CN115427401A - 取代4-(n′-羟基甲脒基)苯甲酸的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备取代4‑(N'‑羟基甲脒基)苯甲酸的方法，其可通过腈水解酶催化的式II的取代对苯二甲腈在水性介质中的水合以提供4‑氰基苯甲酸(铵)IIa而获得。在水合后用羟胺或其盐处理水性反应介质以提供酰胺肟I。
Description
本发明涉及一种制备取代4-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸的方法，其可通过腈水解酶(nitrilase)催化的式II的取代对苯二甲腈在水性介质中的水合以提供4-氰基苯甲酸(铵)IIa而获得。在水合后用羟胺或其盐处理水性反应介质以提供酰胺肟I。
4-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸在本文中也称为式I的酰胺肟。酰胺肟I是多用途合成中间体。例如，式I的化合物可用作制备已知的苯甲酰胺型三氟甲基-1,2,4-
二唑，例如WO 2015/185485和WO 2017/211649中公开的可用于控制植物病原真菌的化合物的前体。
已知的是，酰胺肟I可由4-氰基苯甲酸IIa通过在辅助碱存在下和在合适溶剂，例如甲醇、乙醇或水或这些溶剂的混合物中用羟胺或其盐处理获得。关于相关实例，参见Kitamura,S.等人，Chem.Pharm.Bull.2001,49,268。
在WO 2017/211649和WO 2013/008162中描述了4-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸的合成，其中作者使4-氰基苯甲酸和羟胺盐酸盐在水和乙醇的混合物中在碳酸钾和亚化学计算量的8-羟基喹啉存在下在回流条件下反应。
由技术4-氰基苯甲酸IIa开始的化学反应需要存在碱以提供酰胺肟I的可观产率。该碱可以是辅助碱或过量的羟胺。但是，由于其价格较高，羟胺的使用从经济角度看效率不高。
本发明的发明人意外地发现，通过将羟胺添加到直接由式II的对苯二甲腈的生物催化的一水合获得的水性介质中，以高的总产率和纯度进行式I的酰胺肟的形成，其中由腈水解酶催化该水合。这种高效的两步法建立了在工业规模下获得酰胺肟I的特别有利的方法，因为其不需要在添加步骤中与羟胺一起添加溶剂或辅助碱。此外，不必繁琐地分离中间体4-氰基苯甲酸(铵)IIa。
相应地，本发明涉及一种制备式I的酰胺肟化合物的方法，
其中
R是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基；
n是0、1或2；
所述方法包括如下步骤：
i.提供包含水、一种或多种腈水解酶和式II的对苯二甲腈的水性介质，其中变量n和R具有如对式I的化合物定义的含义，
ii.培养所述水性介质以在水性介质中获得式IIa的4-氰基苯甲酸或其盐，其中4-氰基苯甲酸IIa中的变量n和R具有如对式I的化合物定义的含义，
iii.从所述水性介质中除去生物材料；
iv.用羟胺或其盐处理在步骤iii中获得的水性介质。
腈水解酶是一类催化腈水合产生羧酸的酶。描述了各种产生腈水解酶的生物体，包括细菌、丝状真菌、酵母和植物，这些微生物细胞工厂的一些用于工业规模的羧酸商业生产。腈的酶促水合以产生羧酸可以通过腈水解酶或通过涉及腈水合酶和随后酰胺酶的生物催化级联实现。
在现有技术中描述了对苯二甲腈的选择性酶促水合以产生4-氰基苯甲酸铵。PCT/EP2020/051288提供了现有技术的综述和用于通过腈水解酶进行对苯二甲腈的选择性一水合的特别高效的条件。PCT/EP2020/051288的内容应视为经此引用并入本文以补充本发明的公开内容。
在本发明的一个实施方案中，方法步骤i和ii对应于如PCT/EP2020/051288中定义或优选定义的生产4-氰基苯甲酸或其盐的方法，且步骤i和ii中的腈水解酶包含如PCT/EP2020/051288中定义或优选定义的序列，优选在权利要求7或8中提到的那些，特别是在第4页的表1中指定的那些。
本发明的方法中所用的腈水解酶可从天然表达所述腈水解酶的生物体中分离。或者，可通过添加包含所述腈水解酶的细胞或通过添加包含灭活的，例如破碎的细胞的悬浮液而将腈水解酶添加到水性介质中。在本发明的另一实施方案中，腈水解酶可在表达来自异源结构的本发明的腈水解酶的重组生物体，优选微生物中生产。由此制成的腈水解酶可从重组生物体中分离并添加到水性介质中，或者可通过将细胞灭活，例如破碎并添加该悬浮液而添加腈水解酶。
细胞或包含灭活细胞的悬浮液在添加到本发明的方法中所用的水性介质或添加到本发明的组合物中之前可以例如通过干燥而至少部分浓缩。
腈水解酶可以(部分)固定，例如包埋在凝胶中，或其可例如作为游离细胞悬液使用。对于固定，可采用众所周知的标准方法，例如包埋交联，例如戊二醛-聚乙烯亚胺(GA-PEI)交联、交联到基质上和/或载体结合等，包括上述方法的变体和/或组合。提到的方法。或者，可以提取出腈水解酶并例如可直接用于制备铵盐或酸的方法。当使用灭活或部分灭活的细胞时，这些细胞可通过热处理或化学处理灭活。
方法步骤i至iv中的水性介质可以是溶液或悬浮液或溶液和悬浮液，其中所述水性介质中包含的任何物质可能完全或部分溶解和/或部分或完全悬浮。
