CN117597330A - 取代的偕胺肟的制备 - Google Patents

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CN117597330A CN202280047789.9A CN202280047789A CN117597330A CN 117597330 A CN117597330 A CN 117597330A CN 202280047789 A CN202280047789 A CN 202280047789A CN 117597330 A CN117597330 A CN 117597330A
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本发明涉及一种用于制备式I的取代的偕胺肟的方法，该取代的偕胺肟可以通过式II的腈化合物与游离羟胺在溶剂的存在下反应来获得。

Description

取代的偕胺肟的制备
本发明涉及一种用于制备式I的取代的偕胺肟的方法，该取代的偕胺肟可以通过式II的腈化合物与游离羟胺在溶剂中反应来获得。
偕胺肟I是多用途的合成中间体，其可以转化为取代的3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑，例如从WO 2015/185485 A1和WO 2017/211649 A1中已知其可用于防治植物病原性真菌。
现有技术参考文献经常建议使用极过量的其酸加成盐之一的形式的羟胺，例如盐酸羟胺、乙酸羟铵、或硫酸羟铵，用于由腈II制备偕胺肟I。这些盐典型地用于实验室规模的合成，因为它们可以被容易和安全地处理。如果储存和处理不当，呈游离碱形式的羟胺将容易分解。不受控制的分解很快并且可能很剧烈，产生热量和大量气体，从而可能增加压力。这种潜在的压力增加可能导致容器破裂并随后释放。危险的爆炸性分解可能由过热、污染和/或浓缩溶液所引起。
据报道，通过将辅助碱添加到相应的酸加成盐中，可以原位产生游离羟胺。合适的辅助碱可以是有机或无机性质的，例如胺、吡啶、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或醇化物。当使用基于腈的量大约等摩尔量的羟胺盐时，这些转化也可以提供令人满意的产率。以下参考文献给出了形成现有技术的一部分程序的代表性实例：WO 2015/185485 A1(工作实例，步骤1)描述了使用盐酸羟胺和碳酸氢钠在乙醇中在回流下制备偕胺肟。WO 2017/211649A1(工作实例I.1)同样披露了使用盐酸羟胺和碳酸钾在乙醇和水的混合物中在回流下制备偕胺肟。WO 2010/080357A1(工作实例，方法I，步骤2)描述了在80℃下使用游离羟胺的水溶液在乙醇(作为溶剂)中制备偕胺肟。
从经济的角度来看，在处理偕胺肟I生产的工业大规模操作中，期望将工艺中使用的溶剂量和羟胺的量都最小化。使用游离羟胺是特别有吸引力的，因为它i)比其盐更具反应性，并且即使以等摩尔量使用也能提供高产率，ii)比其盐更便宜且原子效率更高，iii)不需要使用碱，iv)产生显著更少的废物流，即没有盐，以及v)避免了在工艺中处理固体材料。
当在根据本发明的方法中使用最少量的溶剂时，式I的偕胺肟和式II的腈具有有限的溶解度。因此，在反应开始时，反应混合物是含有微粒腈II的悬浮液。诸位发明人发现，在步骤1中获得的混合物是含有微粒腈II的悬浮液的反应中，悬浮液中固体材料的总量在步骤2中随着时间的推移而增加，即随着腈II的转化进行，这可论证地是由于偕胺肟I的沉淀。固体材料的这种积累导致反应混合物的粘度显著增加，直到反应混合物的适当搅拌最终变得非常困难或不再可能的程度，从而导致反应器完全阻塞。过高水平的粘度对转化率具有不利影响，并且导致形成不需要的副产物。
鉴于此，本发明的一个目的是克服这些缺点并且提供一种改进的和更经济的方法，该方法能够在工业规模上以高产率和少量副产物制备偕胺肟I。
诸位发明人发现，将游离羟胺缓慢添加到含有腈II的悬浮液中出人意料地减轻了偕胺肟沉淀的影响，从而从技术上讲，将反应混合物的粘度保持在合理的水平。在该方法中，几乎获得了期望的偕胺肟I的定量产率。
因此，本发明的方法比先前报道的方法更具成本效益和环境友好性，因为它以尽可能少的量使用容易获得的和便宜的反应物。此外，本发明证明在相对低的反应温度下实现了起始材料的快速转化。
因此，本发明涉及一种用于制备式I的偕胺肟的方法，
其中
A是苯基或5元或6元芳香族杂环；其中该芳香族杂环的环成员原子除了碳原子外还包含1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中A进一步是未取代的或进一步被额外的n个相同或不同的基团RA取代；其中
n是0、1、2、3、或4；
RA独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、和C1-C6-卤代烷氧基；
R是甲基、氯甲基、羟甲基、三氯甲基、乙基、异丙基、OH、SH、氰基、卤素、CH2F、CHF2、2,2,2-三氟乙基、环丙基、-C(＝O)H、-C(＝NOR2)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR1、-C(＝W)N(R1R2)、-CR3R4-N(R1R2)、-CR3R4-OR1、-C(＝NR1)R3、-C(＝O)R3、-CR3R4-C(＝O)OH、-CR3R4-C(＝O)R1、-CR3R4-C(＝W)N(R1R2)、-O-CR3R4-C(＝O)OH、-O-CR3R4-C(＝O)R1、-O-CR3R4C(＝W)N(R1R2)、-CR3R4-N(R2)-C(＝W)R1、-CR3R4-S(＝O)2R1、或-CR3R4-N(R2)-S(＝O)2R1；其中
W是O或S；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基、或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；并且其中R2中的脂肪族基团或环状基团中的任一个是未取代的或被1、2、3、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团取代，这些基团选自由以下组成的组：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、和C3-C11-环烷基；
