ES2638832T3

ES2638832T3 - Derivados 2 -amino-4 - (piridin- 2 -il)- 5, 6 -dihidro-4H-1, 3 -oxazina y su uso como inhibidores de BACE-1 y/o BACE-2

Info

Publication number: ES2638832T3
Application number: ES15197854.1T
Authority: ES
Inventors: Rainer Martin Lueoend; Rainer Machauer; Heinrich Rueeger; Siem Jacob Veenstra
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-08-25
Filing date: 2012-08-23
Publication date: 2017-10-24
Anticipated expiration: 2032-08-23
Also published as: EP3023423A1; AU2012298177A1; KR20140054313A; ES2565229T3; EP3023423B1; KR101601571B1; US20150150877A1; UY34278A; PE20141540A1; US9163011B2; CN103906748A; CA2845093A1; EA201490491A1; JP5816369B2; CR20140084A; MX2014002230A; ZA201401139B; AR087668A1; EP2748162B1; AU2012298177B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o C1-3 alquilo; o R3 y R4 tomados en conjunto son ciclopropilo; o R1 y R4 are hidrógeno y R2 y R3 tomados en conjunto son -CH2-O-CH2-; R5 es C1-3 alquilo, halógeno-C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi-C1-3 alquilo; y R6 es fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halógeno-C1-4 alquilo, halógeno-C1-4 alquiltio, halógeno-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio, C1-4 alcoxi-C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi-C2-4 alquinilo, hidroxi-C1-4 alquilo, hidroxi-C2-4 alquenilo y hidroxi-C2-4 alquinilo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados 2 -amino-4 - (piridin- 2 -il)- 5, 6 -dihidro-4H-1, 3 -oxazina y su uso como inhibidores de BACE-1 y/o BACE- 2.

Campo de la invencion

La invencion se relaciona con nuevos derivados de oxazina y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmaceuticas de los mismos, combinaciones farmaceuticas de los mismos, y su uso como medicamentos, particularmente para el tratamiento de neurodegeneracion a traves de la inhibicion de BACE-1 o diabetes a traves de la inhibicion de BACE-2

Antecedentes de la invencion

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador. Sus formas esporadicas afectan a una poblacion de ancianos (fuerte aumento de la incidencia a > 75 anos de edad), ademas, hay varias formas familiares con una aparicion de la enfermedad en la cuarta o quinta decada de la vida. Patologicamente, se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares en los cerebros de los pacientes. El constituyente principal de las placas seniles es, peptidos amiloides pequenos, 4 kDa. Estos son generados por el procesamiento proteolltico de una gran protelna de transmembrana, la protelna precursora de amiloide (APP). La escision de APP por beta -secretasa (BACE-1) libera el fragmento de APP-beta soluble, mientras que los 99- aminoacidos de longitud C-terminal permanecen anclados a la membrana. Este fragmento C-terminal posteriormente esta procesado proteollticamente por gamma -secretasa (un complejo multi-enzima de la membrana) para generar peptidos amiloides de distinta longitud, predominantemente 40 y 42 aminoacidos de longitud (Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356).

Si, en condiciones patologicas, la generacion de estos peptidos se produce a un ritmo mayor, o si su eliminacion del cerebro se altera, el aumento de las concentraciones de peptido amiloide del cerebro conduce a la formacion de oligomeros, fibrillas y eventualmente placas (Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251). Se ha demostrado, que la deposicion de peptidos amiloides y placas en el cerebro es el primer evento medible en la patogenesis de la enfermedad de Alzheimer, y que es el desencadenante de la perdida de sinapsis, contactos sinapticos, y neuronas (Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909). La atrofia cerebral causada por la perdida masiva de neuronas es seguida por alteraciones en cognicion, memoria, orientacion y la capacidad de realizar las tareas de la vida diaria, esto es, demencia cllnicamente manifiesta (Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10):754-760).

BACE-1, tambien conocida como Asp2 o Memapsina 2, es una proteasa aspartica transmembrana altamente expresada en las neuronas. Se colocaliza con su sustrato de APP en compartimentos endoclticos y Golgi (Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182).

Los estudios de deficiencia genetica en ratones han demostrado la ausencia de formacion de peptido amiloide, mientras que los animales estan sanos y fertiles (Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145). La ablacion genetica de BACE-1 en ratones que sobreexpresan APP ha demostrado la ausencia de la formacion de placa, y el reverso de los deficits cognitivos (Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1):27-33). Los niveles de BACE-1 estan elevados en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer esporadica (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12).

