JPS5931757A - 新規なトロンビン阻害性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 　６− 〔ただし式中、Ａｒはオルト−、メタ−またはパン−ト
リル、ナフチル−１、ナフチル−２、あるいは５−ジメ
チルアミノ−１−ナフチルであシ、Ｒ１およびＲ２は炭
素原子１〜５個を有するア（ただし式中ｎは２またけ３
でありそしてＸは単結合、ＯＨ２，０Ｈ−ＣＨ！、、０
Ｈ−０２Ｈ５，０Ｈ−０３Ｉ（７，０、ＮＨまたはＮ−
Ｃ！Ｈ３である）の環系を表わす〕のトロンビン阻害性
の新規なＮ“−アリールスルホニル−ｐ−グアニジノフ
ェニルアラニンアミドに関する。

トロンビンは血液凝固過程において重要な役割を演じ、
凝固にいたる急速な経過中の最後の酵素としてフイブリ
ノゲンを重合可能なフィブリンに転化させる。このこと
はＡｒｇｒ合の切断によって行われる。トロンビンは、
その活性中心のごく近くに、Ａｒｇ中の正に荷電したグ
アニジノ基に対して大きな親和性を有する「特異性ポケ
ット」を有する。この知識は、トロンビンの合成基質お
よび阻害剤の構成のために用いられてきた。置換された
Ａｒｇエステル類例えばＢｚ−Ａｒｇ−ＯＥｔ　（ＢＡ
ＫＥ）および　Ｔｏｅ−Ａｒｇ−ＯＭｅ（ＴＡＭＥ）が
トロンビンによ多分割さ′ｎ得ることは長い間知られて
い７ヒ。後者のエステル（ＴＡＭＥｔ　）は、競合的基
質であることによシ、トロンビンとフイプリノデンとの
反応に対する阻害剤としても作用する。血漿の凝固Ｗｒ
費待時間例えばＴＡＭＥの添加によって延長される。

よ）良好なトロンビン阻害剤は、Ａｒｇｒ合を分割不可
能にすることによ）得られる。岡本氏はＡｒｇのカルボ
キシル基が第２級−ｒミンに結合されたトロンビン阻害
剤（式■）を記載している〔「、Ｔ、Ｍｅｄ、ｏｈｅｍ
、　Ｊ第２３巻第８３０〜６頁（１９８０年）参照〕。

／＼ Ｈ２Ｎ　　ＮＨ ＭａｒｋＷａｒ（ｉｔ氏（１−ＰｈａｒｍａｚｉｅＪ第
３６巻第６３９〜６４１頁（１９８１年）および「Ｔｈ
ｒｏｍｂ　、Ｈａｅｍ、　Ｊ　　第４３巻１１８〜１２
６頁（１９８０年）参照〕は、式■の構造中にＡｒｇの
代シにＡｒｇの類似体である合成アミノ酸ｐ−アミジノ
フェニルアラニｙ（Ａｐｈ）を挿入して構造を改変した
。こうして得られた化合物（弐■）は、 これに対応する岡本氏の化合物と同様に良好な　９− トロンビン阻害剤であると考えられる。

他のアルギニン類似体であるｐ−グアニジノフェニルア
ラニン（Ｇｐｈ）は、Ｅｌｌｉｏｔ氏（［ｙ、ａｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、Ｊ第１９４９巻第１３７４〜８頁参照）によ）
最初に合成された。Ｋｌａｕ８ｎｅｒ氏［「Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、Ｊ、　Ｊ第１６９巻第１５７〜１６７頁（１９７
８年）はその誘導体Ｔｏｓ−Ｇｐｈ−ＯＭｅを合成し、
このものはトリプシンの良好な基質であると考えられる
が他力ドロンビンに対しては良好でない基質であるもの
の、トロンビンのアミダーゼおよびエステラーゼ活性を
阻害する能力を有する。常松氏（「Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ
、Ｊ第８８巻第１７７３〜１７８３頁（１９８０年）参
照〕もまたＢＺ−Ｇｐｈ−１ｔを合成し、それがトリジ
ン／の基質としてはＴ　ｏ　ｓ　−ｅｐｈ　−ＯＭｅお
よびＴｏｅ−Ａｒｇ−ＯＭｅ（ＴＡＭ］ｌ［！　）に匹
敵することを見出した。

