CZ290655B6 - N-Substituované anilinové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

N-Substituované anilinové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ290655B6
CZ290655B6 CZ19971796A CZ179697A CZ290655B6 CZ 290655 B6 CZ290655 B6 CZ 290655B6 CZ 19971796 A CZ19971796 A CZ 19971796A CZ 179697 A CZ179697 A CZ 179697A CZ 290655 B6 CZ290655 B6 CZ 290655B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
straight
branched
alkyl
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19971796A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ179697A3 (cs
Inventor
Toshio Honda
Toshihiko Makino
Toshiaki Nagafuji
Yasushi Kitoh
Nobuaki Kimura
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Publication of CZ179697A3 publication Critical patent/CZ179697A3/cs
Publication of CZ290655B6 publication Critical patent/CZ290655B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/14—Compounds containing a carbon atom having four bonds to hetero atoms with a double bond to one hetero atom and at least one bond to a sulfur atom further doubly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

N-Substituované anilinové deriváty obecného vzorce 1, kde R.sub.1.n. je SR.sub.6.n. nebo NR.sub.7.n.R.sub.8.n.; kde R.sub.6.n. je alkyl s 1 až 4 C nebo alkenyl se 2 až 6 C; R.sub.7.n. je H, alkyl s 1 až 6 C, cykloalkyl se 3 až 8 C, alkenyl se 2 až 6 C, alkinyl se 3 až 6 C, alkoxyl s 1 až 6 C, alkyl s 1 až 6 C nebo nitro; R.sub.8.n. je H nebo alkyl s 1 až 6 C; R.sub.2.n. je H, alkyl s 1 až 6 C, alkoxykarbonyl s 1 až 6 C v alkoxylu nebo karboxyl, nebo s R.sub.3.n. tvoří 3- až 8členný kruh; R.sub.3.n. je H nebo alkyl s 1 až 6 C, nebo s R.sub.2.n. tvoří 3- až 8členný kruh; R.sub.4.n. je H, alkyl s 1 až 6 C, alkoxykarbonyl s 1 až 6 C v alkoxylu, acetyl, benzoyl nebo amidino, nebo s R.sub.5.n. tvoří 3- až 8členný kruh; R.sub.5.n. je H, alkyl s 1 až 6 C, alkoxykarbonyl s 1 až 6 C v alkoxylu, alkoxykarbonylamino s 1 až 6 C v alkoxylu, nebo amino, nebo s R.sup.4.n. tvoří 3- až 8členný kruh; Y.sub.1.n., Y.sub.2.n., Y.sub.3.n. a Y.sub.4.n. je H, halogen, nitro, kyano, hydroxy, alkyl s 1 až 6 C, alkenyl se 2 až 6 C, alkinyl se 2 až 6 C, alkoxyl s 1 až 2 C, alkylthio s 1 až 6 C nebo NY.sub.5.n.Y.sub.6.n. nebo COY.sub.7.n., kde Y.sub.5.n. a Y.sub.6.n. je H, alkyl s 1 až 6 C, cykloalkyl se 4 nebo 5 C, acyl s 1 až 8 C, alkoxykarbonyl s 1 až 6 C v alkoxylu, nebo Y.sub.5.n. a Y.sub.6.n. dohromady tvoří 3- až 8členný kruh; Y.sub.7.n. je H, hydroxy, alkyl s 1 až 6 C, nebo cykloalkyl se 4 nebo 5 C, alkoxy s 1 až 6 C nebo NY.sub.5.n.Y.sub.6.n.; kde Y.sub.5.n. a Y.sub.6.n. je H, alkyl s 1 až 6 C nebo cykloalkyl se 3 až 6 C; n a m je celé číslo 0 nebo 1; jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučeni

Description

Dosavadní stav techniky
Okluze nebo snížený perfuzní tlak v cerebrální nebo karotidové artérii, vyvolaný určitým mechanismem, způsobuje ischemickou nekrózu mozkové tkáně a tento stav bývá označován názvem „mozkový infarkt“. Mozkový infarkt lze zhruba roztřídit do dvou skupin, cerebrální embolie a cerebrální trombóza, v závislosti na mechanismu, který se při něm uplatňuje. Cerebrální embolie je charakterizována tvorbou trombů v cerebrální artérii v důsledku uvolnění intrakardiálních krevních sraženin nebo, řidčeji, krevních sraženin na stěnách artérii. Cerebrální trombóza je převážně vyvolána sklerotickými lézemi cerebrálních artérii, které jsou komplikovány zvýšenou viskozitou krve nebo sníženým perfuzním tlakem a vedou k okluzi artérie. z níž se může vyvinout ischemická nekróza mozkové tkáně (“NOKEKKAN SHOGAI“, kompilát zpracování pod dohledem Hisao Manabe a Teruo Omae, publikovaný vLife Science, str. 54 až 55, 1992).
Bez ohledu na to, zda je příčinou mozkového infarktu cerebrální embolie nebo trombóza, je v ischemické mozkové tkáni pozorována tvorba edémů bud’ současně se vznikem infarktu nebo před ním. Vasogenní mozkový' edém je zřejmý několik hodin po začátku cerebrální ischemie a trvá po dobu asi 1 týdne. Potom se mozkový edém postupně zmenšuje a v závislosti na velikosti oblasti zasažené infarktem edém přetrvává v infarktové oblasti po dobu 1 až 3 měsíců. Mozek je umístěn v tuhé lebce a při edému mozku se zvětšuje jeho objem. Pokud mozkový edém překročí určité hranice, dojde k náhlému zvýšení tlaku ve tkáni a vnitrolebečního tlaku, což často vyvolává fatální hemii a zhoršuje poškození mozku („CT, MRI JIDAI NO NOSOTCHUGAKU, část I ve 2 dílech“, Kenji INAMURA a Akio TERASHI, publikované Nihon Rinshosha, str. 231 až 239, 1993). Je-li určitá oblast mozku zasažena infarktem, mohou se také ztratit funkce, které postižená oblast zajišťovala, jako je například vnímání a čití, jakož i paměť.
Léčení mozkového edému a infarktu, jež jsou kritické pro kvalitu pacientova života a prognosu jeho choroby, představuje tedy z klinického hlediska důležitý úkol. Současně používané metody léčení mozkového edému se spoléhají na hyperpneu, což je vypuštění mozkomíšního moku a používání hypertonických roztoků, steroidů a jiných činidel. Téměř ve všech případech mají však tyto metody pouze přechodný účinek a z hlediska finální terapeutické účinnosti nejsou příliš slibné („NOSOTCHU CHIRYO MANUAL“, ed. Masakuni KAMEYAMA, zveřejněné Igaku Shoin, str. 34 až 36, 1991). Existuje tedy potřeba vyvinout léčiva, která by působila úplně odlišným mechanismem a která by byla účinná při léčení ischemických cerebrovaskulámích chorob.
V současné době akceptovaná dominantní teorie založená na analýzách genetické DNA tvrdí, že NOS existuje přinejmenším ve třech isoformách, totiž kalcium-dependentní N-cNOS (typ 1),
-1 CZ 290655 B6 která je konstitutivní složkou neuronů, kalcium-dependentní E-cNOS (typ 3), která je konstitutivní složkou vaskulámích endotheliálních buněk a zdánlivě kalcium-independentní iNOS (typ 2), která je indukována a syntetizována stimulací cytokiny a/nebo lipopolysacharidy (LPS) v makrofázích a mnohých jiných buňkách (Nathan et al., FASEB J. 16, 3051 až 3064, 1992; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 až 157, 1995).
Mechanismus, který byl navržen jako nejpravděpodobnější pro vysvětlení poškození mozkové tkáně, které doprovází cerebrální ischemii, představuje dráhu zahrnující sled následujících jevů: zvýšení extracelulámí hladiny kyseliny glutamové, post-synaptickou hyperaktivaci receptorů kyseliny glutamové, zvýšení intracelulámí hladiny vápníku a aktivaci kalcium-dependentních enzymů (Siesjó, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155 až 185, 1981; Siesjó, J., Neurosurg. 60, 883 až 908. 1984; Choi, Trends Neurosci. 11, 465 až 469, 1988; Siesjó a Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127 až 140, 1989). Jak již bylo uvedeno výše, N-cNOS je kalcium-dependentní, a inhibice abnormální aktivace tohoto typu isoformy NOS by tedy přispěla k neuroprotektivním účinkům inhibitorů NOS (Dawson et al., Annals Neurol. 32, 297 až 311, 1992).
Hladina mRNA N-cNOS a počet neuronů obsahujících N-cNOS se ve skutečnosti začíná zvyšovat brzy po cerebrální ischemii a jejich časové změny koincidují s vývojem infarktu u krys (Zhang et al., Brain Res. 654, 85 až 95, 1994). Kromě toho u myšího modelu fokální cerebrální ischemie koreluje inhibice aktivity n-cNOS (%) se snížením objemu infarktu, přinejmenším v dávkovém rozmezí L-NNA snižujícím objem infarktu (Carreau et al., Eur. J. Pharmacol. 256, 241 až 249, 1994). Kromě toho bylo oznámeno, že u myší s vyřazenou N-cNOS je objem infarktu pozorovaný po fokální cerebrální ischemii podstatně menší než u kontrolních myší (Huangetal., Science 265, 1883 až 1885, 1994).
Také byla publikována zpráva, která uvádí, že se iNOS pravděpodobně podílí na mechanismu vzniku a vývoje ischemického poškození mozku. V krátkosti lze uvést, že po 1.2 hodinách fokální cerebrální ischemie u krysy se začne mRNA iNOS zvyšovat v cerebrálním kortexu poškozené hemisféry a dosahuje maxima souběžně s aktivitou iNOS po 2 dnech, která pravděpodobně pochází z polynukleámích leukocytů (Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52 až 59, 1995; Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378 až 384, 1995). Bylo oznámeno, že když se s ohledem na výše popsané dočasné změny podá methylester NG-nitro-L-argininu (L-NAME), což je jeden z inhibitorů NOS, po 3 hodinách ischemie, podstatně se zmenší objem infarktu (Zhang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 595 až 601, 1995).
Dále bylo také oznámeno, že četnost výskytu iNOS nebo její enzymatická aktivita, se zvyšuje v astrocytech nebo mozkových vlásečnicích po cerebrální ischemii u krysy (Endoh et al., Neurosci. Lett. 154, 125 až 128, 1993; Endoh et al., Brain Res. 651, 92 až 100, 1994; Nagafuji et al., v Brain EdemalX (Ito et al. eds.), 60, str. 285 až 288, 1994, Springer Verlag; Toshiaki NAGAFUJI a Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127 až 135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 až 157,1995).
Tyto zprávy uvádějí, že se může N-cNOS nebo iNOS významně podílet na mechanismu výskytu a vývoje poškození tkáně po cerebrální ischemii.
Pokud se týče oxidu dusnatého, jedná se přinejmenším o jeden ze základů relaxačního faktoru pocházejícího zendothelia (endothelium-derived relaxing factor-EDRF) a předpokládá se tedy, že oxid dusnatý má svou úlohu při přizpůsobování napětí cév a krevního toku (Moncada et al., Pharmacol. Rev. 43, 109 až 142, 1991). Bylo totiž oznámeno, že když se krysám podá vysoká dávka L-NNA, sníží se při zvyšování krevního tlaku cerebrální krevní tok v rozsahu závislém na dávce (Toru MATSUI et al., Jikken Igaku, 11, 55 až 60, 1993). Mozek má mechanismus, kterým si udržuje cerebrální krevní tok na konstantní úrovni bez ohledu na změny krevního tlaku v určitém specifickém rozmezí. Tento mechanismus bývá označován jako autoregulační mechanismus („HOSOTCHU JIKKEN HANDBOOK“, kompilát, který zpracoval Keiji Sáno a který byl publikován v IPC, 247 až 249, 1990). Zpráva, kterou uveřejnili Matsui et al. se týká
-2 CZ 290655 B6 neschopnosti funkce tohoto autoregulačního mechanismu. Je-li tedy při epizodě mozkové ischemie E-cNOS inhibována za určitou hranici, dojde ke snížení cerebrálního krevního toku a ke zvýšení krevního tlaku, čímž se zhorší dynamika mikrocirkulace, a toto zhoršení mít za následek expanzi ischemické léze.
Původci tohoto vynálezu nedávno zjistili, že NG-nitro-L-arginin (L-NNA), což je známý inhibitor NOS, vykazuje prospěšné účinky proti mozkovému edému a infarktu u krysího modelu fokální cerebrální ischemie (Nagafuji et al., Neurosci. Lett. 147, 159 až 162, 1992; Japonská patentová publikace č. 192080/1994), jakož i zániku neuronů u gerbilího modelu ischemie předního mozku (Nagafuji et al., Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325 až 328, 1993). Na druhé straně bylo oznámeno, že poměrně vysoké dávky inhibitorů NOS jsou úplně neúčinné proti ischemickému poškození mozku a někdy je dokonce zhoršují (ladecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175 až 192, 1994; Toshiaki NAGAFUJI a Toru MATSUJI, Jikken Igaku, 13, 127 až 135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 až 157, 1995). Je třeba si všimnout, že všechny práce, v nichž byly oznámeny změny oxidu dusnatého nebo jeho metabolitů v mozku po trvalé nebo dočasné cerebrální ischemii, se shodují vtom, že hladina těchto látek se zvyšuje (Toshiaki Nagafuji a Toru Matsui. Jikken Igaku, 13, 127 až 135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 až 157, 1995).
Jedním z důvodů, kterým lze vysvětlit skutečnost, že si zprávy protiřečí, pokud se týče účinnosti inhibitorů NOS v cerebrálních ischemických modelech, může být nízká selektivita použitých inhibitorů NOS vůči N-cNOS nebo iNOS. Žádný existující inhibitor NOS, včetně L-NNA a L-NAME nemá ve skutečnosti vysoký selektivní inhibiční účinek na specifickou isoformu NOS (Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541 a 1545, 1995: Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 až 157, 1995). Proto lze učinit závěr, že požadovaná terapeutická činidla pro léčení ischemických cerebrovaskulámích chorob by měla mít selektivní inhibiční účinek na N-cNOS nebo iNOS (Nowicki et al., Eur. J. Pharmacol. 204, 339 až 340, 1991; Dawson et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88. 6368 až 6371, 1991; ladecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52 až 59, 1995; ladecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378 až 384, 1995; Toshiaki NAGAFUJI a Toru MATSUJI, Jikken Igaku, 13, 127 až 135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107 až 157, 1995).
Také bylo publikováno, že inhibitory N-cNOS vykazují potenciál pro terapeutické použití při traumatickém poškození mozku (Oury et al., J. Biol. Chem. 268, 15394 až 15398, 1993; MacKenzie et al., Neuroreport 6, 1789 až 1794, 1995), záchvatech (Rigaud-Monnet et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 581 až 590, 1994), bolesti hlavy a jiných bolestech (Moore et al., Br. J. Pharmacol 102, 198 až 202, 1991; Olesen, Trends Pharmacol., 15, 149 až 153, 1994), toleranci a závislosti na morfinu (Kolesnikov et al., Eur. J. Pharmacol. 221, 399 až 400, 1992; Cappendijket al., Neurosci. Lett. 162, 97 až 100, 1993), Alzheimerově chorobě (Hu a EI-FaKahany, Neuroreport 4, 760 až 762, 1993; Méda et al., Nátuře 374, 647 až 650, 1995) a Parkinsonově chorobě (Youdim et al., Advances Neurol. 60, 259 až 266, 1993; Schulz et al., J. Neurochem. 64, 936 až 939, 1995).
Po stimulaci určitými druhy cytokinů a/nebo LPS je v imunocytech, jako jsou makrofágy a gliální buňky a v jiných buňkách indukována iNOS. To má za následek zvětšení množství oxidu dusnatého, který vyvolává dilataci cév, která vede k fatálnímu poklesu krevního tlaku. Proto se uvažuje, že by inhibitor iNOS mohl být účinný proti septickým šokům (Kilboum aGriffith, J. Nati. Cancer Inst. 84, 827 až 831, 1992; Cobb et al., Crit. Care Med. 21, 1261 až 1263, 1993; Lorente et al., Crit. Care Med. 21, 1287 až 1295, 1993).
Dále bylo také oznámeno, že inhibitory iNOS jsou užitečné jako terapeutická činidla pro léčení chronické rheumatoidní arthritis a osteoarthritis (Farrell et al., Ann. Rheum. Dis. 51, 1219 až 1222, 1992; Hauselmann et al., FEBS Lett. 352, 361 až 364, 1994; Islante et al., Br. J. Pharmacol 110, 701 až 706, 1993), virových a nevirových chorob (Zemvitz a Vane, Proč.
-3 CZ 290655 B6
Nati. Acad. Sci. USA 89, 2051 až 2055, 1992; Koprowski et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 3024 až 3027, 1993) a diabetes (Kolb et al., Life Sci. PL213 až PL217, 1991).
Jako inhibitory NOS, u nichž byla oznámena selektivita vůči N-cNOS, byly až dosud oznámeny: NG-cyklopropyl-L-arginin (L^CPA) (Lamberte et al., Eur. J. Pharmacol 216, 131 až 134, 1992), L-NNA (Furfine et al., Biochem. 32, 8512 až 8517, 1993), S-methyl-L-thiocitrulin (L-MIN) (Narayanan a Griffith, J. Med. Chem. 37, 885 až 887, 1994; Furfine et al., J. Biol. Chem. 269, 26677 až 26683, 1994; WO 95/09619; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541 až 1545, 1995) a S-ethyl-L-thiocitrulin (L-EIN) (Furfine et al., J. Biol. Chem. 269, 26677 až 26683, 1994; WO95/09619; Narayanan et al., J. Biol. Chem. 270, 11103 až 11110, 1995).
Jako inhibitory NOS, u nichž byla oznámena selektivita vůči iNOS, byly až dosud oznámeny: NG-iminoethyl-L-omithin (L-NIO) (McCall et al., Br. J. Pharmacol. 102, 234 až 238, 1991) a aminoguanidin (AG) (Griffith et al., Br. J. Pharmacol. 110, 963 až 968, 1993; Hasan et al., Eur. J. Pharmacol 249, 101 až 106, 1993).
Japonská patentová publikace č. 13391/1975; Clin, Sci. Mol. Med. 53, 355 až 364, 1977; J. Chem. Eng. Data, 22, 3, 224 až 245, 1977; Clin. Sci. Mol. Med. 54, 673 až 677, 1978; J. Biochem. 94, 123 až 128, 1983 a zveřejněná mezinárodní patentová přihláška WO94/21621 se týkají sloučenin, které jsou příbuzné sloučeninám podle vynálezu, jež jsou charakterizovány obecným vzorcem 1.
Kromě toho část sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 genericky spadá do rozsahu sloučenin popsaných v japonských zveřejněných patentových publikací č. 97933/1977, 99227/1977 a 158249/1987. V těchto patentových publikacích však není uvedena žádná zmínka o inhibičním účinku těchto sloučenin na NOS, ani o použití těchto sloučenin jako léčiv pro léčení cerebrovaskulámích chorob, traumatického poškození mozku, záchvatů, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, bolesti hlavy a jiných bolestí, morfinové tolerance nebo závislosti, septických šoků, chrinické rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, virových nebo nevirových infekcí a diabetes.
Také je třeba uvést, že mezinárodní přihláška W095/00505 nebyla publikována před prioritním datem předmětné přihlášky (12. prosince 1994), nýbrž až po tomto datu a v publikaci J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2025 až 2030, 1977 je popsána část sloučenin podle vynálezu, které spadají do rozsahu obecného vzorce 1 a že výše uvedená mezinárodní přihláška také genericky zahrnuje část sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dále je třeba také uvést, že mezinárodní přihláška WO95/09619, která nebyla publikována před prioritním datem předmětné přihlášky (12. prosince 1994), nýbrž až po tomto datu genericky uvádí část sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1.
Sloučeniny, které se podobají sloučeninám podle vynálezu jsou také uvedeny v dokumentech JP 59-31757A, US 4 156 734 A, Journal ofChemical Society, Perkin Transactions, 1 (18)(1977) a JP 52-99227A. Oproti tomuto stavu techniky je vynález vymezen.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny vykazující selektivní inhibiční účinek na kalciumdependentní NOS, jež je nedílnou součástí mozku aje přítomna zejména v neuronech (N-cNOS) nebo na zdánlivě kalcium-independentní a indukovatelnou NOS (iNOS), které by byly užitečné jako terapeutická činidla pro léčení cerebrovaskulámích chorob, Alzheimerovy choroby, jako analgetika, jako terapeutická činidla pro léčení morfinové tolerance nebo závislosti, sepse, chronické rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, virových a nevirových infekcí, diabetes a Parkinsonovy choroby.
Intenzivním výzkumem bylo zjištěno, že tento úkol splňují N-substituované anilinové deriváty dále uvedeného obecného vzorce 1, jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož
-4CZ 290655 B6 i farmaceuticky vhodné soli těchto látek, které vykazují lepší inhibiční účinek nebo lepší selektivitu vůči N-cNOS nebo iNOS ve srovnání s existujícími inhibitory NOS, a jsou tedy účinnějšími léčivy cerebrovaskulárních chorob, zejména oklusivních cerebrovaskulárních chorob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou zejména N-substituované anilinové deriváty obecného vzorce 1
kde
R] představuje skupinu vzorce SR6 nebo NR7Rg; kde
Rů představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo nitroskupinu;
Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady sR3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když Ri představuje skupinu vzorce SR^, kde R^ představuje methylskupinu, potom R2 nepředstavuje methoxykarbonylskupinu; když R] představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 a Rg oba představují atomy vodíku, potom R2 nepředstavuje alkoxykarbonylskupinu, jejíž alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a také nepředstavuje karboxyskupinu; a kdy R] představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 představuje nitroskupinu, potom R2 nepředstavuje karboxyskupinu;
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, acetylskupinu nebo benzoylskupinu, amidinoskupinu, která je popřípadě substituována na dusíkovém atomu alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, nebo dohromady s R5 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má
-5CZ 290655 B6 řetězec přímý nebo rozvětvený, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo aminoskupinu, nebo dohromady s R4 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
Yb Y’, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxy skupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6 nebo COY7, kde
Y5 a Yó, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována fenylskupinou, cyklickou alkylskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo Y5 a Yó dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Y? představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo skupinu vzorce NY8Yc>; kde
Y8 a Y9, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku;
n a m představuje vždy celé číslo 0 nebo 1;
jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
Jak je doloženo zkouškami, které jsou popsány dále, sloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech vykazují mnohem lepší inhibiční účinek vůči NOS a mnohem vyšší selektivitu jak vůči N-cNOS, tak vůči iNOS ve srovnání se sloučeninami popsanými v mezinárodních patentových publikacích W095/00505 a WO95/09619.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je uveden graf ukazující účinnost sloučeniny podle příkladu 96 při zlepšování stavu při mozkovém edému vyvolaném 48hodinovou okluzí levé střední mozkové tepny krysy.
Na obr. 2 je uveden graf ukazující účinnost sloučeniny podle příkladu 96 při zlepšování stavu při mozkovém infarktu vyvolaném 3hodinovou okluzí levé střední mozkové tepny a následující 24hodinovou reperfuzí u krysy.
Popis provedení vynálezu.
Pod pojmem „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným“ se rozumí například methylskupina, ethylskupina, n-propylskupina, isopropylskupina, n-butylskupina, sek.butylskupina, terc.butylskupina, pentylskupina nebo hexylskupina apod.
-6CZ 290655 B6
Pod pojmem „cyklická alkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se například rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina nebo cyklohexylskupina apod.
Pod pojmem „cyklická alkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se například rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina nebo cyklohexylskupina apod.
Pod pojmem „alkenylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným“ se například rozumí vinylskupina, allylskupina, butenylskupina nebo pentenylskupina apod.
Pod pojmem „cyklická alkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku“ se například rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina nebo cyklohexylskupina apod.
Pod pojmem „alkinylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným“ se například rozumí propinylskupina, butinylskupina nebo pentinylskupina apod.
Pod pojmem „alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným“ se například rozumí methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina nebo n-propoxyskupina apod.
Pod pojmem „alkoxykarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený“ se například rozumí methoxykarbonylskupina, ethoxykarbonylskupina, n-propoxykarbonylskupina, isopropoxykarbonylskupina, n-butoxykarbonylskupina nebo tercbutoxykarbonylskupina apod.
Pod pojmem „acylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku“ se například rozumí acetylskupina, propionylskupina, butyrylskupina, isobutyrylskupina nebo benzoylskupina apod.
Pod pojmem „alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným“ se například rozumí methylthioskupina, ethylthioskupina nebo propylthioskupina apod.
Jako substituent v popřípadě substituované alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo v popřípadě substituované acylskupině s 1 až 8 atomy uhlíku nebo v popřípadě substituované alkoxyskupině s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným je možno například uvést atom halogenu a hydrokarbylskupinu, jako je fenylskupina apod.
Jako příklady popřípadě substituovaných alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, 2-fluorethylskupinu, n-propylskupinu apod.
Jako příklady popřípadě substituovaných alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným je možno například uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, propoxyskupinu, benzyloxyskupinu apod.
Jako příklady popřípadě substituovaných acylskupin s 1 až 8 atomy uhlíku je možno například uvést acetylskupinu nebo benzoylskupinu apod.
Skupina NY5Y6 představuje například aminoskupinu, methylaminoskupinu, etnylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylmethylaminoskupinu, piperidinoskupinu, acetamidoskupinu, Nmethylacetamidoskupinu, terc.butoxykarbonylaminoskupinu, N-methylterc.butoxykarbonylaminoskupinu apod.
Skupina COY7 představuje například formylskupinu, karboxyskupinu, acetylskupinu, propionylskupinu, cyklobutyrylskupinu, methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, terc.butoxy
-7CZ 290655 B6 karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, methylarninokarbonylskupinu, ethylaminokarbonylskupinu. dimethylaminokarbonylskupinu nebo ethylmethylaminokarbonylskupinu apod.
R1 představuje přednostně merkaptoskupinu, která je substituována alkylskupinou s 1 až
6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo aminoskupinu, která je substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nitroaminoskupinu. přičemž zvláštní přednost se dává methylthioskupině, ethylthioskupině, ethylaminoskupině a nitroaminoskupině.
R2 představuje přednostně atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, přičemž zvláštní přednost se dává atomu vodíku methylskupině nebo ethylskupině.
R3 představuje přednostně atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, přičemž zvláštní přednost se dává atomu vodíku nebo methylskupině.
Jako příklady R2 a R3, které dohromady tvoří tří- až osmičlenný kruh, je možno uvést cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu nebo cyklohexylskupinu.
R, představuje přednostně atom vodíku.
Rj představuje přednostně atom vodíku.
Parametry man představují oba přednostně číslo 0, pokud v obecném vzorci 1 jsou k benzenovému jádru vázány v poloze meta jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 a pokud v obecném vzorci 1 jsou k benzenovému jádru vázány v poloze para jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4. Přednostně m představuje číslo 1 a n číslo 0 nebo m představuje číslo 0 a n číslo 1.
Y], Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý přednostně atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo ethylmethylaminoskupinu. Větší přednost se ve významu Yb Y2, Y3 a Y4 dává atomu vodíku, atomu halogenu, alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována 1 až
3 atomy halogenu, cyklické alkylskupině se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, alkenylskupině se 2 až 6 atomy uhlíku řetězcem přímým nebo rozvětveným, popřípadě substituované alkenylskupině se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, popřípadě substituované alkoxyskupině s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkylthioskupině s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, methylaminoskupině, ethylaminoskupině, dimethylaminoskupině a ethylmethylaminoskupině.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 je možno mj. syntetizovat zvláště postupy znázorněnými v následujících schématech.
-8CZ 290655 B6 Y\~/Y'
H:N' /Ά T) u l„”C—(CHj)— R» (3)
Rt N Y1v·/
A Χ'<Γ^·~
HíN^nAA
HY1 ,Y> R cY‘ (4) R1
R.
-CCHjJs-N
Rj
RjX (5) Y1 zY«R
X***» 7Kj
HOjS ΜX
A Áz<U(CHA-C~ HjN^N /AR, Y) Y‘ (34)
NH.HX
McS NR7Rj O
O) (3)
S
BocHN NR7R4 (36) (3)
R<
(CHjVN
Rj (8)
BocN
R.RjN^
NH Κλ i nebo ^‘N^NHNOj
NO MeS
NH ^NHNOj \V Y«
NH r ^.(CHA-Č-tCHiJirN ΜΛΝζΖΑ Řj 1
HYJ Y< (6)
R,RtNH (35) Y1 /'R, < f T-CCHA-Č- (CHj), /Λ «Λ
HYJ y* (8)
R,RtNH (35) r,r7n
HYJ
R* Y‘ (37)
OjNHN
NhW' R1 xAz-Tκηλ~
Κγ> γ< (9) 5
R< (CHjJrN
Rj ,R<
Rj (8)
R4
I
Rj YW *: *<
«Λ /A Rj Rj
HYJ Y* (*°)
Sloučeninu obecného vzorce 1, kde Ri představuje skupinu SR6, která odpovídá obecnému 5 vzorci 6, je možno syntetizovat ze sloučeniny obecného vzorce 3 přes sloučeninu obecného vzorce 4.
Sloučeninu obecného vzorce 6, kde
R-2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která
-9CZ 290655 B6 má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo R2 dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
Rj představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo popřípadě substituovanou acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený;
Re představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
Yt, Yi, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě v alkylové části obsahuje substituent, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NYjRů nebo COYy, kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo Y5 a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Y7 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Yň; kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
m představuje celé číslo 0 nebo 1; a n představuje celé číslo 0 nebo 1;
mohou být syntetizovány dále popsaným postupem, přičemž v obecných vzorcích 3, 4, 5 a 6 obecné symboly R2, R3, R4, R5, R6, Yb Y2, Y3, Y4, m a n mají výše uvedený význam a X představuje atom bromu nebo jodu.
Sloučenina obecného vzorce 3 se nechá reagovat s thiofosgenem za přítomnosti buď anorganické báze, jako uhličitanu vápenatého nebo uhličitanu draselného, nebo organické báze, jako triethylaminu nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, přednostně za přítomnosti uhličitanu vápenatého nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako chloroformu, methylenchloridu, vodě nebo dimethylformamidu, přednostně v methylenchloridu nebo směsi
- 10CZ 290655 B6 methylenchloridu a vody, při teplotě 0 °C až teplotě zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se na reakční produkt působí koncentrovaným roztokem amoniaku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 4.
Poté se sloučenina obecného vzorce 4 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako acetonitrilu, acetonu, 1,4-dioxanu, methanolu nebo ethanolu, při teplotě od teploty místnosti až do teploty zpětného toku reakční směsi. Reakce se přednostně provádí v acetonitrilu, přičemž se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce 6, kde
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo dohromady s R3 tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Rt a R5, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo R4 a R5 dohromady tvoří tří- až osmičlenný kruh; a
R3, Y], Y2, Y3, Y4, X, m a n mají vždy výše uvedený význam;
možno syntetizovat dále popsaným postupem, přičemž v obecných vzorcích 3, 4, 5 a 6 mají obecné symboly R2, R3, R», R5, Ró, Yj, Y2, Y3, Y4, X, m a n vždy výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce 3 se nechá reagovat s benzoylchloridem a thiokyanatanem amonným v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako acetonu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě místnosti. Poté se reakční směs spolu s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce 4.
Sloučenina obecného vzorce 4 se následně nechá reagovat s anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou dusičnou, za vzniku kvatemí amoniové soli. Tato sůl se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako acetonitrilu, acetonu, 1,4-dioxanu, methanolu nebo ethanolu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi. Uvedená reakce se přednostně provádí v acetonitrilu zahříváním reakční směsi ke zpětnému toku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 6.
Určitou skupinu sloučenin obecného vzorce 1, kde R] představuje skupinu obecného vzorce NR7R8, kteréžto sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem 8,
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, aikoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
R, představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, aikoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo popřípadě substituovanou acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo dohromady s R5 tvoří tří- až osmičlenný kruh, přičemž však, když R5 představuje atom vodíku, potom R4 nepředstavuje alkylskupinu;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, aikoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
-11 CZ 290655 B6 v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo dohromady s R4 tvoří tří- až osmičlenný kruh;
R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo alkinylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; a
R3, Y1, Y2, Y3, Y4, m a n mají vždy výše uvedený význam;
je možno syntetizovat za použití sloučenin obecného vzorce 6, 4 a 3 jako výchozích látek, přičemž v dále uvedených obecných vzorcích 3, 4, 5, 6, 7, 34, 35, 36 a 37 mají obecné symboly R2, R3, R4, R5, R7, Rg, Y], Y2, Y3, Y4, X, m a n výše uvedený význam a Ré představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným.
Sloučeninu obecného vzorce 8 je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 s aminem obecného vzorce 35 v rozpouštědle inertním vůči této reakci při zvýšené teplotě. Tato reakce se přednostně provádí v dimethylformamidu při teplotě 80 °C.
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce 8 možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce 4 převede na sloučeninu obecného vzorce 34 postupem, který popsali C. A. Maryanoff etal. (J. Org. Chem. 51, 1882 až 1884, 1986) a poté se sloučenina obecného vzorce 34 nechá reagovat s aminem obecného vzorce 35.
Dále je sloučeninu obecného vzorce 8 možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce 3 spolu se sloučeninou obecného vzorce 7 v rozpouštědle, jako pyridinu, zahřívá ke zpětnému toku.
Alternativně je sloučeninu obecného vzorce 8 možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce 3 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 36 způsobem, který popsali M. A. Poss et al. (Tetrahedron Lett. 33, 5933 až 5936, 1992), čímž se získá sloučenina obecného vzorce 37, z níž se poté za níže popsaných podmínek odstraní terc.butoxykarbonylová chránící skupina.
Sloučeniny obecného vzorce 9, které odpovídají obecnému vzorci 1, kde R] představuje skupinu NHNO2 a sloučeniny obecného vzorce 10, které odpovídají obecnému vzorci 1, kde Ri představuje skupinu NH2, je možno syntetizovat za použití sloučeniny obecného vzorce 3, jako výchozí látky, přičemž v následujících obecných vzorcích 3, 9 a 10 mají obecné symboly R2, R3, R4, R5, Y], Y2, Y3, Y4, m a n výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 9 je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 3 s N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidinem nebo N-nitro-S-methylisothiomočovinou v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako acetonitrilu, ethanolu, methanolu nebo vodě, přednostně v acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi. Tato reakce se provádí přednostně při teplotě místnosti, popřípadě za přítomnosti triethylaminu nebo kyseliny octové.
Sloučeninu obecného vzorce 10 je možno získat redukcí sloučeniny obecného vzorce 9. Tato redukce se provádí v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methanolu, za přítomnosti kyseliny mravenčí a palladiové černi, při teplotě místnosti.
- 12CZ 290655 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R4 představuje atom vodíku, je možno syntetizovat dále popsaným způsobem:
Ze sloučenin obecných vzorců 6, 8, 9 nebo 10, kde R4 představuje alkoxykarbonylovou chránící skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, je možno tuto chránící skupinu odstranit reakcí s deprotekčním činidlem za vzniku sloučeniny, kde R4 představuje atom vodíku. Deprotekci je možno provádět za podmínek, kterých se obvykle používá v závislosti na typu chránící skupiny, která má být odstraňována. Tak se například, když Ri představuje terc.butoxykarbonylskupinu, deprotekce provádí přednostně v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methylenchloridu, ethylacetátu, methanolu, ethanolu, 1.4-dioxanu nebo vodě nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti za přítomnosti deprotekčního činidla, jako trifluoroctové kyseliny, kyselin} chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny methansulfonové. Zvláště přednostně se tato reakce provádí za použití trifluoroctové kyseliny při teplotě místnosti za bezvodých podmínek. Je však třeba uvést, že sloučeniny, v nichž R2, Yi, Y2, Y3, Y4 představuje vždy terc.butoxykarbonylskupinu, se převádějí na sloučeniny, kde každý ze substituentů uvedených výše představuje karboxylovou skupinu, zatímco sloučeniny, kde R5 představuje terc.butoxykarbonylaminoskupinu, se deprotekci převádějí na sloučeniny, kde R5 představuje aminoskupinu.
NH.HX
NH
OjNHN N
H
(U)
McS^N^R.
(7)
NU ^'N^NHNOj NO
Sloučeniny obecných vzorců 12 a 13, které spadají do rozsahu obecného vzorce 1, je možno syntetizovat za použití sloučeniny obecného vzorce 11, jako výchozí látky, přičemž v obecných vzorcích 7, 12 a 13 mají obecné symboly R7, R8, X a n výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 12 je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce 11, která odpovídá obecnému vzorci 9, kde R2, R3, Ri, R5, Yb Y2, Y3 a Y4 představuje každý atom vodíku a m představuje číslo 0, se sloučeninou obecného vzorce 7 v rozpouštědle, jako pyridinu, zahřívá ke zpětnému toku.
Dále je sloučeniny obecného vzorce 13 možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 11 sN-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidinem v rozpouštědle, jako pyridinu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě místnosti.
-13CZ 290655 B6
Sloučeniny obecného vzorce 3. z nichž je možno vyrábět sloučeniny obecného vzorce 1, je možno obecně vyrobit podle následujícího schématu:
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo popřípadě substituovanou acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dohromady s R5 popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo dohromady s R4 popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Yb Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě
- 14CZ 290655 B6 nese substituent v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6 nebo COY-. kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo Y, a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Y7 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6; kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
m představuje celé číslo 0 nebo 1; a n představuje celé číslo 0 nebo 1;
mohou být syntetizovány za použití sloučenin obecného vzorce 2, jako výchozích látek, přičemž v následujících obecných vzorcích 2 a 3 obecné symboly R2, R3, R4, R3, Yj, Y2, Y3, Y4, man mají výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 2 se podrobí katalytické redukci v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako ethanolu, methanolu, ethylacetátu, kyselině octové nebo 1,4-dioxanu, přednostně v ethanolu nebo methanolu, pod atmosférou vodíku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě místnosti, za použití palladia na uhlíku, Raneyova niklu nebo oxidu platiny, jako katalyzátoru. Alternativně se sloučenina obecného vzorce 2 podrobí redukci za použití chloridu nikelnatého a tetrahydroboritanu sodného atd. Při obou postupech se nitroskupina ve sloučenině obecného vzorce 2 redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3.
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R4 představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s řetězcem přímým nebo rozvětveným, je možno rovněž získat převedením aminoskupiny vzorce NHR5 ve sloučenině obecného vzorce 3, kde R4 představuje atom vodíku, na karbamát. Pokud R4 představuje methoxykarbonylskupinu, je možno výše popsanou reakci, při níž vznikne karbamát, který obsahuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s řetězcem přímým nebo rozvětveným, provádět za použití methylchlorkarbonátu v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methylenchloridu, za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Pokud R4 představuje terc.butoxykarbonylskupinu, je reakci možno provést za použití diterc.butyldikarbonátu v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methylenchloridu, dimethylformamidu nebo směsi 1,4-dioxanu a vody, za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridinu nebo anorganické báze, jako hydroxidu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti.
Určitou podskupinu sloučenin obecného vzorce 3, kteréžto sloučeniny lze znázornit obecných vzorcem 44, kde
R9 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
Y], Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je
- 15CZ 290655 B6 popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě nese substituent v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6, kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo Y5 a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
je možno syntetizovat za použití sloučenin obecného vzorce 38 a 39, jako výchozích látek, přičemž v následujících obecných vzorcích 38, 39, 40, 41, 42, 43 a 44 má R9 význam uvedený výše a Rn představuje aminoskupinu chráněnou terc.butoxykarbonylskupinou, fitaloylskupinu, trifluoracetylskupinou apod. a v obecných vzorcích 38, 41, 42, 43 a 44 mají Y|, Y2, Y3 a Y4 výše uvedený význam.
Nahrazením primární hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce 38 atomem bromu, je možno získat sloučeninu obecného vzorce 40, kde Yb Y2, Y3 a Y4 mají výše uvedený význam. Bromaci je možno provádět v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methylenchloridu, za přítomnosti tetrabrommethanu a trifenylfosfmu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Dále je možné sloučeniny obecného vzorce 40, kde
Yi, Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě nese substituent na alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6, kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo Y5 a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
syntetizovat také reakcí sloučeniny obecného vzorce 39, kde Yb Y2, Y3 a Y4 mají výše uvedený význam, s N-bromsukcinimidem v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako tetrachlormethanu nebo benzenu, za přítomnosti a,a'-azobis(isobutyronitrilu), za zahřívání ke zpětnému toku.
Poté se sloučenina obecného vzorce 40, kde
Yi, Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě nese substituent na alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6, kde
Y5 a Yó, které mohou být stejné nebo různé, představují vždy popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo Y5 a Yó dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
nechá reagovat s kyanidem sodným nebo kyanidem draselným za vzniku sloučeniny obecného vzorce 41. Chrániči skupina aminoskupiny v získané sloučenině obecného vzorce 41 se odstraní, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 42. Tato sloučenina se nechá reagovat s hydrogenačním redukčním činidlem, přednostně lithiumaluminiumhydridem za přítomnosti kyseliny
-16CZ 290655 B6 sírové, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako etheru nebo tetrahydrofuranu, přednostně v etheru, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě zpětného toku. Při této reakci se kyanoskupina redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 43. Alifatická aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce 43 se 5 dále acyluje nebo převede na karbamátový zbytek reakcí se sloučeninou obecného vzorce 28 nebo 29 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 44. Pokud R9 představuje methylskupinu, je acylaci aminoskupiny možno provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce 43 s acetylačním činidlem, jako acetylchloridem nebo acetanhydridem, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methylenchloridu, za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu nebo N,N-dimethylio aminopyridinu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce 2, z nichž je možno vyrobit sloučeniny obecného vzorce 3, se obvykle připravují postupem znázorněným v následujících schématech.