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibicion de BACE-1 puede ser una estrategia terapeutica favorable para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La enzima de escision de la protelna precursora amiloide en el sitio beta 2 (BACE-2) es una proteasa aspartica transmembrana que es altamente expresada en celulas b pancreaticas y otros tejidos perifericos (Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, and Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275 (27) 20647-20651). BACE-2 esta estrechamente relacionada con BACE-1 o beta secretasa. Sin embargo, a pesar de las similitudes estructurales y de secuencia, la especificidad de sustrato de BACE-1 y BACE-2 parece ser diferentes. Mientras que el peptido Ab o b-amiloide es el sustrato principal de BACE-1, BACE-2 no genera ya sea en forma de Ab (Vassar, R., Bennett, B. D., Babu-Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, E. A., Denis, P., Teplow, D. B., Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, M. A., Biere, A. L., Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G., and Citron, M. (1999) Science 286, 735-741).

La protelna transmembrana 27 (TMEM27 o colectrina) juega un papel importante en la proliferation de las celulas b y en la secretion de insulina (Pinar Akpinar, Satoru Kuwajima, Jan Krutzfeldt y Markus Stoffel (2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397) y ha sido identificado como un sustrato para BACE-2 (WO 2010/063718). Tmem27 existe como un dlmero y el dominio extracelular se escinde y se desprende del plasma en una forma especlfica de celulas

p. La sobreexpresion de Tmem27 de longitud completa, pero no la protelna truncada o soluble, aumenta la proliferacion de celulas p, lo que sugiere que la protelna de longitud completa es necesaria para esta funcion biologica. El Tcf1 (factor-1a nuclear de hepatocitos, HNF-1a) controla la transcripcion de TMEM27. Los ratones con delecion dirigida de Tcf1 muestran una disminucion de la masa de celulas\beta, y la anulacion de Tmem27 usando 5 RNAi da como resultado una reduction de la proliferacion celular. Los ratones transgenicos con aumento de la expresion de Tmem27 en las celulas p pancreaticas muestran una mayor masa de celulas p en comparacion con sus companeros de camada de tipo silvestre. Estos datos indican que TMEM27 desempena un papel en el control de la masa de celulas p y que la inhibition de BACE-2 que escinde TMEM27 podrla ser util para tratar la perdida de masa y funcion de las celulas p, la causa subyacente de la diabetes.

10 En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibicion de BACE-2 puede ser una estrategia terapeutica favorable para el tratamiento y la prevention de trastornos metabolicos relacionados con la disminucion de la masa y/o funcion de las celulas p, tales como la diabetes tipo 2.

Derivados de oxazina que tienen actividad BACE-1 y/o BACE-2 se describen en la bibliografla, por ejemplo, WO 2011/069934 A1. Sin embargo, hay un requisito continuo de diversos inhibidores de BACE estructuralmente 15 adicionales que puede tener propiedades mejoradas en terminos de su actividad inhibidora, selectividad, solubilidad, metabolismo, farmacocinetica y/o perfil de seguridad. Tambien puede ser ventajoso identificar compuestos que muestran actividad inhibidora selectiva de BACE-1 sobre BACE-2 o BACE-2 sobre BaCE-1.

Resumen de la invencion

Por lo tanto, la presente invencion se relaciona con derivados de oxazina novedosos que tienen actividad inhibidora 20 de BACE, a su preparation, a su uso medico y a los medicamentos que los contienen.

Mas particularmente, en un primer aspecto la invencion se relaciona con un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

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en donde

25 R1 y R2 son independientemente hidrogeno o halogeno;

R3 y R4 son independientemente hidrogeno o C1-3 alquilo; o R3 y R4 tomados en conjunto son ciclopropilo; o R1 y R4 are hidrogeno y R2 y R3 tomados en conjunto son -CH2-O-CH2-;

R5 es Ci_3 alquilo, halogeno-C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi-C1-3 alquilo; y

R6 es fenilo o un heteroarilo monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados 30 indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquiltio, halogeno-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio, C1-4 alcoxi-

C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi-C2-4 alquinilo, hidroxi-C1-4 alquilo, hidroxi-C2-4 alquenilo y hidroxi-C2-4 alquinilo.

35 Mas particularmente, en un segundo aspecto la invencion se relaxiona con un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

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en donde

R1 y R2 son independientemente hidrogeno o halogeno;

R3 y R4 son independientemente hidrogeno o C1-3 alquilo; o R3 y R4 tomados en conjunto son ciclopropilo;

5 R5 es C1-3 alquilo, halogeno-Ci-3 alquilo o C1.3 alcoxi-C1-3 alquilo; y

R6 es fenilo o un heteroarilo monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-Ci-4 alquilo, halogeno-Ci-4 alquiltio, halogeno-Ci-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-Ci-4 alquilo, C1-4 alcoxi-Ci-4 alcoxi, C1-4 10 alcoxi-Ci.4 alquiltio, C1.4 alcoxi-

C2-4 alquenilo, C1.4 alcoxi-C2-4 alquinilo, hidroxi-Ci-4 alquilo, hidroxi-C2-4 alquenilo y hidroxi-C2-4 alquinilo.

