EA024580B1 - Производные 2-амино-4-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидро-4h-1,3-оксазинов и их использование в качестве ингибиторов bace-1 и/или bace-2 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым производным оксазина формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, в которых все переменные определены в описании, к их фармацевтическим композициям, к их комбинациям и к их использованию в качестве лекарственных средств, особенно для лечения болезни Альцгеймера или диабета за счет ингибирования ВАСЕ-1 или ВАСЕ-2.

Description

Изобретение относится к новым производным оксазина и к их фармацевтически приемлемым солям, к содержащим их фармацевтическим композициям, их фармацевтическим комбинациям, и к их использованию в качестве лекарственных средств, особенно для лечения нейродегенерации путем ингибирования ВАСЕ-1, или лечения диабета путем ингибирования ВАСЕ-2.

Уровень техники, к которой относится настоящее изобретение

Болезнь Альцгеймера представляет собой изнуряющее нейродегенеративное нарушение. Его спорадические формы поражают население старших возрастов (резкое повышение случаев в возрасте >75 лет), кроме того, существуют различные семейные формы, при которых заболевание развивается на четвертом или пятом десятилетии жизни. Патологически болезнь характеризуется наличием внеклеточных старческих бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений в мозгу пациентов. Ядра старческих бляшек малы и состоят из 4 кДа амилоидных пептидов. Они вырабатываются в результате протеолитического процессинга крупных трансмембранных белков, белков-предшественников амилоидов (АРР). Расщепление АРР бета-секретазой (ВАСЕ-1) высвобождает растворимый АРР-бета фрагмент, тогда как Сконец длиной в 99-аминокислот остается связанным с мембраной. Такой С-концевой фрагмент затем протеолитически процессируется гамма-секретазой (мембранный мультиферментный комплекс) с образованием амилоидных пептидов различной длины, преимущественно длиной в 40 и 42 аминокислоты (Нагйу 1, 8е1кое Ό1 (2002) 8аеисе; 297 (5580):353-356).

Если в патологических условиях образование указанных пептидов происходит с повышенной скоростью или если их удаление из мозга нарушается, повышенная концентрация амилоидных пептидов мозга приводит к образованию олигомеров, фибрилл и впоследствии бляшек (Рате А, е1 а1 (2007) Ат. 1. Ра11ю1.; 171 (1):241-251). Было показано, что отложение амилоидных пептидов и бляшек в мозгу является первым ощутимым событием в патогенезе болезни Альцгеймера, и что это является триггером, приводящим к утрате синапсов, синапсических контактов и нейронов (Оптшег Т, е1 а1 (2009) №игоЪю1оду оГ Адшд; 30 (12): 1902-1909). Атрофия мозга, вызываемая массивной утратой нейронов, сопровождается нарушениями познавательных способностей, памяти, ориентации и способности решать задачи повседневной жизни, т.е. клиническими проявлениями деменции (Оке11о А. е1 а1 (2009) №иго1оду; 73 (10):754760).

ВАСЕ-1, также известная как Авр2 или мемапсин 2, представляет собой трансмембранную аспарагиновую протеазу, которая интенсивно экспрессируется в нейронах. Она локализуется совместно со своим субстратом АРР в комплексе Гольджи и в эндоцитозных отделах (АШет М, Ьаттюк 8, Наавв С (2009) 8етт.Се11 Оеу.Вю1; 20 (2):175-182).

Исследования нокаутных мышей продемонстрировали отсутствие образования амилоидных пептидов, хотя животные оставались здоровыми и фертильными (Окно М, е1 а1 (2007) №игоЪю1.П1в.; 26 (1):134-145). Генетическая абляция ВАСЕ-1 у АРР-сверхэкспрессирующих мышей продемонстрировала отсутствие образования бляшек и уменьшение когнитивного дефицита (Окно М, е1 а1 (2004) Ыеигои; 41 (1):27-33). Уровни ВАСЕ-1 повышены в мозгу пациентов, страдающих спорадической болезнью Альцгеймера (Натре1 Н, 8кеи Υ (2009) 8саий. 1. С1ш. ЬаЪ. ФуевГ; б9 (1) :8-12).

Взятые вместе, указанные факты позволяют предположить, что ингибирование ВАСЕ-1 может оказаться успешной терапевтической стратегией при лечении болезни Альцгеймера.

Фермент 2 (ВАСЕ-2), расщепляющий бета-сайт белка-предшественника амилоида, представляет собой трансмембранную аспарагиновую протеазу, которая интенсивно экспрессируется в панкреатических β-клетках и других периферических тканях (Впаи Ό. ВеииеП. 8а£ига ВаЪи-Ккаи, Кюкагй Вое1оГГ. 1еаи-С1аийе Ьошв, Ейееи Сиггаи; Магйи Сйгои, апй КоЪей Уавваг (2000) Л. Вю1. Скет. 275 (27) 2064720651). ВАСЕ-2 является близким родственником ВАСЕ-1 или бета-секретазы. Однако, несмотря на структурное сходство и сходство последовательностей, специфичность субстратов ВАСЕ-1 и ВАСЕ-2, по-видимому, отличается. Хотя Ав или β-амилоидный пептид представляет собой основной субстрат для ВАСЕ-1, ВАСЕ-2 не создает ни одной формы Ав (Уавваг, К., Веиией, Β.Ό., ВаЪи-Ккаи, 8., Каки, 8., МеиФа/, Е.А., Оешв, Р., Тер1оте, О.В., Коев, 8., АшагаШе, Р., Ьое1о£Г, К., Ьио, Υ., Р1вкег, 8., Ри11ег, 1., Ейеивои, 8., Ьйе, 1., киовтвкк М.А., В1еге, А.Ь., Сиггаи, Е., Вигдевв, Т., Ьошв, Т-С, СоШив, Р., Тгеаиог, 1., Кодегв, О., аий Сйгои, М. (1999) 8с1еисе 286, 735-741).

Трансмембранный белок 27 (ТМЕМ27 или коллектрин) играет важную роль в β-клеточной пролиферации и секреция инсулина (Ртаг Акршаг, 8аЮги Китайта, 1аи КгШ/ГеИГ аий Магкив 81оГГе1 (2005) Ттет27: Се11 Ме1аЪоквт. 2(6) 385-397) и был идентифицирован как субстрат для ВАСЕ-2 (АО 2010/063718). Ттет27 существует в виде димера и внеклеточный домен расщепляется и удаляется из плазмы специфическим для β клеток образом. Сверхэкспрессия полной длины Ттет27, но не усеченного или растворимого белка, усиливает β-клеточную пролиферацию, что предполагает, что полной длины белок необходим для указанной биологической функции. ТсГ1 (ядерный фактор гепатоцитов-1а, НИР1α) контролирует транскрипцию ТМЕМ27. Мыши с целевой делецией ТсГ1 демонстрируют уменьшенную массу β клеток, и резкое уменьшение Ттет27, за счет использования ΡΝΛί приводит к уменьшению клеточной пролиферации. Трансгенные мыши с повышенной экспрессией Ттет27 в панкреатических β

- 1 024580 клетках демонстрируют повышенную массу β клеток по сравнению с однопометными дикого типа мышами. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ТМЕМ27 играет роль в контроле массы β клеток, и что ингибирование ВАСЕ-2, которые расщепляют ТМЕМ27, может быть полезно для лечения снижения массы и функций β клеток, лежащих в основе причин диабета.

Взятые вместе, полученные результаты, позволяют предположить, что ингибирование ВАСЕ-2 может оказаться удачной терапевтической стратегией для лечения и профилактики метаболических нарушений, связанных с пониженной массой и/или функцией β клеток, таких как диабет 2 типа.

Производные оксазина, обладающие ВАСЕ-1 и/или ВАСЕ-2 активностью, раскрыты в литературе, например, в \¥О 2011/069934 А1. Однако существует настоятельная потребность в создании дальнейших структурно отличающихся ингибиторов ВАСЕ, которые могли бы иметь улучшенные свойства с точки зрения их ингибирующей активности, селективности, растворимости, метаболизма, фармакокинетики и/или профиля безопасности. Может также оказаться удачным идентифицировать соединения, которые демонстрируют селективную ингибирующую активность в отношении ВАСЕ-1 по сравнению с ВАСЕ-2, или ВАСЕ-2 по сравнению с ВАСЕ-1.

Сущность настоящего изобретения

Поэтому настоящее соединение относится к новым производным оксазина обладающим ВАСЕ ингибирующей активностью, к их получению, к их использованию в медицине и к содержащим их лекарственным средствам.

Более конкретно, первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), или к его фармацевтически приемлемой соли

где К¹ и К² независимо представляют собой водород или галоген;

К³ и К⁴ независимо представляют собой водород или С1_-3алкил;

К⁵ представляет собой С_1-3алкил, галоген-С_1-3алкил или С_1-3алкокси-С_1-3алкил и

К⁶ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и δ, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, С1_-4алкила, галогенС1_-4алкила, галоген-С1_-4алкилтио, галоген-С1_-4алкокси, С1_-4алкокси, С1_-4алкокси-С1_-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси, С_1-4алкокси-С_1-4алкилтио, С_1-4алкокси-С_2-4алкенила, С_1-4алкокси-С_2-4алкинила, гидрокси-С₁4алкила, гидрокси-С2-4алкенила и гидрокси-С2-4алкинила.

Определения

В том смысле, как здесь использован, термин С_1-4алкил относится к разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы простой связью. Примеры С_1-4алкилов включают метил, (К)-метил, этил, н-пропил,

1- метилэтил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил). Термин С_1-3алкил относится к алкильным радикалам, как определено в описании, содержащим от одного до трех атомов углерода.

В том смысле, как здесь использован, термин С_2-4алкенил относится к разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи группы радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, содержащей от двух до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы простой связью. Примеры С_2-6алкенилов включают этенил, проп-1-енил и бут-1-енил.

В том смысле, как здесь использован, термин С_2-4алкинил относится к разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи группы радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, содержащей от двух до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы простой связью. Примеры С_2-4алкинилов включают этинил, проп-1-инил и бут-1-инил.

В том смысле, как здесь использован, термин С_1-4алкокси относится к радикалу формулы -О-К_а, где К_а представляет собой С_1-4алкильный радикал, как определено выше. Примеры С_1-4алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутокси. Термин С_1-3алкокси представляет собой соответствующую конструкцию.

Как использовано в описании, термин С_1-4алкокси-С_1-4алкил относится к радикалу формулы -К_аО-К_а, где каждый К_а независимо представляет собой С_1-4алкильный радикал, как определено выше. Указанный атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Примеры С_1-4алкокси-С_1-4алкилов включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, 1-этоксипропил и

2- метоксибутил. Термин С_1-3алкокси-С_1-3алкил образован соответствующим образом.

В том смысле, как здесь использован, термин С_1-4алкокси-С_1-4алкокси относится к радикалу формулы -О-К_а-О-К_а, где каждый К_а независимо представляет собой С_1-4алкильный радикал, как определено

- 2 024580 выше. Атомы кислорода могут быть связаны с любым из атомов углерода алкильных радикалов. Примеры С^алкокси-С^алкокси включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, 1-этоксиприлокси и 2-метоксибутокси.

Как использовано в описании, термин С_1-4алкокси-С_1-4алкилтио относится к радикалу формулы δ-Κ,-0-Κ,. где каждый Ка независимо представляет собой С_1-4алкильный радикал, как определено выше. Атомы кислорода и серы могут быть связаны с любым из атомов углерода алкильных радикалов. Примеры С_1-4алкокси-С_1-4алкилтио включают метоксиметилтио, метоксиэтилтио, этоксиэтилтио, 1-этоксипропилтио и 2-метоксибутилтио.

В том смысле, как здесь использован, термин С_1-4алкокси-С_2-4алкенил относится к радикалу формулы -КЬ-0-К_а, где Ка представляет собой С_1-4алкильный радикал, как определено выше, и К_Ь представляет собой С_1-4алкенильный радикал, как определено выше. Указанный атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в указанном алкильном радикале, и с любым атомом углерода в указанном алкенильном радикале. Примеры С_1-4алкокси-С_1-4алкенилов включают метоксиэтенил, этоксиэтенил, 3метоксипропенил, 1-этоксипропенил и 2-метоксибутенил.

В том смысле, как здесь использован, термин С_1-4алкокси-С_2-4алкинил относится к радикалу формулы -К_Ь-0-К_а, где К_а представляет собой С_1-4алкильный радикал, как определено выше, и К_Ь представляет собой С_1-4алкинильный радикал, как определено выше. Указанный атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в указанном алкильном радикале и с любым доступным атомом углерода в указанном алкинильном радикале. Примеры С_1-4алкокси-С_2-4алкинилов включают метоксиэтинил, этоксиэтинил, 3-метоксипропинил, 1-этоксипропинил и 2-метоксибутинил.

Термин галоген относится к брому, хлору, фтору или иоду.

Как использовано в описании, термин галоген-С_1-4алкил относится к С_1-4алкильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или более из галогеновых радикалов, как определено выше. Примеры галоген-С_1-4алкилов включают трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил и 1-бромметил-2-бромэтил. Термин галоген-С_1-3алкил образуется соответствующим образом.

В том смысле, как здесь использован, термин галоген-С_1-4алкилтио относится к радикалу формулы -8-К_а, где К_а представляет собой галоген-С_1-4алкильный радикал, как определено выше. Примеры галоген-С_1-4алкилтио включают трифторметилтио, дифторметилтио, фторметилтио, трихлорметилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, 1-фторметил-2-фторэтилтио, 3-бром-2-фторпропилтио и 1-бромметил-2-бромэтилтио.

В том смысле, как здесь использован, термин галоген-С1-4алкокси относится к С1-4алкокси радикалу, как определено выше, замещенному одним или более из галогеновых радикалов, как определено выше. Примеры галоген-С1-4алкокси включают трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, трихлорметокси, 2, 2,2-трифторэтокси, 1-фторметил-2-фторэтокси, 3-бром-2-фторпропокси и 1-бромметил-2бромэтокси.

В том смысле, как здесь использован, термин гетероарил относится к 5- или 6-членному ароматическому моноциклическому кольцевому радикалу, который включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, индивидуально выбранные из азота, кислорода и серы. Указанный гетероарильный радикал может быть связан через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероарилов включают фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил и пиридил.

Как использовано в описании, термин гидроксиС_1-4алкил относится к С_1-4алкильному радикалу, как определено выше, где один из атомов водорода С_1-4алкильного радикала заменен на ОН. Примеры гидроксиС_1-4алкилов включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил и 2-гидроксибутил.

В том смысле, как здесь использован, термин гидроксиС_2-4алкенил относится к С_1-4алкенильному радикалу, как определено выше, где один из атомов водорода С2-4алкенильного радикала заменен на ОН. Примеры гидроксиС_2-4алкенилов включают 2-гидроксиэтенил, 2-гидроксипропенил, 3-гидроксипропенил и 2-гидроксибутенил.

В том смысле, как здесь использован, термин гидроксиС_2-4алкинил относится к С_2-4алкинильному радикалу, как определено выше, где один из атомов водорода указанного С2-4алкинильного радикала заменен на ОН. Примеры гидроксиС_2-4алкинилов включают 2-гидроксиэтинил, 3-гидроксипропинил и 2гидроксибутинил.

В том смысле, как здесь использованы, термины обозначают как единственное, так и множественное число, если не указано иначе, или если это не противоречит контексту. Использование любого или всех из встречающихся в описании примеров или примеров выражений (например, такой как) предназначено просто для лучшего разъяснения изобретения и это не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения иначе, чем это заявлено в формуле настоящего изобретения.

Термин соединения настоящего изобретения (если конкретно не определено иначе) относится к соединениям формул (I), (1а), (1Ь) или (1с), соединениям примеров, фармацевтически приемлемым солям таких соединений и/или гидратам или сольватам таких соединений, также как ко всем стереоизомерам

- 3 024580 (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и меченным изотопами соединениям (включая дейтерий). Термин агенты настоящего изобретения имеет те же самые значения, что и термин соединения настоящего изобретения.

В том смысле, как здесь использованы, термины ингибировать, ингибирование или ингибирующий относятся к уменьшению или подавлению указанных состояний, симптомов или нарушений, или заболеваний, или к значительному снижению базовой активности биологической активности или процесса.

В том смысле, как здесь использован, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой или все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные агенты, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, задерживающие абсорбцию агенты, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, разрыхляющие агенты, смазывающие агенты, подсластители, вкусовые агенты, красители, и тому подобное и их комбинации, которые должны быть хорошо известны специалистам в данной области (см., например, Вепипфоп'х РЬагтасеийса1 8аспсс5. 18ΐ1ι ЕБ. Маск РгтБид Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением тех случаев, когда какой-либо обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, и его использование в терапевтических или фармацевтических композициях не предусматривается.

В том смысле, как здесь использован, термин профилактика любого конкретного заболевания или нарушения относится к введению соединения настоящего изобретения субъекту до того как проявляются какие-либо симптомы указанного заболевания или нарушения.

В том смысле, как здесь использован, термин субъект относится к животному. Обычно указанным животным является млекопитающее. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах субъектом является примат. В других вариантах субъектом является человек.

Как использовано в описании, субъект нуждается в лечении, если в результате такого лечения улучшится биологическое или медицинское состояние субъекта, или улучшится качество его жизни.

Термин терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например, уменьшение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, улучшение состояния, замедление или приостановку заболевания, или профилактику заболевания и так далее. В одном нелимитирующем варианте термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое, будучи введено субъекту, оказывается эффективным для (1) по меньшей мере частичного ослабления, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния, или нарушения, или заболевания (ί) опосредованного ВАСЕ-1 или (ίί) связанного с ВАСЕ-1 активностью, или (ίίί) характеризующегося активностью (нормальной или ненормальной) ВАСЕ-1; или (2) уменьшения или ингибирования активности ВАСЕ-1. В другом нелимитирующем варианте термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое, будучи введено в клетки или ткани, или в неклеточный биологический материал или в среду, оказывается эффективным для по меньшей мере частичного уменьшения или ингибирования активности ВАСЕ-1. Значение термина терапевтически эффективное количество, как это проиллюстрировано в вышеприведенных вариантах для ВАСЕ-1, также применимо в тех же значениях к любым другим родственным белкам/пептидам/ферментам, таким как ВАСЕ-2, или катепсин Ό.

В том смысле, как здесь использован, термин лечить, лечение или обработка любого заболевания или нарушения относится в одном варианте к облегчению заболевания или нарушения (т.е. к замедлению или остановке или к уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте термины лечить, лечение или обработка относятся к регулированию заболевания или нарушения, или физически (например, путем стабилизации очевидных симптомов), психологически (например, путем стабилизации психических параметров) или и того и другого.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения

В настоящем изобретении предложены соединения и их фармацевтические композиции, которые могут быть полезны для лечения или профилактики заболеваний, состояний и/или нарушений путем ингибирования ВАСЕ.

В предпостительном варианте предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли

- 4 024580 где К¹ и К² независимо представляют собой водород или галоген;

К³ и К⁴ независимо представляют собой водород или С₁_залкил;

К⁵ представляет собой С_1-3алкил, галоген-С_1-3алкил или С₁_₃алкокси-С₁_₃алкил; и

К⁶ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и Б, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, галоген-С_1-4алкилтио, галоген-С_1-4алкокси, С_1-4алкокси, С_1-4алкокси-С_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси, С_1-4алкокси-С_1-4алкилтио, С_1-4алкокси-С_2-4алкенила, С_1-4алкокси-С_2-4алкинила, гидрокси-С₁₄алкила, гидрокси-С_2-4алкенила и гидрокси-С_2-4алкинила.

В более предпочтительном варианте предложены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, где К¹ и К² оба представляют собой фтор.

В более предпочтительном варианте предложены соединения или их фармацевтически приемлемая соль, где К³ и К⁴ оба представляют собой водород.

В еще более предпочтительном варианте предложены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, где К⁵ представляет собой метил.

В еще более предпочтительном варианте предложены соединения, или их фармацевтически приемлемые соли, где К⁶ представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и Б, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкилтио, галоген-С_1-4алкокси, С_1-4алкокси, С_1-4алкокси-С_1-4алкила, С₁₄алкокси-С_1-4алкокси и С_1-4алкокси-С_1-4алкилтио.