本発明による新規な化合物（式■）は対応するＡｒｇ−
およびＡｐｈ−誘導体に優るトロンビン阻１０− 害物性を有することが見出され九。第１表は、Ｇｐｈ−
およびＡｒｇ−誘導体をトロンビンに対する阻害定数（
Ｋ１）およびトロンビンによシ開始される血液凝固所要
時間（トロ２６７時間）の延長について比較する。特に
トロンビン時間は、Ｇｐｈ誘導体の有利性を示す。第２
表は、対応するＧ、ｐｈ−およびＡｐｈ−誘導体のに１
（トロンビ／）を示す。この比較においても、Ｇｐｈ誘
導体は顕著な有利性を示す。

本発明によシ新規に合成された化合物は、著しく特異的
なトロンビン阻害作用を有する。例えばＸａ内因子トロ
ンビンに比べて賄（８）しか阻害されない。従ってこれ
らの化合物は、トロンビンが存在してＸａ内因子定量を
妨害するような媒液（例えば血液）中のＸａ内因子定量
する場合にトロンビンの選択的阻害剤として著しく有用
である。新規々化合物のトロンビン阻害剤とじての診断
的用途のほかＫ、これらの化合物は血液中のトロンビン
の直接的且つ特異的な定量のために有用である。

本発明による新規なアリール−スルホニル−Ｌ−ｐ−グ
アニジノフェニルアラニンアミド類およびそれらの薬学
的に受容可能な酸付加塩類は、良好なトロンビン阻害剤
としての性能において、血栓症の治療および予防におけ
る凝血阻止剤として用いることができる。

新規なトロンビン阻害剤の合成には、従来よル化学にお
いて周知の保護基および連結（カプリング）法を用い得
る。Ｃ末端のアミド残基は有機化学において周知の合成
法を用いて連結させ得る。中間生成物および最終生成物
の精製は、沈殿、結晶化およびゲル沖過りロマトグラフ
法によ）行われる。

従って本発明による化合物は、 ａ）式 ％式％ （ただし式中Ｒ１およびＲ２は前記に定義されている）
の化合物と式 ％式％ （ｆｃだし式中Ｙ　ＦｉＨ２Ｎとともにスルホンアミド
基を形成し得る反応性基例えば０！のごときハロゲンで
あシ、またＡｒは前記に定義されている）の化合物との
反応によるか、または１３− （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記に定義されて
いる）の化合物中のＮＯ２基を例えば水素化によ如除去
する ことにより製造され得る。

上記ａ）における出発物質は、式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ２は前記に定義されており、
そして２は−ａｏｏｐ、ｏ（ただしＲｏは炭化水素残基
例えばアルキルである）のような除去可能な基である〕
の化合物から例えばトリフルオロ酢酸との反応によシ保
り基２を除去して得られる。

上記ｂ）における出発物質は、例えば式Ｚ−ＨＮ−！Ｈ
−０００Ｈ の化合物と式 の化合物（ただし上式中Ｚ、　Ｒ１およびＲ２は上記に
定義されている）との反応によシ、式の化合物を形成さ
せ、しかる後保護基２を除去して式 の化合物とし、つぎに式 Ａｒ−８０２−Ｙ の化合物（ただし上記各式中Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよび２は
上記に定義されている）とを反応させてｂ）の出発物質
に転化させることによ多得られる。

本発明による新規な化合物は、不斉中心帯）を示し、従
って２種類の立体異性体の形態々らびにラセミ体の形態
として現われる。２種類の光学的対掌体は既知方法によ
シ分離され得る。そして本発明はラセミ体と共にこれら
対掌体な別々に遊離塩基としてもまた塩としても包括す
る。

特に好ましいのはＬ型である。

多くの異なる有機酸および無機酸が、本発明ニヨる新規
なＮ”−アリールスルホニル−ｐ−グアニジノフェニル
アシエンアミド類の酸付加塩を形成させるために用いら
れ得る。上記の諸反応の生成物は、遊離の形でもまた酸
付加塩としても単離され得る。さらにまた、生成物は遊
離塩基を塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、
硫酸、燐酸、酢酸、くえん酸、マレイン酸、こはく酸、
乳酸、酒石酸、グルコン酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ル
エ／スルホン酸等々の酸と反応させて薬学的に受容可能
な酸付加塩としても得られる。同様に、酸付加塩類を塩
基との反応によシ処理すれば、結果として遊離のアミド
またはエステルの再形成を起す。

