JP6482545B2 - シクロペンチルベンズアミド誘導体及びそれらの精神障害及び認知障害の治療への使用 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C3ハロアルコキシ、−NR4R5、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1〜C3アルキルスルホニル、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ及び−C(O)NR6R7より選択される少なくとも1つの置換基によって置換された8〜10員縮合二環複素芳香族基を表わし、
LはCH2、O、NHまたはN(CH3)を表わし、
Raは水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC1〜C3ハロアルキル基を表わし、
Rbは水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC1〜C3ハロアルキル基を表わし、
XはCF2、CHR8、O、またはNC(O)R9を表わし、
R2は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わし、
nは0または整数1、2、3、4若しくは5であり、
各R3は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、−NR10R11、−CONR12R13、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C3〜C6シクロアルキルメチルまたは、任意選択で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された5〜6員複素アリール基を表わし、
R4及びR5は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR4及びR5が、R4及びR5が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR6及びR7が、R6及びR7が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよく、
R8は水素若しくはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表わし、
R9はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ベンジルオキシ、C6〜C10アリール、または複素アリール基を表わし、
R10及びR11は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR10及びR11が、R10及びR11が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよく、
R12及びR13は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR12及びR13が、R12及びR13が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよい
の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
式中、
R1は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C3ハロアコキシ、−NR4R5、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1〜C3アルキルスルホニル、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ及び−C(O)NR6R7より選択される少なくとも1つの置換基によって置換された8〜10員縮合二環複素芳香族基を表わし、
LはCH2、O、NHまたはN(CH3)を表わし、
Raは水素原子を表わし、
Rbは水素原子を表わし、
XはCHR8、O、またはNC(O)R9を表わし、
R2は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わし、
nは0または整数1、2、3、4若しくは5であり、
各R3は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、−NR10R11、−CONR12R13、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C3〜C6シクロアルキルメチルまたは、任意選択で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された5〜6員複素アリール基を表わし、
R4及びR5は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR4及びR5が、R4及びR5が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR6及びR7が、R6及びR7が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよく、
R8は水素若しくはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表わし、
R9はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ベンジルオキシ、C6〜C10アリール、または複素アリール基を表わし、
R10及びR11は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR10及びR11が、R10及びR11が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよく、
R12及びR13は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR12及びR13が、R12及びR13が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよい
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
が挙げられる。
(i)キノキサリン−2−イル、
(ii)6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(iii)5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(iv)1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(v)5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(vi)1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(vii)6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(viii)キノリン−2−イル、
(ix)キナゾリン−2−イル、
(x)6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(xi)5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(xii)4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(xiii)4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(xiv)1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、
(xv)1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル、及び
(xvi)7−クロロ−1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル
の部分のいずれか1を表わす、またはかかる部分の2以上を任意の組み合わせで含む群より選択される。
(i)メチル、
(ii)メトキシ、
(iii)エトキシ、
(iv)トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イルまたは1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
(v)ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(vi)フッ素、
(vii)塩素、
(viii)オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾール−2−イルまたは1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、
(ix)3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
(x)5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
(xi)ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、
(xii)イミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、
(xiii)ジフルオロメトキシ、及び
(xiv)シクロプロピル
の部分のいずれか1を表わす、またはかかる部分の2以上を任意の組み合わせで含む群より独立に選択される。
R1は、任意選択で少なくとも1つのハロゲン原子によって置換された9〜10員縮合二環複素芳香族基を表わし、
LはCH2、NHまたはN(CH3)を表わし、
XはCHR8、O、またはNC(O)R9を表わし、
R2は水素原子またはメチルを表わし、
nは1または2であり、
各R3は独立に、フッ素、塩素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは、任意選択で少なくとも1つのC1〜C2アルキル基によって置換された5〜6員複素アリール基を表わし、
R8は水素原子またはヒドロキシル基を表わし、
R9はC1〜C2アルコキシまたはベンジルオキシ基を表わす。
R1は、任意選択で少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されたベンゾチアゾリル基(例えば、6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イルまたは6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)を表わし、
LはNHを表わし、
XはCHR8を表わし、
R2は水素原子を表わし、
nは1または2であり、
各R3は独立に、フッ素、塩素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは、任意選択で少なくとも1つのC1〜C2アルキル基によって置換された5〜6員複素アリール基を表わし、
R8は水素原子を表わす。
R1は、任意選択で少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されたベンゾチアゾリル基(例えば、6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イルまたは6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)を表わし、
LはNHを表わし、
XはCHR8を表わし、
R2は水素原子を表わし、
nは1または2であり、
各R3は独立に、C1〜C2アルコキシまたは、任意選択で少なくとも1つのC1〜C2アルキル基によって置換された5〜6員複素アリール基(例えば、1,2,3−トリアゾール−2−イルなどのトリアゾリル)を表わし、
R8は水素原子を表わす。
2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジメトキシ−N−((1S,2S)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)ベンズアミド、
2,6−ジメトキシ−N−((1R,2S)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)ベンズアミド、
2,6−ジメトキシ−N−((1R,2R)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1S,2S)−2−[(キノリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1S,2R)−2−[(キノリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1R,2S)−2−[(キノリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1R,2R)−2−[(キノリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−((1S,2S)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−((1S,2R)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−((1R,2S)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−((1R,2R)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
cis−3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−[(2,6−ジメトキシベンゼン)アミド]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル、
cis−3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−[(2,6−ジメトキシベンゼン)アミド]ピロリジン−1−カルボン酸エチル、
N−{cis−4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R,4R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−ヒドロキシシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−フルオロシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−フルオロシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−フルオロシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−フルオロシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例61に関連する異性体)、
5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例62に関連する異性体)、
2−エトキシ−5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジメトキシ−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジエトキシ−N−(2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル)ベンズアミド、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド,
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,5−ジメトキシベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−メトキシベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−メトキシベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−メトキシベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−メトキシベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−エトキシ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−エトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−エトキシ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−エトキシ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メチルベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
3−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
3−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
3−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
3−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
2−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メチルベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1S,2S)−2−[(キナゾリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1S,2R)−2−[(キナゾリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1R,2S)−2−[(キナゾリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1R,2R)−2−[(キナゾリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[2−(キノキサリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
trans−N−{4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメチルベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメチルベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメチルベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメチルベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−6−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−6−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−6−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−6−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−クロロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−クロロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−クロロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−({7−クロロ−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−({7−クロロ−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−({7−クロロ−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−({7−クロロ−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
trans−N−{4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
cis−N−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)オキソラン−3−イル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−{4,4−ジフルオロ−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例103に関連する鏡像異性体1)、
N−{4,4−ジフルオロ−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例104に関連する鏡像異性体2)、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4,4−ジフルオロシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例105に関連する鏡像異性体1)、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4,4−ジフルオロシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例106に関連する鏡像異性体2)、
N−{2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−メチルシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−メチルシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド
及びこれらのいずれか1つの薬学的に許容される塩が挙げられる。
(i)式
式中、L、X、Ra、Rb、R1及びR2は式(I)において規定した通りである
の化合物を、式
式中、R20はハロゲン原子(例えば塩素原子)若しくはヒドロキシル基を表わし、n及びR3は式(I)において規定した通りである
の化合物、またはその塩(例えば塩酸塩)と反応させること、あるいは
(ii)LがNHまたはN(CH3)を表わす場合には、式
式中、R25は水素原子若しくはメチル基を表わし、n、X、Ra、Rb、R2及びR3は式(I)において規定した通りである
の化合物を、式(V)、R1−LG1、式中、LG1は脱離基(例えばハロゲン原子)を表わし、R1は式(I)において規定した通りである、の化合物と反応させること、並びに
任意選択でその後に
・式(I)の化合物を別な式(I)の化合物に転化させること、
・いずれかの保護基を除去すること、
・薬学的に許容される塩を形成させること
の操作の1または複数を行うこと
を含む、上記に規定される式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法を更に提供する。
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
式中、X、Ra、Rb及びR2は式(II)において規定した通りである
の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、上記に規定した式(V)の化合物と反応させることによって製造することができる。
式中、LG2はtert−ブチルオキシカルボニル基などの脱離基を表わし、X、Ra、Rb、R2及びR25は上記式(IV)において規定した通りである
の化合物を、上記に規定した式(V)の化合物と反応させることによって製造することができる。
式中、L、Ra、Rb、R1及びR2は式(II)において規定した通りである
の化合物を、式(XII)、R9C(O)−LG3、式中、LG3は脱離基(例えばハロゲン原子)を表わし、R9は式(I)において規定した通りである、のアシル化剤によってアシル化することによって製造することができる。
式中、n、Ra、Rb、R2、R3及びR25は式(IV)において規定した通りである
の化合物を、上記に規定した式(XII)のアシル化剤によってアシル化することによって製造することができる。
式中、PG1はtert−ブチルオキシカルボニルなどのアミン保護基を表わし、n、Ra、Rb、R2、R3及びR25は式(IV)において規定した通りである
の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄などのフッ素化剤を用いてフッ素化し、続いて、例えば、塩酸などの酸を用いた酸加水分解によって保護基PG1を除去することによって製造することができる。
(i)抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チアネプチン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ボルチオキセチン並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(ii)抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、ブレクスピプラゾール、カルバマゼピン、カリプラジン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、ルラシドン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、trimetozine、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジクロナピン、ジプラシドン、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(iii)抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など。抗不安薬の例としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、及びゾラゼパム、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)が挙げられる。
(iv)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、レベチラセタム及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(v)アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはその代謝産物(複数可)など、
(vi)パーキンソン病治療薬、例えば、L−ドーパ;ロピニロール;プラミペキソール;デプレニル、セレギリン及びラサギリンなどのモノアミンオキシダーゼB型(MAO−B)阻害剤;エンタカポンまたはトルカポンなどのカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤;アデノシンA−2阻害剤;ドーパミン再取込み阻害剤;NMDAアンタゴニスト;ニコチンアゴニスト、並びにドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤;並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(vii)片頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ボツリヌス毒素A、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、トピラメート、ゾルミトリプタン、及びzolmitriptan、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(viii)脳卒中治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、シチコリン、デスモテプラーゼ、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(ix)尿失禁治療薬、例えば、ダリフェナシン、デュロキセチン、フラボキサート、ミラベグロン、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、及びトルテロジン、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(x)神経因性疼痛治療薬、例えば、カプサイシン、ガバペンチン、リドダーム、及びプレガバリン、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など
(xi)侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモール、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など
(xii)不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンズオクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキシクラモール、エスクロルビノール、エスゾピクロン、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、lorediplon、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、スボレキサント、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、及びゾルピデム、ゾピクロン、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(xiii)気分安定薬、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びベラパミル、並びにそれらの等価物及び薬学的に活性な異性体(複数可)及び/またはそれらの代謝産物(複数可)など、
(xiv)5HT1Bリガンド、例えば、WO99/05134及びWO02/08212に開示の化合物など、
(xv)mGluR2アゴニスト、
(xvi)α−7ニコチンアゴニスト、例えばWO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、WO01/029034、WO01/60821、WO01/36417、WO02/096912、WO03/087102、WO03/087103、WO03/087104、WO2004/016617、WO2004/016616、及びWO2004/019947に開示の化合物など、
(xvii)ケモカイン受容体CCR1阻害薬、並びに
(xviii)δ−オピオイドアゴニスト、例えば、WO97/23466及びWO02/094794に記載の化合物など
である。
すなわち、
aq.=水性
Aza−HOBt(HOAt)=(7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)
BINAP=(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)
Boc=ブチルオキシカルボニル
n−BuLi=n−ブチルリチウム