- 17CZ 290655 B6
Ty ze sloučenin obecného vzorce 2, které odpovídají obecnému vzorci 17, kde
R4 a R5 které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo R4 a R5 dohromady mohou tvořit tří- až osmičlenný kruh;
-18CZ 290655 B6 n představuje celé číslo 1 nebo 2; a
Yi, Y2, Y3 a Y4 mají výše uvedený význam;
je možno syntetizovat ze sloučenin obecného vzorce 27 přes sloučeniny obecného vzorce 14 a 15, přičemž v následujících obecných vzorcích 27, 14, 15, 16 a 17 obecné symboly R4, R5, Yb Y2, Y3, Y4 a n mají výše uvedený význam a X představuje atom chloru nebo bromu.
Karboxylová skupina ve sloučeninách obecného vzorce 27 se redukuje redukčním hydrogenačním činidlem, přednostně diboranem, za zahřívání ke zpětnému toku v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 14.
Poté se primární hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce 14 za obvyklých reakčních podmínek nahradí atomem halogenu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15. Pokud X představuje atom chloruje halogenaci možno provádět thionylchloridem v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako benzenu, za přítomnosti vhodné báze, jako pyridinu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Získaná sloučenina obecného vzorce 15 se dále nechá reagovat s aminem obecného vzorce 16 v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako dimethylformamidu, za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridinu nebo anorganické báze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Touto reakcí se získá sloučenina obecného vzorce 17.
Některé sloučeniny obecného vzorce 2, které odpovídají obecnému vzorci 17, kde
R4 a R5 představuje každý alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený;
n představuje celé číslo 1; a
Yi, Y2, Y3aY4 mají výše uvedený význam;
je možno syntetizovat dále popsaným způsobem, přičemž v následujících obecných vzorcích 15, 16 a 17 mají obecné symboly R4, R5, X, Yt, Y2, Y3, Y4 a n výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce 15 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 16 v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako dimethylformamidu, za přítomnosti hydridu sodného, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 17.
Některé sloučeniny obecného vzorce 2, které odpovídají obecnému vzorci 30, kde
Rs představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
Yi, Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě nese substituent v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6 nebo COY7, kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným,
- 19CZ 290655 B6 acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo Y5 a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Y7 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6; kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a
R9 a n mají výše uvedený význam;
mohou být syntetizovány ze sloučenin obecného vzorce 15 a 19 přes sloučeniny obecného vzorce 18, přičemž v následujících obecných vzorcích 15, 18, 19. 20, 28, 29 a 30 mají obecné symboly X, Yb Y2, Y3, Y4 a n výše uvedený význam.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce 15 s amoniakem v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako vodném dimethylsulfoxidu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti, je možno získat sloučeninu obecného vzorce 18, kde R5 představuje atom vodíku.
Dále je možno sloučeninu obecného vzorce 19 podrobit reduktivní aminaci aminem obecného vzorce 20, kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 18, kde R5 má výše uvedený význam. Redukční aminaci lze provádět působením vhodného redukčního činidla, jako je kyanborhydrid, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako ethanolu nebo methanolu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Dále se aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce 18, kde R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, acyluje nebo převede na karbamátový zbytek stejným postupem, jaký je popsán výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 30, kde R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným.
Některé ze sloučenin obecného vzorce 2, které odpovídají obecnému vzorci 32, kde
Y], Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě nese substituent v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6 nebo COY7, kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo Y5 a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Y7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6; kde
-20CZ 290655 B6
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a
R9 a n mají výše uvedený význam;
mohou být syntetizovány ze sloučenin obecného vzorce 14 a 15 přes sloučeniny obecného vzorce 31, přičemž v následujících obecných nárocích 14, 15, 28. 29, 31 a 32 mají obecné symboly R9, X, Yi, Y2, Y3, Y4 a n výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 31 je možno získat buď tak. že se sloučenina obecného vzorce 14 a ftalimid podrobí Mitsunobuho reakci, nebo že se sloučenina obecného vzorce 15 nechá reagovat s kaliumftalimidem v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti.
Poté se ze sloučeniny obecného vzorce 31 za přítomnosti hydrazinu odstraní ftalimidová chránící skupina a konverzí na karbamát nebo acylací se výše popsaným postupem získá sloučenina obecného vzorce 32.
Některé ze sloučenin obecného vzorce 2, které odpovídají obecnému vzorci 22, kde
R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo R2 a R3 dohromady mohou představovat tří- až osmičlenný kruh;
Rio představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
Yi, Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která popřípadě nese substituent v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Ré nebo COY-, kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo Y5 a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
Y7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6; kde
Y5 a Y6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce 21, kde R2, R3, YIs Y2, Y3 a Y4 mají výše uvedený význam, podrobí Curtiově přesmyku a vzniklý produkt se podrobí adiční reakci s různými alkoholy obecného vzorce 33, kde R10 má výše uvedený význam. Curtiův přesmyk a adiční reakci s různými alkoholy obecného vzorce 33 je možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce 21, kde R2, R3, Yb Y2, Y3 a Y4 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s reakčním činidlem, jako difenylfosforylazidem, při teplotě místnosti, přičemž se z karboxylové
-21 CZ 290655 B6 kyseliny získá azid kyseliny, který se dále nechá reagovat s alkoholem, jako methanolem, ethanolem nebo terč.butanolem za zahřívání při teplotě zpětného toku.
Alternativně je reakci možno provést tak, že se sloučenina obecného vzorce 21 nechá reagovat s reakčním činidlem, jako difenylfosforylazidem za zahřívání ke zpětnému toku, čímž se z karboxylové kyseliny získá azid kyseliny, v alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo terč.butanolu, za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu nebo N,N-dimethylaminopyridinu.
Některé ze sloučenin obecného vzorce 2, které odpovídají obecnému vzorci 24, kde
R9 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; a
Rio má výše uvedený význam;
je možno získat tak, že se ve sloučenině obecného vzorce 23 způsobem popsaným výše převede aminoskupina na karbamátový zbytek a poté se obvyklým způsobem provede esterifikace. Esterifikace se obvykle provádí za použití vhodného kondenzačního činidla a různých alkoholů v rozpouštědle inertním vůči této reakci za přítomnosti organické báze při teplotě od 0 do 50 °C. V případě výroby terc.butylesteru je reakci možno provádět za použití hydrochloridu 1—ethyl—3— (3-dimethylaminopropyi)karbodiimidu a terc.butanolu v methylenchloridu za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, při 0 až 50 °C, přednostně při teplotě místnosti. Alternativně, v případě výroby methylesteru, je reakci možno provádět za použití trimethylsilyldiazomethanu v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methanolu nebo etheru, jež je možno použít jednotlivě nebo ve vzájemné směsi, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Některé ze sloučenin obecného vzorce 2, které odpovídají obecnému vzorci 26, kde R9 a Rio mají výše uvedený význam, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 25 tak, že se tato sloučenina nejprve převede na 3- nebo 4-nitro-DL-fenylglycin způsobem popsaným v H. Tsunematsu et al. (Joumal of Biochemistry 88, 1773 až 1783, 1980), poté se výše popsaným postupem aminoskupina převede na karbamátový zbytek, načež se provede esterifikace.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsahují ve své struktuře asymetrické atomy uhlíku. Čisté stereoizomery nebo opticky aktivní formy sloučenin podle vynálezu je možno získat způsoby známými z dosavadního stavu techniky, jako je například chromatografie na sloupcích, na nichž lze oddělit optické izomery nebo frakční krystalizace.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno převádět na různé farmaceuticky vhodné soli, jako například soli s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou bromovodíkovou a kyselinou jodovodíkovou, soli s organickými kyselinami, jako kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou a kyselinou vinnou, na soli s alkalickými kovy, jako je sodík nebo draslík a na soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník a magnézium.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich soli je pro orální nebo parenterální podávání možno zpracovávat spolu s vhodnými excipienty, adjuvanty, lubrikanty, antiseptickými činidly, desintegrátory, pufry, pojivý, stabilizátory, smáčedly, emulgátory, barvicími činidly, ochucovadly, vonnými látkami atd. na tablety, granule, subtilizované granule, prášky, kapsle, sirupy, elixíry, suspenze, emulze a injekce atd., které se hodí pro orální nebo parenterální podávání. Pokud cerebrovaskulámí choroby, které mají být léčeny, jsou vhyperakutní fázi (bezprostředně po mrtvici), akutní fázi (2 až 3 dny po mrtvici) nebo v subakutní fázi (2 nebo 3 dny až 2 týdny po mrtvici), předpokládá se podávání hlavně ve formě intramuskulárních nebo intravenosních injekcí. V chronické fázi (3 týdny po infarktu a později) je další podávání možno provádět orálně, pokud je pacient schopen touto cestou léčivo přijímat.
-22CZ 290655 B6
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich soli je možno podávat v dávkách, které se mění podle fyzické konstituce pacienta, jeho věku, fyzickém stavu, závažnosti chorob} , doby, které uplynula od počátku choroby a jiných faktorů. Předpokládaná obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od 0,1 do 100 mg/pacient. Obecně lze říci, že i když bude podávaná stejná dávka, koncentrace v plasmě se může mezi pacienty velmi značně měnit. Proto je nutno optimální dávku léčiva v ideálním stavu pro každého pacienta stanovit zvlášť na základě monitorování koncentrace léčiva v plasmě.
Mají-li být sloučeniny podle vynálezu nebo jejich soli zpracovány na farmaceutické prostředky pro interní aplikaci, používá se jako vhodných vehikul laktózy, sacharózy. sorbitolu, mannitolu, škrobů, jako je bramborový nebo kukuřičný škrob, škrobových derivátů a běžných přísad, jako jsou deriváty celulosy nebo želatina, za případného spolupoužití lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, uhlovodíkový vosk a polyethylenglykol. Výsledné směsi je možno obvyklým způsobem zpracovávat na granule, tablety, kapsle nebo jiné formy, které se hodí pro interní aplikaci.
Mají-li se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich soli zpracovat na vodné prostředky, může se účinné množství základních přísad rozpustit v destilované vodě pro injekce, přičemž k roztoku se podle potřeby přidají antioxidanty, stabilizátory, látky usnadňující rozpouštění, pufrovací činidla, konzervační činidla atd. Vzniklé roztoky se přefiltrují a plní do ampulí, které se uzavřou a sterilizují za použití vhodného média, jako je vysokotlaká pára nebo suché teplo. Tak se získají injekční prostředky.
Mají-li se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich soli zpracovat na lyofilizované prostředky, mohou se vodné roztoky obsahující v rozpuštěné formě základní přísady v destilované vodě pro injekce vhodným způsobem lyofilizovat, popřípadě po přidání excipientů zajišťujících snadnou lyofilizaci, jako jsou cukry (například laktóza, maltosa a sacharóza), cukralkoholy (například mannitol a inositol), glycin apod.
Vynález je dále objasněn v následujících příkladech provedení. Tylo příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Kromě vlastních příkladů jsou dále také uvedeny zkouškové příklady, které demonstrují užitečnost tohoto vynálezu. V těchto zkouškových příkladech je na konkrétních hodnotných ilustrován selektivní inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce 1 na tři isoformy NOS a jejich léčebný účinek proti okluzivní cerebrovaskulámí chorobě za použití krysího modelu mrtvice.
Příklady provedení vynálezu
V tabulkách 1 až 26 jsou uvedeny vzorce, které znázorňují chemickou strukturu sloučenin vyrobených v příslušných příkladech. Číslo příslušného příkladu je pro každou sloučeninu uvedeno vpravo pod jejím strukturním vzorcem.
-23 CZ 290655 B6
T a b u 1 k a 1
-24CZ 290655 B6
Tabul^a 2
BocHN
BocHN
BocHN
SMe
NH -2HC(
BocHN
NHNO,
NH -Hl
II
SMe
-25CL 29065S B6 b
BocHN
BocHN
SMe
MeO2C
BocHN 1BuO2C
BocHN
BocHN
MeOjC
MeO2C
NH -Hl
NHNOz
Bochn
BocHN
BocHN
BocHN
BocHN
BocHN
MsOjC £1' 'NHNO2
NH -Hl
A_..
NHNO2
HjN
MfiO2C
BocHN teuOjC
BocHN *BuO2C
NOj
HOjC
MgOjC
BocHN
Υ'ΥΊΐ ‘BuOtC
NH -Hl
X
BocHN
-26CL 290655 B6
Tabulka 4
BocHN AA l^A'NH2
ΒοοΗΝ'-γη, N“ tt ΗιΝΎΎ t 'e^A^NHN02
A A A
BocHN .χνΑ'1·'
BjdBAHHNOl
NH
NH
BocH N snP r
X
BocHN ^A>%x^^z^*Sn8u
MezN *NO2
Me2N
100
BocHN
Me2N •HNO3 MejN^ h2n
NH ^SEt
NH2 -2HCI
NH -HCl
B ^SMa
101
NH -2HCI
Set
MíijN
NH -2HCI
X ^SEt ^^nhno2 •HNO3
-27CL 290655 B6
Tabulka 5
-28CZ 290655 B6
Tabulka 6
129
132
133
130
131
136
135
134
145
148
149
150
-29CZ 290655 B6
Tabulka Ί
164 X
fl *jH'2HC1 bochn N^set < 167
h2n^
il e
BocHX ^N^NHNOj h’n> 170 zX.
165 166
NH X N NHNOj H ... Ol A 'HC' W^N NHNOj ) H
168 169
NH -HCl X ^nhno2 BocHN, jfl X 5 H
171 172
-30CZ 290655 B6
Tabulka 8
176
175
184
174
180
NH -HCI
X
NHNOj
188
187
193
194
195
-31 CZ 290655 B6
Tabulka θ
198
OMe
NH-HI
BocHN
set
BocHN
207
BocHN
NHZ
CC^Me
NO2
212
210
BocHN
NO2
NH -2HC1
X SMe
NHj
213
216
217
215
BocHN
-32CZ 290655 B6
220
223
225
226
BocHN
BocHN
NH -2HCI ^El
228 229
'NHNOj
CO2Me 'tyl NH -HCI *^NHNOj
221
NH -HCt
NHNOj
230
-33CZ 290655 B6
Tabulka 11
-34CZ 290655 B6
261
NH· £4 NHNOj
262
281
NSoc
Me »
284
NH ·3ΗΟΙ
N NHEl H
285
286
-35CZ 290655 B6
Tabulka 1^
BocHN
NHOMa
291
290
NH -2HCI
BocHN
NBoc ji ^NHOMa
NHEt
NH -2HCI
300
296
NBoc
297
298
so3h ^nh2
301
299
-36CZ 290655 B6
Ί a b u 1 K a
-37CL 290655 B6
NH -HCI JI
NHNOz
bulka 15
342 no2
343
341
348
347
350 cl
BocHN
351
,.N
BocHN
NHZ
352
BocHN'
BocHN'
353
NH-HI Ji £I S£1
354
BocHN(CH2)3 ^Λνο2
358
NH -3HCI
Ase,
355
BocHN
NH u ^nhno2 h2n
356
NH -2HCI JI ^NHNOz
357
NH -HCI
JI ^NHNOj 361
BoczN
s
JI N^NHj
364
NH-2HCI
JI ^NHMe
367
-38CZ 290655 B6
Tabulka 1 6
392
-39CZ 290655 B6
Tabulka 17
NH -2HCI
JI N SEl H
395
SEt
2HCI
no2
401
402
NHj
NH Ή1 ^SEt
406
404
410
411
409
NBoc
S JI ^nh2
NHEl
412
MeHN
NH -2HCI JI ^NHEt
419
417
set
NH -2HCI
NO2
OMe
420
415
421
-40CZ 290655 B6
BocHN
Boc^N
NHZ
428
Me
BnHN
NH -2HCI ^SEt
431
BoczN
BnHN
BocHN
NH ^SEl
BnHN
HZN
NH -3HCI
JI NHEl
NH -2HCI •^NHEt
MeHN
8oczN
NOZ
446
Tabulka
BnHN
437
440
443
NOZ
434
BnHN
439
NHEl
NHj
442
441
NBoc
NHEl
NHEl
445
444
NBoc
MeHN
NHEl
BoCzN
NHZ
447
NHEl
423
NH -2HCI
NHEt
BOCHN
BoczN
BocHN
NBoc ^NHEt
NH -2HCI
432
NHZ
435
NH -3HCI
SEl
438
SOjH
BoczN
BocHN
NHEl
433
436
NBOC
NH ·2Η0Ι
448
-41 CZ 290655 B6
Tabuli» 19
MeHN h2n
NHEl •3HCI
MeHN
Boc2N
451
450
449
-42CZ 290655 B6
Tabulka 20
483
486
493
NH -2HCI II £l SEt
NHj
BocHN
NH2
488
BocHN
490
NH2
495
NH -2HCI A
502
-43CZ. 290655 B6 bulka
T a
SccHN
BocHN
506
505
NO2
508
NH2
BocHN
NOj
511
BocHN
510
509
MeO
MeO
BocHN
514
BocHN
513
512
517
516
515
NHBoc
518
BocHN
NH λ5Ε,
NH -2HCI ^sa
NH -HC1
JI ^NHNOj akh.
nh2
BocHN
BocHN
521
527
NBoc
NH=t
NHBoc
NHNOi
NH-2HCI -^NHEl
NHBoc
523
522
528
529
-44CZ 290655 B6
Tabulka
535
NHEt
538
541
SOjH ^NH2 so3h ^NH2
NHSt
BocHN
BocHN
544
BOC2N
Nct Me 545
NH2
547
533
542
537
NH -2HCI h2n
NH -2HCI
546
-45CZ 290655 B6
TabulKa 23
set •2HC1
558
0oc2N
BaO
NBoc
U -^NHEl
559
563
MeOOC
MeOOC
NO2
566
562
561
567
BocHN
Me
NBoc
U ^NHEl
570
569
BocHN
SEl
NH
Ae.
572
573
HOOC
NOj
NO2
577
575
576
BocHN
Me
Me MeQgn
NBoc
NHEl
BocHN
Me' MeQgn
581
BocHN
NHZ MeZ MeOBn H
578 579
NH
S A o BocHN. /Y 1 A
NHj Me
SEl
NHEl
580
SEl
582
583
NHct
589
588
NHtl
592
595
NHBt
NH=:
597
596
NBoc ^NHEt
BocHN
NOi
584
5S6
NBoc
587
BocHN
NH-3HCI
NBoc
U ^NHEt
NH -2HCt
NH=l
590
593
NH -2HCI
NBoc ^NHEl
591
NH -2HCI
BocHN
NHEt
594
NBoc
BocHN
NH -2HCI
598
608
-47CZ 290655 B6
620
NOj
611
613
H2N
BocHN
BocHN
619
622
621
BzHN
BocHN
624
623
NBoc
627
626
BzHN
NH2
631
630
NH -HCI
NO2
NHEt
632
NO2
635
NHEt
NH -2HCI JI g^NHEt
NBoc
U ^NHEt
NH ‘2HCI ^SEt
NH
X ^SEt
612
NH -3HCI
M«
BnŇ
NH '3HC1
X ^NHEt
BocHN
NBoc X
NHEt
618
nh2
629
NBoc
NHEt
625
S ^NHa
628
SEt
Me
634
637
-48CZ 290655 B6
Tabulka 26
NH
638
NH -2HCI ^'^'NHEt
642
641
651
650
-49CZ 290655 B6
a c τ ιη ‘X x x o ‘ · w z >*
t- cq 1 * Jž · **r3 X o
cj CM 1 fO χ-ο·χ Je
Λ
2 XI X o
C3 ynz <y Xji^v___yN ·» > so \ > _ zrr 2=\
H
X
kyselina X HCI u X 5 HCI • HCI X ΰ X • HCI E HCI ZE
•w· X X X X X = •r· X X X X X X X X
3 3 3 R p p
α ? ·* « — ca = a. = Q v X ffl 1
• ·Μ» V v >>
Ε O o O o o o O o o o O O o o O
u v u 4J
2 2 2 2 z X X X X X X X X X
«4 u V u t) o 0
Cd 2 s 2 2 2 2 2 2 uí ΰ í3 W X X X
c O o O O O O O O o o o o o o o
Λ
r-H o co e-> rt m rl ΓΟ r*i n r*i ro ro m m
X X X X X X X X X X X X X X X *ó
Ό VJ '«Ó '•O •ó vi *>ó xá S9 \ó
x X X X X X X X X X X X X X X
>n Ά *A νή Ά Ή Ά Ά Ά V% v2» vň Ά
X X X X X X X X X X X v X X X X
T v v ΤΓ v v v *c •c· x-
* >r X X X X X X X X X X X X X X X
cm CM CM CM CM CM CM CM cm CM CM CM CM
Cd u S LO u S U> ^4 X u s IO u 2 to í i X z w V> u 2 to 2“ ž í U 60 w s to W to
»Q V vn >o r» CM rn v eo e» o Ή
>í-t ** ·· CM cm CM CM CM
o.
-50CZ 290655 B6 ti C
OJ tí X ti H
1 kyselina G X • o X ti X G X • • X X X !> υ G X cř 2 O X 2 G X
Gm X X X X X X X X X u s s u s v Σ r X
X δ X Q i X re X ti X o Σ u Σ a * X Í 3
E o o o O o o o O o O O O O -
X X X X X X X X X X X X X X X
ftt X X X X X X X X X X X X X X X
E o o o o e o o o o o o o o O o
z* poloha ΓΊ rty rty rty m rn fty rty n rty rty rty fty
>- X \o X vo X » XO X xó X vo X Ό X Ό Z MJ X φ X V» X vi X ó X MĎ X 'O X sa
X »A X vó X Ά X Ά X Vty X *A X *ty X *n X Vty Z Ά X *ty X Vty X «ή X Vty X *A
*«M > X *< X •4 X *4 X X •v X -4 X T X 4- X 'V X X T X •4 X 4 X rty X rty
♦ r* X ó X ó X CM X ó X CM X CM X CM X CM X CM X CM X cm X CM X CM X CM X CM
1Ξ3 co CO U. i4 u aT u u> X* Ϋ g 3Γ O IO af* V X ι1 y Z f í 3* Z z u s co ÚJ *0 UJ V) «Ο O X co
*CJ PU ¢4 γμ O·» CS O rty rty CM rty m m *«7 rty Vty rty O rty o> rty v ’ν '’Τ Vty CM Vty
x ti ρ ^4
E *O > O ti
O řJ c ti 45 ti ti
O O ti (Λ ti w
O
O
* -K
-51 CZ 290655 B6
P Λ 3 r. Λί
Ε Ό >
Ο c ο
Ν
C ο £1 α c ο υ Ρ ν> XJ Ρ <η
CZ 29065S B6 o eo oj Λ!
P Xi d H
kyselina HCI HCI • U X • U X
X X X X X X X X X X X X X X X
* X X s* = co X X X * X z II u o* Š z X = CQ s* X
E o o o o o o O o o o o o o o o
X X X X X X X ΐ X X X X X u s u s
CX u •Τ' X X X X X X X h- X X X v 2 o 2
c o o o Q o o o o o . O o o o O O
a Έ * o rJ d( T ’Τ TT m m m <n m ΓΊ ΓΊ m m m
X *ó X x> X xS X 4 X si X 'O %ó X 4 X •ó X *ó 2; ó X X 4 X >o só
X Ή X v> V) X Ά X v» X v> 3 *A X Ά X Vl X V» X V» X Ά X V» X Ά X V»
X ΓΊ X Γ”» X fi X n X rn X v X e X *4 X 4 X -C X 4 4 X σ X x· X v
X CM X CM X CM X CM X CM X C-4 X ΓΜ I CM x ÍM X ó X CM X CM X <Ň X CM X <M
*r Ci U 3Ξ to ífc 1 X z t z ď OH Z é ή X z ď z & z í to <á Ů 4a Ό UJ <Λ Ú4 10
►O £< «9 m «Ο •v CO V to Ό CO r* co eo co o. co o Cb ©* CM C% m <* v Ch V| C* so C*
P Λ P
P > O K o N c o X2 cí C
* -K
-53CZ 290655 B6
CO d
X)
C3
H
cd a
V“
ώ >> z*, poloha
P x:
P 44
E •o > o c o
N c o x>
β K o
Q
P
OT x> 3 w
♦ *
-54CZ 290655 B6
Μ ΓΟ « Λ:
Ρ χ> ο Η
kyselina Ε Ε υ Η-, HC1 • <ΰ • § « HC1 • HC] • υ X
es Ε X X I X X X X X X X X X X
CZ § X § § § = % §
9 « ο tíl 4
<> *ia Hk> *>>
C ο © ο Ο ο Ο ο ο ο Ο ο ο Ο ο Ο
_Μ X •τ* X X Vf) íS -¾ Αϋ Αί As > > Α*
Η υ υ υ υ υ y CJ υ V 5 ώ
X X X X
C ο ο Ο © ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο
CC
Γζ
ο γί γί ΓΊ Π ΓΊ ΓΊ ΓΊ η γί γί ΓΊ γί γί ΓΊ ΓΊ
* ο ts3ř^
‘ο- = X — X X X X X X X X X X X X \0
S3 \ό *ό <1 *ό si © V3 χό χό χό χό
X X X X χ τ. X X X X X X V) X X ν»
V) «Ί V ν» Ά V) *Ί ν> *Ί ή VI ν>
X X X X X X X X Ε 3F X X X X
τ Τ V V V V τ V ·? •é 4 •e
Ό ϋ
ΓΗ Σ ΓΗ Σ ΓΗ υ ό Ο ΓΗ X ΓΗ X ΓΗ X ΓΗ X ΓΗ X ΓΗ X <Η X ΓΗ X ΓΗ ΐ ΓΗ X ΓΗ
V X W 40 W 40 w to UJ V) UJ <Ο W Σ *ο Σ to U 40 W to £ Ιό * to υ Σ to ϋ Σ 40 W 40 ω 10
>Ο <3 Ο Ό b* ΓΗ γΊ ΤΤ *Α ο
• ΓΊ Γ*ι -? •σ •tf V V)
>ř4 * ·“ ·-* -1 —·
Λ
-55CZ 290655 B6
y J=
Ρ
S-. λ:
Ε ο > ο C ο Ν C ο £>
α c ω ο Ρ to £>
Ρ <η * -Κ
-56CZ 290655 B6 b u 1 k
ρ X
E •o > o E
O
N
E
V c c
E W
E
O o p.
o •r—1 a tf-4 a
^K-O-tE > 1c
-57CZ 290655 B6 m co cd Λ! »—1 a x>
a H
kyselina • U X HCI ϋ X • HCI • U X s HCI £ u 3 HCI
*0 K = X X X X X X X X X X = X X X
= A X a ob X o ob X a ob X X X X 3
E o o O o - - - - - o o o o o
X X X X X X X X X X X X Si o Jř »-SM O, V JN O
Oí u š u v 8 u v s § u i u u Σ š 8 u i i v s 8 u 5 8 u X X
c o o - - O o o o o o o o o O O
z* poloha ΓΊ cn <-o CO K v v T -c T CN ΓΝ ro ΓΊ ro
X xo X χό X 'Ó X XQ X Χβ X *Ó X X3 X xó X K> X X só X >6 X *ó X xs X *ó
X vo X vó X wo X vó X v* X Ά X WO X WO X Ά X Ά X vó X Ή X vó X wA X wo
X •v X v X *é X v X m X fA X ro rA cA X A X V X X «é X v X 4
• >T X rŇ X CN X <n X <Ň X CN X CM X CN X CM X CM X CM X to X |—i X CN X CŇ X CN
- v X to Q 5 to u z to υ Σ to í ž f z UJ to W to UJ t9 □ to i UJ X X UJ X Z
Př.č. CN fN CN Ό <N ř* CM o ΓΝ ΓΝ CN CM CM CM CM rx ΓΜ CM «0 ΓΜ CN o CN CM n CN CN ro CN c ro CN XO CO CN ©0 ro CN
Číslice vyjadřuje polohu substituce na benzenovém kruhu
58CZ 290655 B6
P -C P řX
E Ό > O c o N c o
JP cí
C
O o p w
P (Λ
*K
-59CZ 290655 B6
x: a ti Λί
E Ό
Q C
O N a o Λ
C3 G
O O
D ω X> D
OT x: o
# -K
-60CZ 290655 B6 co c5 p
J=>
cd
H
p ε Ό > o c □ N c
Φ X)
C c o o P <Λ
Λ
P w
* -K o
Γ0 d
r-<
P
C3
H
kyselina HCI 1 U X E HCI E HCI • HCI HCI E • HCI •
u X X X K X X * XI í í X X m xb S
* Cť X § X 1 Mj X o 0 4 X o $ 0 MJ X O CD 1 *U X á X *u V» X s*
E o O o O o O o O o - - o o O o
Ρϋ X X = X v 2 o s X = X X X X X ± X X
W X X = X v Σ u 2 X X X = X = ·>· X X X
c o o o O O o o o o - - o o o o
17.* poloha m ro t-j PO m ΓΊ n ΓΊ r-> v *e n m m r>
3 22 'O X *o X •o X >o X <ó X >ó X Ά X \ó X xó X <3 X -Č X so X 'ó X >9 X *o
Á K v> X *A X <A X *n X *A X Wi X vo X vn vJ X v*) X kA X *A X *A X vó X Ά
c cq O c X o c nq O T v i Ά u 2 o v X •v X X 4 X 4 X A X fÓ X •v X •4 X «V X
A x cm X cm X cm X w X rs X CM X r* X CM X CM X CM Λ cš X CM X CM X CM X CM
x t3 X Z ž Z w to UJ to UJ V) t3 to í í í í u to υ S u ξ z UJ
»□ »řcu CA <“» r-1 o •v m m CX •v n o v*k m •c *n o *O vO O o m rΌ ΓΊ o o m Ό ro **» Ό n Ό V» ro r· ΓΟ «0 ro
a x: a μ
E •o > o c o s c o D
Λ ť
O o 5 ω D
P
V) * -K ca s
O d
Λί
P £>
d
Eh
cn
kyselina G X ’ 0 X HCI G X G X G 3 E U X G X E U X HCI G X
1c Az« I X u u Σ X v Σ u Σ LJ u X V s u Σ O £ <j S
X sL z u Σ U Σ u e c tt Λ X L) 5 m X υ S CJ Σ
E o O o o o o o o O o o O o O o
•Jk. *Ύ* X 3 X X X X X X X X Z z
- hU X X = X X X X X X Z X 3
e o O © o o o o o o o o D o G O
z* poloha rn o n o m m m m r> n n m rn m
X si si X si K> si X si S si X S3 X si Z S3 X si X *ó X si 3t só X sÓ
X νή X vn r· νή 3 vn X *n X *n *A X vA Z *A X *A X *A X w> X Ά X vA X vA
X X X 'é X •v X •v X T X •v X é X v w 2 O T υ s o v <j Σ O Sf v 2 O TZ v X o *r
•r fš X 04 X cs X Γ4 X <4 X 04 X 04 X 04 X r< X rt X (Ň Z CN o* z 04 X 04
V“ *»/ UJ X Z L· u. 1 Ϊ ch i X z UJ V) uj X Z i3 X Z £ to UJ X Z w to ώ *O ΰ I Z UJ to UJ to UJ ž UJ to
>ó »ř-i c·» o r* m o* ΓΊ 04 rm •<e r* m ss b* m O oo ΓΊ 04 ΓΊ o00 m «Ο «0 m r« c* n *c r> v-i CO O cs Os o o v
Tabulka 41
-64CZ 290655 B6
g ό > o c o t4 c o D β c
CJ o P to x>
P to
Z f>> CJ
o 1 * Λ
E O
**ri * o
X tsJQ.
o
C5 *r*
Λ! rv 1 n CE-O-CC Y ·
ε Ό >
O c o
N c □ £>
d
O □
□ ω &
w
* *
-66CZ 290655 B6
x
E Ό
O c o
K c o X» a
c e o
P w x P (Λ
* -K ιη •«r ctí X
JO
H
cc
kyselina • HC1 • HCI • u X u X • • • •
Cí o nL· X § X X X X X X X X X X X X
4- Cí X vb X v X X ffl 'ύ X X a SJ X X 4) X
E o o O Q © o o o o o o o o o o
X X X X X X ϋ 2 υ Σ u 2 2 v 2 u 2 u 2 v 2
----------------------1-------------- *1 X X X X X X = u 5 u 2 u 2 u Σ u 2 v 2 V 2 υ 2
c o o o O o o o O o O o O O O O
z* poloha m m r-j rn m m ΓΊ rn rn m m rn m rn m
X A. X \Ó X 'Ó X ·*£ X <1 sŠ X v? X nS X 4 <0 X 4 X 4 X 4 X 4
X Ά Ά X Ά X Ά X V) X ó Ά o tó X vA X 4 4 X Ό X 4
o c •5 *5 .9“ ‘cL o ^5 •X, v .9· *cl v o .£ JS 'u φ e. ‘o. *v e c 5 c. *5. Ί? ϋ o ΰ T c D O •e E Q O T E e O v c a O v E a O 4 X 4 X 4 X v
• X fA X rA X cA ΓΗ X cA X cA ΓΗ cA CM <A X ó X cA c Q O cA c a O cA e a O <A
Τ'“ O£ új to UJ to w w £ UJ co ώ co UJ í £ ΐ 2 UJ g UJ to UJ to UJ g UJ to UJ to
>U >ř-< P-. o* v v% o ΥΊ v-» C4 Ό v-i m vn νη r« Ό V*» M to Ό o o Ό Γ» Ό Ό ee Ό o o Γ» *o CH r* o rn rΌ o •Q o Γ4 oo Ό rn oo Ό
68CZ 290655 B6
<
* ε
•o > o
O
Ν' c o x>
rt e o CJ uí
J3 ω
* -K
cv I r>
c-o-cc
Xi «
’= X_JZJ' Z=Ý cc
kyselina HCI • HCI • HCI HCI • § U £ O X • •
Jo 3 X ± Λ X X X Z a ± X X Z X X
O o o o 8 R
Crí r· u u u JS u 9 Z z X 3 tz X T* T*
c. e. c. tu □q X
E O o o o o O e o o o o o © O O
»0 fií z X X X X X X X 3 X X X X X X
cí Cí 0 S X 3 z X u 2 0 2 u Σ X X X X X X X
c o o O o o O o o o o o o o o o
fi
x
o r—» •σ •<r <-» ΓΊ n ΓΊ n ΓΊ ro m ro m r%
* 0
MCu
Z Z X X Z X X X X r , X = X X
>O Ό Ό *o o O •»ó A M3 Ό «Ο ΊΟ xó «ó
X X X X X X X X Z X Z X X X X
A V» *n *» v> Ό v» *o vn •n *o A *n A V»
P u P
X X X X X U Σ u 2 u 2 < u < P < v X X U < í
>- v A A ΤΓ X- O O v O s Z s z Σ Z 4 9 •σ ž έ
v 4 v *»
u tF
s X z X X z X X X X Z 2 X z X
ó A A A A A ΓΜ <M A A A X A A A
A
r*- ů *u UJ UJ z uí UJ W UJ UJ UJ UJ UJ UJ UJ UJ ω
z to Z to 2 to to * to to s to
»Ó T O oo «“i o& Ch •n Ό 60
řu fM m rs r-» r->
Ό Ό vQ Ό sů •O Ό •o vo o xo o
Číslice vyjadřuje polohu substituce na benzenovém kruhu
70CZ 290655 B6
X>
cd
o ·<-»
OT £>
tn
I 10 A * -κ
-71 CZ 290655 B6
Příklad 1
Syntéza terc.butylesteru N-(l-methyl-l-(3-nitrofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Příklad la
Roztok terc.butylesteru 3-nitrofenyloctové kyseliny (1,56 g) v dimethylformamidu (30 ml) se při 0 °C přikape ke směsi natriumhydridu (obsah = 60 %, 631 mg) a dimethylformamidu (45 ml). Poté se reakční směs 10 minut míchá a při 0 °C se kní přikape methyljodid (2 ekvivalenty, 0,9 ml). Reakční směs se míchá 30 minut a dále 16 hodin při teplotě místnosti, načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 367 mg terc.butylesteru 2-methyl-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (výtěžek 28 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,39 (9H, s), 1,59 (6H, s), 7,46 - 7,69 (2H, m), 8,08 - 8,25 (2H, m).
Příklad lb
Směs dimethylsloučeniny (1,1 g) získané podle předchozího odstavce a trifluoroctové kyseliny (25 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 6, jako elučního činidla. Získá se 0,87 g 2-methyl-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (v kvantitativním výtěžku).
'H NMR (CDClj): δ 1,67 (6H, s), 7,52 - 7,76 (2H, m), 8,12 - 8,29 (2H, m).
Příklad lc
Směs 2-methyl-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (866 mg) získané podle příkladu lb, difenylfosforylazidu (0,89 ml), triethylaminu (0,58 ml) a terc.butanolu (15 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v benzenu a vzniklý roztok se promyje postupně 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla. Získá se 649 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 56 %) 'HNMR (CDClj): δ 1,38 (9H, s), 1,65 (6H, s), 5,08 (lH,brs), 7,46-7,75 (2H, m), 8,07-8,28 (2H, m)
MS (m/z) 280 (M+)
-72CZ 290655 B6
Příklad 2
Syntéza terc.butylesteru N-(l-methyl-l-(3-aminofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Směs sloučeniny získané podle příkladu 1 (649 mg), 10% palladia na uhlíku (300 mg) a ethanolu (lOOml) se 16 hodin míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3, jako elučního činidla. Získá se 439 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 76 %).
'HNMR (CDClj): δ1,37(9Η, s), 1,60 (6H, s), 3,62 (2H, brs), 4,87 (1Η, brs), 6,53 -6,81 (3H, m), 7,07-7,13 (1H, m).
MS (m/z) 250 (M+)
Příklad 3
Syntéza terc.butylesteru N-(l-methyl-l-(3-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Thiofosgen (0,12 ml) a roztok sloučeniny získané podle příkladu 2 (284 mg) v methylenchloridu (10 ml) se při teplotě místnosti přikape k suspenzi uhličitanu vápenatého (319 mg) ve vodě (5 ml). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se kní přidá 28% vodný roztok amoniaku (5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se 351 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 89 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,36 (9H, s), 1,60 (6H, s), 5,04 (lH,brs), 6,21 (2H, brs), 7,05-7,42 (4H, m), 8,07 (1H, brs)
MS (m/z) 309 (M+)
Příklad 4
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(l-methyl-l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 3 (164 mg) a acetonitrilu (15 ml) se přidá methyljodid (0,1 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 130 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 54 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,37 (9H, s), 1,60 (6H, s), 2,47 (3H, s), 4,93 (1H, brs), 6,77 - 7,29 (4H, m)
-73CZ 290655 B6
Příklad 5
Syntéza dihydrochloriduN-(l-methyl-l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)aminu
Směs sloučeniny získané podle příkladu 4 (130 mg) a trifluoroctové kyseliny (15 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá roztok chlorovodíku v 1.4-dioxanu (4N, 0,29 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě, vodný roztok se promyje ethylacetátem a lyofilizuje. Získá se 100 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 84 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,77 (6H, s), 2,70 (3H, s), 7,40 - 7,68 (4H, m)
MS (m/z) 223 (M+)
Příklad 6
Syntéza terc.butylesteru N-(l-methyl-l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Směs sloučeniny získané podle příkladu 2 (145 mg), acetonitrilu (10 ml), N-methyl-N'-nitro-Nnitrosoguanidinu (85 mg), triethylaminu (0,08 ml) a kyseliny octové (0,03 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 106 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 54 %).
’H NMR (CDCIJ: δ 1,36 (9H, s), 1,62 (6H, s), 5,05 (1H, brs), 7,16 - 7,47 (4H, m), 9,73 (1H, brs)
FAB-MS (m/z) 338 (M++l)
Příklad 7
Syntéza hydrochloridu N-(l-methyl-l-(3-(N'-nitroguanidino)fenylethyl)aminu
Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití sloučeniny získané podle příkladu 6, jako výchozí látky, získá 66 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 77 %).
]H NMR (D2O): δ 7,37 - 7,63 (1H, m)
FAB-MS (m/z) 238 (M++l)
Příklad 8
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-nitrofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Příklad 8a
Za použití terc.butylesteru 3-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a methyljodidu (1 ekvivalent), jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladech la a lb získá 2-(3-nitrofenyl)propionová kyselina.
-74CZ 290655 B6 'HNMR (CDClj): δ 1,59 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,88 (1H, q, J = 7,3 Hz), 7,49- 7,68 (2H, m), 8,13-8,21 (2H, m)
Příklad 8b
Za použití 2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 183 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 67 %) 'HNMR (CDClj): δ 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,68-5,06 (2H, m), 7,47-7,66 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m)
MS (m/z) 266 (M+)
Příklad 9
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-aminofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 8, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 496 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %) ‘HNMR (CDClj): δ 1,40- 1,42 (12H,m), 3,66 (2H, brs), 4,58- 4,86 (2H, m), 6,55-6,70 (3H, m), 7,08-7,14 (1H, m)
Příklad 10
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 9, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 3 získá 246 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 89 %) 'HNMR (CDClj): δ 1,41 (9H, s), 1,43 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,67-4,79 (lH,m), 4,80-4,98 (1H, m), 6,14 (2H, brs), 7,09 - 7,43 (4H, m), 7,97 (1H, brs)
Příklad 11
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 10, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 4 získá 318 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
‘HNMR (CDC13): δ 1,42- 1,45 (12H, m), 2,60 (3H, s), 4,68- 4,91 (2H, m), 7,03-7,37 (4H, m).