本発明は以下に記述されるが、実施例のみに限定される
ものではない。使用される略号は次１７− のとお如である。

Ａｒｇ寓Ｌ−アルギ′ニノ Ｐｈｅ　ｗ　Ｌ−フェニルアラニン Ａｐｈ　＝　ｐ−アミジノ−Ｐｈｅ Ｇｐｈ　＝　ｐ−グアニジノ−ｐｈθ ＤａｎｓｙＬ　ｚ　５−’）メチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニルＢｚ　　冨ベンゾイル Ｂｔ　　＝エチル Ｍｅ　　霜メチル Ｂｏｏ　−第３級ブチルオキシカルボニルＡａ　　＝ア
セチル ＤＯＯエミジシクロへキシルカルボジイミドＤＯＵ−ジ
シクロヘキシル尿素 ＤＭＦ±ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ　−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴＦ’
Ａ−）リフルオロ酢酸 ＴＬＯ＝薄層クロマトグラフ法 １８− 実施１りｕ中の薄層クロマトグラフィに用いる方法は次
のとおシである。ＴＬＯ分析には、シリカゲルＦ２５４
（メルク社製品）を吸着剤として予め塗布したプレート
を用いる。溶媒の組成（容量比）は Ａ）　　ｎ−ブタノール／　ＡａＯＨ／Ｈ２０（３：　
２　：　１　）Ｐａ６）りｃｔａホルム／　ＭｅＯＨ／
ＡｃＯＨ／Ｈ２０（３４：　４　：９　：２）である。

クロマトグラフィに続いて、プレートを紫外＃（２５４
ｍｍ）で検査し、つぎに常法によシ塩素１０−トルイジ
ン試薬で現像する。以下に示すＲｆ値はそれぞれ１回の
実験結果である。

実施例１　Ｎａ−ダンシル−ｐ−グアニジノ−＆ｅ−ピ
ペリジド塩酸塩 ｉａ）　Ｂｏｏ　−ｐ　−（二）　ＣＩグアニジノ）　
−Ｐｈａ　−ピはロリド Ｂｏａ　−ｐ　−にトログアニジ、ノ）　−Ｐｈθ−０
Ｈ（１”’Ｊ、Ｏｈｓｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ工」第
２［］２５〜３０頁（１９７７年）〕１．５９をＤＭＦ
　１５　ｄ中で一１５℃に冷却する。Ｆｉｔ３ＮＯ，５
４およびその次にインブチルクロロホルメ−）０．５ｄ
を攪拌しつつ加える。１５分後にピハリジン１１４ｔｊ
を加え、溶液を冷却を続けつつ１時間、その後室温にお
いて１時間攪拌する。

反応混合液を真空中で蒸発させて油状物とし、それを水
と共にすシつぶして乾燥する。残留物をメタノールに溶
解し、セファデックス■ＬＨ２０カラムでメタノールを
溶離剤に用いてクロマトグラフィにかける。化合物１ａ
を含む両分を真空中で蒸発乾個させる。生成物は無定形
の粉末として得られる。

化合物１ａの収量＋１９５ｊｌ（６２％）、ＴＬＯのＲ
ｆ−０，７９（Ｐａ６）。

ｉｂ）　Ｎ“−ダンシル−ｐ−にトログアニジノ）−ｐ
ｈθ−ピペリジド 化合物１ａ１．５５’をジクロロメタン中ＴＦＡの２５
チ溶液に感濁し、室温において６０分間攪拌する。ジク
ロロメタンを蒸発させる。残留物を水浴中で冷却し、乾
燥したエーテル約１，０００ｍを強く攪拌しつつ加える
。生じた沈殿物を戸遇し、乾燥エーテルで洗浄しそして
真空中Ｎａ　ＯＨ上で乾燥させる。得られたＨ−ｐ−（
＝トログアニジノ）　−ｐｈθ−ピペリジドのＴＦ’Ａ
塩を、テトラヒドロフラン／水（９：１）混液に溶解し
そして低温（約−１０℃）においてＥｔ３Ｎα５５７で
中和する。そこへダンシルクロリドｔ２ｊｌ、さらにＩ
ｔ３Ｎ　Ｏ，６ｍを加える。溶液を低温で２時間、その
後室温において終夜攪拌する。沈殿した生成物を濾過し
、水、その次にエーテルで注意深く洗浄する。