CDI=カルボニルジイミダゾール
DAST=三フッ化ジエチルアミノイオウ
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
mCPBA=メタ−クロロ安息香酸
min=分
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NMP=N−メチル−2−ピロリドン
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB=4−メトキシベンジルエーテル
PTSA=パラ−トルエンスルホン酸
TBAF=フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
である。
中間体1:cis−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3,4−ジアミン
ジクロロメタンジクロロメタン(40ml)中の2,5−ジヒドロ−1H−ピロール(500mg、7.69mmol)及びピリジン(3ml)の混合物に対して、0℃で2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.7g、7.69mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を滴下により添加した。この混合物を撹拌しながら自然に室温まで2時間加温し、希塩酸(1M)、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール(1.7g、6.8mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に対して、mCPBA(1.4g、8.1mmol)を0℃において分割して添加し、次いでこの反応混合物を室温で24時間撹拌した。次にこの混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテル=3:1)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 3.52(d,2H),3.73(s,2H),3.96(d,2H),7.67−7.73(m,3H),7.99(d,1H)
3−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(500mg、1.88mmol)、エタノール(20ml)、水(4ml)及び塩化アンモニウム(303mg、5.64mmol)の混合物に対して、アジ化ナトリウム(367mg、5.64mmol)を添加し、この混合物を24時間加熱還流した。冷却後に水を加え、有機分をエーテル中に抽出し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮して表記化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR(CDCl3):δppm 3.53−3.60(m,2H),3.73(d,1H),3.84(d,1H),4.05−4.07(m,1H),4.31−4.33(m,1H),7.67−7.76(m,3H),8.05−8.07(m,1H)。
THF(100ml)及び水(20ml)中のtrans−4−アジド−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−オール(1.7g、5.45mmol)の混合物に対して、トリフェニルホスフィン(2.14g、8.17mmol)を添加し、この混合物を16時間加熱還流した。冷却後、これを塩酸(2N)で酸性化し、酢酸エチル(50ml)で抽出した。水相を水酸化ナトリウム水溶液(2M)でpH約9〜10に塩基性化し、(10%のメタノールを含む)ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR(CDCl3):δppm 3.25−3.30(m,1H),3.39−3.43(m,2H),3.75−3.81(m,2H),4.04−4.06(m,1H),4.31−4.33(m,1H),7.64−7.73(m,3H),8.05−8.07(m,1H)
trans−4−アミノ−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−オール(1.1g、3.83mmol)のTHF(50ml)溶液に対して、トリエチルアミン(1.6ml、11.5mmol)、続いてBoc無水物(1.25g、5.7mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した。酢酸エチル(10ml)を添加し、得られた混合物を、希塩酸(1M)及び飽和食塩水で洗浄し、次いで脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR(CDCl3):δppm 1.43(s,9H),3.22(br,1H),3.36−3.40(m,2H),3.74−3.83(m,2H),3.95−3.97(m,1H),4.29−4.32(m,1H),4.83(br,1H),7.63−7.74(m,3H),8.03−8.05(m,1H)
MS ES+:(M−99)288
−78℃に冷却したトリフェニルホスフィン(672mg、2.56mmol)のTHF(50ml)溶液に対して、DIAD(0.5ml、2.56mmol)、続いてトリエチルアミンのトルエン溶液(1ml、2.5M)を添加し、この混合物を−78℃で4時間撹拌した。trans−N−{4−ヒドロキシ−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(248mg、0.64mmol、1当量)のTHF(2ml)溶液を添加し、混合物全体を3時間撹拌し、その後終夜、室温まで自然に加温した。この反応混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン−メタノール、30:1)により精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 1.45(s,9H),3.74−3.76(m,2H),4.28(s,1H),4.37−4.40(m,1H),4.93−5.03(m,2H),6.49(br s,1H),7.67−7.77(m,3H),8.03−8.05(m,1H)
THF(100ml)及び水(20ml)中のcis−N−{4−アジド−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(2.2g、5.34mmol)の混合物に対して、トリフェニルホスフィン(2.1g、8.01mmol)を添加し、この混合物を24時間加熱還流した。この混合物を冷却後、希塩酸(2M)で酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、水相を希水酸化ナトリウム(2M)でpH約9〜10に塩基性化した。得られた混合物を(10%メタノールを含有する)ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
cis−N−{4−アミノ−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(2.0g、5.2mmol)の酢酸エチル(5ml)溶液に対して、塩化水素の酢酸エチル溶液(過剰、4M)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した後に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中にすくい取り、ろ過し、固形物を乾燥して標記化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
3,6−ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(5.0g、58mmol)、エタノール(540ml)、水(108ml)、アジ化ナトリウム(11.3g、174mmol)及び塩化アンモニウム(9.3g、174mmol)の混合物を24時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で途中まで濃縮した後、水(50ml)を加え、残渣を酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、溶媒をを減圧下で除去して標記化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR(CDCl3):δppm 3.20−3.40(br s,1H),3.70(d,J=10.0Hz,1H),3.78(d,J=10.0Hz,1H),3.91−3.95(m,1H),3.95−3.99(m,1H),4.03−4.94(m,1H),4.29(s,1H)
メタンスルホニルクロリド(4.9ml、63.1mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液を、trans−4−アジドオキソラン−3−オール(6.8g、52.6mmol)、ジクロロメタン(250ml)及び脱水ピリジン(5.9ml、73.6mmol)の混合物に対して、窒素下、0℃で添加した。この溶液を室温で24時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液(5%、50ml)を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(硫酸ナトリウム)。溶媒を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを更に精製せずに使用した。
1H NMR(CDCl3):δppm 3.67(s,3H),3.83-3.90(m,1H),3.96−3.99(m,1H),4.09(d,J=11.2Hz,1H),4.10(d,J=10.0Hz,1H),4.29−4.30(m,1H),5.05−5.06(m,1H)
trans−メタンスルホン酸4−アジドオキソラン−3−イル(9.3g、45mmol)、アジ化ナトリウム(5.9g、90mmol)、DMF(414ml)、ピリジン(13ml)及び水(85ml)の混合物を24時間加熱還流した。冷却後、この反応混合物を冷水(800ml)の添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル−ジクロロメタン1:1)によって精製して、標記化合物を得た。
cis−3,4−ジアジドオキソラン(1.8g、11.6mmol)、メタノール(100ml)、20%炭素担持水酸化パラジウム(600mg)及び塩酸(2M、10ml)の混合物を60psiの水素下で16時間撹拌した。ろ液からメタノールを除去し、水性残渣を凍結乾燥することによって固形分を得、次いでエタノールによって粉体化して標記化合物を得、これを更に精製することなく使用した
1H NMR(D2O):δppm 4.06(10.8Hz,2H),4.18(10.8Hz,2H),4.32−4.36(m,2H)
1,2,3−トリアゾール(1.99g、28.93mmol)のDMF(7.0ml)溶液に対して、0〜10℃において、炭酸セシウム(4.7g、14.45mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.127g、1.45mmol)、ヨウ化銅(I)(0.068g、0.36mmol)及び2−ヨード−5−メチル安息香酸(3.79g、14.46mmol)を添加した。この反応混合物を125℃で15分間マイクロ波照射に供し、次いで水(20ml)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜3%のメタノールを含むジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 2.42(s,3H),7.49−7.52(m,1H),7.58−7.64(m,2H),8.05(s,2H),13.01(s,1H)
MS ES+:204
2−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸(0.5g、3.28mmol)のアセトン(3.0ml)溶液に、エチル硫酸(1.51g、9.86mmol)及び炭酸カリウム(1.13g、8.22mmol)を添加し、得られた混合物を室温で15時間撹拌した。この反応混合物を水(10ml)でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水した(硫酸ナトリウム)。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜30%酢酸エチルを含むn−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:209
2−エトキシ−5−メチル安息香酸エチル(0.5g、2.403mmol)のメタノール(1ml)溶液に対して、水酸化ナトリウム水溶液(0.192g、4.807mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で1時間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出してこれを廃棄し、次いで水相の酸性度をpH約2〜3に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。一つにまとめた有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮して標記化合物の粗製物を得、これを更に精製することなく使用した。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.29−1.34(m,3H),2.25(s,3H),4.01−4.07(m,2H),6.69−7.00(d,1H),7.26−7.28(m,1H),7.41−7.42(d,1H),12.42(s,1H)
MS ES+:181
((1R,2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg、2.497mmol)の脱水アセトニトリル(8.3ml)溶液に対して、DIPEA(1.3ml、7.49mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(422mg、2.75mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で2時間マイクロ波照射に供し、その後減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチルを含む石油エーテル)により精製した。次いでこの中間体を1,4−ジオキサン(3ml)に溶解し、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、3ml)に添加し、室温で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いでトルエンと共沸蒸留して標記化合物を得た。
MS ES+:218
cis−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3,4−ジアミン二塩酸塩(中間体1、100mg、0.28mmol)、水(2ml)及び炭酸水素ナトリウム(94mg、1.12mmol)の混合物を20分間撹拌し、次いで2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(114mg、0.56mmol)、続いてイソプロパノール(15ml)を添加した。この混合物を130℃で3時間マイクロ波照射に供し、放冷し、次いで減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、全体を希塩酸(1M)及び飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮し、分取TLCによって精製して、標記化合物を得た。
cis−3−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3,4−ジアミン(130mg、0.29mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に対して、トリエチルアミン(0.12ml、0.86mmol)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。2,6−ジメトキシ安息香酸クロリド(70mg、0.35mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を滴下によって添加し、反応混合物を30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取TLCによって精製して標記化合物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
N−[cis−4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(2−ニトロベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]−2,6−ジメトキシベンズアミド(400mg、粗製物)のアセトニトリル(20ml)溶液に対して、炭酸カリウム(268mg)、続いてベンゼンチオール(71mg)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール=20:1〜10:1)によって精製して、標記化合物を得た。
cis−オキソラン−3,4−ジアミン(中間体2、900mg、5.13mmol)、2,6−ジクロロベンゾチアゾール(2.6g、12.8mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.7g、20mmol)、イソプロパノール(36ml)及び水(4.8ml)の混合物を18時間加熱還流した。この混合物を減圧下で途中まで濃縮し、酢酸エチルによって粉体化し、脱水した(硫酸ナトリウム)。脱水剤をろ過した後、溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン/メタノール=100:0〜94:06)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 3.59−3.42(m,1H),3.71−3.78(m,2H),4.05−4.10(m,1H),4.23−4.30(m,1H),4.31−4.35(m,1H),6.43(s,1H),7.23−7.30(m,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H)
2−メチルキノリン(40g、279mmol)の四塩化炭素(700ml)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(1.69g、6.993mmol)及びN−ブロモスクシンアミド(59.74g、335mmol)を加え、得られた混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、「セライト」床を通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。母液を減圧下で留去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%酢酸エチルを含むn−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 4.74(s,2H),7.58−7.61(m,2H),7.74−7.78(m,1H),7.83−7.85(m,1H),8.08−8.11(m,1H),8.19−8.21(m,1H)
2−(ブロモメチル)キノリン(25g、112mmol)のトルエン(500ml)溶液に対して、トリフェニルホスフィン(35g、135mmol)を添加し、得られた混合物を16時間加熱還流した。冷却後、トルエンを減圧下で留去し、粗化合物をジエチルエーテルで粉体化することによって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 5.74−5.78(m,2H),7.50−7.58(m,1H),7.60−7.69(m,2H),7.70−7.74(m,7H),7.82−7.95(m,10H),8.34−8.36(m,1H)
トリフェニル(キノリン−2−イルメチル)ホスホニウムブロミド(40g、82.47mmol)のTHF(400ml)懸濁液に対して、n−ブチルリチウム(23%、45.56ml、164.9mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。2−オキソシクロペンチルカルバミン酸tert−ブチル(16.41g、82.47mmol)のTHF(50ml)溶液を添加し、得られた混合物を室温で14時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)でクエンチした。得られた混合物を水に注ぎ込み、その後酢酸エチル中に抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%酢酸エチルを含むn−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:324。
N−[2−(E)−2−(キノリン−2−イルメチリデン)シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(15g、46.296mmol)のメタノール(60ml)溶液に対して、炭素担持パラジウム(2g)を添加し、得られた混合物を2時間水素ガス下で撹拌した。この反応混合物を、珪藻土(商標「セライト」として市販)を通してろ過し、メタノールで洗浄し、母液を減圧下で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜20%酢酸エチルを含むn−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:327
N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(14g、4.28mmol)の1,4−ジオキサン(5ml)溶液に対して、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(12%、20ml)を0℃において添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜2%メタノールを含むジクロロメタン)によって精製して、標記化合物のcis−及びtrans−異性体を得た。
異性体1ラセミ
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.50−1.70(m,2H),1.75−1.86(m,2H),1.94−2.02(m,1H),2.61−2.68(m,1H),3.17−3.25(m,2H),3.48−3.57(t,1H),3.63−3.65(t,1H),7.83−7.87(t,1H),7.96(s,1H),8.04−8.06(m,1H),8.25−8.27(t,1H),8.37(s,4H),8.85−9.01(brs,1H)
MS ES+:228
異性体2ラセミ
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.39−1.50(m,1H),1.60−1.72(m,3H),1.72−1.83(m,1H),2.02−2.15(m,1H),3.14−3.25(m,1H),3.32−3.44(m,1H),3.60−3.90(m,1H),7.81−8.01(m,2H),8.02−8.12(m,1H),8.23−8.49(m,5H),8.85−9.05(br s,1H)
MS ES+:228
4−クロロ−2−フルオロアニリン(25.0g、172.41mmol)のジクロロメタン(500ml)溶液に対して、トリエチルアミン(34.82g、344.82mmol)及び塩化アセチル(14.79g、189.65mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水層をジクロロメタン中に抽出した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で留去して粗生成物を得、これをジエチルエーテルから粉体化し、更に精製することなく使用した。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 2.09(s,3H)7.35−7.37(m,1H),7.47−7.50(m,1H),7.92−7.96(m,1H),9.84(br.s,1H)
MS ES+:188
五硫化リン(25.52g、115.5mmol)の無水ベンゼン(400ml)懸濁液に対して、N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アセトアミド(24.0g、128.34mmol)を添加し、明黄色の懸濁液を3時間加熱還流した。この溶液を0℃に冷却し、ろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄して廃棄した。一つにまとめた有機分を希水酸化ナトリウム水溶液(10%)で抽出した。水層を0℃に冷却後、これを濃塩酸で注意深く(pH2〜3に)酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水洗し、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 2.57(s,3H)7.35−7.37(m,1H)7.55−7.60(m,2H),11.46(s,1H)
水素化ナトリウム(2.88g、120.21mmol)の無水トルエン(500ml)懸濁液に対して、N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)エタンチオアミド(20.0g、109.28mmol)を、0℃で一度にを添加した。得られた溶液を室温まで自然に1時間かけて加温し、次いで加熱還流した。30分後に、DMF(60ml)を注意深く加え、反応混合物を更に2時間撹拌した。次いで、この混合物を0℃に冷却し、氷水に加え、その後酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 2.79(s,3H),7.49−7.51(d,1H)7.88−7.91(d,1H),8.17(s,1H)
6−クロロ−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール(15g、81.96mmol)の四塩化炭素(500ml)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(0.92g、0.364mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(18.52g、10.40mmol)を添加し、得られた混合物を14時間還流下で撹拌した。この混合物を冷却し、「セライト」床を通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。この粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%酢酸エチルを含むn−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 5.14(s,2H),7.58−7.61(d,1H),8.01−8.03(d,1H),8.3(s,1H)
2−(ブロモメチル)−6−クロロベンゾ−1,3−チアゾール(5.0g、19.04mmol)のトルエン(250ml)溶液に対して、亜リン酸トリエチル(6.32g、38.08mmol)を添加し、得られた反応混合物を12時間還流させた。冷却後に、トルエンを減圧下で留去して粗生成物を得、これを精製せずに使用した(4.6g、14.42mmol、収率76%)。
MS ES+:319
[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]ホスホン酸ジエチル(4.6g、14.42mmol)のTHF(300ml)懸濁液に対して、n−ブチルリチウム(23%、1.84g、8.0ml、28.84mmol)を0℃で添加し、次いでこの混合物を室温で2時間撹拌した。次に、2−オキソシクロペンチルカルバミン酸tert−ブチル(5.76g、28.84mmol)のTHF(25ml)溶液を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル中に抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%酢酸エチルを含むn−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:364
N−[2−(E)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチリデン]シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.9g、2.472mmol)のメタノール(15ml)溶液に対して、酸化白金(150mg)を添加し、次いでこの混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。次に反応物を「セライト」床を通してろ過し、メタノールで洗浄し、母液を減圧下で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜20%酢酸エチルを含むn−ヘキサン)によって標記化合物へと精製した。
MS ES+:366
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチル(0.8g、1.91mmol)を1,4−ジオキサン(1ml)に溶解し、次いで塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(12%、7ml)を0℃で滴下によって添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後反応混合物を減圧下で濃縮し、塩基性化に続いて粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜2%メタノール中に溶離)によって精製して、標記化合物のcis−及びtrans−異性体を得た。
異性体1、ラセミ
1H NMR(400MHz DMSO−d6):δppm 1.61−1.69(m,2H),1.70−1.76(m,4H),1.99−2.03(m,1H),3.11−3.14(m,1H),3.35−3.41(m,1H),3.70−3.71(m,1H),7.53−7.56(m,1H),7.97−7.99(d,1H),8.06(m,2H),8.25(s,1H)
異性体2、ラセミ
1H NMR(400MHz DMSO−d6):δppm 1.55−1.60(m,2H),1.63−1.68(m,4H),1.71−1.80(m,1H),3.08−3.14(m,1H),3.35−3.40(m,1H),3.71(m,1H),7.53−7.55(d,1H),7.94−8.01(m,3H),8.26(s,1H)
((1R,2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg、2.497mmol)の脱水ジクロロメタン(8.3ml)溶液に対して、DIPEA(1.3ml、7.49mmol)及び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(751mg、3.74mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で17時間撹拌し、その後ジクロロメタンと水との間で分配させ、相分離器に通した。有機部分を減圧下で濃縮して黄色の固形物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、50〜100%酢酸エチルを含む石油エーテル)によって精製した。この中間体を1,4−ジオキサン(2ml)及び塩酸の1,4−ジオキサン溶液(4M、2ml)中に溶解した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、続いてトルエンを数回に分けて加え、共沸蒸留によって除去して標記化合物を得た。