Příklad 12
Syntéza dihydrochloridu N-( 1-(3-( S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 11, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí 192 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
-75CZ 29065S Β6 'HNMR (D,O): δ 1,67 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,70 (3H, s). 4,61 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,42 - 7,67 (4H, m)
MS (m/z) 209 (M+)
Příklad 13
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenv l)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 9, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 vyrobí 123 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 40 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,41 (9H, s), 1,46 (3H, d, J= 6,8 Hz), 4,72-4,80 (lH,m), 4,89 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,17 - 7,49 (4H, m), 9,25 (1H, brs)
FAB-MS (m/z) 324 (M++l)
Příklad 14
Syntéza hydrochloridu N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 13, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 7 vyrobí 92 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 84 %).
'HNMR (D2O): δ 1,66 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,58 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,38 - 7,61 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 224 (M++1)
Příklad 15
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-nitrofenyl)propyl)karbamové kyseliny
Příklad 15a
Za použití terc.butylesteru 3-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a za použití ethyljodidu (1 ekvivalent), jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladech la a lb získá 2-(3-nitrofenyl)máselná kyselina.
'HNMR (CDClj): δ 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,79- 1,95 (lH,m), 2,10 - 2,26 (1H, m), 3,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,49 - 7,78 (2H, m), 8,13 - 8,28 (2H, m)
Příklad 15b
Za použití 2-(3-nitrofenyl)máselné kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 1,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
'HNMR (CDClj): δ 0,93 (3H,t,J= 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,73- 1,84 (2H, m), 4,51 - 4,71 (1H, m), 4,78 - 4,98 (1H, m), 7,47 - 7,67 (2H, m), 8,10-8,13 (2H, m)
-76CZ 290655 B6
Příklad 16
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-aminofenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 15, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 vyrobí 701 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 79 %).
'HNMR (CDCIj): δ 0,87 (3H. t, J = 7,3 Hz). 1,41 (9H, s). 1,68- 1,85 (2H, m), 3,64 (2H, brs), 4,30 - 4,50 (1H, m), 4,62 - 4,86 (1H, m), 6,55 - 6,66 (3H, m), 7,07 - 7,13 (1H, m)
Příklad 17
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-thioureidofenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 16, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 3 vyrobí 371 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
'HNMR (CDCIj): δ 0,92 (3H. t, J= 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 1,69- 1,80 (2H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 4,80 - 5,00 (1H, m), 6.15 (2H, brs), 7,09 - 7,42 (4H, m), 7,97 (1H, brs)
Příklad 18
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 17, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 4 vyrobí 443 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %).
'HNMR (CDCIj): δ 0,90 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,41 (9H, s), 1,70- 1,80 (2H, m), 2,59 (3H, s), 4,39 - 4,61 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 - 7,36 (4H, m)
Příklad 19
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)propyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 18, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí 267 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
'H NMR (D2O): δ 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,91-2,16 (2H, m), 2,70 (3H, s), 4,30 - 4,36 (1H, m), 7,43 - 7,70 (4H, m)
MS (m/z) 223 (M+)
Příklad 20
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 16, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 vyrobí 406 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
-77CZ 290655 B6 'HNMR (CDCh): δ 0.94 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 1,72- 1,83 (2H, m), 4,43- 4,58 (1H, m). 4,84 - 5,01 (1H, m), 7.19 - 7,48 (4H, m), 9,56(1 H, brs)
FAB-MS (m/z) 338 (M*+l)
Příklad 21
Syntéza hydrochloridu N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)propyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 20, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí 270 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 83 %).
‘HNMR (D2O): δ 0,89 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,93-2,12 (2H, m), 4,30 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,39-7,61 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 238 (M’+l)
Příklad 22
Syntéza terc.butylesteru N-(3-nitrofenylmethyl)karbamové kyseliny
Triethylamin (2,8 ml) a diterc.butyldikarbonát (2,3 g) se přidají k roztoku hydrochloridu 3-nitrobenzylaminu (1,5 g) v dimethylformamidu (30 ml). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda a 2N kyselina chlorovodíková, čímž se pH reakční směsi nastaví na 3. Reakční směs se poté extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se 1,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu (94 %).
'HNMR (CDCI3): δ 1,47 (9H, s), 4,42 (2H, d, J= 6,3 Hz), 4,92 - 5,10 (1H, m), 7,48- 7,65 (2H, m), 8,11 -8,15 (2H, m)
Příklad 23
Syntéza terc.butylesteru N-(3-aminofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 22, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 vy robí 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, brs), 4,21 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,73 - 4,87 (1H, m), 6,56 - 6,67 (3H, m), 7,07 - 7,13 (1H, m)
Příklad 24
Syntéza terc.butylesteru N-(3-thioureÍdofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 23, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 3 vyrobí 382 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
-78CZ 290655 B6 'H NMR (CDClj): δ 1,45 (9H, s), 4,32 (2H, dd, J = 5,9 Hz), 4,97 - 5,11 (1H, m), 6,22 (2H. brs), 7,12 - 7,27 (3H, m), 7,36 - 7,42 (1H, m), 8,19 (1H, brs)
FAB-MS (m/z) 282 (M++l)
Příklad 25
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získaní podle příkladu 24, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 4 vyrobí 489 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 85 %).
'HNMR (CDClj): δ2,46 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,75 - 4,89 (lH,m), 6.81 - 6,97 (3H, m), 7,24 - 7,29 (1H, m)
FAB-MS (m/z) 296 (M++l)
Příklad 26
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 25, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (D2O): δ 2,70 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,31 - 7,66 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 196 (M++l)
Příklad 27
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 24, jako výchozí látky, a rovněž ethyljodidu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 4 vyrobí 178 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 68 %).
‘HNMR (CDClj): δ 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,06 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,78 - 4,92 (1H, m), 6,87 - 7,31 (4H, m)
Příklad 28
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 27, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí 105 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
’H NMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, s), 7,43 - 7,66 (4H, m)
-79CZ 290655 B6
MS (m/z) 209 (M+)
Příklad 29
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(S-(2-fluorethyI)isothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 24 (500 mg) acetonitrilu (20 ml) se přidá l-brom-2fluorethan (0,26 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté předestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organické vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbvtek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 9 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 3,36 (2H, deformovaný dt, J = 22,1, 5,9 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,66 (2H, deformovaný dt, J = 47,2, 5,9 Hz), 4,80 - 4,94 (1H. m), 6,77 - 6,97 (3H, m), 7,24 - 7,29 (1H, m)
Příklad 30
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-(2-fluorethyl)isothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 29, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 vyrobí 36 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 79 %).
'H NMR (D2O): 3,61 (2H, deformovaný dt, J = 25,4, 5,3 Hz), 4,24 (2H, s), 4,82 (2H, deformovaný dt, J = 46,5, 5,3 Hz), 7,41 - 7,71 (4H, m)
Příklad 31
Syntéza hydrobromidu terc.butylesteru N-(3-(S-(2-propenyl)isothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 24, jako výchozí látky, a rovněž allybromidu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 4 vyrobí 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 34 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,93 - 5,05 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,44 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,83 - 5,98 (1H, m), 7,03 - 7,36 (4H, m)
MS (m/z) 321 (M+)
Příklad 32
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-(2-propenyl)isothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 31, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 73 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 85 %).
-80CZ 290655 B6 'HNMR (D2O): δ 3,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,24 (2H, s), 5,36 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,4 (lH,d, J = 16,8 Hz), 5,93 - 6,08 (1H, m), 7,42 - 7,66 (4H, m)
MS (m/z) 221 (M+)
Příklad 33
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 23, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 201 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 70 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,45 (9H, s), 4,33 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,86 - 5,00 (1H, m), 6,55 (1H, brs), 7,17- 7,47 (4H, m), 9,03 (1H, brs)
FAB-MS (m/z) 310 (M++l)
Příklad 34
Syntéza N-(3-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)aminu
Směs sloučeniny získané podle příkladu 33 (230 mg), methylenchloridu (3 ml) a trifluoroctové kyseliny (1,15 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 25% vodný roztok amoniaku. Reakční směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu, jako elučního činidla. Získá se 117 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 75 %).
’H NMR (CDC13): δ 4,14 (2H, s), 7,30 - 7,34 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (1H, s)
Příklad 35
Syntéza formiátu terc.butylesteru N-(3-guanidinofenylmethyl)karbamové kyseliny
Roztok sloučeniny získané podle příkladu 33 (190 mg) ve 4,4% methanolické kyselině mravenčí (10 ml) se při teplotě místnosti přikape k suspenzi palladiové černi (200 mg) ve 4,4%) methanolické kyselině mravenčí (10 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 8 : 2, jako elučního činidla. Získá se 71 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 37 %).
'HNMR (CDCI3): δ 1,39 (9H, s), 4,22 (2H, d, J - 5,9 Hz), 5,59-5,76 (lH,m), 7,05-7,36 (4H, m), 9,72 (1H, brs)
FAB-MS (m/z) 265 (M++l)
Příklad 36
Syntéza dihydrochloridu N-(3-guanidinofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 35, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 57 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 4,22 (2H, s), 7,35 - 7,60 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 165 (M++l)
Příklad 37
Syntéza N-(3-nitrofenylmethyl)dimethylaminu
Roztok m-nitro-a-bromtoluenu (3,2 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přikape k roztoku hydrochloridu dimethylaminu (1,45 g) a triethylaminu (4,36 ml) v dimethylformamidu (50 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se její teplota zvýší na 50 °C a v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se předestiíuje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,56 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
'HNMR (CDClj): δ 3,15 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,12 (1H, d,J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, s).
Příklad 38
Syntéza N-(3-aminofenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 37, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 1,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99%).
'HNMR (CDClj): δ 2,24 (6H, s), 3,37 (2H, s), 3,45 (2H, brs), 6,58 (1H, d, J= 6,5 Hz), 6,66 - 6,69 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,6, 6,6 Hz).
Příklad 39
Syntéza N-(3-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 38, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 0,11 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 42 %).
'HNMR (DMSO-de): δ 2,13 (3H, s), 2,16 (6H, s), 3,37 (2H, s), 7,08 (lH,d, J= 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (3H, m), 8,26 - 8,80 (1H, m)
MS (m/z) 191 (M+-46)
-82CZ 290655 B6
Příklad 40
Syntéza N-(3-thioureidofenylmethyl)dimethylaminu
Benzoylchlorid (0,18 ml) se přidá k roztoku thiokyanatanu amonného (0,12 g) v acetonu (7 ml). Reakční směs se 5 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté se k ní přidá postupně roztok sloučeniny získané podle příkladu 38 (0,21 g) v acetonu (6 ml). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda. Vyloučená žlutá sraženina se oddělí filtrací. K získanému produktu se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml). Vzniklá směs se 5 minut zahřívá ke zpětnému toku a okyselí 35% kyselinou chlorovodíkovou, poté mírně zalkalizuje 28% vodným roztokem amoniaku a za sníženého tlaku zkoncentruje na objem 20 ml. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 35 %).
'HNMR (DMSO-d6): δ 2,22 (6H, s), 3,49 (2H, s), 6,72 (2H, brs), 7,15 -7,36 (4H, m), 9,12 (1H, brs)
MS (m/z) 209 (M)
Příklad 41
Syntéza monohydrochloridu mononitrátu
N-(3-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)dimethylaminu
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 40 (42,7 mg) a tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá 60% kyselina dusičné (0,1 ml). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý nitrát se podrobí reakci popsané v příkladu 4. Zbytek se rozpustí v ethanolu (1 ml) a k ethanolickému roztoku se při teplotě místnosti přidá roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (4N, 1 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě, vodný roztok se promyje ethylacetátem a lyofilizuje. Získá se 46,9 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 71 %) 'HNMR (DMSO-d6): δ 2,34 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,54 (2H, s), 4,45 (3H, br), 6,86 (lH,d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,69 (1H, s)
MS (m/z) 223 (M+)
Příklad 42
Syntéza N-(3-nitrofenylmethyl)methylaminu
Ke směsi natriumkyanborhydridu (2,52 g), triethylaminu (18,7 ml), hydrochloridu methylaminu (5,42 g) a methanolu (660 ml) se během 20 minut při teplotě místnosti přikape m-nitrobenzaldehyd (10,10 g). Vzniklá směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Hodnota pH reakční směsi se přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové nastaví na 2 a methanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se promyje chloroformem a k vodné vrstvě se přidá 10% vodný roztok hydroxidu draselného, aby se její pH nastavilo na 12. Vzniklá směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 3,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 27 %).
-83 CZ 290655 B6 'H NMR (CDCIj): δ 1,52 (1H, brs), 2,47 (3H, s), 3,87 (2H, s), 7,50 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,44 (1H, s)
Příklad 43
Syntéza terc.butylesteru N-(3-nitrofenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 42, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 22 získá 4,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 85 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,49 (9H, s), 2,87 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,49-7,56 (2H, m), 8,11 -8,15 (2H, m)
Příklad 44
Syntéza terc.butylesteru N-(3-aminofenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 43, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 2,96 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,48 (9H, s), 2,80 (3H, s), 3,40 (2H, br), 4,33 (2H, s), 6,44 - 6,64 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz)
FAB-MS (m/z) 236 (M+)
Příklad 45
Syntéza terc.butylesteru N-(3-thioureidofenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 44, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3 získá 2,21 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 86 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,36 (2H, brs), 7,10-7,18 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,56 (1H, s)
FAB-MS (m/z) 296 (M++l)
Příklad 46
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 45, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 27 získá 0,27 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 69 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,81 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 4,55 (1H, brs), 6,78 - 6,82 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz)
FAB-MS (m/z) 324 (M++l)
-84CZ 290655 B6
Příklad 47
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 46, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 85,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
'HNMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, s), 3,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,37 (2H, s), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz)
Příklad 48
Syntéza terc.butylesteru N-(4-nitrofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití hydrochloridu N-(4-nitrofenylethyl)aminu, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 22 získá sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
'HNMR (CDCIJ: δ 1,41 (9H, s), 2,72-3,02 (2H, m), 3,19-3,50 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,05 (2H, d, J = 9,0 Hz)
FAB-MS (m/z) 267 (M++l)
Příklad 49
Syntéza terc.butylesteru N-(4-aminofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 48, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,43 (9H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,57 (2H, brs), 4,56 - 4,72 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz)
MS (m/z) 236 (M+)
Příklad 50
Syntéza terc.butylesteru N-(4-thioureidofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 49, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,39 (9H, s), 2,57-2,71 (2H, m), 3,10 -3,21 (2H, m), 6,70-6,84 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s)
MS (m/z) 295 (M+)
-85CZ 290655 B6
Příklad 51
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(4-(S-methylisothioureido)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 50, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu (v kvantitativním výtěžku).
‘HNMR (CDC13): δ 1,42 (9H,s), 2,72 (3H, s), 2,99 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3,26 -3,38 (2H,m), 10 4,80-4,92 (1H, m), 6,75-7,08 (2H, m), 7,18-7,27 (4H, m)
MS (m/z) 309 (Mj
Příklad 52
Syntéza dihydrochloridu N-(4-(S-methylisothioureido)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 51, jako výchozí látky, se postupem popsaným 20 v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (v kvantitativním výtěžku).
‘H NMR (D2O): δ 2,71 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,30 - 3,36 (2H, m), 7,35 - 7,52 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 210 (M++l)
Příklad 53
Syntéza terc.butylesteru N-(4-(N'-nitroguanidino)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 49, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %).
‘HNMR (DMSO-D6): δ 1,38 (9H, s), 2,66 - 2,72 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 6,82 (1H, brs), 35 7,20 (4H, s), 8,13 (1H, brs), 9,52(1 H, s)
FAB-MS (m/z) 324 (M++l)
Příklad 54
Syntéza N-(4-(N'-nitroguanidino)fenylethyl)aminu
Sloučeniny získané podle příkladu 53 se použije jako výchozí látky. Reakce se provádí postupem 45 popsaným v příkladu 5 a získaný produkt se přečistí chromatografií na sloupci bazického silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 57 %).
’H NMR (DMSO-D6): δ 2,60 - 2,65 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,75 (2H, br), 7,20 (4H, s), 8,27 - 8,30 (2H, m) FAB-MS (m/z) 224 (M++l)
-86CZ 290655 B6
Příklad 55
Syntéza 3-(2-bromethyl)nitrobenzenu
Tetrabrommethan (2,48 g) a trifenylfosfin (2,35 g) se za chlazení v ledové lázni přidají ke směsi 3-nitrofenylethylalkoholu (1,0 g) a methylenchloridu (20 ml). Vzniklá směs se za chlazení v ledové lázni míchá 30 minut a předestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,58 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (CDClj): δ 3,29 (2H. t, J= 6,9 Hz), 3,65 (2H, t, J= 6,9 Hz), 7,48- 7,61 (2H, m), 8,08-8,10 (2H, m)
MS (m/z) 230 (M)
Příklad 56
Syntéza terc.butylesteru N-(3-nitrofenylethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 55 (1,58 g) a dimethylsulfoxidu (30 ml) se přidá 28% vodný roztok amoniaku (15 ml). Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Nezreagovaný 28% vodný roztok amoniaku se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diterc.butyldikarbonát (6,5 g) a triethylamin (1,3 ml). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční roztok zředí ethylacetátem a promyje postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická vrstva se vj suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 4: 1, jako elučního činidla. Získá se 1,22 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 77 %).
'H NMR (CDClj): δ 2,91 - 2,97 (2H, m), 3,41 - 3,46 (2H, m), 4,98 - 5,13 (1H, m), 7,45 - 7,58 (2H, m), 8,05 - 8,08 (2H, m)
MS (m/z) 266 (M+)
Příklad 57
Syntéza terc.butylesteru N-(3-aminofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 56, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 69 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 2,70 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,34 -3,48 (2H, m), 4,48-4,60 (1H, m), 6,53 - 6,60 (3H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,6 Hz)
MS (m/z) 236 (M+)
Příklad 58
Syntéza terc.butylesteru N-(3-thioureidofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 57, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %).
-87CZ 290655 B6 'HNMR (CDC13): δ 1,29 (9H, s), 2,76-2,81 (2H, m), 3,35 - 3,49 (2H, m), 4,53 -4.68 (1H, m). 6,46 (2H, brs), 7,02 - 7,35 (4H, m), 8,09 (1H, brs)
MS (m/z) 295 (M+)
Příklad 59
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-methylisothioureido)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 58, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %).
'HNMR (CDCb): δ 1,39 (9H, s), 2,76 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,35 -3,38 (2H, m), 4,75 - 4,87 (1H, m), 7,15 - 7,19 (3H, m), 7,30 - 7,38 (1H, m), 7,72 (2H, br) MS (m/z) 309 (M)
Příklad 60
Syntéza dihydrochloriduN-(3-(S-methylisothioureido)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 59, jako výchozí látky, se postupem popsaným 25 v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (D2O): δ 2,72 (3H, s), 3,05 -3,11 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 - 7,59 (4H, m)
MS (m/z) 209 (Mj
Příklad 61
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(N'-nitroguanidino)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 57, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 59 %).
‘HNMR (CDCl3):ó 1,29 (9H, s), 2,79 (2H,t, J= 6,3 Hz), 3,38-3,43 (2H, m), 4,91 -5,03 40 (1H, m), 7,11 - 7,36 (4H, m), 9,76 (1H, brs)
FAB-MS (m/z) 324 (M++l)
Příklad 62
Syntéza hydrochloridu N-(3-(N'-nitroguanidino)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 61, jako výchozí látky, se postupem popsaným 50 v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 44 %).
‘HNMR (D2O): 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,26- 7,55 (4H, m)
-88 CZ 290655 B6
Příklad 63
Syntéza 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-nitrofenyl)propÍonové kyseliny
2N vodný roztok hydroxidu sodného (12,3 ml) a diterc.butyldikarbonát (6,36 g) se za chlazení ledem přidá ke směsi 4-nitrofenylalaninu (5,35 g), 1,4 dioxanu (80 ml) a vody (40 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbvtek se zředí ethylacetátem a promyje postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
‘HNMR (CDClj): δ 1,36 (9H, s), 3,05-3,25 (2H, m), 4,01 -4,78 (lH,m), 7.45 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz)
MS (m/z) 310 (M+)
Příklad 64
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 63 (1,15 g), diethyletheru (6 ml) a methanolu (14 ml) se přidá roztok trimethylsilyldiazomethanu v n-hexanu (2,0M, 7,4 ml). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
'HNMR (CDClj): δ 1,45 (9H, s), 3,08-3,31 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,38- 4.78 (lH,m), 4,95 - 5,42 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9,0 Hz)
MS (m/z) 324 (M+)
Příklad 65
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-aminofenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 64, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,41 (9H, s), 2,95 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,61 (2H, brs), 3,68 (3H, s), 4,40 - 4,58 (1H, m), 5,04 - 5,08 (1H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz)
MS (m/z) 294 (M+)
Příklad 66
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-thioureidofenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 65, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,41 (9H, s), 2,97-3,19 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,56- 4,60 (lH,m), 5,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,28 (2H, brs), 7,18 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,36 (1H, s)
-89CZ 290655 B6
FAB-MS (m/z) 354 (M++l)
Příklad 67
Syntéza hydrojodidu methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-(S-methylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 66, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %).
'HNMR (CDCIj): 5 1,42 (9H, s), 2,64 (3H, s), 2,99 - 3.17 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,48-4,53 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7,9 Hz). 6,25 - 6,53 (2H, m). 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz)
FAB-MS (m/z) 368 (M++l)
Příklad 68
Syntéza dihydrochloridu methylesteru 2-amino-3-(4-(S-methylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 67, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (D2O): δ2,70 (3H, s), 3,28- 3,47 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,45-4,52 (lH,m), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz)
FAB-MS (m/z) 268 (M++l)
Příklad 69
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 65, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 74 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,41 (9H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,50 -4,36 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 - 7,28 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 382 (M+4-l)
Příklad 70
Syntéza methylesteru 2-amino-3-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 69, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 54 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 65 %).
-90CZ 290655 B6 'H NMR (CDCIj): δ 2,80 - 2,91 (1H, m), 3,07 - 3,17 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,70 - 3,82 (1H, m), 7,23 - 7,34 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 282 (M++l)
Příklad 71
Syntéza terc.butylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 63 (6,9 g) a methylenchloridu (70 ml) se přidá terc.butanol (20 ml), N,N-dimethylaminopyridin (2,63 g) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (4,9 g). Vzniklá směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem a promyje postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 7,64 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
‘HNMR (CDCIj): δ 1,417 (9H, s), 1,419 (9H, s), 3,08 -3,30 (2H, m), 4,45 -4,53 (lH,m), 5,02 - 5,11 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz)
FAB-MS (m/z) 367 (M++l)
Příklad 72
Syntéza terc.butylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-aminofenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 71, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 84 %).
‘HNMR (DMSO-D6): δ 1,36 (18H, s), 2,51 -2,80 (2H, m), 3,88 - 3,94 (1H, m), 4,58 - 4,80 (2H, m), 6,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,9 Hz)
FAB-MS (m/z) 337 (M++l)
Příklad 73
Syntéza terc.butylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-thioureidofenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 72, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘HNMR (CDCIj): δ 1,41 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,96-3,14 (2H, m), 4,22 - 4,46 (1H, m), 5,16 (lH,d, J= 7,3 Hz), 6,40 (2H, brs), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J= 8,3 Hz), 8,70 (1H, brs)
FAB-MS (m/z) 396 (M++l)
-91 CZ 290655 B6
Příklad 74
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-(S-methylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 73, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,42 (18H, s), 2,76 (3H, s), 2,99-3,16 (2H, m), 4,42-4,45 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (4H, s), 8,55 (2H, br)
FAB-MS (m/z) 410 (M++l)
Příklad 75
Syntéza dihydrochloridu 2-amino-3-(4-(S-methylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 74, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 91 %).
‘HNMR (D2O): δ 2,69 (3H, s), 3,23 -3,36 (2H, m), 4.21- 4,26 (1H, m), 7,37 (2H, d,
J = 8,6 Hz)„ 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 253 (M+)
Příklad 76
Syntéza terc.butylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 72, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
'HNMR (DMSO-D6): δ 1,36 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,80-2,98 (2H, m), 4,02-4,07 (lH,m), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 - 7,26 (4H, m), 8,14 (1H, brs), 9,49 (1H, s)
FAB-MS (m/z) 424 (M++l)
Příklad 77
Syntéza hydrochloridu 2-amino-3-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 76, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 3,05 - 3,22 (2H, m), 4,12 - 4,17 (1H, m), 7,25 - 7,33 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 268 (M++l)
-92CZ 290655 B6
Příklad 78
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-aminofenyl)octové kyseliny
Ke směsi 4-nitrofenyloctové kyseliny (2,0 g). benzenu (40 ml) a N-bromsukcinimidu (3,3 g) se přidá 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (0,16 g). Reakění směs se 22 hodin zahřívá ke zpětnému toku, zředí ethylacetátem a promvje postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 75 : 25 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2-brom-2(4-nitrofenyl)octová kyselina. Získaná brómovaná sloučenina se smísí s 28% vodným roztokem amoniaku (5 ml) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml), 1,4-dioxan (10 ml) a diterc.butyldikarbonát (7,2 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi methanolu (20 ml) a diethyletheru (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidává roztok trimethylsilyldiazomethanu (2,0M) v n-hexanu, dokud neustane vývoj pěny. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se methylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-nitrofenyl)octové kyseliny. Tento methylester se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2, čímž se získá 0,77 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 25 %) 'HNMR (CDCI3): δ 1,42 (9H, s), 3,68 (3H. s), 3,75 (2H, brs), 5,16 (1H, d, J= 6,9 Hz), 5,45 - 5,56 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,6 Hz). 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 280 (MT)
Příklad 79
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-thioureidofenyl)octové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 78, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 43 %).
'HNMR (CDCI3): δ 1,42 (9H, s), 3,73 (3H, s), 5,25-5,38 (lH,m), 5,73-5,90 (lH,m), 6,41 (2H, brs), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, brs)
MS (m/z) 339 (M+)
Příklad 80
Syntéza hydrojodidu methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-(S-methylisothioureido)fenyl)octové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle přikladu 79, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 52 %).
‘HNMR (CDCI3): δ 1,43 (9H, s), 2,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,30-5,34 (lH,m), 5,73-5,77 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,60 (4H, m)
MS (m/z) 353 (M+)
-93CZ 290655 B6
Příklad 81
Syntéza dihydrochloridu methylesteru 2-amino-2-(4-(S-methylisothioureido)fenyl)octové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 80, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %).
‘HNMR (D2O): δ 2,71 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,52 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,64 (2H. d. J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 253 (M+)
Příklad 82
Syntéza terc.butylesteru N-(4-aminofenylmethyl)karbamové kyseliny
Hydroxid sodný (1,77 g) se za chlazení ledem přidá ke směsi N-(4-aminofenylmethyl)aminu (3,0 g) a vody (30 ml). Vzniklá směs se za chlazení ledem 5 minut míchá, načež se k ní za chlazení ledem přidá diterc.butyldikarbonát (4,88 g). Reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Sraženina vyloučená v průběhu reakce se shromáždí filtrací. Získá se 5,83 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,45 (9H, s), 3,64 (2H, brs), 4,18 (2H, d, J= 5,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Příklad 83
Syntéza terc.butylesteru N-(4-(N'-cyklopropylguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Sloučenina získaná podle příkladu 82 (0,946 g) se přidá ke směsi hydrojodidu N-cyklopropyl-Smethylisothiomočoviny (1,0 g) a pyridinu (10 ml). Výsledná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 0,131 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 12 %).
'HNMR (CDjOD): δ 0,61 -0,65 (2H, m), 0,76-0,86 (2H, m), 1,44 (9H, s), 2,72 -2,86 (1H, m), 4,18 - 4,24 (2H, m), 7,23 - 7,34 (4H, m)
Příklad 84
Syntéza N-(4-(N'-cyklopropylguanidino)fenylmethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 83, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 34 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %).
'H-NMR (CDjOD): δ 0,58 - 0,65 (2H, m), 0,73-0,86 (2H, m), 2,72-2,88 (lH,m), 3,76 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz)
-94CZ 290655 B6
Příklad 85
Syntéza terc.butylesteru N-(4-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 82, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56 %).
’H NMR (CDjOD): δ 1,44 (9H, s), 4,22 (2H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz). 7.34 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Příklad 86
Syntéza N-(4-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 85, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 34 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %).
‘H-NMR (CDjOD): δ 4,12 (2H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 87
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(N'-cyklopropylguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 23, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 83 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 8,8 %).
'H NMR (CDClj): δ 0,62 - 0,76 (2H, m), 0,80 - 0,95 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,73 - 2,92 (1H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,93 - 5,07 (1H, m), 6,52 (1H, brs), 7,12 - 7,39 (4H, m), 7,98 (1H, brs)
Příklad 88
Syntéza N-(3-(N'-cyklopropylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 87, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 34 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 51 %).
*H-NMR (CD3OD): δ 0,61 - 0,69 (2H, m), 0,80- 0,87 (2H, m), 2,72- 2,90 (1H, m), 3,77 (2H, s), 7,13-7,35 (4H, m)
Příklad 89
Syntéza N-(3-(N'-cyklopropylguanidinomethyl)fenyl)-N'-nitroguanidinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 34, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 83 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 22 %).
'H-NMR (CD3OD): δ 0,57 - 0,62 (2H, m), 0,78- 0,84 (2H, m), 2,52-2,68 (lH,m), 4,86 (2H, s), 7,18-7,40 (4H, m)
-95CZ 290655 B6
Příklad 90
Syntéza N-(3-(N'-nitroguanidinomethyl)fenyl)-N'-nitroguanidinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 34, jako výchozí látky, a rovněž za použití N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidinu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 83 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 25 %).
'H-NMR (CDjOD): δ 7,20 - 7,22 (1H, m), 7,32 - 7,43 (3H, m)
Příklad 91
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(S-n-propylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 24, jako výchozí látky, a rovněž za použití N-propyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 29 získá 227 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,68-1,81 (2H, m), 3,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,84 - 4,98 (1H, m), 6,98 - 7,35 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 324 (M++l)
Příklad 92
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-n-propylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 91, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 173 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 83 %).
'HNMR (D2O): δ 1,0 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 - 1,87 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, s), 7,43 - 7,66 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 224 (M++l)
Příklad 93
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(S-n-butylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 24, jako výchozí látky, a rovněž za použití N-butyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 29 získá 220 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
'HNMR (CDClj): δ 0,94 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,39 - 1,53 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,64-1,75 (2H,m), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J= 5,6 Hz), 4,82 -4,98 (1H, m), 7,02-7,36 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 338 (M++l)
-96CZ 290655 B6
Příklad 94
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-n-butylisothioureido)fenylmethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 93, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 194 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
‘HNMR (D2O): δ 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,53 (2H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,24 (2H, s), 7,43 - 7,65 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 238 (M++l)
Příklad 95
Syntéza terc.butylesteru N-( l-methyl-l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 3, jako výchozí látky, a rovněž za použití ethyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 29 získá 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,37 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60 (6H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,92 (1H, brs), 6,77 - 7,28 (4H, m)
MS (m/z) 337 (M+)
Příklad 96
Syntéza dihydrochloridu N-(l-methyl-l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 95, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 72 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 71 %).
‘HNMR(D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77 (6H, s), 3,24 (2H, q, J = 7,3 Hz)
MS (m/z) 237 (M+)
Příklad 97
Syntéza N-(4-nitrofenylethyl)dimethylaminu
Za použití p-nitrofenethylbromidu, jako výchozí látky a hydrogenuhličitanu sodného, jako báze, se způsobem popsaným v příkladu 37 získá 2,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 54 %).
’H NMR (CDCI3): δ 2,30 (6H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,9 Hz)
MS (m/z) 194 (M+)
-97CZ 290655 B6
Příklad 98
Syntéza dihydrochloridu N-(4-aminofenylethyl)dimethylaminu)
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 97, jako výchozí látky a po přidání roztoku chlorovodíku (4N) v 1,4-dioxanu, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 2,37 g sloučenina uvedené v nadpisu (výtěžek 85 %).
‘H NMR (CDClj): 5 2,27 (6H, s), 2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz)
MS (m/z) 164 (M)
Příklad 99
Syntéza N-(4-(N'-nitroguanidino)fenylethyl)dimethylaminu
Jako výchozí látky se použije sloučeniny získané v příkladu 98. Tato sloučenina se rozpustí v rozpouštědlovém systému, který obsahuje acetonitril a methanol. Dále se postupuje způsobem popsaným v příkladu 6. Získá se 45 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 30 %).
’HNMR (CDCIj): δ 2,28 (6H, s), 2,43- 2,49 (2H, m), 2,64 -2,69 (2H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,2 Hz)
MS (m/z) 219 (M*-32)
Příklad 100
Syntéza N-(4-thioureidofenylethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 98, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3, získá 1,46 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
’H NMR (CDClj): δ 2,29 (6H, s), 2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,04 (2H, brs), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, brs)
MS (m/z) 223 (M+)
Příklad 101
Syntéza mononitrátu monohydrochloridu N-(4-(3-(S-methylisothioureido)fenylethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 100, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 41 získá 0,18 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
’H NMR (DMSO-dfi): δ 2,68 (3H, s), 2,86 (6H, s), 2,99 - 3,05 (2H, m), 3,17 - 3,44 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,27 (1H, brs), 9,69 (1H, brs), 11,22 (1H, brs)
MS (m/z) 237 (M4)
-98CZ 290655 B6
Příklad 102
Syntéza monohydrochloridu mononitrátu N-(4-(S-ethylthioureido)fenylethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 100, jako výchozí látky, a rovněž za použití ethyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 41 získá 107 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 48 %).
'H NMR (DMSO-dé): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,27 (6H, s), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,64 - 2,85 (2H, m), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 7,9 Hz)
MS (m/z) 251 (M+)
Příklad 103
Syntéza terc.butylesteru N-(4-(S-ethylisothioureido)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 50, jako výchozí látky, a rovněž za použití ethyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 29 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %).
‘HNMR (DMSO-d6): δ 1,22 (3H,t, J= 7,3 Hz), 1,38 (9H, s), 2,58-2,65 (2H, m), 2,90 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,06 - 3,15 (2H, m), 6,21 - 6,58 (1H, brs), 6,68 - 6,84 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz)
MS (m/z) 323 (M+)
Příklad 104
Syntéza dihydrochloridu N-(4-(S-ethylisothioureido)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 103, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 93 %).
'H NMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,02 - 3,10 (2H, m), 3,18 - 3,34 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz)
FAB-MS (m/z) 224 (M++l)
Příklad 105
Syntéza N-( l-(3-nitrofenyl)ethylmethylaminu
Za použití 3'-nitroacetofenonu, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 42 získá 4,14 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 80 %).
’HNMR (CDC13): δ 1,38 (lH,d, J= 6,8 Hz), 2,32 (3H, s), 3,79 (lH,q, J= 6,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,69 - 7,74 (1H, m), 8,03 - 8,14 (1H, m), 8,17 - 8,26 (1H, m)
-99CZ 290655 B6
Příklad 106
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-nitrofenyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 105, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 22 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘HNMR (CDClj): δ 1,49 (9H, s), 1,55 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,64 (3H, s), 5,34- 5,71 (1H, m), 7,43 - 7,69 (2H, m), 8,07 - 8,20 (2H, m)
Příklad 107
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-aminofenyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 106, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 86 %).
‘HNMR (CDC13): δ 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,53 -3,75 (2H, m), 5,37 - 5,59 (1H, m), 6,55 - 6,87 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,2, 7,6 Hz)
Příklad 108
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-thioureidofenyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 107, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 3 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (CDCI3): δ 1,39- 1,55 (12H, m), 2,61 (3H, s), 5,30-5,50 (lH,m), 6,32 (2H, brs), 7,11 - 7,22 (3H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,2, 7,9 Hz), 8,72 (1H, brs)
MS (m/z) 309 (M+)
Příklad 109
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 108, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %).
'HNMR (CDCI3): δ 1,44- 1,53 (12H, m), 2,61 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,77 (3H, s), 5,26-5,57 (1H, m), 7,14 - 7,57 (4H, m), 8,51 (2H, br)
Příklad 110
Syntéza dihydrochloriduN-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 109, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
-100CZ 290655 B6 ’Η NMR (D2O): δ 1,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,63 (3H, s), 2,72 (3H, s), 4,45 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,34 - 7,84 (4H, m)
MS (m/z) 233 (M+)
Příklad 111
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-( 1-(3-( S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 108, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,40 (3H,t, J= 7,3 Hz), 1,43-1,61 (12H,m), 2,62 (3H, s), 3,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,29 - 5,56 (1H, m), 7,16 - 7,28 (2H, m), 7,28 - 7,34 (1H, m), 7,35 - 7,43 (1H, m), 8,17 (2H, br)
Příklad 112
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenylethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 111, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,70 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,63 (3H, s), 3,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,44 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,40 - 7,74 (4H, m)
MS (m/z) 237 (M+)
Příklad 113
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 107, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,43-1,48 (12H,m), 2,56 (3H, s), 3,52- 3,82 (lH,m), 6,52 - 6,68 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 7,6 Hz)
Příklad 114
Syntéza N-( 1 -(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)methy laminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 113, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 55 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 29 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,54 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,49-6,73 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 7,8, 7,3 Hz)
MS (m/z) 237 (M+)
-101 CZ 290655 B6
Příklad 115
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 45, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 4 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,47 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,81 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,79 - 6,83 (2H, m). 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 7,6 Hz)
Příklad 116
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)methyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 115, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56 %).
'H NMR (D2O): δ 2,70 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,40 - 7,71 (4H, m)
Příklad 117
Syntéza N-(2-methoxy-5-nitrofenylmethyl)ftalimidu
Kaliumftalimid (836 mg) se přidá k roztoku 2-methoxy-5-nitrobenzylbromidu (1,01 g) v dimethylformamidu (41 ml). Vzniklá směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní voda a 2N kyselina chlorovodíková. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se promyje postupně ethylacetátem a hexanem. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (DMSO-ds): δ 3,97 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,82 - 7,93 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz)
Příklad 118
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methoxy-5-nitrofenylmethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 117 (357 mg) a methanolu (10 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,06 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje přídavkem 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se poté promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml) a k výslednému roztoku se přidá diterc.butyldikarbonát (274 mg) a triethylamin (0,17 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přidá se k ní voda a 2N kyselina chlorovodíková. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou
- 102CZ 290655 B6 chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 62 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 20 %) 'HNMR (CDClj): δ 3,96 (3H. s), 4,23-4,40 (2H, m), 4,80 -5,09 (1H, m), 6,92 (lH,d, J = 9,3 Hz), 8,16-8,20 (2H, m)
Příklad 119
Syntéza terc.butylesteru N-(5-amino-2-methoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 118, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,44 (9H. s). 3,34 (2H, br), 3,76 (3H, s), 4,22 (2H, d, J= 5,9 Hz), 4,80 - 5,19 (1H, m), 6,57 (1H. dd, J = 8.6, 3,0 Hz), 6,64 - 6,82 (2H, m)
Příklad 120
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methoxy-5-thioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 119 (52 mg) a N,N-dimethylaminopyridinu (53 mg) v methylenchloridu (5 ml) se přikape thiofosgen (0,02 ml). Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 28% vodný roztok amoniaku (5 ml). Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 58 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 3,86 (3H, s), 4,27 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,90 - 5,05 (1H, m), 5,95 (2H, brs), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 - 7,16 (2H, m), 7,66 (1H, brs)
Příklad 121
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 120, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,30 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,66 (3H, s), 4,18 - 4,31 (2H, m), 5,00 - 5,15 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,14- 7,26 (2H, m)
MS (m/z) 339 (M+)
Příklad 122
Syntéza dihydrochloriduN-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 121, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
- 103 CZ 290655 B6 'HNMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,95 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
MS (m/z) 178 (M+)
Příklad 123
Syntéza N-(3-nitrofenylmethyl)acetamidu
Acetanhydrid (0,08 ml) se přikape k roztoku hydrochloridu 3-nitrobenzylaminu (139 mg) a triethylaminu (0,22 ml) v methylenchloridu (10 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 2N kyselina chlorovodíková. Okyselená směs se extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 102 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 71 %).
'HNMR (CDClj): δ 2,03 (3H, s), 4,51 (2H, d, J= 5,8 Hz), 6,43- 6,86 (lH,m), 7,48 (1H, dd, J = 7,8, 6,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,07 - 8,11 (1H, m)
Příklad 124
Syntéza N-(3-aminofenylmethyl)acetamidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 123, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 69 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,97 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,00- 6,28 (1H, m), 6,48 - 6,68 (3H, m), 7,00 - 7,14 (1H, m)
Příklad 125
Syntéza N-(3-thioureidofenylmethyl)acetamidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 124, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (CDClj): δ 1,98 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,94 (2H, brs), 7,00-7,14 (1H, m), 7,20 - 7,37 (3H, m), 7,71 - 7,91 (1H, m), 9,49 (1H, brs)
Příklad 126
Syntéza hydrojodidu N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)acetamidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 124, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,33 (3H,t, J= 7,3 Hz), 1,89 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,19- 7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6 Hz), 8,30 - 8,50 (1H, m), 9,33 (2H, br)
-104CZ 290655 B6
MS (m/z) 251 (MJ
Příklad 127
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methyl-3-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Roztok 2-methyl-3-nitrobenzylchloridu (1,07 g) v dimethylformamidu (30 ml) se při 0 °C přikape k roztoku diterc.butyliminodikarboxylátu (1,38 g) a natriumhydridu (60%, 0,30 g) v dimethylformamidu (30 ml). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se teplota reakční směsi zvýší na 80 °C a při této teplotě se v míchání pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,49 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
’HNMR (CDCIj): δ 1,46 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,37-4,41 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 8,1, 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Příklad 128
Syntéza terc.butylesteru N-(3-amino-2-methylfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 127, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 74 %).