Mas particularmente, en un tercer aspecto la invencion se relaciona con un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

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15 en donde

R1 y R2 son independientemente hidrogeno o halogeno;

R5 es C1.3 alquilo, halogeno-Ci-3 alquilo o C1.3 alcoxi-C1-3 alquilo; y

R6 es fenilo o un heteroarilo monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados 20 indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-Ci-4 alquilo, halogeno-Ci-4 alquiltio, halogeno-C1.4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi-Ci-4 alquiltio.

Definiciones

25 Tal como se utiliza en este documento, el termino C1-4 alquilo se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a cuatro atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula por un solo enlace. Ejemplos de C1-4 alquilo incluyen metilo, (R)-metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropil) n-butilo y 1, 1 -dimetiletilo (t-butilo). El termino "Ci_3 alquilo " se refiere a radicales alquilo como se definen aqul que tienen de uno a tres atomos de carbono.

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Tal como se utiliza en este documento, el termino “C2.4 alquinilo” se refiere a un grupo de radicales de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a cuatro atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula por un solo enlace. Ejemplos de C2-4 alquinilo incluyen etinilo, prop-1-inilo y but-1-inilo.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "C1-4 alcoxi" se refiere a un radical de la formula -O-Ra en la que Ra es un radical C1-4 alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de C1-4 alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e isobutoxi. El termino "C1-3 alcoxi" debe interpretarse en consecuencia.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo " se refiere a un radical de la formula -Ra - O-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical C1-4 alquilo como se ha definido anteriormente. El atomo de oxlgeno puede unirse a cualquier atomo de carbono en cualquier radical alquilo. Ejemplos de C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo incluyen metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-etilo, 1-etoxi-propilo y 2-metoxi-butilo. El termino "C1-3 alcoxi-C1-3 alquilo" debe ser interpretado en consecuencia.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi se refiere a un radical de la formula -O-Ra - O-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical C1-4 alquilo como se ha definido anteriormente. Los atomos de oxlgeno pueden estar unidos a cualquier atomo de carbono del radical alquilo. Ejemplos de C1-4 alcoxi-C1- 4 alcoxi incluyen metoxi-metoxi, metoxi-etoxi, etoxi-etoxi, 1-etoxi-propiroxi y 2-metoxi-butoxi.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio " se refiere a un radical de la formula -S- Ra -O-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical C1-4 alquilo como se definio anteriormente. Los atomos de oxlgeno y azufre pueden estar unidos a cualquier atomo de carbono de radical alquilo. Ejemplos de C1-4 alcoxi-C-M alquiltio incluyen metoxi-metiltio, metoxi-etiltio, etoxi-etiltio, 1 -etoxi-propiltio y 2-metoxi-butiltio.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "C1-4 alcoxi-C2-4 alquenilo" se refiere a un radical de la formula -Rb-O-Ra en la que Ra es un radical C1-4 alquilo como se ha definido anteriormente y Rb es un radical C2-4 alquenilo. El atomo de oxlgeno puede estar unido a cualquier atomo de carbono en el radical alquilo y cualquier atomo de carbono en el radical alquenilo. Ejemplos de C1-4 alcoxi-C2-4 alcoxi incluyen metoxi-etenilo, etoxi-etenilo, 3- metoxi-propenilo, 1-etoxi-propenilo y 2-metoxi-butenilo.

Tal como se utiliza en este documento, el termino C1-4 alcoxi-C2-4 alquinilo se refiere a un radical de la formula -Rb-O- Ra en la que Ra es un radical C1-4 alquilo como se ha definido anteriormente y Rb es un radical C2.4 alquinilo. El atomo de oxlgeno puede estar unido a cualquier atomo de carbono en el radical alquilo y cualquier atomo de carbono disponible en el radical alquinilo. Ejemplos de C1-4 alcoxi-C2-4 alquinilo incluyen metoxi-etinilo, etoxi-etinilo, 3-metoxi-propinilo, 1 -etoxi-propinilo y 2-metoxi-butinilo.