MS ES+:265
((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、4.99mmol)及びジメトキシベンゾイルクロリド(1.503g、7.99mmol)から、反応が完了した後にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させ、相分離機を通し、中間体のBoc誘導体をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチルを含む石油エーテル)によって精製して、白色固体を得た以外は、N−[(1S、2R)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体10)に関する手順に従って調製した。塩化水素溶液による脱保護の後に、トルエンからの共沸蒸留によって標記化合物を得た。
MS ES+:265
5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体3、254mg、1.248mmol)の脱水ジクロロメタン(4.16ml)溶液に対して、EDC(359mg、1.872mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(255mg、1.872mmol)、トリエチルアミン(6.9ml、4.99mmol)及び((1S、2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(250mg、1.248mmol)を添加した。この黄色溶液を窒素雰囲気下、室温で72時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配させ、相分離器に通した。有機分を減圧下で濃縮して黄色の油状物を得、次にこれをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチルを含む石油エーテル)により精製して青白い固体を得た。このBoc保護中間体を塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、3ml)に溶解し、室温で17時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸蒸留して標記化合物を得た。
MS ES+:285
((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(1g、4.99mmol)の脱水ジクロロメタン(16.64ml)溶液に対して、DIPEA(2.62ml、14.98mmol)及び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(1.503g、7.49mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、得られた混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させ、その後相分離器に通し、減圧下で濃縮した。次に粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチルを含む石油エーテル、次いで0〜20%メタノールを含む酢酸エチル)によって精製した。これの一部(300mg、0.823mmol)を脱水THF(2744μl)中にすくい取り、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1235μl、1.235mmol)を滴下によって添加し、この混合物を窒素下、60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物を加えることによってクエンチし、撹拌した。次いでこの混合物を「セライト」床を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、有機分を減圧下で濃縮した。次に、ここに塩化水素のジオキサン溶液(4M)を添加し、この反応混合物を再度減圧下で濃縮した。次いで得られた固形物をジエチルエーテルで粉体化し、ろ過したが、固体が吸湿性であったためにメタノールに再溶解し、有機分を濃縮した。次いでこれを、アンモニアを含むメタノール(2M)を用いて溶離させるSCXクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して標記化合物を得た。
MS ES+:279
((1R、2R)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、4.99mmol)及び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(1.50g、7.49mmol)から、N−[(1S、2R)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体10)に関する手順に従って調製し、標記化合物を得た。
2,6−ジエトキシ安息香酸(1.57g、7.49mmol)及び((1R,2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、4.99mmol)から、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体12)に関する手順に従って調製した。
MS ES+:293
((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(1g、4.99mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(1.030g、5.49mmol)をマイクロ波バイアル中で混合し、脱水DMSO(15ml)に溶解した。DIPEA(2.62ml、14.98mmol)を添加した後、バイアルに窒素を流し密封した。この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で1.5時間加熱し、冷却後に、酢酸エチルに溶解し、塩酸(0.5M)、水及び飽和食塩水で洗浄した。一つにまとめた有機分を疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を減圧下で留去した。粗化合物をクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製してBoc保護中間体を得、これをジオキサン(5ml)に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(4M、4ml、16.00mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去した。得られた灰白色の固体を減圧下で乾燥して標記化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
MS ES+:252
((1R、2S)−2−アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(200mg、0.999mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(224mg、1.098mmol)から、(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a)に関して記載したよう調製し、標記化合物を得た。
MS ES+:268
N−[(1S、2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(1g、4.99mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(1.030g、5.49mmol)をマイクロ波バイアル中で混合し、脱水DMSO(16ml)に溶解した。DIPEA(2.62ml、14.98mmol)を添加し、次いでバイアルに窒素を流して密封した。この反応混合物をマイクロ波照射により140℃で1.5時間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機分を疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/エーテル)により精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:352
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(150mg、0.427mmol)を脱水THF(1.42ml)に溶解した。次いでここに水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1M、0.64ml、0.640mmol)を滴下によって添加し、次にこの混合物を窒素下で60℃に加熱した。冷却後、硫酸ナトリウム十水和物を加えることによって混合物をクエンチし、ろ過した。有機分を減圧下で濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:265
2−メチルキノキサリン(10g、69.44mmol)の四塩化炭素(500ml)溶液に対して、過酸化ベンゾイル(0.504g、2.08mmol)及びN−ブロモスクシンアミド(14.83g、83.33mmol)を添加し、得られた混合物を撹拌しながら終夜加熱還流した。反応完結後に、反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土(「セライト」床)を通してろ過し、ジクロロメタン(100ml)で洗浄し、母液を減圧下で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 4.93(s,2H),7.89−7.95(m,2H),8.07−8.13(m,2H),9.08(s,1H)
2−(ブロモメチル)キノキサリン(5.0g、22.421mmol)のトルエン(150ml)溶液に対して、亜リン酸トリエチル(11.16g、67.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を撹拌しながら終夜加熱還流した。反応完結後に、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.20−1.27(m,6H),3.75−3.80(m,2H),3.96−4.09(m,4H),7.82−7.89(m,2H),8.04−8.11(m,2H),8.91(s,1H)
(キノキサリン−2−イルメチル)ホスホン酸ジエチル(5.0g、17.85mmol)のTHF(200ml)懸濁液に対して、0℃でtert−ブトキシカリウム(4.21g、35.71mmol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて2−オキソシクロペンチルカルバミン酸tert−ブチル(4.26g、21.428mmol)のTHF(20ml)溶液を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで24時間加熱還流した。冷却後、この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜15%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:326
N−[(2E)−2−(キノキサリン−2−イルメチリデン)シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(4.5g、13.84mmol)のメタノール(60ml)溶液に対して、炭素担持パラジウム(1.0g)及び水酸化ナトリウム水溶液(1M)を添加し、得られた混合物を大気圧の水素ガス下で2時間撹拌した。次いでこの反応混合物を珪藻土(「セライト」床)のパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。母液を減圧下で留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:328
N−[2−(キノキサリン−2−イルメチル)シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(4.2g、12.844mmol)をジオキサン(5ml)に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(12%、20ml)を0℃で滴下によって添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、塩基性化に続いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物のcis−及びtrans−異性体を得た。
中間体18a:異性体1、ラセミ
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.49−1.57(m,4H),1.70−1.77(m,2H),1.80−2.10(br.s,2H),2.24−2.26(m,2H),2.90−2.96(m,1H),3.12−3.18(m,1H),7.77−7.84(m,2H),8.01−8.07(m,2H),8.91(s,1H)
中間体18b:異性体2、ラセミ
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.22−1.33(m,4H),1.53−1.58(m,2H),1.65−1.68(m,1H),1.86−1.89(m,1H),2.01−2.02(m,1H),2.78−2.86(m,1H),2.88−2.92(m,1H),3.26−3.31(m,1H),7.77−7.85(m,2H),8.02−8.08(m,2H),8.90(s,1H)
cis−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オール塩酸塩(500mg、3.58mmol)のDIPEA(1.877ml、10.75mmol)及びジクロロメタン(10ml)の混合物中の懸濁液に対して、2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(755mg、3.76mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水洗し、疎水性フリットに通してろ過した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%酢酸エチル/メタノール)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:266
cis−N−(4−ヒドロキシオキソラン−3−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(100mg、0.374mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(60.6mg、0.412mmol)及びトリフェニルホスフィン(128mg、0.486mmol)をジクロロメタン(1.5ml)に懸濁させ、この混合物を窒素下に置いた。DIAD(0.095ml、0.486mmol)をゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン(128mg、0.486mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(60.6mg、0.412mmol)及びDIAD(0.095ml、0.486mmol)を添加し、この反応混合物を更に24時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。この混合物を疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮した後に、粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製した。残渣をエーテルに懸濁させ、ろ過して、一部トリフェニルホスフィンオキシドが混入した標記化合物を得た。
MS ES+:397
trans−N−[4−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)オキソラン−3−イル]−2,6−ジメトキシベンズアミド(1.139g、0.977mmol)を、マイクロ波バイアル中でエタノール(5ml)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.74ml、9.77mmol)を添加し、バイアルを密封し、50℃で18時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールとジクロロメタンの混合物に懸濁させ、ろ過して固形分(フタルイミド副生成物)を除去した。留去したろ液をSCXクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:267
1,2,3−トリアゾール(4.0g、57.97mmol)のDMF(14.0ml)溶液に対して、炭酸セシウム(18.84g、57.97mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.510g、5.797mmol)、ヨウ化銅(I)(0.276g、1.449mmol)及び2−ヨード−5−フルオロ安息香酸(7.71g、28.98mmol)を0〜10℃で添加した。次いで得られた反応混合物を撹拌しながらマイクロ波照射によって125℃で15時間加熱した。反応物を水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル中に抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜3%メタノールを含むジクロロメタン)によって分離し、均質な5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(市販もされている)及び粗製5−フルオロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)安息香酸を得た。上記で得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜3%メタノールを含むジクロロメタン)により再度精製し、更に分取HPLC[ウォーターズの内径19mm×長さ250mmのC18カラム XBridge 5μm材を12ml/分で用いる島津CBM−20A UFLC、移動相:(25mMの酢酸アンモニウムを含む)アセトニトリル/水]によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 7.41−7.45(m,1H),7.50−7.52(m,1H),7.57−7.60(m,1H),7.83−7.84(d,1H),8.42(s,1H)
MS ES+:208
2H−1,2,3−トリアゾール(5.0g、72.46mmol)のDMF(20ml)溶液に対して、炭酸セシウム(23.55g、72.46mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(1.02g、7.24mmol)、ヨウ化銅(I)(0.34g、1.811mmol)及び2−フルオロ−6−ヨード安息香酸(9.63g、36.23mmol)を0〜10℃で添加した。この反応混合物を、マイクロ波中、125℃で15分間撹拌し、次いで水(100ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。水層を希HClでpH2に酸性化し、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。次にこれをカラムクロマトグラフィー(0〜3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz DMSO−d6):δppm 7.43−7.47(m,1H),7.66−7.72(m,1H),7.78−7.80(m,1H),8.13(s,2H),13.71(s,1H)
MS ES+:208
2H−1,2,3−トリアゾール(4.0g、57.97mmol)のDMF(14ml)溶液に対して、炭酸セシウム(18.84g、57.97mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.510g、5.797mmol)、ヨウ化銅(I)(0.276g、1.449mmol)及び2−ブロモ−6−クロロ安息香酸(6.78g、28.98mmol)を0〜10℃で添加した。この反応混合物をマイクロ波中、125℃で15分間撹拌し、次いで水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。水層を希HClでpH2に酸性化し、酢酸エチル(100×3)mlで抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。次いでこれをカラムクロマトグラフィー(0〜3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz DMSO−d6):δppm 7.62−7.67(m,2H),7.92−7.94(m,1H),8.17(s,2H),13.73(s,1H)
MS ES+:224,226
1H−ピラゾール(1.5g、22.05mmol)のDMF(7.0ml)溶液に対して、炭酸セシウム(7.16g、22.05mmol)、trans−N,N’−シクロヘキシル−1,2−ジアミン(0.31g、2.20mmol)、ヨウ化銅(I)(0.104g、0.55mmol)及び5−クロロ−2−ヨード安息香酸(3.11g、11.02mmol)を0〜10℃で添加した。この反応混合物をマイクロ波中、125℃で15分間撹拌し、次いで水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。水層を希HClでpH2に酸性化し、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。次いでこれをカラムクロマトグラフィー(0〜3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz DMSO−d6):δppm 6.50−6.60(m,1H),7.62−7.74(m,3H),8.12−8.17(m,1H),13.23(s,1H)
MS ES+:223,225
N−[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(CAS番号721395−15−9、250mg、1.248mmol)の脱水DCM(4ml)の溶液に対して、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1001401−62−2、283mg、1.498mmol)、アザ−HOBt(289mg、1.872mmol)、トリエチルアミン(0.522ml、3.74mmol)及びEDC(359mg、1.872mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDCM(20ml)で希釈し、HCl(水溶液、1M、20ml)、水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)及び飽和食塩水(10ml)で洗浄した。有機分を疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、10〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して固体を得た。このBoc−保護中間体を塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、10ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでトルエンと共沸蒸留して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.48−1.69(m,1H),1.61−1.84(m,3H),1.85−1.97(m,1H),1.96−2.13(m,1H),3.52−3.67(m,1H),4.19−4.37(m,1H),7.50−7.62(m,1H),7.61−7.71(m,1H),7.70−7.78(m,1H),7.81−7.85(m,1H),7.93(br.s.,3H),8.08(s,2H),8.32−8.48(m,1H)
MS ES+:272
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(CAS番号586961−34−4、5g、24.97mmol)の脱水DMF(83ml)の溶液に対して、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1001401−62−2、4.72g、24.97mmol)、HATU(14.24g、37.4mmol)及びトリエチルアミン(10.44ml、74.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して固体を得た。このBoc−保護中間体を塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、20ml)に溶解し、室温で60時間撹拌した。固体をろ過により採取し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz DMSO−d6):δppm 1.47−1.83(m,4H),1.92−2.14(m,2H),3.32−3.49(m,1H),4.04−4.17(m,1H),7.48−7.59(m,1H),7.60−7.70(m,2H),7.77−7.87(m,1H),8.08(s,2H),8.33(br.s.,3H),8.59−8.69(m,1H)
MS ES+:272
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(CAS番号586961−34−4、750mg、3.74mmol)及び2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)安息香酸(CAS番号475105−77−2、841mg、4.12mmol)から、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25)に関して記載したよう調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 1.54−1.88(m,4H),1.92−2.13(m,2H),2.42(s,3H),3.41−3.54(m,1H),4.08−4.25(m,1H),7.63−7.79(m,3H),7.94−8.04(m,1H),8.15(br.s.,3H),8.70−8.86(m,1H)
MS ES+:287
3,6−ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(CAS番号285−69−8、20.0g、232.5mmol)のメタノール(60ml)溶液に対して、ジアリルアミン(CAS番号124−02−7、67.7g、697.5mmol)を添加した。この反応混合物を72℃で48時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 2.00−2.20(m,1H),3.05−3.17(m,5H),3.41−3.44(m,1H),3.49−3.54(m,1H),3.80−3.87(m,2H),4.10−4.19(m,1H),5.02−5.05(m,1H),5.09−5.19(m,3H),5.78−5.85(m,2H)
MS ES+:184
trans−4−[ビス(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]オキソラン−3−オール(40.0g、217.3mmol)及びトリエチルアミン(43.8g、436.66mmol)のMTBE(670ml)溶液に対して、メシルクロリド(29.7g、260.52mmol)を0℃で30分間かけて添加した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで更にトリエチルアミン(43.8g、436.66mmol)を添加した。次にこの反応混合物を30分間撹拌し、次いでここに水酸化アンモニウム水溶液(28%、600ml)を添加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、24時間撹拌し、次いでMTBEと水との間で分配させた。一つにまとめた有機分を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.68(br.s2H),2.44−2.51(m,1H),2.93−3.22(m,5H),3.52−3.57(m,1H),3.73−3.87(m,3H),5.09−5.26(m,4H),5.76−5.87(m,2H)
MS ES+:183
trans−3−N,3−N−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)オキソラン−3,4−ジアミン(38.0g、208.79mmol)のTHF(380.0ml)溶液に対して、炭酸ナトリウム(1M、33.18g、313.05mmol)及びBoc無水物(68.2g、313.05mmol)を−5℃で添加した。この反応混合物を室温まで加温し、24時間撹拌した。有機分を酢酸エチル(1l×2)で抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.38(s,9H),2.94−2.98(m,1H),3.01−3.17(m,2H),3.23−3.31(m,1H),3.30−3.36(m,1H),3.54−3.58(m,1H),3.74−3.79(m,2H),3.88−3.92(m,1H),3.98−4.01(m,1H),5.08−5.27(m,4H),5.74−5.86(m,2H),7.16−7.18(m,1H)
MS ES+:283
trans−N−{4−[ビス(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(35.0g、123.67mmol)のジクロロメタン(700ml)溶液に対して、N,N−ジメチルバルビツール酸(52.6g、216.14mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.28g、2.83mmol)を添加した。この反応混合物を45℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.38(s,9H),1.90(br.s,2H),3.19−3.23(m,1H),3.26−3.29(m,1H),3.39−3.42(m,1H),3.53−3.56(m,1H),3.79−3.83(m,1H),3.85−3.92(m,1H),7.04−7.05(m,1H)
MS ES+:203
trans−N−(4−アミノオキソラン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10.0g、49.5mmol)のジクロロメタン(150ml)溶液に対して、クロロギ酸ベンジル(10.0g、59.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水とジクロロメタン(100ml)との間で分配した。有機分を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得た。次いで、2種のtrans−鏡像異性体をキラルHPLC(キラルパックADH(250×20mm)5μm、ヘプタン(85%):IPA(11%):エタノール(4%):TFA(0.1%))によって精製した。
鏡像異性体1