’HNMR (CDCIj): δ 1,46 (9H, s), 2,11 (3H, s), 3,62 (2H, brs), 4,29 (2H, d, J= 5,3 Hz), 4,55-4,78 (1H, m), 6,63 - 6,71 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz)
MS (m/z) 236 (Mj
Příklad 129
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methyl-3-thioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 128, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %).
‘H NMR (CDCIj): δ 1,46 (9H, s), 2,27 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,71 - 4,94 (1H, m), 5,83 (2H, br), 7,15-7,30 (5H, m), 7,71 (1H, brs)
Příklad 130
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 129, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89 %).
-105CZ 290655 B6 'H NMR (CDClj): δ 1,40 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,47 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,27 (2H, q, J = 7,8 Hz)
4,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,66 - 4,86 (1H, m), 7,19 - 7,37 (3H, m)
Příklad 131
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 130, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 66 %).
'HNMR (D,O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,29 (3H, s), 3,25 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,31 (2H, s), 7,37-7,45 (3H, m)
MS (m/z) 223 (M+)
Příklad 132
Syntéza (2-chlor-3-nitrofenyl)methanoIu
Komplex boranu a tetrahydrofuranu (l,0M, 20 ml) se pod atmosférou dusíku přikape k roztoku 2-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (5,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se kní voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 2, jako elučního činidla. Získá se 3,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 84 %).
'HNMR (CDClj): δ 2,04 (1H, t, J= 5,9 Hz), 4,88 (2H, d, J= 5,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J= 7,9, 7,9 Hz), 7,72 - 7,82 (2H, m)
Příklad 133
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-chlor-3-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Směs sloučeniny získané podle příkladu 132 (1,01 g) a thionylchloridu (50 ml) se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (25 ml) a při 0 °C přikape k roztoku natriumhydridu (60%, 0,24 g) a diterc.-butyliminodikarboxylátu (1,29 g) v dimethylformamidu (25 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 2 hodiny při 80 °C, načež se k ní přidá voda a 2N kyselina chlorovodíková. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,70 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,47 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,97 (2H, s), 7,32-7,42 (2H, m), 7,66-7,72 (1H, m)
- 106CZ 290655 B6
Příklad 134
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-amino-2-chlorfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 133, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,10 (2H, brs), 4,86 (2H, s), 6,53 -6,66 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 7,8 Hz)
MS (m/z) 356 (M+)
Příklad 135
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-chlor-3-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 134, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 1,47 (9H, s), 4,90 (2H, s), 6,35 (2H, brs), 7,11 - 7,13 (1H, m), 7,31 - 7,43 (2H, m), 8,05 (1H, brs)
Příklad 136
Syntéza hydrojodidu diterc.butylesteru N-(2-chlor-3-(S-ethylisothioureido)fenyl)methyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 135, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,92 (2H, s), 7,22 - 7,36 (3H, m)
Příklad 137
Syntéza dihydrochloridu N-(2-chlor-3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 136, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 97 %).
‘HNMR (D2O): δ 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,42 (2H, s), 7,53 - 7,78 (3H, m)
MS (m/z) 243 (M+)
-107CZ 290655 B6
Příklad 138
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-nitrofenyl)cyklohexyl)karbamové kyseliny
Příklad 138a
Za použití terc.butylesteru 3-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a 1,5-dibrompentanu (1 ekvivalent), jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu la a lb získá l-(3-nitrofenyl)cyklohexankarboxylová kyselina.
'H NMR (CDClj): δ 1,19 - 1,86 (8H, m), 2,49 - 2,54 (2H, m), 7,49 - 7,81 (2H, m). 8,10 - 8,33 (2H, m)
Příklad 138b
Za použití l-(3-nitrofenyl)cyklohexankarboxylové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 28 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,39 (9H, s), 1,52 - 1,82 (8H, m), 2,21 -2,25 (2H, m), 4,94 (1H, brs), 7,46 - 7,77 (2H, m), 8,06 - 8,29 (2H, m)
Příklad 139
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-aminofenyl)cyklohexylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 138, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 877 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 65 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,38 (9H, s), 1,48 - 1,78 (8H, m), 2,08 - 2,30 (2H, m), 3,59 (2H, brs), 4,75 (1H, brs), 6,52 - 6,82 (3H, m), 7,06 - 7,12 (1H, m)
Příklad 140
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-thioureidofenyl)cyklohexyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 139, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá 224 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,35 (9H, s), 1,50-1,81 (8H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 4,93 (1H, brs), 6,21 (2H, brs), 7,03 - 7,42 (4H, m), 8,03 (1H, brs)
Příklad 141
Syntéza terc.butylesteru N-( 1-(3-( S-methylisothioureido)fenyl)cyklohexyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 140, jako výchozí látky a methyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 29 získá 85 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 70 %).
-108CZ 290655 B6 'Η NMR (CDC13): δ 1,36 (9H, s), 1,49 - 1,83 (8H, m), 2,15 -2,20 (2H, m), 2,46 (3H, s), 4,55 (1H, brs), 4,81 (1H, brs), 6,75 - 7,26 (4H, m)
Příklad 142
Syntéza dihydrochloriduN-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)cyklohexyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 141, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 74 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
’H NMR (D2O): δ 1,43 - 2,02 (8H, m), 2,48 - 2,52 (2H, m), 2,69 (3H, s), 7,44 - 7,78 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 264 (M++l)
Příklad 143
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)cyklohexyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 140, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 108 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
*H NMR (CDCI3): δ 1,43 - 1,39 (3H, m), 1,37 (9H, s), 1,49 - 1,82 (8H, m), 2,15 - 2,20 (2H, m). 2,92 - 3,20 (2H, m), 4,52 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 6,75 - 7,28 (4H, m)
Příklad 144
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)cyklohexylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 143, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 76 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
'H NMR (D2O): δ 1,32 - 2,08 (8H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 - 2,52 (2H, m), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,43 - 7,74 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 278 (M++l)
Příklad 145
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-n-propylisothioureido)fenyl)cyklohexyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 140, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 91 získá 78 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 69 %).
‘HNMR (CDCI3): δ 1,02 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 1,49 - 1,82 (10H,m), 2,15-2,20 (2H, m), 2,90 - 3,14 (2H, m), 4,52 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 6,73 - 7,28 (4H, m)
-109CZ 290655 B6
Příklad 146
Syntéza dihydrochloridu N-( 1-(3-( S-n-propylisothioureido)fenyl)cyklohexyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 145, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 64 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
'HNMR (D2O): δ 1,04 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,39- 2,05 (10H, m), 2,47-2,52 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,43 - 7,74 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 292 (M++l)
Příklad 147
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-nitrofenyl)cyklopentyl)karbamové kyseliny
Příklad 147a
Za použití terc.butylesteru 3-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a 1,4-dibrombutanu (1 ekvivalent), jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu la a lb získá l-(3-nitrofenyl)cyklopentankarboxylová kyselina.
*H NMR (CDClj): 8 1,78 - 2,05 (6H, m), 2,68 - 2,74 (2H, m), 7,46 - 7,74 (2H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m)
Příklad 147b
Za použití l-(3-nitrofenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 211 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 54 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,86-2,23 (8H, m), 4,97 (1H, brs), 7,45 - 7,78 (2H, m), 8,06 - 8,27 (2H, m)
Příklad 148
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-aminofenyl)cyklopentyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 147, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 1,81 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,35 (9H, s), 1,72-2,18 (8H, m), 3,60 (3H, brs), 4,83 (1H, brs), 6,51-7,11 (4H, m)
Příklad 149
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-thioureidofenyl)cyklopentyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 148, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá 296 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
-110CZ 29065S B6 'HNMR (CDClj): δ 1,33 (9H, s), 1,84 - 2,21 (8H, m), 4,91 (1H, brs), 6,24 (2H, brs), 6,87 - 7,40 (4H, m), 7,90 (1H, brs)
Příklad 150
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)cyklopentyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 149, jako výchozí látky a methyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 29 získá 82 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'HNMR (CDCh): δ 1,34 (9H, s), 1,80 -2,18 (8H, m), 2,47 (3H, s), 4,57 (1H, brs), 4,84 (1H, brs), 6,78-7,27 (4H, m)
Příklad 151
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-( S-methylisothioureido)fenyl)cyklopentyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 150, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 72 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 95 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,87 - 1,97 (4H, m), 2,30 - 2,35 (4H, m), 2,70 (3H, s), 7,39 - 7,67 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 250 (M*+l )
Příklad 152
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)cyklopentyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 149, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 97 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,26 - 1,39 (12H,m), 1,80-2,30 (8H, m), 2,95- 3,20 (2H, m), 4,55 (1H, brs), 4,86 (1H, brs), 6,77 - 7,24 (4H, m)
Příklad 153
Syntéza dihydrochloridu N-( l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)cyklopentyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 152, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 79 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,88 - 1,98 (4H, m), 2,30 - 2,35 (4H, m), 3,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,39 - 7,6 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 264 (M++l)
-111 CZ 290655 B6
Příklad 154
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-( S-n-propylisothioureido)fenyl)cyklopentyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 149, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 91 získá 94 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
‘HNMR (CDClj): δ 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,70-2,17 (10H, m), 2,95-3,15 (2H. m), 4,54 (1H, brs), 4,85 (1H, brs), 6,76 - 7,25 (4H, m)
Příklad 155
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(S-n-propylisothioureido)fenyl)cyklopentyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 154, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 83 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 - 1,97 (6H, m), 2,29 - 2,35 (4H, m), 3,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,40-7,64 (4H, m)
FAB-MS (m/z) 278 (M++l)
Příklad 156
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-nitrofenyl)cyklobutyl)karbamové kyseliny
Příklad 156a
Za použití terc.butylesteru 3-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a 1,3-dibrompropanu (1 ekvivalent), jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu la a lb získá l-(3-nitrofenyl)cyklobutankarboxylová kyselina.
'H NMR (CDClj): δ 1,86 - 2,27 (2H, m), 2,50 - 2,62 (2H, m), 2,88 - 2,97 (2H, m), 7,48 - 7,64 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m)
Příklad 156b
Za použití l-(3-nitrofenyl)cyklobutankarboxylové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 2,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 89 %).
‘HNMR (CDClj): δ 1,36 (9H, s), 1,85 -2,26 (2H, m), 2,46-2,62 (4H, m), 5,28 (1H, brs), 7,51-8,28 (4H, m)
Příklad 157
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-aminofenyl)cyklobutyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 156, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 62 %).
-112CZ 290655 B6 'H NMR (CDClj): δ 1,36 (9H, s), 1,72-2,12 (2H, m), 2,48-2,53 (4H, m), 3,64 (2H, brs), 4,99 (1H, brs), 6,54 -7,15 (4H, m)
Příklad 158
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-thioureidofenyl)cyklobutylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 157, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá 302 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*HNMR (CDClj): δ 1,34 (9H, s), 1,80-2,24 (2H, m), 2,37-2,59 (4H, m), 5,24 (1H, brs), 6,34 (2H, brs), 7,04 - 7,45 (4H, m), 8,24 (1H, s)
Příklad 159
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)cyklobutyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 158, jako výchozí látky a methyljodidu, jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu 29 získá 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
‘HNMR (CDC13): δ 1,35 (9H, s), 1,76 - 2,20 (2H, m), 2,46-2,72 (7H, m), 4,56 (1H, brs), 5,07 (1H, brs), 6,78-7,25 (4H, m)
Příklad 160
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)cyklobutyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 159, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 86 %).
’H NMR (D2O): δ 1,88 - 2,29 (2H, m), 2,60 - 2,84 (7H, m), 7,42 - 7,69 (4H, m)
Příklad 161
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)cyklobutyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 158, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
'H NMR (CDCfi): δ 1,26 - 1,43 (12H, m), 1,79 - 2,16 (2H, m), 2,48 - 2,54 (4H, m), 2,90 - 3,14 (2H, m), 4,54 (1H, brs), 5,07 (1H, brs), 6,78 - 7,24 (4H, m)
Příklad 162
Syntéza dihydrochloridu N-( 1-(3-( S-ethylisothioureido)fenyl)cyklobutyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 161, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 100 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 83 %).
-113CZ 290655 B6 ’Η NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,94 - 2,23 (2H, m), 2,60 - 2,84 (4H, m), 3,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,42 - 7,69 (4H, m)
Příklad 163
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-nitrofenyl)cyklopropyl)karbamové kyseliny
Příklad 163a
Za použití terc.butylesteru 3-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a 1,2-dibromethanu (1 ekvivalent), jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu la a lb získá 1 -(3-nitrofenyl)cyklopropankarboxylová kysel ina.
'HNMR (CDCIj): δ 1,34 (2H, dd, J = 7,3, 4,3 Hz), 3,56 (2H, dd, J = 7,3, 4,3 Hz), 7,46 - 7,71 (2H, m), 8,13-8,21 (2H, m)
Příklad 163 b
Za použití l-(3-nitrofenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 162 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,31- 1,45 (13H,m), 5,34 (lH,brs), 7,43-7,48 (2H, m), 8,03- 8,08 (2H, m)
Příklad 164
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-aminofenyl)cyklopropyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 163, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 18,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 2 %).
‘H NMR (CDCIj): δ 1,18 - 1,28 (4H, m), 1,43 (9H, s), 3,61 (2H, brs), 5,24 (1H, brs), 6,49 - 6,61 (2H, m), 7,03 - 7,09 (2H, m)
Příklad 165
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-thioureidofenyl)cyklopropyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 164, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá 20 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
'HNMR(CDCIj): δ 1,24 - 1,35 (4H, m), 1,43 (9H, s), 5,31 (1H, brs), 6,21 (2H, brs), 7,03 - 7,37 (4H, m), 8,10 (1H, brs)
-114CZ 290655 B6
Příklad 166
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)cyklopropyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 165, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 20 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
‘HNMR (CDClj): δ 1,21- 1,25 (4H, m), 1,35 (3H,t, J= 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2.95 - 3,10 (2H, m), 5,29 (1H, brs), 6,74 - 6,88 (2H, m), 7,18 - 7,27 (2H, m)
Příklad 167
Syntéza dihydrochloridu N-(l -(3-( S-ethylisothioureido)fenyl)cyklopropyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 166, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 21 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 1,31 - 1,49 (7H, m), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz). 7,39 - 7,44 (2H, m), 7.59 - 7,61 (2H, m)
Příklad 168
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklohexyr)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 139, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá 63 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 32 %).
‘HNMR (CDClj): δ 1,35 (9H, s), 1,51 -1,86 (8H, m), 2,14-2,19 (2H, m), 4,95 (1H, brs), 7,15 - 7,47 (4H, m), 9,66 (1H, brs)
Příklad 169
Syntéza hydrochloriduN-(l-(3-N'-nitroguanidino)fenyl)cyklohexyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 168, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 51 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
1H NMR (D2O): δ 1,43 - 2,07 (8H, m), 2,48-2,53 (2H, m), 7,37 - 7,62 (4H, m)
Příklad 170
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklopentyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 148, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá 121 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 61 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,34 (9H, s), 1,87 - 2,24 (8H, m), 4,94 (1H, brs), 7,14 - 7,45 (4H, m), 9,67 (1H, brs)
-115CZ 290655 B6
Příklad 171
Syntéza hydrochloridu N-( l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklopentyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 170, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 78 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
’H NMR (D2O): δ 1,90 - 1,97 (4H, m), 2,29 - 2,32 (4H, m), 7,37 - 7,61 (4H, m)
Příklad 172
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklobutyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 157, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá 106 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 53 %).
‘HNMR (CDClj): δ 1,35 (9H, s), 1,87-2,28 (2H, m), 2,38-2,63 (4H, m), 5,26 (1H, brs), 7,15 - 7,48 (4H, m), 9,69 (1H, brs)
Příklad 173
Syntéza hydrochloridu N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklobutyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 172, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 72 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
*H NMR (D2O): δ 1,90 - 2,28 (2H, m), 2,59 - 2,84 (4H, m), 7,38 - 7,63 (4H, m)
Příklad 174
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 10, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 71 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 74 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,34 - 1,44 (15H,m), 2,90 -3,12 (2H, m), 4,42 -4,54 (1H, m), 4,76 (1H, brs), 6,82-7,29 (4H, m)
Příklad 175
Syntéza dihydrochloriduN-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 174, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 53 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
’H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,67 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,60 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,42 - 7,67 (4H, m)
-116CZ 290655 B6
Příklad 176
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 17, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 820 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
‘HNMR (CDClj): δ 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 - 1,50 (12H,m), 1,72 - 1,78 (2H, m), 3,00 -3,17 (2H, m), 4,40- 4,58 (2H, m), 4,78 (1H, brs), 6,80- 6,94 (2H, m), 7,22 - 7,28 (2H, m)
Příklad 177
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)fenyl)propyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 176, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 653 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %).
‘HNMR (D2O): δ 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,94-2,13 (2H, m), 3,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,33 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 - 7,68 (4H, m)
Příklad 178
Syntéza 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propanolu
Příklad 178a
Za použití difenylmethylesteru 4-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a methyljodidu (2 ekvivalenty), jako reakčního činidla, se postupem popsaným v příkladu la a lb získá 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionová kyselina.
'H NMR (CDC13): δ 1,65 (6H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,20 (2H, d, J - 8,9 Hz)
Příklad 178b
Za použití 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 132 získá 172 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,38 (6H, s), 3,69 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Příklad 179
Syntéza N-(2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propyl)ftalimidu
Roztok sloučeniny získané podle příkladu 178 (152 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape ke směsi trifenylfosfmu (484 mg), diethylazodikarboxylátu (0,29 ml) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml). K reakční směsi se poté při 0 °C přikape roztok fitalimidu (272 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklá směs se míchá 10 minut při 0 °C a další 4 hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek
-117CZ 290655 B6 se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití n-hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2, jako elučního činidla. Získá se 439 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
’H NMR (CDC13): δ 1,46 (6H, s), 3,84 (2H, s). 7,72 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 - 7,83 (4H, m), 8,17 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Příklad 180
Syntéza N-(2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propyl)aminu
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 179 (152 mg), methanolu (10 ml) a chloroformu (10 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,05 ml). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 2N kyselina chlorovodíková. Výsledná směs se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem.Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 71 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %) 'H NMR (CDC13): δ 1,36 (6H, s), 2,87 (2H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Příklad 181
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 180, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 22 získá 77 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 86 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,37 (6H, s), 1,38 (9H, s), 3,36 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,30 - 4,40 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Příklad 182
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-aminofenyl)-2-methylpropyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 181, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 796 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 65 %).
'HNMR (CDCI3): δ 1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 3,26 (2H, d, J= 5,9 Hz), 3,60 (2H, brs), 4,20-4,38 (1H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 183
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methyl-2-(4-thioureidofenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 182, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá 240 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,32 (6H, s), 1,38 (9H, s), 3,30 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,38 - 4,50 (1H, m), 6,20 (2H, brs), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, brs)
-118CZ 290655 B6
Příklad 184
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)fenyl)-2-methylpropyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 183, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 120 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
'HNMR (CDClj): 8 1,30 (6H, s), 1,34 - 1,40 (12H, m), 3,00 -3,18 (2H, m), 3,29 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,20 (1H, brs), 4,40 - 4,60 (1H, m), 6,80 - 6,95 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,6 Hz)
Příklad 185
Syntéza dihydrochloriduN-(2-(4-(S~ethylisothioureido)fenyl)-2-methylpropyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 184, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘HNMR (D2O): δ 1,39 - 1,46 (9H, m), 3,19 - 3,29 (4H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 186
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methyl-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 182, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá 163 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,34 (6H, s), 1,39 (9H, s), 3,32 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,18 - 4,28 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,85 (1H, brs)
Příklad 187
Syntéza hydrochloridu N-(2-methyl-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 186, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 90 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
'H NMR (D2O): δ 1,45 (6H, s), 3,27 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 188
Syntéza N-( 1,1 -dimethyl-2-(4-nitrofenyl)ethyl)aminu
Roztok fenterminu (1,0 g) v chloroformu (20 ml) se při 0 °C přikape ke kyselině sírové (3,57 ml). Ke vzniklé směsi se poté při 0 °C přikape dýmavá kyselina dusičná (poměrná hustota = 1,52; 2,8 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C, zalkalizuje přídavkem vody a 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za
-119CZ 290655 B6 sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Získá se 367 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 28 %) ’H NMR (CDCIj): δ 1,15 (6H, s), 2,78 (2H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 189
Syntéza terc.butylesteru N-(l,l-dimethyl-2-(4-nitrofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 188, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 22 získá 473 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 89 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,28 (6H, s), 1,48 (9H, s), 3,15 (2H, s), 4,24 (lH,brs), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 190
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-aminofenyl)-l,l-dimethylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 189, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 350 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,24 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,84 (2H, s), 3,58 (2H, brs), 4,27 (1H, brs), 6,61 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,2 Hz)
Příklad 191
Syntéza terc.butylesteru N-(l,l-dimethyl-2-(4-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 190, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 120 získá 152 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
'HNMR (CDCIj): δ 1,26 (6H, s), 1,47 (9H, s), 3,02 (2H, s), 4,26 (1H, brs), 6,06 (2H, brs), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, brs)
Příklad 192
Syntéza terc.butylesteru N-( 1, l-dimethyl-2-(4-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 191, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 95 získá 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
'HNMR(CDCIj): δ 1,25 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,92 (2H, s), 2,98-3,18 (2H, m), 4,25 (1H, brs), 4,49 (1H, brs), 6,78 - 6,90 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 7,9 Hz)
-120CZ 290655 B6
Příklad 193
Syntéza dihydrochloridu N-( 1, l-dimethyl-2-(4-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 192, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 140 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (D2O): δ 1,37 (6H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,02 (2H, s), 3,23 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Příklad 194
Syntéza terc.butylesteru N-( 1, l-dimethyl-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 190, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 6 získá 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 43 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,28 (6H, s), 1,48 (9H, s), 3,05 (2H, s), 4,30 (1H, brs), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,73 (1H, brs)
Příklad 195
Syntéza hydrochloridu N-( 1, l-dimethyl-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyi)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 194, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 5 získá 56 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
*H NMR (D2O): δ 1,37 (6H, s), 3,00 (2H, s), 7,34 - 7,44 (4H, m)
Příklad 196
Syntéza (4-methoxy-3-nitrofenyl)methanolu
Za použití 4-methoxy-3-nitrobenzoové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 132 získá 5,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %) 'H NMR (CDClj): δ 1,87 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 2,85 (1H, d, J = 2,3 Hz)
Příklad 197
Syntéza N-(4-methoxy-3-nitrofenylmethyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 196, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 179 získá 2,74 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %).
'H NMR (CDCl3): δ 3,93 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,70 - 7,75 (2H, m), 7,84 - 7,89 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,4 Hz)
-121 CZ 290655 B6
Příklad 198
Syntéza terc.butylesteru N-(4-methoxy-3-nitrofenylmethyI)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 197, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 118 získá 1,47 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 3,95 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,93 (1H, br), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,4 Hz)
Příklad 199
Syntéza terc.butylesteru N-(3-amino-4-methoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 198, jako výchozí látky, se postupem popsaným v příkladu 2 získá 1,24 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 3,79 (2H, br), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, d, J= 5,6 Hz), 4,71 (1H, br), 6,60 - 6,65 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Příklad 200
Syntéza terc.butylesteru N-(4-methoxy-3-thioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 199, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 605 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,39 (9H, s), 3,79 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,92 - 7,03 (2H, m), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,30 (2H, br), 7,61 (IH, s), 8,96 (1H, s)
Příklad 201
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)-4-methoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 200, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 591 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 89 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,30 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,93 (1H, br), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 - 7,30 (3H, m)
Příklad 202
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)-4-methoxyfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 201, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 102 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
- 122CZ 290655 B6 'HNMR (DMSO-dé): δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, q, J= 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,97 - 4,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7.44 (1H. d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 8,45 (3H, br), 9,53 (1H, br), 11,28 (1H, br)
Příklad 203
Syntéza (4-chlor-3-nitrofenyl)methanolu
Za použití 4-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 132 získá 1,53 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,96 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,48-7,57 (2H, m), 7,90 (1H, s)
Příklad 204
Syntéza N-(4-chlor-3-nitrofenylmethyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 203, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 179 získá 1,65 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
'HNMR (CDClj): δ4,87 (2H, s), 7,50 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,73 - 7,80 (2H, m), 7,83 - 7,91 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Příklad 205
Syntéza terc.butylesteru N-(4-chlor-3-nitrofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 204, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 118 získá 626 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 4,33 - 4,37 (2H, m), 5,01 (1H, br), 7,41 -7,54 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Příklad 206
Syntéza terc.butylesteru N-(3-amino-4-chlorfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 205, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 376 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,47 (9H, s), 4,18 - 4,22 (2H, m), 4,79 (lH,br), 6,59 (1H, dd, J= 8,3, 1,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Příklad 207
Syntéza terc.butylesteru N-(4-chlor-3-thioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 206, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 100 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
-123CZ 290655 B6 'H NMR (CDCIj): δ 1,44 (9H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,26 (1H, br), 6,49 (2H, br), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,37 - 7,42 (2H, m), 8,15 (1H, br)
Příklad 208
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(4-chlor-3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 207, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 113 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 75 %).
!H NMR (CDCIj): δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,94 (1H, br), 7,10 - 7,14 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 9,3 Hz)
Příklad 209
Syntéza dihydrochloridu N-(4-chlor-3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 208, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 97 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*HNMR (DMSO-dé): δ 1,34 (3H, t, J= 7,3 Hz), 3,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,01 -4,08 (2H, m), 7,56 - 7,63 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (3H, br), 9,41 (2H, br), 11,90 (1H, br)
Příklad 210
Syntéza methylesteru 2-(3-aminofenyl)-2-terc.butoxykarbonylaminooctové kyseliny
Za použití 3-nitrofenyloctové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 78 získá 2,09 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 27 %).
‘HNMR (CDCIj): δ 1,43 (9H, s), 3,81 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,51 - 5,66 (1H, m), 6,61 - 6,74 (3H, m), 7,09 - 7,15 (1H, m)
MS (m/z) 280 (M+)
Příklad 211
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-2-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)octové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 210, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 40 získá 2-terc.butoxykarbonylamino-2-(3-thioureido)octová kyselina, která se rozpustí ve směsi methanolu (10 ml) a diethyletheru (5 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidává 2,0M roztok trimethylsilyldiazomethanu v n-hexanu, dokud reakční směs nepřestane pěnit. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 0,15 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 21 %).
- 124CZ 290655 B6 'HNMR (CDClj): δ 1,42 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,61 (2H, brs), 5,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,56- 5,67 (lH,m), 6,86 -6,92 (2H, m), 7,02 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,24-7,37 (1H, m)
FAB-MS (m/z) 354 (M>1)
Příklad 212
Syntéza dihydrochloridu methylesteru 2-amino-2-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)octové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 211 jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 123 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 90 %).
'HNMR (D2O): δ 2,70 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,37 (1H, s), 7,30- 7,57 (3H, m), 7,65-7,71 (1H, m)
FAB-MS (m/z) 254 (MÚ-1)
Příklad 213
Syntéza 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny
Za použití 3-nitrofenylalaninu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 63 získá 2,54 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDC13): δ 1,41 (9H, s), 3,01 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,45 (1H, m), 4,60 - 4,73 (1H, m), 5,02 - 5,11 (1H, m), 7,45 - 7,56 (2H, m), 8,07 - 8,14 (2H, m)
FAB-MS (m/z) 311 (M++l)
Příklad 214
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 213, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 64 získá 2,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDClj): δ 1,41 (9H, s), 3,12 (1H, dd, J = 13,9, 6,3 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 13,9, 5,6 Hz), 3,76 (3H, s), 4,57 - 4,68 (1H, m), 5,10 - 5,17 (1H, m), 7,46 - 7,53 (2H, m), 7,99 - 8,04 (1H, m), 8,08-8,17 (1H, m)
Příklad 215
Syntéza methylesteru 3-(3-aminofenyl)-2-terc.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 214, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 1,84 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,42 (9H, s), 2,90 - 3,02 (2H, m), 3,62 (2H, brs), 3,71 (3H, s), 4,47 - 4,61 (1H, m), 4,92 - 5,00 (1H, m), 6,45 - 6,58 (3H, m), 7,04 - 7,10 (1H, m)
-125 CZ 290655 B6
Příklad 216
Syntéza methylesteru 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 215, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 211 získá 0,10 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 4 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,36 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85 - 2,93 (1H, m), 3,08-3,15 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,57 - 4,69 (2H, m), 4,89 - 5,01 (1H, m), 6,72 - 6,80 (3H, m), 7,19 - 7,27 (1H, m)
Příklad 217
Syntéza dihydrochloridu methylesteru 2-amino-3-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 216, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 33 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
'HNMR (D2O): δ 2,69 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J = 14,5, 7,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 14,5, 6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,45 - 4,50 (1H, m), 7,28 - 7,40 (3H, m), 7,54 - 7,59 (1H, m)
Příklad 218
Syntéza methylesteru 3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny
Za použití monomethyl-3-fenylsukcinátu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 4,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 40 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,42 (9H, s), 3,53 - 3,68 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,00 - 4,12 (lH,m), 4,85-4,95 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 219
Syntéza methylesteru 2-(4-aminofenyl)-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 218, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 3,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
'HNMR (CDCI3): δ 1,48 (9H, s), 3,47- 3,82 (5H, m), 3,72 (3H, s), 4,87 - 4,95 (1H, m), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Příklad 220
Syntéza methylesteru 3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 219, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 0,86 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 68 %).
-126CZ 290655 B6 'HNMR (CDC13): δ 1,42 (9H, s), 3,39-3,89 (3H, m), 3,66 (3H, s), 4,80-4,92 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Příklad 221
Syntéza hydrochloridu methylesteru 3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 220, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 348 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 3,44 (1H, dd, J - 13,2, 6,9 Hz), 3,63 - 3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,22 - 4,28 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Příklad 222
Syntéza 3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Směs sloučeniny získané podle příkladu 220 (0,42 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,6 ml) a methanolu (10 ml) se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 5% vodný roztok kyseliny citrónové a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se 0,34 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 84 %).
'HNMR (DMSO-d6): δ 3,05 - 3,18 (lH,m), 3,32-3,41 (3H, m), 3,52 -3,58 (IH, m), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 223
Syntéza hydrochloridu 3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidino)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 222, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 287 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 3,40 (1H, dd, J = 13,2, 6,9 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 13,2, 7,9 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 7,9, 6,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Příklad 224
Syntéza methylesteru 3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-thioureidofenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 219, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 1,10 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,41 (9H, s), 3,38- 3,70 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,82 -3,97 (1H, m), 5,04 - 5,16 (1H, m), 6,57 (2H, brs), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,00 (1H, brs)
- 127CZ 290655 B6
MS (m/z) 353 (M+)
Příklad 225
Syntéza methylesteru 3-terc.butoxykarbonylamino-2-(4-(S-ethylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 224, jak výchozí látky a ethyljodidu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 29 získá 0,55 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
*HNMR (CDC13): δ 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,92 -3,08 (2H, m), 3,40- 3,72 (2H,m), 3,67 (3H, s), 3,78 -3,90 (lH,m), 4,67 (lH,br), 4,90 -5,06 (lH,m), 6,78 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz)
FAB-MS (m/z) 382 (M++l)
Příklad 226
Syntéza dihydrochloridu methylesteru 3-amino-2-(4-(S-ethylisothioureido)fenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 225, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 0,199 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 83 %).
‘HNMR (CDCb): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 13,2, 6,9 Hz), 3,69 - 3,74 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,21 - 4,27 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,9 Hz)
FAB-MS (m/z) 282 (M++l)
Příklad 227
Syntéza N-(2-nitrofenylmethyl)ftalimidu
Za použití 2-nitrofenylmethylbromidu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 117 získá 6,24 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
’HNMR (CDCIj): δ 5,31 (2H, s), 7,25- 7,27 (1H, m), 7,45 (lH,t, J= 7,6 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,75 - 7,94 (4H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,9 Hz)
MS (m/z) 282 (M+)
Příklad 228
Syntéza terc.butylesteru N-(2-nitrofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 227, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 118 získá 7,59 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
- 128CZ 290655 B6 ‘HNMR (CDClj): δ 1,43 (9H, s), 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,30 - 5,43 (lH,m), 7,38-7,50 (1H, m), 7,62 - 7,64 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Příklad 229
Syntéza terc.butylesteru N-(2-aminofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 228, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 4,54 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
‘HNMR (CDC13): δ 1,42 (9H, s), 4,18 (2H, d, J= 6,4 Hz), 6,40-6,79 (lH,m), 6,85- 7,23 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz)
MS (m/z) 222 (M+)
Příklad 230
Syntéza terc.butylesteru N-(2-thioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 229, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 525 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 26 %).
'HNMR (CDCI3): δ 1,40 (9H, s), 4,26 (2H, q, J = 5,9 Hz), 5,38 - 5,57 (1H, m), 6,42 (2H, brs),
7,28 - 7,38 (4H, m), 9,27 (1H, brs)
MS (m/z) 281 (M+)
Příklad 231
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(2-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 230, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 0,60 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘HNMR (CDCI3): δ 1,34 (3H,t,J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,88 -3,06 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,80 (2H, brs), 5,25 - 5,38 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-7,34 (2H, m)
MS (m/z) 309 (M+)
Příklad 232
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 231, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 451 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 86 %).
'H NMR (D2O): δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, s), 7,47 - 7,64 (4H, m)
- 129CZ 290655 B6
FAB-MS (m/z) 210 (M++l)
Příklad 233
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)fenyl)cyklohexyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 139 (100 mg), N-ethyl-N'-terc.butoxykarbonylthiomočoviny (85 mg) a dimethylformamidu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (79 mg). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 156 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,00 - 1,08 (3H, m), 1,27 - 1,82 (8H, m), 1,53 (9H, s). 1,62 (9H, s), 2,07 - 2,30 (2H, m), 3,32 - 3,48 (2H, m), 4,84 (1H, brs), 6,98 - 7,40 (4H, m), 8,02 (1H, s)
Příklad 234
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(N'-ethylguanidino)fenyl)cyklohexyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 233, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 85 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %).
’H NMR (D2O): δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31-1,64 (4H, m), 1,64 - 1,86 (2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,40 - 2,60 (2H, m), 3,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 - 7,77 (4H, m)
Příklad 235
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(3-(N'-terc.butoxykarbonyI-N-ethylguanidino)fenyl)cyklopentylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 148, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 160 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
*HNMR (CDC13): δ 1,00- 1,20 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,53 (9H,s), 1,72 - 1,92 (4H, m), 1,93-2,10 (2H,m), 2,12-2,35 (2H, m), 3,30 -3,50 (2H, m), 4,82 (lH,brs), 6,90 - 7,20 (4H, m), 8,02 (1H, s)
Příklad 236
Syntéza dihydrochloridu N-( l-(3-(N'-ethylguanidino)fenyl)cyklopentyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 235, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 88 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 79 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,82 - 2,06 (4H, m), 2,22 - 2,40 (4H, m), 3,33 (2H, q,
J = 7,3 Hz), 7,34-7,61 (4H, m)
-130CZ 290655 B6
Příklad 237
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)fenyl)cyklobutyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 157, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 171 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘HNMR (CDCh): δ 1,00- 1.21 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,53 (9H,s), 1,65- 1,98 (1H, m), 2,01 -2,22 (lH,m), 2,26 -2,60 (4H, m), 3,35 - 3,50 (2H, m), 5,17 (1H, brs), 6,95-7,20 (4H, m), 8,01 (1H, s)
Příklad 238
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-N'-ethylguanidino)fenyl)cyklobutyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 237, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 85 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 73 %).
'H NMR (D2O): δ 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,94-2,04 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 2,60 - 2,84 (4H, m), 3,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,35 - 7,63 (4H, m)
Příklad 239
Syntéza (3-nitro-5-trifluormethylfenyl)methanolu
Za použití 3-nitro-5-trifluormethylbenzoové kyseliny, jako výchozí láky, se způsobem popsaným v příkladu 132 získá 4,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
’H NMR (CDCIj): δ 2,21 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,92 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,44 (1H, s)
Příklad 240
Syntéza 3-brommethyl-5-trifluormethylnitrobenzenu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 239, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 55 získá 7,72 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDCIj): δ 4,58 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,46 (1H, s)
Příklad 241
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-nitro-5-trifluormethylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 240, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá 2,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,51 (18H, s), 4,92 (2H, s), 7,93 (1H, s), 8,41 (2H, s)
- 131 CZ 290655 B6
Příklad 242
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-amino-5-trifluormethylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 241, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 2,19 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,46 (18H, s), 4,71 (2H, s), 6,76 - 6,90 (3H, m)
Příklad 243
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-thioureido-5-trifluormethylfenylmethyl)iminodikarboxyIové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 242, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 1,02 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘H NMR (CDCh): δ 1,48 (18H, s), 4,82 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 7,45 - 7,50 (3H, m), 8,32 (1H, s)
Příklad 244
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)-5-trifluormethylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 243, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 99 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %).
'HNMR (CDCh): δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 2,90-3,12 (2H, m), 4,78 (2H, s), 7,00 - 7,22 (3H, m)
Příklad 245
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)-5-trifluormethylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 244, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 81 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
’H NMR (CDCh): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,33 (2H, s), 7,72 (1H, s),
7,83 (1H, s), 7,89 (1H, s)
Příklad 246
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N'-nitroguanidino)-5-trifluormethylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 242, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 17,2 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 5,6 %).
- 132CZ 290655 B6 ‘H NMR (CDCh): δ 1,48 (18H, s), 4,84 (2H, s), 7,50 - 7,60 (3H, m), 9,79 (1H, s)
Příklad 247
Syntéza hydrochloridu N-(3-(N'-nitroguanidino)-5-trifluormethylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 246, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 81 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
’H NMR (D?O): δ 4,29 (2H, s), 7,68 - 7,78 (3H, m)
Příklad 248
Syntéza N-(3-fluor-4-methylfenyl)ftalimidu
Směs 3-fluor-4-methylanilinu (12,5 g), anhydridu kyseliny fialové (17,8 g), triethylaminu (27,9 ml) a chloroformu (100 ml) se 6 dní zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se poté přidá chloroform, nerozpustná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98:2, jako elučního činidla. Získá se 18,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 73 %).
'HNMR (CDClj): δ 2,33 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,28-7,34 (1H, m), 7,79-7,82 (2H. m), 7,94 - 7,98 (2H, m)
Příklad 249
Syntéza N-(4-brommethyl-3-fluorfenyl)ftalimidu)
Směs sloučeniny získané podle příkladu 248 (1,0 g), N-bromsukcinimidu (698 mg), α,α'-azobis(isobutyronitrilu) (v katalytickém množství) a tetrachlormethanu (20 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 8 :2, jako elučního činidla. Získá se 605 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 46 %).
’H NMR (CDClj): δ 4,55 (2H, s), 7,28 - 7,33 (2H, m), 7,50 - 7,56 (1H, m), 7,90 - 7,84 (2H, m), 7,96 - 7,99 (2H, m)
Příklad 250
Syntéza N-(4-kyanomethyl-3-fluorfenyl)ftalimidu
K roztoku kyanidu sodného (99 mg) v dimethylsulfoxidu (5 ml) se při teplotě 60 °C přikape roztok sloučeniny získané podle příkladu 249 (605 mg) v dimethylsulfoxidu (10 ml). Reakční směs se 40 minut míchá při 60 °C a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1:1. Organická vrstva se poté promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek
-133CZ 290655 B6 se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 6:4, jako elučního činidla. Získá se 164 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 32 %).
'H NMR (CDClj): δ 3,83 (2H, s), 7,33 - 7,41 (2H, m), 7,57 - 7,63 (1H, m), 7,81 - 7,84 (2H, m), 7,96 - 8,00 (2H, m)
Příklad 251
Syntéza 4-kyanomethyl-3-fluoranilinu
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 250 (164 mg) v methanolu (5 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,057 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se 67 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 76 %).
'H NMR (CDClj): δ 3,62 (2H, s), 3,84 (2H, brs), 6,37 - 6,47 (2H, m), 7,04 - 7,16 (1H, m)
Příklad 252
Syntéza 4-(2-aminoethyl)-3-fluoranilinu
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (76 mg) v diethyletheru (5 ml) se za chlazení ledem přidá koncentrovaná kyselina sírová (0,053 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní při teplotě místnosti přikape roztok sloučeniny získané podle příkladu 251 (100 mg) v diethyletheru (15 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a za chlazení ledem se k ní přidá voda (1 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDC13): δ 2,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,70 (2H, brs), 6,34 - 6,42 (2H, m), 6,91 -6,98(1 H, m).
Příklad 253
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-2-fluorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 252 (110 mg) v methylenchloridu (10 ml) se za chlazení ledem přidá diterc.butyldikarbonát (113 mg). Reakční směs se 1 hodinu míchá za chlazení ledem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se 51 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 39 %).
‘HNMR (CDCls): δ 1,43 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 -3,38 (2H, m), 3,70 (2H, brs), 4,58 (1H, brs), 6,34 - 6,40 (2H, m), 6,90 - 6,96 (1H, m)
Příklad 254
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-fluor-4-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
- 134CZ 290655 B6
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 253, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 172 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'HNMR (CDClj): δ 1,42 (9H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30 -3,44 (2H, m), 4,63 (1H, brs), 6,19 (2H, brs), 6,95 - 6,99 (2H, m), 7,20 - 7,35 (1H, m), 8,10 (1H, brs)
Příklad 255
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-2-fluorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 254, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 151 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
'HNMR (CDCb): δ 1,36 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92-3,15 (2H, m), 3,28 - 3,40 (2H, m), 4,58 (1H, brs), 6,60 - 6,70 (2H, m), 7,07 - 7,13 (1H, m)
Příklad 256
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-2-fluorfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 255, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 141 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,19 - 7,24 (2H, m), 7,45 - 7,52 (1H, m)
Příklad 257
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-fluorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 253, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 167 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 76 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,70-2,86 (2H, m), 3,22 - 3,48 (4H, m), 5,94 (1H, brs), 6,50 - 7,22 (3H, m), 8,02 (1H, s)
Příklad 258
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(N'-ethylguanidino)-2-fluorfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 257, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 75 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 67 %).
