BR112020001273B1 - Processo para preparar compostos de fórmula i - Google Patents

Abstract

“PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE FÓRMULA I” A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 3-aril-5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazolas substituídas (compostos I), que podem ser obtidas através de reação de compostos hidroxiamidina de fórmula II com haletos de trifluoroacetila IIa.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 3-aril-5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazolas substituídas (compostos I), que podem ser obtidas através de reação de compostos hidroxiamidina de fórmula II com haletos de trifluoroacetila de fórmula IIa.

[002] 3-aril-5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazoles substituídas são conhecidas por serem úteis para controlar fungos fitopatogênicos, por exemplo, a partir do documento WO 2015/185485 A1 e documento WO 2017/211649 A1. Tipicamente, sua preparação envolve a formação do anel de oxadiazola através da reação de compostos de hidroxiamidina, por exemplo, compostos de fórmula II, com um derivado ativado de ácido trifluoroacético. Na primeira etapa de reação o grupo hidróxi, em compostos de fórmula II é acilatado. Subsequentemente, as amidoximas O-trifluoroacetila intermediárias são submetidas a fechamento de anel com eliminação concomitante de água para formar o componente oxadiazola. Anidrido de ácido trifluoroacético (TFAA) é comumente usado como um agente de acilação. O TFAA é um líquido e não muito volátil. Ele pode ser manipulado convenientemente em uma escala de laboratório. Na reação acima pelo menos dois equivalentes de agente de acilação são necessários para determinar a conversão completa de compostos II. Portanto, se é usado TFAA, uma quantidade total de pelo menos três equivalentes de ácido trifluoroacético (TFA) é formada por equivalente de compostos II, que deve ser descartada. O TFAA é especialmente caro e por uma questão de eficiência de átomo, existe um interesse para reduzir o excesso de quantidades de TFA fornecidos durante ou após a reação de fechamento do anel. Ao contrário do uso de TFAA, o uso de haletos de trifluoroacético resulta na formação de uma quantidade muito menor de TFA, que torna esse processo da planta de produção mais amigável e simplifica o procedimento de testes adicionais. Como resultado, os custos de produção são significativamente mais baixos.

[003] A preparação de 3-aril-5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazolas fungicamente ativas foi descrita nos documentos WO 2017/198852, WO 2017/207757, WO 2017220485 e no documento WO 2018/065414. Os autores sugerem que o oxadiazolas podem ser preparadas a partir de amidoximas por tratamento com cloreto de trifluoroacetila (TFACl) ou fluoreto de trifluoroacetila (TFAF) na presença de um solvente, opcionalmente na presença de uma base. No entanto, todos os exemplos sintéticos foram preparados com o uso de TFAA.

[004] Brown et al. (Journal of Organic Chemistry 1965, 30, 37343738) descreve a preparação de amidoximas perfluoroalquila e seu uso para a preparação de 3,5-bis(perfluoroalquil)-1,2,4-oxadiazolas em duas etapas consecutivas. Na primeira etapa as amidoximas perfluoroalquila são reagidas com um cloreto de perfluoroacila equivalente para resultar em amidoximas perfluoroalquila O-perfluoroacila. Na segunda etapa, estes intermediários são submetidos a uma etapa de ciclisação/desidratação na presença de pentóxido de fósforo a temperaturas entre 200 a 300 °C. Brown et al. também sugerem conduzir a etapa 1 e a etapa 2 na presença de um excesso de cloreto de perfluoroacila, que não necessita da presença de um agente de desidratação separado. A sequência de reação é conduzida na substância, isto é, na ausência de um solvente adicional. Um exemplo descreve a síntese de 3,5- bis(perfluoropropil)-1,2,4-oxadiazola, que emprega cloreto de perfluorobutirila e não emprega um solvente. É ensinado, que este tipo de reação precisa ser realizado em temperaturas de 200 °C em uma ampola selada. Brown et al. menciona que a formação de 3,5-bis (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazola e o uso de TFACl foi conduzido seguindo um procedimento (geral), que usa tetraidrofurano como solvente.

[005] Descobriu-se agora que 3-aril-5-trifluorometil-1,2,4- oxadiazolas podem ser obtidas reagindo arilamidoximas de fórmula II com haletos de trifluoroacetila de fórmula IIa, em particular, TFACl ou TFAF, enquanto que o processo é caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula II e IIa são usados na substância. O termo “na substância” no contexto da presente invenção, deve significar que o processo é conduzido colocando compostos II e IIa em contato na ausência de qualquer solvente adicional.

[006] TFACl e TFAF (pontos de ebulição: TFACl: -27 °C, TFAF: - 59 °C em pressão atmosférica) são gases em temperaturas, que são favoráveis para reações em uma escala industrial. Amidoximas de fórmula II são sólidos à temperatura ambiente. Elas tipicamente se fundem em temperaturas acima de 100 °C e começa a se decompor em temperaturas superiores a 100 °C, muitas vezes mediante fusão. Uma vez que elas são nucleófilos fortes, a reação com TFACl ou TFAF altamente reativa é altamente exotérmica.

[007] Em geral, um técnico no assunto prefere realizar transformações químicas sob condições de reação homogênea usando um solvente inerte porque uma solução dos componentes de reações fornece transporte ótimo de massa, transporte de calor e as moléculas de solvente ainda podem influenciar a cinética de uma reação ou a reatividade dos componentes reativos à vantagem do processo químico desejado. Estes efeitos são apreciados para aliviar as consequências negativas potenciais de reações altamente exotérmicas. Em particular, reações inomogêneas não permitem um controle suficiente do processo. Em reações altamente exotérmicas, o sobreaquecimento local na interface de fase entre, por exemplo, os componentes de reação sólidos e os gasosos provavelmente ocorrerão na presença de componentes de reação termolábil como arilamidoximas de fórmula II. Na ausência de um solvente, o técnico no assunto esperaria a formação de mais produtos secundários, decomposição das amidoximas II ou até o risco de uma combustão explosiva, especialmente em grande escala industrial. Isto retarda o técnico no assunto de usar essas condições de reação.

[008] O processo descrito por Brown et al. usa temperaturas de 200 °C em um recipiente selado, isto é, presumivelmente sob pressão, que descobriu-se ser adequado para reagir amidoximas perfluoroalquila. Em vista do objetivo da presente invenção, o técnico no assunto não teria citado o ensinamento de Brown et al. porque as altas temperaturas de reação não são compatíveis com o comportamento térmico de arilamidoximas de fórmula II, ainda mais porque a reação com haletos de fórmula IIa é exotérmica. Conforme dito antes, os inventores da presente invenção descobriram agora que altas temperaturas levam a decomposição considerável das amidoximas de fórmula II e formação de produtos secundários indesejáveis, que resulta em perdas substanciais de produção.

[009] Em vista do exposto acima, foi um objeto da presente invenção superar as desvantagens dos processos conhecidos e fornecer um melhor e mais econômico processo de planta de produção amigável, que permite a preparação de grandes quantidades de 3-aril-5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazolas em uma escala industrial em alta produção e com baixas quantidades de produtos secundários.

[010] Os inventores surpreendentemente descobriram, que o processo da presente invenção fornece uma solução para estes problemas. O processo da presente invenção é ambientalmente amigável e economicamente eficiente, pois não necessita do uso de um solvente. A separação do produto de reação e do solvente não é necessária após a reação estar concluída. O produto de reação obtido da reação entre compostos II e IIa é tipicamente um líquido, que é vantajoso para uma configuração técnica com processos contínuos de reação. O produto de reação pode ser empregado em transformações subsequentes sem a necessidade de alterar o recipiente de reação (reação de um pote).

