TW201309688A - 新穎雜環衍生物及其治療神經病症之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎的下式雜環化合物□其中所有變數如說明書中定義，其醫藥組合物，其組合，及其作為藥劑之用途，尤其用於經由抑制BACE-1或BACE-2治療阿茲海默症(Alzheimer's Disease)或糖尿病。

Description

新穎雜環衍生物及其治療神經病症之用途
本發明係關於新穎雜環衍生物及其醫藥學上可接受之鹽，其醫藥組合物，其醫藥組合及其作為藥劑，尤其經由抑制BACE-1治療神經退化或經由抑制BACE-2治療糖尿病之用途。
阿茲海默症為破壞性神經退化性病症。其單發形式影響中老年人群(在75歲以上人群中發病率急劇增加)，此外，存在在生命中第四個或第五個十年疾病發作之多種家族性形式。病理學上，其特徵在於患者腦部中存在細胞外老年斑及細胞內神經原纖維纏結。老年斑之核心成分為小型4 kDa類澱粉蛋白肽。其由大型跨膜蛋白質類澱粉前驅蛋白質(APP)之蛋白水解加工產生。APP經β-分泌酶(BACE-1)裂解釋放可溶性APP-β片段，而99個胺基酸長度之C端保持連接於細胞膜。此C端片段隨後由γ-分泌酶(細胞膜多酶複合物)蛋白質裂解加工以產生多種長度(主要為40及42個胺基酸長度)之類澱粉蛋白肽(Hardy J,Selkoe DJ(2002) Science;297(5580):353-356)。
在病理條件下，若該等肽之產生速率增加或若自腦部移除該等肽受到干擾，則腦部類澱粉蛋白肽濃度增加將引起形成寡聚物、原纖維且最終形成斑塊(Farris W等人，(2007) Am. J. Pathol.;171(1):241-251)。已證實腦部中類澱粉蛋白肽及斑塊之沈積為阿茲海默症之發病機制中最先可量測之事件，且其引起突觸、突觸接觸及神經元損失(Grimmer T等人，(2009) Neurobiology of Aging;30(12):1902-1909)。由大規模神經元損失引起之腦萎縮可導致認知力、記憶力、定向力及進行日常生活事務之能力受損，亦即臨床顯性癡呆(Okello A等人，(2009) Neurology;73(10):754-760)。
BACE-1(亦稱為Asp2或Memapsin 2)為高度表現於神經元中之跨膜天冬胺酸蛋白酶。其與其受質APP共同位於高基體(Golgi)及胞飲代謝區中(Willem M,Lammich S,Haass C(2009) Semin. Cell Dev. Biol;20(2):175-182)。關於小鼠之基因剔除研究顯示不存在類澱粉蛋白肽形成，同時動物為健康且可孕的(Ohno M等人，(2007) Neurobiol. Dis.;26(1):134-145)。APP過表現小鼠中基因切除BACE-1顯示不存在斑塊形成且認知缺陷得到逆轉(Ohno M等人，(2004) Neuron;41(1):27-33)。單發性阿茲海默症患者腦部中之BACE-1含量升高(Hampel H,Shen Y(2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.;69(1):8-12)。
總而言之，該等發現表明抑制BACE-1可為治療阿茲海默症之有利治療策略。
β位點類澱粉前驅蛋白質裂解酶2(BACE-2)為高度表現於胰臟β細胞及其他周邊組織中之跨膜天冬胺酸蛋白酶(Brian D. Bennett,Safura Babu-Khan,Richard Loeloff,Jean-Claude Louis,Eileen Curran;Martin Citron及Robert Vassar(2000) JJ. Biol. Chem. 275(27) 20647-20651)。BACE-2與BACE-1或β分泌酶緊密相關。然而，儘管結構及序列相似，但BACE-1與BACE-2之受質特異性似乎不同。儘管Aβ或β-類澱粉蛋白肽為BACE-1之主要受質，但BACE-2不產生任一形式之Aβ(Vassar,R.,Bennett,B. D.,Babu-Khan,S.,Kahn,S.,Mendiaz,E. A.,Denis,P.,Teplow,D. B.,Ross,S.,Amarante,P.,Loeloff,R.,Luo,Y.,Fisher,S.,Fuller,J.,Edenson,S.,Lile,J.,Jarosinski,M. A.,Biere,A. L.,Curran,E.,Burgess,T.,Louis,J.-C,Collins,F.,Treanor,J.,Rogers,G.及Citron,M.(1999) Science 286,735-741)。
跨膜蛋白質27(TMEM27或collectrin)在β-細胞增殖及胰島素分泌中起重要作用(Pinar Akpinar,Satoru Kuwajima,Jan Kriitzfeldt及Markus Stoffel(2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397)且已經鑑別為BACE-2之受質(WO 2010/063718)。Tmem27以二聚體形式存在且細胞外結構域以β細胞特異性方式裂解且自血漿排出。全長Tmem27(而非截短或可溶性蛋白質)之過表現增加β細胞增殖，表明全長蛋白質為該生物功能所需要。Tcf1(肝細胞核因子-1α，HNF-1α)控制TMEM27之轉錄。目標缺失Tcf1之小鼠呈現β細胞塊減少，且使用RNAi敲除Tmem27引起細胞增殖減少。胰臟β細胞中Tmem27表現增加之轉殖基因小鼠與其野生型同窩出生小鼠相比呈現β細胞塊增加。此資料表明TMEM27在控制β細胞塊中起作用且對裂解TMEM27之BACE-2的抑制可適用於治療β細胞塊及功能損失(糖尿病之潛在誘因)。
總而言之，該等發現表明抑制BACE-2可為治療及預防與β細胞塊及/或功能降低有關之代謝失調(諸如II型糖尿病)之有利治療策略。
本發明係關於具有BACE抑制活性之新穎雜環衍生物，其製備方法，其醫藥用途及包含其之藥劑。
更特定言之，在第一態樣中，本發明係關於下式之化合物
其中X1為CR1或N；X3為CR3或N；X4為CR4或N；X5為CR5或N；其中X1、X3、X4及X5中至少一者為N且X1、X3、X4及X5中不超過兩者為N；或X1為CR1或N；X3為CR3、N或S；X4為一鍵；X5為CR5、N或S；其中X1、X3及X5中至少一者為N或S，X1、X3及X5中不超過兩者為N且X3及X5中不超過一者為S；R1為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R2為芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1，基團G1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、N,N-二(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基、側氧基(oxo)、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)環烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)烯氧基、(C2-8)炔氧基及(C3-8)環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2組成之群的取代基取代，基團G2視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基及(C2-8)炔基組成之群的取代基取代；R3為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R4為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R5為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；或R4及R5連在一起為-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)伸烷基，在該(C1-8)伸烷基中，1或2個-CH2-環成員視情況由獨立地選自由-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-組成之群的雜環成員置換；R6為(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、胺基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基-胺基-(C1-8)烷基、N,N-二(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；或R5及R6連在一起為(C1-4)伸烷基，在該(C1-4)伸烷基中，1個-CH2-環成員視情況由獨立地選自由-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-組成之群的雜環成員置換；E1為-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；E2為-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；R7及R8各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R7及R8連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；R9及R10各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R9及R10連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；R11及R12各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基或-CR15R16-CR17R18-；其中R15、R16、R17及R18獨立地選自氫及氟；及R13及R14各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R13及R14連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；或其醫藥學上可接受之鹽。
在第二態樣中，本發明係關於下式之化合物
其中X1為CR1或N；X3為CR3或N；X4為CR4或N；X5為CR5或N；其中X1、X3、X4及X5中至少一者為N且X1、X3、X4及X5中不超過兩者為N；或X1為CR1或N；X3為CR3、N或S；X4為一鍵；X5為CR5、N或S；其中X1、X3及X5中至少一者為N或S，X1、X3及X5中不超過兩者為N且X及X5中不超過一者為S；R1為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R2為芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1，基團G1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基-胺基-(C1-8)烷基、N,N-二(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基、側氧基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)環烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)烯氧基、(C2-8)炔氧基及(C3-8)環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2組成之群的取代基取代，基團G2視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基及(C2-8)炔基組成之群的取代基取代；R3為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R4為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烯基或(C2-8)炔基；R5為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烯基或(C2-8)炔基；或R4及R5連在一起為-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)伸烷基，在該(C1-8)伸烷基中，1或2個-CH2-環成員視情況由獨立地選自由-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-組成之群的雜環成員置換；R6為氫、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、胺基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基-胺基-(C1-8)烷基、N,N-二(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；或R5及R6連在一起為(C1-4)伸烷基，在該(C1-4)伸烷基中，1個-CH2-環成員視情況由獨立地選自由-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-組成之群的雜環成員置換；E1為-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；E2為-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；R7及R8各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R7及R8連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；R9及R10各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R9及R10連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；R11及R12各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基或-CR15R16-CR17R18-；其中R15、R16、R17及R18獨立地選自氫及氟；及R13及R14各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R13及R14連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；或其醫藥學上可接受之鹽。
定義
鹵素表示氟、氯、溴或碘。
鹵化基團或部分(諸如鹵烷基)可為單鹵化、多鹵化或全鹵化。
芳基、芳環或芳基部分為萘基或苯基、萘環或苯環或萘基部分或苯基部分。
雜芳基、雜芳環或雜芳基部分為單環芳族5或6員結構，在該結構中，1、2、3或4個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，諸如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或吡啶基；或雙環芳族9或10員結構，在該結構中，1、2、3、4或5個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員。構成雙環基團之稠合環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和的。雙環雜芳基包括至少一個完全芳族環，但另一個稠合環可為芳族或非芳族環。雙環雜芳基之實例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、吡唑并吡啶基、喹啉基及吡咯并吡嗪(尤其吡咯并[2,3-b]吡嗪)。雜芳基可經由碳原子或雜原子鍵結。
非芳族雜環基、非芳族雜環基環或非芳族雜環基部分為非芳族4、5、6或7員環狀結構，在該結構中，1、2或3個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基或全氫氮呯基。
任何具有超過1個碳原子之非環狀含碳基團或部分均為直鏈或分支鏈。
術語「烷氧基」、「烯氧基」及「炔氧基」分別表示當由氧連接時之烷基、烯基及炔基。
「N,N-二(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基」可含有兩個相同或兩個不同(C1-4)部分。
本發明提供如上文定義之式(I)化合物及其醫藥組合物，其可適用於治療或預防由BACE抑制調節之疾病、病狀及/或病症。
由於式I化合物中可存在一個或一個以上不對稱碳原子，因此相應式I化合物可以純光學活性形式或光學異構體混合物形式存在，例如外消旋混合物形式。所有該等純光學異構體及其所有混合物(包括外消旋混合物)均屬於本發明。
因此在一個實施例中，本發明係關於下式之化合物
其中E1、E2、R2、R6、X1、X3、X4及X5如上文關於式I所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。
因此在一個實施例中，本發明係關於下式之化合物
其中E1、E2、R2、R6、X1、X3、X4及X5如上文關於式I所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供呈分離立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體異構中心且該立體異構體呈R組態。
在一個實施例中，提供呈分離立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有一個立體異構中心且該立體異構體呈S組態。
在一個實施例中，提供呈分離立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體異構中心且該立體異構體呈RR組態。
在一個實施例中，提供呈分離立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體異構中心且該立體異構體呈RS組態。
在一個實施例中，提供呈分離立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體異構中心且該立體異構體呈SR組態。
在一個實施例中，提供呈分離立體異構體形式之實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體異構中心且該立體異構體呈SS組態。
在一個實施例中，提供實例之化合物，其中該化合物具有一個或兩個立體異構中心，其呈外消旋混合物形式。
如本文中所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但在原子之排列及組態方面不同的不同化合物。亦如本文中所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指針對本發明之既定化合物可能存在之各種立體異構組態中之任一者且包括幾何異構體。應理解取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不重疊鏡像。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在合適時指定外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子之立體異構體，但其彼此不為鏡像。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。絕對組態未知之經解析化合物可視其旋轉鈉D線之波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意謂包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光學活性(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代可具有順式或反式組態。
式I化合物可以互變異構形式存在。所有該等互變異構體均屬於本發明。
式I化合物可以游離形式或鹽形式存在，例如呈酸加成鹽形式之鹼性化合物或呈與鹼形成之鹽形式之酸性化合物。所有該等游離化合物及鹽均屬於本發明。
在一個實施例中，本發明係關於呈游離形式之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物。在另一實施例中，本發明係關於呈鹽形式之如本文中定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物。在另一實施例中，本發明係關於呈酸加成鹽形式之如本文中定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物。在另一實施例中，本發明係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之如本文中定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物。在又一實施例中，本發明係關於呈鹽酸鹽形式之如本文中定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物。在又一實施例中，本發明係關於呈游離形式之實例之任一化合物。在又一實施例中，本發明係關於呈鹽形式之實例之任一化合物。在又一實施例中，本發明係關於呈酸加成鹽形式之實例之任一化合物。在又一實施例中，本發明係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式之實例之任一化合物。在又一實施例中，本發明係關於呈鹽酸鹽形式之實例之任一化合物。
如本文中所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且通常不會在生物學上或其他方面不合需要之鹽。在許多狀況下，本發明化合物能夠藉助於存在胺基及/或羧基或其類似基團而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。可用於產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可用於產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸及磺基水楊酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可用於產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係來源於鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適當之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可用於產生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺及鹼離子交換樹脂。某些有機胺包括異丙胺、苯甲星青黴素(benzathine)、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自母化合物(鹼性或酸性部分)合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸形式與化學計算量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使該等化合物之游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。通常，在切實可行的情況下，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他合適的鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
當鹼性基團及酸性基團存在於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括用於使其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或經設計與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑合物及非溶劑合物兩種形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，已知其對於接受者無害，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計形成多晶型物。所有該等多晶型物均屬於本發明。
本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素標記之式I化合物，其中一個或一個以上原子由與在自然界中通常發現之原子具有相同原子序數但原子質量不同的原子置換。該等同位素之實例為以下各者之同位素：碳，諸如11C、13C或14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；溴，諸如76Br；氫，諸如2H或3H；碘，諸如123I、124I、125I或131I；氮，諸如13N或15N；氧，諸如15O、17O或18O；磷，諸如32P；或硫，諸如35S。可藉由與實例中所描述類似之方法或藉由熟習此項技術者已知的習知技術，使用適當同位素標記之試劑或起始物質製備同位素標記之式I化合物。併有較重同位素(諸如2H(氘或D))可使式I化合物具有較大代謝穩定性，從而可使得例如化合物之活體內半衰期延長或劑量需求降低。某些同位素標記之式I化合物(例如併有放射性同位素(諸如3H或14C)之式I化合物)可用於藥物或受質-組織分佈研究。具有正電子發射同位素(諸如11C、18F、13N或15O)之式I化合物可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)研究，例如檢驗受質-受體佔有率。
本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素取代(D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)之溶劑合物。
含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物，亦即式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物能夠與合適共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可由已知共晶體形成程序自式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物製備。該等程序包括在溶液中使式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物與共晶體形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸且分離由此形成之共晶體。合適共晶體形成劑包括WO 2004/078163中描述之共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物的共晶體。
在某些實施例中，本發明係關於式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(1) X1為CR1或N；X3為CR3或N；X4為CR4或N；X5為CR5；其中X1、X3及X4中至少一者為N且X1、X3及X4中不超過兩者為N。(2) X1為CH或N；X3為CH或N；X4為CR4或N；X5為CR5；其中X1、X3及X4中之一者且不超過一者為N。(3) X1為N；X3為CR3；X4為CR4；且X5為CR5。(4) X1為CR1；X3為N；X4為CR4；且X5為CR5。(5) X1為CR1；X3為CR3；X4為N；且X5為CR5。(6) X1為CR1；X3為CR3；X4為CR4；且X5為N。(7) X1為N；X3為N；X4為CR4；且X5為CR5。(8) X1為N；X3為CR3；X4為N；且X5為CR5。(9) X1為N；X3為CR3；X4為CR4；且X5為N。(10) X1為CR1；X3為N；X4為N；且X5為CR5。(11) X1為CR1；X3為N；X4為CR4；且X5為N。(12) X1為CR1；X3為CR3；X4為N；且X5為N。(13) R1為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基。(14) R1為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素-(C1-4)烷氧基。(15) R1為氫。(16) R2為芳基或雜芳基G1，基團G1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-胺基-(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基-胺基-(C1-6)烷基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-6)烷基、鹵素-(C1-6)烷基、羥基、側氧基、(C1-6)烷氧基、鹵素-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、鹵素-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷硫基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)炔氧基及(C3-6)環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2組成之群的取代基取代，基團G2視情況經1至4個獨立地選自由氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-6)烷基、鹵素-(C1-6)烷基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、鹵素-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷硫基、(C2-6)烯基及(C2-6)炔基組成之群的取代基取代。(17) R2為雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-胺基-(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基-胺基-(C1-6)烷基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-6)烷基、鹵素-(C1-6)烷基、羥基、側氧基、(C1-6)烷氧基、鹵素-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、鹵素-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷硫基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)炔氧基組成之群的取代基取代。(18) R2為9或10員雙環雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-胺基-(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基-胺基-(C1-6)烷基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-6)烷基、鹵素-(C1-6)烷基、羥基、側氧基、(C1-6)烷氧基、鹵素-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、鹵素-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷硫基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)炔氧基組成之群的取代基取代。