero o forma ópticamente activa del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R_{1} es NR_{7}R_{8}, donde R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo nitro y R_{8} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} que pueden ser iguales o diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o R_{2} y R_{3} se pueden combinar entre sí para forma un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo del cual la porción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 -
6 átomos de carbono o un grupo amidino que puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene 3 - 8 átomos de carbono o un grupo nitro, o se puede combinar con R_{5} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
R_{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o se puede combinar con R_{4} para formar un anillo de 3 a 8 miembros;
e Y_{1}, Y_{2}, Y_{3} e Y_{4} y n y m se definen como en la reivindicación 1.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-32.
34. Una composición farmacéutica según la reivindicación 33, que comprende N-(5-(S-etilisotioureido)-2-metoxi-fenilmetil)amina o N-(4-(S-metilisotioureido)fenilmetil)amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-32 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad cerebrovascular.
36. El uso según la reivindicación 35, para el tratamiento de la hemorragia cerebral, la hemorragia subaracnoidea, el infarto cerebral o el edema cerebral.
37. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-33 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una cualquiera de las siguientes enfermedades y condiciones: las lesiones cerebrales traumáticas, los ataques de epilepsia, el dolor de cabeza y otros dolores, la tolerancia a la morfina y la dependencia de la misma, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los choques sépticos, la artritis reumatoide crónica, la osteoartritis, las infecciones virales y no virales y la diabetes.
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