El termino "halogeno" se refiere a bromo, cloro, fluor o yodo.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "halogeno-C1.4 alquilo" se refiere a un radical C1-4 alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido por uno o mas radicales halo, como se ha definido anteriormente. Ejemplos de halogeno-C1-4 alquilo incluyen trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1- fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1-bromometil-2-bromoetilo. El termino "halogeno-C1-3 alquilo " debe interpretarse en consecuencia.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "halogeno-C1-4 alquiltio" se refiere a un radical de la formula -S-Ra en la que Ra es un radical halogeno-C1-4 alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de halogeno-C1-4 alquiltio incluyen trifluorometiltio, difluorometiltio, fluorometiltio, triclorometiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 1-fluorometil-2- fluoroetiltio, 3-bromo-2-fluoropropiltio y 1-bromometil-2-bromoetiltio.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "halogeno-C1-4 alcoxi" se refiere a un radical C1-4 alcoxi, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o mas radicales halo, como se definio anteriormente. Ejemplos de halogeno-C1-4 alcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1- fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi y 1-bromometil-2-bromoetoxi.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un radical de anillo monoclclico aromatico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados individualmente de nitrogeno, oxlgeno y azufre. El radical heteroarilo puede unirse mediante un atomo de carbono o un heteroatomo. Ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo y piridilo.

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Tal como se utiliza en este documento, el termino "hidroxi C2-4 alquenilo" se refiere a un radical C2-4 alquenilo como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno del radical C2-4 alquenilo se sustituye por OH. Ejemplos de hidroxi C1-4 alquilo incluyen 2-hidroxietenilo, 2-hidroxi-propenilo, 3-hidroxi-propenilo y 2-hidroxi- butenilo.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "hidroxi C2-4alquinilo" se refiere a un radical C2-4 alquinilo como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno del radical C2-4 alquinilo se sustituye por OH. Ejemplos de hidroxi C1-4 alquilo incluyen 2-hidroxietinilo, 3-hidroxi-propinilo y 2-hidroxi-butinilo.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "un", "una", "el" y terminos similares utilizados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se han de interpretar para cubrir tanto el singular como plural a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") provisto en este documento esta destinado unicamente para clarificar mejor la invencion y no plantea una limitacion en el alcance de la invencion reivindicada de otro modo.

El termino "compuestos de la presente invencion" (a menos que se identifique especlficamente de otro modo) se refiere a compuestos de formula (I), (la), (Ib) o (Ic) compuestos de los Ejemplos, las sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos, y/o hidratos o solvatos de tales compuestos, as! como, todos los estereoisomeros (incluyendo diastereomeros y enantiomeros), tautomeros y compuestos marcados isotopicamente (incluyendo deuterio). El termino "agentes de la invencion" se pretende que tenga el mismo significado como "compuestos de la presente invencion".

Tal como se utiliza en este documento, el termino "inhibir", "inhibicion" o "que inhibe" se refiere a la reduccion o supresion de una condicion dada, slntoma o trastorno o enfermedad, o una disminucion significativa en la actividad basal de un proceso o actividad biologica.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "portador farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizantes de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares, y combinaciones de los mismos, como sera conocido para los expertos en el arte (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto en tanto que cualquier portador convencional es incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "prevencion" de cualquier enfermedad o trastorno particular se refiere a la administracion de un compuesto de la invencion a un sujeto antes de cualquiera de los slntomas de que enfermedad o trastorno sean evidentes.

Tal como se utiliza en este documento, el termino "sujeto" se refiere a un animal. Por lo general, el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En aun otras realizaciones, el sujeto es un humano.

Tal como se utiliza en este documento, un sujeto "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto pudiera beneficiarse biologicamente, medicamente o en la calidad de vida de dicho tratamiento.

El termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invencion se relaciona con una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, la reduccion o la inhibicion de una enzima o una actividad de la protelna, o mejorar los slntomas, aliviar condiciones, desacelerar o retrasar la progresion de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una realizacion no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condicion o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por BACE-1 o (ii) asociada con actividad de BACE-1, o (iii) que se caracteriza por la actividad (normal o anormal) de BACE-1; o (2) reducir o inhibir la actividad de BACE-1. En otra realizacion no limitativa, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es efectiva para reducir al menos parcialmente o inhibir la actividad de BACE-1. El significado del termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" como se ilustra en las realizaciones anteriores de BACE-1 tambien se aplica en el mismo sentido de cualesquiera otras protelnas/peptidos/enzimas relevantes, tales como BACE-2, o catepsina D.

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Tal como se utiliza en este documento, el termino "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion, a mejorar la enfermedad o trastorno (esto es, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los sintomas clinicos de la misma). En otra realizacion, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a la modulacion de la enfermedad o trastorno, ya sea fisicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un sintoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro fisico), o ambos.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion proporciona compuestos y composiciones farmaceuticas de los mismos que pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por la inhibicion de BACE.

Realizacion 1: un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se ha definiido anteriormente en el primer aspecto de la invencion.

Realizacion 2: un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se ha definiido anteriormente en el segundo aspecto de la invencion.

Realizacion 3: un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se ha definiido anteriormente en el tercer aspecto de la invencion.

Realizacion 4: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son independientemente hidrogeno o fluoro.

Realizacion 5: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos fluoro.

Realizacion 6: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 son independientemente hidrogeno o metilo.

Realizacion 7: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 son ambos hidrogeno.