(19) R2為9或10員雙環雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基及鹵素-(C1-4)烷氧基組成之群的取代基取代。(20) R2為5或6員雜芳基，在該結構中，1、2、3或4個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)環烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群的取代基取代。(21) R2為6員雜芳基，在該結構中，1、2、3或4個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)環烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群的取代基取代。(22) R2為6員雜芳基，在該結構中，1、2、3或4個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基及鹵素-(C1-4)烷氧基組成之群的取代基取代。(23) R2為吡啶基或吡嗪基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)環烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群的取代基取代。(24) R2為吡啶基或吡嗪基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基及鹵素-(C1-4)烷氧基組成之群的取代基取代。(25) R2為吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)環烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群的取代基取代。(26) R2為吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基及鹵素-(C1-4)烷氧基組成之群的取代基取代。(27) R2為吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其視情況經1或2個獨立地選自由氰基、胺基、氟、溴、氯、羥基、側氧基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基組成之群的取代基取代。(28) R2為吡啶基或吡嗪基，其經1、2或3個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之對位且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)環烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群。(29) R2為吡啶基或吡嗪基，其經1、2或3個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之對位且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷基及鹵素-(C1-4)烷基組成之群。(30) R2為吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其經1、2或3個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶-2-基或吡嗪-2-基之對位且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷基及鹵素-(C1-4)烷基組成之群。(31) R2為吡啶基或吡嗪基，其經2個或3個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之對位且取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之鄰位且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)環烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群。(32) R2為吡啶基或吡嗪基，其經2個或3個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之對位且取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之鄰位且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基及鹵素-(C1-4)烷基組成之群。(33) R2為吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其經2個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶-2-基或吡嗪-2-基之對位且取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶-2-基或吡嗪-2-基之鄰位且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基及鹵素-(C1-4)烷氧基組成之群。(34) R2為吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其經2個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶-2-基或吡嗪-2-基之對位且取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶-2-基或吡嗪-2-基之鄰位，且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、氟、溴、氯、羥基、側氧基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基組成之群。(35) R3為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基或(C2-4)炔基。(36) R3為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素-(C1-4)烷氧基。(37) R3為氫。(38) R4為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基或(C2-4)炔基。(39) R4為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素-(C1-4)烷氧基。(40) R4為氫或鹵素。(41) R4為氫。(42) R4為氟。(43) R5為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烯基或(C2-4)炔基。(44) R5為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素-(C1-4)烷氧基。(45) R5為氫或鹵素。(46) R5為氫或氟。(47) R5為鹵素。(48) R5為氟；(49) R5氫。(50) R6為氫、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、巰基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、胺基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷基-胺基-(C1-4)烷基、二(C1-4)烷基-胺基-(C1-4)烷基、(C2-4)烯基或(C2-4)炔基。(51) R6為(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、巰基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、胺基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷基-胺基-(C1-4)烷基、二(C1-4)烷基-胺基-(C1-4)烷基、(C2-4)烯基或(C2-4)炔基。(52) R6為(C1-3)烷基或鹵素-(C1-3)烷基。(53) R6為(C1-3)烷基或氟-(C1-3)烷基。(54) R6為甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。(55) E1為-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-。(56) E1為-C(R7)(R8)-。(57) E2為-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-。(58) E2為-C(R11)(R12)-。(59) R7及R8各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R7及R8連在一起為側氧基或-CH2-CH2-。(60) R7及R8各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-3)烷基及鹵素-(C1-3)烷基組成之群；或R7及R8連在一起為側氧基或-CH2-CH2-。(61) R7及R8各自為氫；或R7及R8連在一起為側氧基。(62) R7及R8各自為氫。(63) R9及R10各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R9及R10連在一起為側氧基或-CH2-CH2-。(64) R9及R10各自為氫。(65) R11及R12各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；(66) R11及R12各自獨立地選自由氫、鹵素、(C1-8)烷基及鹵素-(C1-8)烷基組成之群；R11及R12各自獨立地選自由氫、(C1-8)烷基及鹵素-(C1-8)烷基組成之群；(67) R11及R12各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-3)烷基及鹵素-(C1-3)烷基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基或-CR15R16-CR17R18-，其中R16、R17、R18及R19獨立地選自氫及氟；(68) R11及R12各自獨立地選自由氫、(C1-3)烷基及鹵素-(C1-3)烷基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基；(69) R11及R12各自獨立地選自由氫、甲基及乙基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基；(70) R11及R12各自獨立地選自由氫、(C1-3)烷基及鹵素-(C1-3)烷基組成之群；(71) R11為(C1-8)烷基且R12為鹵素-(C1-8)烷基；(72) R11為(C1-3)烷基且R12為鹵素-(C1-3)烷基；(73) R11及R12各自獨立地選自由氫、(C1-3)烷基及氟-(C1-3)烷基組成之群；(74) R11及R12各自獨立地選自由氫、甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群；(75) R11及R12為氫；(76) R11及R12連在一起為側氧基；(77) R13及R14各自獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R13及R14連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；(78) R13及R14各自為氫。
熟習此項技術者將理解，實施例(1)至(78)可獨立、共同或以任何組合或子組合使用以限定如上文關於式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie之化合物所描述之本發明範疇。
在一個實施例中，本發明係關於下式之化合物
其中X1為CR1或N；X3為CR3或N；X4為CR4或N；其中X1、X3及X4中至少一者為N且X1、X3及X4中不超過兩者為N；R1為氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素-(C1-4)烷氧基；R2為5或6員雜芳基，在該結構中，1、2、3或4個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)烯氧基及(C1-4)炔氧基組成之群的取代基取代；R3、R4及R5獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素-(C1-4)烷氧基組成之群；R6為(C1-3)烷基或氟-(C1-3)烷基；及R11及R12各自獨立地選自由氫、(C1-3)烷基及鹵素-(C1-3)烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式Ic化合物其中X1為CH或N；X3為CH或N；X4為CR4或N；其中X1、X3及X4中之一者且不超過一者為N；R2為吡啶基或吡嗪基，其視情況經1、2或3個獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群的取代基取代；R4及R5獨立地為氫或鹵素；R6為(C1-3)烷基或氟-(C1-3)烷基；及R11及R12各自獨立地選自由氫、(C1-3)烷基及氟-(C1-3)烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於下式之化合物
其中X1為CH或N；X3為CH或N；X4為CR4或N；其中X1、X3及X4中之一者且不超過一者為N；R2為吡啶基或吡嗪基，其經2個或3個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之對位且取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶基或吡嗪基之鄰位且其中該等取代基獨立地選自由氰基、胺基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基及鹵素-(C1-4)烷氧基組成之群；R4及R5獨立地為氫或鹵素；R6為甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；及R11及R12各自獨立地選自由氫、甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於下式之化合物
其中R2為吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其經2個取代基取代且其中取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶-2-基或吡嗪-2-基之對位且取代基中之一者相對於醯胺連接子位於吡啶-2-基或吡嗪-2-基之鄰位且其中取代基獨立地選自由氰基、胺基、氟、溴、氯、羥基、側氧基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基組成之群；R5為氫或氟；R6為甲基、氟甲基或二氟甲基；及R11及R12各自獨立地選自由氫、甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物，其係選自：5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-胺(硫甲醯)基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-醯胺；3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-6,6-雙-氟甲基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3,5-二甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(2-甲氧基-乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸[6-((5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；及3-胺基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物，其係選自：5-溴-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-胺(硫甲醯)基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3S,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3S,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3S,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-醯胺；3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3S,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[4-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[4-((3S,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((R)-5-胺基-6,6-雙-氟甲基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((S)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3,5-二甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(2-甲氧基-乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；及3-胺基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於製備呈游離形式或鹽形式之式I化合物之方法，其包含a)使呈游離形式或鹽形式之下式之化合物
其中X1、X3、X4、X5、R6、E1及E2如關於式I所定義且PG為保護基與呈游離形式或鹽形式之下式之化合物反應
其中R2如關於式I所定義且L為脫離基，例如羥基，b)使呈游離形式或鹽形式之下式之化合物
其中X1、X3、X4、X5、R6、E1及E2如關於式I所定義，Hal為鹵素，例如溴，且PG為保護基，與呈游離形式或鹽形式之下式之化合物反應
其中R2如關於式I所定義，c)使呈游離形式或鹽形式之下式之化合物
其中X1、X3、X4、X5、R6、E1及E2如關於式I所定義，與氨反應，d)視情況使所得化合物還原、氧化或其他官能化，e)使任何視情況存在之保護基分解，及f)回收可由此獲得之呈游離形式或鹽形式之式I化合物。
可根據習知方法進行反應，例如實例中所描述。
可根據已知程序處理反應混合物及純化可由此獲得之化合物。
可以已知方式自游離化合物製備鹽，且反之亦然。
更詳細地，可在合適偶合劑(例如1-羥基-7-氮雜苯并三唑)、合適活化劑(例如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、合適鹼(例如二異丙基乙胺)、合適溶劑(例如二甲基甲醯胺)存在下且在合適溫度(例如0℃至50℃，更佳0℃至25℃)下進行如步驟a)中所描述之式(II)化合物與式(III)化合物之反應。
更詳細地，可在合適催化劑(例如參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀)、合適配位體(例如4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xanthphos))、合適鹼(例如碳酸銫)、合適溶劑(例如1,4-二噁烷)存在下且在合適溫度(例如10℃至100℃，更佳30℃至85℃)下進行如步驟b)中所描述之式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物之反應。
更詳細地，可在合適溶劑(例如甲醇)存在下且在合適溫度(例如0℃至50℃，更佳0℃至30℃)下進行如步驟c)中所描述之式(IV)化合物與氨之反應。
亦可由其他方法製備式I化合物，該等方法為本發明之其他態樣，例如實例中所描述。
式II、IIa、III、IIIa及IV之起始物質為已知的或可根據習知程序以已知化合物為起始物質製備，可如實例中所描述自已知化合物製備或可使用與實例中所描述類似之程序製備。
呈游離形式、鹽形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物(下文中通常稱為「本發明之藥劑」)在活體外或活體內測試時呈現有價值的藥理學性質，且因此可適用於藥劑、療法或用作研究化學物質，例如用作工具化合物。
舉例而言，本發明之藥劑為BACE-1及BACE-2之抑制劑且可用於治療或預防與該等酶進行之加工，尤其產生β-類澱粉蛋白，隨後聚集為寡聚物及原纖維，及β細胞塊及/或功能損失有關的病狀、疾病或病症。
可在如下文描述之測試中評估本發明藥劑對蛋白酶之抑制性質。
測試1：抑制人類BACE-1
將0.1至10 nM濃度之重組型BACE-1(細胞外結構域，於桿狀病毒(baculovirus)中表現且使用標準方法純化)與各種濃度之測試化合物一起在室溫下於含有0.1% CHAPS之10至100 mM乙酸鹽緩衝液(pH 4.5)中培育1小時。添加來源於APP之序列且含有合適螢光團-淬滅體對之合成螢光淬滅肽受質以得到1至5 μM之最終濃度，且在微板光譜-螢光計中在合適激發/發射波長下以1分鐘時間間隔歷時5至30分鐘記錄螢光增加。由BACE-1活性抑制百分比根據測試化合物濃度計算IC50值。
測試2：抑制人類BACE-2
將0.1至10 nM濃度之重組型BACE-2(細胞外結構域，於桿狀病毒中表現且使用標準方法純化)與各種濃度之測試化合物一起在室溫下於含有0.1% CHAPS之10至100 mM乙酸鹽緩衝液(pH 4.5)中培育1小時。添加來源於APP之序列且含有合適螢光團-淬滅體對之合成螢光淬滅肽受質以得到1至5 μM之最終濃度，且在微板光譜-螢光計中在合適激發/發射波長下以1分鐘時間間隔歷時5至30分鐘記錄螢光增加。由BACE-2活性抑制百分比根據測試化合物濃度計算IC50值。
測試3：抑制人類組織蛋白酶D
將重組型組織蛋白酶D(於桿狀病毒中表現為組織蛋白酶前體D(procathepsin D)，使用標準方法純化且藉由於甲酸鈉緩衝液pH 3.7中培育來活化)與各種濃度之測試化合物一起在室溫下於甲酸鈉或乙酸鈉緩衝液中在pH 3.0至5.0範圍內之合適pH值下培育1小時。添加合成肽受質Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2以得到1至5 μM之最終濃度，且在微板光譜-螢光計中在325 nm激發波長及400 nm發射波長下以1分鐘時間間隔歷時5至30分鐘記錄螢光增加。由組織蛋白酶D活性抑制百分比根據測試化合物濃度計算IC50值。
測試4：抑制類澱粉蛋白肽1-40之細胞釋放
中國倉鼠卵巢細胞用類澱粉前驅蛋白質之人類基因轉染。細胞以8000個細胞/孔之密度塗於96孔微量滴定板中且於含有10% FCS之DMEM細胞培養基中培養24小時。添加各種濃度之測試化合物至細胞中且在測試化合物存在下培養細胞24小時。收集上清液且使用當前免疫分析技術(例如夾心ELISA、均相時差式螢光(HTRF)免疫分析或電子-化學發光免疫分析)測定類澱粉蛋白肽1-40之濃度。由類澱粉蛋白肽釋放抑制百分比根據測試化合物濃度計算化合物效能。
在至少一種上述測試中測試本發明藥劑。
實例之化合物在上述測試1中展示以下平均IC50值：
實例之化合物在上述測試2中展示以下平均IC50值：
實例之化合物在上述測試4中展示以下平均IC50值：
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則預期其可用於治療性或醫藥組合物中。
術語「治療有效量」之本發明化合物係指將引起個體之生物學或醫藥反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀，減輕病狀，減緩或延緩疾病進程或預防疾病等之量之本發明化合物。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在投與個體時可有效引起以下作用之本發明化合物之量：(1)至少部分緩和、抑制、預防及/或改善(i)由BACE-1介導或(ii)與BACE-1活性有關或(iii)以BACE-1活性(正常或異常)為特徵之病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制BACE-1活性。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在投與細胞或組織或非細胞生物物質或介質時可有效地至少部分降低或抑制BACE-1活性的本發明化合物之量。以上實施例中針對BACE-1所說明之術語「治療有效量」之含義亦同樣適用於任何其他相關蛋白質/肽/酶，諸如BACE-2或組織蛋白酶D。
如本文中所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文中所用，術語「抑制」係指降低或抑制既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療」任何疾病或病症係指緩解疾病或病症(亦即減緩或阻止或減慢疾病之進展或其至少一種臨床症狀)。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。
如本文中所用，術語「預防」任何特定疾病或病症係指在該疾病或病症之任何症狀變明顯前向個體投與本發明化合物。
如本文中所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質方面將獲益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文中所用，術語本發明之「藥劑」可與術語本發明之「化合物」互換使用且並不由此而具有含義差異。
除非本文中另有說明或與上下文明顯矛盾，否則如本文所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一」、「該」及類似術語應視為覆蓋單數與複數。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇構成限制。
由於其對蛋白酶且尤其BACE-1之抑制性，本發明之藥劑可適用於例如治療或預防其中β-類澱粉蛋白產生或聚集起作用之例如血管系統或神經系統之病狀、疾病或病症之多種致殘性精神病學、精神病、神經病學或血管病態。基於對BACE-2(β位點APP裂解酶2)或組織蛋白酶D(其為胃蛋白酶型天冬胺醯蛋白酶及β-分泌酶之緊密同系物)之抑制及BACE-2或組織蛋白酶D表現與腫瘤細胞之較高致瘤或轉移潛能之相關性，本發明之藥劑亦可適用作抗癌藥劑，例如抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程。此外，基於對BACE-2之抑制及BACE-2活性與TME27裂解及β細胞塊之相關性，本發明之藥劑亦可適用於治療或預防β細胞塊及/或功能損失，例如治療糖尿病。
該血管系統或神經系統之病狀、疾病或病症例示為且包括(但不限於)焦慮症，諸如恐慌症(伴有或不伴有畏曠症)、無恐慌症病史之畏曠症、動物或其他特定恐懼症(包括社交恐懼症)、社交焦慮症)、焦慮、強迫症、壓力症(包括創傷後壓力症或急性壓力症)或廣泛性焦慮症或物質誘發焦慮症；神經官能症；癲癇發作(seizures)；癲癇症，尤其局部性發作，單純性、複雜性或局部性發作發展為繼發性全身性發作或全身性發作[失神(典型或非典型的)、肌肉痙攣、陣攣、強直、強直-陣攣或失張力(atonic)發作]；驚厥；偏頭痛；情感障礙，包括抑鬱症或躁鬱症，例如單發性或復發性重度抑鬱症、重度抑鬱、低落性情感病症、心境惡劣、抑鬱症NOS、I型或II型躁鬱症或循環情感性精神障礙；精神病症，包括精神分裂症或抑鬱；神經退化，例如由大腦缺血引起之神經退化；神經系統之急性、創傷性或慢性退化過程，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、唐氏症候群(Down's syndrome)、癡呆(例如老年癡呆、路易體性癡呆(dementia with Lewy bodies)或額顳葉型癡呆)、認知病症、認知障礙(例如輕度認知障礙)、記憶障礙、類澱粉蛋白神經病變、周邊神經病變、阿茲海默症、葛-斯-施三氏症候群(Gerstmann-Straeussler-Scheinker syndrome)、尼-皮二氏病(Niemann-Pick disease)(例如C型尼-皮二氏病)、腦發炎、腦、脊髓或神經損傷(例如創傷性腦損傷(TBI)、神經創傷或腦創傷)、血管澱粉樣變性、伴有澱粉樣變性之大腦出血、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化或X染色體脆折症候群；癢病；大腦類澱粉蛋白血管病；腦病，例如傳染性海綿狀腦病；中風；注意力病症，例如注意力不足過動症；妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)；語言障礙，包括口吃；晝夜節律病症，例如在遭受時差或輪班工作影響之個體；疼痛；傷害感受(nociception)；瘙癢(itch)；嘔吐，包括急性、延遲性或預期性嘔吐，諸如由化學療法或輻射、動暈症或術後噁心或嘔吐引起之嘔吐；進食障礙，包括神經性厭食症或神經性貪食症；經前症候群；肌肉痙攣或痙攣症，例如在截癱患者；聽覺障礙，例如耳鳴或年齡相關聽力障礙；尿失禁；青光眼；包涵體肌炎；或物質相關病症，包括藥物濫用或依賴性，包括物質(諸如酒精)戒斷病症。本發明藥劑亦可用於增強認知力，例如用於罹患癡呆症(諸如阿茲海默症)之個體；用作麻醉或微小醫學介入(諸如內視鏡檢法，包括胃內視鏡檢法)前之術前用藥；或用作配位體，例如放射性配位體或正電子發射斷層攝影術(PET)配位體。
由於其對BACE-2之抑制性，本發明化合物可適用於治療或預防由BACE-2介導之疾病或病症。與BACE-2有關之疾病及病症包括：代謝症候群(諸如血脂異常、肥胖症、胰島素抗性、高血壓、微量白蛋白血症、高尿酸血症及凝固性過高)、胰島素抗性、葡萄糖不耐(亦稱為葡萄糖耐受性異常或葡萄糖耐受性異常，IGT)、肥胖症、高血壓或糖尿病併發症(諸如視網膜病、腎病、糖尿病足、潰瘍、微血管病變、代謝性酸中毒或酮病、反應性低血糖、高胰島素血症)、葡萄糖代謝失調、不同起因之血脂異常、動脈粥樣硬化及相關疾病、高血壓、慢性心臟衰竭、症候群X、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、體重病症、體重減輕、身體質量指數及瘦素相關疾病。
本發明化合物可適用於預防β細胞退化(諸如胰臟β細胞之細胞凋亡或壞死)、改良或恢復胰臟細胞功能及/或增加胰臟β細胞之數目及/或大小。
如本文中使用，若患者呈現以下病徵中之至少一者，則該患者患有「肥胖症」：‧　身體質量指數(BMI)，亦即，患者之質量(以kg計)除以患者身高(以m計)之平方等於30或30以上；‧　男性絕對腰圍>102 cm或女性絕對腰圍>88 cm；‧　男性腰/臀比>0.9或女性腰/臀比>0.85；或‧　男性體脂肪百分比>25%或女性體脂肪百分比>30%。
如本文中所用，若患者滿足糖尿病診斷之世界衛生組織準則(糖尿病及中間型高血糖之定義及診斷，Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia,WHO,2006)，則患者患有「II型糖尿病」，亦即，患者呈現以下病徵中之至少一者：‧　空腹血糖7.0 mmol/l(126 mg/dl)；或‧　口服攝取75 g葡萄糖負荷後2小時，靜脈血糖11.1 mmol/l(200 mg/dl)。
如本文中所用，若患者滿足IGT診斷之世界衛生組織準則(糖尿病及中間型高血糖之定義及診斷，WHO,2006)，則患者患有「IGT」，亦即，患者呈現以下兩種病徵：‧　空腹血糖<7.0 mmol/l(126 mg/dl)；及‧　口服攝取75 g葡萄糖負荷後2小時，靜脈血糖7.8 mmol/l且<11.1 mmol/l(200 mg/dl)。