化合物１ｂの収量ｔ８ｊ’（９２チ）、ＴＬＯのＲｆ−
α８４（Ｐａ６）。

１）　　Ｎ”−ダンシル−ｐ−グアニジノ−Ｐｈａ−ピ
２１− Ｒロリド塩酸塩 化合物ｉｂ　２ｏｏｑをメタノール１０４および濃塩酸
００７ｄ中に懸濁し、そこへノぞラジウム／カーボン（
１０％）２０９を加える。溶液を室温および常圧下にお
いて４８時間水素化する。触媒を戸去し、反応混合液を
蒸発させる。残留物をメタノール５ｄに溶解し、セファ
デック、Ａ、Ｈ２０でメタノールを溶離液に用いてクロ
マトグラフにかける。化合物１を含む両分を蒸発させる
。

残留物をエタノール／水（１Ｍ）混液５ｄに溶解し、ク
ロリド型のＱＡＫセファデックス■Ａ２５とエタノール
／水（１１）混液中で同じ溶離液を用いてイオン交換を
行う。純粋な化合物１を含む画分を蒸発させ、残留物を
水から真空凍結乾燥させる。

化合物１の収量１５０〜（７１％）、ＴＬＯのＲｆ−α
４３（Ａ）、スポット１個のみ。

２２− 分析値については第３表を参照。

実ｍ例２　　Ｎ”−（ナフタレン−２−スルホニル）−
ｐ−グアニジノ−Ｐｈａ　−４−メチルーピはロリド塩
酸塩 ２ａ）　Ｂｏｏ　−ｐ−グアニジノ−ＩＢＭ　−４−メ
チル−ピペリジン塩酸塩 Ｉ）Ｍ？　２０ｄ中の４−メチルビはロリドｔｉｐを濃
塩酸１ｄで酸性化し、しかる後真空中で蒸発乾個させる
。残留物をＢｏｏ　−ｐ−グアニジノ−Ｐｈａ−ＯＨ［
［Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ、Ｊ第１６９巻第１５７〜１６７
頁（１９７８年）参照］　３．２　Ｐおよび）（ＯＥＴ
　１．３５９と共ｉｃ　ＤＭ？　２０　ｔｘｌに溶解す
る。水浴中で冷却後ＤＯＯ工２．５ｐを加える。反応混
合物を低温において２時間、つぎに室温において終夜攪
拌する。

調製されたＤＯＵを沖遇除去し、反応混合液を真空中で
蒸発させて油状物とする。この油状物をｎ−ブタノール
８０ｍに溶解する。ブタノール溶液を、順次に水中の１
ｏチＮａｃｌ、水中５チＮａ０ＩＪ中）０．５　モル濃
度ＮａＨＯＯ５および水中の１０４Ｎａ０４ｊで洗浄す
る。ブタノール相をＮａ２　ＳＯ４上で乾燥させ、真空
中で蒸発させる。りはリド型のＱＡＩＩＩセファデック
ス■Ａ５０でエタノール／水（１＋１）を用いるクロマ
トグラフ不にょジ、真空凍結乾燥の後、純粋な化合物２
ａが得られる。

化合物２ａノ収ｆｉ　３．　Ｏｐ　、Ｃ６Ｑ　）、ＴＬ
（ｌ）Ｒｆ−ａ６４（Ｐａ６）。

２）　　Ｎ“＝（ナフタレン−２−スルホニル＞−ｐ−
グアニジノーＰｈａ　−４−メチル−ピペリジド塩酸塩 前記１ｂに従い、ジクロロメタン中の２５　％　ＴＦＡ
３０ｎｌを用いて化合物２ａ（１３Ｆ）の保護基を除去
する。Ｈ−ｐ−グアニジノ−Ｐｈｅ−４−メチル−ピペ
リジドのＴＦＡ塩をＤＭＩ＋’　２５　Ｌに溶解し、冷
却後ＥＩＪ３α４２キを加えて弱い塩基性反応とする。

溶液に最初にナフタレン−２−スルホニルクロリド３．
６ノ、つぎにｒｃｔ５Ｎ　０．４５ｍを加える。

反応溶液を低温において１時間、つぎに室温纜おいて１
時間攪拌する。冷却後ＦｌｆｔＮ５塩酸塩を戸去しそし
てＤＭＩＦ溶液を真空中で蒸発させる。実施例１による
クロマトグラフィおよび真空凍結乾燥によシ純粋な化合
物２が得られる。