Realizacion 8: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es metilo, fluorometilo, difluorometilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo o etoxietilo.

Realizacion 9: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es metilo.

Realizacion 10: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es fenilo o un heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno- C1-4 alquiltio, halogeno-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi- C1-4 alquiltio.

Realizacion 11: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un heteroarilo monociclico de 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquiltio, halogeno-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio.

Realizacion 12: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 Es un grupo piridilo o pirazinilo que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquiltio, halogeno- C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio.

Realizacion 13: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 Es un grupo piridilo o pirazinilo que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquiltio, halogeno- C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio, C1-4 alcoxi- C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi-C2-4 alquinilo, hidroxi-C1-4 alquilo, hidroxi-C2-4 alquenilo e hidroxi-C2-4 alquinilo.

5

10

15

20

25

30

35

40

Realization 14: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un grupo piridin-2-ilo o un grupo pirazin-2- ilo que esta sustituido con 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes esta situado en la position para y uno de los sustituyentes esta situado en la posicion orto del grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo con relation al enlazador amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-Ci-4 alquilo, halogeno-Ci-4 alquiltio, halogeno- C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-Ci-4 alquilo, C1-4 alcoxi-Ci-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio, C1-4 alcoxi- C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi-C2-4 alquinilo, hidroxi-C1-4 alquilo, hidroxi-C2-4 alquenilo y hidroxi-C2-4 alquinilo.

Realizacion 15: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un grupo piridin-2-ilo que esta sustituido con 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes esta situado en la posicion para y uno de los sustituyentes esta situado en la posicion orto del grupo piridin-2 -ilo con relacion al enlazador amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno- C1-4 alquiltio, halogeno-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1.4 alcoxi-C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio.

Realizacion 16: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un grupo piridin-2-ilo que esta sustituido con 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes esta situado en la posicion para y uno de los sustituyentes esta situado en la posicion orto del grupo piridin-2 -ilo con relacion al enlazador amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halogeno, ciano, amino, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, 3-fluoro-propoxi, fluorometoxi, 3-metoxi-propinilo, 2-metoxi-etoxi y 3-hidroxi-propinilo.

Realizacion 17: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un grupo piridin-2-ilo que esta sustituido con 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes esta situado en la posicion para y uno de los sustituyentes esta situado en la posicion orto del grupo piridin-2 -ilo con relacion al enlazador amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halogeno, ciano, amino, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y

trifluorometoxi.

Realizacion 18: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un grupo pirazin-2- ilo que esta sustituido con 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes esta situado en la posicion para y uno de los sustituyentes esta situado en la posicion orto del grupo pirazin-2-ilo con respecto al enlazador amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halogeno, ciano, amino, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, 3-fluoro-propoxi, fluorometoxi, 3-metoxi-propinilo, 2-metoxi-etoxi y 3-hidroxi-propinilo.

Realizacion 19: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es 5-ciano-3-metil-piridin-2-ilo.

Realizacion 20: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es 3-cloro-5-trifluorometil-pi ridi n-2-ilo.

Realizacion 21: un compuesto de acuerdo con la realizacion 3 de formula (la), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen4

en donde

R1 y R2 son independientemente hidrogeno o halogeno;

R3 y R4 son independientemente hidrogeno o C1-3 alquilo; o R3 y R4 tomados en conjunto son ciclopropilo; R5 es C1-3 alquilo, halogeno-C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi-C1-3 alquilo; y

5

10

15

20

25

R6 es fenilo o un heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-Ci-4 alquilo, halogeno- C1-4 alquiltio, halogeno-Ci-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-Ci-4 alquilo, C1-4 alcoxi-Ci-4 alcoxi y C1-4 alcoxi- C1.4 alquiltio.

Realization 22: un compuesto de acuerdo con la realization 3 de formula (Ib), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen5

en donde

R3 y R4 son independientemente hidrogeno o metilo;

y R6 es un heteroarilo monociclico de 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados intependientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquiltio, halogeno- C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio.

Realizacion 23: un compuesto de acuerdo con la realizacion 3 de formula (Ic), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen6

en donde

R6 es un grupo piridin-2-ilo que esta sustituido con 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes esta situado en la position para y uno de los sustituyentes esta situado en la position orto del grupo piridin-2 -ilo con relation al enlazador amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halogeno, ciano, amino, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi.

