CN110950865A

CN110950865A - 一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成方法

Info

Publication number: CN110950865A
Application number: CN201911300111.3A
Authority: CN
Inventors: 钱伟; 施裕华; 冯宇; 黄兴; 党军奎; 董昌明; 王植鹏; 许宏; 黄宗玺; 陈叶; 沈华飞; 张俊
Original assignee: CHENGDA PHARMACEUTICALS CO LTD
Current assignee: CHENGDA PHARMACEUTICALS CO LTD
Priority date: 2019-12-16
Filing date: 2019-12-16
Publication date: 2020-04-03
Anticipated expiration: 2039-12-16
Also published as: CN110950865B

Abstract

本发明公开了一种医药中间体8‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲醛的合成方法，属于医药中间体合成制备领域，包括下述步骤：步骤1)化合物I 8‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲酸酯化物为起始原料溶于溶剂中，在路易斯酸催化下，还原得到2‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲醇，即化合物III；步骤2)化合物III 2‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲醇再通过TEMPO氧化作用得到8‑氯‑1,7‑萘啶‑3‑甲醛，即化合物II。本发明的制备方法适合于工业化生产、成本较低而且操作简单，可用于生产多种新型免疫调节剂的活性化合物。

Description

一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成方法

技术领域

本发明涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成方法。

背景技术

1,7-萘啶是一类重要的医药中间体，应用及其广泛，例如在瑞士诺华制药公司在4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂(CN101018791A)、西班牙奥米罗实验室在p38裂原活化蛋白激酶抑制剂(CN101501034A)、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂(J.Med.Chem.2018,61,5162)等都用到1,7-萘啶这类衍生物。

8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛作为1,7-萘啶这类化合物的重要衍生类型，为1,7-萘啶骨架的8位及3位的衍生提供了便利和可能性。最近美国Incyte公司发现了一系列新型免疫调节剂的活性化合物(CN108699001A，US20170174679)，对某些癌症和感染性疾病有潜在的治疗、预防和改善作用。在上述专利中，诸多候选药物都将1,7-萘啶环作为主要母核结构，并将该化合物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛作为关键中间体。

8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，其合成的难点在于1,7-萘啶环结构的形成，通常有两种合成策略，文献综述如下：

第一种方法，WO201354291、US20170174679和US2018177784等专利报道了以5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸乙酯为原料，通过氨酯交换、亚胺化、环合、氯化、偶联及氧化反应生成目标产物，该路线原料价格昂贵，且其中偶联反应，使用钯催化，成本较高，另外该路线涉及采用锇催化的氧化反应，不仅价格昂贵，且有较大的爆炸风险，不适宜工业化生产。

另一种方法，专利US2014213581、US201538497、WO2014138484报道了以2-氰基-3-溴-5-氯吡啶为原料，经偶联、加成、水解、环合、氰基取代、氯化反应制备得到8-氯-3-氰基-1,7-萘啶。该路线同样使用了钯催化的偶联反应，成本较高，且偶联和加成反应涉及加压反应，对设备要求较高，另外，路线中涉及氰化锌等剧毒品的使用，危险性较高，同样不适合工业化生产。

目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂和催化剂、涉及易燃易爆和剧毒品等危险试剂或者生产工艺、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。

因此，存在对反应简单，成本低廉，易于工业化生产的制备8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的方法的需求。

综上所述，为解决现有8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成步骤上的缺陷，本发明设计了一种操作简单、收率较高、成本低廉、易于工业化生产的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛合成方法。

本发明主要为一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，包括下述合成步骤：

步骤1)化合物(I)8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸酯化物为起始原料溶于溶剂中，在路易斯酸催化下，还原得到2-氯-1,7-萘啶-3-甲醇，即化合物(III)，所述溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的任意一种或几种，所述路易斯酸为三氯化铝、氯化钙、氯化锂、三氟化硼、三氯化铁、氯化锌中的任意一种或几种，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种或几种，所述还原反应，化合物(I)、路易斯酸、还原试剂摩尔量比为1.0:1.0～10.0:1.0～10.0；

步骤2)化合物(III)2-氯-1,7-萘啶-3-甲醇再通过TEMPO氧化作用得到8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，即化合物(II)，化合物(III)采用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物为催化剂，通过缚酸剂调节pH后，在氧化剂作用下进行反应，所述TEMPO氧化，选用的缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠中的任意一种或几种，所述TEMPO氧化，反应条件为pH为7～12，氧化剂为次氯酸钠、次溴酸钠、二乙酸碘苯中的任意一种或几种，化合物(III)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氧化剂摩尔量比为1.0:0.001～0.1:1.0～10.0。

作为进一步的优选方案，所述8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸酯化物为8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物，所述酯类化合物为甲酯、乙酯、丙酯、丁酯。

作为进一步的优选方案，所述酯类化合物为乙酯。

作为进一步的优选方案，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃，所述路易斯酸为三氟化硼，所述还原剂为硼氢化钠，所述还原反应，化合物(I)、路易斯酸、还原试剂摩尔量比为1.0:1.5～3.0:1.5～3.0。

作为进一步的优选方案，所述TEMPO氧化，选用缚酸剂是下列中的一种或任何几种：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠，优选碳酸氢钠。

作为进一步的优选方案，所述TEMPO氧化，反应为pH为9～10。

作为进一步的优选方案，所述TEMPO氧化，氧化剂为次氯酸钠。

作为进一步的优选方案，所述TEMPO氧化，化合物(III)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氧化剂摩尔量比为1.0:0.03～0.06:1.0～3.0。