在一个实施方案中，方法步骤i和ii中的水性介质具有4至9的pH值。在一个优选实施方案中，方法步骤i和ii中的水性介质具有6至9的pH值。在另一优选实施方案中，方法步骤i和ii中的水性介质具有6.5至8的pH值。在再一优选实施方案中，方法步骤i和ii中的水性介质具有6.8至7.5的pH值。在一个优选实施方案中，方法步骤i和ii中的水性介质具有6.8至7.2的pH值。
如果该方法在高于7的pH值下进行，可将碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱土金属氢氧化物的水溶液添加到水性介质中以保持高于7的pH。或者，可使用合适的缓冲液体系维持特定的pH范围，例如磷酸盐缓冲液，特别是磷酸钾缓冲液。
方法步骤i中的水性介质可进一步包含二价阳离子，例如Mg2+、Mn2+、Ca2+、Fe2+、Zn2+或Co2+。二价阳离子优选是Mg2+或Mn2+，二价阳离子最优选是Mg2+。二价阳离子可具有1mM至500mM，例如10mM至450mM的浓度。二价阳离子的浓度优选在20mM至400mM之间，优选在30mM至300mM之间，更优选在40mM至250mM之间，更优选在40mM至200mM之间，最优选在40mM至150mM之间。
在一个优选实施方案中，培养步骤ii在10℃至50℃，优选15℃至40℃，更优选20℃至40℃，再更优选24℃至37℃，再更优选28℃至36℃，再更优选29℃至34℃，最优选30℃至33℃的温度下进行。
在一个优选实施方案中，培养步骤ii进行30分钟至48小时，优选1小时至36小时，更优选2小时至24小时，最优选3小时至15小时。
在培养步骤ii开始时，水性介质包含至少0.05％对苯二甲腈，优选至少0.1％对苯二甲腈，更优选至少0.5％对苯二甲腈，最优选至少1.0％对苯二甲腈(w/w)。在培养全程，可通过连续进给对苯二甲腈而将对苯二甲腈的浓度保持在大约0.5％至1.5％，优选大约1.0％对苯二甲腈的浓度。
或者，在培养开始时水性介质中的对苯二甲腈的浓度可在1重量％至30重量％之间，优选在5重量％至10重量％之间(包括端点)，再更优选在6重量％至9重量％之间(包括端点)，最优选在7重量％至8.5重量％之间(包括端点)。
在步骤ii中的生物催化转化完成后，从水性介质中除去生物成分。这例如通过标准过滤方法，如超滤实现。在步骤ii中获得的4-氰基苯甲酸IIa可能具有沉淀倾向，这可能在步骤iii中除去生物材料时造成所需材料的损失。
在本发明的一个实施方案中，为了防止苯甲酸IIa的沉淀，将水性介质的pH值提高到8-10，优选8.5-9，例如通过在步骤ii完成后和在过滤步骤iii之前将合适的碱，如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液添加到所得水性介质中。
通常，方法步骤iv用羟胺或其与盐酸或硫酸形成的盐；特别是用羟胺作为游离碱进行。在一个方面，将羟胺或其盐的水溶液添加到在步骤iii中获得的水性介质中。
在一个实施方案中，方法步骤iv使用基于对苯二甲腈II的量计1至3摩尔当量的羟胺或其盐进行。基于对苯二甲腈II的量计，优选使用1至2摩尔当量，更使用1至1.5当量，特别使用1至1.3摩尔当量。
方法步骤iv的反应温度在0℃至100℃的范围内；优选在10℃至80℃的范围内；更优选在20℃至50℃的范围内。
方法步骤iv通常在1至12小时内，优选在2至8小时内进行。
方法步骤iv通常在大气压下进行。
在本发明的一个实施方案中，没有将辅助碱添加到在步骤iii中获得的水性介质中，以使该方法的步骤iv中的水性介质的pH值对应于在步骤iii后获得的水性介质的pH。
在另一实施方案中，方法步骤iv在辅助碱存在下进行，其可以是无机碱或有机碱。优选的无机碱的实例是碱金属和碱土金属的碳酸盐、氢氧化物和磷酸盐。优选的碱金属碳酸盐是碳酸钠和碳酸钾，特别是碳酸钠。优选的碱土金属碳酸盐是碳酸镁和碳酸钙。优选的碱金属氢氧化物是氢氧化钠和氢氧化钾，特别是氢氧化钠。优选的碱土金属碳酸盐是氢氧化镁和氢氧化钙。优选的碱金属磷酸盐是磷酸三钠(Na3PO4)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)。
在另一个方面，该碱是有机碱，如三-(C1-C6)-烷基胺或N-杂芳烃。三-(C1-C6)-烷基胺的实例是例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三己胺、三辛胺、十三烷基胺、N,N-二甲基乙基胺、二甲基丙基胺；芳胺，如二甲基苯胺或三苄胺；环胺，如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N′-二甲基哌嗪。
N-杂芳族碱也合适，如吡啶、咪唑、N-甲基咪唑或喹啉。合适的取代吡啶的实例是三甲基吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶。
进一步合适的碱是1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一个实施方案中，本发明的方法在选自碱金属C1-C6-醇盐、碱金属和碱土金属碳酸盐、碱金属和碱土金属氢氧化物、三-(C1-C6)-烷基胺、吡啶、N-甲基咪唑或喹啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、5-乙基-2-甲基-吡啶、DBU和TBD的碱存在下进行。
在一个方面，该碱选自碱金属C1-C6-醇盐；特别是甲醇钠或乙醇钠。