[011] Consequentemente a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 é N ou CH; A2 é N ou CH; RA é hidrogênio ou halogênio; R é metila, triclorometila, etila, iso-propila, OH, SH, ciano, halogênio, CH2F, CHF2, 2,2,2-trifluoroetila, ciclopropila, -COOH, -COOR1, - C(=W)NR1R2, -CR3R4NR1R2, -CR3R4OR1, -CR3(=NR1), -CR3(=O), -CR3R4COOH, -CR3R4COR1, -CR3R4C(=W)NR1R2, -OCR3R4COOH, -OCR3R4COR1, - OCR3R4C(=W)NR1R2, -CR3R4NR2C(=W)R1, -CR3R4S(=O)2R1 ou - CR3R4NR2S(=O)2R1; W é O ou S; R2 é hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C11, cicloalquenila C3-C8, C3-C11-cicloalquil- C1-C4-alquila, fenil-C1-C4-alquila, fenila, piridinila, -C(=O)-(C1-C6-alquila), -C(=O)- (C3-C11-cicloalquila), -C(=O)-(C1-C6-alcóxi) e -N(R2a)2; R2a é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, OH, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C11, cicloalquenila C3-C8, alcóxi C1-C6, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila e alquiltio C1-C6; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos em R2 são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e cicloalquila C3C11; R1 é alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C11, cicloalquenila C3-C8, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6-alcoxiimino-C1-C4- alquila, C2-C6-alqueniloxiimino-C1-C4-alquila, C2-C6-alquiniloxiimino-C1-C4- alquila, alquilamino C1-C6, diC1-C6-alquilamino, -C(=O)-(C1-C6-alquila), -C(=O)- (C1-C6-alcóxi), fenil-C1-C4-alquila, fenil-C1-C4-alquenila, fenil-C1-C4-alquinila, heteroaril-C1-C4-alquila, fenila, naftila ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 3 a 10 membros, em que os átomos do membro do anel do dito heterociclo monocíclico ou bicíclico incluem além de átomos de carbono, mais 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que o grupo heteroarila no grupo heteroaril-C1-C4-alquila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que os átomos do membro do anel do anel heterocíclico incluem além de átomos de carbono 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos mencionados acima são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o número máximo possível de grupos idênticos ou diferentes R1a; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R2 é fixado, e juntamente com o grupo interjacente -C(=W)-, se presente, que está localizado entre o dito átomo de nitrogênio e o grupo R1, formam um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 3 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturado, em que o heterociclo inclui além de um átomo de nitrogênio e um ou mais átomos de carbono nenhum heteroátomo adicional ou 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que o heterociclo é não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou até o máximo número possível de grupos R1a idênticos ou diferentes; ou se R2 é -N(R2a)2, R1 e um dos dois grupos R2a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R2a é fixado, e juntamente com grupos interjacentes, que estão localizados entre o dito átomo de nitrogênio e o grupo R1, formam um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 3 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturado, em que o heterociclo inclui além de dois átomos de nitrogênio e um ou mais átomos de carbono nenhum heteroátomo adicional ou 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que o heterociclo é não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou até o máximo número possível de grupos R1a idênticos ou diferentes; R1a é halogênio, oxo, ciano, NO2, OH, SH, NH2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1C6, cicloalquila C3-C8, -NHSO2-C1-C4-alquila, (C=O)-C1-C4-alquila, C(=O)-C1-C4- alcóxi, C1-C6-alquilssulfonila, hidróxi-C1-C4-alquila, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1- C4-alquila), C1-C4-alquiltio-C1-C4-alquila, amino-C1-C4-alquila, C1-C4- alquillamino-C1-C4-alquila, di-C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquila, aminocarbonil-C1- C4-alquila ou C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila; R3, R4 independente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-C4, alquenila C1- C4, alquinila C1-C4, haloalquila C1-C4 e alcóxi C1-C4; ou R3 e R4 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo ciclopropila; o processo compreendendo reagir um composto de fórmula II, em que as variáveis A1, A2, R e RA são conforme definidas acima para compostos de fórmula I, com um haleto trifluoroacetila de fórmula IIa, em que Hal é cloro ou flúor; e enquanto que o processo é caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula II e IIa são usados na substância.

[012] Em uma realização preferencial, o grupo Hal em compostos de fórmula IIa é cloro.

[013] A reação é tipicamente realizada em pressão atmosférica ou em pressão elevada. O termo “pressão elevada” no contexto da presente invenção significa uma pressão acima de 100 kPa. Tipicamente, o recipiente de reação ou reator é evacuado antes ou depois da introdução da amidoxima II e, em seguida, é lavado com um gás inerte, por exemplo, com nitrogênio ou argônio. Se a reação é realizada em pressão elevada, a amidoxima II é adicionada a um reator de pressão e o reator de pressão é selado após o gás inerte ser introduzido dentro do recipiente de reação. Após ajustar a temperatura de reação inicial do reator e seu conteúdo, o haleto IIa é introduzido no reator, sob agitação ou sem agitação. Visto que a mistura de reação é um líquido, a agitação não é um pré-requisito para obter a conversão completa dos reagentes e é suficiente para trazer o haleto IIa para entrar em contato com a amidoxima II. É vantajoso configurar o vaso do reator de modo que o haleto IIa gasoso possa fluir continuamente através de um leito da amidoxima II sólida ou através da mistura de reação líquida. Em um aspecto preferencial, o haleto IIa gasoso também pode ser passado através do meio de reação em um circuito fechado dentro do recipiente de reação. Em outra realização preferencial, a reação é realizada em um aparelho aberto e na presença de um condensador, que é suficientemente frio para condensar o haleto IIa, mas não frio o suficiente para liquefazer o cloreto de hidrogênio que é fornecido durante a reação no caso do haleto IIa ser TFACl. Desse modo, TFACl é mantido dentro do recipiente de reação, enquanto que o cloreto de hidrogênio pode ser removido continuamente.

[014] Em uma realização, a reação é conduzida usando 1 a 10 equivalentes molares de haleto IIa, com base na quantidade da amidoxima II. Preferencialmente, são usados 2 a 5 equivalentes molares, particularmente são usados 2 a 3 equivalentes molares, com base na quantidade da amidoxima II.

[015] A temperatura de reação do processo acima é preferencialmente na faixa de -40 °C a 100 °C; preferencialmente na faixa de 0 °C a 100 °C, mais preferencialmente na faixa de 20 °C a 80 °C; particularmente na faixa de 40 °C a 75 °C.

[016] A reação é realizada dentro de 10 minutos a 24 horas, preferencialmente dentro de 30 minutos a 8 horas, mais preferencialmente dentro de 30 minutos a 120 minutos, particularmente dentro de 30 minutos e 90 minutos.

[017] Os presentes inventores descobriram agora que a reação acima pode ser lenta em baixas temperaturas, por exemplo, a 25 °C. Por outro lado, temperaturas acima de 50 °C no início da reação pode levar à formação de produtos secundários indesejados, especialmente em pressão elevada e/ou na presença de um grande excesso de haleto IIa. Especialmente no início da reação é vantajoso trabalhar com temperaturas mais baixas.

[018] Em uma realização da invenção, a temperatura da mistura de reação, que é obtida após a introdução do haleto IIa no recipiente de reação, é elevada partindo de uma temperatura de reação inicial T1 para uma temperatura de reação T2, que é mais alto que T1. Este procedimento permite uma conversão completa dos reagentes dentro de tempos de reação mais curtos e minimiza a quantidade de produtos secundários indesejados. A temperatura pode ser elevada constantemente durante todo o período de tempo que é necessário para completar a conversão. A temperatura também pode ser aumentada gradualmente, em duas etapas a partir de T1 para T2, ou em várias etapas para alcançar a temperatura final T2.

[019] Prefere-se iniciar a reação a uma temperatura T1 entre 0 °C a 50 °C e para elevar a temperatura da mistura de reação, constantemente ou em uma ou mais etapas, a uma temperatura mais alta T2, que está dentro da faixa de entre T1 e um máximo de 100 °C.

[020] Em outra realização preferencial, a reação é iniciada a uma temperatura T1 entre 20 °C a 50 °C e, em seguida, a mistura de reação é aquecida, constantemente ou em uma ou mais etapas, a uma temperatura mais alta T2, que está dentro da faixa entre T1 e um máximo de 80 °C.

[021] Em uma realização preferencial, a reação é iniciada a uma temperatura T1 entre 40 °C a 50 °C e, em seguida, a mistura de reação é aquecida, constantemente ou em uma ou mais etapas, a uma temperatura mais alta T2, que está dentro da faixa entre T1 e um máximo de 75 °C.

[022] Em uma realização preferencial, a reação é realizada sob pressão elevada para reduzir o tempo de reação. A pressão é preferencialmente escolhida entre 100 e 1000 kPa, mais preferencialmente entre 100 e 600 kPa; particularmente entre 200 e 500 kPa. Em uma realização, a reação é realizada em pressão elevada, enquanto a pressão é liberada uma vez ou com mais frequência até a conclusão da reação ser atingida. Este procedimento remove a maior parte do cloreto de hidrogênio ou fluoreto de hidrogênio do reator. Após cada liberação, o reator é recarregado com haleto IIa.

[023] Os presentes inventores descobriram que a produção e a pureza do composto de fórmula I pode ser ainda aprimorada sob condições específicas de reação. Sob pressão elevada e na presença de um alto excesso de haleto IIa, especialmente em combinação com temperaturas elevadas, por exemplo, temperaturas de 50 °C e mais, a decomposição da amidoxima II e a formação de produtos secundários indesejados é observada. Especialmente no início da reação é vantajoso trabalhar com pressões mais baixas, opcionalmente em combinação com temperaturas mais baixas. Ambos, pressão e temperatura, podem ser elevados mais tarde e sem impacto negativo sobre a produção e pureza do produto.

[024] Os efeitos prejudiciais associados a pressões elevadas podem ser mitigados, mantendo a quantidade se o haleto IIa baixar no início da reação. A adição de um gás inerte para o haleto IIa pode, portanto, causar a reação para prosseguir mais seletivamente. Para reações sob pressão, o gás inerte pode contribuir para o estabelecimento de uma pressão interna desejada.