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基、或3元至10元饱和、部分不饱和或芳香族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除了碳原子之外还包含另外的1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的该杂芳基是5元或6元芳香族杂环，其中该杂环的环成员原子除了碳原子之外还包含1、2、3或4个选自N、O、和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中上述脂肪族基团或环状基团中的任一个是未取代的或被1、2、3、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团R1a取代；或者
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环3元至10元杂环，其中该杂环除了一个氮原子和一个或多个碳原子之外不包含另外的杂原子，或包含1、2或3个独立地选自N、O、和S的另外的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中该杂环是未取代的或被1、2、3、4、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代基、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-C1-C4-烷基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基、或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R3、R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基；或者
R3和R4与它们所键合的碳原子一起形成环丙基，
通过使式II的腈与游离羟胺在溶剂中反应，其中变量A和R是如以上对于式I的化合物所定义的，
N＝C-A-R
该方法包括以下步骤：
步骤1：向反应容器中装入溶剂和腈II；
步骤2：将基于腈II的量0.9至3.0当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的混合物中；
而该方法的特征在于：在等于或大于15分钟的时间段内将步骤2中的该游离羟胺计量到腈II中。
如本文使用的通用表述“化合物I”等同于表述“式I的化合物”。相应地，例如，如本文使用的表述“式II的腈”等同于表述“腈II”。
如本文使用的术语“游离羟胺”应意指以其游离碱形式(即以其非质子化形式)的羟胺(HO-NH2)；而“羟铵盐”是在酸(例如但不限于氯化氢、硫酸或乙酸)的存在下或在添加酸时与羟胺形成的。
因为腈II可能含有少量来自先前合成步骤的残余酸，所以少量羟铵盐可能存在于本发明的方法中。因此，在本发明的一个方面，在将游离羟胺添加到腈II中之后，在该方法的步骤1中获得的反应混合物含有基于反应混合物中羟胺的总量小于0.2当量的羟铵盐。
在本发明的另一个方面，在将游离羟胺添加到腈II中之后，在该方法的步骤1中获得的反应混合物含有基于反应混合物中腈II的量小于0.1当量的羟铵盐。
在本发明的另外的方面，在将游离羟胺添加到腈II中之后，在该方法的步骤1中获得的反应混合物含有基于反应混合物中腈II的量小于0.05当量的羟铵盐。
在本发明的一个实施例中，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺添加到步骤1中获得的反应混合物中。
在本发明的一个实施例中，在步骤2中将1.0至1.5当量的游离羟胺添加到步骤1中获得的反应混合物中。
在本发明的另一个实施例中，在步骤2中将1.0至1.2当量的游离羟胺添加到步骤1中获得的反应混合物中。
通常，出于安全原因，羟胺不以纯的形式使用，而是作为浓度最高达50％(w/w)的水溶液使用。
在本发明的一个方面，在等于或大于30分钟的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
在本发明的一个方面，在等于或大于1小时的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
在本发明的一个方面，在等于或大于2小时的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
在本发明的一个方面，在等于或大于3小时的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
在本发明的一个方面，在15分钟至48小时的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
在本发明的另外的方面，在15分钟至10小时的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
在本发明的另一个方面，在15分钟至5小时的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
在本发明的另一个方面，在30分钟至5小时的时间段内将步骤2中的游离羟胺计量到腈II中。
添加游离羟胺之后，搅拌反应混合物直到腈II完全转化。该过程可能花费1至24小时之间的时间。
在一个实施例中，该方法的步骤2中的反应混合物的温度在0℃与80℃之间。
在另一个实施例中，该方法的步骤2中的反应混合物的温度在20℃与60℃之间。
在优选的实施例中，该方法的步骤2中的反应混合物的温度在30℃与50℃之间。在低于50℃的温度下，副产物的形成被充分抑制。
在更优选的实施例中，该方法的步骤2中的反应混合物的温度在35℃与45℃之间。
在该方法的一个方面，在步骤1中获得并在步骤2中使用的混合物是含有微粒腈II的悬浮液。
在一个实施例中，在步骤1中获得的混合物含有等于或大于350g的腈II/千克溶剂。
在一个实施例中，在步骤1中获得的混合物含有等于或大于450g的腈II/千克溶剂。
在另一个实施例中，在步骤1中获得的混合物含有等于或大于550g的腈II/千克溶剂。
在本发明的一个方面，该方法在不存在辅助碱的情况下进行。如本文使用的术语“辅助碱”是指不作为反应物参与反应但作为质子清除剂以从羟铵盐中产生游离羟胺的碱。
本文中的术语“溶剂”是指惰性溶剂，即不参与反应的溶剂。这意指辅助溶剂与反应物不同。