'HNMR (D2O):61,23 (3H, t, J= 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J= 7,3 Hz), 3,27 -3,36 (4H, m), 7,11-7,45 (3H, m)
- 135CZ 290655 B6
Příklad 259
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-fluor-4-{N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 253, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 65 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 48 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,42 (9H, s), 2,87 (2H, t, J= 6,6 Hz), 3,30-3,46 (2H, m), 4,69 (1H, brs), 7,00 - 7,12 (2H, m), 7,28 - 7,40 (1H, m), 9,84 (1H, s)
Příklad 260
Syntéza hydrochloridu N-(2-(2-fluor-4-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 259, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 57 %).
*H NMR (D2O): δ 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,15 - 7,45 (3H, m)
Příklad 261
Syntéza 2-fluor-5-nitrobenzylalkoholu
Za použití 2-fluor-5-nitrobenzoové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 132 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %).
‘HNMR (CDCI3): δ 2,10 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,86 (2H, d, J= 5,9 Hz), 7,16 - 7,24 (1H, m), 8,15 - 8,25 (1H, m), 8,40 - 8,47 (1H, m)
Příklad 262
Syntéza 2-fluor-5-nitrobenzylbromidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 262, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 55 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %).
‘H NMR (CDClj): δ 4,53 (2H, s), 7,22 - 7,30 (1H, m), 8,18 - 8,27 (1H, m), 8,40 - 8,47 (1H, m)
MS (m/z) 234 (M+)
Příklad 263
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-fluor-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 262, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,50 (18H, s), 4,91 (2H, s), 7,15-7,22 (1H, m), 8,12 - 8,21 (2H, m)
-136CZ 290655 B6
Příklad 264
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-dimethylamino-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Směs sloučeniny získané podle příkladu 263 (1,0 g), hydrochloridu dimethylaminu (485 mg), triethylaminu (0,8 ml) a dimethylformamidu (10 ml) se 5,5 hodiny zahřívá na 80 °C a poté předestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a 2N kyselina chlorovodíková. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (CDClj): δ 1,39 (18H, s), 2,78 (6H, s), 4,78 (2H, s), 6,97 (lH,d, J= 8,6 Hz), 7,95 - 8,02 (2H, m)
Příklad 265
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-dimethylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 264, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
*H NMR (CDCI3): δ 1,42 (18H, s), 2,58 (6H, s), 3,48 (2H, brs), 4,85 (2H, s), 6,43-6,54 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz)
MS (m/z) 365 (M++l)
Příklad 266
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-dimethylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 265, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 73 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,08 - 1,12 (3H, m), 1,43 (18H, s), 1,53 (9H, s), 2,68 (6H, s), 3,10-3,48 (2H, m), 4,85 (2H, s), 6,84 - 7,12 (3H, m)
MS (m/z) 535 (M+)
Příklad 267
Syntéza trihydrochloridu N-(2-dimethylamino-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 266, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
- 137CZ 290655 B6 'H NMR (D2O): δ 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (6H, s), 3,35 (2H, q. J = 7,3 Hz). 4.41 (2H. s), 7,49 - 7,58 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz)
MS (m/z) 235 (M+)
Příklad 268
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-dimethylamino-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 265, jako výchozí látky’, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 91 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,44 (18H, s), 2,68 (6H, s), 4,84 (2H, s), 6.22 (2H, brs), 6,92 - 7.00 (1H, m), 7,04 - 7,16 (2H, m), 8,25 (2H, brs)
MS (m/z) 424 (M+)
Příklad 269
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-dimethylamino-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 268, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %).
*H NMR (CDCIj): δ 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (18H, s), 2,63 (6H, s), 2,83 -3,13 (2H, m), 4,87 (2H, s), 6,69 - 7,06 (3H, m)
MS (m/z) 452 (M+)
Příklad 270
Syntéza trihydrochloridu N-(2-dimethylamino-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 269, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
'H NMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,33 (6H, s), 4,48 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 252 (M+)
Příklad 271
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methoxy-5-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Směs sloučeniny získané podle příkladu 119 (130 mg), triethylaminu (0,09 ml), S-methyl-Nnitroisothiomočoviny (84 mg), acetonitrilu (3 ml) a methanolu (1 ml) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se předestiluje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou
- 138CZ 290655 B6 chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 57,2 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 33 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,43 (9H, s), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,20 (1H, brs), 6,91 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,19 - 7,28 (2H, m), 9,28 (1H, brs)
Příklad 272
Syntéza hydrochloridu N-(2-methoxy-5-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 271, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 41 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 90 %).
'H NMR (D2O): δ 3,95 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,1 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
Příklad 273
Syntéza terc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-methoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 119, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,00 - 1,20 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,30 - 3,50 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, brs), 5,00 (1H, brs), 6,80 - 7,20 (3H, m)
Příklad 274
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-methoxyfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 273, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
MS (m/z) 222 (M+)
Příklad 275
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methoxy-5-(N'-methylguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Sloučenina získaná podle příkladu 121 se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (150 mg) se smísí s hydrochloridem methylaminů (33 mg), triethylaminem (0,13 ml) a dimethylformamidem (6 ml). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při 80 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou
- 139CZ 290655 B6 chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 106,1 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,40 (9H, s). 2,96 (3H, d, J = 3,9 Hz), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,50 (1H, brs), 6,86 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7,00 - 7,20 (2H, m), 9,54 (1H, brs)
MS (m/z) 308 (M‘)
Příklad 276
Syntéza dihydrochloridu N-(2-methoxy-5-(N'-methylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 275, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %).
'H NMR (D2O): δ 2,88 (3H, s). 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd. J = 8,99, 2,6 Hz)
MS (m/z) 208 (M-)
Příklad 277
Syntéza N-(3-(terc.butoxykarbonylaminomethyl)-4-methoxyfenyl)amidinosulfonové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 120 (327 mg), dihydrátu molybdenu sodného (25 mg), methanolu (10 ml) a vody (10 ml) se při 0 °C přikape vodný peroxid vodíku (0,3 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se oddestiluje methanol. Vzniklá suspenze se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 335 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 (9H, s), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,03 - 7,19 (3H, m), 8,98 (1H, brs), 9,50 (1H, brs), 11,30 (1H, brs)
Příklad 278
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methoxy-5-(N'-n-propylguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 277 (160 mg) v acetonitrilu (5 ml) se přikape n-propylamin (0,05 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci bazického silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 160 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘H NMR (CDClj): δ 0,93 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,49- 1,59 (2H,m), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,80 (3H, s), 4,22 (2H, brs), 4,92 (1H, brs), 6,75 - 6,86 (3H, m)
MS (m/z) 336 (M+)
-140CZ 290655 B6
Příklad 279
Syntéza dihydrochloridu N-(2-methoxy-5-(N,-n-propylguanidino)fenylinethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 278, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
’H NMR (D2O): δ 0,93 (3H, t. J = 7.3 Hz), 1,55 - 1,68 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,93 (3H, s). 4,17 (2H, s), 7,16 (1H. d, J - 8,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz)
MS (m/z) 236 (M+)
Příklad 280
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-dimethylamino-5-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 265, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 52 %).
‘H NMR (CDCIj): δ 1,43 (18H. s), 2,71 (6H, s), 4,86 (2H, s), 7,02 - 7,16 (3H, m), 9,82 (1H, brs)
Příklad 281
Syntéza dihydrochloridu N-(2-dimethylamino-5-(N'-nitroguanidino)fenyimethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 280, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %).
'HNMR (D2O): δ 3,13 (6H, s), 4,38 (2H, s), 7,51 -7,55 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz)
Příklad 282
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-ethyl-N-methylamino)-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky a ethylmethylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 264 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 42 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (18H, s), 2,81 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 - 8,15 (2H, m)
Příklad 283
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-(N-ethyl-N-methylamino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
-141 CZ 290655 B6
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 282, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 58 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (18H, s), 2,56 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, brs), 4,84 (2H, s), 6,43 - 6,56 (3H, m)
MS (m/z) 379 (M+)
Příklad 284
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-(N-ethyl-Nmethylamino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 283, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 77 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29- 2,66 (21H, m), 2,65 (3H, s), 2,86 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,30 - 3,50 (2H, m), 4,84 (2H, s), 6,80 - 7,11 (3H, m)
MS (m/z) 549 (M+)
Příklad 285
Syntéza trihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-(N-ethyl-N-methylamino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 284, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,15-1,26 (6H, m), 3,21 (3H, s), 3,26-3,38 (2H, m), 3,54- 3,65 (2H, m), 4,39 (2H, s), 7,35 - 7,57 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 286
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-ethyl-N-methylamino)-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 283, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 77 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (18H, s), 2,66 (3H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, s), 6,15 (2H, brs), 6,94 - 7,14 (3H, m), 8,00 (1H, brs)
MS (m/z) 439 (M+)
Příklad 287
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-(N-ethyl-N-methylamino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
-142CZ 290655 B6
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 286, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 66 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31-1,45 (21H, m), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,00 - 3,20 (2H, m), 4,47 (1H, brs), 4,86 (2H, s), 6,60 - 6,85 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz)
MS (m/z) 466 (M+)
Příklad 288
Syntéza trihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-(N-ethyl-N-methylamino)fenyimethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 287, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %).
'H NMR (D2O): δ 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,37 (3H, s), 3,72 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,51 (2H, s), 7,69 (1H, d, J - 2,3 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 266 (M+)
Příklad 289
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 51 (280 mg), hydrogenuhličitanu sodného (87 mg) a methylenchloridu (5 ml) se přidá diterc.butyldikarbonát (227 mg). Vzniklá směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá methylenchlorid a voda. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 303 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,26 - 1,56 (18H,m), 2,40 (3H, s), 2,77 -2,80 (2H, m), 3,35-3,38 (2H, m), 4,69 (1H, brs), 7,20 (4H, s), 11,28 (1H, brs)
Příklad 290
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-methoxyguanidino)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 289 (190 mg), triethylaminu (0,14 ml), hydrochloridu O-methylhydroxylaminu (84 mg) a acetonitrilu (5 ml) se přidá roztok dusičnanu stříbrného (90 mg) v acetonitrilu (2 ml). Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 75 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 38 %).
- 143CZ 290655 B6 'H NMR (CDCh): δ 1,43 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,32 - 3,35 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,53 (1H, brs), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, brs), 8,88 (1H, brs)
MS (m/z) 408 (M+)
Příklad 291
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(N'-methoxyguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 290, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (D2O): δ 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 (2H, t, J - 7,2 Hz), 3,81 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 208 (M+)
Příklad 292
Syntéza (2,6-dimethoxy-3-nitrofenyl)methanolu
Za použití 2,6-dimethoxy-3-nitrobenzoové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 132 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 39 %).
*H NMR (CDCh): δ 3,98 (6H, s), 4,79 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,2 Hz)
Příklad 293
Syntéza 2,6-dimethoxy-3-nitrobenzoylbromidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 292, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 55 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (CDCh): δ 4,00 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,2 Hz)
MS (m/z) 276 (M+)
Příklad 294
Syntéza diterc.butylesteru N-(2,6-dimethoxy-3-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 293, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
’H NMR (CDCh): δ 1,44 - 1,48 (18H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,68 (1H, d,
J = 9,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,2 Hz)
- 144CZ 290655 B6
Příklad 295
Syntéza terc.butylesteru N-(3-amino-2,6-dimethoxyfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 294, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 45 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,42 (18H, s), 3,50 (2H, brs), 3,70 (6H, s), 4,91 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Příklad 296
Syntéza diterc.butylesteru N-(2,6-dimethoxy-3-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 295, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 46 %).
’H NMR (CDCls): δ 1,44 (18H, s), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,11 (2H, brs), 6,66 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,63 (1H, brs)
MS (m/z) 441 (M+)
Příklad 297
Syntéza diterc.butylesteru N-(2,6-dimethoxy-3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 296, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
'H NMR (CDCh): δ 1,35 - 1,51 (21H, m), 3,00-3,12 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,58 (1H, brs), 4,91 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,75-6,78 (1H, m)
MS (m/z) 469 (M+)
Příklad 298
Syntéza dihydrochloridu N-(2,6-dimethoxy-3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 297, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*H NMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,63 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz)
MS (m/z) 269 (M+)
-145CZ 290655 B6
Příklad 299
Syntéza terč.butylesteru N-( 1 -(3-(N'-terc.butoxykarbony 1-N''-ethylguanidino)feny 1)-1 methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 2, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,11 - 1,60 (27H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 5,00 (2H, s), 7,00 - 7,34 (4H. m)
MS (m/z) 420 (M+)
Příklad 300
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(N'-ethylguanidino)fenyl)-l-methylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 299, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘H NMR (D,O): δ 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77 (6H, s), 3,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,36-7,68 (4H,m)
MS (m/z) 220 (M+)
Příklad 301
Syntéza N-(3-(di(terc.butoxykarbonyl)aminomethyl)fenyl)amidinosulfonové kyseliny
Za použití diterc.butylesteru N-(3-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 277 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %).
’H NMR (D2O): δ 1,42 (18H, s), 4,71 (2H, s), 7,15 - 7,24 (3H, m), 7,43 - 7,49 (1H, m), 9,61 (1H, brs), 11,50 (1H, brs)
Příklad 302
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N',N'-dimethylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 301, jako výchozí látky a hydrochloridu dimethylaminu a triethylaminu, jako reakčních činidel, se způsobem popsaným v příkladu 278 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 50 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,45 (18H, s), 2,98 (6H, s), 4,73 (2H, s), 6,75 - 6,87 (3H, m), 7,16 - 7,19 (1H, m)
MS (m/z) 392 (M+)
- 146CZ 290655 B6
Příklad 303
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N',N'-dimethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 302, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 96 %).
’H NMR (D2O): 5 3,14 (6H, s), 4,19 (2H, s), 7,31-7,57 (4H, m),
MS (m/z) 192 (M+)
Příklad 304
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N'-ethyl-N'-methylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 301, jako výchozí látky a ethylmethylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 278 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %).
'H NMR (CDClj): 5 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 2,95 (3H, s), 3,38 (2H, q. J = 7.3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,75 - 7,19 (4H, m)
MS (m/z) 406 (M+)
Příklad 305
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethyl-N'-methylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 304, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (D2O): 5 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 3,53 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, s), 7,30 - 7,70 (4H, m)
MS (m/z) 206 (M+)
Příklad 306
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N'-(2-propinyl)guanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 301, jako výchozí látky a propargylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 278 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %).
*H NMR (CDCh): 5 1,45 (18H, s), 2,26 (1H, s), 4,04 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,78 - 6,90 (3H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz)
MS (m/z) 402 (M+)
- 147CZ 290655 B6
Příklad 307
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-(2-propinyl)guanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 306, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 2,81 (1H, t, J = 2,6 Hz), 4,15 (2H, d, J = 2,6 Hz), 4,24 (2H, s), 7,28 - 7,41 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz)
MS (m/z) 202 (M+)
Příklad 308
Syntéza N-(2-nitrofenylethyl)ftalimidu
Za použití 2-nitrofenethylalkoholu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 179 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 97 %).
‘H NMR (CDC13): δ 3,31 (2H,t, J= 6,9 Hz), 4,10 (2H, t, J= 6,9 Hz), 7,28- 7,50 (3H, m), 7,68 - 7,74 (2H, m), 7,77 - 7,84 (2H, m), 7,96 - 8,20 (1H, m)
Příklad 309
Syntéza terc.butylesteru N-(2-nitrofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 308 (2,18 g), jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 180 získá 2-nitrofenylethylamin. Dvoufázová směs, které obsahuje získanou aminosloučeninu, diterc.butyldikarbonát (1,77 g), methylenchlorid (120 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) se 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a předestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 1,95 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,42 (9H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,46 (2H, dt, J = 6,6, 6,6 Hz), 4,70 (1H, brs), 7,34 - 7,43 (2H, m), 7,50 - 7,59 (1H, m), 7,91 - 7,97 (1H, m)
MS (m/z) 266 (M+)
Příklad 310
Syntéza terc.butylesteru N-(2-aminofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 309, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %).
*H NMR (CDCI3): δ 1,45 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 6,9, 6,9 Hz), 3,93 (2H, brs), 4,87 (1H, brs), 6,64 - 6,74 (2H, m), 6,96 - 7,09 (2H, m)
MS (m/z) 236 (M+)
-148CZ 290655 B6
Příklad 311
Syntéza terc.butylesteru N-(2-thioureidofenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 310, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,35 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,32 (2H, dt, J = 6,9, 6,9 Hz), 4,80 (1H, brs), 6,28 (2H, brs), 7,20 - 7,28 (4H, m)
MS (m/z) 295 (M+)
Příklad 312
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(S-ethylisothioureido)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 311, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,33 - 1,40 (3H, m), 1,39 (9H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00-3,20 (2H, m), 3,32 (2H, dt, J= 6,3, 6,3 Hz), 4,56 (2H, brs), 5,27 (lH,brs), 6,80- 6,88 (1H, m), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,12 - 7,24 (2H, m)
MS (m/z) 323 (M+)
Příklad 313
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(S-ethylisothioureido)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 312, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %).
'H NMR (D2O): δ 1,35 - 1,50 (3H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 - 3,33 (4H, m), 7,36 - 7,42 (1H, m), 7,44-7,60 (3H, m)
Příklad 314
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-fluorfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,45 (18H, s), 3,50 (2H, brs), 4,78 (2H, s), 6,47 - 6,54 (2H, m), 6,77 - 6,85 (1H, m)
Příklad 315
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-fluor-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
-149CZ 290655 B6
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 314, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
*H NMR (CDC13): δ 1,48 (18H, s), 4,84 (2H, s), 6,11 (2H, brs), 7,09-7,14 (3H. m), 8,06 (1H, brs)
Příklad 316
Syntéza terc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-fluorfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 315, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,33 - 1,39 (3H, m), 1,45 (9H, s), 3.00-3,17 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,49 (1H, brs), 4,85 (1H, brs), 6,71 - 7,01 (4H, m)
MS (m/z) 327 (M+)
Příklad 317
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-fluorfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 316, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 - 3,28 (2H, m), 4,29 (2H, s), 7,39 - 7,53 (3H, m)
MS (m/z) 227 (M+)
Příklad 318
Syntéza N-(2-hydroxy-5-nitrofenylmethyl)ftalimidu
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 117 (937 mg) v bezvodém methylenchloridu (30 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape roztok bromidu boritého v methylenchloridu (l,0M, 9 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C, poté 21 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 743 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 83 %).
'H NMR (CDClj): δ 4,84 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,85 - 7,92 (4H, m), 7,95 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 9,2,2,6 Hz), 11,4 (1H, s)
MS (m/z) 298 (M+)
Příklad 319
Syntéza N-(2-ethoxy-5-nitrofenylmethyl)ftalimidu
-150CZ 290655 B6
Ke směsi natriumhydridu (60%. 36 mg) a bezvodého dimethylformamidu (5 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku postupně přikape roztok sloučeniny získané podle příkladu 318 (224 mg) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) a ethyljodid (0,072 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se předestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát a voda. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a předestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 213 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H. q. J = 7,3 Hz), 4,93 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,74 - 7,91 (4H, m), 8,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz)
MS (m/z) 326 (M~)
Příklad 320
Syntéza terc.butylesteru N-(2-ethoxy-5-nitrofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 319, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 309 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,45 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,98 (1H, brs), 6,86 - 6,91 (1H, m), 8,14 - 8,17 (2H, m)
Příklad 321
Syntéza terc.butylesteru N-(5-amino-2-ethoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 320, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 75 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,38 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 3,41 (2H, brs), 3,97 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,23 (2H, d, J= 5,9 Hz), 5,00 (1H, brs), 6,55 (1H, dd, J= 8,6, 3,0 Hz), 6,66-6,69 (2H, m)
Příklad 322
Syntéza terc.butylesteru N-(2-ethoxy-5-thioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 321, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDCIj): δ 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,03 (1H, brs), 6,04 (2H, brs), 6,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07-7,16 (2H, m), 7,85 (1H, brs)
MS (m/z) 325 (M+)
-151 CZ 290655 B6
Příklad 323
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(2-ethoxy-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 322, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %).
*H NMR (CDC13): δ 1,38 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 3.22 (3H, q, J = 7,6 Hz). 4,07 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,28 - 4,29 (2H, m), 5,02 (1H, brs), 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 - 7,10 (2H, m)
MS (m/z) 353 (M+)
Příklad 324
Syntéza dihydrochloridu N-(2-ethoxy-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 323, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*H NMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,43 (3H, t, J= 6,9 Hz), 3,15- 3,30 (2H, m),
4.16- 4,31 (4H,m), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (lH,d, J= 2,6 Hz), 7,42 (IH, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
MS (m/z) 253 (M+)
Příklad 325
Syntéza terc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-ethoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 321, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40- 1,47 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,33- 3,43 (2H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,16 (2H, d, J= 5,9 Hz), 4,97 (1H, brs), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 - 7,12 (2H, m)
Příklad 326
Syntéza dihydrochloridu N-(2-ethoxy-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 325, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
Ή NMR (D2O): δ 1,21 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,43 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,29 (2H, q, J = 7,3 Hz),
4.17- 4,28 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J= 8,9, 2,6 Hz)
MS (m/z) 236 (M+)
- 152CZ 290655 B6
Příklad 327
Syntéza terc.butylesteru N-(2-ethoxy-5-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 321, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (CDCh): δ 1,44 (9H, s), 1,44- 1,48 (3H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 3,0 Hz), 5,08 (1H, brs), 6,88 - 6,93 (1H, m), 7,16 - 7,27 (2H. m), 9,63 (1H, brs)
MS (m/z) 353 (M+)
Příklad 328
Syntéza hydrochloridu N-(2-ethoxy-5-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 327, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %).
*H NMR (D?O): δ 1,43 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,19 - 4,29 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz)
Příklad 329
Syntéza N-(5-amino-2-methoxyfenylmethyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 117, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 91 %).
'H NMR (CDClj): δ 3,36 (2H, brs), 3,79 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,52 - 6,59 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 - 7,76 (2H, m), 7,82 - 7,90 (2H, m)
Příklad 330
Syntéza N-(2-methoxy-5-(N'-trifluoracetoxyamino)fenylmethyl)ftalimidu
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 329 (150 mg) a pyridinu (0,13 ml) v bezvodém methylenchloridu (5 ml) se při teplotě místnosti přikape anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,165 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se kní přidá voda. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a předestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se promyje chloroformem, čímž se získá 176 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
’H NMR (CDClj): δ 3,86 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,71 - 7,74 (2H, m), 7,83 - 7,87 (2H, m)
MS (m/z) 378 (M+)
-153CZ 290655 B6
Příklad 331
Syntéza N-(2-hydroxy-5-(N'-trifluoracetoxyamino)fenylmethyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 330, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 318 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 93 %).
*H NMR (D2O): δ 4,71 (2H, s), 6,84 (1H. d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,86-7,97 (4H, m), 9,88 (1H, s), 10,88 (1H, s)
MS (m/z) 364 (M+)
Příklad 332
Syntéza N-(2-benzyloxy-5-(N'-trifluoracetoxyamino)fenylmethyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 331, jako výchozí látky, uhličitanu draselného, jako báze a benzylbromidu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 319 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %).
‘H NMR (D2O): δ 4,80 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,00- 7,18 (2H, m), 7,27 - 7,52 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,9 Hz), 7,85 - 7,98 (4H, m), 10,99 (1H, brs)
MS (m/z) 454 (M+)
Příklad 333
Syntéza N-(5-amino-2-benzyloxyfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 332 (684 mg), jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 180 získá N-(3-aminomethyl-4-benzyloxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid. K roztoku takto připravené aminosloučeniny v 6% vodném methanolu (10,6 ml) se přidá uhličitan draselný (265 mg). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté předestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a voda. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 339 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (CDClj): δ 3,79 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J= 8,6, 3,0 Hz), 6,65 (lH,d, J = 3,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 - 7,43 (5H, m)
MS (m/z) 228 (M+)
Příklad 334
Syntéza terc.butylesteru N-(5-amino-2-benzyloxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 333, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 253 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 78 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 4,26 (2H, d, J= 5,9 Hz), 4,98 (1H, brs), 5,01 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 - 7,40 (5H, m)
- 154CZ 290655 B6
MS (m/z) 328 (M+)
Příklad 335
Syntéza terc.butylesteru N-(2-benzyloxy-5-thioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 334, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 81 %).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 (9H, s), 4,17 (2H, d, J= 5,9 Hz), 5,13 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz) 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,11 - 7,22 (2H, m), 7,26 - 7,50 (4H, m), 9,51 (1H, brs)
Příklad 336
Syntéza terc.butylesteru N-(2-benzyloxy-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 335, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 93 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,36 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 3,00- 3,07 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,50 (1H, brs), 4,97 (1H, brs), 5,07 (2H, s), 6,72 - 6,90 (3H, m), 7,32 - 7,42 (5H, m)
MS (m/z) 415 (M+)
Příklad 337
Syntéza dihydrochloridu N-(2-benzyloxy-5-(S-ethylisothioureidofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 336, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (D2O): δ 1,42 (3, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,24 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,24 - 7,60 (8H, m)
Příklad 338
Syntéza terc.butylesteru N-(2-benzyloxy-5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 334, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,07 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,36 - 3,41 (2H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,98 (1H, brs), 5,10 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 - 7,19 (2H, m), 7,30 - 7,45 (5H, m)
-155CZ 290655 B6
Příklad 339
Syntéza dihydrochloridu N-(2-benzyloxy-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 338, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %).
’H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3.29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,22 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7,20-7,58 (8H, m)
MS (m/z) 298 (M*)
Příklad 340
Syntéza terc.butylesteru N-(2-benzyloxy-5-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 334, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 (9H, s), 4,19 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,02 - 7,20 (4H, m), 7,28-7,51 (5H, m), 8,30 (1H, s)
Příklad 341
Syntéza hydrochloridu N-(2-benzyloxy-5-(N'-nitroguanidinofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 340, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 32 %).
’H NMR (D2O): δ 4,22 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,20- 7,24 (1H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,40-7,57 (5H, m)
Příklad 342
Syntéza difenylmethylesteru 2-methoxy-5-nitrofenyloctové kyseliny
Za použití 2-methoxyfenyloctové kyseliny (5,00 g), jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 188 získá 2-methoxy-5-nitrofenyloctová kyselina. K roztoku takto připravené nitrosloučeniny v methylenchloridu (140 ml) se při teplotě místnosti přidává roztok difenyldiazomethanu v methylenchloridu, dokud reakční směs nenabude tmavočerveného zabarvení. Ke vzniklé směsi se poté přidává kyselina octová, dokud tmavočervené zabarvení reakční směsi nevymizí. Poté se reakční směs promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a předestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,34 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 21 %).
'H NMR (CDCIj): δ 3,73 (3H, s), 3,77 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,20- 7,39 (10H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz)
-156CZ 290655 B6
Příklad 343
Syntéza difenylmethylesteru 2-(2-methoxy-5-nitrofenyl)propionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 342, jako výchozí látky a methyljodidu (1 ekvivalentu), jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu la získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 46 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,63 (3H, s), 4,08 (1H, q, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, d,
J = 8,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,15 - 7,38 (10H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz)
Příklad 344
Syntéza difenylmethylesteru 2-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 343, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 343 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,60 (6H, s), 3,26 (3H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,12 - 7,31 (10H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,9. 2,6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Příklad 345
Syntéza 2-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 344, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lb získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,60 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18 - 8,23 (2H, m)
MS (m/z) 239 (M+)
Příklad 346
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(2-methoxy-5-nitrofenyI)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 345, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 40 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,33 (9H, brs), 1,70 (6H, s), 3,96 (3H, s), 5,06 (1H, brs), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Příklad 347
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(5-amino-2-methoxyfenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 346, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %).
-157CZ 290655 B6 ‘H NMR (CDCh): δ 1,33 (9H, brs), 1,65 (6H, s), 3,77 (3H, s), 5,21 (1H, brs), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,70 - 6,74 (2H, m)
MS (m/z) 280 (M+)
Příklad 348
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(2-methoxy-5-thioureidofenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 347, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (CDCh): δ 1,35 (9H, s), 1,66 (6H, s), 3,85 (3H, s), 5,08 (1H, brs), 6,14 (2H, brs), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, brs)
MS (m/z) 339 (M+)
Příklad 349
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-( 1-(5-( S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)-lmethylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 348, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %).
'H NMR (CDCh): δ 1,34 (9H, s), 1,36 (1H, t, J = 7,6 Hz), 1,66 (6H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,81 (3H, s), 5,16 (1H, brs), 6,80-6,91 (3H, m)
MS (m/z) 367 (M+)
Příklad 350
Syntéza N-(l-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)-l-methylethyl)aminu
Sloučenina získaná podle příkladu 349 (111 mg) se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 5. Výsledný zbytek se přečistí na sloupci bazického silikagelu za použití směsi n-hexanu a chloroformu v poměru 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 24,9 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 42 %).
'HNMR (CDCh): δ 1,34- 1,41 (3H, m), 1,51 (6H, s), 3,02-3,15 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,50 (1H, brs), 6,69-6,92 (3H, m)
MS (m/z) 267 (M+)
Příklad 351
Syntéza N,N'-di(terc.butoxykarbonyl)-N-(3-nitrofenylmethyl)hydrazinu
K roztoku trifenylfosfinu (2,06 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se za chlazení ledem přikape roztok diterc.butylazodikarboxylátu (1,80 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se 15 minut
-158CZ 290655 B6 míchá a přikape se k ní roztok m-nitrobenzylalkoholu (1,0 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se míchá 63 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,25 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,47 (9H, s), 1,49 (9H, s), 4,72 (9H, s), 4,72 (2H, s), 6,30 (1H, brs), 7,51 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,16 (1H, s)
Příklad 352
Syntéza N-(3-aminofenylmethyl)-N,N'-di(terc.butoxykarbonyl)hydrazinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 351, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 985 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 62 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,56 (2H, s), 6,25 (1H, brs), 6,59 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,81 - 6,98 (2H, m)
Příklad 353
Syntéza N,N'-di(terc.butoxykarbonyl)-N-(3-thioureidofenylmethyl)hydrazinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 352, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 173 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 74 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,35 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,60 (2H, s), 6,44 (1H, brs), 6,57 (2H, brs), 7,08 - 7,21 (2H, m), 7,26 - 7,40 (2H, m), 8,27 (1H, m)
Příklad 354
Syntéza hydrojodidu N,N'-di(terc.butoxykarbonyl)-N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)hydrazinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 353, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 143 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 79 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 6,40 (1H, brs), 7,23 - 7,41 (4H, m)
Příklad 355
Syntéza trihydrochloridu 3-(S-ethylisothioureido)fenylmethylhydrazinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 354, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 62 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 79 %).
*H NMR (DMSQ-d6): δ 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,28 - 3,40 (2H, m), 4,08 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,6 Hz), 9,26 (1H, brs), 9,61 (1H, brs), 11,51 (1H, brs)
- 159CZ 290655 B6
MS (m/z) 224 (M+)
Příklad 356
Syntéza N,N'-di(terc.butoxykarbonyl)-N-(3-(N'-nitroguanidino)fenylmethyl)hydrazinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 352, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 22 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 18 %).
Ή NMR (CDClj): δ 1,32 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,62 (2H, s). 6,48 (1H, brs), 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, s), 9,54 (1H, brs)
MS (m/z) 224 (M+-200)
Příklad 357
Syntéza dihydrochloridu 3-(N'-nitroguanÍdino)fenylmethyl)hydrazinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 356, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 15 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 74 %).
’H NMR (DMSO-dé): δ 3,75 (2H, s), 7,08 - 7,40 (6H, m), 8,26 (2H, brs)
MS (m/z) 208 (M+-16)
Přiklad 358
Syntéza terc.butylesteru N-(4-nitrofenylpropyl)karbamové kyseliny
Za použití 4-(4-nitrofenyl)máselné kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu lc získá 400 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 30 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 1,84 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,10-3,26 (2H, m), 4,57 (1H, brs), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,8 Hz)
MS (m/z) 218 (M++l)
Příklad 359
Syntéza terc.butylesteru N-(4-aminofenylpropyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 358, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 170 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 48 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,45 (9H, s), 1,75 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,53 (2H,t, J= 7,3 Hz), 3,04-3,18 (2H,m), 3,53 (2H, brs), 4,48 (1H, brs), 6,62 (2H, d, J= 8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz)
-160CZ 290655 B6
Příklad 360
Syntéza terc.butylesteru N-(4-(N'-nitroguanidino)fenylpropyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 359, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 42 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 37 %).
!H NMR (CDCIj): δ 1,42 (9H. s), 1,82 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, dt, J = 7,3, 7,3 Hz), 4,54 (1H, brs), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, brs)
Příklad 361
Syntéza hydrochloridu N-(4-(N'-nitroguanidino)fenylpropyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 360, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 35,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,94 (2H, kvintet, J= 7,5 Hz), 2,67 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,74-2,86 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 86 Hz), 8,16 (1H, brs), 9,58 (1H, s)
MS (m/z) 237 (M)
Příklad 362
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití m-nitrobenzylbromidu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá 11,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDCIj): δ 1,48 (18H, s), 4,86 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, s)
Příklad 363
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-aminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 362, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 5,45 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 41 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,45 (18H, s), 3,60 (2H, brs), 4,68 (2H, s), 6,53 - 6,58 (1H, m), 6,60 (1H, s), 6,66 (1H, d, J - 7,6 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz)
Příklad 364
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 363, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 2,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
- 161 CZ 290655 B6 'H NMR (CDC13): δ 1,47 (18H,s), 4,78 (2H, s), 6,12 (2H, brs), 7,10-7,42 (4H, m), 7,96 (1H, brs)
Příklad 365
Syntéza hydrojodidu diterc.butylesteru N-(3-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 364, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 4 získá 1,81 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 70 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,46 (18H, s), 2,46 (3H, s), 4,49 (1H, brs), 4,75 (2H, s), 6,76-6,88 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 - 7,28 (1H, m)
Příklad 366
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N'-methylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Směs sloučeniny získané podle příkladu 365 (158 mg), hydrochloridu methylaminu (31 mg), triethylaminu (156 mg) a dimethylformamidu (3 ml) se 4 hodiny zahřívá na 80 °C a poté zkoncentruje a sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na bazickém silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 60 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 72 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,45 (18 H, s), 2,86 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz)
Příklad 367
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-methylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 366, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 49 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (DMSO-dé): δ 2,84 (3H, d, J = 4,3 Hz), 4,03 (2H, s), 4,03 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,44 - 7,51 (1H, m), 7,69 - 7,86 (2H, m), 9,82 (1H, brs)
MS (m/z) 178 (M+)
Příklad 368
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 365, jako výchozí látky a hydrochloridu ethylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 366 získá 59 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 61 %).
*H NMR (CDC13): δ 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 7,5 Hz)
- 162CZ 290655 B6
Příklad 369
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 368, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 28,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 71 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,26 - 3,38 (2H, m), 4,03 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J - 7,9, 7,6 Hz), 7,77 (1H, brs), 7,96 - 8,02 (1H, m), 8,47 (2H, brs), 9,92 (1H, brs)
MS (m/z) 192 (M+)
Příklad 370
Syntéza diterc. butyl esteru N-(3-(N'-n-propy]guanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 365, jako výchozí látky a n-propylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 366 získá 15 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 64 %).
’H NMR (CDCh): δ 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (18H, s), 1,54 - 1,66 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,84 - 6,97 (3H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Příklad 371
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-n-propylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 370, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 10,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (DMSO-dó): δ 0,92 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,50- 1,62 (2H, m), 3,20 (2H, dt, J = 6,6, 6,3 Hz), 4,04 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,67 - 7,73 (1H, m), 7,90 - 7,96 (1H, m), 9,73 (1H, brs)
MS (m/z) 206 (M+)
Příklad 372
Syntéza N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)dimethylaminu
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 40 (43,5 mg) v acetonitrilu (5 ml) se přidá roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (4N, 0,1 ml) a ethyljodid (50 mg). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na bazickém silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 9,2 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 19 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,14 (6H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,31 (2H, s), 6,16 (2H, brs), 6,60 - 6,64 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz)
-163 CZ 290655 B6
Příklad 373
Syntéza N-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)fenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 38, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 104 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 61 %).
'H NMR (CDCh): δΙ.05-1,10 (3H, m), 1,51 (9H, s), 2,26 (6H, s), 3,39 -3,42 (4H, m), 7,16-7,33 (4H, m)
MS (m/z) 320 (M*)
Příklad 374
Syntéza dihydrochloridu N-(3-N'-ethylguanidino)fenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 373 jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 48,2 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (DMSO-d6): 5 1,15 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,70 (3H, d, J= 5,0 Hz), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, d, J - 4.9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32- 7,56 (2H, m), 7,80 (1H, brs), 8,00 - 8,08 (1H. m), 9,92 (1H, s), 10,92 (1H, brs)
MS (m/z) 220 (Nf)
Příklad 375
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)fenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 44, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 107 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 69 %).
’H NMR (CDC13): 5 1,06 - 1,18 (3H, m), 1,48 (18H, s), 2,83 (3H, s), 3,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, s), 7,06 - 7,34 (4H, m), 10,58 (1H, brs)
Příklad 376
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 375, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 57,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*H NMR (DMSO-d6): 5 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,55 (3H, t, J = 5,3 Hz), 3,25 -3,35 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 5,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, brs), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, brs), 7,94 (1H, t, J = 5,3 Hz), 9,22 (1H, brs), 9,78 (1H, brs)
MS (m/z) 206 (M+)
-164CZ 290655 B6
Příklad 377
Syntéza N-(3-nitrofenylmethyl)benzylmethylaminu
K roztoku sloučeniny získané podle příkladu 42 (630 mg) a triethylaminu (768 mg) v acetonitrilu (20 ml) se při teplotě místnosti přikape benzylbromid (778 mg). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se 925 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 95 %).
'H NMR (CDCIj): δ 2,21 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,60 (2H, s), 7,26 - 7,40 (5H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,3. 7,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, s)
Příklad 378
Syntéza N-(3-aminofenylmethyl)benzylmethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 377, jako výchozí látky, 5% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru a ethylacetátu, jako rozpouštědla, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 487 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 61 %).
'H NMR (CDCIj): δ 2,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,51 (2H, s), 3,64 (2H, brs), 6,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6.73 (s, 1H), 6,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 7,6 Hz), 7,21 - 7,39 (5H, m)
Příklad 379
Syntéza N-(3-thioureidofenylmethyl)benzylmethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 378, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 40 získá 153 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 32 %).
’H NMR (CDCIj): δ 2,19 (3H, s), 3,54 (4H, s), 6,15 (2H, brs), 6,60 (s, 1H), 6,75 - 6,79 (1H, m), 7,10 - 7,20 (1H, m), 7,26 - 7,36 (6H, m), 8,01 - 8,18 (1H, brs)
Příklad 380
Syntéza dihydrochloriduN-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)benzylmethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 379, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 372 získá N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)benzylmethylamin. K této sloučeniny se přidá roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (4N, 0,1 ml) a výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 6 %).
’H NMR (DMSO-dí): δ 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 4,20 - 4,31 (2H, m), 4,38 - 4,49 (2H, m), 7,40 - 7,50 (4H, m), 7,55 - 7,68 (5H, s), 9,43 (1H, brs), 9,72 (1H, brs), 11,24 (1H, brs), 11,66 (1H, brs)
-165CZ 290655 B6
Příklad 381
Syntéza N-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)fenylmethyl)benzylmethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 378, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 96 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 62 %).
’H NMR (CDC13): δ 1,01 1,18 (3H, m), 1,52 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,36 -3,41 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,54 (2H, s), 4,71 (1H, brs), 7,08 (1H, brs), 7,26-7,35 (9H, m), 10,70 (1H, brs)
Příklad 382
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)benzylmethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 381, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 133 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (DMSO-dý): δ 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 3,27-3,33 (2H, m), 4,17-4,27 (2H, m), 4,36 - 4,47 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,48 - 7,60 (8H, m), 7,73 - 7,80 (1H, m), 7,93 - 7,99 (2H, m), 9,75 (1H, brs), 10,87 (1H, brs)
MS (m/z) 296 (M+)
Příklad 383
Syntéza N-(3-n itrofenylmethyl)ethy lam inu
Za použití m-nitrobenzaldehydu, jako výchozí látky a hydrochloridu ethylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 42 získá 2,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 47 %).