如本文中所用，術語「代謝症候群」為用於描述包含II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血壓、肥胖症、腰圍增加、高三酸甘油酯血症、低HDL、高尿酸血症、凝固性過高及/或微量白蛋白血症之組合之病狀的公認臨床術語。美國心臟協會(American Heart Association)已公佈用於診斷代謝症候群之準則，Grundy,S.等人，(2006) Cardiol. Rev.第13卷，第6號，第322-327頁。
對於上述適應症，合適劑量將視例如用作活性醫藥成分之化合物、宿主、投藥模式、病狀、疾病或病症之性質及嚴重性或所需作用而變化。然而，動物中令人滿意的結果通常指示在約0.1至約100 mg/kg動物體重，較佳約1至約50 mg/kg動物體重之日劑量下獲得。在大型哺乳動物，例如人類中，指示日劑量在約0.5至約2000 mg本發明藥劑，較佳約2至約200 mg本發明藥劑範圍內，其可例如以至多每天四次之分次劑量或持續釋放形式便利地投與。
本發明藥劑可由任何習知途徑投與，尤其經腸投與，較佳經口投與(例如以錠劑或膠囊形式)，或非經腸投與(例如以可注射溶液或懸浮液形式)。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明藥劑作為活性醫藥成分，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，視情況以及其他輔助物質，諸如細胞色素P450酶抑制劑、預防活性醫藥成分經細胞色素P450降解之藥劑、改良或增強活性醫藥成分之藥物動力學的藥劑、改良或增強活性醫藥成分之生物可用性的藥劑等，例如葡萄柚汁、酮康唑(ketoconazole)或較佳為利托那韋(ritonavir)。該組合物可以習知方式製備，例如藉由混合其組分而製備。單位劑型含有例如約0.1至約1000 mg本發明藥劑，較佳約1至約500 mg本發明藥劑。
此外，本發明之醫藥組合物可配製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。該等醫藥組合物可經習知醫藥操作(諸如滅菌)且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。
醫藥組合物通常為包含活性成份及以下物質之錠劑或明膠膠囊：
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；
b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或硬脂酸鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含
c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；及視需要選用之
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或
e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知方法包覆薄膜包衣或包覆腸溶包衣。
用於經口投藥之合適組合物包括有效量之呈以下形式之本發明化合物：錠劑、口含劑、水性或油性懸浮液、可分散之散劑或粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊，或糖漿或酏劑。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥學上精緻及可口之製劑。錠劑可含有活性成份與無毒醫藥學上可接受之賦形劑(其適用於製造錠劑)之混雜物。該等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑無包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以其中活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式存在。
某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經消毒及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他有治療價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、造粒或包覆包衣方法製備且含有約0.1-75%或含有約1-50%活性成份。
用於經皮施用之合適組合物包括有效量之本發明化合物及合適載劑。適用於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以輔助穿過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置為繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物視情況以及載劑之貯器、視情況選用之用以在延長時期內以控制及預定速率遞送宿主皮膚之化合物之速率控制障壁及用以將裝置固定於皮膚之構件。
用於局部應用(例如對皮膚及眼睛)之合適組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴射調配物，例如藉由氣溶膠或其類似物遞送。該等局部遞送系統將尤其適於真皮應用，例如用於治療皮膚癌，例如用於防曬霜、洗劑、噴霧及其類似物之預防性用途。因此其尤其適於局部施用，包括此項技術中熟知的化妝品調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文中所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其可以乾粉形式(單獨，以混合物形式(例如與乳糖之乾摻合物)或混合組份粒子(例如與磷脂質))自乾粉吸入器或以氣溶膠噴霧形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器在使用或不使用適當推進劑情況下便利地傳遞。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成份之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進某些化合物之降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或低水分含量之成分且在低水分或低濕氣條件下製備。無水醫藥組合物可以維持其無水性質之方式製備且儲存。因此，無水組合物較佳使用已知用於防止曝露於水之材料包裝使得其可包括於合適配方套組中。合適包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條狀包裝。
此外本發明提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物之分解速率的試劑。該等試劑(本文中稱為「穩定劑」)包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。
根據前述內容，在另一態樣中，本發明係關於用作藥劑之本發明藥劑，其係例如用於治療或預防其中β-類澱粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病或病症，或用於抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程，或用於治療或預防β細胞塊及/或功能損失。在一個實施例中，本發明係關於本發明藥劑，其係用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病症。在另一實施例中，本發明係關於本發明藥劑，其係用於治療或預防阿茲海默症或輕度認知障礙。在另一實施例中，本發明係關於本發明藥劑，其係用於治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐、II型糖尿病、肥胖症、高血壓或糖尿病併發症。在又一實施例中，本發明係關於本發明化合物，其係用於治療葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病。
在另一態樣中，本發明係關於本發明藥劑之用途，其係用作例如用於治療或預防其中β-類澱粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病或病症，或用於抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程或用於治療或預防β細胞塊及/或功能損失之藥劑中之活性醫藥成分。在另一實施例中，本發明係關於本發明藥劑之用途，其係用作用於治療或預防由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病症之藥劑中的活性醫藥成分。在一個實施例中，本發明係關於本發明藥劑之用途，其係用作用於治療或預防阿茲海默症或輕度認知障礙之藥劑中的活性醫藥成分。在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用作用於治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐、II型糖尿病、肥胖症、高血壓或糖尿病併發症之藥劑中的活性醫藥成分。在又一實施例中，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用作用於治療或預防葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病之藥劑中的活性醫藥成分。
在另一態樣中，本發明係關於本發明藥劑之用途，其係用於製造用以治療或預防其中β-類澱粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病或病症，或用以抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程或用以治療或預防β細胞塊及/或功能損失之藥劑。在另一實施例中，本發明係關於本發明藥劑之用途，其係用於製造用以治療或預防由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病症之藥劑。在一個實施例中，本發明係關於本發明藥劑之用途，其係用於製造用以治療或預防阿茲海默症或輕度認知障礙之藥劑。在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用作用於治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐、II型糖尿病、肥胖症、高血壓或糖尿病併發症之藥劑中的活性醫藥成分。在又一實施例中，本發明係關於本發明化合物之用途，其係用作用於治療或預防葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病之藥劑中的活性醫藥成分。
在另一態樣中，本發明係關於在有治療、預防或抑制需要之個體中治療或預防其中β-類澱粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病或病症或抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程或治療或預防β細胞塊及/或功能損失之方法，該方法包含向該個體投與有效量之本發明藥劑。在一個實施例中，本發明係關於調節個體中BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性之方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之本發明藥劑。在另一實施例中，本發明係關於在需要治療或預防之個體中治療或預防由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本發明藥劑。在又一實施例中，本發明係關於在需要治療或預防之個體中治療或預防阿茲海默症或輕度認知障礙之方法，該方法包含向該個體投與有效量之本發明藥劑。在另一實施例中，本發明係關於在需要治療或預防之個體中治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐、II型糖尿病、肥胖症、高血壓或糖尿病併發症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物。在又一實施例中，本發明係關於在需要治療或預防之個體中治療或預防葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物。
本發明藥劑可以單一活性醫藥成分或以與至少一種其他活性醫藥成分之組合投與，從而例如有效治療或預防其中β-類澱粉蛋白產生或聚集起作用之神經或血管病狀、疾病或病症，或抑制與腫瘤細胞相關之轉移過程或治療或預防β細胞塊及/或功能損失。該醫藥組合可呈單位劑型形式，該單位劑型包含各為預定量的至少兩種活性組分及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。或者，醫藥組合可呈獨立地包含至少兩種活性組分之包裝形式，例如適用於伴隨或獨立投與該至少兩種活性組分之包裝或分配器裝置，其中該等活性組分獨立排列。在另一態樣中，本發明係關於該等醫藥組合。
因此，在另一態樣中，本發明係關於包含治療有效量之本發明藥劑及第二藥物物質之醫藥組合，用於同時或依序投與。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明藥劑及至少一種其他治療劑作為組合製劑以便在治療中同時、單獨或依序使用的產品。在一個實施例中，療法為治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀，諸如阿茲海默症、輕度認知障礙、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病。
在一實施例中，本發明提供包含本發明藥劑及另一種治療劑之醫藥組合物。醫藥組合物可視情況包含如上所述之醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供包含兩種或兩種以上獨立醫藥組合物之套組，其中至少一者含有本發明藥劑。在一個實施例中，套組包含用於獨立保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔式瓶或分隔式箔包裝。該套組之實例為通常用於包裝錠劑、膠囊及其類似物之泡殼包裝。本發明之套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸劑型)，用於以不同給藥時間間隔投與各別組合物或用於相對於彼此滴定各別組合物。為有助於順應性，本發明之套組通常包含投藥說明書。
在本發明之組合療法中，本發明藥劑及另一種治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及另一種治療劑可一起併入組合療法中：(i)在對醫師釋出組合產品之前(例如在包含本發明化合物及另一種治療劑之套組情況下)；(ii)在臨投藥前由醫師自己進行(或在醫師指引下進行)；(iii)由患者自己進行，例如在依序投與本發明化合物及另一種治療劑期間。因此，本發明提供本發明藥劑用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀(諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病)，其中該藥劑係製備用於與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀，諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病，其中該藥劑與本發明藥劑一起投與。
本發明亦提供本發明藥劑用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀(諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病)之方法中，其中本發明藥劑係製備用於與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀(諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病)之方法中，其中該其他治療劑係製備用於與本發明藥劑一起投與。本發明亦提供本發明藥劑用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀(諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病)之方法中，其中本發明藥劑與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀(諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病)之方法中，其中該另一種治療劑與本發明藥劑一起投與。
本發明亦提供本發明藥劑之用途，其係用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀，諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病，其中患者已預先(例如24小時內)用另一種治療劑治療。本發明亦提供另一種治療劑之用途，其係用於治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導之疾病或病狀，諸如阿茲海默症、葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病，其中患者已預先(例如24小時內)用本發明藥劑治療。
在一個實施例中，本發明係關於本發明化合物與另一種治療劑之組合，其中該另一種治療劑係選自：
(a)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)(AriceptTM)、雷斯替明(rivastigmine)(ExelonTM)及加蘭他敏(galantamine)(RazadyneTM)；
(b)麩胺酸鹽拮抗劑，諸如美金剛胺(memantine)(NamendaTM)；
(c)用於情緒低落及煩躁之抗抑鬱藥物，諸如西他普蘭(citalopram)(CelexaTM)、氟西汀(fluoxetine)(ProzacTM)、帕羅西汀(paroxeine)(PaxilTM)、舍曲林(sertraline)(ZoloftTM)及曲唑酮(trazodone)(DesyrelTM)；
(d)用於焦慮、不安、口語干擾行為及抵抗之抗焦慮劑，諸如勞拉西泮(lorazepam)(AtivanTM)及奧沙西泮(oxazepam)(SeraxTM)；
(e)用於幻覺、錯覺、攻擊行為、激動、敵對及不合作之抗精神病藥物，諸如阿立哌唑(aripiprazole)(AbilityTM)、氯氮平(clozapine)(ClozarilTM)、氟哌啶醇(haloperidol)(HaldolTM)、奧氮平(olanzapine)(ZyprexaTM)、喹硫平(quetiapine)(SeroquelTM)、利螺環酮(risperidone)(RisperdalTM)及齊拉西酮(ziprasidone)(GeodonTM)；
(f)情緒穩定劑，諸如卡馬西平(carbamazepine)(TegretolTM)及雙丙戊酸(divalproex)(DepakoteTM)；
(g)菸鹼α-7促效劑；
(h) mGluR5拮抗劑；
(i) H3促效劑；及
(j)類澱粉蛋白治療疫苗。
因此，在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含；
i)本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及
ii)至少一種選自以下之化合物a)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，b)麩胺酸鹽拮抗劑，c)抗抑鬱藥物，d)抗焦慮劑，e)抗精神病藥物，f)情緒穩定劑，g)菸鹼α-7促效劑，h) mGluRS拮抗劑，i) H3促效劑，j)類澱粉蛋白治療疫苗，及
iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑之組合，其中該另一種治療劑係選自：
a)抗糖尿病劑，諸如胰島素、胰島素衍生物及模擬劑；胰島素促泌素，諸如磺醯脲，例如格列吡嗪(Glipizide)、格列本脲(glyburide)及瑪爾胰(Amaryl)；促胰島素磺醯脲受體配位體，諸如美格替耐(meglitinide)，例如那格列奈(nateglinide)及諾和隆(repaglinide)；蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，諸如PTP-112；GSK3(肝糖合成酶激酶-3)抑制劑，諸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441及NN-57-05445；RXR配位體，諸如GW-0791及AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖共轉運抑制劑，諸如T-1095；糖原磷酸酶A抑制劑，諸如BAY R3401；雙胍，諸如二甲雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑，諸如醣祿(acarbose)；GLP-1(升糖素樣肽-1)、GLP-1類似物，諸如腸促胰島素類似物-4(Exendin-4)及GLP-1模擬劑；及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，諸如維格列汀(vildagliptin)；
b)降血脂劑，諸如3-羥基-3-甲基-戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、韋羅他汀(velostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、達伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)及立伐他汀(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼酯X受體(farnesoid X receptor))及LXR(肝X受體)配位體；消膽胺；纖維酸酯；菸鹼酸膽汁酸結合樹脂，諸如消膽胺；纖維酸酯；菸鹼酸及其他GPR109促效劑；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替米貝(ezetimibe)；CETP抑制劑(膽固醇-酯-轉移蛋白抑制劑)及阿斯匹林(aspirin)；
c)抗肥胖劑，諸如奧利司他(orlistat)、西步曲明(sibutramine)及類大麻酚受體1(CB1)拮抗劑，例如利莫那班(rimonabant)；及
d)抗高血壓劑，例如環利尿劑(loop diuretic)，諸如依他尼酸(ethacrynic acid)、呋喃苯胺酸(furosemide)及托拉塞米(torsemide)；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、哌瑞諾多普利(perinodopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)；Na-K-ATP酶細胞膜泵抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，諸如奧馬帕曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管緊張素II拮抗劑，諸如坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)，尤其纈沙坦；腎素抑制劑，諸如地替吉侖(ditekiren)、占吉侖(zankiren)、特拉吉侖(terlakiren)、阿利吉侖(aliskiren)、RO 66-1132及RO-66-1168；β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)及噻嗎洛爾(timolol)；心肌收縮劑，諸如地高辛、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力農(milrinone)；鈣離子通道阻斷劑，諸如胺氯地平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；及醛固酮合成酶抑制劑。
e)過氧化體增殖劑-活化劑受體促效劑，諸如非諾貝特(fenofibrate)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、替格列紮(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、專利申請案WO 2004/103995中特別描述之化合物(亦即實例1至35之化合物或技術方案21中特別列出之化合物)，或專利申請案WO 03/043985中特別描述之化合物(亦即實例1至7之化合物或技術方案19中特別列出之化合物，且尤其(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：
i)本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及
ii)至少一種選自以下之化合物a)抗糖尿病劑，b)降血脂劑，c)抗肥胖劑，d)抗高血壓劑，e)過氧化體增殖劑-活化劑受體促效劑，及
iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。
其他特定抗糖尿病化合物由Patel Mona於Expert Opin Investig Drugs,2003,12(4),623-633中之圖1至7中描述。
以編碼序號、類屬名或商品名識別之治療劑之結構可自現行版本之標準概要「默克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如國際專利(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
實例
以下實例說明本發明但不限制本發明。
縮寫
NMR方法
除非另有說明，否則用Bruker 400 MHz ultrashield光譜儀記錄質子譜。以相對於甲醇(δ 3.31)、二甲亞碸(δ 2.50)或氯仿(δ 7.29)之ppm報導化學位移。將少量乾燥樣品(2-5 mg)溶解於適當氘化溶劑(0.7 mL)中。自動勻場且根據正常程序獲得譜圖。
一般層析資訊 HPLC方法H1(Rt H1 )：
HPLC管柱尺寸：3.0×30 mm
HPLC管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積% TFA；B) ACN+0.05體積% TFA
HPLC梯度：3.25分鐘內30%-100% B，流動速率=0.7 ml/min
HPLC方法H2(Rt H2 )：
HPLC管柱尺寸：3.0×30 mm
HPLC管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積% TFA；B) ACN+0.05體積% TFA
HPLC梯度：3.25分鐘內0%-100% B，流動速率=0.7 ml/min
LCMS方法H3(Rt H3 )：
HPLC管柱尺寸：3.0×30 mm
HPLC管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積% TFA，B) ACN+0.05體積% TFA
HPLC梯度：3.25分鐘內10%-100% B，流動速率=0.7 ml/min
UPLCMS方法H4(Rt H4 )：
HPLC管柱尺寸：2.1×50 mm
HPLC管柱類型：Acquity UPLC HSS T3，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積%甲酸+3.75 mM乙酸銨；B) ACN+0.04體積%甲酸
HPLC梯度：1.4分鐘內2%-98%B，98%B持續0.75分鐘，流動速率=1.2 ml/min
HPLC管柱溫度：50℃
UPLCMS方法H5(Rt H5 )：
HPLC管柱尺寸：2.1×50 mm
HPLC管柱類型：Acquity UPLC HSS T3，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.1體積%甲酸，B) ACN+0.1%甲酸
HPLC梯度：1.5分鐘內10%-95% B，95% B持續1.0分鐘，流動速率=1.2 ml/min
HPLC管柱溫度：50℃
LCMS方法H6(Rt H6 )：
HPLC管柱尺寸：2.1×30 mm
HPLC管柱類型：Ascentis Express C18，2.7 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積%甲酸+0.05乙酸銨，B)ACN+0.04體積%甲酸
HPLC梯度：1.4分鐘內2%-98% B，98% B持續0.75分鐘，流動速率=1.2 ml/min
HPLC管柱溫度：50℃
LCMS方法H7(Rt H7 )：
HPLC管柱尺寸：4.0×20 mm
HPLC管柱類型：Mercury MS Synergi，2 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.1體積%甲酸，B) ACN
HPLC梯度：30% B持續0.5分鐘，1分鐘內30%-95% B，95% B持續0.9分鐘，流動速率=2.0 ml/min
HPLC管柱溫度：30℃
LCMS方法H8(Rt H8 )：
HPLC管柱尺寸：4.0×20 mm
HPLC管柱類型：Mercury MS Synergi，2 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.1體積%甲酸，B) ACN
HPLC梯度：70% B持續0.5分鐘，1分鐘內70%-100% B，100% B持續0.9分鐘，流動速率=2.0 ml/min
HPLC管柱溫度：30℃
HPLC方法H9(Rt H9 )：
HPLC管柱尺寸：4.6×150 mm
HPLC管柱類型：Zorbax XDB-C18，5 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.01體積% TFA；B) ACN/MeOH 1:1
HPLC梯度：30% B持續1分鐘，5分鐘內30%-100% B，4分鐘內100%-30% B，流動速率=1.0 ml/min
HPLC管柱溫度：40℃
HPLC方法H10(Rt H10 )：
HPLC管柱尺寸：4.6×150 mm
HPLC管柱類型：Zorbax XDB-C18，5 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.01體積% TFA；B) ACN/MeOH 1:1
HPLC梯度：5% B持續1分鐘，5分鐘內5%-100% B，4分鐘內100%-5% B，流動速率=1.0 ml/min
HPLC管柱溫度：40℃
LCMS方法H11(Rt H11 )：
HPLC管柱尺寸：3.0×30 mm
HPLC管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積% TFA；B) ACN+0.05體積% TFA
HPLC梯度：3.25分鐘內70%-100% B，流動速率=0.7 ml/min
LCMS方法H12(Rt H12 )：
HPLC管柱尺寸：3.0×30 mm
HPLC管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積% TFA；B) ACN+0.05體積% TFA
HPLC梯度：3.25分鐘內80%-100% B，流動速率=0.7 ml/min
LCMS方法H13(Rt H13 )：
HPLC管柱尺寸：3.0×30 mm
HPLC管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8 μm
HPLC溶離劑：A)水+0.05體積% TFA；B) ACN+0.05體積% TFA