本发明的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法对比现有技术优点如下：

1)合成路线简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产；

2)制备得的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛不仅收率较高，而且品质佳。

具体实施方式

为了更好的解释本发明内容，以下结合具体实施例进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于此。

化合物(II)的具体合成方程式及步骤如下

实施例1：

步骤1)化合物(I)8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸酯化物为起始原料溶于溶剂中，在路易斯酸催化下，还原得到2-氯-1,7-萘啶-3-甲醇，即化合物(III)；

在氮气氛围下，反应瓶中加入50.0g 8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.21mol，1.0eq)，溶解于750g四氢呋喃，加入35.2g氯化钙(0.32mol，1.5eq)，降温至0～10℃，缓慢分批次加入11.9g硼氢化钠(0.32mol，1.5eq)，缓慢升温至40～50℃保温反应。反应完毕，控制反应温度在20℃以下，缓慢加入500g 1N盐酸溶液，分层，取有机相，蒸馏至一定体积后，加入正庚烷结晶，过滤，干燥得到淡黄色固体32.7g(收率80％)，即化合物(III)2-氯-1,7-萘啶-3-甲醇，LC-MS测试值：195,计算值：[M+H]195。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.11(d,1H),δ8.41(d,1H),δ8.24(d,1H),δ7.65(d,1H),δ5.05(s,2H)；

步骤2)化合物(III)2-氯-1,7-萘啶-3-甲醇再通过TEMPO氧化作用得到8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，即化合物(II)

取24.5g化合物(III)(0.13mol，1.0eq)，溶解于500g二氯甲烷中，降温至-5～0℃，依次加入0.8g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.005mol，0.04eq)，3.1g溴化钾(0.026mol，0.2eq)，100g 10％的碳酸氢钠水液，搅拌均匀。然后，将预先用碳酸氢钠溶液调节pH至9～10的次氯酸钠溶液(含次氯酸钠10.6g，0.143mol，1.1eq)，缓慢滴加入反应液中，保温反应至反应完毕。分层，取有机相，蒸馏至一定体积，加入正庚烷结晶，过滤，得到类白色固体20.1g(收率83％)即为化合物(II)8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.30(s,1H),δ9.02(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.11(d,1H)。

实施例2：

在氮气氛围下，反应瓶中加入46.8g 8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(0.21mol，1.0eq)，溶解于750g甲基叔丁基醚，加入43.6g氯化锌(0.32mol，1.5eq)，降温至0～10℃，缓慢三氟化硼乙醚溶液(含三氟化硼21.7g，0.32mol，1.5eq)，缓慢升温至40～50℃保温反应。反应完毕，控制反应温度在20℃以下，缓慢加入500g 1N盐酸溶液，分层，取有机相，蒸馏至一定体积后，加入正庚烷结晶，过滤，干燥得到淡黄色固体33.5g(收率82％)，即化合物(III)2-氯-1,7-萘啶-3-甲醇，LC-MS测试值：195,计算值：[M+H]195。核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.11(d,1H),δ8.41(d,1H),δ8.24(d,1H),δ7.65(d,1H),δ5.05(s,2H)；

取24.5g化合物(III)(0.13mol，1.0eq)，溶解于500g甲基叔丁醚中，降温至-5～0℃，依次加入0.6g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.004mol，0.03eq)，3.1g溴化钾(0.026mol，0.2eq)，100g 10％的碳酸氢钠水液，搅拌均匀。然后，将预先用碳酸氢钠溶液调节pH至9～10的次溴酸钠溶液(含次溴酸钠17.0g，0.143mol，1.1eq)，缓慢滴加入反应液中，保温反应至反应完毕。分层，取有机相，蒸馏至一定体积，加入正庚烷结晶，过滤，得到类白色固体18.9g(收率78％)即为化合物(II)8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.30(s,1H),δ9.02(d,1H),δ8.48(d,1H),δ8.11(d,1H)。

本发明的8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法对比现有技术，具有下述优点：1)本发明合成步骤简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产；2)制备得的医药中间体收率较高，品质佳。

Claims

1.一种医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：

步骤2)化合物(III)2-氯-1,7-萘啶-3-甲醇再通过TEMPO氧化作用得到8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，即化合物(II)，化合物(III)采用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物为催化剂，通过缚酸剂调节pH后，在氧化剂作用下进行反应，所述TEMPO氧化，选用的缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠中的任意一种或几种，所述TEMPO氧化，反应条件为pH为7～12，氧化剂为次氯酸钠、次溴酸钠、二乙酸碘苯中的任意一种或几种，化合物(III)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氧化剂摩尔量比为1.0:0.001～0.1:1.0～10.0

2.根据权利要求1所述的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸酯化物为8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物，所述酯类化合物为甲酯、乙酯、丙酯、丁酯。

3.根据权利要求2所述的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，所述酯类化合物为乙酯。

4.根据权利要求1所述，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃，所述路易斯酸为三氟化硼，所述还原剂为硼氢化钠，所述还原反应，化合物(I)、路易斯酸、还原试剂摩尔量比为1.0:1.5～3.0:1.5～3.0。

5.根据权利要求1所述的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述TEMPO氧化，选用缚酸剂是下列中的一种或任何几种：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠，优选碳酸氢钠。

6.根据权利要求1所述的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述TEMPO氧化，反应为pH为9～10。

7.根据权利要求1所述的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述TEMPO氧化，氧化剂为次氯酸钠。

8.根据权利要求1所述的医药中间体8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛的合成方法，其特征在于，所述TEMPO氧化，化合物(III)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氧化剂摩尔量比为1.0:0.03～0.06:1.0～3.0。