Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass ge/wisse Benzolsulfonylharnstoff- Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], Seiten 444-454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel
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worin X einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta-Stellung und Z-Z'eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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umsetzt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.
Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Reaktion entsprechend substituierte Benzolsulfonamide mit N, N-Alkylenimino-isocyanaten zur Reaktion bringen. Anstelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der N, N-Alkylenimino-isocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl- carbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Weise N, N-Alkylen-hydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Phenylrest enthalten, mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden.
So kann man die ge wiinschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N, N-Alkylen-hydrazinen bzw. umgekehrt aus N, N-Alkylenhydrazino-N'-kohlensäurehalogeniden und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten. Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen- hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen.
Anstelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten N, N-Alkylenhydrazinen verwendbar. Weiterhin ist es möglich, von Nl, Nl-Alkylen-semicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N4-Stickstoffatom durch einen vorzugsweise niedrig- molekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren ge mäss der Erfindung entsprechende ortho-und meta Alkyl-benzolsulfonsäure-Derivate, wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Beispielsweise seien genannt :
3-Methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Äthyl-benzolsulfonsäureamid, 3-4thyl-benzolsulfonsäureamid,
3- (n)-Propyl-benzolsulfonsäureamid,
3-Isopropyl-benzolsulfonsäureamid,
3-(n)-Butyl-benzolsulfonamid, 3-Isobutyl-benzolsulfonamid,
3-Isoamyl-benzolsulfonamid,
3-Isohexyl-benzolsulfonamid, 3-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
2-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
2-Äthyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
3-Äthyl-benzolsuflonyl-carbaminsäureester, 3-(n)-Propyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
3-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
3-(n)-Butyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
3-Isoamyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
2-Methyl-benzolsulfonylharnstoff,
3-Methyl-benzolsulfonylharnstoff, 2-Athyl-benzolsulfonylharnstoff,
3-Äthyl-benzolsulfonylharnstoff,
3-(n)-Propyl-benzolsulfonylharnstoff, 3-Isopropyl-benzolsufonylharnstoff,
3- (n)-Butyl-benzolsulfonylharnstoff,
3-Methyl-benzolsulfonylisocyanat,
2-Methyl-benzolsulfonylisocyanat,
3-Äthyl-benzolsulfonylisocyanat, 3-(n)-Propyl-benzolsulfonylisocyanat,
3-Isopropyl-benzolsulfonylisocyanat, N-(3-Methyl-benzolsuEonyl)-N'-acetyl-harnstoff und N- (2-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzoyl-harnstoff.
Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.
Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der Formel
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in Betracht, wobei Z-Z'-eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet. Vorzugsweise werden herangezogen :
N-Aminopiperidin, N-Amino-a-methyl-piperidin,
N-Amino-ss-methyl-piperidin,
N-Amino-y-methyl-piperidin,
N-Amino-ca, y-dimethyl-piperidin,
N-Amino-a, a'-dimethyl-piperidin.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe, eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfon- amiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von erfindungsgemäss dargestellten 4- (3-Athyl-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid in Mengen von 100 mg/kg nach 6 Stunden eine 33% ige Blutzuckersenkung bei Kaninchen auf.
Zeit in Stunden 1 2 3 4 5 6 Blutzuckersenkung in % 0-27-28-28-27-33
Auch das in gleicher Weise in Mengen von 400 mg/kg applizierte 4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l- pentamethylen-semicarbazid zeichnet sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung aus : Zeit in Stunden 1 2 3 4 5 6 Blustzuckersenkung in %-14-20-23-28-31-36
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche. oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von etwa 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel I
4- benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen- semicarbazid a) 46 g N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester werden mit 20 g N-Amino-piperidin über- gossen und verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch im Olbad eine Stunde auf 130 C und behandelt die erhaltene klare Schmelze anschliessend mit 1 % igem Ammoniak auf dem Dampfbad.
Nach Klären mit Kohle wird das Filtrat der erhaltenen Lösung mitEssigsäure angesäuert. Man erhält in guter Ausbeute einen kristallinen Niederschlag von 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, pentamethylenFsemi- carbazid vom Schmelzypunkt 156-158 C (nach Umkristallisieren aus Isopropanol). b) In analoger Weise erhält man durch Zusammenschmelzen von beispielsweise 2, 29 g N- (3-Methyl- benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester mit 1, 28 g N-Amino-2, 6-dimethyl-piperidin 4- (3-Methyl-benzol- sulfonyl)-1, 1- (a, a'-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 173-175 C (nach dem Umfällen aus Ammoniak/Essigsäure und Umkristallisieren aus Methanol).
c) Verwendet man anstelle von N-Amino-piperidin bzw. N-Amino-2, 6-dimethyl-piperidin N-Amino-2-me- thyl-piperidin und schmilzt diese Verbindung mit N- (3- Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester zusammen, so erhält man 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- (a-methyl-pentamethylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161 bis 163 C (nach Umkristallisieren aus Methanol).