[025] Consequentemente, é vantajoso conduzir o processo em pressão elevada e na presença de 2 a 5 equivalentes, preferencialmente 2 a 3 equivalentes de haleto IIa, com base na quantidade da amidoxima II; e em que o haleto IIa gasoso é misturado com um gás inerte, por exemplo, com nitrogênio ou argônio. Prefere-se a escolher a razão de haleto IIa para o gás inerte na faixa de 5:1 a 1:5, mais preferencialmente na faixa de 3:1 a 1:3, particularmente na faixa de 1:1 a 5:1, mais particularmente na faixa de 1:1 a 3:1, com base nas pressões parciais dos componentes da mistura gasosa.

[026] Em uma realização preferencial, a reação é realizada a uma pressão entre 100 e 600 kPa, a uma temperatura na faixa entre 0 °C a 100 °C, enquanto que a reação começa a uma temperatura T1 entre 0 °C a 50 °C e a temperatura da mistura de reação é, então, elevada, constantemente ou em uma ou mais etapas, a uma temperatura mais alta T2, que está dentro da faixa de entre T1 e um máximo de 100 °C; o procedimento é realizado na presença de 2 a 5 equivalentes do haleto IIa, com base na quantidade da amidoxima II; o haleto IIa gasoso é misturado com um gás inerte, por exemplo, com nitrogênio ou argônio, com uma razão de haleto IIa para o gás inerte na faixa de 5:1 a 1:5, com base nas pressões parciais dos componentes de mistura gasosa.

[027] Em outra realização preferencial, a reação é realizada a uma pressão entre 100 e 600 kPa, a uma temperatura na faixa entre 20 °C a 80 °C, enquanto que a reação começa a uma temperatura T1 entre 20 °C a 50 °C e a temperatura da mistura de reação é, então, elevada, constantemente, ou em uma ou mais etapas, a uma temperatura mais alta T2, que está dentro da faixa de entre T1 e um máximo de 80 °C; o procedimento é realizado na presença de 2 a 5 equivalentes de haleto IIa, com base na quantidade da amidoxima II; o haleto IIa gasoso é misturado com um gás inerte, por exemplo, com nitrogênio ou argônio, com uma razão de haleto IIa para o gás inerte na faixa de 5:1 a 1:5, com base nas pressões parciais dos componentes de mistura gasosa.

[028] Em outra realização preferencial, a reação é realizada a uma pressão entre 200 e 500 kPa, a uma temperatura na faixa entre 20 °C a 80 °C, enquanto que a reação começa a uma temperatura T1 entre 20 °C a 50 °C e a temperatura da mistura de reação é, então, elevada, constantemente, ou em uma ou mais etapas, a uma temperatura mais alta T2, que está dentro da faixa de entre T1 e um máximo de 80 °C; o procedimento é realizado na presença de 2 a 3 equivalentes de haleto IIa, com base na quantidade da amidoxima II; o haleto IIa gasoso é misturado com um gás inerte, por exemplo, com nitrogênio ou argônio, com uma razão de haleto IIa para o gás inerte na faixa de 3:1 a 1:3, com base nas pressões parciais dos componentes de mistura gasosa.

[029] Em ainda outra realização preferencial, a reação é realizada a uma pressão entre 200 e 500 kPa, a uma temperatura na faixa entre 40 °C a 75 °C, enquanto que a reação começa a uma temperatura T1 entre 40 °C a 50 °C e a temperatura da mistura de reação é, então, elevada, constantemente, ou em uma ou mais etapas, a uma temperatura mais alta T2, que está dentro da faixa de entre T1 e um máximo de 75 °C; o procedimento é realizado na presença de 2 a 3 equivalentes de haleto IIa, com base na quantidade da amidoxima II; o haleto IIa gasoso é misturado com um gás inerte, por exemplo, com nitrogênio ou argônio, com uma razão de haleto IIa para o gás inerte na faixa de 3:1 a 1:3, com base nas pressões parciais dos componentes de mistura gasosa.

[030] Os compostos de amidoxima de fórmula II podem ser obtidos a partir de compostos V de ciano, por tratamento com hidroxilamina ou um sal da mesma, por exemplo, o sal cloridrato, na presença de uma base, preferencialmente trietilamina, hidróxido de sódio ou metilato de sódio, em um solvente adequado, como metanol, etanol ou água, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura entre 0 °C e 100 °C. Para exemplos relatados consulte Kitamura, S. et al Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 268 ou qualquer uma das referências de patentes citadas acima. Compostos de fórmula V são tanto comercialmente disponíveis como podem ser preparados com o uso de procedimentos padrão conhecidos por um técnico no assunto a partir de materiais de partida prontamente disponíveis.

[031] Em uma realização adicional, um composto de fórmula I, em que R é metila, é convertido em produtos químicos valiosos ou intermediários. Consequentemente, compostos de fórmula I, em que R é metila, ainda podem ser clorados para obter um composto de fórmula Ib em que as variáveis A1, A2 e RA em compostos I e Ib são conforme definido ou preferencialmente definido no presente pedido.

[032] A cloração do grupo R de metila de compostos de fórmula I pode ser obtida com o uso de agentes de cloração adequados, por exemplo, cloro molecular, N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, cloreto de sulfurila ou pentacloreto de fósforo. A cloração é conduzida em temperaturas entre 0 °C e 200 °C, preferencialmente entre 60 °C e 150 °C, sob irradiação ou na presença de iniciadores de radical, por exemplo, azobis(isobutironitrila) ou peróxido de dibenzoila. Para referência, consulte J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 455.

[033] Em uma realização, a cloração é realizada na presença de pelo menos um solvente orgânico inerte, ou misturas desses solventes. O termo “solvente orgânico inerte” significa um solvente, orgânico que não entra em qualquer reação apreciável tanto com os reagentes como com os produtos sob as condições de reação do processo desta invenção. O solvente orgânico inerte usado no processo é preferencialmente selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos halogenados, como diclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, clorobenzeno, homólogos de diclorobenzenos ou 1,2,4-triclorobenzeno.

[034] Em uma realização particularmente preferencial, a etapa de cloração é conduzida uma substância, por exemplo, com o produto de reação líquido, que é diretamente obtido após a reação de compostos II e IIa e na ausência de um solvente adicional, conforme descrito acima.

[035] A cloração pode ser realizada na presença ou ausência de impurezas de TFA que se originam a partir da reação anterior. O TFA pode ser removido durante o processo de cloração através de destilação ou separadamente por destilação antes de realizar a etapa de cloração. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é processada de maneira usual ou pode ser usada diretamente na próxima etapa.

[036] Em uma realização mais preferencial, o composto de fórmula Ib é hidrolisado para obter um composto de fórmula III em que as variáveis A1, A2 e RA em compostos Ib e III são conforme definido ou preferencialmente definido no presente pedido.

[037] Em uma realização, esta transformação é realizada na presença de quantidades catalíticas de um ácido de Lewis e água para obter um composto de fórmula III, conforme descrito no documento WO 2007/063028 A2, nas páginas 42 a 43. Preferencialmente, o ácido de Lewis é um sal metálico, por exemplo cloreto de alumínio (III) ou cloreto de ferro (III), particularmente cloreto de ferro (III). O ácido de Lewis é usado em quantidades subestequiométricas ou catalíticas, por exemplo, 0,001 a 0,5 equivalentes molares, preferencialmente 0,002 a 0,2 equivalentes molares, mais preferencialmente 0,005 a 0,1 equivalentes molares, com base na quantidade do composto de fórmula Ib.

[038] Em uma realização, a etapa de hidrólise é realizada na presença de pelo menos um solvente orgânico inerte, ou misturas desses solventes. O solvente orgânico inerte usado no processo desta invenção é preferencialmente selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos não halogenados, hidrocarbonetos cicloalifáticos não halogenados, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados, amidas, éteres, ésteres, cetonas, nitrilas.

[039] Em uma realização preferencial, a etapa de hidrólise é realizada na ausência de um solvente, isto é, na substância. Sob estas condições, o composto Ib de triclorometila ou o material bruto que compreende IB, que foi obtido a partir da etapa de reação anterior, é aquecido a uma temperatura, onde esse material é uma massa fundida.

[040] A quantidade de água na etapa de hidrólise é entre 0,8 a 1,5 equivalentes molares, preferencialmente entre 0,95 a 1,05 equivalentes molares, com base na quantidade dos compostos Ib. A reação é realizada em temperaturas entre 20 °C e 200 °C, preferencialmente entre 80 °C e 130 °C.

[041] Após a conclusão da reação, a mistura de reação é processada de maneira usual ou pode ser usada diretamente na próxima etapa.