辅助碱以基于对苯二甲腈II的量计至少80摩尔％、或至少100摩尔％、或至少150摩尔％的量使用。在本发明的另一个方面，该碱以基于对苯二甲腈II的量计在80至1000摩尔％之间的量使用。在本发明的再一个方面，该碱以基于对苯二甲腈II的量计在80至500摩尔％之间的量使用。在又一个方面，该碱以基于对苯二甲腈II的量计在90至200摩尔％之间的量使用。
在步骤iv中的反应完成后，以下后处理程序能够分离酰胺肟I：将反应介质冷却到环境温度并将pH调节到低于pH 5。任选将水添加到反应介质中以确保悬浮液的搅拌。在悬浮液冷却后，通过过滤收集固体酰胺肟I。
在一个优选实施方案中，变量n是0。
在本发明的一个优选方面，变量n是1，且R是甲基、三氟甲基、氟或氯。
在一个方面，n是1且R是氟。
在本发明的方法的一个实施方案中，式I的化合物进一步与三氟乙酸的活化衍生物，例如三氟乙酸酐或三氟乙酰氯反应以获得式III的化合物
这些转化描述在Kitamura,S.等人，Chem.Pharm.Bull.2001,49,268、WO 2013/008162、WO 2015/185485、WO 2017/211652或WO 2019/020451和其中引用的参考文献中。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括如WO 2017/211652或WO 2019/020451和其中引用的参考文献中所述使式III的化合物反应以获得式IV的化合物的步骤
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括使式III或IV的化合物与式V的胺反应的步骤，
R1-NH-R2 V
其中
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基或3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的杂芳基是5-或6-元芳族杂环，其中所述杂环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中任何上述脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；或
R1和R2，与它们连向的氮原子一起，形成饱和或部分不饱和的单环或双环的3至10元杂环，其中所述杂环除一个氮原子和一个或多个碳原子外不包括其它杂原子或包括1、2或3个独立地选自N、O和S的其它杂原子作为环成员原子，条件是所述杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中所述杂环未被取代或被1、2、3、4个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C4-烷基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；并且其中R2中的任何脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C11-环烷基的相同或不同基团取代；
以获得式VI的化合物
这些转化也描述在WO 2013/008162、WO 2015/185485、WO 2017/211652或WO2019/020451和其中引用的参考文献中。
在另一实施方案中，式VI的化合物如WO 2019/020451和WO 2017/211649和其中引用的参考文献中所述用于获得式VII的化合物
在一个优选实施方案中，式V、VI和VII的化合物中的变量R1和R2具有以下含义：
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；并且其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自氟、氯、氰基、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；
R2是氢、甲基或乙基。
在另一优选实施方案中，式V、VI和VII的化合物中的变量R1和R2具有以下含义：
R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟苯基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟苯基；
R2是氢。
在本发明的一个优选实施方案(实施方案E.1)中，方法步骤i和ii中的水性介质具有4至9的pH值。
实施方案E.2:基于实施方案E.1，其中对苯二甲腈II以1重量％至30重量％的浓度添加到培养前的水性介质中。
实施方案E.3:基于实施方案E.2，其中所述水性介质在步骤ii中在10℃至50℃的温度下培养。
实施方案E.4:基于实施方案E.3，其中在步骤iv中使用基于对苯二甲腈II的量计1至3摩尔当量的羟胺或其盐。
实施方案E.5:基于实施方案E.4，其中步骤iv中的温度在0℃至100℃的范围内。
实施方案E.6:基于实施方案E.5，其中没有将辅助碱添加到在步骤iii中获得的水性介质中，以使所述方法的步骤iv中的水性介质的pH值对应于在步骤iii后获得的水性介质的pH。
实施方案E.7:基于实施方案E.6，其中在式V、VI和VII的化合物中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；并且其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自氟、氯、氰基、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；