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.40(s,9H),3.41−3.47(m,2H),3.85−3.94(m,4H),5.02(s,2H),7.18−7.25(m,1H),7.31−7.39(m,5H),7.61−7.63(m,1H)
MS ES+:337
鏡像異性2
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.40(s,9H),3.43−3.47(m,2H),3.85−3.94(m,4H),5.02(m,2H),7.19−7.23(m,1H),7.31−7.38(m,5H),7.61−7.63(m,1H)
MS ES+:337
中間体27a:trans−N−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}オキソラン−3−イル)カルバミン酸ベンジル、鏡像異性体1(1.5g、4.46mmol)のエタノール(15ml)溶液に対して、炭素担持パラジウム(0.3g、50%湿潤)を添加した。この反応混合物を水素バルーン下、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を「セライト」(商標)床を通してろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.38(s,9H),1.77−1.82(m,2H),3.18−3.22(m,1H),3.25−3.28(m,1H),3.39−3.42(m,1H),3.53−3.57(m,1H),3.79−3.83(m,1H),3.88−3.91(m,1H),7.04−7.05(m,1H)
MS ES+:203
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.38(s,9H),1.77−1.82(m,2H),3.19−3.22(m,1H),3.25−3.28(m,1H),3.39−3.42(m,1H),3.51−3.55(m,1H),3.79−3.83(m,1H),3.88−3.92(m,1H),7.03−7.05(m,1H)
MS ES+:203
中間体28:N−(2−アミノ−4,4−ジフルオロシクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩
シクロペンタ−3−エン−1−オール(CAS番号14320−38−8、15g、178mmol)の脱水THF(357ml)溶液に対して、水素化ナトリウム(60%、9.27g、232mmol)を窒素下、0℃で添加した。次いで発泡が収まった後、ここに1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(CAS番号824−94−2、31.4ml、232mmol)を滴下によって添加した。次にこの反応混合物を室温まで自然に17時間加温した。反応混合物をメタノールの添加によってクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。有機分を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%ジクロロメタン/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 2.33−2.47(m,2H),2.49−2.66(m,2H),3.79(s,3H),4.20−4.32(m,1H),4.40(s,2H),5.62−5.75(m,2H),6.86(d,J=8.59Hz,2H),7.24(d,J=8.59Hz,2H)
1−[(シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)メチル]−4−メトキシベンゼン(9.64g、47.2mmol)の脱水DCM(52ml)溶液に対して、3−クロロベンゼン−1−カルボペルオキソ酸(CAS番号937−14−4、16.29g、94mmol)を窒素雰囲気下、0℃で一度に添加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、17時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。次に有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 1.86−2.17(m,4H),3.39−3.50(m,2H),3.78(s,3H),3.99−4.14(m,1H),4.32(s,2H),6.85(d,J=8.60Hz,2H),7.22(d,J=8.59Hz,2H)
3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(10.21g、46.4mmol)のエタノール(66ml)溶液に対して、ビス(プロパ−2−エン−1−イル)アミン(CAS番号124−02−7、13.51g、139mmol)を添加した。この反応混合物を、密封したバイアル中、105℃で72時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜30%(0.1%アンモニア/メタノール)/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.33−1.54(m,1H),1.56−1.73(m,1H),1.73−1.88(m,1H),2.06−2.25(m,1H),2.78−2.95(m,1H),2.99−3.23(m,4H),3.74(s,3H),3.78−3.94(m,1H),3.95−4.09(m,1H),4.27−4.36(m,2H),4.57−4.67(m,1H),5.02−5.25(m,4H),5.71−5.90(m,2H),6.89(d,J=8.59Hz,2H),7.22(d,J=8.60Hz,2H)
MS ES+:318
2−[ビス(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]シクロペンタン−1−オール(8.75g、27.6mmol)の脱水MTBE(92ml)溶液に対して、トリエチルアミン(7.68ml、55.1mmol)及びメタンスルホニルクロリド(2.58ml、33.1mmol)を窒素下、0℃で添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ここに更にトリエチルアミン(7.68ml、55.1mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて水酸化アンモニウム(25%水溶液、82ml、590mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温まで自然に17時間加温した。反応混合物をMTBEと水との間で分配させた。水層をMTBEで再度抽出した。一つにまとめた有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.28−2.21(m,4H),2.72−3.29(m,6H),3.66−3.78(m,3H),3.81−3.99(m,1H),4.25−4.43(m,2H),5.00−5.32(m,4H),5.65−5.93(m,2H),6.82−6.98(m,2H),7.14−7.29(m,2H)
MS ES+:317
4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−1−N,1−N−ビス(プロパ−2−エン−1−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン(9.79g、30.9mmol)のTHF(56ml)溶液に対して、飽和炭酸ナトリウム溶液(46.4ml、46.4mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(CAS番号24424−99−5、10.77ml、46.4mmol)を窒素下、0℃で添加した。この反応混合物を室温まで自然に72時間加温した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(シリカ、5〜95%の0.05%アンモニアを含有する水/アセトニトリルで溶離)により精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.38(s,9H),1.47−1.59(m,1H),1.61−1.79(m,1H),1.79−1.93(m,1H),1.93−2.21(m,1H),2.91−3.07(m,3H),3.07−3.24(m,2H),3.74(s,3H),3.79−3.98(m,2H),4.24−4.41(m,2H),4.93−5.26(m,4H),5.66−5.89(m,2H),6.89(d,J=8.34Hz,2H),7.22(d,J=8.34Hz,2H)
MS ES+:417
N−{2−[ビス(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチル(1.77g、4.25mmol)の脱水ジクロロメタン(21ml)溶液に対して、1,3ジメチル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(CAS番号769−42−6、1.161g、7.44mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0.113g、0.098mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、45℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、SCXによって精製して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.28−1.42(m,10H),1.44−1.61(m,1H),1.81−2.07(m,1H),2.12−2.37(m,1H),2.72−3.09(m,1H),3.18−3.52(m,1H),3.73(s,3H),3.81−3.95(m,1H),4.22−4.38(m,2H),6.89(d,J=8.34Hz,2H),7.22(d,J=8.30Hz,2H)
MS ES+:337
N−{2−アミノ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチル(1.71g、5.08mmol)の脱水DMF(17ml)溶液に対して、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1001401−62−2、1.058gの5.59mmol)、HATU(2.90g、7.62mmol)及びトリエチルアミン(2.125ml、15.25mmol)を添加した。この反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配させ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.37(s,9H),1.46−1.59(m,1H),1.58−1.77(m,1H),1.86−1.97(m,1H),2.18−2.37(m,1H),3.67−3.79(m,4H),3.83−4.01(m,2H),4.32(s,2H),6.85−6.95(m,2H),7.17−7.31(m,2H),7.44−7.54(m,2H),7.55−7.66(m,1H),7.76(s,1H),7.96−8.05(m,2H)
MS ES+:508
N−{4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−2−[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチル(1.85g、3.64mmol)のDCM(36ml)及び水(0.364ml)の溶液に対して、4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリル(CAS番号84−58−2、1.655g、7.29mmol)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。次いでこの反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液とDCMとの間で分配させ、疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜30%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.25−1.48(m,10H),1.55−1.86(m,2H),2.11−2.27(m,1H),3.92(m,1H),3.99−4.11(m,1H),4.57−4.71(m,1H),6.64−6.86(m,1H),7.41−7.56(m,2H),7.57−7.66(m,1H),7.71−7.83(m,1H),7.95−8.06(m,2H),8.19−8.36(m,1H)
MS ES+:388
N−{4−ヒドロキシ−2−[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチル(910mg、2.349mmol)の脱水DCM(12ml)溶液に対して、デス−マーチン・ペルヨージナン(3.4g、7.99mmol)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。この反応混合物を室温まで自然に2時間加温し、次いで減圧下で濃縮した。次にこれをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
MS ES+:386
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.28−1.47(m,10H),1.56−1.87(m,2H),2.07−2.27(m,1H),3.82−4.00(m,1H),4.00−4.12(m,1H),6.58−6.79(m,1H),7.41−7.54(m,2H),7.55−7.71(m,1H),7.73−7.85(m,1H),7.93−8.06(m,2H),8.17−8.40(m,1H)
N−{4−オキソ−2−[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチル(950mg、2.465mmol)の脱水DCM(12.3ml)溶液に対して、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(CAS番号38078−09−0、1.628ml、12.32mmol)を脱水DCM(12.3ml)溶液として、窒素雰囲気下、0℃で滴下によって添加した。次いで、この反応混合物を室温まで自然に2時間加温した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでここに更に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(CAS番号38078−09−0、1.628ml、12.32mmol)を添加した。次にこの反応混合物を室温まで自然に加温し、17時間(終夜)撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、続いて炭酸ナトリウム(2M、水溶液)を注意深く添加することにより塩基性化した。有機分をDCMで抽出し、疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を減圧下で留去した。次いでこれをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.37(s,9H),1.88−2.17(m,2H),2.36−2.48(m,2H),3.93−4.09(m,1H),4.14−4.30(m,1H),6.97−7.15(m,1H),7.45−7.56(m,2H),7.57−7.70(m,1H),7.75−7.86(m,1H),8.03(s,2H),8.46−8.60(m,1H)
MS ES+:408
N−{4,4−ジフルオロ−2−[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチル(640mg、1.571mmol)の脱水ジオキサン(5ml)溶液に対して、HClのジオキサン溶液(4M、3.9ml、15.71mmol)を添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 2.01−2.42(m,2H),2.55−2.78(m,2H),3.30−3.54(m,1H),3.60−3.75(m,1H),7.50−7.61(m,1H),7.62−7.77(m,2H),7.80−7.91(m,1H),8.08(s,2H),8.51(br.s,3H),8.72−8.88(m,1H)
MS ES+:308
中間体29:N−(2−アミノ−2−メチルシクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩
N−(2−アミノ−1−メチルシクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体30、500mg、2.333mmol)の脱水DMF(8ml)溶液に対して、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1001401−62−2、485mg、2.57mmol)、HATU(1331mg、3.50mmol)及びトリエチルアミン(976μl、7.00mmol)を添加した。この反応混合物を窒素下、室温で17時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)により、次いでカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.11−1.23(m,3H),1.37(s,9H),1.51−1.69(m,3H),1.75−1.91(m,2H),2.00−2.06(m,1H),4.13−4.31(m,1H),6.56(br.s.,1H),7.50−7.60(m,2H),7.60−7.69(m,1H),7.77−7.86(m,1H),8.00(s,2H),8.48−8.67(m,1H)
N−{1−メチル−2−[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド]シクロペンチル}カルバミン酸tert−ブチルをメタノール(5ml)に溶解し、次いでここにHClのジオキサン溶液(4M、583μl、2.333mmol)を添加した。この反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共に共沸蒸留して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.15−1.34(m,3H),1.54−1.79(m,4H),1.86−2.05(m,2H),4.13−4.29(m,1H),7.51−7.72(m,3H),7.76−7.90(m,1H),8.06(s,5H),8.61−8.75(m,1H)
MS ES+:286
1−メチルシクロペンタ−1−エン(CAS番号693−89−0、50.0g、609.75mmol)及びナトリウム クロロ(4−メチルベンゼンスルホニル)アザニド(CAS番号127−65−1、192g、680.85mmol)のTHF(2500ml)溶液に対して、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド(13.3g、61.57mmol)を添加した。この反応混合物を25℃で12時間激しく撹拌した。反応混合物を水(1500ml)に注ぎ込み、有機分を酢酸エチル(1000ml×3)で抽出した。一つにまとめた有機分を水(500ml)、飽和食塩水(500ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。次いでこれをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜2.5%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.15−1.25(m,1H),1.46−1.70(m,4H),1.75(s,3H)1.88-1.93(m,1H),2.50(s,3H),3.34−3.35(m,1H),7.40−7.42(m,2H),7.74−7.76(m,2H)
MS ES+:251
1−メチル−6−(4−メチルベンゼンスルホニル)−6−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(55g、219.12mmol)のIPA(1000ml)及び水(1000ml)の溶液に対して、アジ化ナトリウム(57.0g、876.92mmol)を添加した。この反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(1000ml)を添加した。水層をジエチルエーテル(500ml×3)で抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.20−1.30(m,4H),1.45−1.63(m,5H),2.38(s,3H)3.33−3.39(m,1H),7.38−7.40(m,2H),7.69−7.77(m,3H)
MS ES+:294
N−(2−アジド−2−メチルシクロペンチル)−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド(52.0g、176.87mmol)のメタノール(1100ml)溶液に対して、10%炭素担持パラジウム(10.0g)を添加した。この反応混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物を「セライト」床を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 0.93(s,3H),1.20−1.22(m,1H),1.36−1.52(m,5H)2.38(s,3H)2.94−2.98(m,1H)4.11(br.s,1H),7.37−7.39(m,2H),7.69−7.71(m,2H)
MS ES+:268
N−(2−アミノ−2−メチルシクロペンチル)−4−メチルベンゼン−1−スルホンアミド(48.0g、179.10mmol)のDCM(1400ml)溶液に対して、トリエチルアミン(27.13g、268.65mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(CAS番号24424−99−5、46.85g、214.92mmol)を添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(1000ml)と水(800ml)との間で分配させた。有機分を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。次いで固形分をヘキサン(300ml)で粉体化して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.16(s,3H),1.18−1.57(m,14H),1.92(m,1H)2.67(s,3H)3.53(m,1H)6.24(br.s,1H),7.27−7.39(m,2H),7.60−7.69(m,3H)
MS ES+:368
脱水ジメトキシエタン(1900ml)中のリチウム顆粒(7.17g、1195mmol)及びナフタレン(57.39g、448.36mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこの深青色の溶液を0℃に冷却し、N−[1−メチル−2−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(55.0g、149.45mmol)の脱水ジメトキシエタン(300ml)溶液を30分間かけて滴下によって添加した。この混合物を0℃で3時間撹拌した。未溶解のリチウムをろ過によって除去し、1M HCl溶液(水溶液、720ml)をろ液に添加した。有機層を更に1M HCl溶液(水溶液、600ml×2)で洗浄した。一つにまとめた水層をジエチルエーテル(600×2)で洗浄し、次いで2M NaOH溶液で塩基性化し、pHを12〜14とした。次に水層を酢酸エチル(600ml×5)で抽出した。一つにまとめた有機分を硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次にこれをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜4%メタノール/DCM)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.10(s,3H),1.14−1.27(m,2H),1.40(s,9H)1.44−1.55(m,2H)1.76−1.86(m,2H)2.72(br.s,2H),3.09(m,1H)6.61(br.s,1H)
MS ES+:214
実施例1:2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド
マイクロ波バイアルにN−((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体10、100mg、0.332mmol)、2−クロロキノキサゾリン(60mg、0.366mmol)、DIPEA(0.17ml、0.997mmol)及び脱水アセトニトリル(1ml)を仕込んだ。この反応混合物を160℃で2.5時間マイクロ波照射に供し、次いで冷却後に減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をシリカに直接ロードし、カラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して所望の生成物を得、これを更に逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水で溶離)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.52−1.90(m,4H),2.02(d,J=9.09Hz,2H),3.59(s,6H),4.42−4.59(m,2H),6.63(d,J=8.34Hz,2H),6.83(d,J=7.58Hz,1H),7.25−7.38(m,2H),7.50−7.62(m,2H),7.74−7.84(m,2H),8.23(s,1H)
MS ES+:393
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩中間体11、0.07g、0.233mmol)のトルエン(1.5ml)溶液に対して、BINAP(0.014g、0.022mmol)、炭酸セシウム(0.303g、0.933mmol)及び2−クロロキノキサリン(0.042g、0.256mmol)を添加した。この反応混合物を窒素で5分間脱気した後、Pd2(dba)3(0.010g、0.01mmol)を室温で添加し、混合物全体を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却後水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、一つにまとめた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.52−1.57(m,2H),1.73(m,2H),2.09−2.11(m,2H),3.53(s,6H),4.16−4.20(m,1H),4.29−4.32(m,1H),6.56−6.58(d,2H,J=8Hz),7.21−7.25(t,1H),7.28−7.32(t,1H),7.40−7.42(d,1H,J=8Hz),7.47−7.51(t,1H),7.70−7.76(m,2H),8.23−8.25(d,1H,J=8Hz),8.34(s,1H)
MS ES+:393
マイクロ波バイアルにN−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、80mg、0.266mmol)、DIPEA(0.26ml、0.266mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(50mg、0.266mmol)を仕込み、得られた混合物を250℃で20分間マイクロ波照射により加熱した。この反応混合物を(0.1%アンモニアを含む)アセトニトリル/水で溶離させる逆相分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.48−1.77(m,4H),2.02−2.14(m,2H),3.62(s,6H),4.09−4.27(m,2H),6.51−6.65(m,2H),7.03−7.05(m,1H),7.18−7.38(m,2H),7.59(m,1H)及び8.12−8.15(m,2H)
MS ES+:416
2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール(0.248mg、1.463mmol)、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、400mg、1.330mmol)及びDIPEA(0.70ml、3.99mmol)のDMSO(4.8ml)溶液を、140℃で30分間マイクロ波照射に供した。次いで得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣である褐色の油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製した。生成物をジイソプロピルエーテルから粉体化して、均質な標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.48−1.81(m,4H),1.96−2.14(m,2H),3.32(s,6H),4.15−4.20(m,2H),6.56−6.70(m,2H),7.00(t,1H),7.17−7.38(m,3H),7.63−7.73(m,1H),8.06−8.21(m,1H)
MS ES+:398
N−((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体10、1.0g、0.332mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール(620mg、3.66mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.42−1.81(m,4H),2.07−2.10(m,2H),3.32(s,6H),4.05−4.26(m,2H),6.51−6.72(m,2H),6.87−7.11(m,1H),7.12−7.38(m,3H),7.60−7.74(m,1H),8.05−8.21(m,2H)
MS ES+:398
マイクロ波バイアルに、脱水NMP(0.9ml)中、N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、80mg、0.266mmol)、DIPEA(0.14ml、0.798mmol)及び2,5−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(65mg、0.319mmol)を仕込み、得られた混合物を250℃で20分間マイクロ波照射に供した。冷却後にこの反応混合物を減圧下で留去し、粗物質を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含有するアセトニトリル/水で溶離)によって精製し、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.43−1.76(m,4H),1.98−2.16(m,2H),3.32(s,6H),4.06−4.23(m,2H),6.54−6.70(m,1H),7.03(d,J=8.34Hz,1H),7.23−7.44(m,2H),7.68(d,J=8.34Hz,1H),8.16(d,J=7.33Hz,1H),8.35(d,J=7.07Hz,1H)
MS ES+:432