В наиболее предпочтительном варианте предложены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, где К⁶ представляет собой группу пиридин-2-ила, которая замещена 2 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении и один из заместителей расположен в ортоположении группы пиридин-2-ила относительно амидного линкера, и где указанные заместители независимо выбраны из галогена, циано, амино, гидрокси, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов предложены соединения или их фармацевтически, которые выбирают из [б- ((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амида 5-циано-Зметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-хлор-5цианопиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4,б,б-триметил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-хлор-5цианопиридин-2-карбоновой кислоты;

{б- [(К)-2-амино-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро4Е- [1,3]оксазин-4-ил]-5-фторлиридин-2-ил}амида 5-циано-Зметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

- 5 024580 {6-[(К)-2-амино-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро4Н-[1,3 ]оксазин-4-ил]-5-фторпиридин-2-ил}амида 3-хлор-5 трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-хлор-5 трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амида 3,5-дихлорпиридин2-карбоновой кислоты;

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(2,2,2трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(2,2дифгорэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(3фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 5-метокси-Зметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(3метоксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5фторметоксипиразин-2-карбоновой кислоты;

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(2метоксиэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(3гидроксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

- 6 024580 [6- ( (В) -2-амино-5, 5-дифтор-4-метил-5, б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5 фторпиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5, 6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5 хлорпиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-хлорпиридин-2 карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-хлор-5-(3 метоксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5 дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(2хлорэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амида З-хлор-5-(2,2дифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амида З-амино-5-(2фторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[6-((В)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амида З-хлор-5фторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты;

[6- ( (К) -2-амино-5', 5-дифтор-4-метил-5, б-дипидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-хлор-5этоксипиридин-2-карбоновой кислоты;

[б-((В)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(2метоксиэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[б-[(К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 4-хлор-1дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;

- 7 024580 [6-ί(К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-аминопиразин-2карбоновой кислоты;

[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил) -5-фторпиридин-2-ил] амида З-хлор-5- (3гидроксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

[6-{(К]-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1.3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5дифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-б-хлор-5(1,1-дифторэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты;

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 5-цианопиридин-2карбоновой кислоты;

[б- [ (К.) -2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5, б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-хлор-5-(1,1дифторэтил)пиридин—2—карбоновой кислоты; и [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида З-амино-5-(1,1дифторэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов предложено соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты, формулы

В наиболее предпочтительном варианте предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет сабой [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3] оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты, формулы

Р

Вследствие того, что один или более одного из асимметрических атомов углерода могут присутствовать в соединениях формулы (I), соответствующие соединения формулы (I) могут существовать в оптически чистой активной форме или в форме смеси оптических изомеров, например, в форме рацемической смеси. Все такие оптически чистые изомеры и все их смеси, включая рацемические смеси, представляют собой смеси настоящего изобретения, если контекст не диктует иначе (например, в таком варианте настоящего изобретения, когда четко указывается один энантиомер).

В том смысле, как здесь использован, термин изомеры относится к различным соединениям, у которых одна и та же молекулярная формула, но они отличаются расположением и конфигурацией указанных атомов. Также, в том смысле, как здесь использован, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любому из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения настоящего изобретения и включают геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода хирального центра. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством не совмещаться в пространстве со своим зеркальным отражением, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые совмещаются в

- 8 024580 пространстве со своим зеркальным отражением. Поэтому, если из контекста не следует иначе (например, если в варианте настоящего изобретения точно указан определенный энантиомер), настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры или рацематы соединений. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, которые не совмещаются в пространстве со своим зеркальным отражением. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Указанный термин используют при необходимости для обозначения рацемической смеси.

Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными пространственными изображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с системой номенклатуры Кана-ИнгольдаПрелога К-δ. Если соединение является чистым энантиомером, стереохимия у каждого хирального углерода может определяться как К, так и δ. Разделение соединений, абсолютная конфигурация которых неизвестна, может обозначаться как (+) или (-), в зависимости от того, в каком направлении (право- или левовращение) они вращают плоскость поляризации света при длине волны Ό линии натрия. Некоторые раскрытые в описании соединения содержат один или более из асимметрических центров или осей, и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить в терминах абсолютной стереохимии как (К)- или (δ)-.

В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереоизомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и ^)-изомеры можно получить, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделяя изомеры, используя обычные методики. Если соединения содержат двойную связь, заместитель может находиться в Е или Ζ конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию.

В одном варианте настоящего изобретения предложено соединение примеров, содержащее один хиральный центр, в виде выделенного стереоизомера в К-конфигурации.

В одном варианте настоящего изобретения предложено соединение примеров, содержащее один хиральный центр, в виде выделенного стереоизомера в δ конфигурации.

В одном варианте настоящего изобретения предложено соединение примеров, содержащее один хиральный центр, в виде рацемической смеси.

Возможен также вариант, когда промежуточные соединения и соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Термин таутомеры или таутомерные формы относится к структурным изомерам различных энергий, взаимопревращение которых происходит благодаря низкому энергетическому барьеру. Например, протонные таутомеры (известные также как прототропические таутомеры) включают взаимопревращения за счет миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Конкретным примером протонных таутомеров является имидазольный фрагмент, в котором протон может мигрировать между двумя атомами азота. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет реорганизации некоторых из связывающих электронов.

Любые полученные смеси изомеров можно разделить, используя физико-химические различия их составляющих, на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активными кислотами или основаниями, и затем высвобождая соединение в виде оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основные фрагменты для разделения соединений настоящего изобретения на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизация солей, образованных с оптически активными кислотами, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты можно также разделить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.

Как использовано в описании, термины соль или соли относятся к солям присоединения кислот соединений настоящего изобретения. Термин соли включает в частности фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения и которые не являются нежелательными с биологической или какой-либо другой точки зрения. Соединения настоящего изобретения могут образовывать кислые соли за счет присутствия аминогрупп или аналогичных им групп.

В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), как раскрыто в описании, в свободной форме. В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), как раскрыто в описании, в форме фармацевтически приемлемых солей. В еще одном варианте на- 9 024580 стоящее изобретение относится к соединениям формул (I), как раскрыто в описании, в форме фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), как раскрыто в описании, в форме гидрохлоридных солей. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к любому одному из соединений примеров в свободной форме. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к любому одному из соединений примеров в форме соли. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к любому одному из соединений примеров в форме соли присоединения кислоты. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к любому одному из соединения примеров в форме фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте настоящее изобретение относится к любому одному из соединений примеров в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к любому одному из соединений примеров в форме гидрохлоридной соли.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, в форме ацетата, аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глуцептата, глюконата, глюкуроната, гиппурата, гидроиодида/иодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата, фосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, тартрата, тозилата и трифторацетата.

Неорганические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.

Органические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получить с неорганическими или органическими основаниями.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать на основании кислотного фрагмента обычными химическими способами. Обычно такие соли можно получить, осуществляя взаимодействие формы свободного основания указанного соединения со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органических растворителях или в смеси обоих. Обычно желательно использовать неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, где это возможно. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в РепппдЮпУ РЬаттасеийса1 Зтепсек, 20ΐ1ι еб., Маек РиЬйкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп, Ра., (1985); и в НапбЬоок οί РЬагтасеийса1 8а11з: РгореШек, Зе1есбоп, апб Ике Ьу З1ак1 апб АегтШк (Абеу-УСН, Аешкеш, Сегтапу, 2002).

Кроме того, соединения настоящего изобретения, включая их соли, можно также получить в форме их гидратов, или включая другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения настоящего изобретения могут естественным образом или в результате получения образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому следует понимать, что настоящее изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярным комплексам соединений настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одной или более из молекул растворителя. Такие молекулы растворителя являются молекулами, которые обычно используют в области фармацевтики и которые, как известно, являются безопасными для пациентов, например, вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексам, в которых молекулами растворителя является вода.

Соединения настоящего изобретения, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные проявлять себя как доноры и/или акцепторы в водородных связях, могут оказаться способными образовывать совместные кристаллы с подходящими образующими совместные кристаллы агентами. Указанные совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I), используя известные способы совместной кристаллизации. Такие способы включают измельчение, нагревание, совместное сублимирование, совместное плавление или контактирование в растворе соединения формулы (I) с совместно кристаллизующимся агентом в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся при этом совместных кристаллов. Подходящие агенты для совместной кристаллизации включают те, что раскрыты в АО 2004/078163. Следовательно, в настоящем изобретении предложены далее совместные кристаллы, включающие соединения формулы (I).

Соединения настоящего изобретения, включая их соли, гидраты и сольваты, могут естественным образом или в результате получения образовывать полиморфы.

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать обычными способами, которые включают способы, аналогичные способам, хорошо известным специалистам в области химии, особенно в свете раскрытого здесь описания. Исходные материалы обычно доступны из коммерческих источников,

- 10 024580 таких Елдта-АИпск или их легко получить, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области (например, получить способами, раскрытыми у Ьош8 Р. Нс5сг аиб Магу Иекет, Кеадепк ίοτ Отдатс 8уи1йе818, ν. 1-19, ^беу, №\ν Уотк (1967-1999 еб.), или Веб81е1и8 НаибЬиск бег огдапкскеп Скеш1е, 4, Лий. еб. 8рттдег-Ует1ад, Ветки, включая приложения (также доступные через он-лайн базу данных Вейббеш)).

Для иллюстративных целей на приводимых далее схемах реакций 1 и 2 предложены возможные пути синтеза соединений настоящего изобретения, также как ключевых промежуточных соединений. Для более полного описания отдельных стадий реакций следует смотреть приведенный далее раздел примеров. Специалистам в данной области должно быть понятно, что для синтеза соединений настоящего изобретения можно использовать и другие пути синтеза. Хотя на приведенных далее схемах указаны и обсуждаются конкретные исходные материалы, и реагенты, другие исходные материалы и реагенты и/или условия реакций можно легко использовать для. получения различных производных. Кроме того, многие соединения, полученные раскрытыми далее способами, можно далее модифицировать в свете раскрытого изобретения, используя обычные химические методы, хорошо известные специалистам в данной области.

- 11 024580

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему

а) осуществление взаимодействия соединения формулы (II)

в свободной форме или в форме соли, где К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ имеют указанные для соединения формулы I значения и РО представляет собой защитную группу, например, Ν-трет-бутоксикарбонил, с соединением формулы (III)

Ύ ин).

о в свободной форме или в форме соли, где К⁶ имеет указанные для соединений формулы I значения и Ь представляет собой уходящую группу, например, гидроксильную группу,

Ь) осуществление взаимодействия соединения формулы (На)

в свободной форме или в форме соли, где К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ имеют указанные для соединений формулы значения I, На1 представляет собой галоген, например, бром, и РО представляет собой защитную группу, например, Ν-трет-бутоксикарбонил, с соединением формулы (Ша) ^Β?γ^ΝΗ’ (1н_а).

в свободной форме или в форме соли, где К⁶ имеет указанные для соединений формулы I значения,

с) необязательное восстановление, окисление или другую функционализацию полученного соединения,

- 12 024580

б) отщепление любой необязательно присутствующей защитной группы (защитных групп) и е) выделение полученного таким образом соединения формулы I в свободной форме или в форме соли.

Приведенные выше реакции можно осуществить обычными способами. Например, реакцию, раскрытую на стадии (а), можно вести в присутствии подходящего сочетающего агента, например, 1гидрокси-7-азабензотриазола, подходящего активирующего агента, например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и необязательно подходящего основания, например, диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде, и при соответствующей температуре, например, от 0 до 50°С, более предпочтительно от 0 до 25°С.

Реакцию, раскрытую на стадии (Ь), можно вести:

(ί) в присутствии подходящего катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия, подходящего лиганда, например, ксантфоса, подходящего основания, например, карбоната цезия, подходящего растворителя, например, диоксана, и при соответствующей температуре, например, от 10 до 100°С, более предпочтительно от 30 до 85°С; или (ίί) в присутствии подходящего катализатора, например, иодида меди, подходящего лиганда, например, гас-транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамина, подходящего основания, например, карбоната калия, подходящего растворителя, например, диоксана, и при соответствующей температуре, например, температуре кипения с обратным холодильником.

Исходные материалы формул II, 11а, III и 111а известны или их можно получить в соответствии с обычными способами, исходя из известных соединений, как раскрыто в примерах, или можно получить, используя способы, аналогичные способам, раскрытым в примерах.

Дальнейшее необязательное восстановление, окисление или другую функционализацию соединений формулы (I) можно вести в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области.

В объеме рассматриваемого текста только легко удаляемые группы, которые не являются составляющими конкретного целевого продукта соединений настоящего изобретения, обозначают как защитная группа, если из контекста не следует иначе. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления раскрыты, например, в стандартных ссылочных работах, таких как ί.Ε\ν. МсОт1е, РгоЮсбуе Огоирк ίη Огдатс СЬетщЬу, Р1епит Ргекк, Ьоибои апб Νο\ν Уогк 1973, в Τ.ν. Огееие апб Р.О.М. νπίκ, РгоЮсбуе Огоирк ίη Огдатс ЗуйЬеык, ТЫгб ебШои, \νίΚ\\ №ν Уогк 1999, в ТЬе Рерббек; Уо1ите 3 (ебЬогк: Е. Огокк аиб ί. Ме1еиЬо£ег), Асабетю Ргекк, Ьоибои аиб №ν Уогк 1981, в Мебюбеи бег огдашксЬеи СЬет1е (Мебюбк оГ Огдатс СЬетщЬу), НоиЬеи ^еу1, 46ι ебШои, Уо1ите 15/1, Оеогд ТЫете Уег1ад, 5>1Ш1даг1 1974, и в Н.-Ό. 1акиЬке аиб Н. .ГексЬкеЬ, Атгиокаигеи, Рерйбе, Рго1ете (Атшо ашбк, Рерббек, Рго1ешекк), Уег1ад СЬет1е, ^ешНет-г ОеегПе1б ВеасЬ, аиб Ваке1 1982. Отличительной характеристикой защитных групп является простота их удаления (т.е. без возникновения нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или альтернативно в физиологических условиях (например, ферментативным расщеплением).

Соли соединений настоящего изобретения, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, соли присоединения кислот соединений настоящего изобретения получают обычным способом, например, обрабатывая соединения кислотой или подходящим анионообменным реагентом.

Соли можно превратить в свободные соединения в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Соли присоединения кислоты можно превратить, например, путем обработки подходящим основным агентом.

Соединения, содержащие асимметрический атом углерода, могут существовать в виде индивидуальных оптически активных изомерных форм или в виде их смесей, например, в виде рацемических или диастереоизомерных смесей. Диастереоизомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереоизомеры на основании разности их физико-химических характеристик способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить, превращая энантиомерную смесь в диастереоизомерную смесь, используя реакцию с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральными вспомогательными агентами, такими как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), выделение диастереоизомеров и превращение (например, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в энантиомеры соответствующей степени чистоты. Энантиомеры можно также разделить, используя коммерчески доступные хиральные ВЭЖХ колонки.

Настоящее изобретение далее включает любой вариант рассматриваемых процессов, в которых компоненты реакции используют в форме их солей или оптически чистых материалов. Соединения настоящего изобретения и промежуточные соединения можно также превратить в любые другие в соответствии со способами, обычно хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей,

- 13 024580 здесь и далее часто называемые как агенты настоящего изобретения, демонстрируют ценные фармакологические свойства, при тестировании ίη νίίτο, и поэтому могут быть полезными в лекарственных средствах, при лечении или для использования в качестве химических соединений для исследований, например, соединений, являющихся исследовательскими инструментами.

Например, агенты настоящего изобретения являются ингибиторами ВАСЕ-1 и ВАСЕ-2 и могут быть использованы для лечения или профилактики состояний, заболеваний или нарушений, включающих процессинг указанными ферментами, особенно образование бета-амилоида и последующую агрегацию в олигомеры и фибриллы, и утрату массы и/или функций β клеток.

Ингибирующие свойства агентов настоящего изобретения в отношении протеаз можно оценить в представленных в описании тестах.

Тест 1. Ингибирование человеческой ВАСЕ-1.

Рекомбинантную ВАСЕ-1 (внеклеточный домен, экспрессированный в бакуловирус и очищенный стандартными способами) в концентрации от 0,1 до 1 нМ инкубируют с различными концентрациями тестируемых соединений в течение 1 часа при комнатной температуре в 100 мМ ацетатном буфере, рН 4,5, содержащем 0,1% СНАР8. Активность измеряют, используя конечную концентрацию 3 мкМ гасящего флуоресценцию субстрата Р-С(Н§О₃)-11е-А5р-Ееи-А1а-Уа1-Ееи-А5р-НИ-СН₂-СН₂-Мса, где 0 = 2нитро-5-аминобензойная кислота и Мса = 7-метокси-4-кумаринилуксусная кислота. Каталитическое превращение контролируют, используя флуоресцентное планшетное считывающее устройство 8рес!татах Оет1ш (Мо1еси1аг Эе\1се8) в черных 96-луночных микропланшетах, используя возбуждение/эмиссию на длинах волн 325 нм и 400 нм, соответственно. Увеличение флуоресценции регистрируют в течение 15 минут с 1-минутными интервалами. Кривые зависимости флуоресценция/время рассчитывают, используя результаты для дубликатных лунок и лунок без ингибитора, и значения ИК₅₀ рассчитывают, используя логистическую 4-параметрическую модель.

Тест 2. Ингибирование человеческой ВАСЕ-2.

Рекомбинантную ВАСЕ-2 (внеклеточный домен, экспрессированный в бакуловирус и очищенный стандартными способами) в концентрации от 0,1 до 1 нМ инкубируют с различными концентрациями тестируемых соединений в течение 1 часа при комнатной температуре в 100 мМ ацетатном буфере, рН 4,5, содержащем 0,1% СНАР8. Активность измеряют, используя конечную концентрацию 3 мкМ гасящего флуоресценцию субстрата 0-С(Н§О₃)-Пе-А8р-Ееи-А1а-Уа1-Ееи-А8р-НИ-СН₂-СН₂-Мса, где 0 = 2нитро-5-аминобензойная кислота и Мса = 7-метокси-4-кумаринилуксусная кислота. Каталитическое превращение контролируют, используя флуоресцентное планшетное считывающее устройство 8рес!татах Оет1ш (Мо1еси1аг ^еν^се8) в черных 96-луночных микропланшетах, используя возбуждение/эмиссию на длинах волн 325 нм и 400 нм, соответственно. Увеличение флуоресценции регистрируют в течение 15 минут с 1-минутными интервалами. Кривые зависимости флуоресценция/время рассчитывают, используя результаты для дубликатных лунок и лунок без ингибитора и значения ИК₅₀ рассчитывают, используя логистическую 4-параметрическую модель.

Тест 3. Ингибирование человеческого катепсина И.

Рекомбинантный катепсин И (экспрессированный как прокатепсин И в бакуловирусах, очищенный стандартными способами и активированный путем инкубирования в натрийформиатном буфере рН 3,7) инкубируют с различными концентрациями тестируемых соединений в течение 1 часа при комнатной температуре в натрийформиатном или натрийацетатном буфере при соответствующем рН в интервале значений рН от 3,0 до 5,0. Синтетический пептидный субстрат Мса-С1у-Еу8-Рго-11е-Ееи-РЬе-РЬе-Аг§-ЕеиЕу8(ИИР)-И-Агд-ИН₂ добавляют до конечной концентрации 1-5 мкМ, и увеличение флуоресценции регистрируют при длине волны возбуждения 325 нм и эмиссии при 400 нм в микропланшетном спектрофлуориметре в течение от 5 до 30 мин с 1-минутными интервалами. Значения ИК₅₀ рассчитывают из процента ингибирования активности катепсина И, как функции концентрации тестируемого соединения.

Тест 4. Ингибирование клеточного высвобождения амилоидного пептида 1-40.

Клетки яичников китайского хомяка трансфицируют человеческим геном для белкапредшественника амилоида. Клетки высевают с плотностью 8000 клеток/лунку в 96-луночные микротитровальные планшеты и культивируют в течение 24 ч в клеточной культуральной среде ИМЕМ, содержащей 10% РС8. Тестируемые соединения добавляют к клеткам в различных концентрациях, и клетки культивируют в течение 24 ч в присутствии тестируемых соединений. Надосадочные жидкости собирают, и концентрации амилоидного пептида 1-40 определяют, используя известные методики иммуноанализа, например, иммуноферментный сэндвич-анализ (ЕЬТЗА), гомогенный иммуноанализ флуоресценции с разрешением по времени (НТИР), или электро-хемилюминисцентный иммуноанализ. Эффективность соединений рассчитывают из процента ингибирования высвобождения амилоидного пептида как функции концентрации тестируемых соединений.

Соединения примеров демонстрируют значения ИК50, представленные ниже в табл. 1, полученные в тестах 1, 2 и 4. ΝΤ = не тестировали.