在本发明的一个方面，该方法在选自偶极有机溶剂或水、或偶极有机溶剂和水的混合物的溶剂中进行。合适的偶极有机溶剂是例如醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇、二乙醚、二乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇单甲醚或单乙醚)、N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、羧酰胺(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺)、非环脲(二甲基咪唑啉)、亚砜、砜(二甲基亚砜、二甲基砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)和烷基醇(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、1-己醇、2-乙基己醇、3-甲基-1-丁醇、环己醇)。
在优选的实施例中，溶剂包含式III的烷基醇、或其混合物，
C1-C6-烷基-OH III。
在本发明的一个实施例中，该方法中的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
在优选的实施例中，溶剂包含甲醇或乙醇。
在另一个特别优选的实施例中，溶剂是甲醇或甲醇与水的混合物。在特别优选的实施例中，溶剂是甲醇。
在特别优选的实施例中，溶剂是乙醇或乙醇与水的混合物。在特别优选的实施例中，溶剂是乙醇。
在特别优选的实施例中，该方法在包含式III的烷基醇的溶剂中进行，更具体地是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇；其中在等于或大于15分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在20℃至60℃之间。
在特别优选的实施例中，该方法在包含式III的烷基醇的溶剂中进行，更具体地是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇；其中在步骤1中获得的混合物是含有微粒腈II的悬浮液；其中在等于或大于15分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在20℃至60℃之间。
在特别优选的实施例中，该方法在包含式III的烷基醇的溶剂中进行，更具体地是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇；其中在步骤1中获得的混合物含有等于或大于350g的腈II/千克溶剂；其中在等于或大于15分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在20℃至60℃之间。
在另外特别优选的实施例中，该方法在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行；其中在等于或大于15分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在20℃至60℃之间。
在另外特别优选的实施例中，该方法在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行；其中在步骤1中获得的混合物是含有微粒腈II的悬浮液；其中在等于或大于15分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在20℃至60℃之间。
在另外特别优选的实施例中，该方法在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行；其中在步骤1中获得的混合物是含有微粒腈II的悬浮液；其中在等于或大于30分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在30℃至50℃之间。
在另外特别优选的实施例中，该方法在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行；其中在步骤1中获得的混合物含有等于或大于350g的腈II/千克溶剂；其中在等于或大于15分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在20℃至60℃之间。
在另外特别优选的实施例中，该方法在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行；其中在步骤1中获得的混合物含有等于或大于350g的腈II/千克溶剂；其中在等于或大于30分钟的时间段内，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在30℃至50℃之间。
在还另一个优选的实施例中，该方法在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行；其中在步骤1中获得的混合物含有等于或大于450g的腈II/千克溶剂；其中在等于或大于30分钟的时间段内，在步骤2中将1.0至1.5当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的反应混合物中；并且其中该方法的步骤2中的反应混合物的温度在30℃至50℃之间。
本发明的方法典型地在大气压下进行。在游离羟胺添加完成之后，将水缓慢添加到反应混合物中，以降低产物溶解度进行后处理。然后在过滤之前将反应混合物冷却至0℃-5℃，以避免母液中的产物损失。
在本发明的一个方面，在式I和II的化合物中，变量A是苯基。
在本发明的一个实施例中，式I和II的化合物中的基团RA是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、或C1-C6-卤代烷氧基；特别是氟。
在一个方面，在式I和II的化合物中，n是1并且RA是氟。
在优选的实施例中，在式I和II的化合物中，变量n是0。
在一个方面，本发明涉及一种如以上所定义的方法，其中腈具有式II.b，
其中n是0或1；并且其中R的含义是如本文中对于式I的化合物所定义的或优选定义的；并且其中RA选自由以下组成的组：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、和C1-C6-卤代烷氧基；以获得式I.b的偕胺肟，
其中变量n、RA、和R具有如对于化合物II.b所定义的含义。
在另一个实施例中，在式I.b和II.b的化合物中，n是1并且RA是氟。
在优选的实施例中，在式I.b和II.b的化合物中，n是0。
在一个实施例中，式I、II、I.b、和II.b的化合物中的变量具有以下含义：
RA是氟；
n是0或1；