Realizacion 24: un compuesto de acuerdo con la realizacion 3 de formula (Ic), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen7

en donde

5

10

15

20

25

30

35

40

Realizacion 25: un compuesto de acuerdo con la realizacion 2, que se selecciona de:

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3] oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 5-Ciano3-metil- piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3] oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-ciano- piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4,6,6-trimetil-5,6-dihidro-4H-[1,3] oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- ciano-piridin-2-carboxllico;

{6-[2-amino-5,5-difluoro-4-(2-metoxi-etil)-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il]-5-fluoro-piridin-2-il}-amida del acido 5- Ciano3-metil-pi ridin-2-carboxllico;

{6-[2-amino-5,5-difluoro-4-(2-metoxi-etil)-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il]-5-fluoro-piridin-2-il}-amida del acido 3-Cloro- 5-trifl u o rometil-pi ridin-2-carboxflico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- trifluorometil-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- trifluorometil-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3,5-Dicloro- piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(2,2- difluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(3- fluoro-propoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 5-Metoxi-3-metil- piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(3- metoxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- fluorometoxi-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(2- metoxi-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(3- hidroxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-fluoro- piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-cloro- piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-piridin-2- carboxllico;

5

10

15

20

25

30

35

40

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(2- cloro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-(2,2- difluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(2- fluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- fluorometoxi-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-etoxi- piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(penta -deutero-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(2- metoxi-etil)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 4-Cloro-1- difluorometil-1H-pirazol-3-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-pirazin- 2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-(3- hidroxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- difluorometil-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-6-cloro- 5-(1,1-difluoro-etil)-pirazin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 5-Cianopiridin-2- carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido y 3-Cloro-5-(1,1- difluoro-etil)-piridin-2-carboxllico;

[6-(2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5-(1,1- difluoro-etil)-pirazin-2-carboxllico;

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Realizacion 26: un compuesto de acuerdo con la realizacion 2, que se selecciona de:

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3] oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 5-Ciano3- metil-pi ridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3] oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- ciano-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4,6,6-trimetil-5,6-dihidro-4H-[1,3] oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3- Cloro-5-ciano-piridin-2-carboxllico;

{6-[(R)-2-amino-5,5-difluoro-4-(2-metoxi-etil)-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il]-5-fluoro-piridin-2-il}-amida del acido 5- Ciano3-metil-pi ridin-2-carboxllico;

5

10

15

20

25

30

35

40

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- trifluorometil-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)- 5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3,5-Dicloro- piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2,2-difluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (3-fluoro-propoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 5-Metoxi-3- metil-pi ridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (3-metoxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- fluorometoxi-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2-metoxi-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (3-hidroxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- fluoro-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- cloro-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro- piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-(3- metoxi-prop-1-inil)piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- difluorometil-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2-cloro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- (2,2-difluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2-fluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- fluorometoxi-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- etoxi-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 4-Cloro-1- difluorometil-1H-pirazol-3-carboxllico;

5 [6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-

pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-(3- hidroxi-prop-1 -inil)-pi ridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-510 difluorometil-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6- dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-6- cloro-5-(1,1-difluoro-etil)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-pi ridi n-2-il]-amida del acido 5- Cianopi ridin-2-carboxllico;

15 [6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-

(1,1 -difluoro-etil)-piridin-2-carboxllico; y

y [6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (1,1 -difluoro-etil)-pirazin-2-carboxflico;

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

20 Debido a uno o mas de un atomo de carbono asimetrico, que puede estar presente en un compuesto de formula (I), un compuesto correspondiente de formula (I) puede existir en forma opticamente activa pura o en forma de una mezcla de Isomeros opticos, por ejemplo en forma de una mezcla racemica. Todos estos isomeros opticos puros y todas sus mezclas, incluidas las mezclas racemicas, son parte de la presente invencion a menos que el contexto indique otra cosa (por ejemplo, en una realizacion de la invencion que especifique claramente un enantiomero 25 individual).

Tal como se utiliza aqul, el termino "isomeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero difieren en la disposicion y configuracion de los atomos. Tambien como se usa aqul, el termino "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones esteroisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que 30 un sustituyente puede estar unido en un centro quiral de un atomo de carbono. El termino "quiral" se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no superponibles en su asociado de imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que son superponibles sobre su asociado de imagen especular. Por lo tanto, a menos que el contexto indique otra cosa (por ejemplo, en una realizacion de la invencion que especifica claramente un unico enantiomero), la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. 35 Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se usa para designar una mezcla racemica donde sea apropiado. Los "diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica en 40 cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro- o levorrotatoria) en la que rotan el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la llnea D de sodio. Ciertos compuestos descritos aqul contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y pueden dar lugar as! a un enantiomero, diastereomero y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-.

45 Dependiendo de la eleccion de los materiales de partida y procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los isomeros posibles o como mezclas de los mismos, por ejemplo como isomeros opticos puros, o como mezclas de isomeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisomeros, dependiendo en el numero de atomos de carbono asimetricos. La presente invencion pretende incluir todos los posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, mezclas diastereomericas y formas opticamente puras. Los isomeros opticamente 50 activos (R)- y (S)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o se resuelven usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser configuracion de E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o trans.