- 14 024580

Таблица 1

Пример №	Тест 1 ВАСЕ-1 ИК50 [мкМ]	Тест 2 ВАСЕ-2 ИК50 [мкМ]	Тест 4 Высвобождение амилоида β1-40 ИК50 [мкМ]
1	0,012	0,066	0, 007
2	0, 012	0, 071	0,008
3	0,029	0,14	0,007
4	0,1	0,58	0,049
5	>10	>10	>10
6	0, 65	6,6	0,38
7	0, 035	0,29	0,027
8	0,16	1,4	0, 14
9	0, 018	0, 004	0, 012
10	0,59	3, 8	0,6
11	0, 83	2, 9	0,44
12	1,2	>10	0, 31
13	0,27	0,093	0,082
14	ΝΤ	ΝΤ	0,54
15	0,11	0,73	0,030
16	0,12	8,9	ΝΤ
17	0,24	8,2	0,062
18	0,33	0,12	0,088
19	0, Об	0, 048	0,045
20	0,36	0,095	0,088
21	0,083	0,84	0,081
22	0, 19	0,58	0,06
23	8,7	>10	2,9
24	0,24	4,5	0,25

25	0, 57	>10	0, 48
26	0,11	0,027	0,057
27	0,29	0,42	0, 45
28	1,9	10	0,84
29	0, 15	5,6	0,07
30	0, 019	0,007	0, 013
31	0,54	0,49	0,18
32	0, 06	0,93	0,019
33	0, 14	0, 26	0,066
34	>10	>10	6,5
35	0,054	0,26	0,014
36	ΝΤ	ΝΤ	0,058
37	0,064	>10	0,31

Тест 5. Ση νίνο ингибирующая активность соединений примеров.

Самцам крыс штамма 8ргадие-ОаМеу массой 220-280 г (СНаг1с5 К|усг. Ргапсе) перорально через желудочный зонд вводят только один носитель (0,1% Твин 80, 0,5% метилцеллюлоза в воде) или соединение, суспендированное в носителе в дозе 10 мкмоль соединения на килограмм массы тела за 4 ч до умерщвления. Временную точку 4 ч выбирают для сравнения активности соединений, которые обладают достаточными фармакокинетическими и биораспределительными характеристиками, чтобы снизить полное содержание в мозгу пептида ЛЬе1а при приблизительно трех с половиной часах полу-жизни пептида ЛЬе1а40 в мозгу крыс.

Непосредственно перед умерщвлением анестезированных крыс (спонтанная ингаляция, 2-5% изофлуран и воздух) фиксируют в стереотаксическом аппарате на приподнятой платформе, причем анестезию продолжают через нос. Голову наклоняют вниз, располагая перпендикулярно корпусу, и гиподермическую иглу вводят через кожу позади затылочного гребня, в мостомозжечковую цистерну. Отсасывают спинномозговую жидкость (С8Р) (~50-100 мкл), распределяют в пробирки (Ьо-Ьшб пробирки Эппендор- 15 024580 фа для белка для анализа ЛЬе!а40, нормальные пробирки Эппендорфа для анализа соединений), замораживают, используя сухой лед, и хранят при -80°С до анализов. Затем крыс сразу обезглавливают под анестезией, кровь из туловища собирают для анализа уровней содержания соединений, и извлекают мозг. Одну половину переднего мозга рассекают, удаляя мозжечок и обонятельные луковицы, замораживают тремя порциями на металлической плите, предварительно охлажденной на замороженном СО₂, и хранят в пробирках при -80°С до анализа ЛЬе1а40. Из другой половины мозга извлекают обонятельные луковицы, осуществляют саггитальный срез из середины массой ~200-400 мг, помещают в ВЭЖХ ампулы и замораживают, используя сухой лед до проведения анализа на уровни содержания соединений.

Уровни содержания растворимого АЬе1а40 в мозгу крыс и СЗР количественно определяют, используя сверхчувствительный анализ Мею Зса1е ^^8сονе^у (ΜδΌ) 96-луночный МиЬТ1-АККА¥ человеческих/крысиных (408) ЛЬе1а40 (#К110РТЕ-3, Мею Зса1е ОабЬегкЬигд, ИЗА). Гомогенаты образцов переднего мозга получают путем обработки ультразвуком в 9 объемах (мас./об.) охлажденного льдом ТВА. Пятьдесят мкл 2% ТХ-100 в полном ТВЗ добавляют к 50 мкл аликвотам гомогената для достижения конечной концентрации 1% ТХ-100 в разбавлении 1:20. Образцы инкубируют на льду в течение 15 мин, прерывая 3 короткими стадиями вращения, затем центрифугируют (100000хд, 4°С, 15 минут), и собирают 50 мкл надосадочной жидкости. Жидкость далее разбавляют в отношении 1:5 3% раствором блокатора А (В1оскег А) из набора МЗЭ до конечного разбавления 1:100 и наносят на МЗЭ планшет. СЗР образцы, содержащие кровь, исключают. Все остальные СЗР образцы разбавляют 1% раствором блокатора А (из набора изготовителей) до достижения СЗР разбавления 1:20. Калибровочные кривые получают в 1% растворе блокатора А с добавлением синтетического пептида АЬе!а1-40. Образцы и калибровочные стандарты обрабатывают в дубликате при объеме 25 мкл на лунку. Концентрации АЬе!а40 в образцах определяют из стандартной кривой, используя программное обеспечение ЗОРТтах РКО 4.0.

Соединения примеров 2, 3, 7 и 30 настоящего изобретения и соединения примеров 22, 39 и 71 \УО 2011/069934 А1 демонстрируют эффекты представленные далее в табл. 2, относительно уменьшения АЬе1а в мозгу крыс и СЗР, полученные при тестировании в тесте 5 (п.8. = статистически незначимый (ΐтест Стьюдента))

Таблица 2

Пример №	Структура	Уменьшение АЬеба в переднем мозгу крыс	Уменьшение АЪеЪа в С5Г у крыс
7	Р Р-Н Р*^		^С1	Р Р~-^	У0
настоящее		N	н χ,Ν-	Лк	'<,Х'МН2	-63,6%	-67,9%
изобретение		О	V7
39				Р
НО		Ή	н	г ]	'ΆΧη,	-1,4%	-8,2%
2011/069934		У	гХ	Ί	(п.з.)	(П.5.)
		С1	О ί
А1				х/ '-р
2 настоящее	н...	о	γΥ	Р Р-^.	С'|УХнг	-67,1%	-70,7%
изобретение		С1	о	хх
22	ν¥			Р
НО				рД	Ух	-7, 8%	-17,9%
2011/069934		т		'н ΝΗ,	(п.з.)
А1		С1	О	/А
			'хН ''Р
	Ή			Р
		о		рД	Ά
настоящее		У	-А		Х%Н2	-20,0%	-35,3%
изобретение		С1	О
71			Р
ИО						-5, 6%
2011/069934		У	У	'Ху ζ	X Ν ΝΗ2	(п.5.)	-30,4%
а1		С1	О	А

Образцы крови, СЗР и мозга также анализируют в отношении уровней содержания соединений, ис- 16 024580 пользуя метод жидкостной хроматографии в тандеме с масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Образцы мозга смешивают с 2 объемами буфера КН₂РО₄ и гомогенизируют, используя устройство Соуапх®. В объем или 30, или 50 мкл крови, С8Р или гомогената ткани вводят структурно родственный внутренний стандарт и затем смешивают с по меньшей мере 4-кратным объемным избытком ацетонитрила (белок осаждается). Надосадочную жидкость или непосредственно, или после разбавления водой вводят в систему ЖХ/МС/МС для анализа.

Благодаря своим ингибирующим свойствам в отношении протеаз и ВАСЕ-1, в частности, агенты настоящего изобретения могут быть полезны, например, для лечения или профилактики различных нарушений психиатрических, психических, психотических, нейрологических или сосудистых состояний, например состояний, заболеваний или нарушений сосудистой системы или нервной системы, в которых важную роль играет выработка бета-амилоидов или агрегация. На основании ингибирования ВАСЕ-2 (бета-сайта АРР-расщепляющего фермента 2) или катепсина Ό, которые представляют собой близкие гомологи пепсинового типа аспартилпротеаз и бета-секретазы, и корреляции экспрессии ВАСЕ-2 или катепсина Ό с более онкогенным или метастатическим потенциалом опухолевых клеток, агенты настоящего изобретения можно также использовать в качестве противораковых лекарственных средств, например, супрессии процесса метастазирования, связанного с опухолевыми клетками. Кроме того, на основании ингибирования ВАСЕ-2 и корреляции ВАСЕ-2 активности с ТМЕ27 расщеплением и массой β клеток, агенты настоящего изобретения можно также использовать для лечения или профилактики утраты массы и/или функций β клеток, например, при лечении диабета.

Указанные состояния, заболевания или нарушения сосудистой системы или нервной системы, например, включают, без ограничения, тревожные расстройства, такие как панические расстройства с агарофобией или без нее, агарофобии без истории панических расстройств, животные или другие специфические фобии, включая социальные фобии, социальные тревожные расстройства, беспокойства, обсессивно-компульсивные расстройства, стрессовые расстройства, включая посттравматические или острые стрессовые расстройства, или генерализованные или вызванные препаратами тревожные расстройства; неврозы; эпилептические припадки; эпилепсию, особенно парциальную эпилепсию, простые, комплексные или парциальные припадки, включая вторичные генерализованные припадки или генерализованные припадки [отсутствие (типичное или атипичное), миоклонических, клонических, тонических, тоникоклонических или атонических припадков]; конвульсии; мигрени; аффективные расстройства, включая депрессивные или биполярные расстройства, например, однократные или рецидивирующие большие депрессивные расстройства, большие депрессии, дистимические расстройства, дистемию, депрессивные расстройства NОδ, биполярные I или биполярные II маниакальные расстройства или циклотимические расстройства; психотические расстройства, включая шизофрению или депрессию; нейродегенерации, например, нейродегенерации, возникающие в результате церебральной ишемии; острые, травматические или хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Паркинсона, синдром Дауна, деменцию, например, старческую деменцию, деменцию с тельцами Леви или фронтотемпоральную деменцию, когнитивные нарушения, нарушение когнитивные функций, например, умеренные когнитивные нарушение, нарушения памяти, амилоидную нейропатию, периферическую нейропатию, болезнь Альцгеймера, синдром Герстманна-Штраусслер-Шейнкера, болезнь Ниманна-Пика, например, болезнь Ниманна-Пика типа С, воспаления мозга, поражения мозга, спинного мозга или нервов, например, травматические поражения мозга (ТЫ), нервные травмы или травмы мозга, сосудистый амилоидоз, геморрагический инсульт с амилоидозом, хорею Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз или синдром ломкой X хромосомы; скрепи; церебральную амилоидную ангиопатию; энцефалопатию, например, трансмиссивную губчатую энцефалопатию; удар; расстройства внимания, например, дефицит внимания, расстройство гиперактивности; синдром Тауретта; речевые расстройства, включая заикание; нарушения циркадиального ритма, например, у субъектов, страдающих от эффекта смены часовых поясов или посменной работы; боль; ноцицепцию; чесотку; рвоту, включая острую, замедленную или ожидаемую рвоту, такую как рвота, вызванная химиотерапией или радиацией, локомоционная болезнь, или послеоперационная тошнота или рвота; расстройства питания, включая нервную анорексию или нервную булемию; предменструальный синдром; мышечные спазмы или спастичность, например, у параплегических пациентов; расстройства слуха, например, тиннитус или возрастное нарушение слуха; недержание мочи; глаукому; миозит с включенными тельцами; или нарушения, связанные с наркотиками, включая токсикоманию или наркозависимость, включая зависимость от веществ, таких как спирт, включая расстройства, связанные с отменой препаратов. Агенты настоящего изобретения можно также использовать для повышения когниции, например, у субъектов, страдающих потерей рассудка, таких как болезнь Альцгеймера; в качестве премедикации перед анестезией или перед второстепенными медицинскими вмешательствами, такими, как эндоскопия, включая эндоскопию желудка; или в качестве лигандов, например, радиолиганды или лиганды для позитронной эмиссионной томографии (РЕТ).

Благодаря ингибирующим свойствам в отношении ВАСЕ-2, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, опосредованных ВА- 17 024580

СЕ-2. Заболевания и нарушения, связанные с ВАСЕ-2, включают: метаболический синдром (такой как дислипидемия, ожирение, резистентность к инсулину, гипертензия, микроальбуминемия, гиперурикаремия, и гиперкоагуляционная способность), резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы (также известная как нарушенная толерантность к глюкозе, ЮТ), ожирение, гипертензия или диабетические осложнения (такие как ретинопатия, нефропатия, диабетическая стопа, язвы, макроангиопатии, метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, гиперинсулинемия), метаболические нарушения уровня глюкозы, дислипидемии различных происхождений, атеросклероз и родственные заболевания, высокое кровяное давление, хроническая сердечная недостаточность, синдром X, диабет, неинсулинозависимый сахарный диабет, диабет 2 типа, диабет 1 типа, нарушения массы тела, потерю массы тела, заболевания, связанные с индексом массы тела и лептином.

Соединения настоящего изобретения можно использовать для профилактики дегенерации бетаклеток, такой как апоптоз или некроз бета-клеток поджелудочной железы, для улучшения или восстановления функциональности клеток поджелудочной железы, и/или повышения числа и/или размеров бета-клеток поджелудочной железы.

Как использовано в описании, пациент страдает от ожирения, если пациент демонстрирует по меньшей мере один из следующих признаков:

индекс массы тела (ВМ1), т.е. масса тела пациента (в кг) деленная на квадрат роста пациента (в м), составляет 30 или более;

абсолютный объем талии >102 см у мужчин или >88 см у женщин; отношение объема талии к объему бедер >0,9 у мужчин или >0,85 у женщин; или процент жира в теле составляет >25% у мужчин или >30% у женщин.

Как использовано в описании, у пациента наблюдается диабет 2 типа, если он отвечает критерию Всемирной организации здравоохранения для диагноза диабет (определение и диагноз сахарного диабета и промежуточной гипергликемии, №НО, 2006), т.е. у пациента наблюдается по меньшей мере один из следующих признаков:

глюкоза плазмы натощак >7,0 ммоль/л (126 мг/дл); или венозная глюкоза плазмы >11,1 ммоль/л (200 мг/дл) через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы.

Как использовано в описании, у пациента наблюдается ЮТ, если он отвечает критерию Всемирной организации здравоохранения для диагноза ЮТ (определение и диагноз сахарного диабета и промежуточной гипергликемии, №НО, 2006), т.е. у пациента наблюдаются оба признака:

глюкоза плазмы натощак <7,0 ммоль/л (126 мг/дл); и венозная глюкоза плазмы >7,8 и <11,1 ммоль/л (200 мг/дл) через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы.

В том смысле, как здесь использован, термин метаболический синдром представляет собой известный клинический термин, который используют для описания состояния, включающего комбинацию диабета 2 типа, ухудшенную переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, гипертензию, ожирение, повышенный абдоминальный обхват, гипертриглицеридемию, низкое значение ЛПВП, гиперурикаемию, гиперкоагуляционную способность и/или микроальбуминемию. Американская ассоциация кардиологов опубликовала методическое руководство для диагностики метаболического синдрома, СгипБу, 8., е1 а1., (2006) СагБю1. Не\. Уо1. 13, Νο. 6, рр. 322-327.

Для вышеперечисленных показаний соответствующие дозы будут меняться в зависимости от, например, соединений, которые используют в качестве активных фармацевтических ингредиентов, хозяина, способа введения, природы и тяжести состояния, болезни или нарушения или от необходимого эффекта. Однако обычно, как показано, удовлетворительные результаты для животных достигаются при ежедневной дозе от около 0,1 до около 100, предпочтительно от около 1 до около 50 мг/кг массы тела животного. Для крупных млекопитающих, например, людей, рекомендуемая ежедневная доза находится в интервале значений от около 0,5 до около 2000, предпочтительно от около 2 до около 200 мг агента настоящего изобретения, введенного обычным способом, например, в разделенных дозах вплоть до четырех раз в день или в форме с замедленным высвобождением.

Агенты настоящего изобретения можно вводить обычными способами, в частности, энтерально, предпочтительно перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим агенты настоящего изобретения в качестве активных фармацевтических ингредиентов в ассоциации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, и необязательно в ассоциации с другими вспомогательными веществами, такими как ингибиторы цитохромных Р450 ферментов, агенты, предотвращающие разложение активных фармацевтических ингредиентов цитохромом Р450, агенты, улучшающие или усиливающие фармакокинетику активных фармацевтических ингредиентов, агенты, улучшающие или усиливающие биодоступность активных фармацевтических ингредиентов, и т.п., например, грейпфрутовый сок, кетоконазол или, предпочтительно, ритонавир. Такие

- 18 024580 композиции можно получить обычными способами, например, смешивая их компоненты. Единичные дозовые формы содержат, например, от около 0,1 до около 1000, предпочтительно от около 1 до около 500 мг агента настоящего изобретения.

Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить в форме твердого вещества (включая, без ограничений, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая без ограничений, растворы, суспензии или эмульсии). Такие фармацевтические композиции можно подвергнуть обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, также как адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы, и т.д.

Обычно указанные фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с

a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;

b) смазывающими агентами, например, двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевыми или кальциевыми солями и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также используют

c) связующие, например, магнийалюмосиликат, пасту крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон; при желании

ά) разрыхлители, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или

е) абсорбенты, красители, вкусовые агенты и подсластители. Таблетки могут быть или покрыты пленкой, или покрыты желудочно-резистентной оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального введения, приготавливают в соответствии с любым из способов, известных специалистам в данной области для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более из агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых агентов, красящих агентов и консервантов для получения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Указанные эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; агенты, способствующие гранулированию и разрушению, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или смола акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или на них могут быть известными способами нанесены покрытия для задержки разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и, тем самым, обеспечить продолжительное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать материалы, обеспечивающие задержку по времени, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Лекарственные формы для перорального введения могут иметь вид твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым веществом разбавителя, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или могут иметь вид мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории, предпочтительно, приготавленные из жирных суспензий или эмульсий. Указанные композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промотеры растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции приготавливают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и они могут содержать около 0,1-75%, или около 1-50%, активного ингредиента.

Подходящие композиции для трансдермального введения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с соответствующим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, для того чтобы способствовать прохождению через кожу хозяина. Например, трансдермальные приспособления могут быть в форме повязок, включающих базовый элемент, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно с регулирующим скорость барьером для доставки соединения через кожу хозяина с регулируемой и заранее определенной скоростью в течение продолжительного промежутка времени, и средства для фиксации устройства на коже.

Подходящие композиции для местного применения, например, на коже или на глазах, включают

- 19 024580 водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые лекарственные формы, например, для доставки с использованием аэрозолей или т.п. Такие системы местной доставки могут быть, в частности, подходящими для нанесения на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в защитных от солнца кремах, лосьонах, спреях и т.п. Таким образом, они особенно подходят для использования в средствах для местного применения, включая косметические, лекарственные формы, хорошо известные специалистам в данной области. Такие средства могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.

Как использовано в описании, местное применение может также относиться к ингаляциям или к внутриназальному введению. Обычно они поставляются в виде сухих порошков (или отдельно, в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой, или в виде смеси частиц компонентов, например, с фосфолипидами) из сухих порошковых ингаляторов или в виде аэрозольных распылителей с контейнерами под давлением, помп, спреев, атомизаторов или распылителей, содержащих или не содержащих сжатый воздух или подходящий газ.

Кроме того, в настоящем изобретении предложены безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов, так как вода может способствовать разложению некоторых соединений.

Безводные фармацевтические композиции и дозовые формы настоящего изобретения можно получить, используя безводные или с низким содержанием влаги ингредиенты, и в условиях с низким содержанием влаги или с низкой влажностью. Безводные фармацевтические композиции можно получить и хранить в таких условиях, в которых поддерживается их безводная природа. Соответственно, композиции упаковывают, используя хорошо известные специалистам материалы, чтобы предотвратить их экспонирование воде, таким образом, чтобы их можно было включать в соответствующие формулярные наборы. Примеры подходящих упаковок включают, но ими не ограничиваются, герметически запаянную фольгу, пластики, единичные дозовые контейнеры (например, ампулы), блистеры и контурные безъячейковые упаковки.

В настоящем изобретении далее предложены фармацевтические композиции и дозовые формы, которые включают один или более из агентов, которые снижают скорость, с которой разлагается соединение настоящего изобретения, используемое в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в описании именуют как стабилизаторы, включают, но ими не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы, или солевые буферы и т.д.

В соответствии с вышеизложенным, в дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к применению заявленных соединений, в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или умеренных когнитивных нарушений.

Примеры Методы ЯМР

Протонные спектры записаны на спектрометре Вгикег 400 ΜΗζ икгакЫеИ, если не указано иначе. Химические сдвиги выражены в м.д. относительно сигналов метанола (δ 3,31), диметилсульфоксида (δ 2,50) или хлороформа (δ 7,29). Небольшое количество сухого образца (1-5 мг) растворяют в апротонном дейтерированном растворителе (0,7 мл). Магнитное шиммирование осуществляется автоматически, и спектры записывают в соответствии с обычной процедурой.