[042] Em uma realização especialmente preferencial, o composto de fórmula III é reagido com uma amina de fórmula IV para obter um composto de fórmula Ic, F3C F3C em que as variáveis A1, A2, RA, R1 e R2 em compostos de fórmulas III e IV são conforme definido ou preferencialmente definido no presente pedido.

[043] Um técnico no assunto reconhecerá que compostos de oxadiazola do tipo Ic podem ser acessados por tratamento de cloreto de ácido benzoico de fórmula III com uma amina da fórmula IV. A reação é preferencialmente realizada em um solvente orgânico inerte, como hidrocarbonetos alifáticos não halogenados, hidrocarbonetos cicloalifáticos não halogenados, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados, amidas, éteres, ésteres, cetonas, nitrilas; por exemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano ou tetraidrofurano; preferencialmente em uma temperatura entre -20 °C e 200 °C, preferencialmente entre 0 °C e 80 °C, e opcionalmente na presença de uma base como piridina, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina, ou sob condições descritas na literatura para um acoplamento de amida. Por exemplo, consulte Valeur, E.; Bradley, M. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606 e Chinchilla, R., Najera, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é processada de maneira usual.

[044] Em outra realização especialmente preferencial, o composto de fórmula Ic é usado para obter um composto de fórmula Id em que as variáveis A1, A2, RA, R1 e R2 em compostos de fórmula Ic e Id são conforme definido ou preferencialmente definido no presente pedido.

[045] Compostos de fórmula Ib podem ser preparados a partir de compostos de fórmula Ic através de tratamento com reagente de Lawesson ou pentassulfeto de fósforo em um solvente orgânico inerte, como hidrocarbonetos alifáticos não halogenados, hidrocarbonetos cicloalifáticos não halogenados, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados, amidas, éteres, ésteres, cetonas, nitrilas; por exemplo, tolueno, tetraidrofurano, dioxano ou acetato de etila, a uma temperatura entre 0 °C e 130 °C, preferencialmente entre 60 °C e 80 °C. Para exemplos, consulte Eur. J. Med. Chem. 2011, 46(9), 3917-3925; Synthesis 2003, 13, 1929-1958; documentos WO 2006/0123242; WO 2010/086820; WO 2014/0151863. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é processada de maneira usual.

[046] Realizações adicionais referem-se a significados das variáveis R1 e R2 em compostos de fórmulas IV, Ic e Id.

[047] Em uma realização, em compostos de fórmulas IV, Ic e Id R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6- alcoxiimino-C1-C4-alquila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C11, fenil-C1-C4- alquila, heteroaril-C1-C4-alquila, fenila ou heteroarila; e em que o grupo heteroarila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel inclui além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6; e R2 é hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, propargila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, C3-C8-cicloalquil-C1- C4-alquila, fenila, alquilamino C1-C6 ou di-C1-C6-alquilamino; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4 ou até o número máximo possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6.

[048] Em outra realização, em compostos de fórmulas IV, Ic e Id R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, ciclopropila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, etila, metóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi e ciclopropila; e R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[049] Em uma realização adicional, em compostos de fórmulas IV, Ic e Id R1 é metila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, 2- fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila ou 2-difluorometóxi-fenila; R2 é hidrogênio.

[050] Realizações adicionais com relação ao significado das variáveis em compostos de fórmulas I, Ib, Ic, Id, II e III são da seguinte forma.

[051] Realização E1: A1 e A2 são CH e RA é hidrogênio.

[052] Realização E2: A1 e A2 são CH e RA é flúor.

[053] Realização E3: A1 é N, A2 é CH e RA é hidrogênio.

[054] Realização E4: A1 e A2 são CH, RA é hidrogênio, e R é metila, triclorometila, COOH, OH, SH, ciano, cloro ou bromo.

[055] Realização E5: A1 e A2 são CH, RA é flúor, e R é metila, triclorometila, COOH, OH, SH, ciano, cloro ou bromo.

[056] Realização E6: A1 é N, A2 é CH, RA é hidrogênio, e R é metila, triclorometila, COOH, OH, SH, ciano, cloro ou bromo.

[057] Realização E7: A1 e A2 são CH, RA é hidrogênio, e R é metila, triclorometila, OH ou SH; particularmente R é metila.

[058] Realização E8: A1 e A2 são CH, RA é flúor, e R é metila, triclorometila, OH ou SH; particularmente R é metila.

[059] Realização E9: A1 é N, A2 é CH, RA é hidrogênio, e R é metila, triclorometila, OH ou SH; particularmente R é metila.

[060] Realização E10: a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima, e R é metila.

[061] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é metila, triclorometila, etila, iso-propila, OH, SH, ciano, halogênio, CH2F, CHF2, 2,2,2-trifluoroetila, ciclopropila, -COOH, -COOR1 ou - C(=W)NR1R2; W é O ou S; R1 alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6- alcoxiimino-C1-C4-alquila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, fenil-C1-C4- alquila, heteroaril-C1-C4-alquila, fenila ou heteroarila; e em que o grupo heteroarila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel inclui além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6; R2 é hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, propargila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, C3-C8-cicloalquil-C1- C4-alquila, fenila, alquilamino C1-C6 ou di-C1-C6-alquilamino; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4 ou até o número máximo possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6.

[062] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -COOH, -COOR1 ou -C(=W)NR1R2; W é O ou S; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, 2-metoxiiminoetila, ciclopropila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, etila, metóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi e ciclopropila.

[063] R2 é hidrogênio, metila ou etila. Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -COOH, -COOR1 ou -C(=W)NR1R2; W é O ou S; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, 2-metoxiiminoetila, ciclopropila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1 radical selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e 2-difluorometóxi-fenila; R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[064] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -C(=O)NR1R2; R1 é metila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, 2- fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila ou 2-difluorometóxi-fenila; R2 é hidrogênio.

[065] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -C(=S)NR1R2; R1 é metila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, 2- fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila ou 2-difluorometóxi-fenila; R2 é hidrogênio.

[066] Em uma realização adicional, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio; R é -C(=O)NR1R2; R1 é metila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, 2- fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila ou 2-difluorometóxi-fenila; R2 é hidrogênio.

[067] Em uma realização adicional, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio; R é -C(=S)NR1R2; R1 é metila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, 2- fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila ou 2-difluorometóxi-fenila; R2 é hidrogênio.

[068] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -CF2COOH, -CF2COR1 ou -CF2C(=O)NR1R2; R1 alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6- alcoxiimino-C1-C4-alquila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, fenil-C1-C4- alquila, heteroaril-C1-C4-alquila, fenila ou heteroarila; e em que o grupo heteroarila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel inclui além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6; R2 é hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, propargila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, C3-C8-cicloalquil-C1- C4-alquila, fenila, alquilamino C1-C6 ou di-C1-C6-alquilamino; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4 ou até o número máximo possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6.

[069] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -CF2COOH, -CF2COR1 ou -CF2C(=O)NR1R2; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, ciclopropila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, etila, metóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi e ciclopropila; R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[070] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio ou flúor; R é -CF2COOH, -CF2COR1 ou -CF2C(=O)NR1R2; R1 é 1-metil-cicloprop-1-il ou ciclobutila; R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[071] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio; R é -CF2COOH, -CF2COR1 ou -CF2C(=O)NR1R2; R1 é 1-metil-cicloprop-1-il ou ciclobutila; R2 é hidrogênio.

[072] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -OCF2COOH, -OCF2COR1 ou -OCF2C(=W)NR1R2; R1 alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6- alcoxiimino-C1-C4-alquila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, fenil-C1-C4- alquila, heteroaril-C1-C4-alquila, fenila ou heteroarila; e em que o grupo heteroarila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel inclui além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6; R2 é hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, propargila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, C3-C8-cicloalquil-C1- C4-alquila, fenila, alquilamino C1-C6 ou di-C1-C6-alquilamino; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4 ou até o número máximo possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6.

[073] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -OCF2COOH, -OCF2COR1 ou -OCF2C(=W)NR1R2; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, ciclopropila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, etila, metóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi e ciclopropila; R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[074] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio ou flúor; R é -OCF2COOH, -OCF2COR1 ou -OCF2C(=W)NR1R2; R1 é metila ou ciclopropila; R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[075] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio; R é -OCF2COOH, -OCF2COR1 ou -OCF2C(=W)NR1R2; R1 é metila ou ciclopropila; R2 é hidrogênio.

[076] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -CH2NR2C(=W)R1, -CH2S(=O)2R1 ou -CH2NR2S(=O)2R1; W é O ou S; R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6- alcoxiimino-C1-C4-alquila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, fenil-C1-C4- alquila, heteroaril-C1-C4-alquila, fenila ou heteroarila; e em que o grupo heteroarila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel inclui além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos do membro do anel; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6; R2 é hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, propargila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, C3-C8-cicloalquil-C1- C4-alquila, fenila, alquilamino C1-C6 ou di-C1-C6-alquilamino; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4 ou até o número máximo possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6.