HPLC梯度：3.25分鐘內40%-100% B，流動速率=0.7 ml/min
實例1：5-溴-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
a) 5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
向1-(6-溴-吡啶-2-基)-乙酮(CAS 49669-13-8，8.75 g，43.7 mmol)及氰化鉀(4.27 g，65.6 mmol)於乙醇/水(40.0/26.7 ml)中之溶液中添加碳酸銨(21.02 g，219.0 mmol)。反應混合物於高壓釜中在100℃中攪拌17小時，接著用H2O、1 M NaHCO3水溶液及EtOAc稀釋。分離各相且水相用EtOAc、Et2O及DCM再萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈蒼白色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化便用於下一步驟中。HPLC RtH4=0.62 min；ESIMS: 270,272[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 10.86(寬單峰，1H),8.48(s,1H),7.81(m,1H),7.64(d,1H),7.57(d,1H),1.68(s,3H)。
b) 4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-1,3-二甲酸二第三丁酯
在室溫下攪拌5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮(22.8 g，84.4 mmol)、Boc2O(58.8 ml，55.3 g，253.4 mmol)及DMAP(0.516 g，4.22 mmol)於THF(600 ml)中之溶液4小時。反應混合物濃縮至乾燥，接著用EtOAc溶解且經二氧化矽過濾。二氧化矽濾筒用EtOAc及THF洗滌，濃縮合併之濾液得到呈淡黃色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化便用於下一步驟中。HPLC RtH4=1.23 min；ESIMS: 470,472[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.82(m,1H),7.65(m,2H),2.11(s,3H),1.60(s,9H),1.30(s,9H)。
c) 2-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙酸
4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-1,3-二甲酸二-第三丁酯(31.53 g,67.0 mmol)於2.5 M NaOH水溶液(215 ml)中之溶液回流40小時。反應混合物用(100 ml)稀釋且過濾。分離濾液且有機層用H2O洗滌。合併之水層蒸發至乾燥得到固體，將其懸浮於MeOH(350 ml)中且攪拌30分鐘。過濾懸浮液且白色沈澱用MeOH洗滌。蒸發濾液得到淡橙色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC RtH4=0.35-0.37 min；ESIMS: 245,247[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.60-7.51(m,2H),7.36(dd,1H),1.62(s,3H)。
d) 2-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇
向2-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙酸(25.5 g，72.8 mmol)及Boc2O(33.8 ml，31.8 g，145.7 mmol)於乙腈(300 ml)及甲醇(150 ml)中之懸浮液中添加氫氧化四甲銨(65.1 ml 25%水溶液，182 mmol)。使反應物在室溫下攪拌6.5小時且過濾。濾液用MeOH及CH3CN洗滌，接著蒸發得到橙色固體，用DCM及鹽水濕磨。分離各相且水相用DCM萃取3次。濃縮合併之有機相得到呈淡褐色泡沫狀之粗2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-第三丁氧羰基胺基-丙酸(HPLC RtH4=0.96-0.97 min,ESIMS: 345,347[(M+H)+])。
在0℃下向2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-第三丁氧羰基胺基-丙酸(14.1 g，40.8 mmol)於THF(150 ml)中之懸浮液中逐份添加NaBH4(3.45 g，90.0 mmol)。經15分鐘時間逐滴添加BF3*Et2O溶液(11.39 ml，12.75 g，90.0 mmol)且使反應混合物在室溫下攪拌17小時。為使剩餘起始物質反應，在0℃下添加NaBH4(1.0 g，26.43 mmol)及BF3*Et2O溶液(3.3 ml，26.43 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物23小時。添加MeOH且在80℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液得到白色泡沫狀物，用EtOAc及1 N NaOH水溶液溶解。分離各相且水相用EtOAc萃取3次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯與2-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇之混合物。該混合物(7.5 g，9.74 mmol)用含Boc2O(5.65 ml，5.31 g，24.34 mmol)及氫氧化四甲銨(65.1 ml 25%水溶液，182 mmol)之乙腈(100 ml)進行再第三丁氧羰基化。在室溫下攪拌1.5小時後，反應混合物用H2O淬滅且用EtOAc稀釋。分離各相且水層用EtOAc再萃取2次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且移除溶劑得到黃色固體，其未經進一步純化即使用100 ml 4 N鹽酸水溶液以8.1 g規模進行去第三丁氧羰基化。在室溫下攪拌反應混合物17小時，濃縮且殘餘物用H2O及EtOAc溶解。分離各相且有機相用H2O洗滌。合併之水相用2 N NaOH水溶液鹼化，接著用EtOAc萃取。分離各相且水相用EtOAc再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈無色固體狀之2-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇。HPLC RtH4=0.35 min；ESIMS: 231,233[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6): δ7.73-7.63(m,2H),7.45(dd,1H),4.72-4.69(m,1H),3.58(dd,1H),3.40(dd,1H),2.00(寬單峰，2H),1.26(s,3H)。
e) N -[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
向2-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇(4.9 g，21.2 mmol)於DCM(50 ml)中之溶液中添加K2CO3(5.86 g，42.4 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加2-氯乙醯氯(2.55 ml，3.59 g，31.8 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌5小時。添加MeOH(20 ml)且在室溫下持續攪拌1小時。反應混合物用H2O及DCM稀釋，分離各相且水相用DCM萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且移除溶劑得到呈橙色油狀之N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺。HPLC RtH4=0.73-0.77 min；ESIMS: 307,309[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.35(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.48(dd,1H),7.38(dd,1H),5.05-5.02(m,1H),4.14(s,2H),3.68-3.66(m,2H),1.55(s,3H)。
f) 5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-嗎啉-3-酮
向N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺於第三丁醇(90 ml)中之溶液中添加KOtBu且反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用H2O淬滅且用EtOAc稀釋。分離各相且水相用EtOAc萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且移除溶劑得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=0.73 min；ESIMS: 271,273[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.72(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.57-7.51(m,2H),4.10(d,2H),4.00(d,1H),3.65(d,1H),1.42(s,3H)。
g) 5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-嗎啉-3-硫酮
在80℃下在N2下攪拌5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-嗎啉-3-酮(4.65 g，17.15 mmol)及P2S5(4.57 g，20.58 mmol)於吡啶(60 ml)中之混合物6小時。使反應混合物冷卻至室溫且用0.5 N鹽酸水溶液及EtOAc稀釋。分離各相且水相用EtOAc萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100:0至75:25)後獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=0.89 min；ESIMS: 287,289[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 11.15(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.61(dd,1H),7.39(dd,1H),4.44-4.34(d,2H),4.13(d,1H),3.74(d,1H),1.52(s,3H)。
h) 5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-嗎啉-3-硫酮(1.4 g，4.88 mmol)於7 N NH3/MeOH(20.89 ml，146 mmol)中之混合物於高壓釜中在50℃下攪拌3天。使反應混合物蒸發至乾燥且藉由FC(梯度環己烷：EtOAc 75:25至50:50，接著+10% Et3N，最終MeOH+10% Et3N)純化得到粗標題化合物，藉由用DCM洗滌進一步純化。HPLC RtH4=0.54 min；ESIMS: 270,272[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.51(寬單峰，2H),7.83-7.79(m,1H),7.63-7.61(m,2H),4.45(s,2H),4.11(d,1H),3.84(d,1H),1.51(s,3H)。
i) [5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(1.100 g，4.07 mmol)、Boc2O(1.229 ml，1.155 g，5.29 mmol)及DIPEA(1.067 ml，0.789 g，6.11 mmol)於DCM(30 ml)中之懸浮液20小時。反應混合物用H2O及DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈無色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化便用於下一步驟中。HPLC RtH4=0.92 min；ESIMS: 370,372[(M+H)+]。
j) (+)-5-(6-胺基-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯及(-)-5-(6-胺基-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
[5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(986 mg，2.66 mmol)、環己烷二甲基二胺(0.420 ml，379 mg，2.66 mmol)、抗壞血酸鈉(211 mg，1.07 mmol)、NaN3(1385 mg，21.31 mmol)及CuI(203 mg，1.07 mmol)於乙醇/水(22.0/8.8 ml)中之混合物於乾冰/EtOH浴中用N2脫氣。接著在45℃下攪拌反應混合物4小時。使反應混合物溫至室溫且經hyflo過濾，用EtOAc沖洗且濃縮。進行矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc梯度0-3分鐘100:0，3-25分鐘60:40，40-52分鐘50:50)得到標題化合物。HPLC RtH4=0.60,0.66 min；ESIMS: 305[(M-H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 7.77-7.73(m,1H),6.81-6.76(m,2H),4.71-4.63(m,1H),4.70-4.56(m,2H),4.06-3.96(m,2H),1.69(s,3H),1.51(s,9H)。
藉由製備型對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AS；溶劑：正庚烷/乙醇/異丙胺=80:12:8；流動速率：70 ml/min；220 nm下偵測)將外消旋5-(6-胺基-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯分離為純對映異構體。對映異構體1：[α]D=-138.5°(c=1.00,MeOH)。對映異構體2：[α]D=+141.5°(c=1.03,MeOH)。(-)-對映異構體1用於後續步驟中，其組態指定為(R)，與已藉由X射線結晶學測定組態之類似結構類似。
k) ((R)-5-{6-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
向5-溴吡啶-2-甲酸(34.5 mg，0.171 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.045 ml，45.7 mg，0.342 mmol)且反應混合物在0℃下攪拌1小時。接著在0℃下將反應混合物逐滴添加至以上(-)-5-(6-胺基-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(來自程序步驟j)之對映異構體，47.6 mg，0.155 mmol)及NEt3(0.048 ml，34.6 mg，0.342 mmol)於DCM(2 ml)中之無水溶液中。使反應混合物溫至室溫且在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物用DCM稀釋且用H2O淬滅。分離各相且水相用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且藉由HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10 μM管柱150×30 mm，梯度1正庚烷：EtOAc 0-1.2分鐘85:15，1.2-9分鐘0:100，9-12分鐘0:100，梯度2正庚烷：EtOAc:MeOH 0-1.2分鐘47:50:3，1.2-9分鐘0:60:40，9-12分鐘0:60:40，流動速率50 ml/min，254 nm下偵測)純化2次。HPLC RtH4=1.10 min；ESIMS:490,492[(M+H)+]。
l) 5-溴-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
向5-{6-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(43 mg，0.088 mmol)於DCM(270 μl)中之溶液中添加TFA(270 μl，400 mg，3.51 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用1 M NaHCO3水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由手動急驟層析(NH3去活化矽膠，己烷：DCM:MeOH 10:10:1接著DCM:MeOH 10:1，接著+0.1% NH3且最終MeOH+1% NH3)得到呈無色固體狀之標題化合物。向游離鹼於DCM中之溶液中添加1當量2 N HCl/Et2O且收集所得鹽酸鹽。HPLC RtH4=0.76 min；ESIMS: 390,392[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 8.88(d,1H),8.38(d,1H),8.33(dd,1H),8.27-8.24(m,1H),8.24-7.98(m,1H),7.33(d,1H),4.69(d,1H),4.67(d,1H),4,30(d,1H),4.11(d,1H),1.78(s,3H)。
實例2：5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
實例1之外消旋體可藉由與實例1中用於完成合成類似之程序，使用實例1步驟j)中獲得之外消旋混合物製備且具有相同分析數據。
實例3：三氟乙酸5-{6-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-5-氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基-銨
a) 2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯
將二異丙胺基鋰(於庚烷/THF/乙苯中之2.0 M溶液，581.3 ml)添加至無水THF(400 mL)中且冷卻至-78℃。在相同溫度下經15分鐘將2-溴-6-甲基吡啶(50.0 g，296.64 mmol)緩慢添加至LDA溶液中，持續攪拌30分鐘。接著將含氯甲酸乙酯(94.62 g，871.94 mmol)之無水THF(50 ml)逐滴添加至攪拌之內含物中且在-78℃下攪拌反應物質2小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且形成之產物用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層且使用含10%乙酸乙酯之己烷藉由管柱層析純化粗產物得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=65.0 g(71.4%)。TLC(含10%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.31；LCMS: RtH8=1.866；[M+1]=315.8及317.9；HPLC: RtH9=4.636 min(48%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.587(t,1H),7.47(d,1H),7.27(d,1H),3.91(s,1H),4.25-4.09(m,4H),1.24(t,6H)。
b) (6-溴-吡啶-2-基)-乙酸
在室溫下將2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(64.0 g，202.4 mmol)添加至碳酸鉀(279.8 g，2024 mmol)於水(400 ml)中之溶液中且在100℃下加熱反應混合物至回流持續36小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液處理且形成之產物用乙酸乙酯(3×800 ml)萃取，用鹽水(10 ml)洗滌。在減壓下濃縮有機層得到呈淡褐色固體狀之標題化合物。產量=34.0 g(77.7%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.11；LCMS: RtH8=0.45；[M+1]=216.0及218.0。
c) (6-溴-吡啶-2-基)-乙酸乙酯
向(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸(34.0 g，158.14 mmol)於乙醇(300 ml)中之溶液中添加濃硫酸(5.0 ml)且加熱至回流持續12小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮至乾燥。將水添加至殘餘物中且產物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮得到粗產物。進行管柱層析純化得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=31.2 g(82%)。TLC(含20%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.51；LCMS：RtH7=0.996,[M+1]+=244.0及246.0；HPLC：RtH9=3.87 min(97.2%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.53(t,1H),7.39(d,1H),7.28(d,1H),4.19(q,2H),3.83(s,2H),1.25(t,3H)。
d) 2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-羥基-2-羥甲基-丙酸乙酯
在0℃至-10℃下向對甲醛(9.6 g，319.55 mmol)及乙醇鈉(0.87 g，12.784 mmol)於無水THF(250 ml)中之溶液中添加(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(31.2 g，127.82 mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物4小時。過濾反應混合物中形成之固體且用乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液得到呈褐色液體狀之粗產物。產量=30.0 g(粗產物)。TLC(含30%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.28；LCMS：RtH8=0.702,M+1=304.0及306.0。
e) 2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸乙酯
向2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-羥基-2-羥甲基-丙酸乙酯(30.0 g，98.638 mmol)於無水THF(250 ml)中之溶液中添加溴化四丁基銨(15.8 g，49.319 mmol)及二異丙基乙胺(127.47 g，163.0 ml)，接著在室溫下逐滴添加甲氧基甲基氯。所得反應內含物在65℃下回流3小時且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物且使用含10%乙酸乙酯之己烷藉由矽膠管柱層析純化得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=20.4 g(52%)。TLC(含30%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.55；LCMS：RtH7=1.639,[M+1]+=392.0及394.0；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.49(t,1H),7.35(d,1H),7.22(d,1H),4.62-4.47(m,4H),4.24-4.16(m,6H),3.25(s,6H),1.23(t,3H)。
f) 2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸
在室溫下將氫氧化鋰(10.69 g，254.95 mmol)添加至2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸乙酯(20.0 g，50.99 mmol)於乙醇(100 ml)及水(100 ml)中之溶液中且攪拌反應混合物隔夜。反應物質在減壓下濃縮且用稀鹽酸酸化且保持在0℃下。產物用乙酸乙酯萃取，用最少量鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機層得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=18.0 g。TLC(含30%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.05；LCMS：RtH8=1.383,[M+1]=364.0及366.0；HPLC：RtH9=3.844 min(49%)及3.885 min(22%)。
g) 1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙胺
在室溫下向2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸(18.0 g)於甲苯(150 ml)中之懸浮液中添加二苯基磷醯基疊氮化合物(4.08 g，148.27 mmol)及三乙胺(14.97 g[20.6 ml]，148.27 mmol)且在100℃下攪拌15小時。冷卻反應混合物至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於THF(600 ml)中且在室溫下添加20% NaOH溶液且攪拌1小時。在減壓下移除溶劑且形成之產物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥。在減壓下濃縮有機部分且使用含35%乙酸乙酯之己烷對粗產物進行管柱層析純化得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=15.0 g(88%[2步驟])。TLC(含70%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.51；LCMS：RtH7=0.28,[M+1]=335.0及337.0。
h) N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
在0℃下向1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙胺(15.0 g，44.75 mmol)於DCM(150 ml)中之溶液中添加Na2CO3水溶液(10.91 g，102.925 mmmol於水中，30 ml)且攪拌10分鐘。在0℃下將氯乙醯氯(5.56 g，49.225 mmol)添加至所得反應混合物中，在環境溫度下持續攪拌1小時。反應混合物用DCM(約11)稀釋且反應混合物藉由用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥處理。分離有機層且在減壓下濃縮得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=9.0 g(48%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.54；LCMS：RtH7=1.341,[M+1]=411.0及413.0；HPLC：RtH9=4.27 min(50.4%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.11(d,1H),7.57-7.52(m,1H),7.46-7.37(m,2H),4.59-4.52(m,4H),4.23-4.17(m,4H),4.09-4.04(m,2H),3.21(s,6H)。
i) N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
在0℃向N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(9.0 g，21.861 mmol)於乙硫醇(30 ml)中之溶液中添加BF3.Et2O(9.3 g，141.93 mmol)且攪拌10分鐘。在室溫下持續攪拌3小時。反應混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅且形成之產物用乙酸乙酯萃取。分離有機層且用鹽水溶液洗滌，接著經無水Na2SO4乾燥。有機層在減壓下濃縮且使用含2%甲醇之氯仿藉由管柱層析純化得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=5.5 g(77%)。TLC(含10%甲醇之氯仿)Rf=0.51；LCMS：RtH8=0.916,[M+1]=322.9及324.8；HPLC RtH9=5.931 min(89%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.27(s,1H),7.56(t,1H),7.42-7.39(m,2H),4.38(s,2H),4.09-4.07(m,4H),3.95(d,2H)。
j) 5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-羥甲基-嗎啉-3-酮
在室溫下向N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(5.4 g，16.69 mmol)於t-BuOH(80 ml)中之溶液中相繼添加t-BuOK(2.06 g，18.38 mmol)及碘化鈉(0.25 g，1.669 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物且用水處理所得殘餘物。用乙酸乙酯(2×100 ml)萃取殘餘物中存在之化合物。有機部分用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮得到膠黏性化合物。用正戊烷(5.0 ml)及乙醚(5.0 ml)進一步濕磨形成之產物得到呈淡黃色膠黏性化合物之標題化合物。產量=3.3 g(68.8%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.21；LCMS：RtH8=0.155,[M+1]=286.9及288.8；HPLC RtH9=3.03 min(69.8%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.40(s,1H),7.79(t,1H),7.57(d,2H),5.11(s,1H),4.15(d,1H),3.99(d,2H),3.88(d,1H),3.71-3.60(m,2H)。