Общие условия хроматографических измерений

Метод ИРЬС Η1 (Κΐ_Η1) (далее как СЭЖХ, сверхэффективная жидкостная хроматография)

Размеры ВЭЖХ-колонки: 2,1x50 мм

Тип ВЭЖХ-колонки: ВЭЖХ-элюент:

ВЭЖХ-градиент:

Температура ВЭЖХ-колонки: 50°С

АсчизЛу ЦРЬС Н35 ТЗ, 1,8 мкм

A) вода + 0,05 об,% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония

B) АСЫ + 0,04 об,% муравьиная кислота

2-98% В в 1,4 мин, 98% В 0,75 мин, скорость потока = 1,2 мл/мин

- 20 024580

СЭЖХ метод Н2 (ДД2): Размеры ВЭЖХ-колонки:

Тип ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ-элюент:

ВЭЖХ-градиент:

Температура ВЭЖХ-колонки

ЖХМС метод Н3 (Д_Н3) : Размеры ВЭЖХ-колонки:

Тип ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ-элюент:

ВЭЖХ-градиент:

Температура ВЭЖХ-колонки:

ЖХМС метод Н4 (ДМ :

Размеры ВЭЖХ-колонки:

Тип ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ-элюент:

ВЭЖХ-градиент:

Температура ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ метод Н5 (ДМ :

Размеры ВЭЖХ-колонки:

Тип ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ-элюент:

ВЭЖХ-градиент:

Температура ВЭЖХ-колонки:

СЭЖХ метод Н6 (Д_Н6) :

Размеры ВЭЖХ-колонки:

Тип ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ-элюент:

ВЭЖХ-градиент:

ВЭЖХ метод Н7 (Д_Н7) : Размеры ВЭЖХ-колонки:

Тип ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ-элюент:

ВЭЖХ-градиент:

Температура ВЭЖХ-колонки:

2,1x50 мм

АсдитРу ОРЬС НЗВ ТЗ, 1,8 мкм

A) вода + 0,05 об.% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония

B) АСЫ + 0,04 об,% муравьиная кислота

5-98% В в 1,4 мин, 98% В 0,4 мин, скорость потока =1,0 мл/мин 60°С

4,0x20 мм

Мегсигу М3 Зупегдх, 2 мкм А) вода + 0,1 об,% муравьиная кислота, В) АСЫ

0,5 мин 70% В, 70-100% В в 1 мин, 0,9 мин 100% В, скорость потока = 2,0 мл/мин

30°С

2,1x30 мм

Азсепртз Ехргезз С18, 2,8 мкм

A) вода + 0,05 об.% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетат аммония

B) АСЫ + 0,04 об.% муравьиная кислота

2-98% В в 1,4 мин, 0,75 мин 98% В, скорость потока =1,2 мл/мин 50’С

3,0x30 мм

ИогЬах ВВ-С18, 1,8 мкм

А) вода + 0,05 об,% ТГА; В) АСЫ +

0,05 об, % ТЕА

0-100% В в 3,25 мин, 0,75 мин 100% В, скорость потока =0,7 мл/мин 35°С

2,1x50 мм

Αοςυίίγ иРЬС НЗЗ ТЗ, 1,8 мкм А) вода + 0,1 об.% ТЕА; В) АСЫ + 0,1 об.% ТЕА

10-95% В в 1,5 мин, скорость потока =1,0 мл/мин

3,0x30 мм гогЬах ЗВ-С18, 1,8 мкм

А) вода + 0,05 об.% ТЕА; В) АСЫ +

О, 05 об. % ТГА

30-100% В в 3,25 мин, 0,75 мин 100% В, скорость потока = 0,7 мл/мин

35°С

- 21 024580

ВЭЖХ метод Н8 (КМ :

Размеры ВЭЖХ-колонки:

Тип ВЭЖХ-колонки:

ВЭЖХ-элюент:

3,0x30 мм йогЬах ЗВ-С18, 1,8 мкм

А) вода + 0,05 об. % ТРА; В) АСИ + 0,05 об.% ТРА

ВЭЖХ-градиент:

10-100% В в 3,25 мин, 0,75 мин

100% В, скорость потока = 0,7 мл/мин

Температура ВЭЖХ-колонки

35°С

Сокращения

ΑСN - ацетонитрил

АсОН - уксусная кислота ас.]. - водный

Вос2О - трет-бутилдикарбонат

ВиЫ - бутиллитий

СБА - камфорсульфоновая кислота

ЭАБТ - диэтиламиносеротрифторид бЬа - дибензилиденацетон

ЭСМ - дихлорметан

ΌΕΑΌ - диэтилазодикарбоксилат

ΌΙΑΌ - диизопропилазодикарбоксилат

ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин

ΌΜΑ - диметилацетамид

ΌΜΡ - (ДМФ) диметилформамид

ЭМБО - (ДМСО) диметилсульфоксид

ЭМТг - 4,4'-диметокситритил

ΌΡΡΡ - 1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен

ЕЭС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

Εΐ₃Ν - триэтиламин

ЕЮАс - этилацетат

ЕЮН - этанол

- час(часы)

1ех - гексан

НОА1 - 1-гидрокси-7-аза-бензтриазол

НРЬС - (ВЭЖХ) высокоэффективная жидкостная хроматография ЬСМБ - (ЖХМС) жидкостная хроматография с масс-спектрометрией Ь-ЭА - литийдиизопропиламид тСРВА - 3-хлорпербензойная кислота

МеОН - метанол тш - мин (минуты)

МБ (МС) - масс-спектрометрия

ΝΕΐ₃ - триэтиламин

NΜК (ЯМР) - спектроскопия ядерного магнитного резонанса КТ - фактор удерживания (ТСХ)

КР - обращенная фаза К - время удерживания г1 - комнатная температура 8а1. - насыщенный

ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир

ТРА - трифторуксусная кислота

ТНР (ТГФ) - тетрагидрофуран

ТЬС (ТСХ) - тонкослойная хроматография

Хап1р1ю5 - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Ксантфос)

- 22 024580

Пример 1. [6-((К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин2-ил)амид 5-циано-3-метилпиридин-2 -карбоновой кислоты

a) 2-Бром-5-фтор-4-триэтилсиланилпиридин.

К раствору диизопропиламина (25,3 г, 250 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляют п-ВиЫ (100 мл, 2,5 моль/л в гексанах) при температуре ниже -50°С. Раствор 2-бром-5-фторпиридина (41,9 г, 238 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют к ЬЭЛ-раствору при -78°С по каплям при температуре ниже -63°С. Через 60 мин при -78°С быстро добавляют триэтилхлорсилан (44 мл, 262 ммоль), поддерживая температуру ниже 50°С. Охлаждающую баню удаляют, и полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до -20°С. Полученную реакционную смесь выливают в смесь 1М водного раствора НС1 (250 мл) и водного раствора ΝΗ.·|Ο (10%). Добавляют трет-бутилметиловый эфир и слои разделяют. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая жидкость желтого цвета. В результате дистилляции (Т. кипения 99-101°С, 0,5 мм рт.ст.) получают указанное в заголовке соединение в виде жидкости слегка желтоватого цвета: 66,26 г (96% выход).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,17 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 1,01-0,97 (м, 9Н), 0,92-0,87 (м, 6Н).

b) 1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)эталон К раствору диизопропиламина (25,4 г, 251 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляют п-ВиЫ (100 мл, 2,5 моль/л в гексанах) при температуре ниже -50°С. Раствор 2-бром-5-фтор-4-триэтилсиланилпиридина (56,04 г, 193 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют к ЬЭЛ-раствору при -7 8°С по каплям при температуре ниже -65°С. Через 70 мин при -78°С ΌΜΆ (23,51 мл, 251 ммоль) быстро добавляют по каплям к темно-красному раствору, поддерживая температуру ниже -57°С. Через 15 мин охлаждающую баню удаляют, и полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до -40°С. Холодную реакционную смесь выливают в смесь 2М водного раствора НС1 (250 мл)/вода (200 мл)/солевой раствор (100 мл). Добавляют трет-бутилметиловый эфир, и слои разделяют. Органическую фазу дважды промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая масло желтого цвета. Сырой продукт (64,7 6 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (гексан/ТВМЕ), получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости желтого цвета: 58,3 г (91% выход).

ТСХ (гексан/ТВМЕ 99:1): К(=0,25; Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,55 (д, 1Н), 2,67 (3, 3Н), 0,98-0,93 (м, 9Н), 0,91-0,85 (м, 6Н).

c) [ 1 -(6-Бром-3 -фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-эт-(Е)-илиден]амид (К)-2-метилпропан-2сульфиновой кислоты.

Смесь тетраэтоксида титана (4,26 г, 18,69 ммоль), (К)-трет-бутилсульфинамида (1,246 г, 10,28 ммоль) и 1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)этанона (3,45 г, 9,34 ммоль, 90% степень чистоты) в ТГФ (25 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Холодную реакционную смесь выливают в охлажденный льдом солевой раствор (200 мл) при осторожном перемешивании. Осадок фильтруют через фильтр Ыйо и промывают этилацетатом. Полученный фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырое масло желтого цвета (4,55 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (циклогексан/этилацетат 94:6), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. 3,35 г (82% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 5:1): К{=0,50; ВЭЖХ: Р1_Н1 = 1,56 мин; ЕЗ!МЗ (тандемная массспектрометрия с ионизацией электрораспылением): 435, 437 [(М+Н)+, 1Вг];

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 7,48 (д, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,34 (с, 9Н), 1,01-0,98 (м, 9Н), 0,92-0,89 (м,

6Н).

б) Этиловый эфир (К)-3-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)масляной кислоты.

К суспензии цинка (466 мг, 7,12 ммоль) и хлорида медиД) (34 мг, 0,344 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют 3 капли триметилхлорсилана в атмосфере азота для активации цинка. Через 10 мин этил 2бром-2,2-дифторацетат (1,398 г, 6,89 ммоль) медленно добавляют через шприц в течение промежутка времени 10 мин при 25°С (реакция слегка экзотермическая). Полученную реакционную смесь выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 45 мин. Полученную тонкую суспензию черного цвета добавляют по каплям к раствору [1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-эт-(Е)-илиден]амида (К)-2метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1 г, 2,296 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере. После 4 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь добавляют к холодному водному раствору аммонийхлорида (5%) и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором лимонной кислоты (5% раствор), водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырое масло коричневого цвета (1,5 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (циклогексан/ этилацетат 83:17), получая указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета. 984 мг

- 23 024580 (77% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1): К₁=0,46; ВЭЖХ: К1_Н1 = 1,54 мин; Е8БМ8: 559, 561 [(М+Н)+, 1Вг];

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЪ) : δ 7,40 (д, 1Н), 5,48 (с, ΝΗ), 4,38 (кв, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 1,000,96 (м, 9Н), 0,90-0, 86 (м, 6Н).

Второстепенный диастереоизомер К₁=0,64 (2:1 циклогексан:этилацетат).

е) Этиловый эфир (К)-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)масляной кислоты.

Свежеизмельченный КР (195 мг, 3,36 ммоль) добавляют к раствору этилового эфира (К)-3-(6-бром3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3 -((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)масляной кислоты (940 мг, 1,68 ммоль) и уксусной кислоты (0,192 мл, 3,36 ммоль) в ТГФ (7 мл). Добавляют ДМФ (7 мл), и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом, и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (733 мг) обрабатывают хроматографически на силикагеле (циклогексан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде масла слегка желтоватого цвета. 664 мг (88% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1): К₁=0,38; ВЭЖХ: К1_Н1 = 1,08 мин; Е8БМ8: 445, 447 [(М+Н)+, 1Вг]; Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,51-7,46 (дд, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 5,38 (ушир.с, 1Н, ΝΉ), 4,37 (кв, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 1,39 (т, 3Н), 1,26 (с, 9Н).

1) [(К)-1-(6-Бром-3 -фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-1 -метилпропил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты.

К раствору этилового эфира (К)-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2-метилпропан2-сульфиниламино)масляной кислоты (513 мг, 1,15 ммоль) в ТГФ (11,5 мл) добавляют боргидрид лития (52,8 мг, 2,30 ммоль). Реакция протекает слегка экзотермически и реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляют измельченный лед, и полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают; получают 465 мг (количественный выход) смолы слегка желтоватого цвета, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ (толуол/этилацетат 7:3): К₁=0,16; ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,93 мин; Е8БМ8: 403, 405 [(М+Н)+, 1Вг];

Ή-ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) : δ 7,52 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,31 (с, 9Н).

д) (К)-3 -Амино-3 -(6-бром-3 -фторпиридин-2-ил)-2,2-дифторбутан-1-ол.

К раствору [(К)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-гидрокси-1-метилпропил]амида (К)2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1,33 г, 3,30 ммоль) в диоксане (26,6 мл) добавляют НС1/диоксан 4н (3,3 мл, 13,19 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 21 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют этилацетат и измельченный лед. Органическую фазу экстрагируют водой и подщеллачивают твердым карбонатом калия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 930 мг бесцветного твердого вещества (94% выход).

ТСХ (толуол/этилацетат 7:3): К₁=0,25; ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,44 мин; Е8БМ8: 299, 301 [(М+Н)+, 1Вг];

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)..) : δ 7,73 (м, 2Н, Аг), 7,29 (ушир.с, 1Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 1,57 (д, 3Н).

1ι) (К)-4-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламин.

Раствор (К)-3-амино-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифторбутан-1-ола (150 мг, 0,49 ммоль) и бромциана (106 мг, 1 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревают в течение 19 ч при 85°С в закрытой микроволновой ампуле. Растворитель выпаривают, и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водным аммиаком, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (136 мг) обрабатывают хроматографически на силикагеле (толуол/этилацетат 1:1), получая выделенный исходный материал (27 мг) и указанное в заголовке соединение: 64 мг (40% выход). ТСХ (толуол/этилацетат 1:1): К₁=0,17;

ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,56 мин; Е8БМ8: 324, 326 [(М+Н)+, 1Вг]; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)..) : δ 7,69 (м, 2Н), 5,82 (ушир.с, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 1,63 (с, 3Н).

ί) трет-Бутиловый эфир [(К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Раствор (К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2иламина (60 мг, 0,185 ммоль), Вос-ангидрида (42,3 мг, 0,194 ммоль) и основания Хунига (64,7 мкл, 0,37 ммоль) в дихлорметане (1,9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают раствором бикарбоната, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 76 мг (85% выход). ТСХ (толуол/этилацетат 7:3): К₁=0,38;

ВЭЖХ: К1_Н1= 1,08 мин; Е8Ш8: 424, 426 [(М+Н)+, 1Вг]; Ή-ЯМР (400 МГц, С1)СЪ) : δ 7,58-7,30 (м, 2Н, Аг), 4,40-4,30 (м, 2Н), 1,90 (ушир.с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).

- 24 024580

_)) трет-Бутиловый эфир ((К)-4-{6-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-3-фторпиридин-2ил}-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил)карбаминовой кислоты.

Дегазированную смесь трет-бутилового эфира [(К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]карбаминовой кислоты (70 мг, 0,145 ммоль), амида 5-циано-3метилпиридин-2-карбоновой кислоты (25,7 мг, 0,160 ммоль), ксантфоса (30,2 мг, 0,052 ммоль), карбоната цезия (67,6 мг, 0,203 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (16,45 мг, 0,017 ммоль) нагревают в атмосфере аргона в диоксане (2,9 мл) при 60°С в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь (суспензию серо-коричневого цвета) разбавляют этилацетатом и водным раствором бикарбоната и затем фильтруют. Полученный фильтрат промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 166 мг твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (толуол/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Получают 28 мг (38% выход).

ТСХ (толуол/этилацетат 7:3): К(=0,25; ВЭЖХ: К_Н1 = 1,18 мин; Е81М8: 505 [(М+Н)+];

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) : δ 10,7 (ушир.с, 1Н), 10,49 (ушир.с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,49 (ушир.д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,6 (ушир.т, 1Н), 4,49-4,30 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 1,92 (ушир.с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).

к) [6-((К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира ((К)-4-{6-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-3-фторпиридин-2-ил}-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил)карбаминовой кислоты (26 мг, 0,052 ммоль) и ТРА (200 мкл, 2,6 ммоль) в дихлорметане (1,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь выпаривают, и остаток разбавляют водным аммиаком и этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 24 мг желтоватого твердого вещества. В результате тщательного растирания с циклогексаном получают указанное в заголовке соединение в виде слегка желтоватого твердого вещества. Получают 17 мг (80% выход).

ВЭЖХ: К_Н1 = 0,72 мин; Е31МЗ: 405 [(М+Н)+];

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П.) : δ 10,71 (ушир.с, 1Н, Ν^, 9,01 (ушир.с, 1Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,19 (ушир.д, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 5,77 (ушир.с, 2Н, ΝΉ₂), 4,32 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,67 (ушир.с, 3Н).

Пример 2. Соединение, указанное в табл. 1, получают способом, который аналогичен способу, использованному в примере 1.

Таблица 2

Пример	Соединение	1Н-ЯМР (δ; 0ϋΟ13)	мс [т/ζ; (м+1)+]
		10,15 {ушир.с, 1Н), 3,85 (д,	ЖХМС: КЬн1 =
	С| О	1Н), 8,39 (дд,	0, 67
2	[ 6— ((К)-2-амино-5,5-дифтор-4 -	1Н), 8,21 (д,	МИН .
	метил-5,6-дигидро-4Н-	1Н), 7,53 (дд.	[М+Н]
	[1,3]оксазин-4-ил}-5-	1Н) , 4,22-4,14	=
	фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-	(ω, 2Н), 1,84	425, 0,
	5-цианопиридин-2-карбоновой	(т, ЗН)	427,0
	кислоты

Пример 3. [6-((К)-2-Амино-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты

а) [(К) -1 -(6-Бром-3 -фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3 -гидрокси- 1,3-диметилбутил]амид (К)-2метилпропан-2-сульфиновой кислоты.

К метилмагнийхлориду 3М в ТГФ (38,3 мл, 115 ммоль) добавляют раствор этилового эфира (К)-3(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)масляной кислоты (5,12 г, 11,5 ммоль, пример 1е)) в ТГФ (102 мл) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания

- 25 024580 реакцию гасят, добавляя водный раствор аммонийхлорида. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (4,78 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (циклогексан/этилацетат 6:4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 2,97 г (59,9% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 6:4, силикагель, УФ 254): К_£ = 0,32;

ЖХ-МС: Κΐ_Η1 =1,09 мин; (100% степень чистоты; Е81+-М8: т/ζ 431 [(М+Н)+]);

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ = 7,83-7,70 (м, 2Н), 6, 10 (с, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 1,93 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,18 (с, 9Н), 1,07 (с, 3Н).

b) (К)-4-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4 ,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2иламин.

Раствор [(К)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-гидрокси-1,3-диметилбутил]амида (К)-2метилпропан-2-сульфиновой кислоты (2,95 г, 6,84 ммоль) и цианогенбромида- (2,24 г, 20,52 ммоль) в сухом этаноле (68 мл) закрывают стеклянной пробкой и нагревают при 85°С в течение 9 ч. Реакционный раствор выпаривают в вакууме, и сырой продукт помещают в этилацетат и 2М водный аммиак. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (2,74 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (толуол/этилацетат 6:4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 1,19 г (48,9% выход).

ЖХ-МС: К1_Н1 = 67 мин; (99% степень чистоты; Е81 + -М8: т/ζ 352 [(М+Н)+], 354);

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ = 7,72-7,59 (м, 2Н), 5,83 (ушир.с, 2Н), 1,67 (д, >4,0 Гц, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,27 (д, >2,0 Гц, 3Н).

c) [Бис-(4-метоксифенил)фенилметил]-[(К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3 ] оксазин-2-ил] амин.

К раствору (К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламина (106 мг, 0,301 ммоль) и триэтиламина (60,9 мг, 0,602 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют твердое вещество 4,4'-диметокситритилхлорид (112 мг, 0,331 ммоль) в атмосфере аргона. Раствор зеленого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают в вакууме. Сырой продукт собирают этилацетатом и промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. В результате фильтрования через силикагель (4,4 г, толуол/этилацетат 6:4) получают указанное в заголовке соединение в виде пены серо-зеленого цвета (202 мг, 96%).

ТСХ (толуол/этилацетат 6:4, силикагель, УФ 254): К_£ = 0,60; ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,22 мин; (94% степень чистоты; Е81+-М8: т/ζ 654 [(М+Н)+]; 656);

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) δ= 7,72-7,61 (м, 2Н), 7, 32-7, 13 (м, 9Н), 6,84-6,77 (м, 4Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 3,71 (с, 6Н), 1,16 (ушир.с, 3Н), 1,12 (ушир.с, 3Н), 1,07 (ушир.с, 3Н).