[077] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que a combinação de variáveis A1, A2, RA corresponde a qualquer uma das Realizações E1, E2 ou E3 definidas acima; e R é -CH2NR2C(=W)R1, -CH2S(=O)2R1 ou -CH2NR2S(=O)2R1; W é O ou S; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, 2-metoxiiminoetila, ciclopropila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, etila, metóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi e ciclopropila. R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[078] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio ou flúor; R é -CH2NR2C(=W)R1, -CH2S(=O)2R1 ou -CH2NR2S(=O)2R1; W é O ou S; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, 2-metoxiiminoetila, ciclopropila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1 radical selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e cloro; R2 é hidrogênio, metila ou etila.

[079] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio ou flúor; R é -CH2NR2C(=O)R1, -CH2S(=O)2R1 ou -CH2NR2S(=O)2R1; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, 2-metoxiiminoetila, ciclopropila ou biciclo[1.1.1]pentan-1-ila; R2 é hidrogênio.

[080] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio ou flúor; R é -CH2NR2C(=O)R1 ou -CH2NR2S(=O)2R1; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, 2-metoxiiminoetila, ciclopropila ou biciclo[1.1.1]pentan-1-ila; R2 é hidrogênio.

[081] Em outra realização, a presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula I, em que A1 e A2 são CH; RA é hidrogênio ou flúor; R é -CH2S(=O)2R1; R1 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, 2-metoxiiminoetila, ciclopropila ou biciclo[1.1.1]pentan-1-ila; R2 é hidrogênio.

[082] Nas definições das variáveis dadas acima, os termos coletivos que são geralmente usados são representativos para os substituintes em questão.

[083] O termo “Cn-Cm” indica o número de átomos de carbono possível, em cada caso no substituinte ou componente substituinte em questão.

[084] O termo “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[085] O termo “oxo” refere-se a um átomo de oxigênio =O, que é ligado a um átomo de carbono ou átomo de enxofre, formando, assim, por exemplo, um grupo cetonila -C(=O)- ou sulfinila S(=O)-.

[086] O termo “formila” refere-se a um grupo C(=O)H.

[087] O termo “alquila C1-C6” refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila e 1,1-dimetiletila.

[088] O termo “alquenila C2-C6” refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que tem 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, como etenila, 1-propenila, 2- propenil (alila), 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1- propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila.

[089] O termo “alquinila C2-C6” refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que tem 2 a 6 átomos de carbono e que contém pelo menos uma tripla ligação, como etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila), 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2-propinila.

[090] O termo “cicloalquila C1-C6” refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono (conforme definido acima), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos de podem ser substituídos com átomos de halogênio, conforme mencionado acima, por exemplo, clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2- difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2- dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila e pentafluoroetila, 2-fluoropropila, 3- fluoropropila, 2,2-difluoropropila, 2,3-difluoropropila, 2-cloropropila, 3- cloropropila, 2,3-dicloropropila, 2-bromopropila, 3-bromopropila, 3,3,3- trifluoropropila, 3,3,3-tricloropropila, CH2-C2F5, CF2-C2F5, CF(CF3)2, 1- (fluorometila)-2-fluoroetila, 1-(clorometila)-2-cloroetila, 1-(bromometila)-2- bromoetila, 4-fluorobutila, 4-clorobutila, 4-bromobutila ou nonafluorobutila.

[091] O termo “alcóxi C1-C6” refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono (conforme definido acima) que é ligado através de um oxigênio, em qualquer posição no grupo alquila, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi, butóxi, 1-metilpropóxi, 2-metilpropóxi ou 1,1-dimetiletóxi.

[092] O termo “haloalcóxi C1-C6” refere-se a um grupo alcóxi C1C6, conforme definido acima, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio podem ser substituídos com átomos de halogênio, conforme mencionado acima, por exemplo, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCl3, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2- cloroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2- cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2- tricloroetóxi, OC2F5, 2-fluoropropóxi, 3-fluoropropóxi, 2,2-difluoropropóxi, 2,3- difluoropropóxi, 2-cloropropóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 2- bromopropóxi, 3-bromopropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 3,3,3-tricloropropóxi, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-fluoroetóxi, 1-(CH2Cl)-2-cloroetóxi, 1- (CH2Br)-2-bromoetóxi, 4-fluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4-bromobutóxi ou nonafluorobutóxi.

[093] Os termos “fenil-C1-C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono (conforme definido acima), em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um radical fenila ou hetereoarila, respectivamente.

[094] O termo “C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono (conforme definido acima), em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo alcóxi C1-C4 (conforme definido acima). Do mesmo modo, o termo “C1-C4-alquiltio-C1-C4-alquila” refere- se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono (conforme definido acima), em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo alquitio C1-C4.

[095] O termo “alquiltio C1-C6”, como usado no presente pedido, refere-se a grupos alquila de cadeia reta ou ramificada que têm 1 a 6 átomos de carbono (conforme definido acima) ligados através de um átomo de enxofre. Consequentemente, o termo “haloalquiltio C1-C6”, como usado no presente pedido, refere-se a grupo haloalquila de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono (conforme definido acima) ligados através de um átomo de enxofre, em qualquer posição no grupo haloalquila.

[096] O termo “alcoxiimino C1-C4” refere-se a um radical imino bivalente (C1-C4-alquil-O-N=) que carrega um grupo alcóxi C1-C4 como substituinte, por exemplo, metilimino, etilimino, propilimino, 1-metiletilimino, butilimino, 1-metilpropilimino, 2-metilpropilimino, 1,1-dimetiletilimino, e similares.

[097] O termo “C1-C6-alcoxiimino-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono, em que dois átomos de hidrogênio de um átomo de carbono do radical alquila são substituídos com um radical alcoxiimino C1-C6 bivalente (C1-C6-alquil-O-N=) conforme definido acima.

[098] O termo “C2-C6-alqueniloxiimino-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono, em que dois átomos de hidrogênio de um átomo de carbono do radical alquila são substituídos com um radical alqueniloxiimino C2-C6 (C2-C6-alquenil-O-N=).

[099] O termo “C2-C6-alquiniloxiimino-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono, em que dois átomos de hidrogênio de um átomo de carbono do radical alquila são substituídos com um radical alquiniloxiimino C2-C6 bivalente ((C2-C6-alquinil-O-N=).

[100] O termo “hidróxi-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo OH.

[101] O termo “amino-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo NH2.

[102] O termo “alquilamino C1-C6” refere-se a um grupo amino, que é substituído com um resíduo independentemente selecionado a partir do grupo que é definido pelo termo alquila C1-C6. Do mesmo modo, o termo “di-C1- C6-alquilamino” refere-se a um grupo amino, que é substituído com dois resíduos independentemente selecionados a partir do grupo que é definido pelo termo alquila C1-C6.

[103] O termo “C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono (conforme definido acima), em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo C1-C4-alquil-NH- que é ligado através do nitrogênio. Do mesmo modo, o termo “di-C1-C4-alquilamino- C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono (conforme definido acima), em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo (C1-C4-alquil)2N- que é ligado através do nitrogênio.

[104] O termo “aminocarbonil-C1-C4-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 4 átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo -(C=O)-NH2.

[105] O termo “alquenila C2-C6” refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que tem 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, como etenila, 1-propenila, 2- propenil (alila), 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1- propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila.

[106] O termo “alquinila C2-C6” refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que tem 2 a 6 átomos de carbono e que contém pelo menos uma tripla ligação, como etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila), 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2-propinila.

[107] O termo “cicloalquila C3-C11” refere-se a um radical hidrocarboneto univalente saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico que tem 3 a 11 membros do anel de carbono, que é conectado através de um dos átomos de carbono do anel por substituição de um átomo de hidrogênio, como ciclopropila (C3H5), ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, biciclo [1.1.0]butila, biciclo [2.1.0]pentila, biciclo [1.1.1]pentila, biciclo [3.1.0]hexila, biciclo [2.1.1]hexila, norcaranil (biciclo [4.1.0]heptila) e norbornil (biciclo [2.2.1]heptila). Exemplos adicionais de radicais cicloalquila bicíclicos ou tricíclicos são encontrados no presente pedido como exemplos R1.1 a R1.57.

[108] O termo “cicloalquila C3-C11” refere-se a um radical hidrocarboneto univalente saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico que tem 3 a 11 membros do anel de carbono, que é conectado através de um dos átomos de carbono do anel por substituição de um átomo de hidrogênio, como ciclopropila (C3H5), ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, biciclo [1.1.0]butila, biciclo [2.1.0]pentila, biciclo [1.1.1]pentila, biciclo [3.1.0]hexila, biciclo [2.1.1]hexila, norcaranil (biciclo [4.1.0]heptila) e norbornil (biciclo [2.2.1]heptila).