5

10

15

20

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30

35

40

45

50

55

En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos que tiene un centro quiral como un estereoisomero aislado en la configuracion S.

En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos que tiene un centro quiral como una mezcla racemica.

Tambien es posible que los intermedios y compuestos de la presente invencion puedan existir en diferentes formas tautomeras, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invencion. El termino "tautomero" o "forma tautomerica" se refiere a isomeros estructurales de diferentes energlas que son interconvertibles a traves de una barrera de baja energla. Por ejemplo, los tautomeros de proton (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones a traves de la migration de un proton, tales como isomerizaciones de ceto-enol e imina - enamina. Un ejemplo especlfico de un tautomero de protones es la unidad estructural de imidazol en el que el proton puede migrar entre los dos nitrogenos del anillo. Los tautomeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganizacion de algunos de los electrones de union.

Las mezclas resultantes de isomeros se pueden separar sobre la base de las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes en isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccionada.

Todos los racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los antlpodas opticos por metodos conocidos, por ejemplo, por separation de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidos con un acido o base opticamente activo, y liberation del compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, se puede emplear una unidad estructural basica para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodas opticos, por ejemplo, por cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico , Acido di-O,O-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse por cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.

Tal como se usa en este documento, los terminos "sal" o "sales" se refiere a una sal de adicion de acido de un compuesto de la invencion. "Sales" incluyen en particular "sales farmaceuticamente aceptables". El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y, que por lo general no son biologicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de la presente invencion pueden ser capaces de formar sales de acido en virtud de la presencia de grupos amino o grupos similares a los mismos.

En una realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula (I), (la), (Ib) o (Ic) como se define en este documento, en forma libre. En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula (I), (la), (Ib) o (Ic) como se define aqul, en forma de sal. En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la formula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) como se define aqul, en forma de sal de adicion de acido. En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) como se define aqul, en forma de sal farmaceuticamente aceptable. En incluso otra realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) como se define en este documento, en forma de sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable. En incluso otra realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) como se define en este documento, en forma de sal clorhidrato. En aun una realizacion adicional, la invencion se refiere a uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal. En aun una realizacion adicional, la invencion se refiere a uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de adicion de acido. En aun una realizacion adicional, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal farmaceuticamente aceptable. En todavla otra realizacion, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable. En incluso otra realizacion, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal clorhidrato.

Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilina, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/dihidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

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10

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60

Los acidos organicos a partir de los que las sales se pueden derivar incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalicllico, y similares. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases inorganicas y organicas.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de una unidad estructural acida, por metodos qulmicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar por reaccion de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo por lo general en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo es deseable, cuando sea posible. Las listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalizacion. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con solventes farmaceuticamente aceptables (incluyendo el agua); Por lo tanto, se pretende que la invencion abarque ambas formas solvatadas y no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables del mismo) con una o mas moleculas de solvente. Dichas moleculas de solvente son las utilizadas habitualmente en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula de solvente es agua.

Los compuestos de la invencion, esto es, los compuestos de formula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales apropiados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de formula (I) por procedimientos de formation de co-cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co- sublimacion, co-fusion, o poner en contacto los compuestos de la formula (I) en solution con los formadores de co- cristales bajo condiciones de cristalizacion y aislar los co-cristales formados de este modo. Los formadores de co- cristales apropiados incluyen los descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto, la invencion provee ademas co- cristales que comprenden un compuesto de formula (I).

Los compuestos de la presente invencion, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden por si o por diseno formar polimorfos.

Cualquier formula dada en este documento tambien pretende representar formas no marcadas, as! como las formas marcados isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen las estructuras representadas por las formulas dadas en este documento, excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico seleccionado. Ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye

diversos compuestos marcados isotopicamente como se define en este documento, por ejemplo, aquellos en los que estan presentes los isotopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que los isotopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo, 2H o 3H), las tecnicas de detection o de formacion de imagenes, como la tomografla por emision de positrones (PET) o tomografla computarizada por emision de foton unico (SPECT) incluyendo ensayos de distribucion en tejidos de sustratos o farmacos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotopicamente de formula (I) se pueden preparar generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas para los expertos en el arte o por procesos analogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos utilizando unos apropiados reactivos marcados isotopicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.

Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, en particular de deuterio (esto es, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requisitos de dosificacion reducidos o una mejora en el Indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la formula (I). La concentration de tal isotopo mas pesado, especlficamente deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico", tal como se utiliza en la presente memoria, significa la relation entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporation de deuterio al 52.5% en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporacion de deuterio al 60%), al menos 4500 (incorporacion de deuterio al 67.5%), al menos 5000

Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el solvente de 5 cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar mediante rutas de slntesis que incluyen procesos analogos a aquellos bien conocidos en las tecnicas qulmicas, particularmente a la luz de la descripcion contenida en este documento. Los materiales de partida estan generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Sigma -Aldrich o se preparan facilmente utilizando metodos bien conocidos para los expertos en el arte (por ejemplo, 10 preparados por los metodos descritos generalmente en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo suplementos (tambien disponibles a traves de la base de datos en llnea Beilstein)).