k) 5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮
在室溫下向5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-羥甲基-嗎啉-3-酮(2.8 g，9.756 mmol)於無水THF(30 ml)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(4.72 g，29.268 mmol)且持續攪拌4小時。接著將Na2CO3添加至所得反應混合物中且再攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物且產物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮得到呈膠黏性殘餘物之粗化合物。用含45%乙酸乙酯之己烷溶劑系統純化粗產物得到呈灰白色固體狀之標題化合物。產量1.15 g(40%)。TLC(含70%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.49；LCMS：RtH7=0.383,[M+1]+=289及289；HPLC RtH9=3.27 min(84%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ7.62(t,1H),7.49(dd,1H),7.32(d,1H),7.09(寬單峰，1H),4.92(dd,1H),4.52(dd,1H),4.32-4.17(m,3H),3.98-3.93(dd,1H)；19F NMR(376.2 MHz)：5-255.65(t,1F)。
l) 5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-側氧基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
將4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.04 g，0.069 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.032 g，0.035 mmol)及碳酸銫(0.678 g，2.083 mmol)添加至1,4-二噁烷中且用氬氣脫氣10分鐘。將5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮(0.2 g，0.694 mmol)及5-氯吡啶醯胺(0.119 g，0.764 mmol)相繼添加至所得反應混合物中且用氬氣再脫氣5分鐘。接著在80℃下加熱反應混合物16小時且冷卻至室溫。反應內含物用水處理且產物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層獲得液體，用正戊烷濕磨得到呈灰白色固體狀之標題化合物。產量=0.24 g(粗產物)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.45；LCMS：RtH8=1.215,[M+1]=365.1及366.9；HPLC RtH9=4.367 min(53%)。
m) 5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-硫酮基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
在室溫下向5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-側氧基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺(0.24 g，0.658 mmol)於THF(10.0 ml)中之溶液中添加勞森試劑(Lawesson's reagent)(0.798 g，1.974 mmol)且在回流溫度下加熱24小時。在減壓下濃縮反應物質。使用含23%乙酸乙酯之己烷藉由管柱層析直接純化粗化合物得到呈灰白色固體狀之標題化合物。產量=0.19 g(72%[2步驟])。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.71；LCMS：RtH8=1.578,[M+1]+=381.1及382.9。
n)三氟乙酸5-{6-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-5- 氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基-銨
在0℃下於密封管中向5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-硫酮基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺(0.19 g，0.499 mmol)於甲醇(2.0 ml)中之溶液中添加10%氨甲醇溶液(8.0 ml)且在室溫下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應物質且藉由製備型HPLC直接純化。條件：管柱：C18-ZORBAX 21.2×150 mm；5 μm。移動相：含0.1% TFA之水(A)/CAN；流動速率：20 ml/min。產量：86 mg(36%)。熔點：216-218℃。TLC(含20%甲醇之氯仿)Rf=0.45；LCMS：RtH8=0.194[M+1]=364.0及366.1；HPLC RtH9=3.222 min(98.7%)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 10.85(s,1H),10.37(s,1H),9.37(s,1H),8.50-8.79(m,2H),8.31-8.23(m,3H),8.06(t,1H),7.37(d,1H),4.96(dd,1H),4.85(dd,1H),4.62(dd,2H),4.25-4.16(m,2H)。亦藉由2D NMR-ROESY確認產物形成。
實例4至7：藉由與實例3中所用類似之程序製備表4中列出之化合物。
實例8：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
a) 4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2-側氧基-2λ*4*-[1,2,3]噁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯
向在0℃下預冷卻之亞硫醯氯(3.42 ml，5.57 g，46.8 mmol)於吡啶(9.46 ml，9.25 g，117.0 mmol)中之溶液中逐滴添加[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(參見實例1步驟d)，7.75 g，23.4 mmol)於DCM(230 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著添加0.5 N鹽酸水溶液及DCM，分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈橙色固體狀之標題化合物(非對映異構體混合物)。HPLC RtH4=1.16,1.20 min(非對映異構體)；ESIMS: 377,379[(M+H)+]。
b) 4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2,2-二側氧基-2λ*6*-[1,2,3]噁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯
向4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2-側氧基-2λ*4*-[1,2,3]噁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯(8.83 g，23.4 mmol)於乙腈(60 ml)及H2O(30.0 ml)中之溶液中添加水合三氯化釕(0.971 g，4.68 mmol)及NaIO4(10.01 g，46.8 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。添加H2O及DCM，分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且經矽膠過濾，蒸發濾液且殘餘物用TBME(10 ml)及正己烷(100 ml)濕磨。過濾所得沈澱且用正己烷洗滌得到呈無色結晶固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=1.16 min；ESIMS: 393,395[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.63-7.59(m,1H),7.47-7.42(m,2H),4.73(d,1H),4.47(d,1H),2.00(s,3H),1.52(s,9H)。
c) (R)-2-[(RS)-2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-第三丁氧羰基胺基-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在0℃下，將NaH(0.508 g於礦物油中之60%分散液，12.69 mmol)添加至4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2,2-二側氧基-2λ*6*-[1,2,3]噁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯(3.84 g，9.76 mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(2.54 g，13.67 mmol)於DMF(10 ml，經4 分子篩預先乾燥之溶液)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著在60℃下攪拌17小時。反應混合物用H2O淬滅且用1 N鹽酸水溶液及EtOAc稀釋。分離各相且水相用EtOAc再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行矽膠急驟層析(環己烷：EtOAc，梯度0-5分鐘100:0，5-30分鐘90:10，30-40分鐘90:10，40-50分鐘80:20，50-55分鐘80:20)得到呈澄清油狀之標題化合物(非對映異構體混合物)。HPLC RtH4=1.39 min；ESIMS: 499,501[(M+H)+]。
d) [(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-((R)-1-胺甲醯基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
在密封玻璃小瓶中在55℃下攪拌(R)-2-[(RS)-2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-第三丁氧羰基胺基-丙氧基]-3,3,3-三-氟-2-甲基-丙酸乙酯(3.0 g，6.01 mmol)於7 N NH3/MeOH(6.5 ml)中之溶液72小時。濃縮反應混合物得到呈無色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化便用於下一步驟中。HPLC RtH4=1.12,1.14 min(非對映異構體)；ESIMS: 470,472[(M+H)+]。
e) [(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
向在0℃下預冷卻之[(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-((R)-1-胺甲醯基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(2.18 g，4.64 mmol)及NEt3(1.615 ml，1.173 g，11.59 mmol)於DCM(30 ml)中之溶液中逐滴添加TFAA(0.773 ml，1.168 g，5.56 mmol)。在0℃下攪拌5分鐘後，接著在室溫下攪拌1小時，反應混合物用飽和Na2CO3水溶液及DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到淡黃色油狀物，其與7 N NH3/MeOH一起攪拌5分鐘。混合物蒸發至乾燥且藉由急驟層析(環己烷：EtOAc 0-3分鐘100:0，3-35分鐘65:35)純化得到呈澄清油狀之標題化合物。HPLC RtH4=1.30 min；ESIMS: 452,454[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.59-7.53(m,1H),7.42-7.36(m,2H),5.66(寬單峰，1H),4.41-4.31(m,1H),4.25-4.18(m,1H),1.71(d,3H),1.66(d,3H),1.43(s,9H)。
f) (R)-2-[(RS)-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈
在室溫下攪拌[(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(0.456 g，1.008 mmol)及TFA(1.554 ml，2.299 g，20.17 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液30分鐘，濃縮且在室溫下用7 N NH3/MeOH濕磨20分鐘且再次濃縮得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC RtH4=0.69,0.73 min(非對映異構體)；ESIMS: 352,354[(M+H)+]。
g) (2R,5RS)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基- 5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
在80℃下攪拌(R)-2-[(RS)-2-胺基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈(0.688 g，1.172 mmol)、N-乙醯基-L-半胱胺酸(0.383 g，2.344 mmol)及K2CO3(0.356 g，2.560 mmol)於無水EtOH(4 ml)中之懸浮液18小時。反應混合物用10% K2CO3水溶液淬滅且用TBME萃取3次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈無色固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=0.68-0.70 min；ESIMS: 352,354[(M+H)+]。
h) [(2R,5R)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯及(2R,5S)-非對映異構體
在室溫下攪拌(R)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺、Boc2O及DIPEA於DCM(4 ml)中之混合物20小時。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行HPLC純化(Alltech Grom Saphir 65 Si，10 μm，250×50 mm管柱，梯度：庚烷：EtOAc 0-1.6分鐘85:15，1.6-16分鐘0:100，16-21.2分鐘0:100，流動速率：100 ml/min，偵測波長：254 nm)得到所需(2R,5R)-非對映異構體以及非所需(2R,5S)-非對映異構體。HPLC RtH4=1.28 min(2R,5S),1.30 min(2R,5R)；ESIMS: 452,454[(M+H)+]；1H NMR(2R,5R)(400 MHz,CDCl3): δ 10.98(寬單峰，1H),7.59(t,1H),7.43(d,1H),7.34(d,1H),4.39(d,1H),4.08(d,1H),1.62(s,3H),1.55(s,12H)；1H NMR(2R,5S)(400 MHz,CDCl3): δ 11.01(寬單峰，1H),7.57(t,1H),7.42(d,1H),7.37(d,1H),4.45(d,1H),3.91(d,1H),1.74(s,3H),1.65(s,3H),1.55(s,19H)。
i) ((2R,5R)-5-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-氨基甲酸第三丁酯
[(2R,5R)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(60.00 mg，0.133 mmol)、5-氰基-3-甲基吡啶醯胺(23.52 mg，0.146 mmol)、Xantphos(6.91 mg，0.012 mmol)及CS2CO3(60.50 mg，0.186 mmol)於二噁烷(0.611 ml)中之混合物用氬氣脫氣5分鐘，接著添加Pd2dba3(3.64 mg，3.98 μmol)且反應混合物在40℃下攪拌18小時。反應混合物用H2O及TBME稀釋。分離各相且水相用TBME再萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行HPLC純化(Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM管柱，150×30 mm，梯度：正庚烷：EtOAc 0-1.2分鐘75:25，1.2-9分鐘0:100，9-12分鐘0:100，流動速率:50 ml/min，偵測波長：254 nm)得到呈無色固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=1.37 min；ESIMS: 533[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 11.22(s,1H),10.47(s,1H),8.78(d,1H),8.33(d,1H),7.98(d,1H),7.84-7.80(m,1H),7.13(d,1H),4.37(d,1H),4.11(d,1H),2.88(s,3H),1.64(s,3H),1.57(寬單峰，12H)。
j) 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
向((2R,5R)-5-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.094 mmol)於DCM(0.3 ml)中之溶液中添加TFA(0.289 ml，428.0 mg，3.760 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發掉溶劑，添加飽和NaHCO3水溶液及TBME，分離各相且水相用TBME再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，且殘餘物用MeOH洗滌得到呈無色結晶固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=0.84 min；ESIMS: 433[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 8.85(s,1H),8.21-8.18(m,2H),7.82-7.78(m,1H),7.23(d,1H),4.18(d,1H),3.80(d,1H),2.76(s,3H),1.46-1.45(2s,6H)。
實例9及10：可藉由與實例8中所用類似之程序製備表5中列出之化合物。
鹽酸鹽係自相應游離鹼溶液藉由添加鹽酸之二噁烷溶液或鹽酸之乙醚溶液且蒸發溶劑而獲得。
實例11：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
a) 2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-2-醇
在-78℃下氮氣氛圍下向2-溴-5-氟吡啶(25 g，142 mmol)於乙醚(600 ml)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，56.8 ml，142 mmol)。在-78℃下攪拌所得黃色反應混合物2小時且經30分鐘添加無水丙酮(11.47 ml，156 mmol)。在-78℃下持續攪拌1小時。添加HCl(2 N，50 ml)且使反應混合物溫至0℃。用2 N HCl溶液調節混合物至約pH 7。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物(29.36 g)經矽膠層析(環己烷：乙酸乙酯9:1)：22.3 g(產率67.1%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯9:1)Rf=0.33；LCMS RtH5=0.89 min(ES+ 234,236)。1H-NMR(360 MHz,DMSO-d6): 7.72-7.62(m,2H),5.27(s,1H,OH),1.50(s,6H,2xCH3)。
b) 6-溴-3-氟-2-異丙烯基-吡啶
在0℃下向2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-2-醇(22.3 g，95 mmol)及甲烷磺酸酐(49.8 g，286 mmol)於二氯甲烷中之溶液中逐滴添加三乙胺(53.1 ml，381 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。反應混合物用碳酸鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷稀釋。水相用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發(揮發性)。褐色粗油狀物經二氧化矽層析(環己烷：乙酸乙酯9:1)得到呈澄清液體狀之標題化合物。17.35 g(產率84%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯9:1)Rf=0.58；1H-NMR(360 MHz,CDCl3): 7.26-7.15(m,2H),5.72(s,1H),5.47(s,1H),2.12(s,3H,CH3)。
c) 2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-1,2-二醇
向6-溴-3-氟-2-異丙烯基-吡啶(17.35 g，80 mmol)於丙酮(45 ml)及水(90 ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉-N-氧化物水合物(11.4 g，84 mmol)及四氧化鋨(5.04 ml，0.402 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物44小時。添加連二亞硫酸鈉(2 g)於水(70 ml)之溶液且攪拌反應混合物15分鐘，接著過濾並在真空中濃縮。添加乙酸乙酯且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。18.29 g微黃色固體(產率91%)。LCMS RtH5=0.64 min(ES+ 250,252)；1H-NMR(360 MHz,CDCl3): 7.46(dd,1H),7.35(dd,1H),5.09(s,1H,OH),3.96(d,1H),3.78(d,1H),2.45(寬峰,1H,OH),1.53(s,3H,CH3)。
d)甲烷磺酸2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-羥基-丙酯
向2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-1,2-二醇(18.29 g，73.1 mmol)於二氯甲烷(350 ml)中之溶液中添加三乙胺(20.39 ml，146 mmol)。在0℃下經10分鐘逐滴添加甲烷磺醯氯(6.27 ml，80 mmol)。在0℃下持續攪拌30分鐘。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。31.46 g(粗物質，未經進一步純化即用於下一步驟中)。LCMS RtH5=0.81 min(ES+ 328,330)；1H-NMR(360 MHz,CDCl3): 7.52(dd,1H),7.41(dd,1H),5.13(s,1H,OH),4.61(d,1H),4.45(d,1H),3.05(s,3H,CH3SO2),1.61(s,3H,CH3)。
e) 1-疊氮基-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-2-醇
在80℃下攪拌甲烷磺酸2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-羥基-丙酯(5 g，15.24 mmol)、氯化銨(4.08 g，76 mmol)及疊氮化鈉(2.476 g，38.1 mmol)於乙醇(100 ml)中之混合物20小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。3.1 g(產率74%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯9:1)Rf=0.35；LCMS RtH5=0.97 min(ES+275,277)；1H-NMR(360 MHz,CDCl3): 7.51(dd,1H),7.36(dd,1H),5.18(寬單峰，1H,OH),3.68-3.60(AB系統，2H),1.59(s,3H,CH3)。
f) 6-溴-3-氟-2-(2-甲基-氮丙啶-2-基)-吡啶
向1-疊氮基-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-2-醇(11.2 g，40.7 mmol)於THF(60 ml)中之溶液中添加三苯基膦(10.68 g，40.7 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中移除溶劑且將所得殘餘物溶解於乙醚中且經棉花塞過濾以移除氧化三苯基膦。濾液用檸檬酸(9.6 g於20 ml水中)洗滌且分離有機相。用2 N NaOH使水層為鹼性且用乙醚萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發得到存在一些TPPO之標題化合物：8.1 g黃色油狀物(產率69%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯2:1)Rf=0.28；LCMS RtH6=0.46(ES+ 231,233)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.34(dd,1H),7.24(dd,1H),1.99(s,1H),1.89(s,1H),1.65(s,3H,CH3)。
g) 6-溴-3-氟-2-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-吡啶
向6-溴-3-氟-2-(2-甲基-氮丙啶-2-基)-吡啶(8 g，27.7 mmol)於THF(48 ml)及水(16 ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(3.5 ml，27.7 mmol)及鄰-硝基苯磺醯氯。在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加3 g中性氧化鋁(Alox)且過濾反應混合物。濾液用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。11.2g粗產物經矽膠純化(環己烷：乙酸乙酯60:40)得到標題化合物。8.69 g(產率75%)。LCMS RtH5=1.09 min(ES+416,418)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.27(m,1H),7.80-7.73(m,3H),7.46(dd,1H),7.34(dd,1H),3.32(s,1H),3.20(s,1H),2.10(s,3H,CH3)。
h)　(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在室溫下向(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(715 mg，3.84 mmol)於DMF(4 ml)中之溶液中添加NaH(55%)(154 mg，3.84 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加6-溴-3-氟-2-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-吡啶(800 mg，1.922 mmol)於DMF(9 ml)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物48小時。將反應混合物傾於冰/2 N HCl/第三丁基甲醚上。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。進行矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)得到呈兩種非對映異構體之混合物形式之標題化合物。300 mg(產率26%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯2:1)Rf=0.42；LCMS RtH5=1.25 min(100%，TIC ES+602,604)。
i)(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺
在密封25 ml微波小瓶中在50℃下攪拌(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(720 mg，1.195 mmol)於7 N氨甲醇溶液(19 ml，133 mmol)中之溶液2天。在真空中移除溶劑且殘餘物(987 mg)經矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)得到呈兩種非對映異構體之混合物形式之標題化合物(500 mg，產率73%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯1:1)Rf=0.30；LC-MS RtH5=1.05 min(ES+ 573,575)。
j) N-[1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺
在0℃-5℃下向(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺(200 mg，0.349 mmol)及三乙胺(0.121 ml，0.872 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中添加TFAA(0.059 ml，0.419 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。再添加TFFA及三乙胺(分別為0.6當量及1.2當量)使反應在24小時後完成。將反應混合物添加至冷的飽和碳酸氫鈉溶液中且產物用二氯甲烷萃取。有機層用冷的0.1 N HCl溶液、水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發。190 mg(產率98%)呈兩種非對映異構體之混合物形式之粗產物。TLC(環己烷/乙酸乙酯3:1)Rf=0.24；LCMS RtH5=1.20 min(ESI+555,557)。