R2是氢、甲基或乙基。
实施方案E.8:基于实施方案E.6，其中在式V、VI和VII的化合物中R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟苯基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟苯基；
R2是氢。
在上文给出的变量的定义中，使用通常代表所涉取代基的集合术语。
术语“辅助碱”在本发明中是指充当质子清除剂的惰性有机或无机碱。为避免疑问，辅助碱在本发明中不同于在生物催化转化过程中形成的氨分子，并且其不同于羟胺或其盐。
术语“Cn-Cm”指示在每种情况下在所涉取代基或取代基结构部分中可能的碳原子数。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氧代”是指氧原子＝O，其键合至碳原子或硫原子，由此形成例如酮基-C(＝O)-或亚磺酰基-S(＝O)-。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。
术语“C2-C6-烯基”是指具有2至6个碳原子和在任何位置的双键的直链或支链不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6-炔基”是指具有2至6个碳原子并含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基。
术语“C1-C6-卤烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)，其中这些基团中的部分或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、CH2-C2F5、CF2-C2F5、CF(CF3)2、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指在烷基中的任何位置经由氧键合的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C6-卤烷氧基”是指其中部分或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代的如上文定义的C1-C6-烷氧基，例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、1-(CH2Br)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
术语“苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子分别被苯基或杂芳基替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被C1-C4-烷氧基(如上文定义)替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。同样地，术语“C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被C1-C4-烷硫基替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
本文所用的术语“C1-C6-烷硫基”是指经由硫原子键合的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上文定义)。相应地，本文所用的术语“C1-C6-卤烷硫基”是指在卤烷基中的任何位置经由硫原子键合的具有1至6个碳原子的直链或支链卤烷基(如上文定义)。
术语“C1-C4-烷氧基亚氨基”是指带有一个C1-C4-烷氧基作为取代基的二价亚氨基(C1-C4-烷基-O-N＝)，例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、丙基亚氨基、1-甲基乙基亚氨基、丁基亚氨基、1-甲基丙基亚氨基、2-甲基丙基亚氨基、1,1-二甲基乙基亚氨基等。
术语“C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被如上文定义的二价C1-C6-烷氧基亚氨基(C1-C6-烷基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-烯氧基亚氨基(C2-C6-烯基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-炔氧基亚氨基(C2-C6-炔基-O-N＝)替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“羟基C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被OH基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“氨基C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被NH2基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C1-C6-烷基氨基”是指被独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的一个残基取代的氨基。同样地，术语“二C1-C6-烷基氨基”是指被独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的两个残基取代的氨基。