[109] O termo “C3-C11-cicloalquil-C1-C6-alquila” refere-se a alquila que tem 1 a 11 átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio do radical alquila é substituído com um grupo cicloalquila C3-C11 conforme definido acima.

[110] O termo “cicloalcóxi C3-C11” refere-se a um radical hidrocarboneto cíclico univalente que tem 3 a 11 membros do anel de carbono (conforme definido acima) que é ligado através de um oxigênio, em qualquer posição no grupo cicloalquila, por exemplo, ciclopropilóxi.

[111] Os termos “-C(=O)-C1-C4-alquila”, “-C(=O)-C1-C4-alcóxi” e “- C(=O)-C3-C11-cicloalquila” refere-se a radicais livres que são fixados através do átomo de carbono do grupo -C(=O)-.

[112] O termo “alifático” refere-se a compostos ou radicais, compostos de carbono e hidrogênio e que são compostos não aromáticos. Um composto ou radical “alicíclico” é um composto orgânico que é tanto alifático como cíclico. Eles contêm uma ou mais dentre todos anéis de carbono que podem ser tanto saturados como insaturados, mas não têm caráter aromático.

[113] Os termos “componente cíclico” ou “grupo cíclico” referem- se a um radical que é um anel alicíclico ou um anel aromático, como, por exemplo, fenila ou heteroarila.

[114] O termo “e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com...” refere-se a grupos alifáticos, grupos cíclicos e grupos, que contêm um componente alifáticos e um cíclico em um grupo, como, por exemplo, em C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila; portanto, um grupo que contém um componente alifático e um cíclico, ambos destes componentes podem ser substituídos ou não substituído independentemente um do outro.

[115] O termo “fenila” refere-se a um sistema de anel aromático que inclui seis átomos de carbono (comumente citados como anel de benzeno).

[116] O termo “heteroarila” refere-se a sistemas de anéis monocíclicos ou policíclicos aromáticos que incluem além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S.

[117] O termo “carbociclo saturado com 3 a 7 membros” deve ser entendido como significando carbociclos saturados monocíclicos que têm membros do anel com 3, 4 ou 5 carbonos. Exemplos incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloeptila, e similares.

[118] O termo “heterociclo monocíclico ou bicíclico, saturado parcialmente insaturado ou aromático com 3 a 10 membros, em que os átomos do membro do anel do dito heterociclo monocíclico ou bicíclico incluem, além dos átomos de carbono adicionais, mais 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S como átomos do membro do anel”, deve-se entender como significando tanto sistemas de anéis heteroaromáticos monocíclicos e bicíclicos aromáticos como também heterociclos saturados e parcialmente insaturados, por exemplo: um heterociclo saturado com 3 ou 4 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos do grupo que consiste em N, O e S como membros do anel como oxirano, aziridina, tiirano, oxetano, azetidina, tietano, [1,2]dioxetano, [1,2]ditietano, [1,2]diazetidina; e um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos do grupo que consiste em N, O e S como membros do anel como 2-tetraidrofuranila, 3- tetraidrofuranila, 2-tetraidrotienila, 3-tetraidrotienila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 3-isoxazolidinila, 4-isoxazolidinila, 5-isoxazolidinila, 3-isotiazolidinila, 4- isotiazolidinila, 5-isotiazolidinila, 3-pirazolidinila, 4-pirazolidinila, 5-pirazolidinila, 2-oxazolidinila, 4-oxazolidinila, 5-oxazolidinila, 2-tiazolidinila, 4-tiazolidinila, 5- tiazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 1,2,4-oxadiazolidin-3-ila, 1,2,4- oxadiazolidin-5-ila, 1,2,4-tiadiazolidin-3-ila, 1,2,4-tiadiazolidin-5-ila, 1,2,4- triazolidin-3-ila, 1,3,4-oxadiazolidin-2-ila, 1,3,4-tiadiazolidin-2-ila, 1,3,4- triazolidin-2-ila, 2,3-diidrofur-2-ila, 2,3-diidrofur-3-ila, 2,4-diidrofur-2-ila, 2,4- diidrofur-3-ila, 2,3-diidrotien-2-ila, 2,3-diidrotien-3-ila, 2,4-diidrotien-2-ila, 2,4- diidrotien-3-ila, 2-pirrolin-2-ila, 2-pirrolin-3-ila, 3-pirrolin-2-ila, 3-pirrolin-3-ila, 2- isoxazolin-3-ila, 3-isoxazolin-3-ila, 4-isoxazolin-3-ila, 2-isoxazolin-4-ila, 3- isoxazolin-4-ila, 4-isoxazolin-4-ila, 2-isoxazolin-5-ila, 3-isoxazolin-5-ila, 4- isoxazolin-5-ila, 2-isotiazolin-3-ila, 3-isotiazolin-3-ila, 4-isotiazolin-3-ila, 2- isotiazolin-4-ila, 3-isotiazolin-4-ila, 4-isotiazolin-4-ila, 2-isotiazolin-5-ila, 3- isotiazolin-5-ila, 4-isotiazolin-5-ila, 2,3-diidropirazol-1-ila, 2,3-diidropirazol-2-ila, 2,3-diidropirazol-3-ila, 2,3-diidropirazol-4-ila, 2,3-diidropirazol-5-ila, 3,4- diidropirazol-1-ila, 3,4-diidropirazol-3-ila, 3,4-diidropirazol-4-ila, 3,4-diidropirazol- 5-ila, 4,5-diidropirazol-1-ila, 4,5-diidropirazol-3-ila, 4,5-diidropirazol-4-ila, 4,5- diidropirazol-5-ila, 2,3-diidrooxazol-2-ila, 2,3-diidrooxazol-3-ila, 2,3-diidrooxazol- 4-ila, 2,3-diidrooxazol-5-ila, 3,4-diidrooxazol-2-ila, 3,4-diidrooxazol-3-ila, 3,4- diidrooxazol-4-ila, 3,4-diidrooxazol-5-ila, 3,4-diidrooxazol-2-ila, 3,4-diidrooxazol- 3-ila, 3,4-diidrooxazol-4-ila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 1,3- dioxan-5-ila, 2-tetraidropiranila, 4-tetraidropiranila, 2-tetraidrotienila, 3- hexaidropiridazinila, 4-hexaidropiridazinila, 2-hexaidropirimidinila, 4- hexaidropirimidinila, 5-hexaidropirimidinila, 2-piperazinila, 1,3,5-hexaidrotriazin- 2-ila e 1,2,4-hexaidrotriazin-3-ila e também os radicais que correspondem a radicais -ilideno; e um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado com 7 membros como tetra- e hexaidroazepinila, como 2,3,4,5-tetraidro [1H]azepin-1-,- 2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, 3,4,5,6-tetraidro [2H]azepin-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou-7-ila, 2,3,4,7-tetraidro [1H]azepin-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, 2,3,6,7- tetraidro [1H]azepin-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, hexaidroazepin-1-,-2-,-3- ou-4- ila, tetra- e hexaidrooxepinila como 2,3,4,5-tetraidro [1H]oxepin-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, 2,3,4,7-tetraidro [1H]oxepin-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, 2,3,6,7- tetraidro [1H]oxepin-2-, -3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, hexaidroazepin-1-,-2-,-3- ou -4-ila, tetra- e hexaidro-1,3-diazepinila, tetra- e hexaidro-1,4-diazepinila, tetra- e hexaidro-1,3-oxazepinila, tetra- e hexaidro-1,4-oxazepinila, tetra- e hexaidro-1,3- dioxepinila, tetra- e hexaidro-1,4-dioxepinila e os correspondentes radicais - ilaideno.

[119] O termo “heteroarila com 5 ou 6 membros” ou o termo “heterociclo aromático com 5 ou 6 membros” refere-se a sistemas de anéis aromáticos que incluem além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, uma heteroarila com 5 membros como pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol- 3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imidazol-5- ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol- 5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5- ila, 1,2,4-triazolil-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol- 3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila e 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila; ou uma heteroarila com 6 membros, como piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e 1,3,5-triazin-2-ila e 1,2,4-triazin-3-ila.

EXEMPLOS DE TRABALHO

[120] A presente invenção é ainda ilustrada por meio dos exemplos de trabalho a seguir.

[121] Métodos analíticos para 3-(P-tolil)-5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazola: HPLC Agilent 1100 Series; coluna: Agilent Eclipse-XDB C18, 3,5 um, 4,6 x 150 mm, Fluxo de Coluna: 1 mL/min, tempo: 20 min, solvente: gradiente MeCN/H20 80/20 a 0/100 (0 a 15 min); pressão: 30000 kPa; temperatura: 40 °C; comprimento de onda 255 nm; volume do injetor: 1 uL; tempo de retenção de produto: 13,6 min (com base no material de referência).

[122] 1H-NMR (δ/ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 2,4 (s, 3 H), 7,4 (d, 2 H), 7,9 (d, 2 H).