Para fines ilustrativos, los esquemas de reaccion 1 y 2 representado a continuacion proveen rutas potenciales para 15 sintetizar los compuestos de la presente invencion, as! como intermedios clave. Para una descripcion mas detallada de las etapas de reaccion individuales, vease la seccion de ejemplos a continuacion. Los expertos en el arte apreciaran que otras rutas de slntesis se pueden utilizar para sintetizar los compuestos de la invencion. Aunque los materiales de partida y reactivos especlficos se representan en los esquemas y se discuten a continuacion, otros materiales de partida y reactivos pueden ser facilmente sustituidos para proporcionar una variedad de derivados y/o 20 condiciones de reaccion. Ademas, muchos de los compuestos preparados por los metodos descritos a continuacion pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgacion usando qulmica convencional bien conocida por los expertos en la tecnica.

imagen8

□ IPEA TMS-triflato

dimetoximetano

1) (R) o (S)-tert.butil-sulfinarrida Ti(OEt), B,

KF, AcOH

(Reactivo de reformatsky)

Esquema 1

1 JLDA

2)electrofilo

LiBH

MeMqBr

NaMCO.

1) 4M HCI,

[2) CSA]

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

1. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen1

en donde

R1 y R2 son independientemente hidrogeno o halogeno;

R3 y R4 son independientemente hidrogeno o C1-3 alquilo; o R3 y R4 tomados en conjunto son ciclopropilo; o R1 y R4 are hidrogeno y R2 y R3 tomados en conjunto son -CH2-O-CH2-;

R5 es C1-3 alquilo, halogeno-C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi-C1-3 alquilo; y

R6 es fenilo o un heteroarilo monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquiltio, halogeno-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio, C1-4 alcoxi-C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi-C2-4 alquinilo, hidroxi-C1-4 alquilo, hidroxi-C2-4 alquenilo y hidroxi-C2-4 alquinilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos fluoro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 son ambos hidrogeno.
4. Un compuesto de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es metilo.
5. Un compuesto de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un heteroarilo monoclclico de 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados indepencientemente de N, O y S, y en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquilo, halogeno-C1-4 alquiltio, halogeno-C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi-C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi-C1-4 alquiltio.
6. Un compuesto de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un grupo piridin-2-ilo que esta sustituido por 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes esta situado en la posicion para y uno de los sustituyentes esta situado en la posicion orto del grupo piridin-2 -ilo con relacion al enlazador amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de halogeno, ciano, amino, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que se selecciona de:

{6-[(R)-2-amino-5,5-difluoro-4-(2-metoxi-etil)-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il]-5-fluoro-piridin-2-il}-amida del acido 5- Ciano3-metil-pi ridin-2-carboxllico;

{6-[(R)-2-amino-5,5-difluoro-4-(2-metoxi-etil)-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il]-5-fluoro-piridin-2-il}-amida del acido 3- Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- trifluorometil-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)- 5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3,5-Dicloro- piridin-2-carboxllico;

5

10

15

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25

30

35

40

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2,2-difluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (3-fluoro-propoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 5-Metoxi-3- metil-pi ridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (3-metoxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- fluorometoxi-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2-metoxi-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (3-hidroxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- fluoro-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- cloro-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro- piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-(3- metoxi-prop-1 -inil)piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- difluorometil-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2-cloro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- (2,2-difluoro-etoxi)-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2-fluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- fluorometoxi-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin- 4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- etoxi-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (penta-deutero-etoxi)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-5- (2-metoxi-etil)-pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-pi ridi n-2-il]-amida del acido 3-Amino- pirazin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihy dro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5-(3- hidroxi-prop-1-inil)-piridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6- dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-6- cloro-5-(1,1-difluoro-etil)-pirazin-2-carboxllico;

5 [6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-4-il)-5- fluoro-pi ridi n-2-il]-amida del acido 5-

Cianopi ridin-2-carboxllico;

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Cloro-5- (1,1 -difluoro-etil)-piridin-2-carboxllico; y

[6-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4-metil-5,6-dihidro- 4H-[1,3]oxazin-4-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida del acido 3-Amino-510 (1,1 -difluoro-etil)-pirazi n-2-carboxllico;

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
8. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente farmaceutico activo en asociacion con al menos un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.

15 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente

aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevention de enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve.

20 11. Una combination que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia farmaco, para administration simultanea o secuencial.