术语“C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被经由氮键合的C1-C4-烷基-NH-基团替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。同样地，术语“二C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被经由氮键合的(C1-C4-烷基)2N-基团替代的具有1至4个碳原子的烷基(如上文定义)。
术语“氨基羰基-C1-C4-烷基”是指其中烷基的一个氢原子被-(C＝O)-NH2基团替代的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“C3-C11-环烷基”是指通过取代一个氢原子而经由环碳原子之一连接的具有3至11个碳环成员的单环、双环或三环饱和一价烃基，如环丙基(C3H5)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、降蒈烷基(norcaranyl)(双环[4.1.0]庚基)和降冰片基(双环[2.2.1]庚基)。
术语“-C(＝O)-C1-C6-烷基”、“-C(＝O)-O-C1-C6-烷基”和“-C(＝O)-C3-C11-环烷基”是指经由-C(＝O)-基团的碳原子或-C(＝O)-O-基团的氧原子连接的脂族基团。
术语“脂族”是指由碳和氢组成并且为非芳族化合物的化合物或基团。“脂环族”化合物或基团是既为脂族又为环状的有机化合物。它们含有一个或多个可为饱和或不饱和的但不具有芳族特性的全碳环。
术语“环状结构部分(cyclic moiety)”或“环状基团”是指作为脂环族环或芳族环的基团，例如苯基或杂芳基。
术语“并且其中任何脂族或环状基团未被取代或被…取代”是指脂族基团、环状基团和在一个基团中含有脂族结构部分和环状结构部分的基团，如在例如C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基中；因此，含有脂族结构部分和环状结构部分——这些结构部分都可互相独立地被取代或未被取代——的基团。
术语“苯基”是指包括6个碳原子的芳族环系(通常称为苯环)。
术语“杂芳基”是指除碳原子外还包括1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳族单环或多环环系。
术语“饱和3-至7-元碳环”被理解为是指具有3、4或5个碳环成员的单环饱和碳环。实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子”被理解为是指芳族单环和双环杂芳族环系，以及饱和和部分不饱和的杂环，例如：
含有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-或4-元饱和杂环，如环氧乙烷、氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiethane)、[1,2]二氧杂环丁烷、[1,2]二硫杂环丁烷、[1,2]二氮杂环丁烷；
和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-或6-元饱和或部分不饱和的杂环，如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异
唑烷基、4-异
唑烷基、5-异
唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-
唑烷基、4-
唑烷基、5-
唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-
二唑烷-3-基、1,2,4-
二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-
二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异
唑啉-3-基、3-异
唑啉-3-基、4-异
唑啉-3-基、2-异
唑啉-4-基、3-异
唑啉-4-基、4-异
唑啉-4-基、2-异
唑啉-5-基、3-异
唑啉-5-基、4-异
唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢
唑-2-基、2,3-二氢
唑-3-基、2,3-二氢
唑-4-基、2,3-二氢
唑-5-基、3,4-二氢
唑-2-基、3,4-二氢
唑-3-基、3,4-二氢
唑-4-基、3,4-二氢
唑-5-基、3,4-二氢
唑-2-基、3,4-二氢
唑-3-基、3,4-二氢
唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3–二氧杂环己烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基以及相应的-亚基；和7-元饱和或部分不饱和的杂环，如四氢-和六氢氮杂