[123] 19F-NMR (δ/ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 65 (s, 3 F).

EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE 3-( P-TOLIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOLA

[124] 5 g (33,3 mmol) de N’-hidróxi-4-metil-benzamidina sólida foi preenchido em um reator de pressão equipado com um agitador. O reator foi aquecido a 70 °C e purgado três vezes com nitrogênio. Em seguida, foram introduzidos 18 g (300 kPa, 135,8 mmol) de cloreto de trifluoroacetila. Após a introdução de cloreto de trifluoroacetila, a pressão no reator foi de cerca de 400 kPa. A mistura de reação escureceu e se transformou em um líquido muito rapidamente. Após 2 horas a 70 °C, a análise de HPLC mostrou conversão > 95%, > 36% de ar no produto e < 60% de ar nos subprodutos.

EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE 3-( P-TOLIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOLA

[125] Foram preenchidos 5 g (33,3 mol) N’-hidróxi-4-metil- benzamidina sólida em um frasco de fundo redondo de 3 pescoços equipado com uma barra de agitação e purificador de exalação de gases. O frasco foi aquecido a 40 °C e foram introduzidos 19 g (143,4 mmol) de cloreto de trifluoroacetila em 2 horas à pressão atmosférica. Em seguida, a temperatura foi elevada para 70 °C e mais 11 g (83,0 mmol) de cloreto de foram introduzidos em 2 horas à pressão atmosférica. A análise de HPLC mostrou conversão > 99%, > 96% de ar no produto e < 3% de ar nos subprodutos.

EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DE 3-( P-TOLIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOLA

[126] Foram preenchidos 5 g (33,3 mol) N’-hidróxi-4-metil- benzamidina sólida em um frasco de fundo redondo de 3 pescoços equipado com uma barra de agitação, purificador de exalação de gases e resfriador de gelo seco (dióxido de carbono sólido). O frasco foi aquecido a 65 °C e foram introduzidos 12 g (90,6 mmol) de cloreto de trifluoroacetila em 90 min à pressão atmosférica. A análise de HPLC mostrou conversão > 99%, > 96% de ar no produto e < 3% de ar nos subprodutos.

EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DE 3-( P-TOLIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOLA

[127] 15 g (99,3 mol) de N’-hidróxi-4-metil-benzamidina sólida foi preenchido em um reator de pressão equipado com um agitador. O reator foi purgado com nitrogênio três vezes e aquecido a 25 °C. Em seguida, foram introduzidos 18 g (300 kPa, 135,8 mmol) de cloreto de trifluoroacetila. Após a introdução de cloreto de trifluoroacetila, a pressão no reator foi de cerca de 400 kPa. Após 2 horas, a pressão foi liberada e uma amostra foi coletada para análise de HPLC, mostrando cerca de 5% de ar no produto. Em seguida, foram introduzidos 19 g (300 kPa, 143,4 mmol) de cloreto de trifluoroacetila e o reator foi aquecido a 60 °C por 2 horas, mostrando 23% de ar no produto. Aquecimento a 70 °C, e introdução de 20 g (300 kPa, 150,9 mmol) de cloreto de trifluoroacetila produziu a conversão total após 4 horas e 25,5 g de um líquido amarelo ligeiramente claro. A análise de HPLC mostrou conversão > 99%, > 97% de ar no produto e < 2% de ar nos subprodutos.

EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DE 3-( P-TOLIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOLA

[128] 15 g (99,3 mmol) de N’-hidróxi-4-metil-benzamidina sólida foi preenchido em um reator de pressão equipado com um agitador. O reator foi aquecido a 50 °C e purgado com nitrogênio três vezes. Em seguida, 100 kPa de nitrogênio, seguido por 19 g (350 kPa, 143,4 mmol) de cloreto de trifluoroacetila foram introduzidos dentro de 30 minutos. Após a introdução de cloreto de trifluoroacetila, a pressão no reator foi de cerca de 550 kPa. Após 2 horas, a temperatura foi elevada a 80 °C por 1 hora. A pressão foi liberada para 100 kPa e outros 8 g (300 kPa, 60,4 mmol) de cloreto de trifluoroacetila foram introduzidos, após 2 horas adicionais e repetida a liberação de pressão, foram observados 81% de ar no produto. Aquecimento a 70 °C, e introdução de 5 g (150 kPa, 37,7 mmol) de cloreto de trifluoroacetila produziu a conversão total após 2 horas. A pressão foi liberada e foram obtidos 27 g de um líquido amarelo ligeiramente claro. A análise de HPLC mostrou conversão > 99%, > 96% de ar no produto e < 4% de ar nos subprodutos. A medição de RMN quantitativa mostrou 76,6% de produto e 23,8% de TFA, correspondendo a 92% de produção.

EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DE 3-( P-TOLIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOLA

[129] 15 g (99,3 mmol) de N’-hidróxi-4-metil-benzamidina sólida foi preenchido em um reator de pressão equipado com um agitador. O reator foi aquecido a 70° e purgado com nitrogênio três vezes. Em seguida, 100 kPa de nitrogênio, seguido por 14,5 g (350 kPa, 109,4 mmol) de cloreto de trifluoroacetila foram introduzidos dentro de 5 minutos. Após a introdução de cloreto de trifluoroacetila, a pressão no reator foi de cerca de 550 kPa. Após 2 horas, a pressão foi diminuída para 100 kPa e outros 11,5 g (200 kPa, 86,8 mmol) de cloreto de trifluoroacetila foram introduzidos, mostrando 85% de ar no produto após 2 horas. Aquecimento a 70 °C, e introdução de 5 g (100 kPa, 37,7 mmol) de cloreto de trifluoroacetila produziu a conversão total após 2 horas. A pressão foi liberada e foram obtidos 21,5 g de um líquido amarelo ligeiramente claro. A análise de HPLC mostrou conversão > 99%, > 92% de ar no produto e < 4% de ar nos subprodutos.

EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DE 3- [4-(TRICLOROMETIL)FENIL]-5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4- OXADIAZOLA

[130] Colocou-se 300 g (1,31 mol) 3-(p-tolil)-5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazola em um frasco de fundo redondo de vidro de quartzo de 500 mL. 427 g de cloro (6,0 mol) passaram para o reator, aquecido a 125 °C, e irradiado com um Heraeus TQ 150 Watts (emissor de pressão média de mercúrio) lâmpada UV durante 8 horas. Após a conclusão da reação, a massa da reação foi despojada com nitrogênio para remover os gases restantes de cloro e cloreto de hidrogênio. A análise GC mostrou 98,7% de ar no produto. Produção: 437 g de produto cristalino; 99%; ponto de fusão: 75 °C a 78 °C; 1H-NMR (CDCl3): 8,1 ppm (m, 2H, 2xCH); 8,3 ppm (m, 2H, 2xCH).

EXEMPLO 8 PREPARAÇÃO DE N-(2-FLUOROFENIL)-4- [5-(TRIFLUOROMETIL)-1 ,2,4-OXADIAZOL-3- ILIBEZAMIDA

[131] 150 g (0,446 mol) de 3- [4-(triclorometil)fenil]-5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazola sólida e 3,75 g (0,023 mol) de cloreto de ferro (III) foram preenchidos em um reator de 0,75 L equipado com um agitador suspenso, condensador de refluxo e um purificador de exalação de gás. O reator foi aquecido a 120 °C e 7,6 g (0,422 mol) de água foram dosados na mistura de reação dentro de 3 horas e agitou-se por mais 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 25 °C e foram adicionados 300 g (4,156 mol) de tetraidrofurano e a mistura de reação resfriada a 10 °C. Em seguida, foi adicionada uma solução de 56 g de 2-fluoro-anilina (0,489 mol), 50 g de trietilamina (0,489 mol) e 200 g de tetraidrofurano (2,771 mol) em cerca de 40 minutos, enquanto que a temperatura da mistura de reação foi mantida entre 10 °C e 25 °C, e as linhas foram lavadas com 100 g (1,4 mol) de tetraidrofurano. Após agitação durante a noite, a mistura foi resfriada a 5 °C e foram adicionados 450 mL de água. O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com 100 g de água fria. Foi obtido um material sólido, que estava seco (80 °C, 2 kPa) para produzir 130 g (0,363 mol) do produto de título. A análise de HPLC mostrou > 98% de ar no produto.