N−((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体10、1.0g、0.332mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(1.1g、0.366mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように、140℃、30分間でのマイクロ波照射下で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチルを含む石油エーテル、次いで0〜20%メタノールを含む酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.49−1.80(m,1H),1.90−2.11(m,3H),2.47−2.57(m,2H),3.67(s,6H),4.19−4.22(m,1H),4.40−4.54(m,1H),6.60−6.72(m,2H),6.86(d,J=7.83Hz,1H),6.95−7.02(m,1H),7.04−7.21(m,1H),7.23−7.40(m,2H),7.91(d,J=8.08Hz,1H)
MS ES+:382
2,6−ジメトキシ−N−((1S,2S)−2−(メチルアミノ)シクロペンチル)ベンズアミド(中間体13、180mg、0.67mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(127mg、0.679mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド(実施例4)に関して記載したように調製した。反応混合物を140℃で2時間マイクロ波照射に供し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノールを含む酢酸エチル)によって精製した。この生成物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含有するアセトニトリル/水で溶離)によって更に精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.50−1.81(m,4H),1.86−2.01(m,2H),3.11(s,3H),3.41−3.55(m,6H),4.24−4.35(m,1H),4.51−4.55(m,1H),6.49−6.58(m,3H),7.08−7.10(m,1H),7.19−7.25(m,1H),7.39−7.44(m,1H),7.67−7.70(m,1H),8.10(d,1H)
MS ES+:430
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、200mg、0.665mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(112mg、0.731mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)で精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.44−1.75(m,4H),1.98−2.13(m,2H),3.55−3.70(s,6H),4.04−4.10(m,1H),4.23−4.30(m,1H),6.60(d,J=8.34Hz,2H),6.92−7.01(m,1H),7.04−7.12(m,1H),7.17−7.28(m,2H),7.28−7.36(m,1H),7.94(d,J=7.58Hz,1H),8.11(d,J=7.83Hz,1H)
MS ES+:382
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、200mg、0.665mmol)及び2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(112mg、0.731mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.46−1.61(m,2H),1.66−1.73(m,2H),1.97−2.14(m,2H),3.52−3.65(m,6H),4.06−4.25(m,2H),6.61(d,J=8.34Hz,2H),7.14−7.31(m,3H),7.78(s,1H),8.14(d,J=7.07Hz,1H),8.25(d,J=7.07Hz,1H)
MS ES+:432
N−[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体14、110mg、0.366mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール(62mg、0.402mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように調製した。得られた混合物を140℃で1時間マイクロ波照射に供した。冷却後にこの反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでDMSO(1ml)に溶解し、この混合物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含有するアセトニトリル/水で溶離)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.40−1.77(m,4H),2.01−2.16(m,2H),3.31(s,6H),4.15−4.20(m,2H),6.61(d,J=8.34Hz,2H),7.00(t,J=7.45Hz,1H),7.15−7.32(m,3H),7.62−7.70(m,1H),8.03−8.21(m,2H)
MS ES+:398
N−((1R,2R)−2−アミノシクロペンチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体14、110mg、0.366mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(68.1mg、0.402mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように調製した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチルを含む石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.50−1.75(m,4H),1.94−2.13(m,2H),3.57(s,6H),4.01−4.08(m,1H),4.23-4.29(m,1H),6.45−6.67(m,2H),6.91−6.98(m,1H),7.10(t,J=7.58Hz,1H),7.16−7.27(m,2H),7.33(d,J=7.83Hz,1H),7.94(d,J=7.83Hz,1H),8.11(d,J=7.83Hz,1H)
MS ES+:382
(1S,2R)−1−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16b、304mg、0.999mmol)の脱水ジクロロメタン(3.3ml)溶液に対して、DIPEA(5.2ml、3.00mmol)及び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(221mg、1.099mmol)を添加した。この反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで水とジクロロメタンとの間で分配させ、相分離器に通した。一つにまとめた有機分を減圧下で濃縮し、得られたクリーム状の固形物をメタノールから結晶化させて、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.48−1.84(m,4H),1.90−2.12(m,2H),3.65(s,6H),4.17−4.27(m,1H),4.43−4.50(m,1H),6.66(d,J=8.34Hz,2H),7.20−7.44(m,4H),7.72−7.85(m,2H)
MS ES+:432
N−((1R,2R)−2−アミノシクロペンチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体14、110mg、0.366mmol)及び2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(82mg、0.402mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように、140℃で1時間マイクロ波照射に供して調製した。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノールを含む酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.48−1.75(m,4H),1.97−2.16(m,2H),3.61(s,6H),4.08−4.23(m,2H),6.61(d,J=8.34Hz,2H),7.18−7.31(m,3H),7.79(d,J=2.02Hz,1H),8.14(d,J=7.07Hz,1H)and8.25(d,J=7.07Hz,1H)
MS ES+:432
N−((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体10、100mg、0.332mmol)及び2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(75mg、0.366mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように、160℃で1.5時間のマイクロ波照射下で調製した。次に粗混合物をシリカに直接ロードし、カラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.53−1.82(m,4H),1.92−2.09(m,2H),3.31(s,6H),4.14−4.28(m,1H),4.43-4.50(m,1H),6.66(d,J=8.34Hz,2H),7.08−7.46(m,4H),7.72−7.86(m,2H)
MS ES+:432
N−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体12、0.05g、0.155mmol)のDMF(0.7ml)溶液に対して、炭酸カリウム(0.086g、0.623mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(0.029g、0.623mmol)を90℃で12時間添加した。冷却後、この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜70%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.48−1.51(m,2H),1.53−1.70(m,2H),1.93−2.08(m,2H),2.32−2.33(s,3H),4.05−4.15(m,2H),7.03−7.08(m,1H),7.19(s,1H),7.32−7.39(m,2H),7.59−7.63(m,2H),7.95−7.96(d,2H),8.10−8.12(d,1H),8.44−8.46(d,1H)
ES MS+:437
DIPEA(2.7ml、1.576mmol)、アザ−HOBt(80mg、0.591mmol)、(1S,2R)−1−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体5、100mg、0.394mmol)、EDC(113mg、0.591mmol)及びジクロロメタン(1.3ml)の溶液に対して、窒素下で2,6−ジエトキシ安息香酸(124mg、0.591mmol)を添加した。この反応混合物を室温で22時間撹拌し、次いで水で希釈し、その後相分離器に通し、減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物を得た。得られた褐色の油状物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで、0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.14(t,J=6.95Hz,6H),1.53−1.83(m,4H),1.90−2.11(m,2H),3.89−4.03(m,4H),4.12−4.26(m,1H),4.45(br.s.,1H),6.63(d,J=8.34Hz,2H),6.93−7.03(m,2H),7.12(t,J=7.58Hz,1H),7.18−7.35(m,3H),7.79(d,J=8.08Hz,1H)
MS ES+:409
N−[(1S、2R)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド塩酸塩(中間体15、0.771g、2.35mmol)及び2−クロロベンゾオキサゾール(0.273ml、2.35mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように調製した。生成物をクロマトグラフィー(KP−NHカートリッジ、酢酸エチル 石油エーテル0〜45%)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.14(t,J=6.95Hz,6H),1.52−1.80(m,4H),1.87−2.11(m,2H),3.96−3.99(m,4H),4.17-4.20(m,1H),4.40−4.51(m,1H),6.63(d,J=8.34Hz,2H),6.91−7.03(m,2H),7.09−7.17(m,1H),7.21−7.42(m,3H),7.79(d,J=8.08Hz,1H)
MS ES+:410
2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール(58mg、0.342mmol)及びN−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体12、100mg、0.311mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように、140℃で2時間のマイクロ波照射下で調製した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(シリカ、0.05%アンモニアを含有する5〜95%水/アセトニトリル中の溶離)により精製して粗生成物を得、これをDIPEAで共溶離させた。それ故、この混合物を逆相クロマトグラフィー(0.05%ギ酸を含むアセトニトリル)により再精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 1.39−1.68(m,4H),1.79−1.93(m,2H),2.17−2.29(m,1H),2.27−2.40(m,3H),2.39−2.54(m,1H),3.96−4.06(m,1H),4.18−4.35(m,1H),5.98(d,J=4.55Hz,1H),6.69(d,J=6.32Hz,1H),7.10−7.15(m,1H),7.29−7.38(m,1H),7.46(d,J=8.08Hz,1H),7.58(d,J=7.83Hz,1H),7.61−7.75(m,3H)
MS ES+:419
2−クロロキノリン(55.9mg、0.342mmol)及びN−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体12、100mg、0.311mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例1)に関して記載したように、140℃で2時間のマイクロ波照射下で調製した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(シリカ、5〜95%の0.05%アンモニアを含有する水/アセトニトリルで溶離)、次いで逆相クロマトグラフィー(0.05%ギ酸/アセトニトリル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 1.53−1.69(m,4H),1.77−1.93(m,2H),2.05−2.15(m,3H),2.22−2.35(m,1H),2.41−2.58(m,1H),3.93−4.05(m,1H),4.28−4.40(m,1H),6.55−6.68(m,1H),7.17−7.35(m,3H),7.34−7.47(m,1H),7.49−7.66(m,4H),7.79(d,J=8.84Hz,1H),8.22(br.s.,1H)
MS ES+:413
N−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体12、0.10g、0.311mmol)及び2−クロロキノキサリン(56mg、0.342mmol)から、2,6−ジメトキシ−N−((1S,2S)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)ベンズアミド(実施例2)に関して記載したように調製した。粗化合物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.16−1.24(m,2H),1.50−1.58(m,2H),1.60−1.73(m,2H),2.25(s,3H),4.09−4.13(m,1H),4.30−4.34(m,1H),7.15(s,1H),7.25−7.37(m,2H),7.51−7.53(m,2H),7.59−7.61(m,1H),7.68−7.70(m,1H),7.74−7.76(m,1H),7.91(s,2H),8.30(s,1H),8.46−8.48(m,1H)
MS ES+:413
cis−3−アミノ−4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(中間体1から2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾールによる処理及びそれに続く脱保護によって調製することができ、これらは一般的に、ヨウ化サマリウムまたは水素化トリブチルスズ、次いでクロロギ酸ベンジルを用いて行われる;50mg、0.12mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に対して、トリエチルアミン(62mg、0.60mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却し、2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(36mg、0.18mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を滴下によって添加し、混合物全体を30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取TLCによって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 3.17−3.29(m,1H),3.50−3.67(m,1H),3.76−3.85(m,7H),4.16−4.23(m,1H),4.65−4.70(m,1H),4.98−5.04(m,1H),5.12(s,2H),6.03−6.21(m,2H),6.59(d,J=8.7Hz,2H),7.22−7.25(m,1H),7.26−7.44(m,7H),7.52(d,J=2.1Hz,1H)
MS ES+:567
N−{cis−4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ピロリジン−3−イル}−2,6−ジメトキシベンズアミド(中間体6、80mg、0.235mmol)及びクロロギ酸エチル(0.1ml)から、cis−3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−[(2,6−ジメトキシベンゼン)アミド]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例22)に関して記載したように調製した。粗化合物を分取TLCによって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 1.22−1.25(m,3H),3.12−3.22(m,1H),3.45−3.57(m,1H),3.69−3.76(m,1H),3.81(s,6H),4.04−4.13(m,3H),4.64−4.69(m,1H),4.95−4.98(m,1H),6.00−6.23(m,2H),6.54(d,J=8.4Hz,2H),7.18−7.21(m,1H),7.26(t,J=8.4Hz,1H),7.35−7.40(m,1H),7.47(s,1H)
MS ES+:505
cis−3−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)オキソラン−3,4−ジアミン二塩酸塩(中間体7、110mg、0.409mmol)、トリエチルアミン(140ml、1.5mmol)及びジクロロメタン(5ml)の混合物に対して、0℃で2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(86mg、0.430mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液(5ml)を加え、得られた混合物をジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、一つにまとめた有機分を脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮し、粗残渣をジエチルエーテル、次いでエタノールから粉体化することによって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 3.61(s,6H),3.62−2.69(m,2H),4.01−4.07(m,2H),4.57−4.60(m,1H),4.70−4.74(m,1H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.8,Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=7.6,Hz,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H)
MS ES+:433
(1R,3S,4R)−3−アミノ−4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンタン−1−オール(以下の参照文献1、2及び3に記載の方法に従って調製;170mg、0.6mmol)、トリエチルアミン(209ml、1.5mmol)及びジクロロメタン(10ml)の混合物に対して、−78℃で2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(0.12g、0.6mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液を添加した。得られた混合物を−78℃から0℃へ自然に加温しつつ1時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。炭酸水素ナトリウム飽和溶液(10ml)を加え、得られた塊をジクロロメタン及びメタノールの混合物(9:1、40ml)で希釈した。十分に振とうした後、水溶液をジクロロメタン及びメタノールの混合液(4:1、3×10ml)で更に抽出した。一つにまとめた有機分を脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮し、残渣(254mg、95%)をエタノールから粉体化することによって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.70−1.80(m,2H),2.37−2.50(m,2H),3.72(s,6H),4.32−4.35(m,1H),4.40−4.45(m,1H),4.67−4.70(m,1H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.30(t,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H)
MS ES+:448
参照文献:
1. Guan,Y.、Grenn,M.A.、Bergstrom,D.E.、Stereocontrolled Synthesis of(1R,3R,4S)−and (1S,3R,4S)−3,4−diaminocyclopentanols、Synlett 1999、4、426〜428、
2. Hess,H.M.、Brown,H.C.、Synthesis of 3−cyclopenten−1−one and 3−cyclopenten−1−ol、J.Org.Chem.、1967、32、4138〜4139、
3. Brookes,P.、Milne,D.J.、Murphy,P.J.、Spolaore,B.、Epoxide rearrangements using dilithiated amino alcohols as chiral bases、Tetrahedron 2002、58、4675〜4680
N−[(1S,2R,4R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−ヒドロキシシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド(実施例25、70mg、0.15mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に対して、0℃でDAST(100ml、1.0mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2ml)を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=98:2)のよって精製し、次いでジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δppm 2.15−2.62(m,4H),3.80(s,6H),4.65−4.70(m,2H),5.15−5.28(m,1H),6.10(d,J=7.2Hz,1H),6.27(s,1H),6.56(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H)
MS ES+:450
DCM(951μl)中の2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタンアミン塩酸塩(中間体8、異性体1、75mg、0.285mmol)、EDC(82mg、0.428mmol)、HOAt(58.3mg、0.428mmol)及びDIPEA(150μl、0.856mmol)の混合物に対して、窒素下で5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体3、87mg、0.428mmol)を添加し、この反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いでこの混合物を水で希釈し、相分離器に通した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC((0.1%ギ酸を含む)アセトニトリル/水で溶離)によって精製して、標記化合物をえた。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.39−1.75(m,5H),1.82−1.91(m,1H),2.42(s,3H),2.53−2.61(m,1H),2.80(d,J=13.77Hz,1H),3.16(d,J=13.771H),4.24−4.34(m,1H),7.33(s,1H),7.42(d,2H),7.54(t,J=7.45Hz,1H),7.65−7.76(m,1H),7.87−8.00(m,4H),8.25−8.39(m,2H)
MS ES+:412
2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタンアミン塩酸塩(中間体8、異性体1、75mg、0.285mmol)及び2−エトキシ−5−メチル安息香酸(中間体4、77mg、0.428mmol)から、5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例27)に記載のように調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含有するアセトニトリル/水で溶離)によって精製して、標記化合物を得たた。
1H NMR(DCM−d2):δppm 1.53−1.93(m,9H),2.00−2.17(m,1H),2.31−2.41(s,3H),2.66−2.80(m,1H),2.88(d,J=11.37Hz,1H),3.25(d,J=13.14,1H),4.11−4.35(m,2H),4.64(d,J=12.44Hz,1H),6.92(d,J=8.34Hz,1H),7.22−7.41(m,2H),7.48−7.56(m,1H),7.70(t,J=7.58Hz,1H),7.81(d,J=8.08Hz,1H),7.91−8.24(m,3H)
MS ES+:389
DCM(951μl)中の2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタンアミン塩酸塩(中間体8、異性体1、75mg、0.285mmol)及びDIPEA(150μl、0.856mmol)の混合物に対して、2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(86mg、0.428mmol)を窒素下で添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水で希釈し、相分離器に通した。有機層を減圧下で濃縮し、粗混合物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸を含むアセトニトリル/水で溶離)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DCM−d2):δppm 1.37−1.54(m,1H),1.57−1.92(m,4H),2.11(d,J=5.56Hz,1H),2.68(d,J=7.33Hz,1H),3.02−3.08(m,1H),3.32−3.40(m,1H),3.81(s,6H),4.48−4.68(m,1H),6.62(d,J=8.34Hz,2H),6.91(d,J=8.08Hz,1H),7.34(t,J=8.46Hz,1H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.48−7.60(m,1H),7.66(t,J=7.33Hz,1H),7.73−7.93(m,2H),8.08−8.24(m,1H)
MS ES+:391
2,6−ジエトキシ安息香酸(66mg、0.314mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に対して、触媒量のDMF、続いてオキサリルクロリド(39mg、0.314mmol)を0℃で添加し、次いでこの反応混合を周囲温度で30分間撹拌した。別個に、2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタンアミン塩酸塩(中間体8、異性体2、75mg、0.286mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に対して、周囲温度でトリエチルアミン(144mg、1.431mmol)を添加し、続いて合成した酸塩化物を0℃で10分間かけて添加し、次いでこの反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後水に注ぎ込み、生成物をジクロロメタンで抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜40%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.20−1.29(m,6H),1.29−1.31(m,1H),1.47−1.65(m,4H),1.92−1.96(m,1H),2.29−2.33(m,1H),2.71−2.77(m,1H),3.30−3.35(m,1H),3.97−4.03(m,5H),6.62−6.64(d,2H),7.21−7.25(t,1H),7.43−7.45(d,1H),7.52−7.56(t,1H),7.69−7.72(t,1H),7.90−7.93(m,2H),8.10−8.12(d,1H),8.25−8.27(d,1H)