R是甲基、氯甲基、羟甲基、三氯甲基、-C(＝O)H、-C(＝NOR2)H、-C(＝O)OH、OH、SH、氰基、卤素、-C(＝O)NR1R2、-CH2-N(R2)-C(＝O)R1、-CH2-N(R2)-S(＝O)2R1、
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、或苯基；并且其中苯基是未取代的或被1、2、3或最高达最大可能数目的相同或不同的选自由以下组成的组的基团取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、和环丙基；
R2是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或环丙基。
在另外的实施例中，式I、II、I.b、和II.b的化合物中的变量具有以下含义：
RA是氟；
n是0或1；
R是甲基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR 1 R 2 、-CH2-N(R2)-C(＝O)R1、
-CH2-N(R2)-S(＝O)2R1、
R1是C1-C6-烷基、苯基、或环丙基，其中苯环是未取代的或被1、2、3、或4个相同或不同的选自卤素的基团取代；
R2是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或环丙基。
在又另一个实施例中，式I、II、I.b、和II.b的化合物中的变量具有以下含义：
RA是氟；
n是0或1；
R是-CH2-N(R2)-C(＝O)R1、-CH2-N(R2)-S(＝O)2R1、
R1是C1-C6-烷基、或环丙基；
R2是氢、甲基、甲氧基、乙氧基、或环丙基。
在另一个实施例中，式I、II、I.b、和II.b的化合物中的变量具有以下含义：
RA是氟；
n是0或1；
R是甲基、-C(＝O)OH、或-C(＝O)NR1R2；
R1是甲基或苯基，其中苯环是未取代的或被1、2、3、或4个相同或不同的选自卤素的基团取代；
R2是氢、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基。
在还另一个实施例中，式I、II、I.b、和II.b的化合物中的变量具有以下含义：
n是0；
R是-C(＝O)NR1R2；
R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟-苯基；
R2是氢。
在特别有利的方法中，式I.b的化合物(其中n是0)可以与活化形式的三氟乙酸(例如使用三氟乙酸酐、三氟乙酸卤化物，或使用三氟乙酸甲酯或乙酯，作为参考，参见WO2015/185485 A1、WO 2019/02045A1、PCT/EP 2021/052256和WO 2020/212513 A1)反应以获得式IV的化合物，
其中变量R具有如本文中对于化合物I.b.所定义或优选定义的含义。对于化合物IV和I.b(其中R是-C(＝O)N(R1R2)，R1是氢，并且R2是2-氟苯基)，这种两步转化是特别优选的。
在本发明的另外的实施例中，将式I.b的化合物(其中R是甲基)转化成有价值的化学产物或中间体。相应地，在一个实施例中，可以将式I.b的化合物(其中n是0并且R是甲基)进一步氯化以获得式IV.a的化合物。
可以实现式I.b的化合物的甲基R的氯化，如在WO 2019/020451 A1和其中引用的参考文献中所描述的。
在另外的实施例中，将式IV.a的化合物水解以获得式V的化合物。
在一个实施例中，该转化在催化量的路易斯酸和水的存在下进行，以获得式V的化合物，如在WO 2019/020451 A1和其中引用的参考文献中所描述的。优选地，路易斯酸是金属盐，例如氯化铝(III)或氯化铁(III)，特别是氯化铁(III)。
在另一个实施例中，将式I.b的化合物(其中n是0并且R是-C(＝O)OH)氯化以获得式V的化合物。
在WO 2019/020451 A1和WO 2017/211649 A1以及其中引用的参考文献中描述了这些转化。
在一个实施例中，式V的化合物与式VI的胺反应，
R1-NH-R2 VI
其中
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基、或3元至10元饱和、部分不饱和或芳香族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除了碳原子之外还包含另外的1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的该杂芳基是5元或6元芳香族杂环，其中该杂环的环成员原子除了碳原子之外还包含1、2、3或4个选自N、O、和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中上述脂肪族基团或环状基团中的任一个是未取代的或被1、2、3、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团R1a取代；或者
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环3元至10元杂环，其中该杂环除了一个氮原子和一个或多个碳原子之外不包含另外的杂原子，或包含1、2或3个独立地选自N、O、和S的另外的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中该杂环是未取代的或被1、2、3、4、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代基、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、(C＝O)-C1-C6-烷基、C(＝O)-O-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、C(＝O)-NH2、C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基、或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基、或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；并且其中R2中的脂肪族基团或环状基团中的任一个是未取代的或被1、2、3、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团取代，这些基团选自由以下组成的组：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、和C3-C11-环烷基；