EXEMPLO 9 PREPARAÇÃO DE N-METIL-4- [5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- ILIBENZAMIDA

[132] 5 g (0,015 mol) de 3- [4-(triclorometil)fenil]-5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazola sólida e 0,12 g (0,74 mmol) de cloreto de ferro (III) foram preenchidos em um reator de 0,75 L equipado com um agitador suspenso, condensador de refluxo e um purificador de exalação de gás. O reator foi aquecido a 85 °C e foram dosados 0,26 g (0,014 mol) de água na mistura de reação dentro de 1 hora e agitada por mais 40 minutos. Em seguida, a temperatura foi resfriada a 25 °C e foram adicionados 14,6 g (0,222 mol) de tetraidrofurano e a mistura de reação resfriada a 0 °C. Em seguida, foram adicionados 27 mL (5M, 0,074 mmol) de uma solução de metilamina em tetraidrofurano e agitado durante a noite à temperatura ambiente. Foram adicionados água e acetato de etila e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio/carvão ativado. Filtração e remoção dos voláteis produziu 2,9 g (88% de ar, 0,091 mol, tempo de retenção = 0,93 min, M+ = 271) N-metil-4- [5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzamida.

EXEMPLO 10 PREPARAÇÃO DE N-METIL-4- [5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- ILIBENZENOCARBOTIOAMIDA

[133] Foram dissolvidos 15 g (54,8 mmol) de N-metil-4- [5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzamida e 3,8 g (16,9 mmol) de sulfeto de fósforo (V) em 87 g de tolueno e aquecidos a 112 °C por 1 hora. A mistura de reação foi tratada abaixo de 100 °C com 100 g de água e 100 g de tolueno. Após a separação de fases a 75 °C, a fase orgânica foi separada e lavada com 100 g de água. Os voláteis foram removidos a vácuo (80 °C, 200 a 5 mbar (20 kPa a 0,5 kPa)) para produzir 15,8 g de produto bruto, que foi suspenso em 50 mL de diisopropiléter e aquecido a 60 °C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e lavado com 20 mL de diisopropiléter. Após secagem a 80 °C e a pressão reduzida, foram obtidos 13,5 g (44,2 mmol, 94% de ar) de N-metil-4- [5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzenocarbotioamida. 1H- NMR (δ/ppm, CDCI3, 400 MHz): 3,4 ppm, s, 3H; 7,8, s, br 1H; 7,9, d, 2 H; 8,1, d, 2 H).

Claims (14)

1. PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE FÓRMULA I, em que: A1 é N ou CH; A2 é N ou CH; RA é hidrogênio ou halogênio; R é metila, triclorometila, etila, iso-propila, OH, SH, ciano, halogênio, CH2F, CHF2, 2,2,2-trifluoroetila, ciclopropila, -COOH, -COOR1, -C(=W)NR1R2, -CR3R4NR1R2, -CR3R4OR1, -CR3(=NR1), -CR3(=O), -CR3R4COOH, -CR3R4COR1, -CR3R4C(=W)NR1R2, -OCR3R4COOH, -OCR3R4COR1, -OCR3R4C(=W)NR1R2, -CR3R4NR2C(=W)R1, -CR3R4S(=O)2R1 ou -CR3R4NR2S(=O)2R1; W é O ou S; R2 é hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C11, cicloalquenila C3-C8, C3-C11-cicloalquil- C1-C4-alquila, fenil-C1-C4-alquila, fenila, piridinila, -C(=O)-(C1-C6-alquila), -C(=O)- (C3-C11-cicloalquila), -C(=O)-(C1-C6-alcóxi) e -N(R2a)2; R2a é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, OH, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C11, cicloalquenila C3-C8, alcóxi C1-C6, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila e alquiltio C1-C6; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos em R2 são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e cicloalquila C3C11; R1 é alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C11, cicloalquenila C3-C8, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6-alcoxiimino-C1-C4-alquila, C2-C6- alqueniloxiimino-C1-C4-alquila, C2-C6-alquiniloxiimino-C1-C4-alquila, alquilamino C1-C6, diC1-C6-alquilamino, -C(=O)-(C1-C6-alquila), -C(=O)-(C1-C6-alcóxi), fenil- C1-C4-alquila, fenil-C1-C4-alquenila, fenil-C1-C4-alquinila, heteroaril-C1-C4- alquila, fenila, naftila ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 3 a 10 membros, em que os átomos do membro do anel do dito heterociclo monocíclico ou bicíclico incluem além de átomos de carbono, mais 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos membros do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que o grupo heteroarila no grupo heteroaril-C1-C4-alquila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que os átomos do membro do anel do anel heterocíclico incluem além de átomos de carbono 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos membros do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos mencionados acima são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o número máximo possível de grupos idênticos ou diferentes R1a; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R2 é fixado, e juntamente com o grupo interjacente -C(=W)-, se presente, que está localizado entre o dito átomo de nitrogênio e o grupo R1, formam um heterociclo monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 3 a 10 membros, em que o heterociclo inclui além de um átomo de nitrogênio e um ou mais átomos de carbono nenhum heteroátomo adicional ou 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S como átomos membros do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que o heterociclo é não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou até o máximo número possível de grupos R1a idênticos ou diferentes; ou se R2 é -N(R2a)2, R1 e um dos dois grupos R2a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R2a está fixado, e juntamente com grupos interjacentes, que estão localizados entre o dito átomo de nitrogênio e o grupo R1, formam um heterociclo monocíclico ou bicíclico com 3 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturado, em que o heterociclo inclui além de dois átomos de nitrogênio e um ou mais átomos de carbono nenhum heteroátomo adicional ou 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S como átomos membros do anel com a condição de que o heterociclo não pode conter 2 átomos contíguos selecionados a partir de O e S; e em que o heterociclo é não substituído ou substituído com 1, 2, 3, 4 ou até o máximo número possível de grupos R1a idênticos ou diferentes; R1a é halogênio, oxo, ciano, NO2, OH, SH, NH2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1C6, cicloalquila C3-C8, -NHSO2-C1-C4-alquila, (C=O)-C1-C4-alquila, C(=O)-C1-C4- alcóxi, C1-C6-alquilssulfonila, hidróxi-C1-C4-alquila, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1- C4-alquila), C1-C4-alquiltio-C1-C4-alquila, amino-C1-C4-alquila, C1-C4- alquillamino-C1-C4-alquila, di-C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquila, aminocarbonil-C1- C4-alquila ou C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila; R3, R4 independente um do outro são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-C4, alquenila C1C4, alquinila C1-C4, haloalquila C1-C4 e alcóxi C1-C4; ou R3 e R4 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo ciclopropila; o processo caracterizado por compreender reagir um composto de fórmula II, em que as variáveis A1, A2, R e RA são conforme definidas acima para compostos de fórmula I, a uma temperatura de 20 a 80 °C com um haleto trifluoroacetila de fórmula IIa, em que Hal é cloro ou flúor; e em que no dito processo os compostos de fórmula II e IIa são usados em substância.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo Hal no composto IIa ser cloro.

3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por R nos compostos I e II ser metila, triclorometila, COOH, OH, SH, ciano ou halogênio.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por A1 e A2 serem CH e RA ser hidrogênio ou flúor nos compostos I e II.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo processo ser conduzido a uma temperatura entre 40 e 75 °C.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo processo ser conduzido a uma pressão entre 100 e 1.000 kPa.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R nos compostos I e II ser metila, e ainda compreender a etapa de reagir o composto de fórmula I para obter um composto de fórmula Ib

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ainda compreender a etapa de reagir o composto de fórmula Ib para obter um composto de fórmula III

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela etapa de reagir o composto de fórmula Ib para obter um composto de fórmula III ser realizada na presença de cloreto de ferro (III) e água.

10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 9, caracterizado por ainda compreender a etapa de reagir o composto de fórmula III com um composto de fórmula IV R1-NH-R2 IV, em que R1 e R2 no composto de fórmula IV é conforme definido na reivindicação 1, para obter um composto de fórmula Ic

11. PROCESSO,de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ainda compreender a etapa de reagir o composto de fórmula Ic para obter um composto de fórmula Id

12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizado por: A1 e A2 serem CH; Ra ser hidrogênio ou flúor; R1 ser alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, C1-C6- alcoxiimino-C1-C4-alquila, cicloalquila C3-C11, cicloalquenila C3-C8, fenil-C1-C4- alquila, heteroaril-C1-C4-alquila, fenila ou heteroarila; e em que o grupo heteroarila é um heterociclo aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel inclui além de átomos de carbono, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como átomos membros do anel; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6; R2 ser hidrogênio, formila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, propargila, cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C3-C8, C3-C8-cicloalquil-C1- C4-alquila, fenila, alquilamino C1-C6 ou di-C1-C6-alquilamino; e em que qualquer um dos grupos alifáticos ou cíclicos são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4 ou até o número máximo possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6.

13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizado por: A1 e A2 serem CH; Ra ser hidrogênio ou flúor; R1 ser metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, ciclopropila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila ou fenila; e em que o grupo fenila é não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou até o máximo número possível de radicais idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, metila, etila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometila, difluorometóxi e ciclopropila; R2 ser hidrogênio, metila ou etila.

14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizado por: A1 e A2 serem CH; Ra ser hidrogênio ou flúor; R1 ser metila, 2-metoxiiminoetila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, 2- fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila ou 2-difluorometóxi-fenila; R2 ser hidrogênio.