’H NMR (CDC13): δ 1,15 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,91 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, s)
Příklad 384
Syntéza terc.butylesteru N-(3-nitrofenylmethyl)ethylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 383, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 22 získá 1,94 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
*H NMR (CDCIj): δ 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 3,20 - 3,40 (2H, m), 4,50 (2H, s), 7,50 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,55 - 7,60 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz)
Příklad 385
Syntéza terc.butylesteru N-(3-aminofenylmethyl)ethylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 384, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 890 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
-166CZ 290655 B6 'H NMR (CDCb): δ 1,06 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 3,13 - 3,26 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,34 (2H, s), 6,55 - 6,65 (3H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,9 Hz)
Příklad 386
Syntéza terc.butylesteru N-(3-thioureidofenylmethyl)ethylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 385, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 460 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 3,22 - 3,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 6,09 (2H, brs), 7,11 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 5,9 Hz), 7,92 (1H, brs)
Příklad 387
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)ethylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 386, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 155 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 49 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,06 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,97 - 3,12 (2H,m), 3,12- 3,37 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,48 (lH,brs), 6,75 -6,86 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz)
Příklad 388
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)ethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 387, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 162 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,90 - 3,01 (2H, m), 3,35 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,11 (2H, s), 7,35 (1H, d, J= 6,9 Hz), 7,50- 7,66 (3H, m), 9,53 (2H, brs), 9,75 (1H, brs), 11,79 (1H, brs)
MS (m/z) 237 (M+)
Příklad 389
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methoxy-5-nitrofenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
K methylaminu (ve formě 40% methanolického roztoku, (50 ml) se za chlazení ledem přidá 5-nitro-2-benzylbromid (1,04 g). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 22. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 39 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,44 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,90-8,19 (2H, m)
-167CZ 290655 B6
Příklad 390
Syntéza terc.butylesteru N-(5-amino-2-methoxyfenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 389, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 436 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*H NMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,47 - 6,53 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz)
Příklad 391
Syntéza terc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-methoxyfenyl· methyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 390, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 75 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 65 %).
Ή NMR (CDC13): δ 1,06 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,87 (3H, s), 3,38 (2H, kvintet, J= 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,86 (1H, d, J= 8,6 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02 - 7,13 (1H, m), 10,47 (1H, brs)
Příklad 392
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-methoxyfenylmethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 391, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 42,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
*H NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,52 -2,58 (3H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,05-4,17 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, s), 7,42 - 7,61 (1H, m), 7,66 - 7,81 (1H, m), 9,05 (1H, brs), 9,60 (1H, brs)
MS (m/z) 236 (M+)
Příklad 393
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methoxy-5-thioureidofenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 390, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 223 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,47 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,41 (2H, s), 5,98 (2H, brs), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, s), 7,05 - 7,15 (1H, m), 7,71 (1H, s)
-168CZ 290655 B6
Příklad 394
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 393, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 217 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 66 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 2,84 (3H, s), 2,92 - 3,10 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,73 - 6,81 (3H, m)
Příklad 395
Syntéza dihydrochloriduN-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 394, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 207,8 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,52 - 2,59 (3H, m), 3,22 -3,36 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,03 - 4,18 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, s), 9,08 (2H, brs), 9,57 (1H, brs), 11,45 (1H, brs)
MS (m/z) 253 (M+)
Příklad 396
Syntéza N-(2-methoxy-5-nitrofenylmethyl)dimethylaminu
Za použití 5-nitro-2-benzylbromidu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 37 získá 3,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %).
’H NMR (CDClj): δ 2,29 (6H, s), 3,47 (2H, s), 3,94 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,17 (1H, dd, J - 8,9, 3,0 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,0 Hz)
Příklad 397
Syntéza N-(5-amino-2-methoxyfenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 396, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 1,05 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 37 %).
*H NMR (CDClj): δ 2,26 (6H, s), 3,39 (4H, s), 3,76 (3H, s), 6,58 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 3,0 Hz)
Příklad 398
Syntéza N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-methoxyfenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 397, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 44 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 45 %).
-169CZ 290655 B6 *H NMR (CDClj): δ 1,02- 1,15 (3H, m), 1,53 (9H, s), 2,35 (6H, s), 3,39 - 3,48 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 - 7,26 (2H, s)
Příklad 399
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-methoxyfenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 398, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 44 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (DMSO-dé): δ 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,73 (6H, d, J = 5,0 Hz), 3,29 (2H, kvintet, J = 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 4,25 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, brs), 7,78- 7,88 (1H, m), 9,65 (lH,brs), 10,41 (1H, brs)
MS (m/z) 250 (M+)
Příklad 400
Syntéza N-(2-methoxy-5-thioureidofenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 397, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 40 získá 410 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 62 %).
'H NMR (CDClj): δ 2,26 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,00 (2H, brs), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,77 (1H, brs)
Příklad 401
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 400, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 380 získá 69,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (6H, d, J = 5,0 Hz), 3,28-3,42 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,26 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 - 7,44 (1H, m), 7,57 - 7,60 (1H, m), 9,27 (1H, brs), 9,65 (1H, brs), 10,61 (1H, brs), 11,58 (1H, brs)
MS (m/z) 267 (M+)
Příklad 402
Syntéza N-(3-nitrofenylmethyl)benzylaminu
K roztoku m-nitrobenzylbromidu (1,0 g) a diisopropylethylaminu (1,19 g) v methanolu (50 ml) se za chlazení ledem přikape benzylbromid (495 mg). Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda.Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za
-170CZ 290655 B6 použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se 555 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 50 %).
'H NMR (CDCh): δ 3,83 (2H, s), 3,91 (2H, s), 7,23 - 7,38 (5H, m), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 - 8,14 (1H, m), 8,21 (1H, s)
Příklad 403
Syntéza terc.butylesteru N-(3-aminofenylmethyl)benzylkarbamové kyseliny
Sloučenina z příkladu 402 se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 22. Vzniklá sloučenina se následně podrobí reakci popsané v příkladu 2. Získá se 517 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 73 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,49 (9H, s), 3,65 (2H, brs), 4,25 - 4.43 (4H, m), 6,50 - 6,63 (3H. m), 7,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,20 - 7,40 (5H, m)
Příklad 404
Syntéza terc.butylesteru N-(3-thioureidofenylmethyl)benzylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 403, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 223 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,49 (9H, s), 4,41 (4H, brs), 6,16 (2H, brs), 7,02 - 7,23 (5H, m), 7.26 - 7,41 (4H, m), 8,29 (1H, brs)
Příklad 405
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)benzylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 404, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 205 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 66 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,37 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,49 (9H, s), 3,00 - 3,12 (2H, m), 4,25 - 4,48 (4H, m), 6,75 - 6,90 (2H, m), 7,18-7,38 (7H, m)
Příklad 406
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)benzylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 405, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 176 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (3H, t, J= 6,9 Hz), 3,30- 3,42 (2H, m), 4,17- 4,26 (4H, m), 7,38 - 7,65 (9H, m), 9,46 (1H, brs), 9,78 (1H, brs), 10,02 (1H, brs), 11,80 (1H, brs)
MS (m/z) 299 (M+)
- 171 CZ 290655 B6
Příklad 407
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methyl-3-nitrofenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití 2-methyl-3-nitrobenzylbromidu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 389 získá 900 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 74 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,47 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,83 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,30 - 7,34 (2H, m), 7,65-7,69 (1H, m)
Příklad 408
Syntéza terc.butylesteru N-(3-amino-2-methylfenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 407, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 805 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDClj): δ 1,48 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,62 (2H, brs), 4,44 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz)
Příklad 409
Syntéza terc.butylesteru N-(2-methyl-3-thioureidofenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 408, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 225 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,47 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,84 (3H, s), 4,46 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 7,17 (1H, dd, J = 6,9, 6,6 Hz), 7,23 - 7,32 (2H, m), 7,56 (1H, brs)
Příklad 410
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 409, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 114 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 76 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,47 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,02 - 3,18 (2H, m), 4,35 (1H, brs), 4,45 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz)
Příklad 411
Syntéza dihydrochloriduN-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 410, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 128 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
- 172CZ 290655 B6 'H NMR (DMSO-d6): δ 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,27 (3H, s), 2,60 - 2,65 (3H. m), 3.25 - 3,35 (2H, m), 4,20 - 4,27 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz). 7,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,23 (2H, brs), 9,45 - 9,60 (1H, m), 11,46 (1H, brs)
MS (m/z) 238 (M++l)
Příklad 412
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino-2-methylfenylmethyl)methylkarbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 408, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 43 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 53 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,01 - 1,18 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,38 - 3,42 (2H, m), 4,45 (1H, s), 7,05 - 7,26 (3H, m), 10,56 (1H, brs)
Příklad 413
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)methylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 412, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 30,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,63 (3H, t, J= 5,0 Hz),
3,22 - 3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t, J - 5,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,45 (1H, brs), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,61 - 7,72 (1H, m), 9,21 (2H, brs), 9,55 (1H, brs)
MS (m/z) 220 (M+)
Příklad 414
Syntéza N-(2-methyl-3-thioureidofenylmethyl)dimethylaminu
Za použití N-(3-amino-2-methylfenylmethyl)dimethylaminu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 40 získá 355 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 56 %).
’H NMR (CDClj): δ 2,26 (6H, s), 2,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 7,14 - 7,32 (3H, m), 7,55 - 7,72 (1H, m)
Příklad 415
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 414, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 380 získá 108 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 83 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 2,77 (6H, d, J= 4,0 Hz), 3,28 - 3,40 (2H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,35 - 7,46 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,56 (1H, brs), 10,66 (1H, brs), 11,49 (1H, brs)
- 173 CZ 2906S5 B6
MS (m/z) 252 (M++l)
Příklad 416
Syntéza N-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)dimethylaminu
Za použití N-(3-amino-2-methylfenylmethyl)dimethylaminu. jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 46 mg sloučeniny uvedené nadpisu (výtěžek 45 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,00 - 1,08 (3H, m), 1,52 (9H, s). 2,26 (9H, s), 3,33 - 3,43 (2H, m), 3,42 (2H, s), 4,30 (1H, brs), 7,02 - 7,20 (3H, m), 10,57 (1H. brs)
Příklad 417
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)dimethylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 416, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 37,3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,77 (6H, d, J = 4,0 Hz),
3,23 - 3,35 (2H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,53(1 H, brs), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,70 - 7,86 (1H, m), 9,67 (1H, brs), 10,71 (1H, brs)
MS (m/z) 235 (M++1)
Příklad 418
Syntéza 2-methoxy-3-nitrobenzylalkoholu
Směs methylesteru 2-methoxy-3-nitrobenzoové kyseliny (4,82 g), lithiumborhydridu (298 mg), trimethylborátu (0,27 ml) a bezvodého tetrahydrofuranu (200 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se předestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát a voda. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a předestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 3,18 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 76 %).
*H NMR (CDC13): δ 2,08 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 4,81 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Příklad 419
Syntéza 2-methoxy-3-nitrobenzylbromidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 418, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 55 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
- 174CZ 290655 B6 ‘H NMR (CDCIj): δ 4,03 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz). 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz)
Příklad 420
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methoxy-3-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 419, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 64 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,46 (18H, s), 3,92 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,19 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,41 (1H, d. J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Příklad 421
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-amino-2-methoxyfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 420, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,44 (18H, s), 3,75 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,54 (1H, d, J= 7,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,87 (1H, t, J = 7,3 Hz)
Příklad 422
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methoxy-3-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 421, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,46 (18H, s), 3,83 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,29 (2H, brs), 7,11 - 7,20 (3H, m), 7,88 (1H, brs)
Příklad 423
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 422, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 86 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 3,08 - 3,18 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,31 -4,32 (2H, m), 4,54 (2H, brs), 4,98 (1H, brs), 6,80 - 7,01 (3H, m)
Příklad 424
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)aminu
-175CZ 290655 B6
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 423, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %).
'H NMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz)
Příklad 425
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-methoxyfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 421, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 50 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,45 (27H, s), 1,48 - 1,58 (3H, m), 3,38 - 3,48 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,86 (2H, s), 7,00 - 7,25 (3H, m)
Příklad 426
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino}-2-methoxyfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 425, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 93 %).
'H NMR (D2O): δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,39 - 7,49 (2H, m)
Příklad 427
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-methyl-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití 3-methyl-5-nitrobenzylbromidu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %).
'H NMR (CDCh): δ 1,49 (18H, s), 2,44 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, s)
Příklad 428
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-3-methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 427, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89 %).
’H NMR (CDCh): δ 1,46 (18H, s), 2,23 (3H, s), 3,56 (2H, brs), 4,65 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,49 (1H, s)
- 176CZ 290655 B6
Příklad 429
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-methyl-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 428, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDClj): δ 1,48 (18H, s), 2,34 (3H, s), 4,74 (2H, s), 6,10 (2H, brs), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,84 (1H, brs)
Příklad 430
Syntéza terc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-3-methylfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 429, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,30 (3H, s), 2,95 - 3,10 (2H, m), 4,24 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,49 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 6,64 (2H, s), 6,76 (1H, s)
Příklad 431
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-3-methylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 430, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %).
'H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,40 (3H, s), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,20 (2H, s),
7,23 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,37 (1H, s)
Příklad 432
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-3-methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 428, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 64 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,01- 1,15 (3H, m), 1,47 (27H, s), 2,32 (3H, s), 3,34- 3,45 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,85 - 7,00 (3H, m)
Příklad 433
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-3-methylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 432, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %).
'H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 3,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,26 (1H, s)
-177CZ 290655 B6
Příklad 434
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-benzylamino-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky a benzylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 264 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,46 (18H,s), 4,45- 4,48 (2H, m), 4,75 (2H, s), 6,42 -6,55 (lH,m), 7,13 - 7,39 (5H, m), 7,97 - 8,08 (1H, m), 8,17 - 8,23 (1H, m)
Příklad 435
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-benzylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 434, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 32 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,44 (18H, s), 4,31 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 7,19 - 7,40 (5H, m)
Příklad 436
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-benzylamino-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 435, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 32 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,45 (18H, s), 4,39 (2H, d, J= 5,6 Hz), 4,70 (2H, s), 5,91 (2H, brs), 6,10 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 - 6,94 (1H, m), 7,13 - 7,14 (1H, m), 7,25 - 7,34 (5H, m), 7,55 (1H, brs)
Příklad 437
Syntéza terc.butylesteru N-(2-benzylamino-5-(S-ethylisothioureidofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 436, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 48 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, d,J= 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 4,83 (1H, brs), 5,16 (1H, brs), 6,50 -6,54 (lH,m), 6,60 - 6,75 (2H, m), 7,20 - 7,39 (5H, m)
- 178CZ 290655 B6
Příklad 438
Syntéza trihydrochloridu N-(2-benzylamino-5-(S-ethylisothioureidofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 437, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
’H NMR (D2O): δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, q. J = 7.3 Hz), 4,21 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Příklad 439
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-benzylamino-5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 435, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 54 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 1.52 (9H, s), 3,30-3,41 (2H, m), 4,38 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,53 (1H, brs), 4,69 (2H, s), 5,87 (1H, brs), 6,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 - 6,94 (1H, m), 7,08 - 7,13 (1H, m), 7,32 - 7,35 (5H, m)
Příklad 440
Syntéza trihydrochloridu N-(2-benzylamino-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 439, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89 %).
’H NMR (D2O): δ 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4,16 (2H, s), 4,52 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 - 7,24 (2H, m), 7,32 - 7,48 (5H, m)
Příklad 441
Syntéza N-(2-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyI)fenyl)amidinosulfonové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 331, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 277 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 86 %).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,36 (9H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,16 (2H, dt, J = 5,3, 6,9 Hz), 6,72 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,12 - 7,20 (1H, m), 7,28 - 7,40 (3H, m), 9,48 (1H, brs), 11,29 (1H, brs)
Příklad 442
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(N'-ethylguanidino)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 441, jako výchozí látky a hydrochloridu ethylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 302 získá sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
- 179CZ 290655 B6 'H NMR (CDClj): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,28 - 3,37 (4H, m), 3,99 (2H, brs), 5,89 (1H, brs), 6,91 - 7,03 (2H, m), 7,13 - 7,19 (2H, m)
Příklad 443
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(N'-ethylguanidino)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 442, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %).
*H NMR (D2O): δ 1,21 (3H, t, J= 7,3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,19- 3,37 (4H, m),
7,32 - 7,50 (4H, m)
Příklad 444
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-fluorfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 314, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,03 - 1,08 (3H, m), 1,47 (27H, s), 3,15 -3,22 (2H, m), 4,83 (2H, s), 6,99-7,15 (3H, m)
Příklad 445
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanÍdino)-2-fluorfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 444 jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 90 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, s), 7,28 - 7,46 (3H, m)
Příklad 446
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methylamino-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky a hydrochloridu methylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 264 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,50 (1H, s), 2,92 (3H, d, J = 4,9 Hz), 4,68 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72 (1H, brs), 8,08 - 8,15 (2H, m)
-180CZ 290655 B6
Příklad 447
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-methylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 446, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,46 (18H, s), 2,78 (3H, s), 3,60 (2H. brs). 4,63 (2H, s), 6,45 - 6,68 (3H, m)
MS (m/z) 351 (M+)
Příklad 448
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-methylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 447, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 47 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,05 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,47- 1,53 (27H, m). 2,84 (3H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4,63 (2H, s), 5,30 (1H, brs), 6,55 (1H, d, J= 8,6 Hz), 6.99- 7,07 (2H, m), 10,39 (1H, brs)
Příklad 449
Syntéza trihydrochloriduN-(5-(N'-ethy]guanidino)-2-methylaminofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 448, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,10 (3H, s). 3,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,36 (2H, s), 7,50-7,51 (3H,m)
MS (m/z) 221 (M+)
Příklad 450
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methylamino-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 447, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %).
‘H NMR (CDCI3): δ 1,48 (18H, s), 2,84 (3H, d, J = 3,5 Hz), 4,63 (2H, s), 5,50 (2H, brs), 6,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,6,2,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,99 (1H, brs)
MS (m/z) 410 (M+)
- 181 CZ 29065S B6
Příklad 451
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 450, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 61 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 2.82 (3H, s), 3,01 (2H, q. J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81 -6,88 (2H, m)
MS (m/z) 438 (M+)
Příklad 452
Syntéza trihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methylaminofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 451, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (3H, s), 3,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, s),
7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 - 7,55 (2H, m)
MS (m/z) 238 (M+)
Příklad 453
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-ethylamino-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky a hydrochloridu ethylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 264 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 52 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (18H, s), 3,14 - 3,34 (2H, m), 5,37 (2H, s),
6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65 (1H, brs), 8,05 - 8,25 (2H, m)
MS (m/z) 395 (M+)
Příklad 454
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-ethylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 453, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (18H, s), 3,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,55 (2H, brs), 4,64 (2H, s), 6,46 - 6,67 (3H, m)
MS (m/z) 365 (M+)
-182CZ 290655 B6
Příklad 455
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-ethylaminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 454, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 50 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,43 - 1,53 (30H, m), 3,11 -3,17 (2H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 4,45 (1H, brs), 4,64 (2H, s), 5,29 (1H, brs), 6,55 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,7 Hz)
Příklad 456
Syntéza trihydrochloridu N-(2-ethylamino-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 455, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89 %).
’H NMR (D2O): δ 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,50 - 7,52 (3H, m)
MS (m/z) 235 (M+)
Příklad 457
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-ethylamino-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 454, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 3,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 5,90 (2H, brs), 6,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 - 7,12 (2H, m), 7,55 (1H, brs)
MS (m/z) 424 (M+)
Příklad 458
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-ethylamino-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 457, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 60 %).
‘H NMR (CDCh): δ 1,28 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,34 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,47 (18H,s), 3,01 (2H, q, J = 7,3 Hz) 3,12 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,4 Hz)
MS (m/z) 453 (M++l)
-183CZ 290655 B6
Příklad 459
Syntéza trihydrochloridu N-(2-ethylamino-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 458, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %).
'H NMR (D2O): δ 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz),
3.32 - 3,42 (2H, m), 4,28 (2H, s), 7,30 - 7,49 (3H, m)
MS (m/z) 252 (M+)
Příklad 460
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-ethyl-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití 3-chlormethyl-4-ethylnitrobenzenu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 72 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (18H, s), 2,76 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,88 (2H, s),
7.33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,99 - 8,10 (2H, m)
Příklad 461
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-ethylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 460, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 2,54 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,77 (2H, brs), 6,45 - 6,60 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz)
MS (m/z) 350 (M+)
Příklad 462
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-ethyl-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 461, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (18H, s), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,11 (2H, brs), 7,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (1H, brs)
-184CZ 290655 B6
Příklad 463
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-ethylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 462, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 76 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28 - 1,34 (3H, m), 1,43 (18H, s), 2,61 (2H, q,
J = 7,3 Hz), 3,00 - 3,10 (2H, m), 4,80 (2H, s), 6,67 - 7,10 (3H, m)
MS (m/z) 437 (M+)
Příklad 464
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-ethylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 463, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 77 %).
'H NMR (D2O): δ 1,23 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,29 (2H, s), 7,34 - 7,41 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz)
MS (m/z) 237 (M+)
Příklad 465
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-ethylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 461, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,43 - 1,69 (27H, m), 2,66 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,39 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,96 - 7,27 (3H, m), 10,61 (1H, brs)
Příklad 466
Syntéza dihydrochloridu N-(2-ethyl-5-(N'-ethylguanidinofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 465, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89 %).
’H NMR (D2O): δ 1,19 - 1,25 (6H, m), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,27 (2H, s), 7,29 - 7,34 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz)
MS (m/z) 221 (M++l)
- 185 CZ 290655 B6
Příklad 467
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methyl-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití 3-chlormethyl^4-methylnitrobenzenu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 37 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,49 (18H, s), 2,42 (3H, s), 4,83 (2H, s), 7,27 - 7,32 (1H, m), 7,99 - 8,03 (2H, m)
Příklad 468
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 467, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 82 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,44 (18H, s), 2,18 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 4,71 (2H, s), 6,47 - 6,52 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Příklad 469
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methyl-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 468, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 99 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,48 (18H, s), 2,30 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,04 (2H, brs), 6,95 - 7,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,83 (1H, brs)
MS (m/z) 396 (M+)
Příklad 470
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 469, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 87 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 2,26 (3H, s), 2,95 -3,05 (2H, m), 4,74 (2H, s), 6,63 - 6,75 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz)
MS (m/z) 424 (M++l)
- 186CZ 290655 B6
Příklad 471
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)amiiiu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 470, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %).
'H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,25 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, s), 7,31-7,50 (3H, m)
MS (m/z) 223 (M+)
Příklad 472
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 471, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 55 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 - 1,53 (27H, m), 2,30 (3H, s), 3,31 - 3,45 (2H, m), 4,65 (1H, brs), 4,75 (2H, s), 6,95 - 7,20 (3H, m)
MS (m/z) 507 (M++l)
Příklad 473
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 472, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %).
'H NMR (D2O): δ 1,23 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,71 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,24 (2H, s), 7,24 - 7,29 (2H, m), 7,39 - 7,44 (1H, m)
MS (m/z) 206 (M+)
Příklad 474
Syntéza N-(3-methoxy-4-methylfenyl)ftalimidu
Za použití 3-methoxy-4-methylanilinu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 248 získá 1,55 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 14 %).
'H NMR (CDCh): δ 2,26 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,82- 6,95 (2H, m), 7,21 - 7,30 (lH,m), 7,77 - 7,81 (2H, m), 7,94 - 7,97 (2H, m)
-187CZ 290655 B6
Příklad 475
Syntéza N-(4-brommethyl-3-methoxyfenyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 474, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 249 získá 80 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 74 %).
'H NMR (CDC13): δ 3,93 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,96-7,10 (2H, m), 7,42 -7,50 (lH,m),
7.79 - 7,82 (2H, m), 7,95 - 7,98 (2H, m)
Příklad 476
Syntéza N-(4-kyanomethyl-3-methoxyfenyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 475, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 250 získá 26 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 42 %).
*H NMR (CDClj): δ 3,73 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,01 - 7,14 (2H, m), 7,48- 7,53 (lH,m),
7.80 - 7,83 (2H, m), 7,96 - 7,99 (2H, m)
Příklad 477
Syntéza 4-kyanomethyl-3-methoxyanilinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 476, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 251 získá 640 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
’H NMR (CDCI3): δ 3,55 (2H, s), 3,75 (2H, brs), 3,80 (3H, s), 6,18 - 6,35 (2H, m), 7,00 - 7,14 (1H, m)
Příklad 478
Syntéza 4-(2-am inoethy 1 )-3-methoxyan i 1 inu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 477, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 252 získá 608 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,68 (2H, brs), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,84 (2H,t, J= 6,9 Hz), 3,61 (2H, brs), 3,76 (3H, s), 6,18 - 6,26 (2H, m), 6,84 - 6,95 (1H, m)
Příklad 479
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-amino-2-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 478, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 253 získá 253 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 31 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,43 (9H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20 - 3,35 (2H, m), 3,62 (2H, brs), 3,77 (3H, s), 4,63 (1H, brs), 6,20 - 6,25 (2H, m), 6,82 - 6,92 (1H, m)
- 188CZ 290655 B6
Příklad 480
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-methoxy-4-thioureidofenyI)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 479, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,42 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,25 - 3,40 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,60 (1H, brs), 6,12 (2H, brs), 6,71 - 6,79 (2H, m), 7,16 - 7,18 (1H, m), 7,93 (1H, s)
Příklad 481
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 480, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 66 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,37 (3H. t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 - 3,20 (2H, m), 3,20 - 3,38 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,54 (1H, brs), 4,61 (1H, brs), 6,38 - 6,60 (2H, m), 7,00-7,05 (1H, m)
Příklad 482
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)ethyI)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 481, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 45 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,19 - 3,28 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,95 - 7,00 (2H, m), 7,36 - 7,39 (1H, m)
Příklad 483
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 479, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 95 %).
‘H NMR (CDCI3): δ 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,32 - 3,44 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,62 (1H, brs), 6,56 - 6,90 (2H, m), 7,30 - 7,80 (1H, m), 8,02 (1H, brs)
-189CZ 290655 B6
Příklad 484
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(N'-ethylguanidino)-2-methoxyfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 483, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 72 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (D2O): δ 1.23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22-3,61 (4H, m), 3,87 (3H, s), 6,89 - 6,96 (2H, m), 7,30 - 7,33 (1H, m)
Příklad 485
Syntéza N-(2-methoxy-4-methylfenyl)ftalimidu
Za použití 2-methoxy-4-methylanilinu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 248 získá 4,46 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 11 %).
*H NMR (CDCls): δ 2,41 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,86- 6,90 (2H, m), 7,11 - 7,14 (lH,m), 7,75 - 7,78 (2H, m), 7,89 - 7,95 (2H, m)
Příklad 486
Syntéza N-(4-brommethyl-2-methoxyfenyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 485, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 249 získá 4,46 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 76 %).
’H NMR (CDClj): δ 3,82 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,08- 7,24 (3H, m), 7,76 - 7,80 (2H, m), 7,93 - 7,96 (2H, m)
Příklad 487
Syntéza N-(4-kyanomethyl-2-methoxyfenyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 486, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 250 získá 2,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 50 %).
’H NMR (CDClj): δ 3,83 (5H, s), 7,02 - 7,29 (3H, m), 7,77 - 7,81 (2H, m), 7,93 - 7,96 (2H, m)
Příklad 488
Syntéza 4-kyanomethyl-2-methoxyanilinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 487, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 251 získá 844 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 77 %).
’H NMR (CDC13): δ 3,65 (2H, s), 3,70 - 3,95 (5H, m), 6,65 - 6,72 (3H, m)
-190CZ 290655 B6
Příklad 489
Syntéza 4-(2-aminomethyl)-2-methoxyanilinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 488, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 252 získá 230 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 62 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,43 (2H, brs), 2,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,69 (2H, brs), 3,84 (3H, s), 6,61 - 6.72 (3H, m)
Příklad 490
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-amino-3-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 489, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 253 získá 95 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 26 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,44 (9H. s), 2,69 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,28 - 3,44 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,54 (1H, brs), 6,59-6,72 (3H, m)
Příklad 491
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(3-methoxy-4-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 490, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 38 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 73 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,43 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,30 - 3,44 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,57 (1H, brs), 6,07 (2H, brs), 6,80 - 6,83 (2H, m), 7,21 - 7,24 (1H, m), 7,62 (1H, brs)
Příklad 492
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-3-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 491, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 25 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 61 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 - 3,14 (2H, m), 3,30 - 3,42 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,52 (1H, brs), 6,72 - 6,76 (2H, m), 7,26 (1H, s)
Příklad 493
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-3-methoxyfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 492, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 19 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
'H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 - 3,34 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,9 Hz)
-191 CZ 290655 B6
Příklad 494
Syntéza 4-(2-aminoethyl)-2-chloranilinu
Za použití 2-chlor-4-kyanomethylanilinu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 252 získá 614 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (CDClj): δ 1,21 (2H, brs), 2,61 (2H,t, J= 6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,96 (2H, brs), 6,69 - 7,09 (3H, m)
Příklad 495
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-amino-3-chlorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 494, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 253 získá 912 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20 - 3,40 (2H, m), 3,97 (2H, brs), 4,54 (1H, brs), 6,69 - 7,07 (3H, m)
Příklad 496
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(3-chlor-4-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 495, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 114 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,43 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,33 - 3,40 (2H, m), 4,68 (1H, brs),
6,24 (2H, brs), 7,15 - 7,18 (1H, m), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,93 (1H, brs)
Příklad 497
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(3-chlor-4-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 496, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 95 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,96 - 3,20 (2H, m), 3,31 - 3,35 (2H, m), 4,52 (1H, brs), 6,92 - 7,04 (2H, m), 7,22 (1H, s)
Příklad 498
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(3-chlor-4-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 497, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 95 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*H NMR (D2O): δ 1,44 (3H, t, J= 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J= 7,3 Hz), 3,22 - 3,35 (4H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,62 (1H, s)
- 192CZ 290655 B6
Příklad 499
Syntéza N-(2-fluor-4-methy 1 feny 1 )fta 1 im idu
Za použití 2-fluor-4-methylanilinu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 248 získá 8,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 22 %).
'H NMR (CDCIj): δ 2,42 (3H, s), 7,06 - 7,26 (3H, m), 7,78 - 7,81 (2H, m), 7,94 - 7,97 (2H, m)
Příklad 500
Syntéza N-(4-brommethyl-2-fluorfenyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 499, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 249 získá 6,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
’H NMR (CDCIj): δ 4,49 (2H, s), 7,30 - 7,38 (3H, m), 7,80 - 7,83 (2H, m), 7,96 - 7,99 (2H, m)
Příklad 501
Syntéza N-(4-kyanomethyl-2-fluorfenyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 500, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 250 získá 2,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 40 %).
'H NMR (CDCIj): δ 3,84 (2H, s), 7,27 - 7,47 (3H, m), 7,79 - 7,84 (2H, m), 7,96 - 8,00 (2H, m)
Příklad 502
Syntéza 4-kyanomethyl-2-fluorani 1 inu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 501, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 251 získá 290 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
‘H NMR (CDCIj): δ 3,62 (2H, s), 3,78 (2H, brs), 6,72 - 6,97 (3H, m)
Příklad 503
Syntéza 4-(2-aminoethyl)-2-fluoranilinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 502, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 252 získá 290 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,21 (2H, brs), 2,62 (2H, t, J= 6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,64 (2H, brs), 6,67 - 6,85 (3H, m)
-193 CZ 290655 B6
Příklad 504
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-amino-3-fluorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 503, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 253 získá 290 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 65 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,44 (9H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 - 2,75 (2H, m), 3,64 (2H, brs), 4,53 (1H, brs), 6,68 - 6,84 (3H, m)
Příklad 505
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(3-fluor-4-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 504, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 88 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,43 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,33 - 3,40 (2H, m), 4,62 (1H, brs), 6,15 (2H, brs), 7,03 - 7,06 (2H, m), 7,29 - 7,35 (1H, m), 7,74 (1H, brs)
Příklad 506
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-3-fluorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 505, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 79 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 83 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95 - 3,20 (2H, m), 3,28 - 3,44 (2H, m), 4,53 (1H, brs), 6,85 - 7,00 (3H, m)
Příklad 507
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-3-fluorfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 506, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 44 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 64 %).
’H NMR (D2O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J= 7,3 Hz), 3,20-3,34 (4H, m),
7,25 - 7,45 (3H, m)
Příklad 508
Syntéza 2-(5-methoxy-2-nitrofenyl)ethyIaminu
K roztoku 2-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (1,51 g) v chloroformu (30 ml) se za chlazení ledem postupně přikape dýmavá kyselina dusičná (poměrná hustota 1,52, 0,84 ml) a kyselina sírová (1,07 ml). Reakční směs se za chlazení ledem 3 hodiny míchá, načež se kní přidá voda a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na
- 194CZ 290655 B6 silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Získá se 400 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 21 %).
'H NMR (CDCh): δ 1,51 (2H, brs), 3,00-3,20 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,81 - 6,94 (2H, m), 8,04 - 8,08 (1H, m)
Příklad 509
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(5-methoxy-2-nitrofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 508, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 22 získá 448 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 74 %).
'H NMR (CDCh): δ 1,43 (9H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 - 3,50 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,73 (1H, brs), 6,82 - 6,86 (2H, m), 8,05 - 8,08 (1H, m)
Příklad 510
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-amino-5-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 509, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 300 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 75 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,45 (9H, s), 2,70 (2H, t, J - 6,9 Hz), 3,27 - 3,35 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,82 (1H, brs), 6,62-6,64 (3H, m)
Příklad 511
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(5-methoxy-2-thioureidofunyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 510, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příklad 120 získá 170 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDCh): δ 1,34 (9H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,28-3,40 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,82 (1H, brs), 6,32 (2H, brs), 6,78 - 6,81 (2H, m), 7,15 - 7,27 (1H, m), 8,03 (1H, brs)
Příklad 512
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-(S-ethylisothioureido)-5-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 511, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 54 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 82 %).
‘H NMR (CDCh): δ 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 2,7 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,28 - 3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,30 (1H, brs), 6,70 - 6,81 (3H, m)
-195CZ 290655 B6
Příklad 513
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(2-(S-ethylisothioureido)-5-methoxyfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 512, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 52 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (D2O): δ 1,40 - 1,50 (3H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,19 - 3,25 (4H, m). 3.87 (3H, s), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,30 - 7,34 (1H, m)
Příklad 514
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(5-methoxy-2-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 510, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 59 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 57 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,29 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,30 - 3,37 (2H, m), 3,81 (3H. s), 4,78 (1H, brs), 6,79 - 6,85 (2H, m), 7,19 - 7,22 (1H, m)
Příklad 515
Syntéza hydrochloridu N-(2-(5-methoxy-2-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 514, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 45 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*H NMR (D2O): δ 2,97 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,87 (3H, s), 7,00 - 7,06 (2H, m), 7,31 -7,34(1 H, m)
Příklad 516
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-5-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 510, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 112 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 90 %).
‘H NMR (CDClj): δ 0,96 - 1,18 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,70 - 2,72 (2H, m), 3,28 - 3,41 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,67 (1H, brs), 6,70 - 6,82 (2H, m), 7,02 - 7,20 (1H, m), 8,02 (1H, brs)
Příklad 517
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(2-(N'-ethylguanidino)-5-methoxyfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 516, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
-196CZ 290655 B6 'H NMR (D,O): δ 1,21 (3H, t. J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,20 - 3,34 (4H, m), 3,87 (3, s), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,28 - 7,32 (1H, m)
Příklad 518
Syntéza terc.butylesteru N-(4-hydroxymethyl-2-methylfenyl)karbamové kyseliny
Lithiumaluminiumhydrid (5,02 g) se suspenduje v tetrahydrofuranu (300 ml). K suspenzi se při teplotě místnosti pomalu přidá 4-amino-3-methylbenzoová kyselina (10,53 g). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá ethylacetát a voda. Vzniklá směs se míchá 30 minut a poté se kní přidá celit a bezvodý síran sodný. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. K surovému produktu se postupně přidá voda (3,07 g), hydroxid sodný (3,07 g) a diterc.butyldikarbonát (15,2 ). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ethylacetát. Výsledná směs se promyje jednou vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 7,658 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 46 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,77 (1H, dd, J = 9,0 Hz), 7,22 - 7,13 (2H, m), 6,27 (1H, brs), 4,59 (2H, s),
2,25 (3H, s), 1,79 (1H, brs), 1,52 (9H, s)
Příklad 519
Syntéza terc.butylesteru N-(4-brommethyl-2-methylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina získaná podle příkladu 518 (1,035 g) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml). K methylenchloridovému roztoku se za chlazení ledem postupně přidá trifenylfosfin (1,38 g) a tetrabrommethan (1,74 g). Reakční směs se 30 minut míchá za chlazení ledem a poté 30 minut při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a etylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 476,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 36 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 - 7,15 (2H, m), 6,28 (1H, brs), 4,46 (2H, s), 2,24 (3H,s), 1,52 (9H, s)
Příklad 520
Syntéza terc.butylesteru N-(4-kyanomethyl-2-methylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina získaná podle příkladu 519 (155,1 mg) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá kyanid sodný (127 mg). Reakční směs se 10 minut za míchání zahřívá na 50 °C, načež se k ní přidá ethylacetát. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 77,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 61 %).
’H NMR (CDClj): δ 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,08 (2H, m), 6,28 (1H, brs), 3,67 (2H, s),
2,25 (3H, s), 1,52 (9H, s)
-197CZ 290655 B6
Příklad 521
Syntéza 4-kyanomethy 1-2-methy lan i 1 i nu
Sloučenina získaná podle příkladu 520 (1,16) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá trifluoroctová kyselina (4 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 480,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 70 %).
*H NMR (CDCIj): δ 7,06 - 6,93 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,67 (2H, brs), 3,61 (2H, s), 2,16 (3H, s)
Příklad 522
Syntéza 4-(2-aminoethyl)-2-methylanilinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 521, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 252 získá 486,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 100 %).
‘H NMR (CDCIj): δ 6,93 - 6,83 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,52 (2H, brs), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,15 (3H, s), 1,69 (2H, brs)
Příklad 523
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-amino-3-methylfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 522, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 253 získá 477,4 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %).
'H MR (CDCIj): δ 6,91 - 6,83 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,52 (1H, brs), 3,53 (2H, brs),
3,31 (2H, dt, J = 5,4, 7,3 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,15 (3H, s), 1,44 (9H, s)
Příklad 524
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(3-methyl-4-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 523, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 82,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
'H NMR (CDCIj): δ 7,84 (1H, brs), 7,20 - 7,04 (3H, m), 6,00 (2H, brs), 4,62 (1H, brs), 3,36 (2H, dt, J = 6,3, 6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,29 (3H, s), 1,43 (9H, s)
- 198CZ 290655 B6
Příklad 525
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-3-methylfenyl)etyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny uvedené podle příkladu 524, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 82,4 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,00 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,52 (1H, brs), 4,37 (1H, brs), 3,34 (2H, dt, J = 6,3, 6,6 Hz), 3,2 - 2,95 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,13 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Příklad 526
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-3-methylfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 525, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 75,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 100 %).
'H NMR (CDClj): δ 11,55 (1H, brs), 9,50 (2H, brs), 8,23 (3H, brs), 7,28 (1H, s), 7,20 (2H, s), 3,45 - 3,23 (2H, m), 3,15 - 2,87 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Příklad 527
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 49, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 74,4 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 10 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,03 - 1,16 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,76 - 2,82 (2H, m), 3,27 - 3,46 (4H, m), 4,62 (1H, brs), 6,98 - 7,28 (5H, m)
MS (m/z) 406 (M+)
Příklad 528
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(N'-ethylguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 527, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 44,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 89 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,25 - 3,35 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 206 (M+)
-199CZ 290655 B6
Příklad 529
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-amino-2-methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 127, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 4,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 80 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,43 (18H, s), 2,03 (3H, s), 3,45 (2H, brs), 4,74 (2H, s), 6,43 - 6,98 (3H, m)
MS (m/z) 336 (M+)
Příklad 530
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-methyl-3-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 529, jako výchozí látky se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 1,896 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 86 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,46 (18H, s), 2,25 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,38 (2H, brs), 7,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 - 7,29 (1H, m), 7,80 (1H, s)
Příklad 531
Syntéza N-(3-(di(terc.butoxykarbonyl)aminomethyl)-2-methylfenyl)amidinosulfonové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 530, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 277 získá 1,96 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,48 (18H, s), 2,22 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,13-7,24 (2H, m), 7,28-7,36 (1H, m)
Příklad 532
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-N'-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 531, jako výchozí látky a hydrochloridu ethylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 278 získá sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
'H NMR (CDCIj): δ 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (18H, s), 2,09 (3H, s), 3,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, brs), 4,76 (2H, s), 6,72 - 6,79 (2H, m), 7,02 - 7,10 (1H, m), 7,28 (1H, s)
MS (m/z) 406 (M+)
-200CZ 290655 B6
Příklad 533
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 532, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (D2O): δ 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,29 (2H, s),
7,32 - 7,46 (3H, m) MS (m/z) 206 (M+)
Příklad 534
Syntéza diterc.butylesteru N-(3-(N'-ethyl-N'-methylguanidino)-2~methylfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 531, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 304 získá 77,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 27 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,19 (3H, J = 6,9 Hz), 1,43 (18H, s), 2,08 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,41 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,77 (2H, s), 6,73 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,6 Hz) MS (m/z) 420 (M+)
Příklad 535
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethyl-N'-methylguanidino)-2-methylfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 534, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 42,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
’H NMR (D2O): δ 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,27 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,52 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,30 (2H, s,), 7,34 (1H, dd), J = 7,6, 2,0 Hz), 7,41 - 7,48 (2H, m)
MS (m/z) 220 (M+)
Příklad 536
Syntéza N-(2-chlor-3-(di(terc.butoxykarbonyl)aminomethyl)fenyl)amidinosulfonové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 135, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 277 získá 0,68 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 97 %).
lH NMR (CDClj): δ 1,45 (18H, s), 4,90 (2H, s), 7,22 - 7,29 (1H, m), 7,38 - 7,46 (2H, m)
Příklad 537
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-chlor-3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny uvedené podle příkladu 536, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 442 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
-201 CZ 290655 B6 'H NMR (CDClj): δ 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,28 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,89 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,7 Hz)
MS (m/z) 426 (M+)
Příklad 538
Syntéza dihydrochloridu N-(2-chlor-3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 537, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,39 (2H, s), 7,51 - 7,62 (3H, m),
MS (m/z) 226 (M+)
Příklad 539
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-chlor-3-(N'-ethyl-N'-methylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 536, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 304 získá 0,12 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 38 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,44 (18H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,85 (1H, brs), 4,88 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,6 Hz)
MS (m/z) 440 (M+)
Příklad 540
Syntéza dihydrochloridu N-(2-chlor-3-N'-ethyl-N'-methylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 539, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 76,2 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 90 %).