基，如2,3,4,5-四氢[1H]氮杂
-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂
-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂
-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂
-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂
-1-、-2-、-3-或-4-基，四氢-和六氢氧杂环庚三烯基(oxepinyl)，如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂
-1-、-2-、-3-或-4-基、四氢-和六氢-1,3-二氮杂
基、四氢-和六氢-1,4-二氮杂
基、四氢-和六氢-1,3-氧氮杂
基(oxazepinyl)、四氢-和六氢-1,4-氧氮杂
基、四氢-和六氢-1,3-二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl)、四氢-和六氢-1,4-二氧杂环庚三烯基和相应的-亚基。
术语“5-或6-元杂芳基”或术语“5-或6-元芳族杂环”是指除碳原子外还包括1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳族环系，例如5元杂芳基，如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、
唑-2-基、
唑-4-基、
唑-5-基、异
唑-3-基、异
唑-4-基、异
唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-
二唑-3-基、1,2,4-
二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基；或
6元杂芳基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
操作实施例
借助以下操作实施例进一步例示本发明。
实施例1)4-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸的制备
将对苯二甲腈(108.9g，0.85mol)和水(881g)置于25℃的玻璃反应器中并加热至30℃。一旦温度达到30℃，加入在50mM磷酸钾缓冲液@pH 7中的生物催化剂悬浮液(10g，表达来自睾丸酮丛毛单胞菌(Comamonas testosteroni)的腈水解酶的大肠杆菌TG10+pDHE-Com)。该混合物使用三级横臂搅拌器搅拌23小时。通过不存在残留固体对苯二甲腈(目视试验)表明反应完成。在反应后加入50重量％的NaOH水溶液(10g)以将pH调节至8.73。继续混合30分钟。悬浮液经0.22μm一次性过滤器过滤以除去生物催化剂。4-氰基苯甲酸铵盐的清澈滤液未经进一步提纯即可用于下一步骤。
将4-氰基苯甲酸盐的水性滤液(516g，0.43mol，500.05mL-c＝0.85mol/L–ρ＝1.03kg/L)置于玻璃反应器中，并经5分钟加入羟胺(37.9g，0.57mol，1.35当量，50％水溶液)(略微放热，T～29.5℃)。将所得溶液升温至40℃并搅拌6小时。然后将溶液冷却至25℃，然后使用HCl水溶液(63.4g，0.64mol，37重量％在水中)将溶液的pH调节至4.4。加入水(20g)以确保悬浮液的适当搅拌。然后将混合物冷却至5℃并过滤(吸滤器)。用预冷却水(110mL，5℃)洗涤固体并在50℃下减压干燥以提供所需产物(74.5g，94.7％，纯度97.4％)。
实施例2)
将对苯二甲腈(89g，0.695mol)和水(900g)置于25℃的玻璃反应器中并加热至30℃。一旦温度达到30℃，加入在50mM磷酸钾缓冲液pH 7中的生物催化剂悬浮液(11g，表达来自睾丸酮丛毛单胞菌的腈水解酶的大肠杆菌TG10+pDHE-Com)。该混合物使用三级横臂搅拌器搅拌23小时。通过不存在残留固体对苯二甲腈(目视试验)表明反应完成。在生物转化后，将反应悬浮液从反应器中取出并经Celite535过滤以除去大部分生物催化剂。随后该材料经0.22μm一次性过滤器过滤以除去残留生物催化剂。该清澈滤液含有相当于8.82重量％4-氰基苯甲酸的浓度的4-氰基苯甲酸铵盐，并且未经进一步提纯即可用于下一步骤。
将4-氰基苯甲酸盐的水性滤液的一部分(130g，8.82wt-％，77.9mmol)置于玻璃反应器中，并在50℃下经20分钟加入羟胺(8g，121.1mmol，1.55当量，50％水溶液)。所得混合物在不变的温度下搅拌4小时。然后将溶液冷却至21℃并通过加入50％硫酸溶液(13g，66mmol，50重量％在水中)将溶液的pH调节至<3以使产物沉淀。然后将所得悬浮液冷却至5℃并过滤。固体用预冷却水洗涤两次(每份50mL，5℃)并减压干燥(70℃/25毫巴)12小时以提供所需产物(14.1g，收率为理论值的94.2％，通过定量NMR测定的纯度为93.8％)。
上述实施例1和2中所用的来自睾丸酮丛毛单胞菌的腈水解酶检索自可公开访问数据库中的序列(其一级结构/序列在1995年11月29日收录在GenBank中，登录号为L32589.1(核苷酸)和AAA82085.1(氨基酸))并对应于PCT/EP2020/051288的表1中的Seq.ID2、SEQ氨基酸29、SEQ ID核酸28、一致性90％。睾丸酮丛毛单胞菌是一种普遍存在的土壤细菌，其在1990年8月以前已经取样，没有任何公知的名古屋议定书(Nagoya Protocol)责任(DSMZ entry DSM 38，原产国未知)。