以获得式VII的化合物。
在WO 2019/020451 A1和WO 2017/211652 A1以及其中引用的参考文献中也描述了这些转化。
在另一个实施例中，使用式VII的化合物来获得式VIII的化合物，
如在WO 2019/020451 A1和WO 2017/211649 A1以及其中引用的参考文献中所描述的。
在优选的实施例中，式I、I.b、II.b、IV、VII和VIII的化合物中的变量R1和R2具有以下含义：
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、或苯基；并且其中苯基是未取代的或被1、2、3或最高达最大可能数目的相同或不同的选自由以下组成的组的基团取代：氟、氯、氰基、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、和环丙基；并且
R2是氢、甲基、或乙基。
在另一个优选的实施例中，式I、I.b、II.b、IV、VII和VIII的化合物中的变量R1和R2具有以下含义：
R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟-苯基；并且
R2是氢。
在以上给出的变量的定义中，使用了通常代表所讨论的取代基的集合性术语。
术语“Cn-Cm”指示在每种情况下所讨论的取代基或取代基部分中可能的碳原子的数目。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氧代基”是指氧原子＝O，其与碳原子或硫原子键合，从而形成例如酮基-C(＝O)-或亚磺酰基-S(＝O)-基团。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。
术语“C2-C6-烯基”是指具有2至6个碳原子和在任何位置的双键的直链或支链不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6-炔基”是指具有2至6个碳原子并且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基。
术语“C1-C6-卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如以上所定义)，其中这些基团中的一些或所有的氢原子可以被如以上提及的卤素原子替代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、CH2-C2F5、CF2-C2F5、CF(CF3)2、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如以上所定义)，其经由氧在烷基中的任何位置上键合，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”是指如以上所定义的C1-C6-烷氧基，其中氢原子中的一些或所有可以被如以上提及的卤素原子替代，例如，OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、1-(CH2Br)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
术语“苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基(如以上所定义)，其中烷基中的一个氢原子相应地被苯基或杂芳基替代。
术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基(如以上所定义)，其中烷基中的一个氢原子被C1-C4-烷氧基(如以上所定义)替代。类似地，术语“C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基(如以上所定义)，其中烷基中的一个氢原子被C1-C4-烷硫基替代。
如本文使用的术语“C1-C6-烷硫基”是指经由硫原子键合的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如以上所定义)。相应地，如本文使用的术语“C1-C6-卤代烷硫基”是指通过硫原子在卤代烷基中的任何位置上键合的具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基(如以上所定义)。
术语“C1-C4-烷氧基亚氨基”是指携带一个C1-C4-烷氧基作为取代基的二价亚氨基(C1-C4-烷基-O-N＝)，例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、丙基亚氨基、1-甲基乙基亚氨基、丁基亚氨基、1-甲基丙基亚氨基、2-甲基丙基亚氨基、1,1-二甲基乙基亚氨基等。
术语“C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被如以上所定义的二价C1-C6-烷氧基亚氨基(C1-C6-烷基-O-N＝)替代。
术语“C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-烯氧基亚氨基(C2-C6-烯基-O-N＝)替代。
术语“C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中烷基的一个碳原子的两个氢原子被二价C2-C6-炔氧基亚氨基(C2-C6-炔基-O-N＝)替代。
术语“羟基C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中烷基中的一个氢原子被OH基团替代。
术语“氨基C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中烷基中的一个氢原子被NH2基团替代。
术语“C1-C6-烷基氨基”是指被一个独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的残基取代的氨基。类似地，术语“二C1-C6-烷基氨基”是指被两个独立地选自由术语C1-C6-烷基定义的基团的残基取代的氨基。
术语“C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基(如以上所定义)，其中烷基的一个氢原子被通过氮键合的C1-C4-烷基-NH-基团替代。类似地，术语“二C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基(如以上所定义)，其中烷基的一个氢原子被通过氮键合的(C1-C4-烷基)2N-基团替代。