’H NMR (D2O): δ 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,53 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,40 (2H, s), 7,51-7,60 (3H, m)
MS (m/z) 240 (M+)
Příklad 541
Syntéza N-(3-(terc.butoxykarbonylaminoethyl)fenyl)amidinosulfonové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 58, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 277 získá 1,99 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 80 %).
-202CZ 290655 B6 'H NMR (D,O): δ 1,35 (9H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,12-3,33 (2H, m), 6,74 (1H, brs), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 9,08 (1H, brs), 9,63 (1H, s), 11,45 (1H, s)
Příklad 542
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(N'-ethylguanidino)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 541, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 442 získá 0,415 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
'HNMR (CDC13): δ 1,16-1,21 (3H, m), 1,46 (9H, s), 2,68-2,81 (2H, m), 3,22-3,47 (4H, m), 4,95 (2H, brs), 5,35 (1H, brs), 6,81 - 6,85 (3H, m), 7,15 - 7,22 (1H, m)
MS (m/z) 306 (M+)
Příklad 543
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethylguanidino)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 542, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 0,356 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,26-3,36 (4H, m), 7,22 - 7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz)
MS (m/z) 206 (M+)
Příkladu 544
Syntéza terč, butylesteru N-(3-(N'-ethyl-N'-methylguanidino)fenylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 541, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 304 získá 126,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 27 %).
’H NMR (CDC13): δ 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (3H, s),
3,33 - 3,41 (4H, m), 3,86 (2H, br), 4,74 (1H, brs), 6,65 - 6,78 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,6 Hz)
FAB-MS (m/z) 321 (M++l)
Příklad 545
Syntéza dihydrochloridu N-(3-(N'-ethyl-N'-methylguanidino)fenylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 544, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 106 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
’H NMR (D2O): δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,13 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,50 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,21 - 7,23 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,2 Hz),
-203 CZ 290655 B6
MS (m/z) 220 (M+)
Příklad 546
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-nitro-2-piperidinofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky a piperidinu, jako reakčního činidla, se za nepřítomnosti rozpouštědla způsobem popsaným v příkladu 264 získá 1,524 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,45 (18H, s), 1,60- 1,79 (6H, m), 2,91-2,95 (4H, m), 4,82 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,09 (1H, dd. J = 8.6. 2,3 Hz),
FAB-MS (m/z) 436 (M++l)
Příklad 547
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-piperidinofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 546, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 1,01 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 72 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,41 (18H, s), 1,43 - 1,72 (6H, m), 2.65 - 2,73 (4H, m), 3,45 (2H, br), 4,84 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz). 6,89 (1H, d, J = 83 Hz)
FAB-MS (m/z) 406 (M++l)
Příklad 548
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-piperidino-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 547, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 0,59 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
‘H NMR (CDClj): δ 1,44 (18H, s), 1,56- 1,79 (6H, m), 2,78-2,83 (4H, m), 4,83 (2H, s), 5,99 (2H, brs), 6,93 - 6,94 (1H, m), 7,05 - 7,06 (2H, m), 7,72 (1H, brs)
MS (m/z) 464 (M+)
Příklad 549
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-piperidinofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 548, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 0,271 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 85 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (18H, s), 1,48- 1,73 (6H, m), 2,67-2,85 (4H,m), 2,92-3,13 (2H, m), 4,82 (1H, br), 4,86 (2H, s), 6,62- 6,78 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz),
-204CZ 290655 B6
MS (m/z) 492 (M+)
Příklad 550
Syntéza trihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-piperidinofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 549, jako vý chozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 128,4 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %).
'HNMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,67- 1,85 (2H, m), 1,94 - 2,11 (4H, m), 3,24 (2H, q,
J = 7,3 Hz), 3,40 - 3,69 (4H,), 4,42 (2H, s), 7,56 - 7,68 (2H, m), 7,78 - 7,92 (1H, m)
MS (m/z) 292 (M+)
Příkladu 551
Syntéza N-(3-(di(terc.butoxykarbonyl)aminomethyl)-4-piperidinofenyl)amidinosulfonové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 548, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 277 získá 152 mg sloučeniny uvedené v nadpisu výtěžek 74 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,42 (18H, s), 1,50 - 1,73 (6H, m), 2,67 - 2,85 (4H, m), 4,83 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 - 7,32 (1H, m)
Příkladu 552
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-piperidinofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 551, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 442 získá 0,11 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 53 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (18H, s), 1,47- 1,75 (6H, m), 2,68 - 2,83 (4H, m), 3,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,84 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz),
MS (m/z) 475 (M+)
Příklad 553
Syntéza trihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-piperidinofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 552, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 76,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 87 %).
*HNMR(D2O): δ 1,23 (3H, t,J = 7,3Hz), 1,69-1,81 (2H, m), 1,97-2,09 (4H, m), 3,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,51 (4H, t, J = 5,6 Hz), 4,39 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,77 (1H, d,J = 8,9 Hz),
-205 CZ 290655 B6
FAB-MS (m/z) 276 (M++l)
Příklad 554
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-chlor-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití 2-chlor-5-nitrobenzylbromidu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 127 získá 3,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,49 (9H, s), 1,50 (9H, s), 4,95 (2H, s), 7,53 (1H, dd, J = 5,6, 3,2 Hz), 8,02-8,13 (2H, m)
FAB-MS (m/z) 387 (M’+l)
Příklad 555
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-chlorfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 554, jako výchozí látky a Raneyova niklu, jako katalyzátoru, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá 3,17 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,48 (18H, s), 3,69 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,49 - 6,52 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz)
MS (m/z) 356 (M+)
Příklad 556
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-chlor-5-thioureidofenylethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 555, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 0,45 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 74 %) ‘H NMR (CDCI3): δ 1,48 (18H, s), 4,87 (2H, s), 6,12 (2H, brs), 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, brs)
MS (m/z) 415 (M+)
Příklad 557
Syntéza terc.butylesteru N-(2-chlor-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 556, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 0,37 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,00 (1H, brs), 6,68 - 6,83 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,21 - 7,33 (1H, m)
FAB-MS (m/z) 343 (M++l)
-206CZ 290655 B6
Příklad 558
Syntéza dihydrochloridu N-(2-chlor-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 557, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 198,3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %).
'H NMR (D,O): δ 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz)
FAB-MS (m/z) 244 (M++l)
Příklad 559
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-chlorfenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 555, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 0,159 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 52 %).
'HNMR (CDClj): δ 1,07- 1,40 (3H, m), 1,46 (18H, s), 1,48 (9H, s), 3,38-3,43 (2H, m), 4,87 (2H, s), 6,75 - 6,98 (1H, m), 7,28 - 7,42 (2H, m)
FAB-MS (m/z) 527 (M++l)
Příklad 560
Syntéza dihydrochloridu N-(2-chlor-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 559, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 62,2 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 69 %).
‘H NMR (D2O): δ 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,35 (2H, s,), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz)
FAB-MS (m/z) 277 (M++l)
Příkladu 561
Syntéza methylesteru 2-(2-benzyloxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Za použití methylesteru 2-benzyloxyfenyloctové kyseliny, jako výchozí látky a terc.butoxidu draselného, jako báze, se způsobem popsaným v příkladu la získá methylester 2-(2-benzyloxyfenyl)propionové kyseliny. Získaný methylester 2-(2-benzyloxyfenyl)propionové kyseliny se za použití lithiumdiisopropylamidu, jako báze, podrobí zpracování podle příkladu la, čímž se vyrobí 4,72 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 70 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,58 (6H, s), 3,42 (3H, s), 5,07 (2H, s), 6,91 (lH,dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,35-7,40 (5H, m)
-207CZ 290655 B6
Příklad 562
Syntéza methylesteru 2-(2-benzyloxy-5-nitrofenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Ke směsi kyseliny sírové (0,27 ml) a kyseliny dusičné (0,34 ml) se při 5 °C přikape roztok sloučeniny získané podle příkladu 561 (1,0 g) v kyselině octové (30 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 45 °C a nalije do ledově chladné vody. K vodné směsi se přidá ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Získá se 530 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 46 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,60 (6H, s), 3,42 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 - 7,45 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Příklad 563
Syntéza 2-(2-benzyloxy-5-nitrofenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Ke sloučenině získané podle příkladu 562 (1,54 g) v 1,4-dioxanu (20 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu lithného (l,0M, 47 ml). Reakční směs se 12 hodin refluxuje při 100 °C, načež se k ní přidá 2Nn kyselina chlorovodíková a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se překiystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,355 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,60 (6H, s), 5,02 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 - 7,37 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Příklad 564
Syntéza N-( 1 -(2-benzyloxy-5-n itrofeny 1)-1 -methylethyl)aminu
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 563 (1,6 g), methylenchloridu (20 ml) a triethylaminu (0,92 ml) se přidá difenylfosforylazid (1,37 ml). Reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti a přidá se k ní 2N kyselina chlorovodíková a chloroform. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (16 ml) a 1,4-dioxan (32 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se kní 2N kyselina chlorovodíková a chloroform. K vodné vrstvě se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu. Získá se 1,09 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 75 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,58 (6H, s), 2,01 (2H, brs), 5,25 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,37 - 7,45 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 3,1 Hz)
-208CZ 290655 B6
Příklad 565
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(l-benzyloxy-5-nitrofenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 564, jako výchozí látky a uhličitanu draselného, jako báze, se způsobem popsaným v příkladu 63 získá 828 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,34 (9H, s), 1,71 (6H, s), 5,07 (1H, brs), 5,18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 - 7,48 (5H, m), 8,13 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 8,29 (1H, d, J = 3,1 Hz)
Příklad 566
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(5-amino-2-benzyloxyfenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 565 (100 mg), hexahydrátu chloridu nikelnatého (123 mg) a methanolu (6 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (39 mg). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ni přidá 2N kyselina chlorovodíková, nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se 87 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (94 %).
’H NMR (CDC13): δ 1,34 (9H, s), 1,66 (6H, s), 2,80 (2H, br), 4,99 (2H, s,), 5,27 (1H, brs), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 - 7,49 (5H, m)
Příkladu 567
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(2-benzyloxy-5-(N'-nitroguanidino)fenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 566, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 89 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,36 (9H, s), 1,69 (6H, s), 5,11 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 - 7,46 (5H, m), 9,35 (1H, brs)
Příklad 568
Syntéza N-(l-(2-benzyloxy-5-(N'-nitroguanidino)fenyl)-l-methylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 567, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 34 získá 47,4 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 58 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,58 (6H, s), 5,16 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 - 7,46 (5H, m)
-209CZ 290655 B6
Příklad 569
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(2-benzyloxy-5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino) fenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 566, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 106 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 72 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s) 1,53 (9H, s), 1,67 (6H, s), 3,34 - 3,46 (2H, m), 4,80 (1H, brs), 5,07 (2H, s), 5,14 (1H, brs), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 - 7,07 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,32 - 7,50 (5H, m), 10,53 (1H, br)
Příklad 570
Syntéza N-(l-(2-benzyloxy-5-(N'-ethylguanidino)fenyl)-l-methylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 569, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 34 získá 58 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 (6H, s), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,69 (2H, brs), 5,09 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29 - 7,47 (5H, m)
Příklad 571
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(2-benzyloxy-5-thioureidofenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 566, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 114 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,35 (9H, s), 1,67 (6H, s), 5,09 (2H, s), 6,16 (2H, brs), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 - 7,46 (5H, m), 7,80 (1H, brs)
Příkladu 572
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(2-benzyloxy-5-(S-ethylisothioureido)fenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 571, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 105,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,32 - 1,37 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,67 (6H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,04 (2H, s), 5,22 (1H, brs), 6,78 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,31 -7,50 (5H, m)
-210CZ 290655 B6
Příklad 573
Syntéza N-(l-(2-benzyloxy-5-(S-ethylisothioureido)fenyl)-l-methylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 572, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 34 získá 51 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 63 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,68 (6H, s), 2,97 (2H, q, J = 7,3 Hz). 5,15 (2H, s), 5,63 (4H, br), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 - 6,82 (2H, m), 7,32 - 7,42 (5H, m)
Příklad 574
Syntéza methylesteru 2-(2-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 562 se získá 140 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 12 %).
*H NM (CDCIj): δ 1,57 (6H, s), 3,38 (3H, s), 4,84 (2H, s), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,31 - 7,45 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz)
Příklad 575
Syntéza 2-(2-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-methylpropionové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 574, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 563 získá 370 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 86 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,54 (6H, s), 4,83 (2H, s), 7,19 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 - 7,41 (5H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz)
Příklad 576
Syntéza N-(l-(2-benzyloxy-3-nitrofenyl)-l-methylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 575, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 564 získá 268 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
‘H NM (CDCIj): δ 1,52 (6H, s), 2,03 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,14 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,34 - 7,49 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 3,7, 1,8 Hz)
Příklad 577
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(2-benzyloxy-3-nitrofenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 576, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 565 získá 329 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 91 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,37 (9H, s), 1,69 (6H, s), 4,86 (2H, s), 5,03 (1H, brs), 7,18 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,33-7,46 (3H, m), 7,50-7,66 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz)
-211 CZ 290655 B6
Příklad 578
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-amino-2-benzyloxyfenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 577, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 566 získá 244 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,35 (9H. s),l,72 (6H, s), 3,67 (2H. s), 4.96 (2H, s), 5,34 (1H, brs), 6,69 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz). 6,90 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,30-7,46 (3H, m), 7,51-7,55 (2H, m)
Příklad 579
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(2-benzyloxy-3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)fenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 578, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 82,4 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 70 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,03- 1,14 (3H, m), 1,37 (9H, s). 1,20- 1,60 (9H, m), 1,69 (6H, s), 3,15 - 3,43 (3H, m). 4,81-5,16 (3H, m), 6,97 - 7,23 (3H, m), 7,30 - 7,42 (3H, m), 7,45 - 7,53 (2H, m)
Příklad 580
Syntéza N-(l-(2-benzyloxy-3-(N'ethylguanidino)fenyl)-l-methylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 579, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 34 získá 46,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 92 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 3,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,17 (2H, s),
6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,25 - 7,46 (3H, m), 7,47 - 7,49 (2H, m)
Příklad 581
Syntéza terč, butylesteru N-(l-(2-benzyloxy-3-thioureidofenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 578, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 94 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 99,6 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,34 (9H, s), 1,65 (6H, s), 4,92 (2H, s), 5,13 (1H, s), 6,38 (2H, brs), 7,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,30-7,44 (4H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 8,37 (1H, s)
-212CZ 290655 B6
Příklad 582
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(2-benzyloxy-3-(S-ethylisothioureido)fenyl)-l-methylethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 581, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 98 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 98 %).
'H NMR (CDClj); δ 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s, 1,68 (6H, s), 3,00 - 3,07 (2H, m), 4,52 ίο (2H, brs), 4,99 (2H, s), 5,17 (1H, brs), 6,80 - 6,85 (1H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd,
J = 7,9, 1,8 Hz), 7,27 - 7,42 (3H, m), 7,49 - 7,54 (2H, m)
Příklad 583
Syntéza N-(l-(2-benzyloxy-3-(S-ethylisothioureido)fenyl)-l-methylethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 582, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 34 získá 72 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 95 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 2,12 (2H, brs), 2,96- 3,08 (2H, m), 4,60 (1H, brs), 5,10 (2H, s), 6,79 - 6,87 (1H, m), 7,00 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz)
Příklad 584
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-nitro-2-(pyrrolidin-l-yl)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky a pyrrolidinu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 264 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,47 (18H, s), 1,95- 2,05 (4H, m), 3,38-3,42 (4H, m), 4,87 (2H, s), 6,70 - 6,80 (1H, m), 7,95 - 8,03 (2H, m)
Příklad 585
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-(pyrrolidin-l-yl)fenylmethyl)immodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 584, jako výchozí látky, se způsobem popsaným 45 v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 98 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,40 (18H, s), 1,84- 1,88 (4H, m), 2,89-2,93 (4H, m), 4,50 (2H, brs), 4,81 (2H, s), 6,45 - 4,53 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz)
MS (m/z) 292 (M++l)
-213CZ 290655 B6
Příklad 586
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(pyrrolidin-l-yl)-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 585, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,44 (18H, s), 1,94 - 1,97 (4H, m), 3,12 - 3,16 (4H, m), 4,78 (2H, s), 5,94 (2H. brs), 6,91 - 7,00 (2H, m), 7,66 (1H, brs)
MS (m/z) 450 (M+)
Příklad 587
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-(pyrrolidin-l-yl)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 586, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %).
*H NMR (CDCh): δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (18H, s), 1,87- 1,90 (4H, m), 2,90-3,10 (4H, m), 4,39 - 4,69 (2H, m), 4,81 (2H, s), 6,62 - 6,82 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Příklad 588
Syntéza trihydrochloridu N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-(pyrrolidin-l-yl)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 587, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 63 %).
'H NMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,07 -2,29 (4H, m), 3,25 (2H, q, J = 7,5Hz), 3,60 - 3,83 (4H, m), 4,46 (2H, s), 7,60 - 7,82 (3H, m)
MS (m/z) 278 (M+)
Příklad 589
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-(pyrrolidin-lyl)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 585, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
*H NMR (CDCh): δ 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (18H, s), 1,59 (9H, s), 1,93-2,03 (4H, m), 3,00 - 3,10 (4H, m), 3,33 - 3,43 (2H, m), 4,58 (1H, brs), 4,79 (2H, s), 6,90 - 6,95 (3H, m), 10,49 (1H, brs)
-214CZ 290655 B6
Příklad 590
Syntéza trihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-(pyrrolidin-l-yl)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 589, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 91 %).
'H NMR (D2O): δ 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,29-2,31 (4H, m), 3,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,84 - 4,00 (4H, m),4,45 (2H, s), 7,51 - 7,78 (3H, m)
Příklad 591
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-3-methoxyfenvl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 490, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 12 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 16 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,05 - 1,20 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,23 - 3,47 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,57 (1H, brs), 6,74 - 6,92 (3H, m)
Příklad 592
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(N'-ethylguanidino)-3-methoxyfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 591, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 8 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
*H NMR (D2O): δ 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 - 3,33 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Příklad 593
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino}-3-chlorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 495, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 27 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 17 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30 - 3,50 (4H, m), 4,53 (1H, br), 7,00 - 7,30 (3H, m)
Příkladu 594
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(3-chlor-4-(N'-ethylguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 593, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 17 mg sloučeniny uvedená v nadpisu (výtěžek 88 %).
-215CZ 290655 B6 'Η NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27-3,36 (4H, m), 7,33-7,44 (2H, m), 7,56 (1H, s)
Příklad 595
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-3-fluorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 504, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 90 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 54 %).
‘H NMR (CDCIj): δ 1,10- 1,32 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,35 - 3,46 (4H, m), 4,55 (1H, brs), 6,90 - 7,00 (3H, m)
Příklad 596
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-3-fluorfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 595, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 53 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
’H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J =7,3 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27- 3,36 (4H, m), 7,19-7,41 (3H, m)
Příklad 597
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 9, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 280 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,02- 1,20 (3H, m), 1,42 (12H, brs), 1,51 (9H, s), 3,38-3,43 (2H, m), 4,64 - 4,90 (2H, m), 6,90 - 7,20 (4H, m)
Příklad 598
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(N'-ethylguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 597, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 54 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
’H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,65 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,57 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,34 - 7,60 (4H, m)
-216CZ 290655 B6
Příklad 599
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-3-methylfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 523, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 43,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 39 %).
‘H NMR (CDClj): δ 10,5 (1H, brs), 7,18-7,00 (3H, m). 4,57 (1H, brs), 4,40 (1H. brs), 3,36 (2H,dt, J = 5,4, 6,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,23 (3H, s), 1,52 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,03-1,19 (3H, m)
Příklad 600
Syntéza dihydrochoridu N-(2-(4-(N'-ethylguanidino)-3-methylfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 599, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 28,3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
’H NMR (DMSO-dfi): δ 9,54 (1H, s), 8,00- 8,25 (4H, m), 7,80 (1H, brs), 7,50 (2H. brs), 7,23 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 3,34-3,17 (2H, m), 3.18-2,82 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Příklad 601
Syntéza terc.butylesteru N-(3-chlor^l-hydroxymethylfenyl)karbamové kyseliny
Ke 4-amino-2-chlorbenzylalkoholu (1,0125 g) se při teplotě místnosti přidá voda a poté hydroxid sodný (283 mg) a diterc.butyldikarbonát (1,543 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní ethylacetát.
Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,0576 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 64 %).
‘H NMR (CDClj): δ 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,1,
8,3 Hz), 6,55 (1H, s), 2,01 (1H, brs), 1,52 (9H, s)
Příklad 602
Syntéza terc.butylesteru N-(3-chlor-4-kyanomethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina získaná podle příkladu 601 (555,3 mg) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml). K methylenchloridovému roztoku se za chlazení ledem přidá trifenylfosfin (735 mg) a tetrabrommethan (930 mg). Reakční směs se míchá 30 minut a poté 30 minut při teplotě místnosti. Poté se z ní za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (5 ml). K výslednému roztoku se přidá kyanid draselný (117,8 mg) a vniklá směs se zahřeje na 50 °C a 10 minut míchá, načež se k ní přidá ethylacetát. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směs n-hexanu a ethylacetátu
-217CZ 290655 B6 v poměru 3: 1, jako elučního činidla. Získá se 89,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 16 %).
'H NMR (CDCIj): δ 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H. dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,53 (1H, brs), 3,78 (2H, s), 1,52 (9H, s)
Příklad 603
Syntéza 3-chlor-4-kyanomethylanilinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 602, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 521 získá 184,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
'H NMR (CDCIj): δ 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,57 (1H. dd, J = 2,5,
8,3 Hz), 3,80 (2H, brs), 3,71 (2H, s).
Příklad 604
Syntéza 4-(2-aminoethyl)-3-chloranilinu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 603, jako výchozí látky’, se způsobem popsaným v příkladu 252 získá 189 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 100 %).
'H NMR (CDCIj): δ 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,4,
8,3 Hz), 3,64 (2H, brs), 2,98-2,87 (2H, m), 2,83 - 2,71 (2H, m), 1,24 (2H, brs)
Příklad 605
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-amino-2-chlorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 604, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 253 získá 208,3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 64 %).
’H NMR (CDCIj): δ 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 4,55 (1H, brs), 3,64 (2H, brs), 3,32 (2H, dt, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,43 (9H, s)
Příklad 606
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-chlor-4-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 605, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 78,9 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 100 %).
*H NMR (CDCIj): δ 8,42 (1H, brs), 7,38-7,20 (2H, m), 7,17-7,04 (1H, m), 6,30 (2H, brs), 4,69 (1H, brs), 3,38 (2H, dt, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,42 (9H, s)
-218CZ 290655 B6
Příklad 607
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(2-chlor-4-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 606, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 27 získá 66,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 78 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz). 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz) 6,77 (1H, dd, J = 2,2,
8,3 Hz), 4,58 (1H, brs), 4,28 (2H, brs), 3,36 (2H, dt, J = 6,6. 6,6 Hz), 3,01 (2H, q, J= 7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Příklad 608
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(2-chlor-4-(S-ethylisothioureido)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 607, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 65,3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 100 %).
'H NMR (DMSO-dé): δ 11,88 (1H, brs), 9,58 (2H, brs), 8,32 (3H, brs), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,10 - 3,60 (2H, m), 3,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,14 - 2,93 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Příklad 609
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)-2-chlorfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 605, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 71,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 52 %).
'H NMR (CDClj): δ 10,70 (1H, brs), 7,25 - 6,72 (4H, m), 4,58 (1H, brs), 3,47 - 3,27 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,49 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Příklad 610
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(2-chlor-4-(N'-ethylguanidino)fenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 609, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 51,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 100 %).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 9,98 (1H, s), 8,35 (3H, brs), 8,11 (1H, brs), 7,83 (2H, brs), 7,44 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 5,00-3,50 (2H, m), 3,36-3,15 (2H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz)
-219CZ 290655 B6
Příklad 611
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-benz}l-N-methylamino)-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 263, jako výchozí látky a N-methylbenzylaminu, jako reakčního činidla, se způsobem popsaným v příkladu 264 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 56 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,47 (18H, s), 2.73 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,93 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 - 7,33 (5H, m). 8,03 - 8.09 (2H, m)
Příklad 612
Syntéza diterc.butylesteru N-(5-amino-2-(N-benzyl-N-methylamino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 611, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 56 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 91 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,43 (18H, s), 2.48 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,98 (2H, s),
6.45 - 6,47 (1H, m), 6,52 - 6,56 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 - 7,40 (5H, m)
Příklad 613
Syntéza terc.butylesteru N-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 612, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 94 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,46 (18H, s), 2,59 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,03 (2H, brs), 6,98-7,00 (1H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26-7,37 (5H, m), 7,80 (1H, brs)
Příklad 614
Syntéza trihydrochloriduN-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Sloučeniny získané podle příkladu 613 se použije jako výchozí látky při postupu podle příkladu 95. Získaná sloučenina se podrobí zpracování popsanému v příkladu 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 95 %).
*H NMR (D2O): δ 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,94 (2H, s),
4.46 (2H, s), 7,20 - 7,23 (2H, m), 7,34 - 7,46 (4H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,9,2,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,9 Hz)
-220CZ 290655 B6
Příklad 615
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''ethylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 612, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 58 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,05- 1,11 (3H, m), 1,45 (18H, s), 1,53 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,32-3,45 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,92 - 7,17 (3H, m), 7,26 - 7,39 (5H, m)
Příklad 616
Syntéza trihydrochloridu N-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 615, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 89 %).
’H NMR (D2O): δ 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,33 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,82 (2H, s), 4,54 (2H, s), 7,18 - 7,25 (3H, m), 7,34 - 7,48 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz)
Příklad 617
Syntéza N-(l-(2-methyl-3-nitrofenyl)ethyl)ftalimidu
Za použití l-(2-methyl-3-nitrofenyl)ethanolu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 179 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 52 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,81 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 5,69 (1H, q, J = 7,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (4H, s), 7,97 (1H, dd, J = 7,9 Hz)
Příklad 618
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(2-methyl-3-nitrofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 617, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 309 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 85 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,40 (9H, s), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,46 (3H, s), 4,83 (1H, brs), 4,98- 5,14 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Příklad 619
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(3-amino-2-methylfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 618, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 566 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 70 %).
-221 CZ 290655 B6 *H NMR (CDClj): δ 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,14 (3H, s), 3,61 (2H, brs), 4,74 (1H, brs), 4,98 - 5,15 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz)
Příklad 620
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(2-methyl-3-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 619, jako výchoz látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (CDC13): δ 1,39 (3H, d, J = 6,3Hz), 1,41 (9H, s), 2,33 (3H, s), 4,89 (1H, brs), 4,90 - 5,03 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 - 7,34 (2H, m), 7,71 (1H, brs)
Příklad 621
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 620, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %).
*H NMR (CDCIj): δ 1,36 - 1,45 (3H, m), 1,40 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,16 (3H, s), 3,02 - 3,18 (2H, m), 4,36 (1H, brs), 4,75 (1H, brs), 4,93 - 5,08 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz)
Příklad 622
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 621, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %).
'H NMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,29 (3H, s), 3,24 - 3,28 (2H, m), 4,88 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz)
Příklad 623
Syntéza terc.butylesteru N-( l-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl)-N-ethylguanidino)-2-methylfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 619, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 38 %).
*H NMR (CDCI3): δ 1,00 - 1,20 (3H, m), 1,40 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,29 (3H, s), 3,36 - 3,45 (2H, m), 4,80 (1H, brs), 4,90 - 5,10 (1H, m), 7,10 - 7,30 (2H, m)
-222CZ 290655 B6
Příklad 624
Syntéza dihydrochloridu N-( l-(3-(N'-ethylguanidino)-2-methylfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 623, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 92 %).
’H NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,28 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,87 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,46 (1H. dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz)
Příklad 625
Syntéza N-benzoyl-4-thioureidobenzylaminu
Za použití 4-amino-N-benzoylbenzylaminu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 143,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 76 %).
*H NMR (DMSO-d6): δ 4,44 (2H, d, J= 5,9 Hz), 7,20 - 7,38 (5H, m), 7,40 - 7,58 (4H, m), 7,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,03 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,64 (1H, s)
Příklad 626
Syntéza N-benzoyl-4-(S-ethylisothioureido)benzylaminu
Ke směsi N-benzoyl-4-thioureidobenzylaminu (139,1 mg) a acetonitrilu (10 ml) se přidá ethyljodid (0,5 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 134,8 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 88 %).
*H NMR (CDClj): δ 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,67 (1H, brs), 2,90 -3,11 (2H, m), 4,46 (1H, brs), 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 - 6,41 (1H, m), 6,91 (2H, brd, 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 - 6,41 (1H, m), 6,91 (2H, brs, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,53 (3H, m), 7,75 - 7,83 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 6,6 Hz)
Příklad 627
Syntéza N-benzoyl-4-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)benzylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 625, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 180,8 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 66 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,10- 1,21 (3H, m), 1,47 (9H, s), 3,32- 3,48 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,62 (1H, brs), 7,11 (2H, brs), 7,25- 7,60 (6H, m), 7,78-7,88 (2H, m), 10,70 (1H, brs)
-223 CZ 290655 B6
Příklad 628
Syntéza N-benzoyl-3-(N'-ethylguanidino)benzylaminu
Směs sloučeniny získané podle příkladu 627 (180,8 mg) a trifluoroctové kyseliny (5 ml) se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Získá se 46,1 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 34 %).
'H NMR (DMSO-dé): δ 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,30 (2H, brs), 6,73 (2H, d, J - 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 - 7,58 3H, m), 7,86 - 7,96 (2H, m), 8,96 (1H, t, J = 6,5 Hz)
Příkladu 629
Syntéza 3-amino-N-benzoylbenzylaminu
Za použití N-benzoyl-3-nitrobenzylaminu, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 566 získá 985 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 86 %).
'H NMR (CDC13): δ 3,69 (2H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,39 (1H, brs), 6,57 - 6,60 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,37 - 7,54 (3H, m), 7,77 (1H, s),
7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Příkladu 630
Syntéza N-benzoyl-3-thioureidobenzylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 629, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 3 získá 147 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 58 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 4,48 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 - 7,57 (8H, m), 7,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,98 (1H, brs), 9,68 (1H, s)
Příklad 631
Syntéza N-benzoyl-3-(S-ethylisothioureido)benzylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 630, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 626 získá 39,0 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 93 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,52 (1H, brs), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,50 (1H, brs), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,38 - 7,50 (3H, m), 7,76 - 7,79 (2H, m)
-224CZ 290655 B6
Příklad 632
Syntéza N-benzoyl-3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N-ethylguanidino)benzylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 629, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 57 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,03 - 1,20 (3H, m), 1,47 (9H, s), 3,30- 3,42 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,88 (1H, brs), 6,91 (1H, brs), 6,92 - 7,20 (4H, m), 7,26 - 7,55 (5H, m). 7,82 (2H, d, J = 6,9 Hz)
Příklad 633
Syntéza monohydrochloridu N-benzoyl-3-(N'-ethylguanidino)benzylaminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 632, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 31,7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,21 - 3,38 (2H, m), 4,50 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34-7,71 (5H, m), 7,75-7,79 (3H, m), 9,04 (1H, brs), 9,46 - 9,59 (1H, m)
Příklad 634
Syntéza l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)ethanolu
K roztoku 2-methoxy-5-nitrobenzaldehydu (450 mg) v toluenu (30 ml) se za chlazení ledem přikape roztok trimethylaluminia v hexanu (3,0 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstvy se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se 385 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 79 %).
'H NMR (CDCI3): δ 1,51 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,25 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,96 (3H, s), 5,12 - 5,23 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,6 Hz)
Příklad 635
Syntéza N-(( l-(2-methoxy-5-nitrofenyl))ethyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 634, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 179 získá 358 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 57 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,87 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,82 (1H, q, J = 7,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,70 (2H, dd, J = 5,3, 3,0 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 5,3, 3,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,7Hz)
-225 CZ 290655 B6
Příklad 636
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(5-amino-2-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 635, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 309 získá terc.butylester N-((l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)ethyl)karbamové kyseliny. Takto získaná nitrosloučenina se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu 2. Získá se 165 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 58 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,39 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 3,40 (2H, brs), 3,79 (3H, s),
4,78 - 4,90 (1H, m), 5,28 - 5,41 (1H, m), 6,52 - 6,60 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Příklad 637
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(2-methoxy-5-thioureidofenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 636, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá 110 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 90 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,38 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (9H, s), 3,87 (3H, s), 4,90-5,01 (1H, m), 5,02 - 5,09 (1H, m), 5,91 (2H, brs), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 - 7,17 (2H, m), 7,58 (1H, s)
Příklad 638
Syntéza hydrojodidu terc.butylesteru N-(l-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 637, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá 129 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 81 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (9H, s), 3,02 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,83 (3H, s), 4,82-4,95 (1H, m), 5,10 - 5,28 (1H, m) 6,73 - 7,01 (3H, m)
Příklad 639
Syntéza dihydrochloriduN-(l-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 638, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 112,6 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
'H NMR (DMSO-dň): δ 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,22 - 3,40 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,50-4,71 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, s), 8,55 (2H, brs), 9,18 (1H, brs), 9,74 (1H, brs), 11,56 (1H, brs)
Příklad 640
Syntéza terc.butylesteru N-(l-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-methoxyfenyl)ethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 636, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá 66 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 62 %).
-226CZ 290655 B6 ’Η NMR (CDCIj): δ 1,06 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,31 - 3,46 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,53 (1H, brs), 4,90 - 5,03 (1H, m), 5,07 (1H, brs), 6,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 - 7,12 (10,50 (1H, brs)
Příklad 641
Syntéza dihydrochloridu N-(l-(5-(N'-ethylguanidino)-2-methoxyfenyl)ethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 640, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá 58,8 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (kvantitativní výtěžek).
*H NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,28 (2H, dq, J = 6,0, 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 4,52 - 4,65 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,43 - 7,58 (2H, m), 7,66 - 7,78 (1H, m), 8,36 (2H, brs), 9,59 (1H, brs)
Příklad 642
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-acetyl-N-methylamino)-5-nitrofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Ke směsi sloučeniny získané podle příkladu 446 (540 mg), uhličitanu draselného (1,96 g) a acetonitrilu (30 ml) se přidá acetylchlorid (890 mg). Vzniklá směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 330 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 55 %).
’H NMR (CDCIj): δ 1,50 (18H, s), 1,84 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,79 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz)
Příklad 643
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-acetyl-N-methylamino)-5-aminofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 642, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 96 %).
*H NMR (CDCIj): δ 1,48 (18H, s), 1,80 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,77 (2H, brs), 4,64 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 17,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Příklad 644
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-acetyl-N-methylamino)-5-thioureidofenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 643, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 120 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 80 %).
-227CZ 290655 B6 'H NMR (CDC13): δ 1,48 (18H, s), 1,83 (3H, s), 3,19 (3H, s), 4,70 (1H, d, J =17,2 Hz), 4,71 (1H, d, J = 17,2 Hz), 6,26 (2H, brs), 7,14 - 7,26 (3H, m), 8,32 (1H, brs)
Příklad 645
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-acetyl-N-methylamino)-5-(S-ethylisothoureido)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 644, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 95 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 83 %).
’H NMR (CDCh): δ 1,35 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,45 (18H, s), 1,82 (3H, s), 2,90-3,15 (2H, m), 3,18 (3H, s), 4,53 (2H, brs), 4,69 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,70 (1H, d, J =17,2 Hz), 6,76 (1H, brs),
6,79 - 6,92 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Příklad 646
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(N-acetyl-N-methylamino)-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 645, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 53 %).
'H NMR (D2O): δ 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,37 (3H, s), 3,26 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,44 (3H, s),
4,12 (1H, d, j = 14,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,50 - 7,60 (3H, m)
Příklad 647
Syntéza diterc.butylesteru N-(2-(N-acetyl-N-methylamino)-5-(N'-terc.butoxykarbonyl-Nethylguanidino)fenylmethyl)iminodikarboxylové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 643, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 69 %).
’H NMR (CDCh): δ 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (27H, s), 1,82 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,30 - 3,44 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,71 (1H, d, J= 16,8 Hz), 6,85-7,05 (2H, m), 7,08 (1H, d, J - 7,6 Hz)
Příklad 648
Syntéza dihydrochloridu N-(2-(N-acetyl-N-methylamino)-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 647, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 27 %).
’H NMR (D2O): δ 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 3,34 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,42 (3H, s), 4,09 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,12 (1H, d, J = 14,2 Hz), 7,43 - 7,53 (3H, m)
-228CZ 2906S5 B6
Příklad 649
Syntéza 2-dimethylamino-3-nitrobenzoové kyseliny
Za použití 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 264 získá 4,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 96 %).
*H NMR (CDClj): δ 2,99 (6H, s), 7,56 (1H, dd, J = 7,9. 7,9 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7.9. 1,7 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz)
FAB-MS (m/s) 211 (M++l)
Příklad 650
Syntéza (2-dimethylamino-3-nitrofenyl)methanolu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 650, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 132 získá 4,23 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
*H NMR (CDClj): δ 2,80 (6H, s), 3,16 - 3,28 (1H, m). 4,80 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,53 - 7,61 (2H, m)
FAB-MS (m/s) 197 (M++l)
Příklad 651
Syntéza N-(2-dimethylamino-3-nitrofenylmethyl)ftalimidu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 650, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 179 získá 4,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 63 %).
*H NMR (CDClj): δ 2,84 (6H, s), 4,99 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 H), 7,74 - 7,79 (2H, m), 7,87 - 7,91 (2H, m)
FAB-MS (m/s) 325 (M++l)
Příklad 652
Syntéza terc.butylesteru N-(2-dimethylamino-3-nitrofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 651, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 309 získá 3,74 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 94 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,46 (9H, s), 2,77 (6H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,02 (1H, brs), 7,15 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,9 Hz)
FAB-MS (m/s) 295 (M+)
-229CZ 290655 B6
Příklad 653
Syntéza terc.butylesteru N-(3-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-dimethylaminofenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 652, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 233 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 71 %).
’H NMR (CDCI3): δ 1,06- 1,25 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,78 (6H, s), 3,32 - 3,48 (2H, m), 4,28-4,43 (2H, m), 4,67- 5,33 (2H,m), 6,55- 6,68 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 6,7, 7,6 Hz), 7,05 - 7,23 (2H, m)
FAB-MS (m/s) 436(M++1)
Příkladu 654
Syntéza trihydrochloriduN-(3-(N'-ethylguanidino)-2-dimethylaminofenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 653, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (kvantitativní výtěžek):
‘Η NMR (D2O): δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,90 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, s), 7,37 - 7,58 (3H, m)
Příklad 655
Syntéza terc.butylesteru N-(5-(N'-terc.butoxykarbonyl-N''-ethylguanidino)-2-hydroxyfenylmethyl)karbamové kyseliny
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 38, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 2 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 74 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,52 (9H, s), 3,32 - 3,40 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,22 - 5,30 (1H, m), 6,88 - 7,08 (3H, m)
Příklad 656
Syntéza dihydrochloridu N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-hydroxyfenylmethyl)aminu
Za použití sloučeniny získané podle příkladu 655, jako výchozí látky, se způsobem popsaným v příkladu 5 získá sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 77 %).
'H NMR (D2O): δ 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2, q, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 7,02-7,04 (1H, m), 7,22-7,26 (2H, m)
-230CZ 290655 B6
Zkouškové příklady
Zkouškový příklad 1
Hodnotí se inhibiční účinnost sloučeniny podle vynálezu na tři známé isoformy NOS ve srovnání s účinností existujících inhibitorů NOS.
Jako kontrolní sloučeniny se použije následujících inhibitorů NOS:
L-NNA,
L-CPA, L-MIN, L-EIN, L-NAME, NG-amino-L-argininu (L-AA), L-NIO a
NG-monomethyl-L-argininu (L-NMMA)
Surové vzorky isoforem NOS se připraví postupem, který popsali Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541 - 1545,1995.
Surové vzorky enzymu N-cNOS se připraví následujícím postupem: Normální neošetření samci krysy Sprague Dawley (SD) o tělesné hmotnosti 300 až 400 g se dekapitují. Každému zvířeti se ihned vyjme úplný mozek a na ledu se oddělí mozková kůra. Poté se přidá 5 objemů 50mM Tris-HCl s obsahem lmM DTT (pH 7,4). Vzniklá směs se 3 minuty homogenizuje a podrobí desetiminutovému odstředění při lOOOxg. Získaný supematant se dále centrifuguje při 100 000 x g po dobu 60 minut. Rozpustné cytosolické frakce tvořené supematantem ze závěrečné centrifugace se použije jako surového vzorku enzymu N-cNOS.