Claims (14)
1.一种制备式I的酰胺肟化合物的方法，
其中
R是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤烷氧基；
n是0、1或2；
所述方法包括如下步骤：
i.提供包含水、一种或多种腈水解酶和式II的对苯二甲腈的水性介质，其中变量n和R具有如对式I的化合物定义的含义；
ii.培养水性介质以在水性介质中获得式IIa的4-氰基苯甲酸或其盐，其中4-氰基苯甲酸IIa中的变量n和R具有如对式I的化合物定义的含义；
iii.从水性介质中除去生物材料；
iv.用羟胺或其盐处理在步骤iii中获得的水性介质。
2.根据权利要求1的方法，其中式I、II和IIa的化合物中的n是0。
3.根据权利要求1或2的方法，其中对苯二甲腈II以1重量％至30重量％的浓度添加到培养前的水性介质中。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中方法步骤i和ii中的水性介质具有4至9的pH值。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中水性介质在步骤ii中在10℃至50℃的温度下培养。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在步骤iv中使用基于对苯二甲腈II的量计1至3摩尔当量的羟胺或其盐。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤iv中的温度在0℃至100℃的范围内。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在步骤iv之后通过过滤或离心分离式I的化合物。
9.根据权利要求2-8中任一项的方法，其进一步包括使式I的化合物反应以获得式III的化合物的步骤
10.根据权利要求9的方法，其进一步包括使式III的化合物反应以获得式IV的化合物的步骤
11.根据权利要求9或10的方法，其进一步包括使式III或IV的化合物与式V的化合物反应的步骤，
R1-NH-R2 V
其中
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基或3至10元饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环，其中单环或双环杂环的环成员原子除碳原子外进一步包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的杂芳基是5-或6-元芳族杂环，其中杂环的环成员原子除碳原子外还包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，条件是杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中任何上述脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；或
R1和R2，与它们连向的氮原子一起，形成饱和或部分不饱和的单环或双环的3至10元杂环，其中杂环除一个氮原子和一个或多个碳原子外不包括其它杂原子或包括1、2或3个独立地选自N、O和S的其它杂原子作为环成员原子，条件是杂环不能含有2个选自O和S的相邻原子；并且其中杂环未被取代或被1、2、3、4个或多达最大可能数目的相同或不同基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C4-烷基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基，或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；并且其中R2中的任何脂族或环状基团未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C3-C11-环烷基的相同或不同基团取代；
以获得式VI的化合物
12.根据权利要求11的方法，其进一步包括使式VI的化合物反应以获得式VII的化合物的步骤
13.根据权利要求11或12的方法，其中在式V、VI和VII的化合物中
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基或苯基；并且其中苯基未被取代或被1、2、3个或多达最大可能数目的选自氟、氯、氰基、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和环丙基的相同或不同基团取代；
R2是氢、甲基或乙基。
14.根据权利要求11或12的方法，其中在式V、VI和VII的化合物中
R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟苯基、4-氟苯基或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟苯基；
R2是氢。
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