Beispiel 2 4- (3-Methyl-benzolisulfonyl)-1, 1-pentamethylen- semicarbazid
Die Lösung von 9, 8 g 3-Methyl-benzolsulfonylisocyanat in 30 ml absolutem Ather wird langsam unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5 g N, N-Pentamethylenhydrazin in 30 ml Ather getropft.
Man lässt das Reaktionsgemisch etwas stehen, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazids beträgt 156-158 C.
Beispiel 3
4- (2-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen- semicarbazid
25, 6 g N- (2-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harn- stoff werden mit 10 g N, N-Pentamethylenhydrazin vermischt und 20 Minuten auf 130 C erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert das Produkt aus und wird in 1% igem Ammoniak aufgenommen. Nach Reinigung über Tierkohle wird das so erhaltene 4- (2-Methyl-benzolsulfonyl) 1, 1-pentamethylen-semicarbazid mit verdünnter Essigsäure gefällt und aus Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 178 C.
Beispie ! 4
4-(3-Äthyl-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen- semicarbazid
22, 8 g N-(3-Äthyl-benzolsulfonyl3-harnstoff werden in 300 ml absolutes Dioxan mit 20 g N-Amino-piperidin li/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Dioxan wird im Vakuum abdestilNert, und der verbleibende Rückstand wird durch Erwärmen in Wasser gelöst ; die Lösung wird nach Filtration mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und das Filtrat wieder mit verdünn- ter Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält das 4- (3-Athyl- benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 135-137 C.
Beispiel S 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- (a-methyl-penta- methylen)-semicarbazid
19, 3 g 3-Methyl-benzolsulfonamid-Natrium werden mit 15, 7 g 1, 1- (a-Methyl-pentamethylen)-semicarbazid gut verkugelt ; die Mischung wird zwei Stunden auf etwa 130 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser behandelt und von Unlöslichem abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird anschliessend aus verdünntem Ammoniak/verdünnter Essigsäure umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-(α-mehtyl-penta- methylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161-163 C.
Beispiel 6 4- (3-Athyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen- semicarbazid
20 g 2, 2-Pentamethylen-hydrazin-1-carbonsäure- methylester werden in 50 ml'Triglykol suspendiert und nach Zugabe von 33 g 3-Athyl-benzolsulfonamid und 19 g feingemahlener Pottasche im Vakuum unter Rühren eine Stunde auf 90 C und anschliessend acht Stunden auf 110 C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch bis pH 4 angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt und in etwa 1 % ige Ammoniaklösung unter Rühren eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Essigsäure an.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 4- (3-Athyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semi- carbazid bei 135-137 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylsemicarbazides
It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetic agents that can be administered orally (cf., for example, Arzneimittelforschung, Volume 8 [1958], pages 444-454).
It has now been found that benzenesulfonyl semicarbazides of the formula
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where X is an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms in the ortho or meta position and Z-Z 'is an alkylene chain containing 5 carbon atoms, which may optionally be substituted by further low molecular weight alkyl radicals, and the salts thereof have blood-sugar-lowering properties.
The present invention relates to a process for the preparation of such benzenesulfonyl-semicarbazides, which is characterized in that compounds of the formula
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with compounds of the formula
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converts, in which A and B represent radicals which form the urea bridge by addition or condensation.
For example, appropriately substituted benzenesulfonyl isocyanates can be reacted with N, N-alkylene hydrazines or, in the reverse reaction, appropriately substituted benzenesulfonamides with N, N-alkylenimino-isocyanates. Instead of the benzenesulfonyl isocyanates and the N, N-alkyleneimino-isocyanates, it is generally also possible to use those compounds which form such isocyanates in the course of the reaction or react like such isocyanates.
You can also correspondingly substituted benzenesulfonyl carbamic acid esters, which contain a low molecular weight alkyl radical or aryl radical in the ester component, with N, N-alkylene hydrazines or, conversely, N, N-alkylene hydrazino-N'-carbonic acid esters, which have a contain low molecular weight alkyl radical or phenyl radical, react with benzenesulfonamides. Carbamic acid halides can also be used with success.