术语“氨基羰基C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中烷基中的一个氢原子被-(C＝O)-NH2基团替代。
术语“C3-C11-环烷基”是指具有3至11个碳环成员的单环、双环或三环饱和一价烃基，其通过环碳原子中的一个被一个氢原子取代而连接，如环丙基(C3H5)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、降蒈基(norcaranyl)(双环[4.1.0]庚基)和降冰片基(双环[2.2.1]庚基)。
术语“-C(＝O)-C1-C6-烷基”、“-C(＝O)-O-C1-C6-烷基”和“-C(＝O)-C3-C11-环烷基”是指通过-C(＝O)-基团的碳原子附接的脂肪族基团。
术语“脂肪族”是指由碳和氢构成的化合物或基团，并且它们是非芳香族化合物。“脂环族”化合物或基团是脂肪族和环状的有机化合物。它们含有一个或多个可以是饱和或不饱和的全碳环，但不具有芳香族特征。
术语“环状部分”或“环状基团”是指脂环族或芳香族环的基团，例如像苯基或杂芳基。
术语“并且其中脂肪族或环状基团中的任一个是未取代的或被……取代”是指脂肪族基团、环状基团和在一个基团(例如像C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基)中含有脂肪族和环状部分的基团；因此，含有脂肪族和环状部分的基团，这两个部分可以彼此独立地是取代或未取代的。
术语“苯基”是指包含六个碳原子的芳香族环系统(通常称为苯环)。
术语“杂芳基”是指芳香族单环或多环系统，其除碳原子之外还包含1、2、3或4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子。
术语“饱和3元至7元碳环”应理解为意指具有3、4或5个碳环成员的单环饱和碳环。实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“3元至10元饱和、部分不饱和或芳香族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除了碳原子外还包含另外的1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子”，应理解为意指芳香族单环和双环杂芳香族环系统，以及还有饱和和部分不饱和杂环，例如：
含有1或2个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环成员的3元或4元饱和杂环，如环氧乙烷、氮丙啶、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、[1,2]二氧杂环丁烷、[1,2]二硫杂环丁烷、[1,2]二氮杂环丁烷；
以及含有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环成员的5元或6元饱和或部分不饱和杂环，如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基，以及还有相应的-亚基基团；以及
7元饱和或部分不饱和杂环如四-和六氢氮杂卓基，如2,3,4,5-四氢[1H]氮杂卓-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂卓-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂卓-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂卓-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂卓-1-、-2-、-3-或-4-基，四-和六氢氧杂卓基如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂卓-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂卓-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂卓-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、六氢氮杂卓-1-、-2-、-3-或-4-基，四-和六氢-1,3-二氮杂卓基、四-和六氢-1,4-二氮杂卓基、四-和六氢-1,3-氮氧杂卓基、四-和六氢-1,4-氮氧杂卓基、四-和六氢-1,3-二氧杂卓基、四-和六氢-1,4-二氧杂卓基和相应的-亚基基团。
术语“5元或6元杂芳基”或术语“5元或6元芳香族杂环”是指除了碳原子之外还包含1、2、3或4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的芳香族环系统，例如，5元杂芳基如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基；或者
6元杂芳基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基和1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
工作实例
通过以下工作实例进一步说明本发明。
分析方法1：HPLC Agilent 1100系列；柱：Agilent Zorbax苯基-己基1.8μm，50*4.6mm，柱流：1mL/min，时间：25min，压力：20000kPa；温度：20℃；波长200nm；注射器体积：2uL；相应产物的保留时间是基于参考资料。
洗脱液：A：含0.1vol％H3PO4的水；B：乙腈
实例1)N-(2-氟苯基)-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酰胺的制备
在室温下，向反应容器中装入816g甲醇(15mol)和408.3g 4-氰基-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺(1.7mol)。将反应混合物加热至40℃，并且然后在40℃下在180分钟内添加129.2g羟胺(1.955mol，在水中50％)。所得的悬浮液无需进一步添加甲醇即可充分搅拌。将混合物在40℃下再搅拌12小时。然后，在40℃下在1小时内添加816g水。将所得的混合物在3小时内冷却至5℃。将沉淀的固体滤出，用816g水洗涤，并在70℃下在减压(50毫巴)下干燥。获得467.2g的产物。(纯度：98.1％(w/w，通过定量HPLC分析确定)产率98.7％)。