MS ES+:419
2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタン−1−アミン塩酸塩(中間体8、異性体2、0.075g、0.287mmol)のDMF(3ml)溶液に対して、DIPEA(0.148g、1.149mmol)、TBTU(0.11g、0.344mmol)及び2−エトキシ−5−メチル安息香酸(0.052g、0.287mmol)を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこれを水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、一つにまとめた有機抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜60%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.34−1.45(m,5H),1.50−1.60(m,2H),1.62−1.77(m,3H),2.24-2.30(m,1H),2.32−2.38(m,1H),2.82−2.87(m,1H),3.17−3.21(m,1H),3.98−4.11(m,3H),6.93−6.95(d,1H),7.20−7.22(d,1H),7.41−7.45(t,2H),7.50−7.54(t,1H),7.68−7.72(t,1H),7.87−7.92(m,2H),8.10−8.11(d,1H),8.20−8.22(d,1H)
MS ES+:389
2,6−ジメトキシ安息香酸(30mg、165mmol)及び2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]シクロペンタン−1−アミン(中間体9、異性体1、40mg、0.15mmol)から、2,6−ジエトキシ−N−(2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル)ベンズアミド(実施例30、40mg、0.15mmol)に記載のようにして調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜70%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.36−1.78(m,5H),1.89−2.08(m,1H),2.94−3.03(m,1H),3.34−3.40(m,1H),3.73−3.75(d,1H),3.81(s,6H),4.37−4.44(m,1H),6.66−6.69(m,2H),7.27−7.32(t,1H),7.51−7.53(t,1H),7.93−7.95(d,1H),8.14−8.16(d,1H),8.22−8.23(d,1H)
ES MS+:431
5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体3、0.038g、0.188mmol)のDMF(2.0ml)溶液に対して、2−[(6−クロロ−1,3ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]シクロペンタン−1−アミン(中間体9、異性体1、0.05g、0.188mmol)、DIPEA(0.072g、0.563mmol)及びTBTU(0.072g、0.225mmol)を室温で添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、その後水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜70%酢酸エチルを含むn−ヘキサンで溶離)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.46−1.48(m,3H),1.53−1.57(m,1H),1.61−1.67(m,2H),1.69−1.72(m,1H),2.33(s,3H),2.97−3.03(m,1H),3.31−3.35(m,1H),4.31−4.34(m,1H),7.31(s,1H),7.41−7.43(d,1H),7.51−7.54(d,1H),7.67−7.66(d,1H),7.93−7.95(d,1H),7.98(s,1H),8.23(s,1H),8.35−8.37(d,2H)
MS ES+:452
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、60mg、0.226mmol)を脱水ジクロロメタン(7.5ml)に溶解し、ここにトリエチルアミン(47ml、0.339mmol)及び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(68mg、0.339mmol)を添加した。この反応混合物を窒素下、室温で2時間撹拌し、次いでジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させ、相分離器に通した。有機分を減圧下で濃縮して油状物を得、次にこれをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.41−2.17(m,6H),2.67(s,1H),2.95(s,2H),3.29(s,1H),3.46−3.57(m,2H),3.69−3.85(m,3.5H),4.26−4.51(m,1H),4.85−4.99(m,0.5H),6.48−6.75(m,2H),6.94−7.11(m,1H),7.17−7.36(m,2H),7.53−7.70(m,1.5H),8.09(d,J=8.84Hz,0.5H)
MS ES+:430
2−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸(CAS番号55317−53−8、0.033g、0.347mmol)に対して、(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)、トリエチルアミン(0.07ml、0.521mmol)及び脱水ジクロロメタン(0.5ml)を添加した。2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.2ml、0.347mmol)を添加し、この反応混合物を室温で24時間撹拌した。追加の2−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸(0.033g、0.347mmol)、トリエチルアミン(0.07ml、0.521mmol)及び2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.2ml、0.347mmol)を添加し、この混合物を更に24時間撹拌した。反応混合物を水洗し、相分離器に通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.47−1.68(m,2H),1.72−1.90(m,2H),2.09−2.30(m,2H),4.01−4.25(m,2H),6.34(t,1H),7.02−7.04(m,1H),7.27−7.67(m,7H),7.76−7.87(m,1H)
MS ES+:422
5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1152964−04−09、36mg、0.173mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.51−1.70(m,2H),1.74−1.91(m,2H),2.10−2.36(m,2H),4.10−4.25(m,2H),7.01−7.04(m,1H),7.22−7.28(m,1H),7.28−7.48(m,3H),7.78(s,2H),7.87(m,1H)
MS ES+:441
2−クロロ安息香酸(75mg、0.48mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.199mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.62−1.79(m,2H),1.80−1.96(m,2H),2.22-2.32(m,2H),4.20−4.38(m,2H),6.98−7.03(m,1H),7.22−7.46(m,6H)
MS ES+:390
5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)安息香酸(CAS番号1149352−55−5、35mg、0.172mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.46−1.70(m,2H),1.72−1.87(m,2H),2.02−2.26(m,2H),2.32(s,3H),4.05−4.25(m,2H),7.00−7.05(m,1H),7.24(s,1H),7.32−7.35(m,1H),7.38−7.51(m,3H),7.74(s,br,1H),8.11(s,br,1H)
MS ES+:437
2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)安息香酸(CAS番号475105−77−2、35mg、0.71mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.56−1.93(m,4H),2.13−2.43(m,5H),4.16−4.31(m,2H),6.90−7.05(m,1H),7.25−7.30(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.50−7.54(m,1H),7.58−7.73(m,2H),7.99−8.04(m,1H)
MS ES+:438
2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(CAS番号400892−62−8、35mg、0.175mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.51−1.75(m,2H),1.76−1.92(m,2H),2.25−2.30(m,2H),4.18−4.20(m,2H),7.02−7.05(m,1H),7.20(t,1H),7.29−7.31(m,1H),7.37−7.64(m,4H),8.06(d,1H),8.70(d,2H)
MS ES+:434
2,5−ジメトキシ安息香酸(87mg、0.48mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
MS ES+:416
5−フルオロ−2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(CAS番号1293284−57−7、45mg、0.208mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.56−1.74(m,2H),1.79−1.87(m,2H),2.25(m,2H),4.11−4.29(m,2H),7.01−7.05(m,1H),7.12−7.23(m,2H),7.24−7.43(m,3H),8.15-8.20(m,1H),8.69(d,2H)
MS ES+:452
2−(1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸(CAS番号159589−67−0、33mg、0.175mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
MS ES+:422
2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸(CAS番号138479−54−6、33mg、0.174mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.48−1.70(m,2H),1.81−1.90(m,2H),2.08−2.30(m,2H),4.09−4.19(m,2H),7.01−7.09(m,1H),7.27−7.43(m,2H),7.51−7.72(m,4H),8.03(s,1H),8.67(s,1H)
MS ES+:423
5−フルオロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)安息香酸(中間体20、43mg、0.208mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.44−1.69(m,2H),1.80−1.85(m,2H),2.05−2.28(m,2H),4.05−4.24(m,2H),7.02−7.09(m,1H),7.25−7.45(m,4H),7.65−7.69(m,1H),7.75−7.79(m,1H),8.14(d,1H)
MS ES+:441
2−フルオロ−6−メトキシ安息香酸(81mg、0.476mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.53−1.75(m,2H),1.87−1.90(m,2H),2.27−2.30(m,2H),3.62(s,3H),4.14−4.36(m,2H),6.60−6.87(m,2H),6.91−7.00(m,1H),7.20−7.52(m,3H)
MS ES+:404
2,6−ジフルオロ安息香酸(75mg、0.474mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)を用いて、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.61−1.74(m,2H),1.87−1.90(m,2H),2.23−2.40(m,2H),4.10−4.42(m,2H),6.87−7.06(m,3H),7.23−7.51(m,3H)
MS ES+:392
2−フルオロ安息香酸(67mg、0.497mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.61−1.78(m,2H),1.80−1.98(m,2H),2.20−2.41,(m,2H),4.21−4.38(m,2H),6.97−7.02(m,1H),7.09−7.25(m,2H),7.27−7.42(m,2H),7.43−7.53(m,1H),7.57−7.61(m,1H)
MS ES+:374
2−エトキシ安息香酸(79mg、0.475mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.38(t,3H),1.61−1.75(m,2H),1.89−1.90(m,2H),2.28−2.42(m,2H),4.06−4.35(m,4H),6.93−7.11(m,3H),7.29−7.49(m,3H),7.82−7.90(m,1H)
MS ES+:400
2−メトキシ安息香酸(79mg、0.476mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.60−1.78(m,2H),1.80−1.96(m,2H),2.25−2.35(m,2H),3.82(s,3H),4.21−4.36(m,2H),6.94−7.11(m,3H),7.28−7.40(m,2H),7.41−7.50(m,1H),7.73−7.77(m,1H)
MS ES+:386
2−メチル安息香酸(65mg、0.478mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
MS ES+:370
2,6−ジクロロ安息香酸(273mg、1.23mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、75mg、0.261mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.45−1.83(m,4H),2.08−2.10(m,2H),4.11−4.34(m,2H),7.03−7.06(m,1H),7.26−7.51(m,4H),7.59−7.61(m,1H),8.14−8.16(m,1H),8.79(d,1H)
MS ES+:424
5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(81mg、0.476mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.199mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4) δppm1.58−1.78(m,2H),1.81−1.94(m,2H),2.25−2.38(m,2H),3.82(s,3H),4.20−4.40(m,2H),7.00−7.05(m,1H),7.08−7.10(m,1H),7.19−7.22(m,1H),7.28−7.39(m,2H),7.47−7.50(m,1H)
MS ES+:404
3−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(81mg、0.476mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.199mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.61−1.77(m,2H),1.85−1.93(m,2H),2.23−2.39(m,2H),3.86(s,3H),4.21−4.37(m,2H),6.97−7.02(m,1H),7.06−7.11(m,1H),7.23−7.28(m,1H),7.30−7.42(m,3H)
MS ES+:404
2−(ジフルオロメトキシ)安息香酸(49mg、0.266mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.49−1.63(m,2H),1.73−1.79(m,2H),1.96−2.24(m,2H),4.11−4.29(m,2H),6.97−7.11(m,1H),7.16−7.36(m,3H),7.40−7.54(m,3H),7.59−7.62(m,1H),8.15(d,1H),8.45(d,1H)
MS ES+:422
3−メトキシ安息香酸(73mg、0.48mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.199mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.61−1.78(m,2H),1.81−1.97(m,2H),2.21−2.38(m,2H),3.79(s,3H),4.21−4.27(m,1H),4.31-4.37(m,1H),6.93−7.12(m,2H),7.25−7.42(m,5H)
MS ES+:386
3−メチル安息香酸(65mg、0.133mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.199mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.61−1.76(m,2H),1.82−1.99(m,2H),2.22−2.39(m,5H),4.21−4.27(m,1H),4.32-4.38(m,1H),6.98−7.03(m,1H),7.22−7.42(m,4H),7.48−7.60(m,2H)
MS ES+:370
DIPEA(0.303ml、1.737mmol)のジクロロメタン(0.500ml)溶液に対して、(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)を添加した。次いで2−シクロプロピルベンゾイルクロリド(250mg、0.692mmol)のジクロロメタン(0.500ml)溶液を注意深く添加し、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)、次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製した。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.47−0.79(m,5H),1.50−1.79(m,4H),1.98−2.20(m,2H),4.25−4.30(m,2H),6.84(d,1H),7.00−7.34(m,5H),7.58−7.60(m,1H),8.16(d,1H),8.41(d,1H)
MS ES+:396
2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(83mg、0.438mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、100mg、0.398mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 1.57−1.71(m,2H),1.77−1.88(m,2H),2.15−2.37(m,2H),4.08−4.31(m,2H),7.01−7.10(m,1H),7.32(m,1H),7.37−7.50(m,3H),7.56−7.67(m,1H),7.78(s,2H),7.86(d,1H)
MS ES+:423
N−((1S,2S)−2−アミノシクロペンチル)−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体12、0.1g、0.311mmol)のNMP(1.0ml)溶液に対して、DIPEA(0.16g、1.24mmol)及び2−クロロキナゾリン(0.061g、0.374mmol)を室温で添加した。この反応混合物を150℃で15時間撹拌し、その後これを水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機分を脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で留去して粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、均質な標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.52−1.59(m,2H),1.64−1.70(m,2H),2.02−2.10(m,2H),2.24(s,3H),4.10−4.14(m,1H),4.25−4.28(m,1H),7.15(s,1H),7.15−7.24(t,1H),7.35−7.37(m,1H),7.41−7.43(m,2H),7.59−7.61(m,1H),7.65−7.69(m,1H),7.83−7.85(m,1H),7.91(s,2H),8.47(s,br,1H),9.11(s,1H)
MS ES+:413
5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例27)のキラル分離
方法:
キラルパック AD−H 250×10mm、5μmカラム
20:80 IPA:CO2を用いた一定濃度での運転
化合物を分離。絶対配座は未帰属。
生成物1(実施例61):MS ES+:412
生成物2(実施例62):MS ES+:412
実施例61:1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.39−1.92(m,6H),2.42(s,3H),2.57(s,br,1H),2.74−2.87(m,1H),3.16−3.20(m,1H),4.18−4.33(m,1H),7.33(s,1H),7.43−7.39(m,2H),7.49−7.59(m,1H),7.62−7.75(m,2H),7.87−8.04(m,4H),8.20−8.43(m,2H)
実施例62:1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.40−1.94(m,6H),2.42(s,3H),2.57(s,br,1H),2.80−2.85(m,1H),3.16−3.20(m,1H),4.21−4.34(m,1H),7.33(s,1H),7.43(d,2H),7.49−7.59(m,1H),7.62−7.75(m,2H),7.88−8.02(m,4H),8.22−8.37(m,2H)
2−(キノキサリン−2−イルメチル)シクロペンタン−1−アミン(中間体18a、0.07g、0.308mmol)のDMF(5mL)溶液に対して、5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体3、0.062g、0.308mmol)、DIPEA(0.079g、0.616mmol)及びTBTU(0.118g、0.370mmol)を室温で添加し、この反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル中に抽出し、その後減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.46−1.50(m,2H),1.51−1.60(m,2H),1.61−1.63(m,1H),1.80−1.89(m,1H),2.41(s,3H),2.58−2.60(m,1H),2.87−2.92(m,1H),3.20−3.25(m,1H),4.28−4.30(m,1H),7.30(s,1H),7.41−7.43(m,1H),7.64−7.66(m,1H),7.79−7.85(m,2H),7.98(s,2H),8.01−8.08(m,2H),8.34−8.36(m,1H),8.85(s,1H)
MS ES+:413
2−(キノキサリン−2−イルメチル)シクロペンタン−1−アミン(中間体18b、118mg、0.370mmol)及び5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体3、62mg、0.308mmol)から、N−{3−[(6−クロロベンゾ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ブタン−2−イル}−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例63)に関して記載したように調製した。粗化合物を(シリカ、0〜2%メタノール/ジクロロメタン)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.30−1.35(m,1H),1.41−1.44(m,1H),1.46−1.59(m,2H),1.70−1.73(m,1H),1.91−1.98(m,1H),2.26−2.50(m,4H),2.94−2.97(m,1H),3.24−3.33(m,1H),3.03−3.98(m,1H),6.98(s,1H),7.35−7.38(m,1H),7.61−7.63(m,1H),7.79−7.83(m,2H),7.97(s,2H),8.03−8.09(m,2H),8.26−8.28(m,1H),8.88(s,1H)
MS ES+:413
trans−N−(4−アミノオキソラン−3−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(中間体19、262mg、0.984mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(277mg、1.476mmol)及びDIPEA(0.516ml、2.95mmol)を脱水アセトニトリル(1.96ml)に溶解し、この反応混合物を150℃で5時間マイクロ波照射によって加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸(1M)及び水で洗浄した。水相を一つにまとめ、水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル中に抽出し、一つにまとめた有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物を、SCX、続いてクロマトグラフィー(シリカ、20%〜100%エーテル/石油エーテル、次いで100%酢酸エチル)によって精製し、その後更に逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(メタノール−d4):δppm 3.73−3.88(m,8H),4.12−4.29(m,2H),4.44−4.64(m,2H),6.68(d,2H),7.03−7.05(m,1H),7.29−7.48(m,3H)
MS ES+:418
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、100mg、0.332mmol)の脱水DMSO(1ml)溶液に対して、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(57mg、0.332mmol)及びDIPEA(0.17ml、0.997mmol)を添加した。この反応混合物を150℃にて8時間マイクロ波条件下で照射し、冷却後、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機部分を水及び飽和食塩水で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δppm 1.47−1.75(m,4H),1.95−2.12(m,2H),3.57(s,6H),4.01−4.07(m,1H),4.23−4.30(m,1H),6.57−6.66(m,2H),6.87−7.02(m,1H),7.13−7.26(m,2H),7.33−7.44(m,1H),7.92−8.20(m,2H)
MS ES+:400
2−メトキシ−5−メチル安息香酸(CAS番号25045−36−7、79mg、0.476mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド(実施例35)に関して記載したように調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δppm 1.60−1.74(m,2H),1.831.90(m,2H),2.22(s,3H),2.24−2.33(m,2H),3.77(s,3H),4.18−4.34(m,2H),6.90−7.02(m,2H),7.20−7.26(m,1H),7.28−7.38(m,2H),7.48−7.52(m,1H)
MS ES+:400
2,6−ジメチルベンゾイルクロリド(CAS番号21900−37−8、220mg、1.303mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、75mg、0.261mmol)から、2−シクロプロピル−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例58)に関して記載したように調製した。粗化合物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2−d2):δppm 1.54−1.72(m,2H),1.79−1.93(m,2H),2.05−2.22(m,6H),2.24−2.46(m,2H),4.05−4.16(m,1H),4.22−4.36(m,1H),6.04−6.27(m,1H),6.70−6.79(m,1H),6.90−7.00(m,3H),7.09−7.21(m,2H),7.24−7.31(m,1H)
MS ES+:384