Б) [6-((К)-2-{[бис-(4-Метоксифенил)фенилметил]амино}-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Дегазированную смесь [бис-(4-метоксифенил)фенилметил] -[(К)-4-(6-бром-3 -фторпиридин-2-ил)5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]амина (196 мг, 0,299 ммоль), амида 5циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (59,8 мг, 0,329 ммоль), ксантфоса (62,4 мг, 0,108 ммоль), карбоната цезия (139 мг, 0,419 ммоль) и РБ₂(БЬа)₃ (33,9 мг, 0,036 ммоль) нагревают в атмосфере аргона в диоксане (6 мл) при 60°С в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водным раствором бикарбоната и затем фильтруют через ЫПо. Полученный фильтрат промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая 226 мг желтоватой пены. Сырой продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (толуол/этилацетат 8:2), получая указанное в заголовке соединение в виде пены светло-желтого цвета. 92 мг (38,6% выход).

ЖХ-МС: К!_Н = 1,20 мин (95% степень чистоты; Е81+-МС: 755, [(М+Н)+]; 756, 757, 758);

Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) : δ 10,24 (ушир.с, ΤΝ^, 8,74 (ушир.д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,21 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,42-6,79 (м, 13Н + 1NΗ), 3,79 (с, 6Н), 1,60 (ушир.с, 3Н), 0,89 (ушир.с, 3Н), 0,78 (ушир.с, 3Н).

е) [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Раствор [6-((К)-2-{[бис-(4-метоксифенил)фенилметил]амино}-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (85 мг, 0,113 ммоль), ТРА (572 мкл, 7,43 ммоль) и триэтилсилана (54 мкл, 0,338 ммоль) в дихлорметане (1,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь выпаривают, и остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая 119 мг коричневато-желтоватой смолы. Полученный продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеБ18ер 12 г, кондиционируют смесью этилацетат/метанол 95:5 и элюируют этилацетатом), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 38 мг (74,6% выход).

- 26 024580

ТСХ (этилацетат/метанол 95:5, силикагель, УФ 254): К_Г = 0,29; ЖХ-МС: К1_т = 0,76 мин (100% степень чистоты; Е81+-М8: 453, [(М+Н)+], 455);

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 12,66 (очень ушир.с, 1ΝΉ), 12,03 (ушир.с, 1ΝΉ), 10,29 (ушир.с, 1ΝΉ), 8,87 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 8,18 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 5,74 (ушир.с, 1ΝΉ), 2,01 (д, 1=2,3 Гц, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 1,44 (д, 1=2,3 Гц, 3Н).

Пример 4. {6-[(К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил]-5фторпиридин-2-ил}амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты

a) 1 -(6-Бром-3 -фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-3 -метоксипропан-1 -он.

К раствору 1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)этанона (11,6 г, 33,9 ммоль, пример 1, стадия Ъ) в дихлорметане (50 мл) добавляют основание Хунига (6,21 мл, 35,6 ммоль) при 0°С, затем ТМ8-трифлат (6,43 мл, 35,52 ммоль, 1,05 экв.) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Диметоксиметан (2,71 г, 35,6 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутилпиридин (0,648 г, 3,39 ммоль) добавляют по каплям при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют ТМ8-трифлат (0,61 мл, 3,39 ммоль). Через 30 мин охлаждающую баню удаляют, и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи (18 часов). Полученную реакционную смесь выливают на холодный солевой раствор, разбавляют этилацетатом и органическую фазу тщательно промывают 10% раствором ИаН8О₄, насыщенным раствором бикарбоната натрия (насыщенный ИаС1) и солевым, раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (13,52 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (320 г, циклогексан/этилацетат 95:5), получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости желтого цвета: 9,18 г (72% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 5:1): К_Г = 0,61; ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,43 мин (100% степень чистоты; Е81+-М8: 376, [(М+Н)+], 378); Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 7,58 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 3,83 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 1,06-0,82 (м, 15Н).

b) [1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-3-метоксипроп-(Е)-илиден]амид (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты.

Смесь тетразтоксида титана (11,03 г, 48,4 ммоль), (8)-трет-бутилсульфинамида (3,52 г, 29 ммоль) и

1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-3-метоксипропан-1-она (9,1 г, 24,18 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивают при 60°С в атмосфере азота в течение 34 ч. Холодную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и выливают в охлажденный льдом солевой раствор (200 мл) при осторожном перемешивании. Осадок фильтруют через слой Ыйо и промывают этилацетатом. Полученный фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырое желтовато-коричневатое масло (10,67 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеФвер колонка 120 г, циклогексан/этилацетат 95:5), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желто-оранжевого цвета. 7,51 г (63,5% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 10:1): К_Г = 0,23; ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,53 мин (98%, Е81 + -М8: т/ζ 479 [(М+Н)+, 1Вг], 481).

c) Этиловый эфир (К)-3-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-5-метокси-3((8)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)пентановой кислоты.

К суспензии цинка (3,07 г, 47 ммоль) и хлорида меди(1) (233 мг, 2,349 ммоль) в сухом ТГФ (90 мл) добавляют 4 капли триметилхлорсилана в атмосфере азота для активации цинка. Через 10 мин медленно добавляют через шприц этил 2-бром-2,2-дифторацетат (9,54 г, 47 ммоль) в течение промежутка времени 20 минут, и устанавливают температуру между 25° и 30°С, используя внешнюю охлаждающую баню (реакция экзотермическая). Полученную реакционную смесь выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 30 мин. Полученную тонкодисперсную суспензию черного цвета добавляют по каплям к раствору [1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-3-метоксипроп-(Е)-илиден]амида (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (7,51 г, 15,66 ммоль) в сухом ТГФ (75 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Через 15 мин реакционную смесь выдерживают при 50°С в течение 2 ч и затем добавляют к холодному водному раствору хлорида аммония (5%). Добавляют этилацетат, и органическую фазу промывают водным раствором лимонной кислоты (5% раствор), водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырое желтоватое масло (9,77 г, приблизительно 4:1 смесь диастереоизомероов) обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеФвер колонка 120 г, циклогексан/этилацетат 85:15), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. 6,11 г. (64,6% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1): К(=0,47; ЖХ-МС: К1_т = 1,54 мин (100%, Е81+-М8: т/ζ 604 [(М+Н)+, 1Вг], 606); Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 7,45 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,04 (м, 2Н), 3,77-3,68 (м, 1Н), 3,31-3,20 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 3,11-3,00 (м, 1Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н), 1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,04-0,95 (м, 9Н), 0,94-0,83 (м, 6Н).

Второстепенный диастереоизомер К(=0,35 (2:1 циклогексан:этилацетат) не выделяют.

- 27 024580

ά) Этиловый эфир (К)-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-5-метокси-3-((8)-2-метилпропан2- сульфиниламино)пентановой кислоты.

Свежеизмельченный КР (1,174, 20,21 ммоль) добавляют к раствору этилового эфира (К)-3-(6-бром3- фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-5-метокси-3-((8)-2-метилпропан-2-сульфиниламино) пентановой кислоты (6,10 г, 10,11 ммоль) и уксусной кислоты (1,157 мл, 20,21 ммоль) в ТГФ (39,8 мл). Добавляют ДМФ (39,8 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. Через 6 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (4,85 г, 98% выход) используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1): К(=0,33; ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,11 мин (100%, ΕδΠ-Μδ: т/ζ 489 [(М+Н)+, 1Вг], 491);

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 7,56-7,48 (м, 1Н), 7,41-7,30 (м, 1Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 4,25-4,05 (м, 2Н), 3,77-3,64 (м, 1Н), 3,34-3,22 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 3,08-2,97 (м, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 1,34 (с, 9Н), 1,18 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).

е) [(К)-1-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-гидрокси-1- (2-метоксиэтил)пропил]амид (δ)2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты.

К раствору этилового эфира (К)-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-5-метокси-3-((§)-2метилпропан-2-сульфиниламино)пентановой кислоты (2,4 г, 4,90 ммоль) в ТГФ (38 мл) добавляют боргидрид лития (214 мг, 9,81 ммоль) двумя порциями. Реакция протекает слегка экзотермически, и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Осторожно добавляют измельченный лед, и полученную реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырую желтоватую смолу (2,05 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеФкер колонка 40 г, циклогексан/этилацетат 4:6), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы. 1,50 г (68,4% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1): К(=0,13; ЖХ-МС: К1_Н1 = 0,84 мин (100%, Ε§I + -Μδ: т/ζ 447 [(М+Н)+, 1Вг], 449);

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 6,34-6,25 (ушир.с, 1Н), 3,95-3,63 (м, 2+1Н), 3,40-3,27 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,84-2,73 (м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 1Н, ОН), 1,35 (с, 9Н).

ί) (К)-3 -Амино-3 -(6-бром-3 -фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-5-метоксипентан-1 -ол.

К раствору [(К)-1-(6-бром-3 -фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-1 -(2-метоксиэтил)пропил] амида ^)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1,50 г, 3,33 ммоль) в метаноле (8,4 мл) добавляют 2М НС1 в диэтиловом эфире (6,56 мл, 13,11 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют 7М аммиак в метаноле (2,7 мл) и полученную бесцветную суспензию выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество тщательно растирают с теплым дихлорметаном, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают дихлорметаном. Полученный фильтрат выпаривают, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии. 1,42 г бесцветного вязкого масла. 100% выход.

ТСХ (циклогексан/этилацетат 4:6): К^0,41; ЖХ-МС: К1_Н1 = 0,52 мин (100%, ΕδΠ-Μδ: т/ζ 343 [(М+Н)+, 1Вг], 345);

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 7,52 (дд, 1=3,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,4, 9,9 Гц, 1Н), 4,23-4,06 (м, 1Н), 3,81 (с, 1Н + ОН), 3,66-3,56 (м, 1Н), 3,30-3,21 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,77-2,66 (м, 1Н), 2,57-2,43 (м, 1Н).

д) ^[(К)-4-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]-4-нитробензамид.

К раствору (К)-3-амино-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-5-метоксипентан-1-ола (1,15 г, 3,35 ммоль) в ТГФ (27,9 мл) добавляют нитробензоилизотиоцианат (767 мг, 3,69 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч добавляют ЭСС (760 мг, 3,69 ммоль) и триэтиламин (34,1 мг, 0,337 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 19 часов, и в конце полученную реакционную смесь выдерживают при 70°С в течение 5 ч. Раствор желто-оранжевого цвета охлаждают и выпаривают в вакууме. Сырой продукт (2,7 г) обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеФкер колонка 120 г, циклогексан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде пены светло-желтого цвета. 650 мг (35,6% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 7:3): К=0,17; ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,15 мин (95%, ΕδΠ-Μδ: т/ζ 517 [(М+Н)+, 1Вг], 519);

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 12,07 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,29 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,687,58 (м, 1Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 4,59-4,42 (м, 1Н), 4,35-4,19 (м, 1Н), 3,87-3,72 (м, 1Н), 3,54-3,39 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,02-2,88 (м, 1Н), 2,71-2,57 (м, 1Н).

1ι) (К)-4-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин- 28 024580

2-иламин.

Суспензию Ы-[(К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2-ил]-4-нитробензамида (640 мг, 1,237 ммоль) и карбоната калия (513 мг, 3,71 ммоль) в метаноле (18,7 мл) перемешивают в течение 22 часов при комнатной температуре. Полученный желтый раствор выпаривают, разбавляют этилацетатом и промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. 400 мг твердого вещества желтого цвета (88% выход). Сурой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1): К{=0,14; ЖХ-МС: К1_Н1 = 0,59 мин (100%, ΕδΙ + -Μδ: т/ζ 368 [(М+Н)+, 1Вг], 370); Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) : δ 7,53-7,43 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,35-4,18 (м, 1Н), 4,144,01 (м, 1Н), 3,71-3,62 (м, 1Н), 3,53-3,40 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,26-3,10 (м, 1Н), 3,05-2,93 (м, 1Н), 2,32-2,14 (ушир.с, 1Н, ΝΗ), 1,77-1,47 (ушир.с, 2Н, ΝΗ плюс ост. вода).

ί) [Бис-(4-метоксифенил)фенилметил]-[(К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро -4Н-[1,3] оксазин-2 -ил] амин.

К раствору (К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3] оксазин-2-иламина (200 мг, 0,543 ммоль) и триэтиламина (110 мг, 1,087 ммоль) в дихлорметане (5,4 мл) добавляют твердое вещество 4,4'-диметокситритилхлорид (202 мг, 0,598 ммоль) в атмосфере аргона. Полученный раствор зеленого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем выпаривают в вакууме. Сырой продукт собирают этилацетатом и промывают водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (380 мг) обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеФкер колонка 12 г, циклогексан/этилацетат 8:2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. 339 мг (93% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 8:2): К(=0,29; ЖХ-МС: К1_т = 1,23 мин (100%, ΕδΙ+-Μδ: т/ζ 670 [(М+Н)+, 1Вг], 672);

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) : δ 7,49-7,16 (м, 11Н), 6,87-6,78 (м, 4Н), 5,41-5,28 (м, 1Н), 3,87-3,59 (м, 9Н), 3,07 (м, 4Н), 2,99-2,85 (м, 1Н), 2,74-2,60 (м, 1Н).

_)) {6-[(К)-2-{[бис-(4-Метоксифенил)фенилметил]амино}-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро4Н-[1,3]оксазин-4-ил]-5-фторпиридин-2-ил}амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты.

Дегазированную смесь [бис-(4-метоксифенил)фенилметил] -[(К)-4-(6-бром-3 -фторпиридин-2-ил)5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]амина (330 мг, 0,492 ммоль), амида 5циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (95 мг, 0,591 ммоль), гас-транс-Х№-диметилциклогексан1,2-диамина (21,65 мг, 0,148 ммоль), карбоната калия (150 мг, 1,083 ммоль) и иодида меди (28,1 мг, 0,148 ммоль) кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в диоксане (12,3 мл) в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь выпаривают, переносят в этилацетат и промывают водный раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая 406 мг красно-коричневой пены. Сырой продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеФкер колонка 12 г, толуол/этилацетат 8:2), получая указанное в заголовке соединение в виде розоватой пены. 152 мг (37,4% выход).

ТСХ (толуол/этилацетат 8:2): К(=0,37; ЖХ-МС: К1_Ш = 1,22 мин (91% степень чистоты; ΕδΙ+-Μδ:

751).

к) {6-[(К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил]-5-фторпиридин-2-ил}амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты.

Раствор {6-[(К)-2-{[бис-(4-метоксифенил)фенилметил]амино}-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил]-5-фторпиридин-2-ил}амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (146 мг, 0,194 ммоль), ТЕЛ (0,989 мл, 12,83 ммоль) и триэтилсилана (0,093 мл, 0,583 ммоль) в дихлорметане (1,9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь выпаривают, и остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. 142 мг бесцветной смолы. Полученный продукт обрабатывают хроматографически на препаративной пластине силикагеля (2 мм, 20x20 см, Мегск, дихлорметан/метанол 95:5), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. 74 мг (8 5% выход).

ТСХ (дихлорметан/метанол 95:5, силикагель, УФ 254): К(=0,28;

ЖХ-МС: К1_Н1 = 0,76 мин (100% степень чистоты; ΕδΙ+-Μδ: 449 [(М+Н)+]);

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф): δ = 10,70 (ушир.с, 1Н, ΝΗ), 9,00 (ушир.с, 1Н), 8,45 (ушир.с, 1Н), 8,308,13 (м, 1Н), 7,84-7,66 (м, 1Н), 5,88 (ушир.с, 3Н), 4,45-4,25 (м, 1Н), 4,19-4,00 (м, 1Н), 3,62-3,44 (м, 1Н), 3,27-3,18 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 2,96-2,83 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,00-1,88 (м, 1Н).

Примеры 5-6. Соединения, перечисленные в табл. 3, получают способом, который аналогичен способу, использованному в примере 4. Однако для примера 5 используют (К)-трет-бутилсульфинамид для получения сульфоксимина на стадии 4Ь.

- 29 024580

Таблица 3

Пример	Соединение	^-ЯМР · (растворитель, δ)	МС [πι/ζ; (Μ+1) Ί
		(400 МГц,
		СОС1Ц : δ 10, 69
		(ушир.с, 1Н),
	Р,	8,92-8,82 (м,
	1Н), 8,55-8,43
	УСуТкА»,	(Μ, 1Н), 7,96-
	т ϊ иу	7,87 (м, 1Н),	ЖХМС;
		7, 68-7,58 (м,	-
5	(б-[(5)-2-амино-5,5-дифтор-4-	1Н) , 4,61-4,45	0,75
	(2-метоксиэтил)-5,б-дигидро-	(м, 1Н), 4,31-	[М+1] =
	4Н-[1,3]оксазин-4-ил]-5-	4,17 (м, 1Н) ,	449
	фторпиридин-2-ил}амид 5-	3,65-3,56 (м,
	циано-3-метилпиридин-2-	2Н) , 3,32 (с.
	карбоновой кислоты	ЗН){ 3,01-2,88
		(м, 1Н), 2,81
		(с, ЗН), 2,58-
		2,43 (м, 1Н)

		(400		МГц,
		СРС!	з) * δ	10,47
	г ννΝνΝΎΊΝΑΝΗ2	(ушир.с, 8,82 (с, 8,41 (дд.	1Н), 1Н), 1Н),
	1 о чЛр	8,06	(С,	1Н) ,	ЖХМС:
	А	7,49		1Н) ,	КРН2 =
6	{6-[(К)“2-амино-5,5-дифтор-4-	4,25	-4,33	(Др	0, 81
	(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-	1Н) ,	3, 97	-4,20	[М+1] =
	4Н- [1,3]оксазин-4-ил]~5-	(м,	1Н) ,	3,42-	514,0
	фторпиридин-2-ил}амид 3-хлор-	3,56	(м,	2Н) ,
	5-трифторметилпиридин-2-	3,19	(с,	ЗН) ,
	карбоновой кислоты	2,78	-2, 92	(м,
		1Н) ,	2,15	-2,31
		(м, 1Н) '

Пример 7. [6-((К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин2-ил]амид 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты

а) [Бис-(4-метоксифенил)фенилметил]-[(К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]амин (К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламин (5 г, 15,43 ммоль, пример 1 промежуточное соединение Ь) растворяют в ЭСМ (154 мл) в атмосфере аргона, добавляют триэтиламин (4,30 мл, 30,9 ммоль) и 4,4'диметокситритилхлорид (5,75 г, 16,97 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток собирают в этилацетат. Органический слой промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (Кеб1кер колонка 120 г, циклогексан/этил), получая указанное в заголовке соединение: 8,16 г (69,2% выход).

ТСХ (циклогексан/этилацетат 3:1, силикагель, УФ 254): К_Г=0,45; ЖХ-МС: К1_Н2 = 1/37 мин; (ЕА + М8: т/ζ 626 [(М+Н)+, 1Вг]; 628);

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 7,71 (дд, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,32-7,08 (м, 9Н), 6,86 (с, 1Н), 6,81-6,77 (м, 4Н), 4,07-4,05 (м, 1Н), 4,02-3,98 (м, 1Н), 3,71 (с, 6Н), 1,05 (ушир.с, 3Н).

- 30 024580

b) [(К)-4-(6-Амино-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил][бис-(4-метоксифенил)фенилметил]амин.

К раствору [бис-(4-метоксифенил)фенилметил]-[(К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]амина (23,4 г, 28,8 ммоль) в аммиаке (173 мл, 1,21 моль, 7М в метаноле) в микроволновой ампуле добавляют этиленгликоль (240 мл) и метанол (240 мл). Добавляют оксид меди Си₂О (1,21 г, 8,46 ммоль) и ампулу запаивают. Полученную реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 43 ч. Холодную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, водным аммиаком и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (400 г, дихлорметан/метанол 98:2 + 0,2% аммиак), получая указанное в заголовке соединение: 4,29 г (25% выход).

ТСХ (дихлорметан/метанол 95:5 + 0,5% аммиак, силикагель, УФ 254) : К(=0,29;

ЖХ-МС: К_Н2 = 1,03 мин; (ΕδΙ + -Μδ: т/ζ 563 [(М+Н)+]); Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) : δ 7,25-7,32 (м, 2Н) 7,10-7,24 (м, 8Н) 6,77 (д, 4Н) 6,59 (с, 1Н) 6,41 (дд, 1Н) 5,77 (д, 2Н) 4,09-4,22 (м, 1Н) 3,91-4,01 (м, 1Н) 3,70 (с, 6Н) 0,97 (ушир.с, 3Н).

c) [6-((К)-5,5-Дифтор-2-{[(4-метоксифенил)-(3-метоксифенил)фенилметил]амино}-4-метил-5,6дигидро -4Н-[1,3]оксазин-4 -ил)-5 -фторпиридин-2 -ил] амид.