实例2)N-(2-氟苯基)-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酰胺的制备
在室温下，向反应容器中装入118.7g甲醇(3.7mol)和60.0g 4-氰基-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺(0.247mol)和0.3g硫酸(98％，0.003mol)。将反应混合物加热至40℃，并且然后在40℃下在4小时的时间段内连续添加18.8g羟胺(0.284mol，在水中50％)。混合物在整个时间内是可充分搅拌的(搅拌器，600rpm)并在40℃下后搅拌9小时。然后，在40℃下添加170g水。将所得的混合物冷却至室温。将沉淀的固体滤出，用100g水洗涤，并在80℃下在减压(50毫巴)下干燥。获得64.5g的产物。(纯度：96.9％(w/w，通过定量HPLC分析确定)产率92.5％)。
实例3)N-(2-氟苯基)-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲酰胺的制备
在室温下，向反应容器中装入118.7g甲醇(3.7mol)和60.0g 4-氰基-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺(0.247mol)和0.3g硫酸(98％，0.003mol)。将反应混合物加热至40℃，并且然后在40℃下在小于1分钟内添加18.8g羟胺(0.284mol，在水中50％)。1h之后，悬浮液变得非常粘稠，并且搅拌不再可行(600rpm的搅拌器不再混合可见的容器内容物-此种方法不能扩大生产规模)。尽管如此，将混合物在40℃下“后搅拌”12小时。然后，在40℃下添加170g水。将所得的混合物冷却至室温。将沉淀的固体滤出，用100g水洗涤，并在80℃下在减压(50毫巴)下干燥。获得63.3g的产物。(纯度：96.7％(w/w，通过定量HPLC分析确定)产率90.6％)。
实例4)N-(2-氟苯基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酰胺的制备
在室温下，向烧瓶中装入500mg(1.83mmol)的N-(2-氟苯基)-4-[(Z)-N'-羟基甲脒基]苯甲酰胺和5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在室温下向该反应物质添加416mg(2.93mmol)三氟乙酸乙酯，随后逐滴添加527mg甲醇钠(2.93mmol，在甲醇中30％w/w)。在该添加过程中观察到轻微放热，并且反应物质变成红棕色。将反应物质在室温下再搅拌1小时。HPLC分析证实完全转化。然后，将水添加到反应物质中，这导致产物沉淀。将产物过滤，并且将滤饼用水洗涤以去除N,N-二甲基甲酰胺，随后干燥，以产生0.53g(84.6％，通过定量HPLC分析确定的纯度：97.2％)的标题化合物。

Claims (17)

1.一种用于制备式I的偕胺肟化合物的方法，
其中
A是苯基或5元或6元芳香族杂环；其中该芳香族杂环的环成员原子除了碳原子外还包含1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中A进一步是未取代的或进一步被额外的n个相同或不同的基团RA取代；其中
n是0、1、2、3、或4；
RA独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、和C1-C6-卤代烷氧基；
R是甲基、氯甲基、羟甲基、三氯甲基、乙基、异丙基、OH、SH、氰基、卤素、CH2F、CHF2、2,2,2-三氟乙基、环丙基、-C(＝O)H、-C(＝NOR2)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR1、-C(＝W)N(R1R2)、-CR3R4-N(R1R2)、-CR3R4-OR1、-C(＝NR1)R3、-C(＝O)R3、-CR3R4-C(＝O)OH、-CR3R4-C(＝O)R1、-CR3R4-C(＝W)N(R1R2)、-O-CR3R4-C(＝O)OH、-O-CR3R4-C(＝O)R1、-O-CR3R4C(＝W)N(R1R2)、-CR3R4-N(R2)-C(＝W)R1、-CR3R4-S(＝O)2R1、或-CR3R4-N(R2)-S(＝O)2R1；其中
W是O或S；
R2是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C3-C11-环烷基、或-C(＝O)-O-C1-C6-烷基；并且其中R2中的脂肪族基团或环状基团中的任一个是未取代的或被1、2、3、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团取代，这些基团选自由以下组成的组：卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、和C3-C11-环烷基；
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C11-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C2-C6-炔氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二C1-C6-烷基氨基、-C(＝O)-C1-C6-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烯基、苯基-C1-C4-炔基、杂芳基-C1-C4-烷基、苯基、萘基、或3元至10元饱和、部分不饱和或芳香族单环或双环杂环，其中所述单环或双环杂环的环成员原子除了碳原子之外还包含另外的1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中基团杂芳基-C1-C4-烷基中的该杂芳基是5元或6元芳香族杂环，其中该杂环的环成员原子除了碳原子之外还包含1、2、3或4个选自N、O、和S的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中上述脂肪族基团或环状基团中的任一个是未取代的或被1、2、3、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团R1a取代；或者