化合物２の収量１．２４ｊｌ（７９ｑ６）、Ｔｌｌ０の
Ｒｆ＝０．５１（Ａ）、スポット１個のみ。

分析値については第３表参照。

トロンビン阻害の検定 その他の合成されたアリール−ｐ−グアニジノフェニル
アラニンアミド類のデータおよび試験結果を第３表中に
比較する。ただし化合物Ｖは実施例１に従い、その他の
化合物は実施例２に従って調製される。

Ｋ１の検定 ２５− 酵素（シグマ・ケミカル社製品であるヒトのトロンビン
およびカビ・ビトラム社製品であるヒトのＸａ因子）と
基質（カビ・ダイアグツステ゛イクス社製品であるＢ−
２２５８、Ｓ−２２２２＞との反応に対する阻害をｃＬ
３−２ｔｃａｒの３種の基質濃度において検定した。４
０〜９０％の阻害を与える６種の濃度の阻害剤を酵素と
共に３０秒間３７℃に保温した。緩衝液の組成、イオン
強度、ｐＨおよび酵素濃度は、カビ・ダイアグ９ノステ
ィクス社の説明書に推奨されたものと同じであった。初
発反応速度（ΔＡ／分）を４０５　ｎｍにおいて記録計
によル測定した。Ｋｉ値はディクソン（Ｄｉｘｏｎ）お
よびラインライ−パー・バーク（Ｌｉｎθｗｅａｖｅｒ
−Ｂｕｒｋ　）の方式により図表的に算定した。

トロンビン阻害 くえん酸／血漿２００μｌを１分間６７℃に加熱した。

新鮮なトロンビン溶液（約５Ｎ工Ｈ単位２６− ／１ｓ６）１Ｑμｅを加えることによって凝固を開始さ
せ、凝固時間をフィブリノメーターによ多記録させた。

阻害実験においては、トロンビン添加の前に血漿を濃度
の異なる阻害剤溶液１０μノと共に６０秒間保温した。

第１表 Ａｒｇ−およびＧｐｈ銹導体によるトロンビン阻害Ｔｏ
ａ−Ａｒｇ−ビにロリド　　　　　５Ｘ１０　　３．５
Ｘ１０　　４Ｘ１０ＴＯｓ−Ｇｐｈ−ピ々ロリド　　Ｖ
　　８Ｘ１０−／　ｌＸ１０−６８Ｘ１０−’ダンシに
−Ａｒｇ−ピくロリド　　　　９Ｘ１０−’　　　２Ｘ
１０−’　　２Ｘ１０−６ダンシルーＧｐｈ−ビ〈ロリ
ド　Ｉ　　　９Ｘ１０”−’　　　６Ｘ１０−’　　６
Ｘ１０−’Ｔｏｓ−Ｇｐｈ−ＯＭｅ　　　　　　　７．
５ＸＩＤ−６ａ３Ｘ１０（注）Ｋｉ（）ロンビ／）の単
位はモル／ノであ如、そして「トロンビン時間」け犬の
トロンビン時間を倍増させるに要する阻害剤の濃度（モ
ル／１１）を表わす。

Ａｒｇ誘導体は「、ｒ、Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、Ｊ第２３巻
第８５０〜８５６頁（１９８０年）記載の方法に従い、
またＴｏｓ−Ｇｐｈ−ＯＭｅは「Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ　
、Ｊ第１６９巻第１５７〜１６７頁（１９７８年）記載
の方法に従って合成された。

第２表 Ａｐｈ−およびＧｐｈ＾体のトロンビン阻害定数−化　
　合　　物　　　　　　　　Ｎ［ＬＫｉ（トロンビン）
Ｔｏｅ−Ａｐｈ−ピペリジド　　　　　　　　　　　２
．３Ｘ１０−’ＴＯｓ−Ｇｐｈ−ピペリジド　　　　　
　　　Ｖ　　　８Ｘ１０−’α−ナフタレ×スルホニル
−Ａｐｈ−４−メチルーピ々９シト　　　　　１．８Ｘ
１０−’α−ナフタン×スル寸；ＪｒＧｐｈ−４−メチ
ルーピ〈ロリド　　ｉｉｔ　　　３．５ｘ　１０−　’
β−ナフタレンヌ、Ａ＃、：、ルーＡｐｈ”４−メチル
ーピ々ロリド　　　　　　１．１Ｘ１０−″６β−ナフ
タレンスル耐＝に−Ｇｐｈ−４−メチルービ々リジド　
　ｌ＋　　　　３．ｌＸ１０−’β−ナフタレンスルホ
ニルーＡｐｈ−モルホリｌ’　　　　　　３．ｌＸ１０
−’β−ナフタレンスルホニルーＧｐｈ−モルホリド　
　ｌｖ　　　ｔｓＸｌｏ−’（注）Ｋｉ（トロンビン）
の単位はモル／ｌである。