3-Хлор-5-трифторметлпиридин-2-карбоновой кислоты [(К)-4-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-5,5дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]-[бис-(4-метоксифенил)фенилметил]амин (250 мг, 0,444 ммоль), 3-хлор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (120 мг, 0,533 ммоль) и ΗΟΆΐ (109 мг, 0,800 ммоль) растворяют в ДМФ (4,44 мл) в атмосфере аргона. Добавляют ΕΌΟΗΟ (128 мг, 0,667 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (КеФкер колонка 12 г, циклогексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение: 100 мг (29,2% выход).

ЖХ-МС: Кф₂ = 1,43 мин; (96% степень чистоты; ΕδΙ+-Μδ: т/ζ 770 [(М+Н)+, 1С1]; 772);

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 11,22 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, 7Н), 6,81-6,74 (м, 5Н), 4,33-4,23 (м, 1Н), 4,08-4,00 (м, 1Н), 3,70 (с, 6Н), 1,06 (ушир.с, 3Н).

ά) [6-((К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амид 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.

[6-((К)-5,5-Дифтор-2-{[(4-метоксифенил)-(3-метоксифенил)фенилметил]амино}-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,104 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,1039 мл), добавляют ТЕЛ (80,0 мкл, 1,04 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь выливают в смесь ледяного этилацетата и ΝΗ₄ΟΗ (25 мас.%). Органический слой промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле (колонка 4 г, дихлорметан/метанол 95:5 + 0,5% аммиак), получая указанное в заголовке соединение: 32 мг (65,9% выход).

ЖХ-МС: = 0,79 мин; (100% степень чистоты; ΕδΙ+-Μδ: т/ζ 468 [(М+Н)+, 1С1]; 470);

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 10,21 (ушир.с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 4,21-4,13 (м, 4Н), 1,83 (т, 3Н).

Пример 7а. Альтернативный синтез [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.

a) (К)-4-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламин.

Соль (+)-камфорсульфоновой кислоты (К)-3-амино-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифторбутан-1-ола (12,75 г, 23,99 ммоль) разделяют между ТВМЕ и водным №-ьСО₃ (10 мас.%), слои разделяют, водный слой экстрагируют ТВМЕ, органический слой экстрагируют насыщенным водным раствором №С1. Объединенные органические слои сушат над №-ьСО₃. растворитель выпаривают, получая свободное основание в виде кристаллов белого цвета.

К раствору (К)-3-амино-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифторбутан-1-ола (9,49 г, 31,7 ммоль) в ΕΐΟΗ (256 мл) добавляют №-ьСО₃, (1,066 г, 12,69 ммоль) и цианогенбромид (10,08 г, 95 ммоль), и полученную смесь нагревают при 85°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают, и остаток переносят в 1н ΗΟ и ТВМЕ, слои разделяют, и органический слой промывают 1н. Η0. Водный слой объединяют, подщелачивают, добавляя твердый №₂СО₃, и экстрагируют ТВМЕ (2х). Объединенные ТВМЕ экстракты промывают насыщенным водным раствором №С1, сушат над К₂СО₃, получая нужный продукт в виде смолы желтого цвета. Полученный материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: К.1ц₅ = 2,716 мин; ΕδΙΜδ [М+Н]+ = 324,0/326,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ά..): δ 7,76-7,59 (м, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 4,43-4,30 (м, 1Н), 4,24-4,10 (м, 1Н), 1,63 (ушир.с, 3Н).

b) (К)-4-(6-Амино-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламин.

- 31 024580

К раствору (К)-4-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2иламина (8,73 г, 23,17 ммоль) в этиленгликоле (139 мл) и водном растворе Ν4₃ (25% масс., 108 мл) в автоклаве добавляют оксид меди(1) (497 мг, 3,47 ммоль), и полученную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь экстрагируют ЕЮАс. органический слой промывают водным раствором Ν4₃ (12 мас.%, 2х), объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором №С1, сушат над №₂БО₄ и выпаривают. Остаток растворяют в ТВМЕ и экстрагируют 1н. НС1 (2х). Объединенные водные слои подщелачивают, добавляя твердый №₂СО₃, добавляют №С1, и водный раствор экстрагируют ЭСМ (4х). Объединенные ЭСМ экстракты сушат над К₂СО₃ и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде сероватой смолы. Полученный сырой материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н5= 2,584 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+ = 261,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-сЕ) : δ 7,23 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 4,29-4,15 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н).

с) трет-Бутиловый эфир [(К)-4-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2-ил]карбаминовой кислоты.

К раствору (К)-4-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин2- иламина (4,53 г, 17,41 ммоль) в ЭСМ (46 мл) добавляют Э1РЕА (4,26 мл, 24,37 ммоль) и Вос₂О (4,56 г, 20,89 ммоль), и полученную смесь нагревают при 40°С в течение ночи. Растворитель выпаривают (при 34°С) и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (циклогексан/ [ЕЮАс/МеОН 95:5] от 4:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены.

ВЭЖХ: К_Н5= 3,001 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+= 361,2;

Ή-ЯМР (600 МГц, СПС1₃) : δ 7,26 (т, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 4,51 (ушир.с, 2Н), 4,40-4,29 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).

ά) трет-Бутиловый эфир ((К)-4-{6-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]-3-фторпиридин-2-ил}-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил)карбаминовой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира [(К)-4-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-5,5-дифтор-4-метил-5,6дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил]карбаминовой кислоты (134 мг, 0,372 ммоль) в ДМФ (1,3 мл) добавляют 3хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (101 мг, 0,446 ммоль) и НОА1 (91 мг, 0,669 ммоль). Полученную смесь охлаждают до 0°С, добавляют ЕОСхНС1 (107 мг, 0,558), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, при этом оставляя нагреваться до комнатной температуры. К полученной реакционной смеси добавляют ТВМЕ и воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют ТВМЕ. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃, насыщенным водным раствором №С1, сушат над М§БО₄ и выпаривают. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 6:1 до 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

ВЭЖХ: К1_Н7= 2,920 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+ = 568,0/570,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 11,25 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,08 (ушир.с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 4,57-4,41 (м, 2Н), 1,72 (с,3Н), 1,40 (с, 9Н),

е) [6-((К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амид 3-хлор-5-фрифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира ((К)-4-{6-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбонил)амино]3- фторпиридин-2-ил}-5, 5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-ил)карбаминовой кислоты (180 мг, 0,317 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) добавляют ТРА (0,5 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выливают в 10% водный №₂СО₃, добавляют еще ЭСМ и слои разделяют. Полученную водную фазу экстрагируют ЭСМ (3х), объединенные ЭСМ фазы сушат над К₂СО₃ и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

ВЭЖХ: К_Н8= 3,001 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+ = 468,0/470,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, СОС1₃): δ 10,22 (ушир.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 4,33-4,13 (м, 4Н), 1,85 (с, 3Н).

Примеры 8-21. Соединения, перечисленные в табл. 4, получают способом, который аналогичен способу, использованному в примере 7.

- 32 024580

Таблица 4

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 3,5дихлорпиридин-2-карбоновой кислоты

νη₂ о :6-((К)-2-амино-5,5-дифтор4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 3амино-5-(2,2,2трифторэтокси)пиразин-2карбоновой кислоты

________ί__ г

νη₂ о [б-((К)-2-амино-5,5-дифтор· 4-метил-5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 3амино-5-(2,2дифторэтокси)пиразин-2карбоновой кислоты

(400	МГц,	ДМСО-
ά6) :	δ	10, 97
(ушир.с,	1Н) ,
			ЖХМС:
8,73	(С,	1Н),
			КДн2 =
8,45	(с,	1Н) ,
			0,75;
8, 17	(дд,	1Н),
			[М+1] =
7,75	(дд,	1Н) ,
			434,0/
5,75	(ушир.с,
			436,0
2Н) ,	4, 36	-4,28
(м,	2Н) ,	1,66
(с, ЗН)
(400	МГц,	ДМСО-
ά6) :	δ 9,93 (с,
1Н) ,	8,16	(дд,
1Н),		7,89
(ушир	• с,	2Н) ,	ЖХМС:
7,78-	7,73	(м,	КРН2 =
1Н),	7, 73	(с,	0,43;
1Н) ,	5, 78	(С,	[М+1] =
2Н) ,	5,05	(кв,	480,5
2Н) ,	4, 36	-4,27
(м,	1Н),	4,25-
4, 16	(м,	1Н),
1, бб	(с, ЗН)
(400	МГц,	ДМСО-
	δ	9, 96
(ушир	• С,	1Н),
8, 19	(дд,	1Н),	ЖХМС:
8,03-	7,75	(м,	КРн2
ЗН) ,	7, 67	(с,	0,78;
1Н),	6, 46	(тт,	[М+1] =
1Н),	4,63	(тд,	462,1
2Н) ,	4, 42	-4,31
(м,	2Н) ,	1,71
(ушир	.с, ЗН)

- 33 024580

- 34 024580

- 35 024580

Ρ

[6-((Η)-2-амино-5,5-дифтор4-метил-5,б-дигидро-4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 3хлорпиридин-2-карбоно вой кислоты

СЬС13)	: δ	10,44
(ушир.	с,	1Н) ,
8,61	(Д/	1Н) ,
8,46	(Дл	1Н),
7,90	(д,	1Н),
7,53	(т.	1Н),

7,50-7,44 (м, 1Н), 4,92 (ушир,С, 2Н),

4,39-4,17 (м,

2Н), 1,91 (ушир.с, ЗН)

ЖХМС:

Κΐ·Η2 = О, 67;

[М+1] =

400,1

[б-((К)-2-амино-5,5-дифтор4-метил-5,б-дигидро~4Н[1,3]оксазин-4-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 3хлор-5~(З-метоксипроп-1инил)пиридин-2-карбоновой кислоты

(400		МГц,
СОС1з)	; δ	10,45
(ушир	.с,	1Н) ,
8,62	(д,	1Н),
8,47	(дд,	1Н) ,
7,91	(Дг	1Н),
7,56	(дд<	1Н),
4,47-·	4,24	(м,
4Н) ,	3, 48	(с.
ЗН) ,		1, 95
(ушир	.0, ЗН)

ЖХМС:

Кб_Н2 = 0,80; [М+1] =

468,1

Примеры 22-36. Соединения, представленные далее в табл. 5, также получают способом, аналогичным способу, использованному в примера 7. Соединения примеров 26 и 27 выделяют после стадии удаления защитных групп, используя препаративную ТСХ (ОСМ/МеОН 95,5).

Таблица 5

Пример	Структура соединения	2Н ЯМР (растворитель, δ)	МС [т/ζ; (М+1) +]
	ί Ρ ί	(400	МГц,
		ДМСО-сЦ) :	δ
		10,44 (ушир.с,
	1 1 2 ΝΗ2 О			ЖХМС:
	1Н), 8,28-	8,13
			Кбн2 =
22	[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-	(Μ, ΖΗ), ί	, 02-	0, 69;
	4-метил-5,6-дигидро-4Н-	7,84 (м,	ЗН) ,	[М+1] =
	[1,3]оксазин-4-ил)-5-	6,98 (т,	1Н,	432,2
	фторпиридин-2-ил]амид 3-	СНГ2), 4	, 66-
	амино-5-дифторметилпиразин-	4,57 (м,	2Н) ,
	2-карбоновой кислоты	1,82 (с, ЗН)
		(400	МГц,
		ДМСО-сЦ) :	δ
	Р	9,91 (с,	1Н),
	н 'у?	8,17 (дд, 1Н), 7,87 (ушир.с,	ЖХМС:
	ΝΗ2 о к. Πχ.
		2Н), 7,74	(д,	ΚΪ-Η2 “
	[6- ((К.) -2-амино-5, 5-дифтор-	1Н) , 7,76	(д.
	4-метил-5,6-дигидро-4Н-		0,79;
23	1Н), 7,62	(С,	[М+1] =
[1,3]оксазин-4-ил)-5-
	1Н) ,	5, 83
			460,1/
	фторпиридин-2-ил]амид 3-	(ушир.с,	1Н),	462,1
	амино-5-(2-	4,66-4,53	(м,
	хлорэтокси)пиразин-2-	2Н), 4,40-	4,14
	карбоновой кислоты	(м, 2Н), 4	, 06-
		3,97 (м,	2Н) ,
	1,66 (с, ЗН)

- 36 024580

- 37 024580

- 38 024580

	(400	МГц,
		. Р	ДМСО-	<ае):	δ
	Γ^ίι Η	''о	10,99	(с,	1Н>,
		л,„
		Л 'Ν ΝΗ,	8, 68	(с,	1Н),
	α ο 1%			ЖХМС:
	[6-((К)-2-ЙМИНО-5,5	т	8,23	(с,	1Н) ,	Н0н2 ”
	-дифтор-	8, 17	(д,	1Н) ,
				0, 68;
32	4-мОтил-5,6-дигидро-4Н-	7, 75	(т,	1Н) ,
				[М+1] =
	11,3|оксазин-4-ил)-5-	5, 76	(ушир.с,	454,2/
	фторпиридин-2-ил]амид 3-	2Н) ,	5, 52	(т,
			456, 1
	хлор-5-(Згидроксипроп-1-	1Н) ,	4,39	(Др
	инил)пиридин-2-карбоновой	2Н) ,		4,32
	кислоты		(ушир		2Н) ,
			1, 66	(с, ЗН)
			(400		МГц,
			ДМСО-	<^б) :	δ
	Р 1		10, 34	(с,	1Н) ,
	=ζγ\ X 1>3< А ук	^Ό ''гИхн2	8,20	(дд,	1Н) ,
	ι Π ΥΥ	8,07	(с,	1Н) ,
	ΝΗ, 0 ϋ			ЖХМС:
		7,77	(дд,	1Н) ,
	[ 6- ( (В.) - 2-амино-5,5	-дифтор-	7,48	(с,	1Н) ,
33				0,74;
	4-метил-5, 6-дигидро-4Н-	7,24	(ушир.с,	[М+1] =
	[1,3]оксазин-4-ил)-5-	2Н) ,	7,14	(Т,
				431,2
	фторпиридин-2-ил]амид 3-	1Н,	СНГ2),
	амино-5-дифторметилпиридин-	5,80	(С,	2Н) ,
	2-карбоновой кислоты	4,39-	4,14	(м,
			2Н) ,	1, 67	(с,
			ЗН)

	Р р С( А+ и ш2 о	(400 ДМСО-0б) :	МГц, δ 1Н) , 1Н),	ЖХМС:
9, 99 8,13	(с, (дд,
		7, 97	(ушир.с.	ΚΪ-Η2 =
	[6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-
	4-метил-5,б-дигидро-4Н-	2Н) ,	7,80	(дд,	0,31;
34
	[1,3]оксазин-4-ил)-5-	1Н) ,		5,83	[М+1] =
		(ушир.с.	2Н) ,	480,2/
	фторпиридин-2-ил]амид 3-
	амино-6-хлор-5-(1,1-	4,43-	4,17	(м,	482,2
		2Н) ,	2,05	(т,
	дифторэтил)пиразин-2-
	карбоновой кислоты	ЗН) ,	1,68	(с,
		ЗН)
		(600		МГц,
	Ν*. Ά	ДМСО- 10,41 9,26	ύ6) : (с, (с,	δ 1Н) , 1Н) ,
	О кДр	ЖХМС:
		8,64	(дд,	1Н) ,
35	[6- ( (К.) -2-амино-5,5-дифтор- 4-метил-5,6-дигидро-4Н-	8,35	(д,	1Н),	Нбн2 = 0, 66;
8,23	(д.	1Н),
	[1,3]оксазин-4-ил)-5-	[М+1] =
	7,82	(т,	1Н),
	391,2
	фторпиридин-2-ил]амид 5-	5,83	(ушир.с.
	цианопиридин-2-карбоновой	2Н) ,	4,40-	4,20
	кислоты	(м,	2Н) ,	1, 68
		(с, ЗН)

- 39 024580

		(600 МГц,
	Р и с V	СОС13) : δ
		10,30 (ушир.с,
	Ή2 ιΓ · ' ΝΗ2 α о	1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,49-8,36	ЖХМС:
	[6- { (Е) -2-амино-5, 5-дифтор-	Кб|12 =
(м, 1Н), 8,03
	2,981;
36	4-метил-5,6-дигидро-4Н- [1,3]оксазин-4-ил)-5-	(с, 1Н), 7,52 (τ, 1Н), 4,33	[М+1] -
	464,0/
	фторпиридин-2-ил]амид 3-	(ушир.с, 1Н},	466, 0
	хлор-5- [1,1-	4,25-4,13 (м,
	дифторэтил)пиридин-2-	2Н) , 2, 04 (т.
	карбоновой КИСЛОТЫ	ЗН), 1,85 (с,
		ЗН)

Пример 37. [6-((К)-2-Амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2 -ил] амид 3 -амино-5 -(1,1 -дифторэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты

К раствору [6-((К)-2-амино -5,5 -дифтор-4 -метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3] оксазин-4-ил)-5 -фторпиридин2-ил]амида 3-амино-6-хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты [пример 34] (54 мг, 0,113 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 10 мл) добавляют Рй/С 10% (ΒΑδΡ 4505 Ό/К Е, 12 мг), и полученную смесь хранят в атмосфере водорода. Через 2,5 ч добавляют еще Рй/С 10% (ΒΑδΡ 4505 Ό/К Е, 11 мг) и гидрирование продолжают еще 2,5 ч. Полученную реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают МеОН и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (ЭСМ до ЭСМ/МеОН 9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета.

ВЭЖХ: К1_Н2= 0,76 мин; ΕδΙΜδ [М+Н]+= 446,2;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) : δ 10,25 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 7,79 (дд, 1Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 4,44-4,14 (м, 2Н), 2,00 (т, 3Н), 1,68 (с, 3Н)

Получение промежуточных соединений

Альтернативный синтез (К)-3-амино-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифторбутан-1-ола (пример 1 промежуточное соединение д):

a) 1 -(6-Бром-3 -фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)этанон.

К раствору диизопропиламина (11,33 г, 112 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют п-ВиЫ (44,8 мл, 2,5 моль/л в гексанах) при температуре ниже -50°С. Раствор 2-бром-5-фтор-4-триэтилсиланилпиридина (25 г, 86 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют к БЭА-раствору при -78°С по каплям при температуре ниже -65°С. Через 70 мин при -78°С быстро добавляют ΌΜΑ (10,49 мл, 112 ммоль) по каплям, получая темнокрасный раствор и поддерживая температуру ниже -57°С. Через 30 мин охлаждающую баню удаляют, и полученную реакционную смесь оставляют до достижения -40°С. Холодную реакционную смесь выливают в смесь 2М водная НС1 (160 мл)/вода (200 мл)/солевой раствор (100 мл). Добавляют третбутилметиловый эфир и слои разделяют. Органическую фазу дважды промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая масло желтого цвета. Сырой продукт (28,67 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ (циклогексан/этилацетат 10:1): К{=0,61; ЖХ-МС: К1_Н, = 1,46 мин; (98% степень чистоты; ΕδΙ+Μδ: т/ζ 332 [(М+Н)+, 1Вг]; 334);

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,59 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 1,06-0,83 (м, 15Н).

b) Этиловый эфир (К)-3-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2метилпропан-2-сульфиниламино)масляной кислоты.

a) Смесь тетраэтоксида титана (25,07 г, 110 ммоль), (К)-трет-бутилсульфинамида (13,32 г, 110 ммоль) и 1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)этанона (28,67 г, 85 ммоль, 98% степень чистоты) в ТГФ (250 мл) нагревают в атмосфере азота в течение 24 ч при 60°С. Холодную реакционную смесь затем концентрируют для удаления этанола. Добавляют сухой толуол (2x150 мл) и удаляют в вакууме для минимизации содержащегося этанола. В конце добавляют сухой ТГФ (250 мл).

b) Реагент Реформатского получают в отдельной колбе. К суспензии цинка (17,15 г, 262 ммоль) и хлорида меди(1) (1,256 г, 12,68 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют 3 капли триметилхлорсилана в

- 40 024580 атмосфере азота для активации цинка. Через 10 мин медленно добавляют через шприц этил 2-бром-2,2дифторацетат (51,5 г, 254 ммоль) при температуре между 25 и 35°С. (Реакция слегка экзотермическая с индукционным периодом). Полученную реакционную смесь выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 45 мин.

Раствор сульфоксимина охлаждают до 0°С и реагент Реформатского Ь) быстро добавляют к раствору сульфоксимина а). Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают при 50°С в течение 4 ч.

Холодную реакционную смесь выливают в охлажденный льдом водный 5% раствор серной кислоты (300 мл) при осторожном перемешивании. Полученную суспензию разбавляют водой (150 мл) и ТВМЕ (от 500 до 1000 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин (рН около 3-4). Органическую фазу тщательно промывают большим количеством воды с обратной экстракцией водной фазой. Органическую фазу в итоге промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт (52,4 г, масло коричнево-красного цвета, 65,3% выход) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1): Κ_ί= 0,46;

ЖХ-МС: Ρ,Ιιπ = 1,53 мин; (47% степень чистоты; ЕЗН-МЗ: т/ζ 559 [(М+Н)+, 1Вг]; 561); основной изомер;

ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,55 мин; (11,9% степень чистоты; ЕЗН-МЗ: т/ζ 559 [(М+Н)+, 1Вг]; 561); второстепенный изомер.