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环3元至10元杂环，其中该杂环除了一个氮原子和一个或多个碳原子之外不包含另外的杂原子，或包含1、2或3个独立地选自N、O、和S的另外的杂原子作为环成员原子，其前提是该杂环不能含有2个选自O和S的邻接原子；并且其中该杂环是未取代的或被1、2、3、4、或最高达最大可能数目的相同或不同的基团R1a取代；其中
R1a是卤素、氧代基、氰基、NO2、OH、SH、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C3-C8-环烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-C1-C4-烷基、-C(＝O)-O-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、羟基C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4-烷基)、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、氨基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、二C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、氨基羰基-C1-C4-烷基、或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基；
R3、R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基；或者
R3和R4与它们所键合的碳原子一起形成环丙基，
通过使式II的腈与游离羟胺在溶剂中反应，其中变量A和R是如以上对于式I的化合物所定义的，
N≡C-A-R II
该方法包括以下步骤：
步骤1：向反应容器中装入溶剂和腈II；
步骤2：将基于腈II的量0.9至3.0当量的游离羟胺计量到步骤1中获得的混合物中；
而该方法的特征在于：在等于或大于15分钟的时间段内将步骤2中的该游离羟胺计量到腈II中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，该溶剂包含式III的烷基醇，C1-C6-烷基-OH III。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，该溶剂包含乙醇或甲醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，该方法的步骤2中的反应混合物的温度在0℃与80℃之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，在步骤2中将0.9至1.5当量的游离羟胺添加到步骤1中获得的反应混合物中。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在步骤1中获得的该反应混合物含有等于或大于350g的腈II/千克溶剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，在等于或大于1小时的时间段内将步骤2中的该游离羟胺计量到腈II中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，该腈化合物具有式II.b，
其中n是0或1，并且RA和R的含义是如权利要求1中对于式I的化合物所定义的，以获得式I.b的偕胺肟，
其中变量n、RA、和R具有如对于化合物II.b所定义的含义。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，这些变量具有以下含义：
RA是氟；
n是0或1；
R是甲基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-CH2-N(R2)-C(＝O)R1、-CH2-N(R2)-S(＝O)2R1、
R1是C1-C6-烷基、苯基、或环丙基，其中苯环是未取代的或被1、2、3、或4个相同或不同的选自卤素的基团取代；
R2是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或环丙基。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，这些变量具有以下含义：
n是0；
R是-C(＝O)N(R1R2)；
R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟-苯基；
R2是氢。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，该方法进一步包括使式I.b的化合物反应以获得式IV的化合物的步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，在式IV的化合物中，n是0并且R是甲基，并且进一步包括使该式IV的化合物反应以获得式IV.a的化合物的步骤。
13.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在式I.b和II.b的化合物中，R是-C(＝O)OH，并且进一步包括使该式IV的化合物反应以获得式V的化合物的步骤。
14.根据权利要求12所述的方法，该方法进一步包括使该式IV.a的化合物反应以获得该式V的化合物的步骤。
15.根据权利要求13或14所述的方法，该方法进一步包括使该式V的化合物与式VI的化合物反应以获得式VII的化合物的步骤，
R1-NH-R2 VI
其中该式VI的化合物中的R1和R2是如前述权利要求中任一项对于式I的化合物所定义的。
16.根据权利要求15所述的方法，该方法进一步包括使该式V的化合物反应以获得式VIII的化合物的步骤。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，在式VI、VII、和VIII的化合物中
R1是甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、双环[1.1.1]戊-1-基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、或2,4-二氟苯基；特别是甲基或2-氟-苯基；并且
R2是氢。
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