Ａｐｈ誘導体のＫｉ値は「Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　Ｊ第３
６巻第６６９〜６４１頁（１９８１年）よシとったが、
それらの値は化合物のラセミ体について得られたもので
、牛のトロンビンおよびＤＬベンゾイルアルギニン−ｐ
−ニトロアニリドによ〕測定された。

５９４− ２９− ＆５−７ ．　３．５Ｘ１０　　　ｔ３Ｘ１０−’　　　　２．５
Ｘ１０−’第１頁の続き ０発　明　者　ステイグ・インゲマル・グスタフソン スウェーデン国ニス−４３１３３ ミヨルンダール・ヴアクテルガ ータン１５ ５９５− ３０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ 〔ただし式中、Ａｒはオル）−、メタ−またはノＺ　７
   −　トリル、ナフチル−１、ナフチル−２あるいは５−
   ジメチルアミノ−１−ナフチルであシ、Ｒ１およびＲ２
   は炭素原子１〜５個を有であ如、そしてＸは単結合、ｃ
   ｎ２．０Ｈ−ＯＨ５。 ０Ｈ−０２Ｈ５，０Ｈ−０５Ｈ７、へＮＨまたはＮ−Ｃ
   ｌへである）の環基を表わしうる〕のＨｅｒ−アリール
   スルホニル−ｐ−グアニジノフェニルアラニンアミド類
   または薬学的に受容可能なその酸付加塩。 ２）　　Ａｒが５−ジメチル−１−ナフチルであ）、の
   範囲第１項記載の化合物。 ３）塩酸塩型である粘許請求の範囲第１項または第２項
   記載の化合物。 ４）２セミ体型である特許請求の範囲第１項〜第３項の
   いずれかに記載の化合物。 ５）それぞれの光学的対掌体型である特許請求の範囲第
   １項〜第３項のいずれかに記載の化合物。 ６）実質的に純粋なＬ型である特許請求の範囲第１項〜
   第３項および第５項のいずれかに記載の化合物。 ７）特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の
   最終化合物の１槌またはそれ以上を含有する血液中トロ
   ンビン測定のための診断試薬。 ８）％許請求の範囲第１項〜第６．ｒｌｉｔのいずれか
   に記載の化合物の１種またはそれ以上を含有する血栓症
   の治療またｔよ予防のための薬学的組成物。 ９）％許精求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の
   化合物の少なくとも１種類を含有する組成物を試檗とし
   て用いることを％徴とする血液中トロンビンの測定のた
   めの診断方法。 １０）血栓症の治療に用いるための特許請求の範囲第１
   項〜第６項に記載の化合物。 １１）式（１１ ％式％ 〔ただし式中Ａｒはオルト−、メタ−またはパラ−トリ
   ル、ナフチル−１、ナフチル２あるいは５−ジメチルア
   ミノ−１−ナフチルであル、そしてＲ１およびＲ２は炭
   素原子１〜５個を３であ〃、そしてｘは単結合、ＯＲ，
   ２，０Ｈ−ＯＨ５゜０Ｈ−０２Ｈ５，０Ｈ−０３Ｈ７、
   Ｏ，ＮＨまたはＮ−０Ｊである）を表わす〕を有する遊
   離塩基型または薬学的に受容可能な酸付加塩型のＮｃｔ
   −アリールスルホニル−ｐ’−り７ニジノフエニルアラ
   ニンアミド類の製造方法であって、しかも（（転）式 （ただしＲ１およびＲ２は前記に定義されているとおシ
   である）の化合物と式 ％式％ （ただし式中ＹはＨ２Ｎと共にスルホンアミド基を形成
   し得る反応性基であ多、そしてＡｒは前記に定義されて
   いるとおシである）の化合物とを反応させるか、または 　５− （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記に定義されて
   いるとおυである）の化合物中のニトロ基を例えば水素
   化によ）除去する ことを特徴とする、Ｎａ−アリールスルホニル−ｐ−グ
   アニジノフェニルアラニンアミド類および薬学的に受容
   可能なその酸相１加塩の製造方法。 １２）式中Ａｒは５−ジメチルアミノ−１−ナフチる化
   合物を製造する特許請求の範囲第１１項記載の製造方法
   。