k) (2R,5S)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺及(2R,5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
在80℃下攪拌N-[1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺(1000 mg，1.801 mmol)、碳酸鉀(548 mg，3.96 mmol)及N-乙醯半胱胺酸(588 mg，3.6 mmol)於乙醇(17 ml)中之溶液3天直至所有起始物質耗盡。在真空中濃縮反應混合物且將黃色泡沫狀物再溶解於乙酸乙酯及20%碳酸鉀水溶液中。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。660 mg黃色油狀物。經由正相製備型HPLC層析(環己烷/乙酸乙酯/MeOH)分離2種非對映異構體。(2R,5S)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(順式衍生物)：76 mg。TLC(甲苯/乙酸乙酯8:2+5% ETA)Rf=0.26；LCMS RtH4=0.73 min(純度100%，EI+370,372)；1H-NMR(600 MHz,DMSO-D6): 7.69-7.61(m,2H),6.0(寬單峰，2H,NH2，甲脒)，4.15(d,1H,AB系統)，3.71(s,1H,AB系統)，1.59(s,3H,CH3),1.47(s,3H,CH3)。(2R,5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(反式衍生物)：89 mg。TLC(甲苯/乙酸乙酯8:2+5% ETA)Rf=0.31；LCMS RtH4=0.73 min(純度100%，EI+ 370,372)；1H-NMR(600 MHz,DMSO-D6): 7.73-7.61(m,2H),6.0(寬單峰，2H,NH2，甲脒)，4.04(d,1H,AB系統)，3.72(d,1H,AB系統)，1.52(s,3H,CH3),1.48(s,3H,CH3)。
l) 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
(2R,5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(80 mg，0.216 mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺(34.8 mg，0.216 mmol，參見中間物醯胺1)、xantphos(11.26 mg，0.019 mmol)及碳酸銫(99 mg，0.303 mmol)於二噁烷(2 ml)中之混合物用氬氣脫氣5分鐘。添加Pd2(dba)3(5.94 mg，6.48 μmol)，密封微波小瓶且在80℃下攪拌18小時。反應混合物用水及TBME稀釋。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。173 mg橙色固體。進行矽膠層析(施用於兩個20×20 cm板上，1 mm，二氯甲烷：甲醇9:1，用二氯甲烷：甲醇95:5，在板之雙重展開下再次層析)得到標題化合物：15 mg及21 mg。合併量：36 mg(產率37%)。TLC(二氯甲烷/甲醇9:1)Rf=0.53；API ES+ MS 451。LCMS RtH4=0.87 min(100%，ES+ 451)，1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 10.80(寬單峰，1H),8.83(寬單峰，1H),8.41(dd,1H),7.93(寬單峰，1H),7.55(t,1H),5.8-4.6(極寬峰，2H),4.23(寬單峰，2H),2.83(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)。
實例12：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3S,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
可藉由與實例11中所用類似之程序製備5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3S,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺。TLC(二氯甲烷/甲醇9:1)Rf=0.47；API ES+ MS 451。LCMS RtH4=0.86 min(100%,ES+451)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 10.65(寬單峰，1H),8.83(d,1H),8.37(dd,1H),7.96(d,1H),7.51(dd,1H),6.0-5.0(極寬峰，2H),4.38(d,1H),4.09(d,1H),2.85(s,3H),1.78(s,3H),1.71(s,3H)。
實例13：乙酸5-{2-[(5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-4-基}-5-氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基-銨
a) 2-(2-溴-吡啶-4-基)-丙二酸二乙酯
將2-溴-4-甲基吡啶(70.0 g，407 mmol)經30分鐘逐滴添加至LDA(2.0 M於甲苯/THF/乙苯中，610.4 ml，1.22 mol)於無水THF(600 ml)中之經冷卻(-78℃)溶液中。在-78℃下用加料漏斗將氯甲酸乙酯(132.3 g，1.22 mol)添加至所得反應混合物中且持續攪拌90分鐘。反應混合物用飽和NH4Cl溶液處理且用乙酸乙酯處理，用水、鹽水洗滌，接著經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層得到粗產物，用含10%乙酸乙酯之己烷藉由管柱層析純化得到呈褐色油性液體狀之標題化合物。產量：115.0g(89%)。TLC(含10%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.15；LCMS：RtH8=1.475[M+1]+=315.8及317.8；HPLC RtH9=7.30 min(86.7%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) 58.38(d,1H),7.56(t,1H),7.34(dd,1H),4.55(s,1H),4.29-4.18(m,4H),1.28(t,6H)。
b) (2-溴-吡啶-4-基)-乙酸
在持續攪拌下在100℃下加熱2-(2-溴-吡啶-4-基)-丙二酸二乙酯(115 g，316 mmol)及K2CO3(125.23 g，907.5 mmol)於水(500 ml)中之懸浮液8小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮以完全移除溶劑。將固體殘餘物溶解於最少量水(25 ml)中且用含20%乙酸乙酯之己烷洗滌以移除非極性雜質。分離水層且冷卻至0℃，接著使用6 N鹽酸水溶液調節pH值為約6至7。用布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾沈澱之固體，用冰冷水洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體狀之具有足夠純度之標題化合物。產量：60.0 g(76.3%)。TLC(含70%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.05；LCMS：RtH8=0.193；[M+1]+=215.9及217.9；HPLC RtH9=3.025 min(98%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 12.71(s,1H),8.33(d,1H),7.61(s,1H),7.37(d,1H),3.71(s,3H)。
c)(2-溴-吡啶-4-基)-乙酸乙酯
在室溫下向(2-溴-吡啶-4-基)-乙酸(60.0 g，277.7 mmol)於乙醇(600 ml)中之溶液中添加濃硫酸(5.0 ml)且在90℃下加熱反應混合物9小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮以完全移除溶劑。使所得殘餘物冷卻至0℃且使用10% NaHCO3水溶液調節pH值至8。所得內含物用乙酸乙酯處理，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層得到粗化合物。使用含15%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑對粗化合物進行管柱層析純化得到呈褐色油狀之標題化合物。產量：65.0 g(88.5%)。TLC(含30%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.39；LCMS：RtH7=0.824[M+1]+=243.8及245.8；HPLC RtH9=3.759 min(69%)；1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 8.32(t,1H),7.43(s,1H),7.21-7.15(M,1H),4.18(q,2H),1.27(t,3H)。
d) 2-(2-溴-吡啶-4-基)-3-羥基-2-羥甲基-丙酸乙酯
向(2-溴-吡啶-4-基)-乙酸乙酯(40.0 g，163.93 mmol)及三聚甲醛(9.84 g，327.8 mmol)於無水DCM中之冰冷卻之經攪拌混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.49 g，1.49 ml，9.83 mmol)且攪拌2小時。在0℃下用(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(2.283 g，9.83 mmol)處理反應混合物且有機層用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。濃縮有機層得到膠黏性油性物質。使用含5%-8%甲醇之DCM作為溶離劑經三乙胺處理之矽膠純化粗化合物得到呈褐色液體狀之標題化合物。產量=20.0 g(40%)。TLC(含30%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.06；LCMS：RtH7=0.191；[M+1]+=303.9及305.8；HPLC RtH9=6.019 min(43%)；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.36-8.31(m,1H),7.34-7.25(m,1H),6.37-6.33(m,1H),4.6(d,1H),4.14-4.08(m,2H),4.04-3.91(m,4H),1.13(t,3H)。
e) 5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-甲酸乙酯
在80℃下加熱2-(2-溴-吡啶-4-基)-3-羥基-2-羥甲基-丙酸乙酯(30.0 g，98.6 mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(51.11 g，[60.5 ml]，493.1 mmol)及(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(5.72 g，24.65 mmol)於DMF(100 ml)中之混合物10小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且藉由用水、鹽水洗滌，接著經無水Na2SO4乾燥進行處理。在減壓下濃縮有機層且使用含10%乙酸乙酯之己烷藉由管柱層析純化粗產物得到呈黃色固體狀之標題化合物。產量=18.15 g(53%)。TLC(含30%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.52；LCMS：RtH7=1.487；[M+1]+=344.0及346.0；HPLC RtH9=7.6 min(74%)；1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 8.41-8.34(t,1H),7.54(s,1H),7.32-7.28(m,1H),4.51(dd,2H),4.27-4.21(q,4H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.23(t,3H)。
f) 5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-甲酸乙酯
在0℃下將LiOH.H2O(11.1 g，263.5 mmol)於水(10 ml)中之溶液添加至5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-甲酸乙酯(18.1 g，52.7 mmol)於乙醇(60 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物以完全移除溶劑。使所得濕塊狀物冷卻至0℃，用冰乙酸酸化(保持pH值為約6)且產物用乙酸乙酯(2×100 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌且濃縮得到褐色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。產量=14.1 g(85%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.03；LCMS：RtH8=0.343[M+1]+=316.0,318.0；1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 8.28-8.21(t,1H),7.7(s,1H),7.58-7.54(m,1H),4.21-3.95(dd,4H),1.36(s,3H),1.14(s,3H)。
g) 5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基胺
在0℃下將二苯基磷醯基疊氮化合物(14.3 mL，66.45 mmol)添加至5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-甲酸乙酯(14.0 g，44.3 mmol)及三乙胺(17.24 ml，133.0 mmol)於甲苯(100 ml)中之溶液中。所得反應混合物在持續攪拌下80℃下加熱7小時。在減壓下濃縮反應混合物以完全移除溶劑。將濃縮後所得之殘餘物溶解於THF(100 ml)中且冷卻至0℃。逐滴添加2 N NaOH水溶液且在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物以移除THF且所得殘餘物用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層得到淡褐色油性物質，其在低溫(<10℃)下凝固。產量=9.5 g(75%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.15；LCMS：RtH7=0.083；[M+1]+=287.0及289.0。
h) N-[5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基]-2-氯-乙醯胺
在0℃下向5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基胺(9.5 g，33.1 mmol)於DCM(100 ml)中之溶液中添加Na2CO3水溶液(8.7 g於50 ml中)且持續攪拌5分鐘。將氯乙醯氯(2.9 ml，36.41 mmol)逐滴添加至所得反應混合物中且在0℃下攪拌30分鐘。反應物質用DCM(200 ml)稀釋且有機層相繼用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮得到褐色固體。產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。產量=10.2 g(85%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.15；LCMS：RtH8=0.55[M+1]+=363.0及364.9。
i) N -[1-(2-溴-吡啶-4-基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
使N-[5-(2-溴-吡啶-4-基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基]-2-氯-乙醯胺(10.0 g，27.6 mmol)於DCM(150 ml)中之溶液冷卻至0℃保持10分鐘且添加三氟甲基乙酸(15.0 ml)。持續攪拌2小時且在減壓下濃縮所得內含物。形成之殘餘物用NH4OH水溶液鹼化且產物用乙酸乙酯(3×200 ml)萃取，有機層用鹽水(5.0 ml)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層得到呈褐色液體狀之標題化合物，其未經任何純化即用於下一步驟中。產量=8.1 g(91%)。TLC(含70%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.15；LCMS：RtH8=0.12 [M+1]+=322.9及324.9；HPLC RtH9=5.266 min(61%)，5.104(25%)。
j) 5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-羥甲基-嗎啉-3-酮
向N-[1-(2-溴-吡啶-4-基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(8.0 g，24.8 mmol)於t-BuOH(50 ml)中之溶液中添加t-BuOK(5.5 g，49.6 mmol)及NaI(0.375 g，2.48 mmol)且加熱至90℃保持1小時。在減壓下濃縮反應物質且用EtOAc稀釋殘餘物。分離有機層且用氯化銨溶液、鹽水洗滌，接著經無水Na2SO4乾燥。使用含5%甲醇之DCM藉由管柱層析純化粗產物得到呈淡褐色膠狀之標題化合物。產量=3.25 g(46%)。TLC(乙酸乙酯)Rf=0.17；LCMS：RtH8=0.12；[M+1]+=286.7及289。
k) 5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮
在0℃下向5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-羥甲基-嗎啉-3-酮(3.25 g，11.0 mmol)、Na2CO3(3.5 g，13.06 mmol)於無水THF(15 ml)中之懸浮液中添加三氟化二乙基胺基硫(2.25 ml，17.0 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。再向反應混合物中添加固體Na2CO3(3.5 g)且在室溫下攪拌4小時。反應混合物中存在之固體經布赫納漏斗過濾。在減壓下濃縮濾液且使用含5%甲醇之DCM藉由管柱層析純化粗產物得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。產量=2.1 g(66%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.17；LCMS：RtH7=0.201；[M+1]+=289及291；HPLC：RtH9=5.171 min(50%)及5.063(21%)。
l) 5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-側氧基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮(0.2 g，0.695 mmol)、5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸(酸2)(0.135 g，0.763 mmol)及碳酸銫(0.678 g，2.085 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 ml)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣10分鐘。將4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.041 g，0.035 mmol)添加至所得混合物中且再脫氣10分鐘。接著最終添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.032 g，0.07 mmol)且用氬氣再脫氣5分鐘。將反應混合物加熱至80℃持續20小時且冷卻至室溫。將水添加至反應混合物中且產物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌接著經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層得到呈黏稠固體狀之標題化合物，其未經純化即用於下一步驟中。產量=0.14 g(52%)。TLC(含50%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.45；LCMS：RtH8=0.868[M+1]+=384.0；1H NMR(300 MHz,CDCl3): δ 10.7(s,1H),8.51-8.41(m,H)7.51-7.46(d,1H),7.34-7.16(m,1H),4.99-4.60(m,2H),4.34-3.79(m,4H)。
m) 5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-硫酮基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
將勞森試劑(0.46 g，1.135 mmol)添加至5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-側氧基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺(0.14 g，0.378 mmol)於THF(4.0 ml)中之經攪拌溶液中且加熱至回流持續2小時。在減壓下濃縮反應混合物得到呈黏稠固體狀之粗產物，使用含25%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑藉由管柱層析純化得到呈黏稠固體狀之標題化合物。產量=0.095 g(65%)。TLC(含30%乙酸乙酯之己烷)Rf=0.61；LCMS：RtH8=1.489[M+1]+=399.8。
n)乙酸5-{2-[(5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-4-基}-5-氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基-銨
在密封管中在室溫下攪拌5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-硫酮基-嗎啉-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺(0.095 g，0.238 mmol)於10%氨甲醇溶液(5.0 ml)中之溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物得到半固體。藉由製備型HPLC方法純化產物得到呈半固體狀之標題化合物。製備型HPLC條件：管柱：Agilent Zorbax XDB C18。移動相：A：10 mm；乙酸銨；B：ACN，60 ml；流動速率：20毫升/分鐘；梯度：0-30，2-40，10-80。產量=28 mg(31%)。LCMS: RtH7=0.191[M+1]+=383.1；HPLC：RtH9 3.208 min(97%)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6): δ 10.52(s,1H),8.35(dd,2H),7.28(d,1H),6.15(寬單峰，1H),4.51-4.28(m,2H),4.07-3.94(m,3H),),3.69(d,2H),1.89(s,3H)；19F NMR(376.1): δ -218.9。
實例14及15：藉由與實例13中所用類似之程序製備表6中列出之化合物。
實例16：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
a)　2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇
在78℃下在N2氛圍下向2-溴-5-氟-吡啶(CAS 41404-58-4，25.0 g，139 mmol)於THF(300 ml)中之溶液中逐滴添加LDA(100 ml於THF/庚烷/乙苯中之2 M溶液，200 mmol)。在-78℃下持續攪拌1小時，接著逐滴添加丙酮(20.44 ml，16.17 g，278 mmol)且在-78℃下再持續攪拌1小時。反應混合物用1 M NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各相且水相用EtOAc再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。進行矽膠急驟層析(梯度：環己烷：EtOAc 100:0至90:10)，接著自戊烷中結晶得到呈無色固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=0.81 min；ESIMS: 234,236[(M+H)+]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.32(寬單峰，1H),7.71(d,1H),5.57(s,1H),4.90(t,1H),3.65-3.57(m,1H),3.53-3.44(m,1H),1.39(s,3H)。
b) 2-溴-5-氟-4-異丙烯基-吡啶
向2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇(24.7 g，106 mmol)及甲烷磺酸酐(55.1 g，317 mmol)於DCM(250 ml)中之溶液中添加三乙胺(58.8 ml，42.7 g，422 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。再添加1當量(18 g)甲烷磺酸酐及1.2當量(17 ml)三乙胺且在室溫下再攪拌反應混合物20小時。反應混合物用1 M Na2CO3水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2sO4乾燥，過濾且濃縮。進行矽膠急驟層析(己烷：EtOAc 8:1)得到呈澄清無色液體狀之標題化合物。HPLC RtH4=1.12 min；ESIMS: 216,218[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.20(d,1H),7.40(d,1H),5.48-5.44(m,2H),2.14(s,3H)。
c) 2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-1,2-二醇
向2-溴-5-氟-4-異丙烯基-吡啶(17.1 g，79 mmol)於丙酮(50 mL)及H2O(100 mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉氧化物(10.51 g，87 mmol)及OsO4(4.97 mL，4.02 g，0.396 mmol)。在室溫下攪拌雙相混合物17小時。反應混合物用亞硫酸氫鈉(1.516 g，8.71 mmol)於H2O(50 ml)中之溶液淬滅且在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物經矽藻土過濾且矽藻土墊用丙酮洗滌3次。蒸發合併之濾液且將殘餘物溶解於EtOAc及1 N NaOH水溶液中。分離各相且水相用EtOAc再萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈淺紫色固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=0.60 min；ESIMS: 250,252[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.32(d,1H),7.71(d,1H),5.57(s,1H),4.89(t,1H),3.65-3.57(m,1H),3.53-3.45(m,1H),1.39(s,3H)。
d)甲烷磺酸2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-羥基-丙酯
在0℃下經10分鐘時間向2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-1,2-二醇(17.45 g，69.8 mmol)及三乙胺(19.45 ml，14.12 g，140 mmol)於DCM(350 ml)中之懸浮液中逐滴添加甲烷磺醯氯(5.71 ml，8.39 g，73.3 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著用1 M NaHCO3水溶液淬滅。分離各相，水相用DCM再萃取2次且合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行矽膠急驟層析(梯度：庚烷：EtOAc 0-5分鐘88：12，5-37.5分鐘24:76)得到呈澄清油狀之標題化合物。HPLC RtH4=0.76 min；ESIMS: 328,330[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.22(d,1H),7.82(d,1H),4.58-4.47(m,2H),3.04(s,3H),3.00(s,1H),1.64(s,3H)。
e) 1-疊氮基-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇
向甲烷磺酸2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-羥基-丙酯(10.36 g，31.6 mmol)於乙醇(160 ml)中之溶液中添加NaN3(5.13 g，79.0 mmol)及NH4Cl(8.44 g，158.0 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物20小時。反應混合物用H2O及TBME稀釋且分離各相。水相用TBME再萃取2次，合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。HPLC RtH4=0.89 min；ESIMS: 275,277[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.20(d,1H),7.80(d,1H),3.81(d,1H),3.65(d,1H),1.61(s,3H)。
f)甲烷磺酸2-疊氮基-1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-乙酯