Thus, the desired process products can be obtained from appropriately substituted benzenesulfonyl-carbamic acid halides and N, N-alkylene-hydrazines or, conversely, from N, N-alkylenehydrazino-N'-carbonic acid halides and corresponding benzenesulfonamides. Furthermore, benzenesulfonylureas which are unsubstituted on the side of the urea molecule remote from the sulfonyl group or which are mono- or disubstituted by low molecular weight alkyl radicals or aryl radicals can also be converted into the desired process products by reaction with N, N-alkylene hydrazines, optionally in the form of their salts.
Instead of the benzenesulfonylureas mentioned, corresponding N-benzenesulfonyl-N-acylureas or bis (benzenesulfonyl) ureas can also be used as starting materials for the reaction with suitable N, N-alkylene hydrazines. It is also possible to start from Nl, Nl-alkylene semicarbazides, which may optionally be substituted on the N4 nitrogen atom by a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid radical, and to react these with appropriately substituted benzenesulfonamides.
Suitable starting materials for the process according to the invention are corresponding ortho- and meta-alkylbenzenesulfonic acid derivatives, such as corresponding amides, carbamic acid esters, ureas and isocyanates. For example:
3-methylbenzenesulfonic acid amide,
2-methylbenzenesulfonic acid amide,
2-ethyl-benzenesulfonic acid amide, 3-4thyl-benzenesulfonic acid amide,
3- (n) -propyl-benzenesulfonic acid amide,
3-isopropyl-benzenesulfonic acid amide,
3- (n) -Butyl-benzenesulfonamide, 3-isobutyl-benzenesulfonamide,
3-isoamyl-benzenesulfonamide,
3-isohexyl-benzenesulfonamide, 3-methyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester,
2-methyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester,
2-ethyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester,
3-ethyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester, 3- (n) -propyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester,
3-isopropyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester,
3- (n) -Butyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester,
3-isoamyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester,
2-methylbenzenesulfonylurea,
3-methyl-benzenesulfonylurea, 2-ethyl-benzenesulfonylurea,
3-ethylbenzenesulfonylurea,
3- (n) -propyl-benzenesulfonylurea, 3-isopropyl-benzenesulfonylurea,
3- (n) -Butyl-benzenesulfonylurea,
3-methylbenzenesulfonyl isocyanate,
2-methylbenzenesulfonyl isocyanate,
3-ethyl-benzenesulfonyl isocyanate, 3- (n) -propyl-benzenesulfonyl isocyanate,
3-isopropyl-benzenesulfonyl isocyanate, N- (3-methyl-benzenesuEonyl) -N'-acetyl-urea and N- (2-methyl-benzenesulfonyl) -N'-benzoyl-urea.
Various methods known from the literature are available for the production of these starting materials.
In the process according to the invention, hydrazines of the formula are used to react with the aforementioned starting materials
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are considered, where Z-Z'-is an alkylene chain containing 5 carbon atoms, which may optionally carry further low molecular weight alkyl radicals. The following are preferably used:
N-aminopiperidine, N-amino-a-methyl-piperidine,
N-amino-ss-methyl-piperidine,
N-amino-y-methyl-piperidine,
N-amino-ca, y-dimethyl-piperidine,
N-amino-a, a'-dimethyl-piperidine.
The embodiments of the process according to the invention can be varied within wide limits with regard to the reaction conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
In order to obtain the process products in as pure a form as possible, separation of the benzenesulfonamides used as starting materials or formed in the course of the reaction as completely as possible is necessary, which can advantageously be achieved by taking up the process products in highly dilute ammonia from undissolved constituents are filtered off and the desired process products are recovered by acidification, preferably with the aid of organic acids such as dilute acetic acid.
The benzenesulfonyl-semicarbazides obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished, in particular, by a good blood sugar-lowering effectiveness with low toxicity.
As can be seen from the following table, even after oral administration of 4- (3-ethylbenzenesulfonyl) -1, 1- pentamethylene semicarbazide in amounts of 100 mg / kg after 6 hours, a 33% decrease in blood sugar occurs in rabbits on.
Time in hours 1 2 3 4 5 6 Blood sugar reduction in% 0-27-28-28-27-33
4- (2-methylbenzenesulfonyl) -l, l-pentamethylene semicarbazide applied in the same way in amounts of 400 mg / kg is also characterized by a very good blood sugar lowering effect: time in hours 1 2 3 4 5 6 lowering blood sugar in% -14-20-23-28-31-36
The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with hypoglycemic action for the treatment of diabetes mellitus, the sulfonyl semicarbazides both as such. or in the form of their salts with bases or acids or in the presence of substances which lead to salt formation can be used.
For salt formation, for example, the following can be used: alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and physiologically compatible organic bases; also acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and sulfamic acid.
