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Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden Es ist
bekannt daß gewisse Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften
aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel
Arzneimittelforschung. Bd. 8 [1958], S. 444 bis 454).
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Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen
Formel
worin X einen 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und Z-Z'- eine 5 Kohlenstoffatome
enthaltende Alkylenkette, die durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert
sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
derartiger Benzolsulfonylsemicarbazide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
nach an sich bekannten Methoden a) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate
mit N,N-Alkyl-hydrazinen der Formel
wobei - Z - - eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die weitere niedrige
Alkylreste tragen kann, bedeutet, oder in umgekehrter Reaktion entsprechend substituierte
Benzolsulfonamide mit N,N-Alkyleniminoisocyanaten umsetzt, wobei an Stelle der genannten
Isocyanate allgemein auch solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf
der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren,
oder daß man b) entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw.
-thiocarbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen entsprechenden niedrig
molekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit entsprechenden N,N-Alkylenhydrazinen
oder in umgekehrter Weise entsprechende N,N-Alkylenhydrazino-N'-kohlensäureester,
die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest aufweisen,
bzw. entsprechende Hydrazinomonothio-kohlensäureester mit entsprechenden Benzolsulfonamiden
umsetzt, oder daß man c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide
mit entsprechenden N,N-Alkylenhydrazinen bzw. umgekehrt entsprechende N,N - Alkylen
- N' kohlensäurehalogenide mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden reagieren
läßt, oder daß man d) Benzolsulfonyl-harnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewandten
Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkylreste
oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sind, mit entsprechenden N,N-Alkylenhydrazinen
umsetzt, oder daß man entsprechende N - Benzolsulfonyl - N' - acyl - harnstoffe
bzw. auch Bis - (benzolsulfonyl) - harnstoffe mit geeigneten N,N-Alkylenhydrazinen
umsetzt, oder daß man e) entsprechende N' ,N1-Alkylen-semicarbazide, die gegebenenfalls
an dem Stickstoffatom 4 durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen
oder aromatischen Säurerest oder durch eine Nitrogruppe substituiert sein können,
mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt oder daß man f) entsprechende
1 -Benzolsulfonyl-3-alkyleniminoparabansäuren hydrolysiert, oder daß man g) aus
entsprechenden Benzolsulfonyl-thiosemicarbaziden den Schwefel in üblicher Weise
eliminiert und die so erhaltenen Produkte mit physiologisch verträglichen Basen
oder Säuren in entsprechende Salze überführt.
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Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung entsprechende
4-Alkylbenzolsulfonsäurederivate, wie entsprechende Amide, Carb-
aminsäureester,
Harnstoffe, Thioharnstoffe und Isocyanate in Betracht. Beispielsweise seien genannt:
p-Athyl-benzolsulfonsäureamid, p-n-Propyl-benzolsulfonsäureamid, p-Isopropyl-benzolsulfonsäureamid,
p-tert.-Butyl-benzolsulfonsäureamid, p-n-Butyl-benzolsulfonamid, p-Isobutyl-benzolsulfonamid,
p-Pentyl-(3)-benzolsulfonamid, p-tert.-Amyl-benzolsulfonamid, p-n-Hexyl-benzolsulfonamid,
p-Äthyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester, p-n-Propyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
p-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester, p-tert.-Butyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
p-Athyl-benzolsulfonyl-harnstoff, p-n-Propyl-benzolsulfonyl-harnstoff, p-Isopropyl-benzolsulfonyl-harnstoff,
p-tert.-Butyl-benzolsulfonyl-harnstoff, p-Äthyl-benzolsulfonyl-isocyanat, p-n-Propyl-benzolsulfonyl-isocyanat
und p-Isopropyl-benzolsulfonyl-isocyanat.
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Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der
Literatur bekannte Methoden zur Verfügung. Als Hydrazine der allgemeinen Formel
werden vorzugsweise herangezogen: N-Aminopiperidin, N-Amino-a-methyl-piperidin,
N-Amino-p-methyl-piperidin, N-Amino-u-methyl-piperidin, N-Amino-a,y-dimethyl-piperidin,
N-Amino-a,a'-dimethyl-piperidin .
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung sind hinsichtlich
der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die
Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter
Temperatur durchgeführt werden.
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Damit die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form anfallen, ist
eine möglichst vollständige Ab-
trennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten
oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die z. B.
dadurch erreicht werden kann, daß man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem
Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern,
vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten
Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide
sind wertvolle Arzneimittel, die sich besonders durch gute blutzuckersenkende Wirksamkeit
bei geringer Toxizität auszeichnen. Beispielsweise senkt das 4-(4Athylbenzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid,
wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, den Blutzuckerspiegel an Versuchstieren
wesentlich länger als der als orales Antidiabetikum bekannte N-(4-Methyl - benzolsulfonyl)
- N' - n - butylharnstoff. Bei der Prüfung werden die Verbindungen den Kaninchen
in einer Dosierung von 400mglkg in Form der Natriumsalze, den Hunden in einer Dosierung
von 5 mg/kg in Form der freien Verbindungen verabreicht.