在0℃下，將甲烷磺醯氯(2.04 ml，3.00 g，26.20 mmol)逐滴添加至1-疊氮基-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇(6.00 g，21.81 mmol)及NEt3(3.65 ml，2.65 g，26.2 mmol)於DCM(200 ml)中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃至室溫下再攪拌1小時。反應混合物用1 M NaHCO3水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行HPLC純化(Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM管柱，250×50 mm，梯度：正庚烷：EtOAc 0-1.6分鐘85:15，1.6-16分鐘0:100，16-21.2分鐘0:100，流動速率100 ml/min，偵測波長254 nm)得到標題化合物以及回收之起始物質，後者可根據上述程序再反應。HPLC RtH4=0.96 min；ESIMS: 353,355[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.28(d,1H),7.56(d,1H),4.08(d,1H),3.82(d,1H),3.22(s,3H),2.13(s,3H)。
g) 2-溴-5-氟-4-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-吡啶
在室溫下攪拌甲烷磺酸2-疊氮基-1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-乙酯(2.1 g，6.09 mmol)及PPh3(1.597 g，6.09 mmol)於THF(20 mL)中之混合物30分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥，殘餘物用TBME及10%檸檬酸水溶液溶解。水相用TBME再萃取，合併之有機相用H2O洗滌。合併之水相用2 N NaOH水溶液鹼化且用TBME萃取3次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到2-溴-5-氟-4-(2-甲基-氮丙啶-2-基)-吡啶與Ph3PO之混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中，HPLC RtH4=0.96 min；ESIMS: 231,233[(M+H)+]。
向粗2-溴-5-氟-4-(2-甲基-氮丙啶-2-基)-吡啶(3.17 g，與Ph3PO之45%混合物，6.17 mmol)及2-硝基苯-1-磺醯氯(1.368 g，6.17 mmol)於THF(23.15 mL)及H2O(7.72 mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。添加中性氧化鋁(2-3刮勺)且反應混合物經矽藻土過濾，用DCM洗滌且濾液用DCM及1 M NaHCO3水溶液稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮。進行矽膠急驟層析(庚烷：EtOAc 4:1至3:1)接著自EtOAc/己烷中再結晶得到呈無色固體狀之標題化合物。HPLC RtH4=1.11 min；ESIMS: 416,418[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.31-8.30(m,1H),8.23(d,1H),7.86-7.77(m,3H),7.68(d,1H),3.28(s,1H),2.78(s,1H),2.09(s,3H)。
h) (R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
向2-溴-5-氟-4-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-吡啶(795 mg，1.91 mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(498 mg，2.67 mmol)於DMF(8 ml，經分子篩預先乾燥之溶液)中之溶液中添加NaH(99 mg於礦物油中之60%分散液，2.48 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用1 N鹽酸水溶液淬滅且用H2O及TBME稀釋。分離各相且水相用TBME萃取2次。合併之有機相用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行矽膠急驟層析(庚烷：EtOAc 1:1)得到呈無色固體狀之標題化合物(非對映異構體混合物)。HPLC RtH4=1.26 min；ESIMS: 602,604[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.99(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.79-7.61(m,4H),6.94(m,1H),4.45-4.33(m,2H),3.94-3.81(m,2H),1.85(m,3H),1.61(m,3H),1.40-1.34(m,3H)。
i) (R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺
在密封玻璃小瓶中在55℃下攪拌(R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(920 mg，1.527 mmol)於7 N NH3/MeOH(11 ml)中之溶液44小時。將反應混合物蒸發至乾燥得到黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中(非對映異構體混合物)。RtH4=1.03 min；ESIMS: 573,575[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.00(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.80-7.63(m,3H),7.55(m,1H),6.63(m,1H),6.41(m,1H),5.74(m,1H),4.15(m,1H),3.97(m,1H),1.84(2s,3H),1.69(2s,3H)。
j) N-[(RS)-1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺
在室溫下向(R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺(860 mg，1.35 mmol)於DCM(9 ml)中之無水溶液中添加NEt3(0.470 ml，342 mg，3.38 mmo1)。在0℃下，逐滴添加三氟乙酸酐(0.229 ml，340 mg，1.62 ml)。使反應混合物溫至室溫且攪拌1.5小時。反應混合物用1 M Na2CO3水溶液及DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈橙色固體狀之粗標題化合物，其未經進一步純化便用於下一步驟中(非對映異構體混合物)。RtH4=1.19 min；ESIMS: 555,557[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.01-7.93(m,2H),7.79-7.63(m,3H),7.59(m,1H),4.26-4.16(m,2H),1.85-1.84(2d,3H),1.78-1.76(2d,3H)。
k)(2R,5R)-5-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2,5-二甲基-2-三氟-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺及(2R,5S)-5-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2,5-二甲基-2-三氟-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
在85℃下在N2下攪拌N-[1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺(585 mg，1.053 mmol)、N-乙醯半胱胺酸(344 mg，2.107 mmol)及K2CO3(291 mg，2.107 mmol)於EtOH(7 ml)中之混合物68小時。將反應混合物濃縮至其體積之1/3且用冷的10% K2CO3水溶液及TBME稀釋。分離各相且水相用TBME再萃取2次。合併之有機相用1 M NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行HPLC純化(Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM管柱，150×30 mm，梯度：正庚烷：EtOAc:MeOH 0-1.2分鐘68:30:2，1.2-9分鐘0:80:20，9-12分鐘0:65:35，流動速率：50 ml/min，偵測波長：254 nm)分離標題化合物之(2R,5R)-非對映異構體與(2R,5S)-非對映異構體。RtH4=0.70 min；ESIMS: 370,372[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):(2R,5R)-非對映異構體δ 8.39(寬單峰，1H),7.81(d,1H),6.28(寬單峰，2H),3.94(d,1H),3.75(d,1H),1.49(s,3H),1.41(s,3H)；(2R,5S)-非對映異構體δ 8.37(d,1H),7.68(d,1H),6.34(寬單峰，2H),3.91(d,1H),3.83(d,1H),1.59(s,3H),1.40(s,3H)。
l) 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺(43.5 mg，0.270 mmol)、(2R,5R)-5-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-噁嗪-3-基胺(100.0 mg，0.270 mmol)、Xantphos(14.1 mg，0.024 mmol)及Cs2CO3(123.0 mg，0.378 mmol)於二噁烷(2.5 ml)中之混合物用氬氣脫氣5分鐘，接著添加Pd2(dba)3(7.42 mg，8.11 μmol)且在60℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用H2O及TBME稀釋。分離各相且水相用TBME再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。進行製備型HPLC(Alltech Grom Saphir 65 Si 10 μM管柱，150×30 mm，梯度：正庚烷：EtOAc:MeOH 0-1.2分鐘68:30:2，1.2-9分鐘0:80:20，9-12分鐘0:65:35，流動速率：50 ml/min，偵測波長：254 nm)得到呈無色固體狀之母體化合物。RtH4=0.83 min；ESIMS: 451[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 10.80(寬單峰，1H),8.98(寬單峰，1H),8.42(s,1H),8.36(dd,1H),8.30(dd,1H),6.24(寬單峰，2H),3.97(d,1H),3.82(d,1H),2.58(s,3H),1.49(s,3H),1.44(s,3H)。
可藉由與實例16中所用類似之程序製備表7中列出之化合物。
實例18：5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽
a) 5-溴-2-氯-3-硝基甲基-吡啶
在錫箔包裹之燒瓶中向5-溴-3-溴甲基-2-氯-吡啶(4.10 g，14.37 mmol)於TBME(50.3 ml)中之溶液中添加亞硝酸銀(2.65 g，17.24 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物15小時。濾出固體，用TBME沖洗且蒸發濾液。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 3:2)純化殘餘物得到呈淡褐色油狀之標題化合物。HPLC: RtH4=0.91 min；ESIMS[M-H]-=248.9,251.0；1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6): 8.71(d,1H),8.40(d,1H),5.92(s,2H)。
b) 2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1,3-二醇
向5-溴-2-氯-3-硝基甲基-吡啶(286 mg，1.14 mmol)於二噁烷(2.3 ml)中之溶液中添加35%甲醛水溶液(215 mg，2.50 mmol)、三乙胺(0.079 ml，0.57 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時，向混合物中添加飽和NaC1水溶液與12 N HCl之混合物(0.05 ml，0.6 mmol)。接著混合物用TBME萃取，合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 1:1)純化殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物。熔點162-163℃。HPLC: RtH4=0.69 min；ESIMS[M+H]+=311.0,313.0；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): 8.64(d,1H),8.11(d,1H),5.60(t,2H),4.34(dd,2H),4.19(dd,2H)。
c) 2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1,3-二醇
在1小時內向鋅粉(2.03 g，31 mmol)於乙酸(8.6 ml)中之懸浮液中逐滴添加2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1,3-二醇(1.61 g，5.17 mmol)於乙酸(17.3 ml)與DMF(5.2 ml)中之溶液，同時保持溫度介於30℃與40℃之間(冰冷卻)，在40℃下攪拌反應混合物1.5小時。過濾混合物，殘餘物用甲醇沖洗且在0℃下，將濾液傾於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之1:1混合物上。藉由添加1 N NaOH將pH值調節至12，分離各層且水相用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發得到呈黃色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH5=0.22 min；ESIMS[M+H]+=281.0,283.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.43(d,1H),8.38(d,1H),4.80(t,2H),3.93(dd,2H),3.67(dd,2H),2.18(寬單峰，2H)。
d) N-[1-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
向2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1,3-二醇(904 mg，3.21 mmol)於DCM(64 ml)中之懸浮液中添加吡啶(2.6 ml，32.1 mmol)，在冷卻至-30℃後，在10分鐘內添加氯乙醯氯(1.022 ml，12.84 mmol)於DCM(32 ml)中之溶液，在-30℃下攪拌反應混合物1.5小時。在-30℃下，添加1 M HCl及DCM，分離各層，水相用DCM萃取且合併之有機層用半飽和NaHCO3水溶液及半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。將所得全乙醯化產物溶解於甲醇(19.3 ml)中且添加K2CO3粉末(222 mg，1.6 mmol)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。在添加1 M HCl及TBME後，分離各層，水層用TBME萃取，合併之有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷/EtOAc 1:0至環己烷/EtOAc 0:1)純化殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH5=0.51 min；ESIMS[M+H]+=356.9,358.9；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): 8.44(d,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),5.08(t,2H),4.11(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.94-3.89(m,2H)。
e) 5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-羥甲基-嗎啉-3-酮
在0℃下向N-[1-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(622 mg，1.74 mmol)於第三丁醇(10.2 ml)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀(292 mg，2.61 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加水且蒸發第三丁醇，混合物用EtOAc萃取，合併之有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發得到呈米色泡沫狀之標題化合物。HPLC: RtH4=0.58 min；ESIMS[M+H]+=320.9,322.9；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): 8.56(d,1H),8.39(s,1H),8.21(d,1H),5.44(t,1H),4.42(d,1H),4.04(s,2H),3.94(dd,1H),3.90(d,1H),3.86(d,1H)。
f) 5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮
在0℃下於5分鐘內向5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-羥甲基-嗎啉-3-酮(547 mg，1.70 mmol)於THF(13.6 ml)中之懸浮液中添加DAST(1.01 ml，7.65 mmol)於THF(7.2 ml)中之溶液，在室溫下攪拌反應混合物6小時。冷卻混合物至0℃，添加半飽和Na2CO3水溶液且混合物用EtOAc萃取，合併之有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 1:4)純化殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH5=0.66 min；ESIMS[M-H]-=320.8,322.8；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): 8.80(s,1H),8.63(d,1H),8.12(d,1H),5.01-4.93(m,1H),4.92-4.85(m,1H),4.37(dd,1H),4.10(s,2H),3.95(d,1H)。
g) 5-[5-(二苯亞甲基-胺基)-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮
向5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮(199 mg，0.615 mmol)、二苯甲酮亞胺(86 mg，0.473)及Cs2CO3(620 mg，1.89 mmol)於甲苯(4.6 ml)及二噁烷(4.6 ml)中之溶液中添加Pd2(dba)3(22 mg，0.024 mmol)及Xantphos(41 mg，0.071 mmol)且用氮氣吹掃混合物，將反應混合物加熱至100℃持續4小時。在冷卻至0℃後，添加水且混合物用EtOAc萃取，合併之有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 1:4)純化殘餘物得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物。HPLC: RtH5=1.11 min；ESIMS[M+H]+=424.1；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): 8.71(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,2H),7.58(t,1H),7.50(t,2H),7.36(d,4H),7.16(d,2H),4.87-4.70(m,2H),4.28(d,1H),4.04(d,1H),3.93(d,1H),3.80(d,1H)。
h) 5-(5-胺基-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-硫酮
向5-[5-(二苯亞甲基-胺基)-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-酮(206 mg，0.467 mmol)於THF(2.4 ml)中之溶液中添加勞森試劑(189 mg，0.467 mmol)，反應混合物加熱至回流持續1小時。蒸發溶劑且將粗產物溶解於THF(12 ml)中，添加2 M HCl(6.3 ml)且在室溫下攪拌混合物17小時。冷卻至0℃後，添加2 M K2CO3水溶液且鹼性混合物用EtOAc萃取，合併之有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷/EtOAc 1:0至環己烷/EtOAc 0:1)純化殘餘物得到呈米色泡沫狀之標題化合物。HPLC: RtH5=0.59 min；ESIMS[M+H]+=276.0；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): 10.99(s,1H),7.70(d,1H),7.08(d,1H),5.76(s,2H),4.99(dd,1H),4.82(dd,1H),4.46-4.35(m,3H),3.96(d,1H)。
i) 5-溴-吡啶-2-甲酸[6-氯-5-(3-氟甲基-5-硫酮基-嗎啉-3-基)-吡啶-3-基]-醯胺
使5-(5-胺基-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-嗎啉-3-硫酮(33 mg，0.12 mmol)、5-溴-吡啶-2-甲酸(36 mg，0.18 mmol)及HOAt(29 mg，0.215 mmol)於DMF(0.4 ml)中之溶液冷卻至0℃且添加DIPEA(0.042 ml，0.24 mmol)及EDC(34 mg，0.18 mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著溫至室溫隔夜。在0℃下，添加1 M KHCO3水溶液且混合物用甲苯萃取。合併之有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於DCM/MeOH 65/35中，產物自其中開始結晶。過濾，用DCM沖洗結晶物質且乾燥得到呈黃色晶體狀之標題化合物。TLC(環己烷/EtOAc 1:1)Rf=0.45；HPLC：RtH5=1.08 min；ESIMS[M+H]+=458.9,461.0。
j) 5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] 噁嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽
在20℃下向5-溴-吡啶-2-甲酸[6-氯-5-(3-氟甲基-5-硫酮基-嗎啉-3-基)-吡啶-3-基]-醯胺(26 mg，0.057 mmol)於含7 M氨甲醇溶液(0.23 ml)中之懸浮液中添加氫過氧化第三丁基(0.055 ml，0.566 mmol)及25% NH3水溶液(0.15 ml，0.99 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物80分鐘，添加7 M氨甲醇溶液(0.69 ml)且持續攪拌20小時。在0℃下，添加半飽和Na2S2O3水溶液且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由製備型TLC(DCM/MeOH 9:1)純化殘餘物得到呈無色泡沫狀之所需化合物。將產物溶解於DCM/MeOH中，添加5當量5 M HCl之Et2O溶液且蒸發溶劑得到呈米色固體狀之標題化合物。TLC(DCM/MeOH 9:1)Rf=0.22；HPLC：RtH5=0.71 min；ESIMS[M+H]+=442.0,443.9；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): 11.12(s,1H),8.88(d,1H),8.86(s,1H),8.65(d,1H),8.35(dd,1H),8.09(d,1H),6.02(寬單峰，2H),4.80-4.66(m,2H),4.13-3.93(m,4H)。
實例19：3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
a) (2R,5R)-5-(6-胺基-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
向(2R,5R)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(6.0g，17.04 mmol，實例8步驟h)、Cu2O(0.122 g，0.852 mmol)、K2CO3(0.471 g，3.41 mmol)及N,N'-二甲基伸乙二胺(0.15 g，1.704 mmol)於乙二醇(34 ml)中之懸浮液中添加53 ml NH3水溶液(25重量%)。密封燒瓶且懸浮液攪拌至60℃持續20小時。獲得綠色溶液。偶而需要震盪燒瓶以確保所有不可溶部分溶於溶液中。使混合物分配於水與EtOAc之間。水相用EtOAc萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發得到5.11 g綠色樹脂，藉由矽膠層析(DCM/1%-4%(EtOH 25%氨水溶液9:1))純化得到2.77 g呈無色泡沫狀之標題化合物。HPLC: RtH2=2.480 min；ESIMS: 289[(M+H)+]；1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6): 7.31(t,1H),6.63(d,1H),6.27(d,1H),5.89(寬單峰，2H),5.77(寬單峰，2H),3.90(d,1H),3.65(d,1H),1.40(s,3H),1.28(s,3H)。
b) [(2R,5R)-5-(6-胺基-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
攪拌(2R,5R)-5-(6-胺基-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(2.77 g，9.61 mmol)、Boc2O(2.31 g，10.57 mmol)及DIPEA(2.2 ml，12.5 mmol)於DCM(28 ml)及THF(2 ml)中之溶液3天。蒸發混合物且藉由矽膠層析(己烷/10%-20% EtOAc)純化得到3.34 g呈無色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH3=3.048 min；ESIMS: 389[(M+H)+]；1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6): 10.88(s,1H),7.43(t,1H),6.48(d,1H),6.41(d,1H),6.01(寬單峰，2H),4.16(d,1H),4.11(d,1H),1.54(s,3H),1.52(s,3H),1.45(s,9H)。
c) ((2R,5R)-5-{6-[(3-胺基-5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
攪拌[(2R,5R)-5-(6-胺基-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.206 mmol)、3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸(40.3 mg，0.247 mmol，酸-4)、HOAt(50.5 mg，0.371 mmol)於DMF(1 ml)及EDC.HCl(59.2 mg，0.309 mmol)中之混合物隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌且用MgSO4.H2O乾燥。在矽膠層析(甲苯/1%-3% EtOAc)後獲得71 mg呈淡黃色固體狀之標題化合物，其受一些起始物質輕微污染。HPLC: RtH1=3.608 min；ESIMS: 534[(M+H)+]；1H-NMR(600 MHz,CDCl3): 10.92(s,1H),8.29(d,1H),8.18(s,1H),7.82(t,1H),7.36(s,1H),7.14(d,1H),6.33(寬峰，1H),4.39(d,1H),4.12(d,1H),1.66(s,3H),1.60(s,9H),1.59(s,3H)。
d) 3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺
向((2R,5R)-5-{6-[(3-胺基-5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(71 mg，0.133 mmol)於DCM(3 ml)中之溶液中添加TFA(1 ml)。攪拌1.5小時後，將混合物傾於10% Na2CO3水溶液上且用DCM萃取3次。合併之有機層用K2CO3乾燥，過濾且蒸發。在矽膠層析(己烷/15%-25%(EtOAc/EtOH 9:1))後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(46 mg)。HPLC: RtH3=3.027 min；ESIMS: 434[(M+H)+]；1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6): 10.23(s,1H),8.25(s,1H),8.06(d,1H),7.85(t,1H),7.69(s,1H),7.36-7.27(m，寬峰，3H),6.12-6.00,(s，寬峰，2H),3.94(d,1H),3.76(d,1H),1.42(s,3H),1.34(s,3H)。
實例20至23：可藉由與實例19中所用類似之程序製備表8中列出之化合物。
鹽酸鹽係自相應游離鹼溶液藉由添加鹽酸之二噁烷溶液或鹽酸之乙醚溶液且蒸發溶劑而獲得。
實例24：3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
a) (2R,5R)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺及(2R,5S)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