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)の脱水DCM(2ml)溶液に対して、2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体21、54.0mg、0.261mmol)、トリエチルアミン(0.073ml、0.521mmol)及びHATU(99mg、0.261mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水洗し、疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δppm 1.56−1.72(m,2H),1.75−1.89(m,2H),2.16−2.32(m,2H),4.09−4.18(m,1H),4.22−4.31(m,1H),6.93−7.02(m,1H),7.19−7.30(m,2H),7.33−7.40(m,1H),7.53−7.62(m,1H),7.74(s,2H),7.76−7.80(m,1H)
MS ES+:441
2−クロロ−6−フルオロベンゾイルクロリド(CAS番号79455−63−3、40mg、0.208mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、2−シクロプロピル−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド(実施例58)に関して記載したように調製した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δppm 1.60−1.76(m,2H),1.82−1.90(m,2H),2.21−2.31(m,2H),4.17−4.27(m,1H),4.29−4.39(m,1H),6.89−7.02(m,1H),7.05−7.13(m,1H),7.19−7.31(m,2H),7.33−7.45(m,2H)
MS ES+:408
2−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体22、58mg、0.261mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、50mg、0.174mmol)から、2−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例69)に記載のように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δppm 1.45−1.74(m,4H),1.93−2.12(m,2H),4.04−4.24(m,2H),6.96−7.09(m,1H),7.24−7.40(m,1H),7.53−7.62(m,3H),7.75−7.89(m,1H),7.99(s,2H),8.05−8.13(m,1H),8.54−8.66(m,1H)
MS ES+:457
(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、100mg、0.347mmol)の脱水DMF(1ml)溶液に対して、2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号898289−64−0、85mg、0.417mmol)、トリエチルアミン(0.145ml、1.042mmol)及びHATU(198mg、0.521mmol)を添加した。この反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで酢酸エチル(25ml)で希釈し、水(3×20ml)及び飽和食塩水(20ml)で洗浄した。有機分を疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.51−1.76(m,4H),2.01−2.15(m,2H),2.53(s,3H),4.10−4.24(m,2H),6.98−7.15(m,1H),7.25−7.39(m,1H),7.46−7.55(m,1H),7.56−7.65(m,3H),7.81−7.89(m,1H),8.11−8.22(m,1H),8.61−8.76(m,1H)
MS ES+:438
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)安息香酸(CAS番号1085458−53−2、54mg、0.287mmol)及び(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、75mg、0.261mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例72)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 1.43−1.55(m,1H),1.61−1.76(m,1H),1.77−1.93(m,2H),2.19−2.36(m,2H),3.96−4.13(m,2H),7.00−7.08(m,1H),7.17−7.22(m,1H),7.30−7.37(m,2H),7.50−7.58(m,2H),7.62−7.67(m,2H),7.69−7.74(m,1H),7.86−7.92(m,1H)
MS ES+:423
5−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸(中間体23、69.6mg、0.313mmol)、トリエチルアミン(0.109ml、1.576mmol)及び(1S、2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジアミン塩酸塩(中間体16a、75mg、0.261mmol)から、N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド(実施例17)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.46−1.60(m,2H),1.62−1.73(m,2H),1.92−2.12(m,2H),4.06−4.20(m,2H),6.31−6.37(m,1H),7.01−7.09(m,1H),7.30−7.37(m,1H),7.40−7.43(m,1H),7.56−7.67(m,4H),7.90−7.96(m,1H),8.08−8.14(m,1H),8.59−8.66(m,1H)
MS ES+:456
N−[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体24、445mg、1.446mmol)のDMSO(5ml)溶液に対して、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号399−74−6、326mg、1.735mmol)及びDIPEA(0.758ml、4.34mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波中、140℃で2時間加熱し、次いで酢酸エチル(50ml)希釈し、水(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×50ml)及び飽和食塩水(50ml)で洗浄した。有機分を疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜25%酢酸エチル/石油エーテル)、次いで逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.40−1.80(m,4H),1.83−2.08(m,2H),4.13−4.29(m,1H),4.29−4.46(m,1H),6.98−7.20(m,1H),7.30−7.53(m,3H),7.53−7.66(m,3H),7.70−7.82(m,1H),7.96(s,2H),8.00−8.10(m,1H)
MS ES+:423
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.166mmol)のDCM(2ml)溶液に対して、2,6−ジフルオロ安息香酸(CAS番号385−00−2、31.4mg、0.199mmol)、トリエチルアミン(0.069ml、0.497mmol)及びHATU(94mg、0.249mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水洗し、疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によってり精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.51−2.20(m,6H),2.76−3.10(m,3H),3.91−4.93(m,2H),6.79−7.66(m,6H),7.82−8.17(m,1H)
MS ES+:406
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.188mmol)及び2−メトキシ安息香酸(CAS番号579−75−9、34mg、0.226mmol)から、2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド(実施例76)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.43−2.16(m,6H),2.62−3.05(m,3H),3.45−3.84(m,3H),4.17−5.03(m,2H),6.47−8.21(m,8H)
MS ES+:400
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.188mmol)及び2−クロロ安息香酸(CAS番号118−91−2、35mg、0.226mmol)から、2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド(実施例76)に関して記載したように調製した。これを更にカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.47−2.20(m,6H),2.64−3.10(m,3H),3.57−5.06(m,2H),6.60−8.31(m,8H)
MS ES+:404
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.188mmol)及び2−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸(CAS番号55317−53−8、43mg、0.226mmol)から、2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド(実施例76)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 0.89−2.27(m,6H),2.56−3.03(m,3H),3.57−4.85(m,2H),5.97−8.26(m,11H)
MS ES+:436
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.188mmol)及び2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1001401−62−2、43mg、0.226mmol)から、2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド(実施例76)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.00−2.22(m,6H),2.58−3.04(m,3H),3.66−4.88(m,2H),6.77−8.28(m,10H)
MS ES+:437
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.188mmol)及び5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1152964−04−09、47mg、0.226mmol)から、2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド(実施例76)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 0.95−2.20(m,6H),2.61−3.03(m,3H),3.61−4.86(m,2H),6.46−8.29(m,9H)
MS ES+:455
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.188mmol)及び2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(CAS番号400892−62−8、45mg、0.226mmol)から、2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド(実施例76)に関して記載したように調製した。これを更にカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.06−2.25(m,6H),2.59−3.05(m,3H),3.72−4.91(m,2H),6.65−8.94(m,11H)
MS ES+:448
(1S,2S)−1−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−N−メチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(中間体17、50mg、0.188mmol)及び2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)安息香酸(CAS番号475105−77−2、46mg、0.226mmol)から、2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド(実施例76)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.12−2.46(m,9H),2.61−3.14(m,3H),3.55−4.97(m,2H),6.73−8.43(m,8H)
MS ES+:452
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、200mg、0.665mmol)の脱水DMSO(2ml)溶液に対して、2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号154327−27−2、137mg、0.731mmol)及びDIPEA(0.348ml、1.995mmol)を添加した。この反応混合物を120℃にて2時間、マイクロ波中で加熱し、次いで逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 1.43−1.63(m,2H),1.62−1.82(m,2H),1.93−2.22(m,2H),3.32(s,6H),4.03−4.25(m,2H),6.56−6.66(m,2H),6.76−6.92(m,1H),7.04−7.18(m,1H),7.18−7.32(m,1H),7.59−7.72(m,1H),8.07−8.21(m,1H),8.23−8.38(m,1H)
MS ES+:416
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド塩酸塩(中間体11、200mg、0.665mmol)及び2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号135533−78−7、125mg、0.731mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド(実施例84)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 1.46−1.78(m,4H),1.94−2.12(m,2H),3.57(s,6H),3.95−4.14(m,1H),4.16−4.31(m,1H),6.55−6.65(m,2H),6.70−6.81(m,1H),6.99−7.09(m,1H),7.20−7.28(m,1H),7.28−7.39(m,1H),8.03−8.24(m,2H)
MS ES+:400
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)の脱水DMSO(1ml)溶液に対して、DIPEA(170μl、0.975mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号:615−18−9、55mg、0.357mmol)を添加した。この反応混合物を密封し、砂浴中、140℃で17時間加熱し、逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.50−1.75(m,4H)1.93−2.13(m,2H)3.98−4.10(m,1H)4.12−4.26(m,1H)6.93−7.03(m,1H)7.08−7.15(m,1H)7.19−7.28(m,1H)7.30−7.38(m,1H)7.45−7.52(m,2H)7.55−7.63(m,1H)7.71−7.79(m,1H)7.90−7.99(m,3H)8.43−8.51(m,1H)
MS ES+:389
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号153403−53−3、61mg、0.357mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.49−1.77(m,4H),1.92−2.11(m,2H),3.96−4.07(m,1H),4.13−4.24(m,1H),6.91−7.02(m,1H),7.17−7.24(m,1H),7.32−7.39(m,1H),7.43−7.51(m,2H),7.55−7.63(m,1H),7.72−7.80(m,1H),7.93(s,2H),7.96−8.04(m,1H),8.41−8.50(m,1H)
MS ES+:407
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号135533−78−7、61mg、0.357mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.48−1.75(m,4H),1.92−2.10(m,2H),3.98−4.10(m,1H),4.13−4.25(m,1H),6.72−6.81(m,1H),7.03−7.09(m,1H),7.29−7.36(m,1H),7.44−7.49(m,2H),7.55−7.63(m,1H),7.71−7.79(m,1H),7.93(s,2H),8.10−8.19(m,1H),8.43−8.50(m,1H)
MS ES+:407
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2,5−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号2941−48−2、83mg、0.405mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.46−1.61(m,2H),1.61−1.73(m,2H),1.95−2.12(m,2H),4.07−4.18(m,2H),7.01−7.07(m,1H),7.35−7.40(m,1H),7.44−7.50(m,2H),7.57−7.64(m,1H),7.65−7.72(m,1H),7.75−7.80(m,1H),7.97(s,2H),8.30−8.37(m,1H),8.42−8.51(m,1H)
MS ES+:439,441
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号615−20−3、69mg、0.405mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.49−1.61(m,2H),1.63−1.73(m,2H),1.96−2.13(m,2H),4.07−4.19(m,2H),6.98−7.04(m,1H),7.18−7.25(m,1H),7.35−7.39(m,1H),7.43−7.51(m,2H),7.56−7.63(m,1H),7.64−7.69(m,1H),7.74−7.79(m,1H),7.97(s,2H),8.05−8.12(m,1H),8.45−8.51(m,1H)
MS ES+:405
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号3622−23−9、83mg、0.405mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.47−1.61(m,2H),1.62−1.73(m,2H),1.95−2.13(m,2H),4.06−4.19(m,2H),7.20−7.26(m,1H),7.31−7.37(m,1H),7.44−7.50(m,2H),7.56−7.63(m,1H),7.73−7.81(m,2H),7.97(s,2H),8.20−8.27(m,1H),8.41−8.50(m,1H)
MS ES+:439,441
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号154327−27−2、76mg、0.405mmol)から、N−[(3)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.48−1.61(m,2H),1.62−1.74(m,2H),1.95−2.14(m,2H),4.07−4.19(m,2H),6.81−6.90(m,1H),7.13−7.20(m,1H),7.44−7.51(m,2H),7.56−7.70(m,2H),7.74−7.80(m,1H),7.97(s,2H),8.24−8.32(m,1H),8.42−8.52(m,1H)
MS ES+:423
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2−クロロ−4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号52681−57−5、83mg、0.405mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.48−1.62(m,2H),1.63−1.74(m,2H),1.95−2.13(m,2H),4.08−4.21(m,2H),7.09−7.18(m,1H),7.42−7.54(m,3H),7.56−7.63(m,1H),7.73−7.80(m,1H),7.97(s,2H),8.29−8.36(m,1H),8.43−8.50(m,1H)
MS ES+:441
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2−クロロ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号182344−56−5、76mg、0.405mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.49−1.62(m,2H),1.64−1.74(m,2H),1.95−2.14(m,2H),4.09−4.23(m,2H),6.97−7.04(m,1H),7.05−7.13(m,1H),7.42−7.54(m,3H),7.56−7.63(m,1H),7.74−7.80(m,1H),7.97(s,2H),8.29−8.36(m,1H),8.44−8.52(m,1H)
MS ES+:423
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2−クロロ−[1,3]チアゾロ[5,4−b〕ピリジン(CAS番号91524−96−8、61mg、0.357mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.50−1.62(m,2H),1.63−1.73(m,2H),1.96−2.14(m,2H),4.09−4.24(m,2H),7.22−7.28(m,1H),7.44−7.50(m,2H),7.55−7.68(m,2H),7.74−7.80(m,1H),7.97(s,2H),8.07−8.12(m,1H),8.39−8.51(m,2H)
MS ES+:406
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、100mg、0.325mmol)及び2,7−ジクロロ−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン(CAS番号884860−61−1、73mg、0.357mmol)から、N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例86)に関して記載したように調製した。次にこれを更にカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.52−1.65(m,2H),1.65−1.76(m,2H),1.97−2.16(m,2H),4.09−4.24(m,2H),7.44−7.51(m,2H),7.56−7.64(m,1H),7.75−7.79(m,1H),7.97(s,2H),8.34−8.38(m,1H),8.46−8.52(m,1H),8.71−8.76(m,1H),9.07−9.23(m,1H)
MS ES+:440,442
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体25、330mg、1.072mmol)の脱水DCM(5.3ml)溶液に対して、0℃で、水酸化ナトリウム(172mg、4.29mmol)を添加し、次いでクロロメタンチオ酸フェニル(CAS番号:1005−56−7、0.148ml、1.072mmol)を脱水DCM(1ml)溶液として滴下により添加した。続いて溶解性を補うために脱水THF(1ml)を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで17時間、室温まで自然に加温した。この反応混合物を水とDCMとの間で分配させた。有機分を疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 1.40−1.52(m,1H),1.67−1.91(m,3H),1.92−2.02(m,1H),2.09−2.21(m,1H),3.97−4.03(m,1H),4.22−4.31(m,1H),6.07−6.15(m,1H),7.47−7.52(m,1H),7.57−7.62(m,2H),7.77−7.82(m,1H),7.88(s,2H)
MS ES+:314
3−ヨードピリジン−4−アミン(CAS番号88511−27−7、160mg、0.728mmol)の脱水DMF(1ml)溶液に対して、水素化ナトリウム(29.1mg、0.728mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いでここにN−[(1S,2S)−2−イソチオシアナトシクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(190mg、0.606mmol)を、脱水トルエン(1ml)及び脱水DMF(1ml)の溶液として添加した。次にこの反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配させた。有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0〜20%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 1.47−1.70(m,2H),1.70−1.92(m,2H),2.10−2.25(m,1H),2.28−2.54(m,1H),4.34−4.45(m,1H),4.45−4.58(m,1H),7.39−7.52(m,1H),7.51−7.65(m,2H),7.77−8.04(m,4H),8.21−8.43(m,1H),8.63−8.87(m,1H)
MS ES+:534
マイクロ波バイアルに、脱水トルエン(0.85ml)及びTHF(1.7ml)中、N−[(1S,2S)−2−{[3−ヨードピリジン−4−イル)カルバモチオイル]アミノ}シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(136mg、0.255mmol)、ヨウ化銅(I)(4.86mg、0.025mmol)、1,10−フェナントロリン(9.19mg、0.051mmol)、炭酸セシウム(166mg、0.510mmol)を仕込んだ。この反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波中、130℃で10分間加熱し、次いで酢酸エチルと水との間で分配させた。有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 1.48−1.73(m,2H),1.79−1.93(m,2H),2.15−2.28(m,1H),2.40−2.53(m,1H),3.94−4.06(m,1H),4.24−4.36(m,1H),6.59−6.73(m,1H),7.01−7.16(m,1H),7.25−7.39(m,1H),7.42−7.50(m,1H),7.52−7.64(m,2H),7.70(s,2H),7.77−7.84(m,1H),8.33−8.49(m,1H),8.69−8.88(m,1H)
MS ES+:406
2,6−ジメトキシ安息香酸(CAS番号1466−76−8、0.036g、0.331mmol)のDCM(5ml)溶液に対して、触媒量のDMF、続いてオキサリルクロリド(0.050g、0.398mmol)を0℃で添加し、次いでこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。別個に、2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンタンアミン塩酸塩(中間体8、異性体2、0.075g、0.398mmol)のDCM(5ml)溶液に対してトリエチルアミン(0.167g、1.659mmol)を添加し、続いて上記の予め作製した酸塩化物の溶液を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20ml)に注ぎ込み、DCM(15ml×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜40%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 1.32−1.34(m,1H),1.48−1.63(m,4H),1.93−1.97(m,1H),2.27−2.31(m,1H),2.69−2.75(m,1H),3.38−3.39(m,1H),3.73(s,6H),3.97−4.01(m,1H),6.66−6.70(m,2H),7.26−7.31(m,1H),7.44−7.46(m,1H),7.52−7.56(m,1H),7.69−7.73(m,1H),7.92−7.94(m,2H),8.11−8.13(m,1H),8.26−8.28(m,1H)
MS ES+:391
N−[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体26、100mg、0.310mmol)の脱水DMSO(1ml)溶液に対して、DIPEA(162μl、0.929mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(CAS番号153403−53−3、64mg、0.372mmol)を添加した。この反応混合物を140℃で1時間マイクロ波照射に供した。次いで、反応混合物を逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.55−1.78(m,4H),2.00−2.12(m,2H),2.35(s,3H),4.01−4.12(m,1H),4.19−4.29(m,1H),6.91−7.00(m,1H),7.15−7.21(m,1H),7.30−7.36(m,1H),7.50−7.56(m,1H),7.59−7.70(m,2H),7.89−7.95(m,1H),8.02−8.09(m,1H),8.58−8.65(m,1H)