| 4-(4-itthyl-benzolsulfonyl)- N-(4-Methyl-benzolsulfonylF |
| -1 1-pentamethylen-semicarbazid N'-n-butyl-harnstoff |
| Zeit Blutzuckersenkung Blutzuckersenkung |
| in in % in% |
| Stun- I |
| den Kaninchen Hund Kaninchen Hund |
| 2 25 3 40 22 |
| 6 47 43 40 24 |
| 24 40 48 0 7 |
| 48 0 43 0 0 |
| 72 0 17 0 0 |
| 96 0 12 0 0 |
Auch gegenüber der bekannten Verbindung N - (Hexahydro - 1 - azepinyl) - N' - (p
- tolylsulfonyl} harnstoff(B) besitzt das 4-(4-Athyl-benzolsulfonyl)-1,1 - pentamethylen
- semicarbazid (A) vorteilhafte Eigenschaften, wie der nachfolgende Vergleich beweist:
a) Kaninchen, Dosis 400 mg/kg als Na-Salz b) Hund, Dosis 5 mglkg
| Blutzuckersenkung nach Stunden Blutzuckersenkung nach Stunden |
| 2 6 24 48 65 7 6 24 48 72 96 |
| A -25 -47 -40 0 A -3-43 48 3 17-12 |
| B +1 -15 -20 0 B -26 -25 -9 3 |
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von
oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des
Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder
in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen. die zu einer
Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise
herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate,
-bicarbonate und physiologisch verträgliche organische Basen; ferner Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.
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Beispiel 1 4-(4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-1 , 1-pentamethylensemicarbazid
26,4 g 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Aminopiperidin
im Ulbad auf 115"C erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, aus der Methanol entweicht
und die dann erstarrt. Man läßt erkalten und kristallisiert aus Äthanol-Wasser um.
Das erhaltene 4-(4-Isopropylbenzolsulfonyl) - 1,1 - pentamethylen - semicarbazid
schmilzt bei 171 bis 173°C.
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In analoger Weise erhält man aus 4-n-Propylbenzolsulfonyl-carbaminsäuremethylesterund
N-Amino - piperidin das 4 - (4- n - Propylbenzolsulfonyl)-1,1 - pentamethylen -
semicarbazid vom Schmelzpunkt 144 bis 146"C.
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Beispiel 2 4-(4Äthyl-benzolsulfonyl)- 1, 1-pentamethylensemicarbazid
24,3 g p - Äthyl - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester werden mit 15 g N-Amino-piperidin
vermischt und im Bad 15 Minuten auf 110-C. dann 20 Minuten auf 125 C erhitzt. Das
Reaktionsprodukt wird nach Erkalten mit 1 0/obiger Ammoniaklösung behandelt, die
Lösung filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Man saugt ab, wäscht mi Wasser und
kristallisiert aus Methanol unter Kohlezusatz um. Das 4-(4-Athyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid
schmilzt bei 174 bis 175 C.
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Beispiel 3 4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)- 1,1 -pentamethylensemicarbazid
4,4 g p-Athyl- benzolsulfonylisocyanat werden in 15 ml absolutem Äther unter Eiskühlung
und Umsehütteln mit der Lösung von 2g N-Aminopiperidin in 10 ml absolutem Äther
versetzt. Der Ansatz bleibt noch etwas stehen, dann wird das Reaktionsprodukt abgesaugt
und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)
1,1 - pentamethylen - semicarbazids beträgt 174 bis 176°C.
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Beispiel 4 4-(4-Athyl-benzolsulfonyl)- 1-pentamethylensemicarbazid
20,7 g p-Äthyl-benzolsulfonamid-natrium werden mit 14,3 g 1,1-Pentamethylen-semicarbazid
gut ver-
mischt und 2 Stunden auf 120 bis 130"C erhitzt.
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Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst und das mit Kohle geklärte
Filtrat mit Eisessig angesäuert. Man löst den Niederschlag in 1 Obiger Ammoniaklösung,
filtriert und fällt wiederum mit Essigsäure. Nach Umkristallisieren aus Methanol
schmilzt das erhaltene 4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid
bei 174 bis 175cd.
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Beispiel 5 4-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)- 1,1 -pentamethylensemicarbazid
27,1 g 4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Amino-piperidin
10 Minuten im ölbad auf 1300C erhitzt. Die zunächst entstandene Schmelze kristallisiert
spontan. Man behandelt das Reaktionsprodukt nach Erkalten mit 1 0/oiger Ammoniaklösung,
filtriert und säuert mit verdünnter Essigsäure an. Das ausgefällte 4-(4-tert. -
Butyl - benzolsulfonyl) - 1,1 - pentamethylensemicarbazid wird aus Methanol-Dimethyl-Formamid
umkristallisiert und schmilzt bei 193 bis 195cd.
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Beispiel 6 4-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)- 1,1 -pentamethylensemicarbazid
6 g 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-harnstoff werden mit 5 g N-Amino-piperidin in 100
ml Dioxan unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Entstehen einer klaren Lösung
dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand
mit 1 Obiger Ammoniaklösung, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure
an. Das erhaltene 4 - (4 - Isopropyl - benzolsulfonyl) - 1,1 - pentamethylen-semicarbazid
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 171 bis 173°C.
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Beispiel 7 4-(p-Athyl-benzolsulfonyl)- 1,1-pentamethylensemicarbazid
20 g 2,2 - Pentamethylenhydrazin - 1 - carbonsäuremethylester werden in 50ml Triglykol
suspendiert und nach Zugabe von 33 g p-Äthylbenzolsulfonsäureamid und 19 g Kaliumcarbonat
im Vakuum unter Rühren 1 Stunde auf 90"C und darauf 8 Stunden auf 110? C erhitzt.
Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird bis pH 4 angesäuert, der entstandene Niederschlag
abgesaugt und in 250 ml 100/oige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren eingetragen.
Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat an. Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das so erhaltene 4-(p-Äthylbenzolsulfonyl)-
1,1 -pentamethylen-semicarbazid bei 174 bis 176um.