Tablets which, in addition to the process products contained in amounts of approximately 0.05 to 0.5 g per administration unit, contain the usual auxiliary substances and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, are preferred medical preparations.
Example I.
4-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide a) 46 g of methyl N- (3-methyl-benzenesulfonyl) carbamate are poured over with 20 g of N-aminopiperidine and stirred. Salt formation occurs when heated. The reaction mixture is heated in an oil bath to 130 ° C. for one hour and the clear melt obtained is then treated with 1% ammonia in a steam bath.
After clarifying with charcoal, the filtrate of the resulting solution is acidified with acetic acid. A crystalline precipitate of 4- (3-methylbenzenesulfonyl) -1, pentamethylene-fsemicarbazide with a melting point of 156-158 ° C. is obtained in good yield (after recrystallization from isopropanol). b) In an analogous manner, by melting together, for example, 2.29 g of methyl N- (3-methylbenzenesulfonyl) carbamic acid with 1.28 g of N-amino-2,6-dimethylpiperidine 4- (3-methylbenzene) - sulfonyl) -1, 1- (a, a'-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide of melting point 173-175 C (after reprecipitation from ammonia / acetic acid and recrystallization from methanol).
c) If N-amino-2-methyl-piperidine is used instead of N-amino-piperidine or N-amino-2, 6-dimethyl-piperidine and this compound is melted with N- (3-methyl-benzenesulfonyl) - carbamic acid methyl ester together, this gives 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1- (a-methyl-pentamethylene) -semicarbazide with a melting point of 161 to 163 ° C. (after recrystallization from methanol).
Example 2 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide
The solution of 9.8 g of 3-methylbenzenesulfonyl isocyanate in 30 ml of absolute ether is slowly added dropwise, with cooling and shaking, to a solution of 5 g of N, N-pentamethylene hydrazine in 30 ml of ether.
The reaction mixture is left to stand for a while, filtered off with suction and recrystallized from methanol. The melting point of the 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide obtained in this way is 156-158 C.
Example 3
4- (2-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide
25.6 g of N- (2-methyl-benzenesulfonyl) -N'-acetylurea are mixed with 10 g of N, N-pentamethylene hydrazine and heated to 130 ° C. for 20 minutes. On cooling, the product crystallizes out and is taken up in 1% ammonia. After purification over animal charcoal, the 4- (2-methylbenzenesulfonyl) 1,1-pentamethylene semicarbazide obtained in this way is precipitated with dilute acetic acid and recrystallized from methanol; Melting point 178 C.
Example! 4th
4- (3-ethylbenzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide
22.8 g of N- (3-ethylbenzenesulfonyl3-urea are refluxed in 300 ml of absolute dioxane with 20 g of N-aminopiperidine 1/2 hours. The dioxane is distilled off in vacuo and the residue that remains is removed by heating dissolved in water; the solution is acidified after filtration with dilute acetic acid. The precipitated product is filtered off with suction and dissolved in dilute ammonia. The solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified again with dilute acetic acid. The precipitate which has separated out is suctioned off with water washed and recrystallized from methanol.
The 4- (3-ethylbenzenesulfonyl) -1, 1- pentamethylene semicarbazide with a melting point of 135-137 ° C. is obtained.
Example S 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1- (a-methyl-pentamethylene) -semicarbazide
19.3 g of 3-methylbenzenesulfonamide sodium are well-balled with 15.7 g of 1,1- (a-methyl-pentamethylene) -semicarbazide; the mixture is heated to about 130 ° C. for two hours. The reaction product is treated with water and insolubles are filtered off. The filtrate is clarified with charcoal and acidified with dilute acetic acid. The precipitated product is then reprecipitated from dilute ammonia / dilute acetic acid and recrystallized from methanol. This gives 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1,1- (α-methyl-pentamethylene) -semicarbazide with a melting point of 161-163 C.
Example 6 4- (3-Ethyl-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide
20 g of 2,2-pentamethylene-hydrazine-1-carboxylic acid methyl ester are suspended in 50 ml of triglycol and, after the addition of 33 g of 3-ethylbenzenesulfonamide and 19 g of finely ground potash, under vacuum with stirring, one hour at 90 ° C. and then eight Heated to 110 ° C. for hours. After adding water, the reaction mixture is acidified to pH 4, the precipitate formed is filtered off with suction and poured into about 1% ammonia solution with stirring. The undissolved residue is filtered off with suction and the filtrate is acidified with dilute acetic acid after clarifying with charcoal.
After recrystallizing twice from methanol, the 4- (3-ethyl-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene-semicarbazide melts at 135-137 C.