MS ES+:422
trans−N−(4−アミノオキソラン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体27a、200mg、0.989mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号399−74−6、204mg、1.088mmol)及びDIPEA(0.518ml、2.97mmol)のDMSO(20ml)溶液を、140℃で2時間マイクロ波照射に供した。この反応混合物を酢酸エチル(25ml)と水(20ml)との間で分配させた。有機分を水(2×20ml)及び飽和食塩水(20ml)で洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を減圧下で留去した。次いでこれをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 1.47(s,9H),3.65−3.72(m,1H),3.79−3.86(m,1H),4.17−4.35(m,4H),6.99−7.07(m,1H),7.28−7.35(m,1H),7.41−7.48(m,1H)
MS ES+:354
trans−N−{4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(125mg、0.354mmol)をHCl(4M 1,4−ジオキサン、2ml、8.00mmol)に溶解し、室温で3時間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル(5ml)で希釈し、超音波処理し、溶媒を減圧下で留去して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 3.69−3.76(m,1H),3.76−3.86(m,2H),4.02−4.10(m,1H),4.19−4.26(m,1H),4.41−4.48(m,1H),7.10−7.18(m,1H),7.49−7.56(m,1H),7.64−7.72(m,1H),8.53(br.s.,3H),8.88(br.s.,1H)
MS ES+:254
trans−3−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)オキソラン−3,4−ジアミン塩酸塩(106mg、0.366mmol)、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(CAS番号1001401−62−2、83mg、0.439mmol)、EDC(105mg、0.549mmol)、アザ−HOBt(85mg、0.549mmol)及びトリエチルアミン(0.153ml、1.097mmol)のDCM(2ml)溶液を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をDCM(20ml)で希釈し、HCl(水溶液、1M、20ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)で洗浄した。有機分を疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を減圧下で留去した。次いでこれを逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2−d2):δppm 3.58−3.95(m,2H),4.13−4.32(m,2H),4.32−4.51(m,2H),6.77(br.s.,1H),6.96−7.11(m,1H),7.25−7.41(m,2H),7.43−7.53(m,1H),7.56−7.65(m,2H),7.76(s,2H),7.81−7.87(m,1H)
MS ES+:425
trans−N−(4−アミノオキソラン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体27b、200mg、0.989mmol)及び2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号399−74−6、204mg、1.088mmol)から、trans−N−{4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例100)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2−d2):δppm 3.60−3.91(m,2H),4.18−4.31(m,2H),4.32−4.48(m,2H),6.77(br.s.,1H),6.98−7.08(m,1H),7.25−7.41(m,2H),7.43−7.53(m,1H),7.54−7.66(m,2H),7.75(s,2H),7.78−7.86(m,1H)
MS ES+:425
撹拌下の2−メチル−1,3ベンゾチアゾール(CAS番号120−75−2、7.0g、46.979mmol)の脱水THF(150ml)溶液に対して、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、37.6ml、93.959mmol)を−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いでここに、3,6−ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(CAS番号285−69−8、6.1g、70.469mmol)を脱水THF(100ml)溶液として、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(8.9ml、70.469mmol)を30分間かけて滴下によって添加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、30分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(水溶液)(200ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(250ml×3)で抽出した。有機分を水(250ml)、飽和食塩水(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜5%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 3.04−3.18(m,2H),3.48−3.54(m,2H),3.86−3.96(m,2H),4.09−4.15(m,1H),5.11−5.12(m,1H),7.40−7.49(m,1H),7.48−7.51(m,1H),7.94−7.96(m,1H),8.06−8.08(m,1H)
MS ES+:236
trans−4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)オキソラン−3−オール(1.5g、6.382mmol)及びフタルイミド(1.12g、7.619mmol)のTHF(50ml)溶液に対して、0℃で、トリフェニルホスフィン(2.5g、9.574mmol)を分割して添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いでここにアゾジカルボン酸ジエチル(1.66g、9.574mmol)を30分間かけて滴下によって添加し、この反応混合物を室温で45分間超音波処理した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込んだ。沈殿物をろ過によって除去し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜30%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 3.05−3.18(m,3H),3.88−3.92(m,1H),4.09−4.18(m,3H),4.91−4.97(m,1H),7.34−7.38(m,1H),7.40−7.44(m,1H),7.81−7.99(m,5H),7.78−7.80(m,1H)
MS ES+:365
cis−2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)オキソラン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(0.6g、1.648mmol)のエタノール(10ml)溶液に対して、ヒドラジン水和物(0.329g、6.58mmol)を添加した。この反応混合物を2時間還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を1N NaOH(3ml)及び水(25ml)で希釈し、DCM(50ml×3)で抽出した。有機分を水(50ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 2.60−2.67(m,1H),3.08−3.14(m,1H),3.32−3.37(m,1H),3.49−3.51(m,1H),3.52−3.56(m,2H),3.83−3.88(m,2H),7.39−7.41(m,1H),7.43−7.49(m,1H),7.93−7.95(m,1H),8.05−8.07(m,1H)
MS ES+:235
cis−4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)オキソラン−3−アミン(0.1g、0.427mmol)のDMF(3ml)溶液に対して、5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体3、0.086g、0.423mmol)、TBTU(0.164g、0.510mmol)及びDIPEA(0.082g、0.635mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(25ml)で希釈し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。有機分を水(50ml)、飽和食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜45%酢酸エチル/n−ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm 2.43(s,3H),2.92−2.96(m,1H),3.11−3.17(m,1H),3.38−3.43(m,1H),3.59−3.63(m,2H),3.90−3.98(m,2H),4.61−4.64(m,1H),7.33−7.33(m,1H),7.40−7.45(m,3H),7.66−7.68(m,1H),7.94−8.08(m,4H),8.66−8.68(m,1H)
MS ES+:420
N−(2−アミノ−4,4−ジフルオロシクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体28、120mg、0.349mmol)の脱水DMSO(1.2ml)溶液に対して、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号399−74−6、72mg、0.384mmol)及びDIPEA(183μl、1.047mmol)を添加した。この反応混合物を密封し、砂浴中、140℃で17時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、水洗し、疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製した。次に、ラセミ混合物をSFCによって精製し、標記化合物の2種の鏡像異性体(鏡像異性体1/実施例103及び鏡像異性体2/実施例104)を得た。
実施例103(鏡像異性体1)
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 2.02−2.28(m,2H),2.72−2.98(m,2H),4.19−4.43(m,2H),6.91−7.14(m,1H),7.20−7.35(m,3H),7.36−7.42(m,1H),7.44−7.51(m,1H),7.52−7.60(m,1H),7.67(s,2H),7.74−7.84(m,1H)
MS ES+:459
実施例104(鏡像異性体2)
1H NMR(400MHz,DCM−d2):δppm 2.02−2.28(m,2H),2.72−2.98(m,2H),4.19−4.43(m,2H),6.91−7.14(m,1H),7.20−7.35(m,3H),7.36−7.42(m,1H),7.44−7.51(m,1H),7.52−7.60(m,1H),7.67(s,2H),7.74−7.84(m,1H)
MS ES+:459
2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号3622−23−9、78mg、0.384mmol)及び(2−アミノ−4,4−ジフルオロシクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体28、120mg、0.349mmol)から、N−{4,4−ジフルオロ−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例103及び104)に関して記載したように調製し、標記化合物の2種の鏡像異性体(鏡像異性体1/実施例105及び鏡像異性体2/実施例106)を得た。
実施例105(鏡像異性体1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 2.01−2.28(m,2H),2.56−2.87(m,2H),4.26−4.53(m,2H),7.20−7.30(m,1H),7.34−7.42(m,1H),7.43−7.49(m,2H),7.55−7.67(m,1H),7.75−7.86(m,2H),7.97(s,2H),8.42−8.52(m,1H),8.68−8.78(m,1H)
MS ES+:475,477
実施例106(鏡像異性体2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 2.01−2.27(m,2H),2.54−2.83(m,2H),4.27−4.54(m,2H),7.21−7.30(m,1H),7.34−7.42(m,1H),7.42−7.51(m,2H),7.55−7.66(m,1H),7.75−7.85(m,2H),7.97(s,2H),8.44−8.52(m,1H),8.68−8.78(m,1H)
MS ES+:475,477
マイクロ波バイアルに、DMSO(1ml)中、N−(2−アミノ−2−メチルシクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体29、95mg、0.295mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号399−74−6、61mg、0.325mmol)及びDIPEA(51.6μl、0.295mmol)を仕込んだ。この反応混合物を密封し、砂浴中、140℃で17時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、水及び飽和食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で濃縮した。次いで得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ、0〜100%酢酸エチル/石油エーテル)、次いで逆相分取HPLC(0.1%アンモニアを含むアセトニトリル/水で溶離)によって精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.35−1.50(m,3H),1.51−1.78(m,3H),1.84−2.08(m,2H),2.23−2.39(m,1H),4.44−4.65(m,1H),6.93−7.13(m,1H),7.29−7.41(m,1H),7.49−7.70(m,4H),7.73−7.86(m,2H),8.01(s,2H),8.46−8.59(m,1H)
MS ES+:437
2,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール(CAS番号3622−23−9、66mg、0.325mmol)及びN−(2−アミノ−2−メチルシクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(中間体29、95mg、0.295mmol)から、N−{2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−メチルシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実施例107)に関して記載したように調製し、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.41(s,3H),1.52−1.74(m,3H),1.85−2.09(m,2H),2.26−2.40(m,1H),4.47−4.62(m,1H),7.17−7.25(m,1H),7.28−7.38(m,1H),7.51−7.59(m,2H),7.60−7.68(m,1H),7.70−7.84(m,2H),7.88−7.95(m,1H),8.00(s,2H),8.42−8.57(m,1H)
MS ES+:453,455
Ca2+感受性蛍光色素を用いて、細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって、オレキシンアンタゴニスト活性を判定した。米国Molecular Devices,LLCより利用可能な蛍光撮像プレートリーダー(FLIPR(商標))技術によって、蛍光シグナルの変化をモニターした。オレキシン−Aによる活性化に際して、オレキシン媒介性の細胞内Ca2+濃度の増加が容易に検知された。上記アッセイの24時間前に、ヒトオレキシン受容体1またはヒトオレキシン受容体2のいずれかを安定的に発現するRBL−2H3細胞を、黒色、透明底の384ウェルプレート(米国Corning社より市販)中の培養培地中に播種し、37℃、5%CO2で終夜増殖させた。アッセイの当日、細胞培養培地を除去し、細胞にカルシウム5色素(米国Molecular Devices,LLCより市販)を、37℃、5%CO2で1時間ロードした。(10μMからの10点のハーフログ希釈濃度応答曲線において)被験化合物を細胞に15分間添加し、その後全てのウェルにオレキセン−Aを添加し、最大応答の概略80%を生み出す最終濃度とした。IC50値は10点の濃度応答曲線から決定した。曲線は、各データポイントに対する2ウェルの平均を用いて作成した。
Claims (14)
- 式
式中、
R1は、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジニル、1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジニルまたはキナゾリニルを表わし、
LはCH2 、NHまたはN(CH3)を表わし、
Raは水素原子またはメチルを表わし、
Rbは水素原子を表わし、
XはCF2、CHR8、O、またはNC(O)R9を表わし、
R2は水素原子またはC1〜C6アルキル基を表わし、
nは0または整数1、2、3、4若しくは5であり、
各R3は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、−NR10R11、−CONR12R13、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、C3〜C6シクロアルキルメチルまたは、任意選択で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された5〜6員複素アリール基を表わし、
R 8は水素若しくはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表わし、
R9はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ベンジルオキシ、C6〜C10アリール、または複素アリール基を表わし、
R10及びR11は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR10及びR11が、R10及びR11が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよく、
R12及びR13は、それぞれ独立に水素原子またはC1〜C3アルキル若しくはC3〜C6シクロアルキル基を表わすか、あるいはR12及びR13が、R12及びR13が結合する窒素原子と共に、任意選択で、ハロゲン及びヒドロキシルより選択される少なくとも1つの置換基によって置換された4〜7員飽和複素環を形成してもよい
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R 1 が、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル及びキナゾリニルより選択される、請求項1に記載の化合物。
- LがCH2を表わす、請求項1または2に記載の化合物。
- LがNHを表わす、請求項1または2に記載の化合物。
- XがCHR8を表わす、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R3が独立に、フッ素、塩素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、シクロプロピルまたは、任意選択で、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ及びC1〜C2ハロアルコキシより独立に選択される1または2の置換基によって置換された5〜6員複素アリール基を表わす、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3において、前記複素アリール基がトリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリルより選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 2,6−ジメトキシ−N−[(1S,2R)−2−[(キノキサリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジメトキシ−N−((1S,2S)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1R,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジエトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1S,2S)−2−[(キノリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−((1S,2S)−2−(キノキサリン−2−イルアミノ)シクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
cis−3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−[(2,6−ジメトキシベンゼン)アミド]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル、
cis−3−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−[(2,6−ジメトキシベンゼン)アミド]ピロリジン−1−カルボン酸エチル、
N−{cis−4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R,4R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−ヒドロキシシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4−フルオロシクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−エトキシ−5−メチル−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジメトキシ−N−[2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル]ベンズアミド、
2,6−ジエトキシ−N−(2−(キノリン−2−イルメチル)シクロペンチル)ベンズアミド、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,5−ジメトキシベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−メトキシベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−エトキシ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メチルベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
3−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシベンズアミド、
2−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−3−メチルベンズアミド、
2−シクロプロピル−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[(1S,2S)−2−[(キナゾリン−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−メチル−N−[2−(キノキサリン−2−イルメチル)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
trans−N−{4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメチルベンズアミド、
2−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2−クロロ−6−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド、
5−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
2,6−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチルベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
5−フルオロ−N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−N−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−({7−クロロ−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−({[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロペンチル]−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−[(1S,2S)−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアミド、
trans−N−{4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]オキソラン−3−イル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
cis−N−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)オキソラン−3−イル]−5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−{4,4−ジフルオロ−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例103に関連する鏡像異性体1)、
N−{4,4−ジフルオロ−2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]シクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例104に関連する鏡像異性体2)、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4,4−ジフルオロシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例105に関連する鏡像異性体1)、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−4,4−ジフルオロシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド(実質的に本明細書に記載され、実施例106に関連する鏡像異性体2)、
N−{2−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−メチルシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド、
N−{2−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−メチルシクロペンチル}−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項1に規定される式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩。 - (i)式
式中、L、X、Ra、Rb、R1及びR2は式(I)において規定した通りである
の化合物を、式
式中、R20はハロゲン原子若しくはヒドロキシル基を表わし、n及びR3は式(I)において規定した通りである
の化合物、またはその塩と反応させること、あるいは
(ii)LがNHまたはN(CH3)を表わす場合には、式
式中、R25は水素原子若しくはメチル基を表わし、n、X、Ra、Rb、R2及びR3は式(I)において規定した通りである
の化合物を、式(V)、R1−LG1、式中、LG1は脱離基を表わし、R1は式(I)において規定した通りである、の化合物と反応させること、並びに
任意選択でその後に
・式(I)の化合物を別な式(I)の化合物に転化させること、
・いずれかの保護基を除去すること、
・薬学的に許容される塩を形成させること
の操作の1または複数を行うこと
を含む、請求項1に規定される式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体、及び任意選択で1種または複数種の他の治療薬と共に含む、医薬組成物。
- 前記1種または複数種の治療薬が、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン及びリチウムより選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害または疼痛の治療用の、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 心的外傷後ストレス障害、パニック障害または依存症の治療用の、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である第1の活性成分の製剤、及びカルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはリチウムである第2の活性成分の製剤、並びに前記製剤の、それらを必要とする患者への同時、逐次または別個の投与に関する指示書を備えるキット。
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