Surový enzymatický vzorek E-cNOS se připraví následujícím postupem: Endotheliální buňky pulmonámí artérie hovězího skotu (CPAE) se kultivují v médiu MEM s obsahem 20% FBS. Několik dní poté se buňky z nádoby oddělí za použití 0,25% trypsinového roztoku lmM EDTA a po přídavku vhodného množství FBS se 10 minut centrifují při frekvenci otáčení 1 000 min*1. K precipitovaným buňkám se přidá vhodné množství bezvápníkového a bezhořčíkového fosfátového pufru (pH 7,4) a buňky se centrifugují 10 minut při frekvenci otáčení 1 000 min’1. Tento stupeň se zopakuje za účelem promytí buněk a k promytým buňkám se přidá 50mM Tris-HCl (pH 7,4) s 1% obsahem Triton X-10 a lmM DTT. Vzniklá směs se za chlazení ledem nechá stát 1 hodinu, poté 3 minuty homogenizuje a 30 minut chladí ledem za občasného promíchání. Na závěr se směs 60 minut centrifuguje při 100 000 x g. Získaného supematantu se použije jako surového enzymatického vzorce E-cNOS.
Surový enzymatický vzorek iNOS se připraví následujícím postupem: Krysám se intraperitoneálně podá LPS (10 mg/kg). Po 6 hodinách se odebrané krysí plíce transkardiálně perfundují za použití fyziologického roztoku chloridu sodného s obsahem lOU/ml heparinu a přidá se 5 objemů 50mM Tris-HCl s lmM obsahem DTT (pH 7,4). Vzniklá směs se 3 minuty homogenizuje a výsledný homogenát se centrifuguje 10 minut při 1000 x g. Získaný supematant se centrifuguje 60 minut při 100 000 xg, čímž se získají rozpustná cytosolická frakce. Této frakce se použije jako surového enzymatického vzorku iNOS.
Postup pro měření účinnosti NOS je v podstatě totožný s postupem, který již publikovali původci tohoto vynálezu a zahrnuje kvantitativní stanovení konverze L-[3H]-argininového substrátu na reakční produkt, L-[3H]-citrulin (Nagafuji et al., v Brain Edema IX (ed. Ito et al.) 60, str. 285 až 288, 1994; Nagafuji et al, Neuroreport 6, 1541 až 1545, 1995).
-231 CZ 290655 B6
Při tomto postupu se použije reakčního roztoku následujícího složení: lOOnM L-['H]-arginin, připravený surový enzymatický vzorek NOS (10 až 30 pg/ml proteinu), l,25mM chlorid vápenatý, lmM EDTA, 10pg/ml kalmodulinu, lmM NADPH, 100 pmol tetrahydrobiopterinu, lOpmol FAD, lOpmol FMN a 50mM Tris-HCl (pH 7,4). K tomuto roztoku se přidá jedna sloučenina podle vynálezu nebo jedna kontrolní sloučenina.
Reakce se zahájí přídavkem L-[JH]-argininu, po níž následuje 10-minutová inkubace při 37 °C. Reakce se zakončí přídavkem 2 ml 50mM Tris-HCl (pH 5,5) s obsahem lmM EDTA. Výsledná směs se umístí na led. Reakční roztok se nechá projít sloupcem katexové pryskyřice (Dowex AG50WX-8, Na+ forma, 3,2 ml), aby se oddělil reakční produkt, L-[JH]-citrulin od zbytků nezreagovaného substrátu, L-[3H]-argininu. Eluát se spoji s dalším eluátem, který se získá tak, že se dané množství destilované vody nechá projít sloupcem a eluát se vede do malé lahvičky, čímž se získá další L-[3H]-citrulin. Ke spojeným eluátům se přidá scintilační kapalina a za použití počítače pro kapalinovou scintilaci se za účelem stanovení množství L-[3H]-citrulinu určí obsah radioaktivity.
Účinnost N-cNOS a E-cNOS se stanoví tak, že se odečte účinnost detegovaná za nepřítomnosti chloridu vápenatého a kalmodulinu od účinnosti detegované za přítomnosti chloridu vápenatého a kalmodulinu. Účinnost iNOS se stanoví za nepřítomnosti chloridu vápenatého a kalmodulinu. Koncentrace proteinu v každém vzorku surového enzymu se stanoví za použití soupravy pro mikroesej Biorad Co. Všechny experimenty se provádějí duplikovaně.
V tabulkách 49, 50 a 51 jsou uvedeny průměrné hodnoty IC50 (koncentrace potřebná pro 50% inhibici účinnosti), které byly získány při jednom až čtyřech nezávislých experimentech, naměřené u všech zkoušených sloučenin ve srovnání s hodnotami naměřenými u všech isoforem NOS. V tabulkách jsou také uvedeny poměry IC50 každé jednotlivé isoformy ke všem zbývajícím isoformá, jako index selektivity.
-232CZ 290655 B6
Tabulka 49
Inhibiční účinnost a selektivita zkoušených sloučenin proti třem isoformám NOS
Sloučenina z pr.č. nebo kontrolní sloučenina Hodnota IC^n (nM) Poměr hodnot ICSíl 1
N-cNOS (Typ 1) E-cN'OS (Ty z j) i NOS £ (Typ 2) -zNOS/ N<KOS i NOS/ E-cNOS/ 1
N<NOS iNOS
96 2,·’ 133,3 28,5 94,4 '3,6 5,9
122 3,a 3 525,3 24 649,9 927,7 6453,a °>i 1
175 4,0 199,a n.d. 50,0 n.d. n.d.
270 V 3 536,1 4528.7 | 334,0 1053,2 0,8
131 <,s 481,1 73,2 1 106,9 17,4 6,2
324 4,a 2 305,6 8723,2 | 430,3 1518,4 0,3
171 5,0 29,2 n.d. | S.8 n.d. n.d. 1
104 5,2 117,3 85,5 22,7 13,6 1.4
28 5,5 n.d. 32,7 n.d. 5,9 n.d, I
L-MIN S.7 152,0 247,5 25,7 43,4 0,6
14 5,9 r..d. 3 631,3 n.d. 623,9 n.d. 1
21 S,3 n.d. 2 505,2 | n.d. 441,7 n.d. I
411 5,5 341,3 n.d. | 57,8 n.d. n.d.
452 6,4 3631,7 6 953,2 | 567,5 icea.o °'5
137 7,1 484,5 n.d. 68,3 n.d. n.d. 1
7 7,6 42,4 2 123,2 5,6 279,4 0,02 1
162 7,9 575,7 n.d. 72,9 n.d. n.d. 1
173 8.2 24,1 n.d. 2,9 n.d. n.d. 1
L-EIN 8,4 732,2 6 730,8 37,2 804,9 °? i
458 a,4 4101,1 n.d. 438,2 n.d. n.d. I
47 8,8 72,9 n.d. 8,3 n.d. n.d. I
112 10,8 407,6 n.d. 37,7 n.d. n.d. 1
177 11,6 510 n.d. 44,0 n.d. n.d. I
317 12,2 23a,6 n.d. 19,5 n.d. n.d. 1
167 13,3 36S,a n.d. 27,S n.d. n.d. j
169 14,0 41,5 n.d. 3,0 n.d. n.d. 1
12 14,2 538,5 239,3 37,9 16,9 2,3
L-NNA 16,9 68,2 3 484,3 4,0 205,0 0,02 1
288 19,9 1263,8 n.d. 63,5 n.d. n.d. 1
26 20,9 430,5 1 345,9 20,6 64,4 0,3 1
376 21,3 338,6 n.d. 1 n.d. n.d.
153 22,2 422,8 n.d. 19,0 n.d. n.d.
528 22,0 436,2 n.d. 19? n.d. n.d.
5 23,4 429,2 448,7 18,3 19,2 ... 1i°—
372 23,6 359,9 n.d. 15,3 n.d. n.d.
538 24,4 2543,3 305,9 104,2 12,5 ep
n.d. = nestanoveno
- 233 CZ 290655 B6
Tabulka 50
Inhibiční účinnost a selektivita zkoušených sloučenin proti třem isoformám NOS
Sloučenina z př.č. nebo kontrolní sl- . Hodnota IC50 (nM) Poměr hodnot ΙΟββ
N-cNOS fTyp !) E-cNOS ayp 3) i NOS 1 (Typ 2) >cNOS/ N-cNOS i NOS/ E-cNOS/
N-cNOS iNOS
L-CPA 27,3 985,0 7 153,9 36,1 252,0 OJ
52 35,2 433,5 2 760,6 13,7 73.4 0,2
298 36,4 4141,6 n.d. 113,8 n.d. n.d.
160 36,6 477,2 n.d. 13,0 n.d. n.d.
144 37,5 893,2 n.d. 24,0 n.d. n.d.
151 37,6 252,3 n.d. 7,0 n.d. n.d.
482 39,7 1992,1 n.d. 50,2 n.d. n.d.
438 41,3 6946 n.d, 16a,2 n.d. n.d.
142 44,0 652,6 n.d. 15,1 n.d. n.d.
337 44,8 5201,3 15473,6 116,1 345,4 0,3
355 45,0 662,5 n.d. 14,4 n.d. n.d.
533 40,1 3771,3 n.d. 81,8 n.d. n.d.
305 53,9 1706,9 n.d. 31,7 n.d. n.d.
236 56,3 325,2 n.d. 5? n.d. n.d.
226 57,9 1 436,8 n.d. 24,8 n.d. n.d.
110 53,1 n.d. n.d n.d. n.d. n.d.
238 63,9 1164,3 n.d. ta,2 n.d. n.d.
54 67,0 n.d. 5 023,4 n.d. 75,0 n.d.
300 69,8 492,0 n.d. 7,0 n.d. n.d.
258 72,7 1085,8 n.d. 14,9 n.d. n.d.
374 77,1 1288,8 n.d. 16,7 n.d. n.d.
L-NAME 79,4 923,0 13 533, t 11,6 170,4 0,1
19 83,4 n.d. 2404,4 n.d. 27,2 n.d.
234 88,8 1167,2 n.d. 13,1 n.d. n.d.
543 95,0 3120,6 n.d. 32,8 n.d. n.d.
267 99,6 50 aat,6 4 788,8 502,8 48,1 1°/5
350 105,7 15 842,9 58 397,6 149,9 552,5 0,3
281 107,9 1 62O£ n.d. 15,0 n.d. n.d.
39 116,4 n.d. 22 856,0 n.d. 196,4 n.d.
41 121,0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
193 127,a 1541,9 n.d. 12,1 n.d. n.d.
L-AA 152,5 167,0 1 281,0 1,1 8,4 0/1
341 160,2 874,0 n.d. 5/5 n.d. n.d.
30 162,6 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
60 170,6 n.d. 6 745,3 n.d. 39,5 n.d.
357 193,4 3 707,3 n.d. 19,2 n.d. n.d.
285 198,9 7 305,4 n.d. 36,7 n.d. n.d.
n.d. = nestanoveno
-234 CZ 290655 B6
Tabulka 51
Inhibiční účinnost a selektivita zkoušených sloučenin proti třem isoformám NOS
Sloučenina z př.č. nebo kontrolní sloučenina Hodnota ICjq (nM) Poměr hodnot IC5Q |
N-cNOS ayp I) E-cNOS (Typ 3) iNOS (Typ 2) E-cNOS/ N-cNOS iNOS/ E- N-cNOS cNOS / iNOS
L-NIO 277,0 l 226,3 457,8 4,4 1,7 A4 * * 7.
339 280,5 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
34 280,8 n.d. 6.760,8 n.d. 24,t n.d.
185 298,6 3 165,1 n.d. 10,6 n.d. n.d.
L-NMMA 337,8 489,9 3.480,9 1,5 10,3 0,.
n.d. = nestanoveno
Z tabulek 49, 50 a 51 vyplývají také závěry:
1) Sloučeniny z příkladu č. 28, 96, 104, 122, 131, 171, 175, 270 a 324 jsou účinnější při io inhibici N-cNOS než L-MIN, což je inhibitor vykazující nejsilnější inhibiční účinnost vzhledem k N-cNOS ze všech dosud existujících inhibitorů NOS.
2) Sloučeniny z příkladů č. 96, 122, 131, 175, 267, 270, 298, 324, 337, 350, 452, 458, 466, 473, 538 a 560 vykazují selektivnější inhibiční účinnost vůči N-cNOS ve srovnání s účinností vzhledem k E-cNOS než L-EIN, což je inhibitor vykazující nej selektivnější účinnost vůči
N-cNOS ze všech dosud existujících inhibitorů NOS.
3) Sloučeniny z příkladu č. 12, 28, 96, 104 a 131 jsou účinnější při inhibici iNOS než L-MIN, což je inhibitor vykazující nejsilnější inhibiční účinnost vzhledem k iNOS ze všech dosud existujících inhibitorů NOS.
4) Sloučeniny z příkladů č. 96, 131, 267 a 538 vykazují selektivnější inhibiční účinnost vůči iNOS ve srovnání s účinností vzhledem k E-cNOS než L-NIO, což je inhibitor vykazující nejselektivnější účinnost vůči iNOS ze všech dosud existujících inhibitorů NOS.
Zkouškový příklad 2
Byl proveden experiment, jehož cílem bylo zhodnotit účinnost sloučenin spadajících do rozsahu 30 tohoto vynálezu za použití krysího modelu fokální cerebrální ischemie. Modely byly zajištěny okluzí levé střední cerebrální artérie za použití způsobu, který již dříve popsali původci tohoto vynálezu (Nagafuji et al., Neurosci Lett. 147, 159 až 162, 1992; Nagafuji et al., Brain Edema IX (ed. Ito et al.) 60, str. 285 až 288, 1994, Springer Verlag; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541 až
1545,1995). V krátkosti lze použitý postup popsat takto:
Osmi- až devítitýdenní krysí samci SD se anestetizují inhibováním 2% halothanu (70% oxidu dusného a 30 % kyslíku) a v anestezi se udržují inhalací 1% halothanu. Do pravé femorální vény se zvířatům upevní polyethylenový katétr sloužící pro podávání léčiva. Každá z anestetizovaných krys se umístí v laterální poloze na operační stůl. Kožní řez se vede mezi levým vnějším 40 sluchovým otvorem a laterálním očním koutkem a vlastní řez se provádí podél předního okraje spánkového svalu směrem dolů k zygomatickému oblouku, přičemž spánkový sval se posléze
- 235 CZ 290655 B6 vyjme bipolárním koagulátorem. Pod chirurgickým mikroskopem se ve spodní části spánkové kosti identifikuje třetí větev trojklanného nervu, jakožto větev směřující do spánkového svalu a pomocí zubní vrtačky se vyvrtá malý otvor o průměru asi 3 mm, jejíž vrták byl předtím ponořen do ledově chladného fyziologického roztoku chloridu sodného. Otvor se vyvrtá v poloze mezi oválným otvorem, z něhož vy chází identifikovaná třetí větev trojklanného nervu, a orbitální štěrbinou. Tenká vrstva kosti se odstraní pomocí mikroháčku a držáku mikrojehly.
Potom se trochu nařízne důra mater a arachnoidea pomocí jehly (27 g) a mikroháčku a těleso levé střední cerebrální artérie se okluduje minisvorkou v proximální části vzhledem k lentikulostriatámí artérii.
U permanentních modelů okluze se jak levá střední cerebrální artérie, tak lentikulostriatamí artérie vyříznou kauterizací pomocí bipolámího koagulátoru. U dočasných okluzních modelů se provede pouze okluze minisvorkou a svorka se potom pod chirurgickým mikroskopem odstraní, aby se umožnila reperfuze.
Ihned po okluzi levé střední cerebrální artérie se do pravé femorální vény injekčně podá buď kontrolní rozpouštědlo (0,9% fyziologický roztok chloridu sodného, 10 pl/h) nebo sloučenina podle vynálezu z příkladu 96 (0,12 až 3,6 pg/kg). Potom se každé kryse umístí pod kůži osmotická pumpa (Alzet) připojená ke katétru a zahájí se dlouhodobá infuze rozpouštědla nebo zkoušené sloučeniny (0,01 až 0,3 pg/kg/min). Nakonec se do operační dutiny umístí gelová pěna, která byla předtím ponořena do fyziologického roztoku chloridu sodného obsahujícího antibiotikum. Rada se zašije a všechna zvířata se vrátí do individuálních klecí.
Obsah vody v mozku, který je měřítkem tvorby mozkového edému se měří sucho-mokrou metodou („dry-wet method“, viz Nagafuji et al., Neurosci Lett. 147, 159 až 162, 1992) následujícím způsobem: 48 hodin po okluzi levé střední cerebrální artérie se krysy dekapitují a každému zvířeti se do 60 sekund od dekapitulace vyjme jak pravá, tak levá mozková polokoule. Do 90 sekund se na chemických vahách zjistí vlhká hmotnost mozkové tkáně v každé z hemisfér. Potom se hemisféry vysuší během 3 dnů v sušárně o teplotě 105 °C a stanoví se suchá hmotnost. Obsah vody v mozku se vypočítá z následujícího vzorce vlhká hmotnost - suchá hmotnost ----------------------------------- x 100 (%) vlhká hmotnost
Procentický poměr obsahu vody v části postižené mrtvicí (levá hemisféra) k obsahu vody na kontralaterální straně (pravá hemisféra) je uveden na obr. 1).
Při experimentu zaměřeném na vyhodnocení účinku snižování objemu mozkového infarktu se krysy dekapitují po tříhodinové okluzi levé střední cerebrální artérie a následné 24-hodinové reperfuzi. Po dekapitaci se zvířatům vyjme celý mozek a zhotoví se šest sériových koronálních řezů ve 2mm intervalech od čelního laloku (Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541 až 1545, 1995). Získané řezy se ponoří do 2% roztoku 2,3,5-trifenyltetrazoliumchloridu (TTC) ve fyziologickém roztoku chloridu sodného o teplotě 37 °C na 30 minut a potom se obě strany každého řezu vyfotografují. Fotografie se vyhodnotí ve čtecím zařízení a pomocí počítače se stanoví plocha postižená infarktem v každém řezu. Stanovení se provádí podle následující rovnice:
plocha infarktu v hemisféře postižené mrtvicí = normální plocha kontralaterální hemisféry - normální plocha hemisféry postižené mrtvicí za použití software pro obrazovou analýzu (NIH Image), aby se zabránilo nadhodnocení infarktové plochy v důsledku tvorby edému.
-236CZ 290655 B6
Objem infarktu se vypočítá jako celkový počet objemů všech jednotlivých ohnisek, které byly stanoveny ze vzorce infarktová plocha x 1 mm a výsledky jsou uvedeny na obr. 2.
Všechna experimentální data jsou vyjádřena jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka, přičemž v závorce je uveden počet zvířat v každé skupině. Pro statistickou analýzu se provede parametrický Dunettův několikanásobný srovnávací test. Za „statisticky významném se považují případy, u nichž je rizikový faktor (hodnota p) nižší než 0,05.
Jak je zřejmé z obr. 1, procentický podíl obsahu vody v hemisféře zasažené mrtvicí vztažený na kontralaterální hemisféru kontrolní skupiny se během 48 hodin od okluze levé střední cerebrální artérie zvýší na asi 103,8 %, což zřejmě ukazuje, že vznikl edém. Toto zvýšení procentického podílu vody se podáním sloučeniny z příkladu 96 a nižší v rozsahu odpovídajícím podané dávce. Ve skupině, které byla podávána dlouhodobá infuse této sloučeniny (0,3 pg/kg/min) po intravenosním podání bolu (3.6 pg/kg) poklesl procentický podíl obsahu vody na hodnotu přibližně 102,1%, což je statisticky významný výsledek (p < 0,01). Absolutní obsah vody v kontralaterální hemisféře kontrolní skupiny je 79,29 ± 0,06 %.
Jak je zřejmé z obr. 2, po tříhodinové okluzi levé střední cerebrální artérie a 24 hodinové reperfuzi je pozorován rozsáhlý infarkt v dorsálním striatu a cerebrálním kortexu levé hemisféry, který je odhadnut na 104,2 mm3. Tento infarkt je možno léčit v rozsahu odpovídajícím dávce podáváním sloučeniny z příkladu 96. Ve skupině, které byla podávána dlouhodobá infuse této sloučeniny (0,3 pg/kg/min) po intravenosním podání bolu (3,6 pg/kg) poklesl objem infarktu o asi 79,7 %, což je statisticky významný výsledek (p < 0,01).
Tato experimentální data ukazují, že sloučenin podle vynálezu, jako je sloučenina z příkladu 96, je možno s výhodou použít pro účely léčení cerebrovaskulámích chorob.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnější inhibiční účinnost vzhledem kN-cNOS nebo iNOS než existující inhibitory NOS nebo vykazují zejména vyšší selektivitu inhibičního působení proti N-cNOS nebo iNOS ze tří isoforem NOS. Proto jsou tyto sloučeniny užitečné jako terapeutická činidla při patologii cerebrovaskulámích chorob, zejména při okluzivních cerebrovaskulámích chorobách, jakož i poškození mozku úrazem, záchvatem, bolesti hlavy a jiných bolestech, morfinové toleranci a závislosti, Alzheimerově chorobě, Parkinsonově chorobě, septických šocích, chronické rheumatoidní artheritis, osteoartheritis, virových a nevirových infekcích a diabetes.
-237-

Claims (42)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Substituované anilinové deriváty obecného vzorce 1 kde
    Ri představuje skupinu vzorce SRé nebo NR7R8; kde
    Ré představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo nitroskupinu;
    R8 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když R] představuje skupinu vzorce SR^, kde R^ představuje methylskupinu, potom R2 nepředstavuje methoxykarbonylskupinu; když Rj představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 a R8 oba představují atomy vodíku, potom R2 nepředstavuje alkoxykarbonylskupinu, jejíž alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a také nepředstavuje karboxyskupinu; a když Ri představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 představuje nitroskupinu, potom R2 nepředstavuje karboxyskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, acetylskupinu nebo bezoylskupinu, amidinoskupinu, která je popřípadě substituována na dusíkovém atomu alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, nebo dohromady s R5 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
    -238 CZ 290655 B6 v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo aminoskupinu, nebo dohromady s R4 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    Yi, Y2, Y3 a Y4, které mohou být stejné nebo různé, představují vždy atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, cyklickou alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi atomy halogenu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo skupinu vzorce NY5Y6 nebo COY7, kde
    Y5 a Y6, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, která je popřípadě substituována fenylskupinou, cyklickou alkylskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo Y5 a Y6 dohromady popřípadě tvoří tří- až osmičlenný kruh;
    Y7 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo skupinu vzorce NY8Y9; kde
    Yg a Y9, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímý nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku;
    n a m představuje vždy celé číslo 0 nebo 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  2. 2. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    Ri představuje skupinu vzorce SR6, kde R^ má význam uvedený v nároku 1; kde
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; přičemž když R6 představuje methylskupinu, potom R2 nepředstavuje methoxykarbonylskupinu;
    R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo dohromady s R4 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; a
    R3, Rt,R<í,Y 1, Y2, Y3, Y4, Y5, Yó, Y7, Yg a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
    -239CZ 290655 B6
  3. 3. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    Ri představuje skupinu vzorce SIU; kde
    Ré představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    R2 a R;. které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo oba dohromady představují tří- až osmičlenný kruh;
    Ri a R> představuje každý atom vodíku; a
    Y,, Yj- Υ3» Υί,Υό,Υ-· Ys a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a optiky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučeniny.
  4. 4. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2,Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    Ré představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R3 představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 představuje tří- až osmičlenný kruh;
    Ri a R5 představuje každý atom vodíku; a
    YbY2, Y3,Y4, Y5,Y6, Y7 a Y8 a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  5. 5. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    R2 a R3 představuje vždy atom vodíku;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R5 představují tří- až osmičlenný kruh;
    R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R4 představuje tří- až osmičlenný kruh; a
    Υ1Ύ2Ύ3, Υ4,Υ5,Υ6, Y7, Y? a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    -240CZ 290655 B6 jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  6. 6. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jiné substituenty než Yb Y2,Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    R4 a R5 představuje vždy atom vodíku; a
    Yb Y?, Y3,Y4, Y5, Yď, Y7, Ys a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  7. 7. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2,Y3 a Y4 jsou umístěny v p-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    R4 a R5 představuje vždy atom vodíku;
    Yb Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8a Y9,nam mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  8. 8. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    Ri představuje skupinu vzorce NR7R8; kde
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když R] představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 a R8 oba představují atomy vodíku, potom R2 nepředstavuje alkoxykarbonylskupinu, jejíž alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a také představuje karboxyskupinu; a když R] představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 představuje nitroskupinu, potom R2 nepředstavuje karboxyskupinu;
    -241 CZ 290655 B6
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo amidinoskupinu, která je popřípadě substituována na dusíkovém atomu alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, nebo dohromady s R5 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo dohromady s R4 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; a
    R3, R8, Y], Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  9. 9. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2. Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje skupinu vzorce NR7R8; kde
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu;
    R8 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když R] představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 a R8 oba představují atomy vodíku, potom R2 nepředstavuje alkoxykarbonylskupinu, jejíž alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a také nepředstavuje karboxyskupinu; a když Ri představuje skupinu vzorce NR7R8, kde R7 představuje nitroskupinu, potom R2 nepředstavuje karboxyskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo amidinoskupinu, která je popřípadě substituována na dusíkovém atomu alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, nebo dohromady s R5 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    Rs představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo dohromady s R4 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; a
    Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6,Y7, Y8 a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
    -242CZ 290655 B6
  10. 10. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    Ri představuje nitroaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu;
    R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo oba dohromady představují tří- až osmičlenný kruh;
    R4 a R5 představuje každý atom vodíku; a
    Yi. Y2,Y3, Y4, Υδ,Υό, Y7, Ys a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formyjakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  11. 11. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje nitroaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    Ri a R5 představuje vždy atom vodíku; a
    Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  12. 12. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje nitroaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    Ri a R5 představuje vždy atom vodíku;
    Yi, Y2, Y3, Y4,Y5,Y6,Y?, Y8 a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
    -243 CZ 290655 B6
  13. 13. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než YbY2,Y3 a Y4 jsou umístěny v p-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje nitroaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    Rj představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    R4 a R5 představuje vždy atom vodíku;
    Yi, Y?, Y3, Y4, Y5, Yó, Y7, Y8 a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  14. 14. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje nitroaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu;
    R2 a R3 představuje vždy atom vodíku;
    Ri představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R5 představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R4 představuje tří- až osmičlenný kruh;
    Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 a Y9, n a m mají význam uvedený v nároku 1;
    jejich možné stereoizomery a opticky aktivní formy, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin.
  15. 15. Farmaceutický prostředek pro léčení cerebrovaskulámích chorob, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že cerebrovaskulární chorobou je mozkové krvácení.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že cerebrovaskulární chorobou je subarachnoidální krvácení.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že cerebrovaskulámí chorobou je mozkový infarkt.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že cerebrovaskulámí chorobou je mozkový edém.
    -244CZ 290655 B6
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro léčení Alzheimerovy choroby, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  21. 21. Analgetický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  22. 22. Farmaceutický prostředek pro léčení morfinové tolerance nebo závislosti na morfinu, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  23. 23. Farmaceutický prostředek pro léčení septických šoků, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  24. 24. Farmaceutický prostředek pro léčení rheumatoidní arthritis, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  25. 25. Farmaceutický prostředek pro léčení osteoarthritis, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  26. 26. Farmaceutický prostředek pro léčení virových nebo nevirových infekcí, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje N-substituovaný anilinový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, jeho možný stereoizomer, opticky aktivní formu nebo farmaceuticky vhodnou sůl.
  27. 27. Farmaceutický prostředek pro léčení diabetes, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje sloučeninu podle nároku 1, kterou je N-(5-(S-ethylisothioureido)-2methoxyfenylmethylamin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  28. 28. Farmaceutický prostředek pro léčení cerebrovaskulámích chorob podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje sloučeninu podle nároku 1, kterou je N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethylamin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  29. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, vaskulámí chorobou je mozkové krvácení.
  30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, vaskulární chorobou je subarachnoidové krvácení.
    že cerebrože cerebro
  31. 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se vaskulámí chorobou je mozkový infarkt.
    tím, že cerebro
  32. 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se tím, že cerebrovaskulámí chorobou je mozkový edém.
    -245 CZ 290655 B6
  33. 33. N-substituovaný anilinový derivát podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího
    N-( 1-(3-( S-methylisothioureido)fenyl)-l-methyl)ethyl)amin; N-(l-methyl-l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)amin;
    N-(I-(3-(S-methylisothioureido)fenyl)ethyl)amin;
    N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)ethyl)amin;
    N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)propyl)amin;
    N-(3-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin; N-(3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)methylamin;
    N-(4-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-( 1 -(3-(S-ethy 1 isothoureido)feny 1)-1 -methy ljethy l)amin;
    N-(4-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)dimethylamin; N-(4-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-(3-(S-methylisothioureido)fenylmethyl)methylamin;
    N-( 1 —(3-( S-ethy 1 isoth ioureido)fenyl)ethyl)methylamin;
    N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklopentyl)amin;
    N-( 1-(3-( S-methylisothioureido)fenyl)cyklohexyl)amin;
    N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklohexyl)amin; N-(l-(3-(S-ethyIisothioureido)fenyl)ethyl)amin;
    N-(l-(3-(N'-nitroguanidino)fenyl)cyklobutyl)amin;
    N-( 1-(3-( S-methylisothioureido)fenyl)cyklobutyl)amin;
    N-( 1-(3-( S-ethylisothioureido)fenyl)cykobutyl)amin; N-(l-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)amin; N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenylmethyl)amin; N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)amin;
    N-(2-chlor-3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-( 1-(3-( S-ethylisothioureido)fenyl)propyl)amin;
    N-(2-dimethylamino-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)amin;
    N-(2-dimethylamino-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-(N-ethyl-N-methylamino)fenylmethyl)amin; N-(2,6-dimethoxy-3-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-(2-ethoxy-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)aniin; N-(2-benzyloxy-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-(l-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)-l-methylethyl)amin;
    N-(3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)amin; N-(3-(S-ethylisothioureido)-2-methylfenylmethyl)methylamin;
    N-(2-benzylamino-5-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin; N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-fluorfenylmethyl)amin;
    N-(5-(S-ethylisothioureido)-2-methylaminofenylmethyl)amin; N-(2-ethylamino-(S-ethylisothioureido)fenylmethyl)amin;
    N-(2-ethyl-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)amin;
    N-(5-(N'-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)amin; N-(2-(4-(S-ethylisothioureido)-2-methoxyfenyl)ethyl)amin;
    N-(3-(N'-ethylguanidino)-2-methylfenylmethyl)amin;
    N-(2-chIor-3-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)amin a
    N-(2-chlor-5-(N'-ethylguanidino)fenylmethyl)amin a jejich případné opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    -246CZ 290655 B6
  34. 34. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1 kde
    Ri představuje skupinu vzorce SRó nebo NHR7 kde
    Ré představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když Ri představuje skupinu vzorce SR6, kde R$ představuje methylskupinu, potom R2 nepředstavuje methoxykarbonylskupinu; když Ri představuje skupinu vzorce NHR7, kde R7 představuje atom vodíku, potom R2 nepředstavuje alkoxykarbonylskupinu, jejíž alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a také nepředstavuje karboxyskupinu; a když Ri představuje skupinu vzorce NHR7, kde R7 představuje nitroskupinu, potom R2 nepředstavuje karboxyskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nebo dohromady s R2 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený nebo amidinoskupinu, která je popřípadě substituována na dusíkovém atomu alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo cyklickou alkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, nebo dohromady s R5 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo dohromady s R4 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh;
    Yi, Y2,Y3 a Y4 představuje vždy atom vodíku;
    n představuje celé číslo 0 nebo 1;
    m představuje číslo 0;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    -247CZ 290655 B6
  35. 35. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde
    Ri představuje skupinu vzorce SI^;
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když R! představuje skupinu vzorce SRé, kde R^ představuje methylskupinu, potom R2 nepředstavuje methoxykarbonylskupinu; a
    R3, Rj, R>, Rů, Y|, Y2, Y3, Y4, n a m mají význam uvedený v nároku 34;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  36. 36. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde
    Ri představuje skupinu vzorce SR$; kde
    Ró představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
    Rj a R5 představuje vždy atom vodíku;
    Yi, Y2, Y3 a Y4 představuje vždy atom vodíku;
    n představuje celé číslo 0 nebo 1; a m představuje číslo 0;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  37. 37. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo spolu s R3 představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo spolu s R2 představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R4 a R5 představuje vždy atom vodíku;
    Yb Y2, Y3 a Y4 představuje vždy atom vodíku;
    n představuje celé číslo 0 nebo 1; a m představuje číslo 0;
    -248CZ 290655 B6 nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  38. 38. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    R2 a R3 představuje vždy atom vodíku;
    Rf představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo spolu s R5 představuje tří- až osmičlenný kruh;
    R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo spolu s Rf představuje tří- až osmičlenný kruh;
    Yi, Y2, Y3 a Y4 představuje vždy atom vodíku;
    n představuje celé číslo 0 nebo 1; a m představuje číslo 0;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  39. 39. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yb Y2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    Rf a R5 představují vždy atom vodíku;
    Yj, Y2, Y3 a Y4 představuje vždy atom vodíku;
    n a m představuje vždy číslo 0;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  40. 40. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než Yi,Y2,Y3 a Y4 jsou umístěny v p-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu;
    R2 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    R4 a R5 představují vždy atom vodíku;
    Y], Y2,Y3 a Y4 představuje vždy atom vodíku;
    -249CZ 290655 B6 n představuje vždy číslo 1; a m představuje číslo 0;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  41. 41. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde
    Ri představuje skupinu vzorce NHR7; kde
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cyklickou alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo nitroskupinu;
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když Rj představuje skupinu vzorce NHR7, kde R- představuje atom vodíku, atom R2 nepředstavuje alkoxykarbonylskupinu, jejíž alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a také nepředstavuje karboxyskupinu; a když Ri představuje skupinu vzorce NHR7, kde R7 představuje nitroskupinu, potom R2 nepředstavuje karboxyskupinu; a
    R3, R4, R5, Y], Y2, Y3, Y4, n a m mají význam uvedený v nároku 34;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  42. 42. N-Substituované anilinové deriváty podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde jiné substituenty než YbY2, Y3 a Y4 jsou umístěny v m-poloze benzenového jádra;
    Ri představuje skupinu vzorce NHR7; kde
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxylové části, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo karboxylovou skupinu, nebo dohromady s R3 popřípadě představuje tří- až osmičlenný kruh; za následujících omezujících podmínek: když R] představuje skupinu vzorce NHR7, kde R- představuje atom vodíku, potom R2 nepředstavuje alkoxykarbonylskupinu, jejíž alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a také nepředstavuje karboxyskupinu; a když Ri představuje skupinu vzorce NHR7, kde R7 představuje nitroskupinu, potom R2 nepředstavuje karboxyskupinu; a
    R3, R4, R7, Y], Y2, Y3, Y4, n a m mají význam uvedený v nároku 34;
    nebo jejich opticky aktivní formy a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    2 výkresy
    - 250 CZ 290655 B6
    Obr. 1
    Poměr obsahu vody v mozkové polokouli postižené infarktem k obsahu vody v protilehlé mozkové polokouli (%)
    Sloučenina z příkladu 96
    -251 CZ 290655 B6
    Obr. 2
CZ19971796A 1994-12-12 1995-12-12 N-Substituované anilinové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ290655B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33679594 1994-12-12
PCT/JP1995/001135 WO1996018607A1 (fr) 1994-12-12 1995-06-07 Derive d'aniline inhibant la synthase du monoxyde d'azote

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ179697A3 CZ179697A3 (cs) 1998-03-18
CZ290655B6 true CZ290655B6 (cs) 2002-09-11

Family

ID=18302759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971796A CZ290655B6 (cs) 1994-12-12 1995-12-12 N-Substituované anilinové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6534546B1 (cs)
EP (1) EP0798292B1 (cs)
JP (1) JP3655685B2 (cs)
KR (1) KR100339299B1 (cs)
CN (2) CN1075808C (cs)
AT (1) ATE281430T1 (cs)
AU (2) AU2629795A (cs)
BR (1) BR9510006A (cs)
CA (1) CA2206005C (cs)
CZ (1) CZ290655B6 (cs)
DE (1) DE69533727T2 (cs)
ES (1) ES2232828T3 (cs)
FI (1) FI972460A (cs)
GE (1) GEP20012439B (cs)
HK (2) HK1008867A1 (cs)
HU (1) HUP0600438A2 (cs)
LT (1) LT4343B (cs)
NO (1) NO310615B1 (cs)
NZ (2) NZ501319A (cs)
RU (1) RU2167858C2 (cs)
TW (1) TW474909B (cs)
WO (2) WO1996018607A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9418912D0 (en) † 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
JP4255138B2 (ja) * 1996-05-24 2009-04-15 湧永製薬株式会社 脳疾患治療剤
AU8063098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001004088A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amiline
FR2801053B1 (fr) 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
HUP0303127A3 (en) * 2000-03-16 2005-12-28 Sod Conseils Rech Applic Novel lipoic acid heterocyclic or benzene derivatives, preparation and use thereof as medicines
DE10013715A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Wilex Biotechnology Gmbh Hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators
WO2001083429A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'aniline
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
GB0019359D0 (en) * 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
RU2223952C2 (ru) * 2001-06-04 2004-02-20 Институт физиологически активных веществ РАН Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы
US7056945B1 (en) * 2002-06-14 2006-06-06 The Regents Of The University Of California Selective inhibition of neuronal nitric oxide synthase
WO2005007601A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
EP1942105B8 (en) 2005-10-25 2014-08-13 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
KR20100017255A (ko) 2007-04-24 2010-02-16 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
JPWO2010113848A1 (ja) 2009-03-31 2012-10-11 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
CA2816285A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA73A (en) * 1869-09-27 J. Woodley Improvements in boots and shoe heels
JPH09504278A (ja) * 1944-06-01 1997-04-28 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド Ｎｏシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体
US3547619A (en) * 1967-01-23 1970-12-15 Gulf Research Development Co Nitrophenylacetic acids and derivatives as selective herbicides
US4007173A (en) * 1973-05-07 1977-02-08 Smithkline Corporation α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins
NL7700945A (nl) * 1976-02-13 1977-08-16 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van bloeddruk- verhogende preparaten.
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
CS191794B1 (en) * 1977-11-24 1979-07-31 Karel Sindelar Process for preparing/2-arylthio-4-fluorphenyl/acetic acids
JPS5939416B2 (ja) * 1981-10-16 1984-09-22 エシル コ−ポレ−シヨン ニトロアリ−ル酢酸エステル及びその誘導体の製法
JPS58194814A (ja) * 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
IT1201511B (it) * 1985-12-23 1989-02-02 Italfarmaco Spa Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono
GB8709248D0 (en) * 1987-04-16 1987-05-20 Wyeth John & Brother Ltd Azo compounds
JPH0614797A (ja) * 1992-06-30 1994-01-25 Nagase & Co Ltd 光学活性２−アリールプロピオン酸及びそのエステルの製造方法
ATE180255T1 (de) 1993-03-23 1999-06-15 Astra Ab Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
EP0763016B1 (en) * 1994-06-01 2000-01-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions
GB9418912D0 (en) 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW474909B (en) 2002-02-01
FI972460A0 (fi) 1997-06-10
GEP20012439B (en) 2001-05-25
HK1008867A1 (en) 1999-07-16
NO972666D0 (no) 1997-06-10
JP3655685B2 (ja) 2005-06-02
AU4124096A (en) 1996-07-03
ES2232828T3 (es) 2005-06-01
EP0798292A4 (en) 2000-04-12
NZ296594A (en) 2000-02-28
US6534546B1 (en) 2003-03-18
DE69533727T2 (de) 2005-10-27
CN1310169A (zh) 2001-08-29
WO1996018607A1 (fr) 1996-06-20
CN1075808C (zh) 2001-12-05
AU713544B2 (en) 1999-12-02
CN1172473A (zh) 1998-02-04
ATE281430T1 (de) 2004-11-15
NO310615B1 (no) 2001-07-30
EP0798292B1 (en) 2004-11-03
NZ501319A (en) 2000-07-28
RU2167858C2 (ru) 2001-05-27
DE69533727D1 (en) 2004-12-09
HUP0600438A2 (en) 2006-08-28
WO1996018608A1 (fr) 1996-06-20
CA2206005C (en) 2006-05-02
HK1039316A1 (zh) 2002-04-19
JPH08269006A (ja) 1996-10-15
AU2629795A (en) 1996-07-03
FI972460A (fi) 1997-08-11
KR100339299B1 (ko) 2003-05-09
NO972666L (no) 1997-08-12
CA2206005A1 (en) 1996-06-20
AU2136099A (en) 1999-06-17
BR9510006A (pt) 1997-11-11
LT4343B (lt) 1998-05-25
CZ179697A3 (cs) 1998-03-18
LT97119A (en) 1998-02-25
EP0798292A1 (en) 1997-10-01
AU705152B2 (en) 1999-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290655B6 (cs) N-Substituované anilinové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi
TWI286550B (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
US20240156790A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating ferroptosis and treating excitotoxic disorders
IL184328A (en) Substituted adamantyl-containing acetamides as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and pharmaceutical compositions comprising the same
US20110201609A1 (en) Proteasome inhibitors for selectively inducing apoptosis in cancer cells
NZ555971A (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
SK4382002A3 (en) 2&#39;-substituted 1,1&#39;-biphenyl-2-carbonamides, method for the production thereof, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparations containing said compounds
JP5819954B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
CZ20013000A3 (cs) Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití
AU4537900A (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2000044731A1 (en) Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0574416A1 (en) Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamide derivatives, process for their preparation and medicaments containing them.
EP1070046A1 (en) Propanolamine derivatives
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PL183619B1 (pl) Pochodne aniliny mające inhibitujący wpływ na syntazę tlenku azotu oraz lek na choroby naczyniowo-mózgowe
NZ207057A (en) Substituted amide derivatives and pharmaceutical compositions
KR101525019B1 (ko) Ｎｒｆ2 활성화능을 갖는 신규 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2013206051B8 (en) Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
EP0946503A1 (fr) Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l&#39;aldose reductase
EP2269977A2 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
JPH069544A (ja) 中枢神経系抗虚血剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031212