с) Этиловый эфир (К)-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)масляной кислоты.

Свежеизмельченный КР (9,78 г, 168 ммоль) добавляют к раствору этилового эфира (К)-3-(6-бром-3фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)масляной кислоты (52,34 г, 56,1 ммоль, 60% степень чистоты) и уксусной кислоты (9,64 мл, 168 ммоль) в ТГФ (200 мл). Добавляют ДМФ (200 мл), и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч полученную реакционную смесь разбавляют ТВМЕ и тщательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (35,9 г, масло желтовато-коричневого цвета, 86% выход, 60% степень чистоты) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1): К_£ = 0,30; ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,10 мин; (53% степень чистоты; ЕЗНМЗ: т/ζ 445 [(М+Н)+, 1Вг]; 447); основной изомер; ЖХ-МС: К1_Н1 = 1,15 мин; (7% степень чистоты; ЕЗНМЗ: т/ζ 445 [(М+Н)+, 1Вг]; 447); второстепенный изомер.

б) [(К)-1-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-гидрокси-1-метилпропил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты.

К раствору этилового эфира (К)-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-((К)-2-метилпропан2-сульфиниламино)масляной кислоты (35,9 г, 48,4 ммоль) в ТГФ (225 мл) порциями добавляют боргидрид лития (2,63 г, 121 ммоль) при внешнем охлаждении. Экзотермическую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Осторожно добавляют измельченный лед и воду, и полученную реакционную смесь разбавляют ТВМЕ и нейтрализуют раствором 2н. НС1. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния в присутствии древесного угля, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт (29,74 г липкую маслянистую смолу коричнево-желтого цвета) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1): К_£ = 0,30; ЖХ-МС: К1_Ш = 0,94 мин; (83% степень чистоты; ЕЗНМЗ: т/ζ 403 [(М+Н)+, 1Вг]; 405); основной изомер; ЖХ-МС: К1_Н£ = 1,15 мин; (14% степень чистоты; ЕЗН-МЗ: т/ζ 403 [(М+Н)+, 1Вг]; 405); второстепенный изомер.

е) Соль камфорсульфоновой кислоты (К)-3-амино-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2дифторбутан-1-ола.

К холодному раствору [(К)-1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-3-гидрокси-1-метилпропил] амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (29,74 г, 61,2 ммоль, 83% степень чистоты) в метаноле (150 мл) добавляют НС1/диоксан 4н (59,8 мл, 239 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют ТВМЕ (300 мл) и измельченный лед. Органическую фазу экстрагируют водой (3x200 мл, рН доводят до около 2 при каждой экстракции, используя 2н раствор НС1). Полученную твердую фазу промывают ТВМЕ и добавляют твердый карбонат калия. Свободное основание экстрагируют ТВМЕ и сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают 15,5 г в виде масла коричневого цвета.

ЖХ-МС (сырой) Κΐ=0,43 мин. (85%, ЕЗ+ т/ζ 299, 301).

(+)-соль камфорсульфоновой кислоты: (К)-3-амино-3-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,2-дифторбутан-1-ол (13 г сырой материал, 36,52 ммоль) и (+)-СЗА моногидрат (9,13 г, 36,52 ммоль) в ацетоне (230 мл) нагревают до растворения. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выдерживают 10 часов при -20°С. Твердое вещество отфильтровывают и промывают охлажденным льдом ацетоном и сушат при 70°С в течение 2 ч в вакуумном термостате. Получают 13,66 г твердого вещества белого цвета (теоретический выход: 19,38 г: 70%).

- 41 024580

ЖХ-МС: К1=0,45 мин. (>98% степень чистоты, Е8+ т/ζ 299, 301 слабый сигнал). Хиральная ВЭЖХ: СЫгасе1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм; гептан-этанол-метанол 95:3:2,1 мл/мин, К!=14,188 мин 90,76%; К1=16,17 мин 9,2%: е.е. 82%.

Перекристаллизация: 13,66 г перекристаллизовывают из смеси горячего ацетона (220 мл) и этанола (50 мл). Получают прозрачный раствор. Колбу выдерживают при -20°С в течение уикэнда. Твердое вещество отфильтровывают, промывают охлажденным льдом ацетоном и сушат в вакуумном термостате при 70°С. Получают твердое вещество белого цвета: 9,31 г. ЖХ-МС К=0,45 мин. (100% степень чистоты, Е8+ т/ζ 299, 301). Хиральная ВЭЖХ: СЫгасе1 ОЭ-Н, 250x4,6 мм; гептан-этанол-метанол 95:3:2, 1 мл/мин., К!=14,205 мин 98,21%; К=16,207 мин. 1,7%: е.е. 96,4%. Свободное основание:

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,76-7,70 (м, 2Н), 5,29 (ушир.с, 1Н, ОН), 3,89-3,70 (дт, 2Н, СН2), 1,59 (с, 3Н).

Получение промежуточных соединений, строительных блоков замещенных кислот.

Строительные блоки замещенных кислот или коммерчески доступны, или их можно получить, как раскрыто далее в описании или аналогичным способом.

Кислота-1. 3-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновая кислота.

a) Метиловый эфир 3-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты.

Смесь 2,2,2-трифторэтанола (6,9 мл, 96 ммоль) и карбоната цезия (1,56 г, 4,8 ммоль) перемешивают в течение 20 мин, добавляют метиловый эфир 3-амино-5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты [28643-165] (600 мг, 3,2 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 42 ч. Для завершения реакции полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение еще 3 ч. Добавляют ИН₄С1, и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над Иа₂8О₄ и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (отциклогексана до циклогексан/ЕЮАс 3:7), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,83 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 252,2;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) : δ 7,66 (с, 1Н), 7,60 (ушир.с, 2Н), 5,03 (кв, 2Н), 3,81 (с, 3Н).

b) 3-Амино-5- (2,2,2-трифторэтокси) пиразин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 1,59 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 1н. гидроксид натрия (2,5 мл, 2,5 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученной смеси добавляют 1н. НС1 (2,39 мл, 2,39 ммоль), после перемешивания в течение 5 минут добавляют толуол и растворители выпаривают, получая указанное в заголовке соединение вместе с хлоридом натрия в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Полученную смесь используют в реакциях сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,71 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 238,2;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) : δ 7,46 (с, 1Н), 4,97 (кв, 2Н).

Кислота-2. 3-Амино-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения кислоты-1, используя 2,2-дифторэтанол вместо 2,2,2-трифторэтанола [Кислота-1 стадия а)].

ВЭЖХ: Ηΐ.- 0,60 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 220,2;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) : δ 12,51 (ушир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,43 (тт, 1Н), 4,59 (тд, 2Н).

Кислота-3. 3-Амино-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения кислоты-1, используя 3-фторпропан-1-ол вместо 2,2,2-трифторэтанола [кислота-1 стадия а)] и гидроксид лития вместо гидроксида натрия [Кислота-1 стадия Ъ)].

ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,60 мин; Е81М8 [М+Н]+= 216,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) : δ 8,98 (ушир.с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 2,20-1,99 (м, 2Н).

Кислота-4. 3-Амино-5- (3-фторпропокси) пиразин-2-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения кислоты-1, используя 2-метоксиэтанол вместо 2,2,2-трифторэтанола [Кислота-1 стадия а)].

ВЭЖХ: К1_Н1 =0,53 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 214,2;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 12,49 (ушир.с, 1Н), 7,54 (ушир.с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 4,49-4,33 (м, 2Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н).

Кислота-5. 3-Амино-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоновая кислота.

а) Метиловый эфир 3-амино-4-оксипиразин-2-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты [16298-03-6] (15 г, 98 ммоль) в СНС13 (245 мл) добавляют тСРВА (26,6 г, 108 ммоль), и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 40 мин. Для завершения реакции добавляют дополнительно тСРВА (2,5 г) и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение дополнительно 40 мин. Полученную смесь разбавляют смесью ОСМ/хлороформ (1/1) и затем добавляют насыщенный водный раствор ИаНСО₃. Органический слой выделяют, и водный слой экстрагируют несколько раз сме- 42 024580 сью ОСМ/хлороформ (1/1). Объединенные органические слои сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают, получая твердое вещество желтого цвета. (12,6 г, 68% выход, 90% степень чистоты).

ВЭЖХ: К1_Н1 =0,33 мин; Е8Ш8 [М+Н]+ = 170,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 8,48 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,70 (ушир.с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).

b) Метиловый эфир 3-ацетиламино-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-карбоновой кислоты.

Раствор метилового эфира 3-амино-4-оксипиразин-2-карбоновой кислоты (11,3 г, 66,8 ммоль) в Ас₂О (150 мл, 1590 ммоль) и АсОН (200 мл) нагревают при 120°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают, и выпаривают совместно с толуолом. Полученный сырой материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,45 мин; Е8КУ18 [М+Н]+ = 212,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 12,55 (ушир.с, 1Н), 11,04-10,75 (м, 1Н), 7,76 (ушир.с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).

c) Метиловый эфир 3-ацетиламино-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-ацетиламино-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,136 ммоль, 80% степень чистоты) в сухом ТГФ (8 мл) в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (119 мг, 0,455 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (ЭЕАЭ, 0,072 мл, 0,455 ммоль) при -10°С.

Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем добавляют 2-фторэтанол (0,033 мл, 0,568 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Для завершения реакции добавляют дополнительно трифенилфосфин (119 мг, 0,455 ммоль) и ЭЕАЭ (0,072 мл, 0,455 ммоль) при -10°С, и полученную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин перед добавлением 2-фторэтанола (0,033 мл, 0,568 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 100 мин. Добавляют дополнительно трифенилфосфин (119 мг, 0,455 ммоль) и ЭЕАЭ (0,072 мл, 0,455 ммоль) при -10°С, и полученную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин перед добавлением 2фторэтанола (0,033 мл, 0,568 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 часов. Добавляют насыщенный водный раствор №-1НС.'Оз, и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические слои промывают водным раствором хлорида натрия, фильтруют, сушат над №₂8О₄ и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от ЭСМ до ЭСМ/ЕЮАс 9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (300 мг).

ВЭЖХ: К_Н2= 0,63 мин; Е8Ш8 [М+Н]+ = 258,4;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 10,70 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 4,98-4,81 (м, 1Н), 4,77-4,72 (м, 1Н), 4,684,63 (м, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).

ά) Метиловый эфир 3-амино-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты.

К смеси метилового эфира 3-ацетиламино-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (330 мг, 0,962 ммоль) в сухом МеОН (12 мл) добавляют метоксид натрия (52,0 мг, 0,962 ммоль) при 0°С. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ₄Ο, и затем смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от ЭСМ до ЭСМ/ЕЮАс 9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (176 мг).

ВЭЖХ: К_Н2= 0,62 мин; Е8Ш8 [М+Н]+ = 216,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 7,56 (с, 1Н), 7,50 (ушир.с, 2Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 4,74-4,67 (м, 1Н), 4,62-4,55 (м, 1Н), 4,53-4,45 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н).

е) 3-Амино-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (176 мг, 0,818 ммоль) в ТГФ (6,8 мл) добавляют раствор 1М №ОН (900 мкл, 0,900 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют раствор 1М НС1 (1096 мкл, 1,096 ммоль), полученную смесь выпаривают досуха и затем выпаривают совместно с толуолом, получая твердое вещество светло-пурпурного цвета (212 мг). Сырой материал используют непосредственно в реакциях сочетания.

ВЭЖХ: К_Н2= 0,50 мин; Е8Ш8 [М+Н]+ = 202,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 12,52 (ушир.с, 1Н), 7,56 (ушир.с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 4,71 (дд, 1Н), 4,60-4,54 (м, 1Н), 4,50 (дд, 1Н).

Кислота-6. 3-Амино-5-(2-хлорэтокси) пиразин-2-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения кислоты-5, используя 2-хлорэтанол вместо 2-фторэтанола [кислота-5, стадия с)], добавляя дополнительно 1М №ГОН (200 мкл, 0,200 ммоль) после 48 ч перемешивания на стадии е).

ВЭЖХ: К_Н2= 0,62 мин; Е8Ш8 [М+Н]+ = 218,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 12,45 (ушир.с, 1Н), 7,69 (ушир.с, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 4,59-4,46 (м, 2Н), 4,01-3,93 (м, 2Н).

Кислота-7. 3-Амино-5-пентадейтероэтоксипиразин-2-карбоновая кислота.

- 43 024580

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения кислоты-5, используя пентадейтероэтанол вместо 2-фторэтанола [Кислота-5, стадия с)], используя время реакции 24 ч после второго добавления трифенилфосфина, ЭЕАЭ и пентадейтероэтанола вместо 1 ч, как на стадии

с).

ВЭЖХ: К1_Н2= 0,58 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 189,1; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) : δ 12,43 (ушир.с, 1Н), 7,52 (ушир.с, 2Н), 7,46 (с, 1Н).

Кислота-8. 3 - Амино -5 - [2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этокси] пиразин-2-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения кислоты-5, используя трет-бутил 2-гидроксиэтилметилкарбамат [57561-39-4] вместо 2-фторэтанола [кислота-5, стадия с)], используя время реакции 24 ч после третьего добавления трифенилфосфина, ЭЕАЭ и 2-гидроксиэтилметилкарбамата вместо 2 ч на стадии с). На стадии е) осуществляют второе и третье добавление 1М №ГОН (106 мкл, 0,106 ммоль) после 72 ч и после 144 ч, включая гашение 1М НС1 (539 мкл, 0,539 ммоль).

ВЭЖХ: К1_Н2= 0,82 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 313,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆): основной ротамер): δ 7,32 (ушир.с, 1Н), 4,34 (ушир. с, 2Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 1,29 (ушир.с, 9Н).

Кислота-9. 3-(ди-трет-Бутоксикарбониламино)-5-дифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.

a) Метиловый эфир 3-амино-5-винилпиразин-2-карбоновой кислоты.

К смеси метилового эфира 3-амино-5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (СВ 1248146, 161 мг, 0,86 ммоль), трибутил(винил)олова (0,352 мл, 1,204 ммоль) и хлорида лития (102 мг, 2,498 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют РБС1₂(РРН₃)₂ (30,2 мг, 0,043 ммоль), и полученную смесь нагревают до 85°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические слои промывают водой и полунасыщенным водным раствором №С1, сушат над №₂8О₄ и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от циклогексана до циклогексан/ЕЮАс 1:9), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

ВЭЖХ: К1_Н4= 0,71 мин; Е81М8 [М+Н]+= 179,9;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Б₆) : δ 8,04 (с, 1Н), 7,35 (ушир.с, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 3,84 (с, 3Н).

b) Метиловый эфир 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-винилпиразин-2-карбоновой кислоты.

К охлажденному льдом раствору метилового эфира 3-амино-5-винилпиразин-2-карбоновой кислоты (1,28 г, 7,14 ммоль) в ЭСМ (45 мл) добавляют Вос₂О (8,58 г, 39,3 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем полученную смесь нагревают при 40°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду, и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои промывают 0,5н. НС1 и насыщенным водным раствором №С1, сушат над №-ь8О₄ и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (циклогексан+5% ΝΉΐ₃ до ЕЮАс+5% ΝΉΐ₃), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

ВЭЖХ: К1_Н1 = 1,15 мин; Е81М8 [М-Вос]+ = 280,3;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) : δ 8,93 (с, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,51 (дд, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 1,34 (с, 18Н).

c) Метиловый эфир 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-формилпиразин-2-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 3- (ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-винилпиразин-2-карбоновой кислоты (1 г, 2,64 ммоль) и бикарбоната натрия (0,332 г, 3,95 ммоль) в ЭСМ (45 мл) и МеОН (15 мл) охлаждают до -78°С и продувают кислородом в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь обрабатывают озоном в течение 40 мин до тех пор, пока полученная смесь не становится голубой. Полученную реакционную смесь продувают кислородом в течение 10 мин и азотом в течение 10 мин, затем добавляют диметилсульфид (0,487 мл, 6,59 ммоль) при -78°С, и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют ЭСМ и промывают 10% водным раствором тиосульфата натрия. Водный слой экстрагируют ЭСМ, и объединенные органические слои сушат над №-ь8О₄ и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. Полученное соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б₆) : δ 10,07 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 3, 94 (с, 3Н), 1,36 (с, 18Н).

Б) Метиловый эфир 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.

К охлажденному льдом раствору метилового эфира 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-формилпиразин-2-карбоновой кислоты (550 мг, 1,44 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляют по каплям в течение 1 ч деоксофтор (ЭеохоПиог) (50% в ТГФ, 0,798 мл, 4,33 ммоль). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 2,5 ч, затем полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором-хлорида

- 44 024580 натрия, сушат над №^О₄ и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (циклогексан + 5% ΝΕΐ₃ до циклогексан + 5% ΝΕΐ₃/ΕΐΌΛο + 5% ΝΕΐ₃ 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

ВЭЖХ: К_Н1 = 1,14 мин; ΕδΤΜδ |2\1-\а|' = 829,6;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 9,14 (с, 1Н), 7,26 (т, 1Н, СНР2), 3,92 (с, 3Н), 1,33 (с, 18Н). е) 3-(ди-трет-Бутоксикарбониламино)-5-дифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (75 мг, 0,186 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют по каплям 1н. №ЮН (0,205 мл, 0,205 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К полученной смеси добавляют 1н. НС1 (0,186 мл, 0,186 ммоль), после перемешивания в течение 5 мин добавляют толуол и растворители выпаривают, получая указанное в заголовке соединение вместе с хлоридом натрия в виде бесцветного твердого вещества. Полученную смесь используют в реакциях сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н4= 0,89 мин; ΕδΠΜδ [М-Вос]+ = 290,0;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) : δ 14,30 (ушир.с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, СНР2), 1,33 (с, 18Н).

Кислота-10. 3 -Амино -5-(3 -метоксипроп-1 -инил)пиридин-2-карбоновая кислота.

a) Метиловый эфир 3-амино-5-(3-метоксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты.

К раствору 3-метоксипропина (421 мг, 6 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (84 мг, 0,12 ммоль), иодида медиД) (23 мг, 0,12 ммоль) и ΝΕΐ₃ (1,17 мл, 8,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона добавляют метиловый эфир 3-амино-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (277 мг, 1,2 ммоль), и полученную смесь нагревают при 8 0°С в течение 5 ч. При 0°С добавляют воду (12 мл) и полученную смесь экстрагируют ΕΐΌΛο, объединенные органические слои промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над №₂8О₄ и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от циклогексана до циклогексан/ΕΐОΑс 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета.

ВЭЖХ: К_Н1 = 0,67 мин; ΕδΠΜδ [М+Н]+ = 221,1;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 7,85 (д, 1Н), 7,33-7,22 (м, 1Н), 6,77 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н).

b) 3-Амино-5-(3-метоксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-амино-5-(3-метоксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты (263 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют 1н. гидроксид лития (1,32 мл, 1,32 ммоль) при 0°С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной смеси добавляют 1н. НС1 (1,2 мл, 1,2 ммоль) при 0°С, после перемешивания в течение 5 мин добавляют толуол и растворители выпаривают, получая указанное в заголовке соединение вместе с хлоридом лития в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Полученную смесь используют в реакциях сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н1 = 0,45 мин; ΕδΤΜδ [М+Н]+ = 207,2; Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,84 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н).

Кислота-11. 3-Хлор-5-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)проп-1-инил)пиридин-2-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения Кислотыхх, используя метиловый эфир 5-бром-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты вместо метилового эфира 3-амино-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты и 2-проп-2-инилокситетрагидропиран вместо 3метоксипропина [Кислота-хх стадия а)].

ВЭЖХ: Нг- 0,68 мин; ΕδΡΜδ [Μ+Н]⁺= 296,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) : δ 14,02 (ушир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 4,66-4,36 (м, 2Н), 3,85-3,64 (м, 1Н), 3,58-3,41 (м, 1Н), 1,80-1,61 (м, 2Н), 1,60-1,41 (м, 4Н).

Кислота-12. 3 -Хлор-5 -(3 -метоксипроп-1 -инил)пиридин-2-карбоновая кислота.

К раствору 3-метоксипропина (421 мг, 6 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (84 мг, 0,12 ммоль), иодида меди(Г) (23 мг, 0,12 ммоль) и ΝΕΐ₃ (1,17 мл, 8,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона добавляют метиловый эфир 3-хлор-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (284 мг, 1,2 ммоль), и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 5 ч. При 0°С добавляют воду (12 мл) и полученную смесь экстрагируют ΕΐΌΑο. Водную фазу подкисляют до рН 1, добавляя 1н. НС1, и экстрагируют Ό0Μ. Объединенные Ό0Μ экстракты промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над №^О.-| и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета, которое используют в реакциях сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н1 = 0,49 мин; ΕδΤΜδ [М+Н]+ = 226,3;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 14,02 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,33 (с,

3Н).

Кислота-13. 3 -амино-5 -(3 -гидроксипроп-1 -инил)пиридин-2-карбоновая кислота.

а) Метиловый эфир 3-амино-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)проп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты.

- 45 024580

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу получения кислоты10, используя трет-бутилдиметилпроп-2-инилоксисилан вместо 3-метоксипропина [кислота-10 стадия а)].

ВЭЖХ: К1_Н1 =1,23 мин; ΕδΙΜδ [М+Н]+ = 321,2;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 7,81 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,78 (ушир.с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 0,89 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н).

b) Метиловый эфир 3-амино-5-(3-гидроксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-амино-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)проп-1-инил)пиридин2-карбоновой кислоты (711 мг, 2,22 ммоль) в ЭСМ (6 мл) добавляют 10,2 мл ТЕА (133 ммоль) при 0°С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К полученной смеси добавляют толуол (18 мл), и растворители выпаривают. Остаток растворяют в Εΐ0Ас (66 мл) и промывают водным 1М раствором Να₂δ0₃, водную фазу снова экстрагируют БЮЛс. Объединенные органические слои промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над Να₂δ0.₄ и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (Όί',’Μ до ^СΜ/Μе0Н 94:6), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

ВЭЖХ: К1_Н1 = 0,50 мин; ΕδΙΜδ [М+Н]+ = 207,1; Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 7,82 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,77 (ушир.с, 2Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,32 (с, 2Н).

c) 3-Амино-5-(3-гидроксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-амино-5-(3-гидроксипроп-1-инил)пиридин-2-карбоновой кислоты (297 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 1н. гидроксид лития, и полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К полученной смеси добавляют 4н. НС1 (0,47 мл, 1,87 ммоль), после разбавления толуолом растворитель выпаривают, остаток суспендируют в толуоле и выпаривают (дважды). Остаток суспендируют в смеси ТВМЕ/гексан, фильтруют и твердую часть сушат при пониженном давлении при 50°С, получая указанное в заголовке соединение вместе с хлоридом лития в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученную смесь используют в реакциях сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н5= 1,93 мин; ΕδΙΜδ [М+Н]+ = 193,0; Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 7,83 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 4,33 (с, 2Н).

Кислота-14. 3-Амино-5-дифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.

a) трет-Бутиловый эфир 5-дифторметил-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают, используя последовательность реакций, аналогичную последовательности для кислоты-9, используя 5-бром-3-нитропиридин-2-карбоновую кислоту вместо метилового эфира 3-амино-5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты на стадии а) и опуская стадию Ь).

ВЭЖХ: К1_Н1 = 1,07 мин; ΕδΙΜδ [М+Н]+ = 275,3;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆): δ 9,18 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н, СНЕ2), 1,55 (с, 9Н).

b) 5-Дифторметил-3-нитропиридин-2-карбоновая кислота.

В смеси 5 мл ЭСМ и 2,5 мл ТЕА растворяют 345 мг (1,26 ммоль) трет-бутилового эфира 5-дифторметил-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Добавляют толуол и растворители выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

ВЭЖХ: К1_Н1 =0,31 мин; ΕδΙΜδ [2М-Н]^-= 4 35,3;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 14,59 (ушир.с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н, СНЕ2).

c) 3-Амино-5-дифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.

К раствору 2 65 мг (1,22 ммоль) 5-дифторметил-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты в Εΐ0Н добавляют 50 мг никеля Рэнея (Эедикка В113^М), и полученную реакционную смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают (целит), промывают Εΐ0Н, и полученный фильтрат выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

ВЭЖХ: К1_Н1 =0,34 мин; ΕδΙΜδ [Μ+Н]² = 189,2;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) : δ 7,98 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,09 (т, 1Н, СНЕ2), 7,02 (ушир.с, 2Н).

Кислота-15. 3 -Хлор-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота.

a) 3-Хлор-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил.

К раствору 3-хлор-5-гидроксипиридин-2-карбонитрила [1262860-70-7] (0,200 г, 1,23 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют при 0°С 2,2-дифторэтанол (0,123 г, 1,48 ммоль) и трифенилфосфин (0,484 г, 1,84 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С добавляют ΌΙΑΌ (0,373 г, 1,84 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, затем 16 ч при 25°С. Полученную реакционную смесь концентрируют, и указанное в заголовке соединение получают после обработки с помощью комбинированной флеш-хроматографии на силикагеле (гексанЖЮАс от 20:1 до 1:1) в виде бесцветного масла.

ТСХ (гексанШЮАс 1:1): К_г = 0,61; СВЭЖХ К_Н6= 0,965 мин; ΕδΙΜδ: 217 [(М-Н)+];

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) : δ 8,31 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,12 (тт, 1Н), 4,31 (дт, 2Н).

b) 3-Хлор-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота.

- 46 024580

К раствору 3-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбонитрила (0,202 г, 0,878 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют 4н. №ОН (2,2 мл, 8,8 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 28 ч при 85°С. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Водную фазу подкисляют 4н. НС1 и выпаривают досуха. Указанное в заголовке соединение экстрагируют ЭСМ/МеОН (9/1), пропускают через слой целита, и после выпаривания получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

СВЭЖХ К1_Н6= 0,655 мин; ЕБ1МБ: 236 [(М-Н)^-];

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО): δ 8,31 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 6,23 (тт, 1Н), 4,44 (дт, 2Н); ¹⁹Р-НМР (400 МГц, С1)_;О1)) 128,0 (дт, 2Р).

Кислота-16. 3-Хлор-5-фторметоксипиридин-2-карбоновая кислота.

a) 2,3-Дихлор-5-фторметоксипиридин.

К раствору 5,6-дихлорпиридин-3-ола [11860-92-9] (500 мг, 3,05 ммоль) и К₂СО₃ (632 мг, 4,57 ммоль) в сухом ΑСN (12 мл) добавляют фториодометан (1,156 мл, 9,15 ммоль) при 0°С. Суспензию светло-желтого цвета перемешивают в течение 5 мин при 0°С и затем нагревают вплоть до 120°С в течение 30 мин. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ₄Ο, затем ЕЮАс. Органический слой выделяют, и водный слой дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №ьБО₊ фильтруют и выпаривают, получая масло коричневого цвета. Сырой материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н2= 0,95 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+= 198,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ш): δ 8,31 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н).

b) 3-Хлор-5-фторметоксипиридин-2-карбонитрил.

К раствору 2,3-дихлор-5-фторметоксипиридина (1,18 г, 6,02 ммоль) в сухом ДМФ (14,00 мл) добавляют цианид цинка (0,341 г, 2,90 ммоль) и цинковый порошок (3,94 мг, 0,060 ммоль). Суспензию продувают аргоном (3х). Затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,570 г, 0,494 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 145°С в течение 2 ч. Добавляют воду, и водный слой дважды экстрагируют ЕьО. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №₂БО₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от циклогексана до циклогексан/ЕЮАс 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (515 мг).

ВЭЖХ: К_Н2= 0,81 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+ = 187,0;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ш): δ 8,61 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6, 15 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н).

c) 3-Хлор-5-фторметоксипиридин-2-карбоновая кислота.

К раствору 3-хлор-5-фторметоксипиридин-2-карбонитрила (80 мг, 0,429 ммоль) в ЕЮН (2,4 мл) добавляют 1М №ЮН (1,21 мл, 1,201 ммоль) и полученный раствор перемешивают при 70°С в течение ночи. Для завершения реакции добавляют дополнительно 1М №ЮН (1,2 мл, 1,201 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 8 ч. Добавляют дополнительно 1М №ЮН (1,2 мл, 1,201 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют 1М НС1 (3,45 мл, 3,45 ммоль). Водный слой экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над №₂БО₄, фильтруют и выпаривают, получая твердое вещество светло-розового цвета. Смесь 80 мг, 35% 3-хлор-5фторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты, 38% 3-хлор-5-этоксипиридин-2-карбоновой кислоты.

3-Хлор-5-фторметоксипиридин-2-карбоновая кислота: ВЭЖХ: К_Н2= 0,42 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+ = 206,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ш) : δ 13,36 (ушир.с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,96 (с,

1Н).

3-Хлор-5-этоксипиридин-2-карбоновая кислота: ВЭЖХ: К_Н2= 0,59 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+ = 202,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ш): δ 13,66 (ушир.с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 4,21 (кв, 2Н), 1,36 (т,

3Н).

Сырую смесь кислот используют в реакции сочетания без дополнительной очистки.

Кислота-17. 3-Амино-5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоновая кислота. а) Метиловый эфир 3-амино-5-((2)-2-этоксивинил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 3-амино-5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты [28643-16-5] (2 г, 10,66 ммоль), хлорида лития (1,582 г, 37,3 ммоль), Рб(РРЬ₃)₂С1₂ (0,748 г, 1,066 ммоль) и трибутил((2)-2этоксивинил)олова (6,42 мл, 19,19 ммоль) в ДМФ (104 мл) в атмосфере аргона нагревают при температуре бани 80°С в течение 1,5 ч. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ₄Ο, и полученную смесь экстрагируют МТВЕ, затем один раз ЕЮАс/ТГФ 3/1. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №₂БО₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от циклогексана до циклогексан/ ЕЮАс 1:9), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (1,96 г). ВЭЖХ: К_Н2= 0,69 мин; ЕБ1МБ [М+Н]+ = 225,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ш): δ 8,42 (с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 5,23 (д, 1Н), 4,15 (кв, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 1,32 (т, 3Н).

- 47 024580

b) Метиловый эфир 3-амино-5-(2,2-диметоксиэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

Раствор метилового эфира 3-амино-5-((2)-2-этоксивинил)пиразин-2-карбоновой кислоты (220 мг, 0,986 ммоль) в 3М НС1 в МеОН (210 мкл, 6,90 ммоль) нагревают при 55°С в течение ночи. Добавляют раствор 10% ЫаНСОз, и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над Ыа₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета (141 мг). Сырой материал используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н1 = 0,59 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 242,2.

c) Метиловый эфир 3-амино-5-(2-метоксивинил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2,2-диметоксиэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,244 ммоль) и Εί₃Ν (1,213 мл, 8,70 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при -10°С добавляют по каплям триметилсилилтрифторметансульфонат (0,809 мл, 4,48 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 100 минут. Добавляют насыщенный раствор NаΗСО₃, и полученную смесь дважды экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои промывают раствором ΝΗ₄Ο и солевым раствором, сушат над №₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло коричневого цвета (560 мг). Полученный сырой материал (смесь Е и Ζ) используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: К_Н1 = 0,63 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 210,1.

б) метиловый эфир 3-амино-5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

Раствор метилового эфира 3-амино-5-(2-метоксивинил)пиразин-2-карбоновой кислоты (260 мг, 1,24 ммоль) и Рб/С 10% (50 мг) в ЕЮН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 17 ч. Для завершения реакции добавляют дополнительно Рб/С 10% (84 мг), и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 37 ч. Полученную суспензию отфильтровывают и промывают ЕЮН, и затем оставшийся раствор выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от ЭСМ до ЭСМ/МеОН 9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (147 мг).

ВЭЖХ: К1_Н2= 0,54 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 212,2;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 7,84 (с, 1Н), 7,31 (ушир.с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,87 (т, 3Н).

е) 3-Амино-5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты (147 мг, 0,696 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляют 1М №ЮН (1,74 мл, 1,74 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 1М НС1 (1,601 мл, 1,601 ммоль). Полученную смесь выпаривают и выпаривают совместно с толуолом. Полученный сырой материал используют непосредственно на стадии реакции сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К1_Н2= 0,41 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 198,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 7,68 (с, 1Н), 7,62 (ушир.с, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,81 (т, 3Н).

Кислота-18: 3 -амино-6-хлор-5-( 1,1 -дифторэтил)пиразин-2-карбоновая кислота.

a) Метиловый эфир 3-амино-6-хлор-5-(1-этоксивинил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 3-амино-5,6-дихлорпиразин-2-карбоновой кислоты [1458-18-0] (600 мг, 2,62 ммоль), хлорида лития (389 мг, 9,17 ммоль), Рб(РРЬ₃)₂С1₂ (184 мг, 0,262 ммоль) и трибутил-(1этоксивинил)олова [97674-02-7] (1,6 мл, 4,50 ммоль) в ДМФ (27 мл) в атмосфере аргона нагревают при температуре бани 80°С в течение 3 ч и 50 мин. Добавляют насыщенный водный раствор N^01, и полученную смесь экстрагируют МТВЕ (3х). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №-ьЗО₊ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от циклогексана до циклогексан/ЕЮАс 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (433 мг).

ВЭЖХ: К1_Н2= 0,94 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 258,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 7,59 (ушир.с, 2Н), 4,64 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 3,91 (кв, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 1,31 (т, 2Н).

b) Метиловый эфир 5-ацетил-3-амино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.

Раствор метилового эфира 3-амино-6-хлор-5-(1-этоксивинил)пиразин-2-карбоновой кислоты (46 мг, 0,190 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (73,8 мг, 0,388 ммоль) в ТГФ (2,85 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор NаΗСО₃, и полученную смесь дважды экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №-ьЗО₊ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета (46 мг). Полученный материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н2= 0,73 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+= 230,1; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 7,70 (ушир.с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н).

- 48 024580

с) Метиловый эфир 3-амино-6-хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

К мутному желтому раствору метилового эфира 5-ацетил-3-амино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (178 мг, 0,775 ммоль) в сухом ЭСМ (7,75 мл) добавляют деоксофтор (ЭеохоПиог). 50% в толуоле (858 мкл, 2,326 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение уикэнда. Добавляют дополнительно деоксофтор 50% в толуоле (шесть раз 858 мкл, 2,326 ммоль) в течение 3 дней для завершения реакции. Добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз, и полученную смесь дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водным раствором лимонной кислоты, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от циклогексана до циклогексан/ЕЮАс 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (136 мг).

ВЭЖХ: К_Н2= 0,91 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 252,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 7,75 (ушир.с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,02 (т, 3Н). ά) 3-Амино-6-хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-амино-6-хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты (136 мг, 0,541 ммоль) в ТГФ (5,40 мл) добавляют 1М ЫОН (595 мкл, 0,595 ммоль) при 0°С. Полученный раствор коричневого цвета нагревают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют дополнительно 1М ЫОН (95 мкл, 0,095 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 1М НС1 (632 мкл, 0,632 ммоль) и затем смесь выпаривают досуха. Полученный сырой материал используют непосредственно на стадии реакции сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: К_Н2= 0,63 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 238,1;

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) : δ 13,69 (ушир.с, 1Н), 7,75 (ушир.с, 2Н), 2,02 (т, 3Н).

Кислота-19. 3-Хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-карбоновая кислота.

a) Метиловый эфир 3-хлор-5-(1-этоксивинил)пиридин-2-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 5-бром-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты [1458-18-0] (376 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (3,7 мл) добавляют трибутил(1-этоксивинил)олово [97674-02-7] (596 мг, 1,65 ммоль), полученный раствор дегазируют и продувают азотом (3х), после дегазирования и продувания азотом добавляют Рб(РРЬ₃)₄ (87 мг, 0,075 ммоль), полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и обрабатывают 10% водным раствором КР, осадок отфильтровывают, и слои разделяют. Полученную твердую фазу экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором №С1, сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 12:1 до 6/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

ВЭЖХ: К_Н7= 2,822 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 242,0/244,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) : δ 8,91-8,78 (м, 1Н), 8,29-8,18 (м, 1Н), 5,19 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 3,93 (кв, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 1,37 (т, 3Н).

b) Метиловый эфир 5-ацетил-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-хлор-5-(1-этоксивинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (359 мг, 1,485 ммоль) в ТГФ (3,6 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (565 мг, 2,97 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют ТВМЕ и насыщенным водным раствором NаНСОз, слои разделяют и полученную твердую фазу экстрагируют ТВМЕ. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным водным раствором №С1, сушат над М§8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 9:1 до 6/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

ВЭЖХ: К_Н8= 2,604 мин; Е81М8 [М+Н]+= 214,0/216,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,17-8,99 (м, 1Н), 8,63-8,46 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н).

c) Метиловый эфир 3-хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 5-ацетил-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (278 мг, 1,30 ммоль) в ЭСМ (2,8 мл) добавляют деоксофтор (50 мас.%, в толуоле, 1,44 мл, 3,9 ммоль), и реакционную смесь, защищенную от солнечного света, перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, добавляют дополнительно деоксофтор (50 мас.%, в толуоле, 1,44 мл, 3,9 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Полученную реакционную смесь выливают в холодный насыщенный водный раствор NаНСОз (происходит интенсивное выделение газа), добавляют ТВМЕ и слои разделяют. Полученную твердую фазу экстрагируют ТВМЕ, объединенные слои ТВМЕ промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, насыщенным водным раствором №С1, сушат над М§8О₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс от 95:5 до 93/7), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

ВЭЖХ: К_Н8 = 3,140 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 236,0/238,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б₆) : δ 8,84 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,07 (т, 3Н).

- 49 024580

ά) 3-Хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 3-хлор-5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-карбоновой кислоты (272 мг, 1,154 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют Ε-ΉΗ (30,4 мг, 1,27 ммоль) в воде (0,5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. К полученной смеси добавляют 6н. Ηί'Ί (0,212 мл, 1,27 ммоль) и растворитель выпаривают. Остаток помещают в толуол и выпаривают (2х), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества вместе с ЫС1. Полученный материал используют непосредственно на стадии реакции сочетания без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: Кф₅= 2,743 мин; ΕδΙΜδ [М+Н]+ = 222,0/224,0;

Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСОЧО : δ 8,76 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 3,37 (ушир.с, 1Н), 2,06 (т, 3Н).

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль где К¹ и К² независимо представляют собой водород или галоген;

   К³ и К⁴ независимо представляют собой водород или С_1-3алкил;

   К⁵ представляет собой С_1-3алкил, галоген-С_1-3алкил или С_1-3алкокси-С_1-3алкил и

   К⁶ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и δ, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, С_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, галоген-С_1-4алкилтио, галоген-С_1-4алкокси, С_1-4алкокси, С_1-4алкокси-С_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси, С_1-4алкокси-С_1-4алкилтио, С_1-4алкокси-С_2-4алкенила, С_1-4алкокси-С_2-4алкинила, гидрокси-С_1-4 алкила, гидрокси-С2-4алкенила и гидрокси-С2-4алкинила.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ и К² оба представляют собой фтор.
3. 3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ и К⁴ оба представляют собой водород.
4. 4. Соединение по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁵ представляет собой метил.
5. 5. Соединение по любому одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁶ представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О и δ, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкилтио, галоген-С_1-4алкокси, С_1-4алкокси, С_1-4алкокси-С_1-4алкила, С_1-4алкокси-С_1-4алкокси и С_1-4 алкокси-С_1-4алкилтио.
6. 6. Соединение по любому одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁶ представляет собой группу пиридин-2-ила, которая замещена 2 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении и один из заместителей расположен в орто-положении группы пиридин-2ила относительно амидного линкера, и где указанные заместители независимо выбраны из галогена, циано, амино, гидрокси, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси.
7. 7. Соединение по п.1, которое выбирают из [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -хлор -5 -цианопиридин-2 -карбоновой кислоты;

   [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2ил]амида 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;

   {6-[(К)-2-амино-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил]-5-фторпиридин-2ил}амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;

   {6-[(К)-2-амино-5,5-дифтор-4-(2-метоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил]-5-фторпиридин-2ил}амида 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3,5-дихлорпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((К)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

   - 50 024580 [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 5-метокси-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -амино -5 -(3 -метоксипроп-1 -инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-фторметоксипиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -амино -5 -(3 -гидроксипроп-1 -инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -хлорпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -хлор-5-(3 -метоксипроп-1 -инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-(2-хлорэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-(2-фторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-хлор-5-фторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-хлор-5-этоксипиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида

   3- амино-5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида

   4- хлор-1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -хлор-5-(3 -гидроксипроп-1 -инил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3-амино-5-дифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амида 3 -амино -6-хлор-5 -(1,1 -дифторэтил)пиразин-2 -карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида

   5- цианопиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -хлор-5-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

   [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амида 3 -амино -5-(1,1 -дифторэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты, формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой [6-((Д)-2-амино-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигидро- 51 024580

   4Н-[1,3]оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты, формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного фармацевтического ингредиента в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
11. 11. Применение соединения по любому одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или умеренных когнитивных нарушений.