玻璃/不鏽鋼高壓釜用氮氣吹掃，接著添加(2R,5S)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺及(2R,5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(13.3 g，35.9 mmol，約1:3混合物，實例11(步驟k)或參見以下替代程序)、Cu2O(1.271 g，8.88 mmol)及氨(150 ml，25%，水溶液，1078 mmol，30當量)於乙二醇(215 ml)中之混合物。封閉高壓釜且懸浮液加熱至60℃且攪拌溶液約48小時(最大壓力0.9巴，內部溫度58℃-60℃)。反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。深綠色粗產物(13.64 g，含有一些乙二醇，定量產率)未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: RtH4=0.62 min(23%，ES+ 307)及RtH4=0.65 min(74%，ES+ 307)
b)[(2R,5R)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯及[(2R,5S)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
在0℃下攪拌(2R,5R)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺及(2R,5S)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(10.99 g，35.9 mmol，約3:1混合物)、Boc2O(7.05 g，32.3 mmol)及許尼希鹼(Hunig's base)(7.52 ml，43.1 mmol)於二氯甲烷(120 ml)中之溶液4小時，接著在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物且殘餘物用乙酸乙酯稀釋。添加碎冰且混合物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物(14.23 g)用甲苯/環己烷/乙酸乙酯4:4:2濕磨，冷卻且過濾。5.14 g無色固體。蒸發濾液且所得混合物經二氧化矽(TBME)過濾得到呈8:2混合物形式之2種異構體(6.31 g)。將無色固體(5.14 g)溶解於二氯甲烷中且經矽膠層析(甲苯/環己烷/乙酸乙酯4:4:2)得到兩種異構體。[(2R,5R)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯：1.38 g，TLC Rf=0.16(甲苯：環己烷：乙酸乙酯4:4:2)，[α] -86.4°，c=0.975(19.5 mg於2 ml CHCl3中)，LC/MS RtH4=1.17 min(100%，ES+ 407/408)，對掌性HPLC(CHIRACEL oj-h,庚烷/乙醇/甲醇80:10:10+0.1% dea)Rt=3.937 min(99.16%)，% ee 98.3%。1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 11.50(s,1H,NH),7.24(t,1H),6.47(寬二重峰，1H),4.55-4.40(寬單峰，2H,NH2),4.35(d,1H,AB),4.10(d,1H,AB系統)，1.71(s,3H,CH3),1.69(s,3H,CH3),1.55(s,9H)。[(2R,5S)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯：1.12 g，TLC Rf=0.19(甲苯：環己烷：乙酸乙酯4:4:2)，[α] +72.9°，c=1.01(20.2 mg於2 ml CHCl3中)，LC/MS RtH4=1.16 min(100%，ES+ 407/408)，對掌性HPLC(CHIRACEL oj-h,庚烷/乙醇/甲醇80:10:10+0.1% dea)Rt=5.36 min(99.44%)，% ee 98.9%。1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 11.65(s,1H,NH),7.23(t,1H),6.47(寬二重峰，1H),4.55-4.40(寬單峰，2H,NH2),4.35(dd,1H,AB),4.24(d,1H,AB系統)，1.78(S,3H,CH3),1.70(s,3H,CH3),1.58(s,9H)。
單獨純化混合之溶離份(2.53 g)及自濾液回收之物質(6.31 g)得到另外4.13 g[(2R,5R)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯及1.07 g[(2R,5S)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯。
c)((2R,5R)-5-{6-[3-氯-5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-氟-吡啶-2-基}-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
[(2R,5R)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(406 mg，0.999 mmol)、3-氯-5-氰基吡啶甲酸(201 mg，1.099 mmol)、HOAt(245 mg，1.798 mmol)及EDC鹽酸鹽(287 mg，1.499 mmol)之混合物在室溫下於DMF(10.2 ml)中攪拌44小時。反應混合物用甲苯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物(595 mg)經矽膠層析(甲苯：乙酸乙酯9:1)得到標題化合物：455 mg(產率76%)。TLC(矽膠，甲苯：乙酸乙酯9:1)Rf=0.28；ESIMS[M+H]]+571,573；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 11.7(s,1H,NH),10.33(s,1H),8.80(s,1H),8.45(寬二重峰，1H),8.24(3,1H),7.60(寬三重峰，1H),4.40(d,1H,AB),4.20(d,1H,AB),1.75(s,3H),1.68(s,3H),1.62(s,9H)。
d) 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
在室溫下攪拌((2R,5R)-5-{6-[3-氯-5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-氟-吡啶-2-基}-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(450 mg，0.788 mmol)及TFA(0.90 ml，11.68 mmol)於二氯甲烷(9 ml)中之混合物5小時。蒸發溶劑且殘餘物用乙酸乙酯及氨水稀釋。添加冰且有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。無色固體：360 mg(產率96%)。LC-MS：RtH4=0.79 min(99%，ESI+471,473)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 10.2(寬單峰，1H,NH),8.85(d,1H),8.35(dd,1H),8.20(d,1H),7.50(dd,1H),4.32(d,1H,AB),3,93(d,1H,AB),1.64(s,3H),1.54(s,3H)。
用於製備(2R,5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺之替代性立體選擇性程序 a) 2-溴-5-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶
二異丙胺(25.3 g，250 mmol)於370 ml THF中之溶液用乾冰丙酮浴在-75℃下冷卻。逐滴添加BuLi(100 ml，250 mmol，2.5 M於己烷中)，同時保持溫度低於-50℃。在混合物溫度再次達到-75℃後，逐滴添加2-溴-5-氟吡啶(36.7 g，208 mmol)於45 ml THF中之溶液。在-75℃下攪拌混合物1小時。快速添加三乙基氯矽烷(39.2 g，260 mmol)。溫度保持低於-50℃。移除冷卻浴且使反應混合物溫至-15℃，傾於NH4Cl水溶液(10%)上。添加TBME且分離各層。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4.H2O乾燥，過濾且蒸發得到褐色液體，在0.5 mm Hg下蒸餾得到呈微黃色液體狀之標題化合物(沸點105℃-111℃)。HPLC: RtH11=2.284 min；ESIMS: 290,292[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.14(s,1H),7.40(d,1H),1.00-0.82(m,15H)。
b) 1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-乙酮
使二異丙胺(25.4 g，250 mmol)於500 ml THF中之溶液冷卻至-75℃。逐滴添加BuLi(100 ml，250 mmol，2.5 M於己烷中)，同時保持溫度低於-50℃。在反應物溫度再次達到-75℃後，逐滴添加2-溴-5-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶(56.04 g，193 mmol)於60 ml THF中之溶液。混合物於乾冰浴中攪拌70分鐘。快速添加N,N-二甲基乙醯胺(21.87 g，250 mmol)，反應物溫度上升至-57℃。反應混合物於乾冰浴中攪拌15分鐘，接著溫至-40℃。將反應物傾於2 M鹽酸水溶液(250 ml，500 mmol)、250 ml水及100 ml鹽水之混合物上。混合物用TBME萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4.H2O乾燥，過濾且蒸發得到黃色油狀物，用己烷/0-5% TBME溶離藉由矽膠管柱純化得到58.5 g呈黃色液體狀之標題化合物。TLC(己烷/TBME 99/1)：Rf=0.25；HPLC：RtH11=1.921 min；ESIMS: 332,334[(M+H)+,1Br]；H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.57(d,1H),2.68(s,3H),1.00-0.84(m,15H)。
c) (S)-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2-三甲基矽烷氧基-丙腈
首先，藉由將水(54 mg，3.00 mmol)溶解於100 ml無水DCM(≦0.001%水)中來製備催化劑溶液。將此濕DCM(44 ml，1.32 mmol水含量)添加至丁醇鈦(IV)(500 mg，1.47 mmol)於20 ml無水DCM中之充分攪拌之溶液中。使所得澄清溶液回流1小時。接著使此溶液冷卻至室溫且添加2,4-二-第三丁基-6-{[(E)-(S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基亞胺基]-甲基}-酚[CAS 155052-31-6](469 mg，1.47 mmol)。在室溫下攪拌所得黃色溶液1小時。將此催化劑溶液(0.023 M，46.6 ml，1.07 mmol)添加至1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-乙酮(35.53 g，107 mmol)及氰化三甲基矽烷(12.73 g，128 mmol)於223 ml無水DCM中之溶液中。攪拌混合物2天且蒸發得到47 g呈橙色油狀之粗標題化合物。HPLC: RtH12=2.773 min；ESIMS: 431,433[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.46(d,1H),2.04(s,3H),1.00(t,9H),1.03-0.87(m,15H),0.20(s,9H)。
d) (R)-1-胺基-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇鹽酸鹽
將硼烷甲硫醚複合物(16.55 g，218 mmol)添加至粗(S)-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2-三甲基矽烷氧基-丙腈(47 g，109 mmol)於470 ml THF中之溶液中。使混合物回流2小時。移除加熱浴且藉由小心且逐滴添加MeOH來淬滅反應混合物。在氣體析出停止後，緩慢添加6 M鹽酸水溶液(23.6 ml，142 mmol)。蒸發所得溶液且將殘餘物溶解於MeOH中且蒸發(2次)得到44.5 g黃色泡沫狀物，其純度足以用於其他反應中。HPLC: RtH1=2.617 min；ESIMS: 363,365[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.93(s，寬峰，3H),7.53(d,1H),6.11(s，寬峰，1H),3.36-3.27(m,1H),3.18-3.09(m,1H),1.53(s,3H),0.99-0.81(m,15H)。
e) (R)-N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基矽烷基)吡啶-2-基)-2-羥丙基)-4-硝基苯磺醯胺
向粗(R)-1-胺基-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇鹽酸鹽(43.5 g，109 mmol)於335 ml THF中之溶液中添加NaHCO3(21.02 g，250 mmol)於500 ml水中之溶液。使混合物冷卻至0℃-5℃且逐滴添加4-硝基苯磺醯氯(26.5 g，120 mmol)於100 ml THF中之溶液。攪拌所得乳液隔夜，同時使溫度達到室溫。混合物用TBME萃取。有機層用MgSO4.H2O乾燥，過濾且蒸發得到橙色樹脂，藉由用己烷/10%-20% EtOAc溶離在矽膠管柱上純化得到37.56 g呈黃色樹脂狀之標題化合物。TLC(己烷/EtOAc 3/1)Rf=0.34；HPLC：RtH11=1.678 min；ESIMS: 548,550[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.40(d,2H),8.06(t,1H),7.97(d,2H),7.45(d,1H),5.42(s,1H),3.23(d,2H),1.44(s,3H)0.97-0.81(m,15H)；對掌性HPLC(Chiralpak AD-H 1213,UV210 nm)：90% ee。
f) 6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-4-三乙基矽烷基-吡啶
三苯基膦(21.55 g，82 mmol)及(R)-N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基矽烷基)吡啶-2-基)-2-羥丙基)-4-硝基苯磺醯胺(37.56 g，69 mmol)於510 ml THF中之溶液冷卻至4℃。逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯於甲苯中之溶液(40重量%，38.8 g，89 mmol)，同時保持溫度低於10℃。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應物1小時。反應混合物用約1000 ml甲苯稀釋且藉由用旋轉蒸發器蒸發來移除THF。藉由用己烷/5%-17% EtOAc溶離在矽膠管柱上預純化所得粗產物之甲苯溶液。合併最純溶離份，蒸發且自TBME/己烷中結晶得到29.2 g呈白色晶體狀之標題化合物。HPLC: RtH11=2.546 min；ESIMS: 530,532[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.40(d,2H),8.19(d,2H),7.39(d,1H),3.14(s,1H),3.02(s,1H),2.01(s,3H)1.03-0.83(m,15H)；α[D]-35.7°(c=0.97,DCM)。
g) 6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-吡啶
將氟化鉀(1.1 g，18.85 mmol)添加至6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-4-三乙基矽烷基-吡啶(5 g，9.43 mmol)及AcOH(1.13 g，9.43 mmol)於25 ml THF中之溶液中。添加DMF(35 ml)且在室溫下攪拌懸浮液1小時。將反應混合物傾於飽和NaHCO3飽和與TBME之混合物上。分離各層且用鹽水及TBME洗滌。合併之有機層經MgSO4.H2O乾燥，過濾且蒸發得到黃色油狀物，使其自TBME/己烷中結晶得到3.45 g呈白色晶體狀之標題化合物。HPLC: RtH13=2.612 min；ESIMS: 416,418[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.41(d,2H),8.19(d,2H),7.48(dd,1H),7.35(t,1H),3.14(s,1H),3.03(s,1H),2.04(s,3H)；α[D]-35.7°(c=0.89,DCM)。
h) (R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(11.93 g，64.1 mmol)於DMF(158 ml)中之溶液用氮氣排氣/沖洗2次。逐滴添加KOtBu(6.21 g，55.5 mmol)於DMF(17 ml)中之溶液，同時使用水浴冷卻以保持反應溫度為約25℃。15分鐘後，添加固體6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-吡啶(17.78 g，42.7 mmol)且持續攪拌3小時。將反應混合物傾於1 M HCl(56 ml)、鹽水及TBME之混合物上。分離各層，用鹽水及TBME洗滌。合併之有機層經MgSO4.H2O乾燥，過濾且蒸發。經矽膠層析(己烷/25%-33% TBME)純化粗反應產物得到16.93 g呈黃色樹脂狀之標題化合物，其受異構副產物污染(藉由1H-NMR測定比率為70:30)。HPLC: RtH13=2.380 min；ESIMS: 602,604[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.32(d,2H),8.07(d,2H),7.46-7.41(m,1H),7.30-7.23(m,1H),6.92(s,1H),3.39-4.30(m,2H),3.95(d,1H),3.84(d,1H),1.68(s,3H),1.56(s,3H),1.40-1.34(m,3H)+異構副產物。
i)(R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺
在密封容器中在50℃下攪拌(R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(16.93 g，28.1 mmol)於NH3/MeOH(7 M，482 ml)中之溶液26小時。蒸發反應混合物且殘餘物自DCM中結晶得到9.11 g呈無色晶體狀之標題化合物。HPLC: RtH13=2.422 min；ESIMS: 573,575[(M+H),1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.33(d,2H),8.06(d,2H),7.42(dd,1H),7.30-7.26(m,1H),7.17(s，寬峰，1H),6.41(s,1H),5.57(s，寬峰，1H),4.15(m,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H)。
j) N-[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺醯胺
使(R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺(8.43 g，14.70 mmol)及三乙胺(5.12 ml，36.8 mmol)於85 ml DCM中之懸浮液冷卻至0℃-5℃。經30分鐘逐滴添加三氟乙酸酐(2.49 ml，17.64 mmol)。再添加三乙胺(1.54 ml，11.07 mmol)及三氟乙酸酐(0.75 ml，5.29 mmol)以完成反應。藉由添加14 ml氨水(25%)及14 ml水淬滅反應混合物。攪拌乳液15分鐘，再添加水及DCM且分離各層。有機層用MgSO4.H2O乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/10%-25%EtOAc)純化得到8.09 g呈黃色樹脂狀之標題化合物。HPLC: RtH13=3.120 min；ESIMS: 555,557[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.35(d,2H),8.11(d,2H),7.50(dd,1H),7.32(dd,1H),6.78(s,1H),4.39(d 1H),4.22(d,1H),1.68(s,6H)。
k) (2R,5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
N-[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺醯胺(9.18 g，16.53 mmol)及N-乙醯半胱胺酸(5.40 g，33.10 mmol)於92 ml乙醇中之溶液用氮氣排氣及沖洗。添加K2CO3(4.57 g，33.1 mmol)且在80℃下攪拌混合物3天。反應混合物在真空中濃縮至約1/4原始體積且分配於水與TBME之間。有機層用10% K2CO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發得到黃色油狀物。進行二氧化矽管柱層析(己烷/14%-50%(EtOAc:MeOH 95:5))得到4.55 g呈灰白色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH3=2.741 min；ESIMS: 370,372[(M+H)+,1Br]；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 7.71-7.62(m,2H),5.97(s，寬峰，2H),4.02(d 1H),3.70(d,1H),1.51(s,3H),1.47(s,3H)。
實例25至34：藉由與實例11或實例24類似之程序製備表9中之化合物；實例28需要來自實例24(步驟b，第二異構體)之中間物[(2R,5S)-5-(6-胺基-3-氟-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯。
實例35至36：可藉由與實例16中所用類似之程序製備表10中列出之化合物。
實例37：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((R)-5-胺基-6,6-雙-氟甲基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
a) 2-[2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)- 丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酸乙酯
3-氟-2-氟甲基-2-羥基-丙酸乙酯(參見中間物羥基酯1，0.606 g，3.60 mmol)於DMF(7 ml)中之溶液經活性4 分子篩預先乾燥，接著添加NaH(0.135 g於礦物油中之60%分散液，3.36 mmol)之懸浮液且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。緩慢添加2-溴-5-氟-4-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶-2-基]-吡啶(參見實例16步驟g，1.0 g，2.403 mmol)於DMF(7 ml，經活性4 分子篩預先乾燥之溶液)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3.5小時，接著用1 N鹽酸水溶液淬滅且用H2O及TBME稀釋。分離各相且水層用TBME再萃取2次。合併之有機相用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由NP-HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm管柱，250×50 mm，梯度：正庚烷：EtOAc 75:25至0:100)純化所得粗標題化合物。HPLC: RtH4=1.18 min；ESIMS[M+H]+=584,586(1Br)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ8.76(s,1H),8.21(d,1H),7.94-7.92(m,2H),7.88-7.75(m,2H),7.70(d,1H),4.85-4.46(m,4H),4.20(q,2H),4.04(d,1H),3.83(d,1H),1.62(s,3H),1.21(t,3H)。
b) 2-[2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基1-3-氟-2-氟甲基-丙醯胺
在密封玻璃小瓶中在55℃下攪拌2-[2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酸乙酯(970 mg，1.660 mmol)及7 M NH3於MeOH(10 ml)中之溶液20小時。再添加3 ml 7 N NH3/MeOH且在55℃下持續攪拌16小時。濃縮反應混合物且得到呈黃色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化便用於下一步驟中。HPLC: RtH4=0.95 min；ESIMS[M+H]+=555,557(1Br)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 9.01(s,1H),8.25(d,1H),7.99-7.90(m,2H),7.85-7.58(m,5H),4.73-4.51(m,4H),3.96(d,1H),3.90(d,1H),1.58(s,3H)。
c) N-[1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(氰基-雙-氟甲基-甲氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺
向2-[2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺醯基胺基)丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酸乙酯(900 mg，1.621 mmol)於DCM(11 ml)中之溶液中添加NEt3(0.565 ml，410 mg，4.050 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃，接著逐滴添加三氟乙酸酐(0.275 ml，408 mg，1.945 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌18小時。為獲得完全轉化，反應混合物再冷卻至0℃且再相繼添加三氟乙酸酐(0.450 ml，670 mg，3.190 mmol)及NEt3(0.230 ml，168 mg，1.659 mmol)且使反應混合物溫至室溫並再攪拌30分鐘。
反應混合物用飽和Na2CO3水溶液及DCM稀釋。分離各相且水相用DCM再萃取2次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由NP-HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm管柱，150×30 mm，梯度：正庚烷：EtOAc 85:15至0:100)純化所得粗標題化合物。HPLC: RtH4=1.09 min；ESIMS[M+H]+=537,339(1Br)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 9.02(s,1H),8.24(d,1H),7.94-7.90(m,2H),7.87-7.75(m,2H),7.61(d,1H),4.95-4.48(m,4H),4.14-4.02(m,2H),1.60(s,3H)。
d) 5-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2,2-雙-氟甲基-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
在85℃下攪拌N-[1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(氰基-雙-氟甲基-甲氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺(840 mg，1.563 mmol)、N-乙醯基-L-半胱胺酸(510 mg，3.13 mmol)及K2CO3(432 mg，3.130 mmol)於無水EtOH(10 ml)中之溶液18小時。添加N-乙醯基-L-半胱胺酸(250 mg，1.533 mmol)及K2CO3(210 mg，1.519 mmol)且在85℃下持續攪拌18小時。反應混合物濃縮至其體積之1/3，用10% K2CO3水溶液淬滅且用TBME萃取3次。合併之有機相用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到粗標題化合物，藉由NP-HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm管柱，150×30mm，梯度：正庚烷：EtOAc:MeOH 68:30:2至0:65:35)純化。HPLC: RtH4=0.57 min；ESIMS[M+H]+=352,354(1Br)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.35(d,1H),7.76(d,1H),6.32(寬單峰，2H),4.98-4.71(m,2H),4.66-4.39(m,2H),3.94(dd,1H),3.82(d,1H),1.40(s,3H)。
e) 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-6,6-雙-氟甲基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺(參見中間物醯胺1，96mg，0.596 mmol)、5-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2,2-雙-氟甲基-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(210 mg，0.596 mmol)、Xantphos(31.1 mg，0.054 mmol)及Cs2CO3(272 mg，0.835 mmol)於二噁烷(6 ml)中之混合物用氬氣脫氣，添加Pd2(dba)3(16.38 mg，0.018 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物16小時。再添加Pd2(dba)3(8.19 mg，0.009 mmol)及Xantphos(15.60 mg，0.027 mmol)且在60℃下持續攪拌4小時。反應混合物經矽藻土過濾且矽藻土墊用DCM沖洗。濃縮合併之濾液且相繼藉由NP-HPLC(Alltech Grom Saphir65 Si 10 μm管柱，150×30 mm，梯度：正庚烷：EtOAc:MeOH 68:30:2至0:65:35)及RP-HPLC(Waters SunFire C18管柱，5 μM，30×100 mm，梯度：10%至30% ACN+0.1% TFA)純化所得粗標題化合物且在經SCX濾筒過濾後獲得游離鹼。HPLC: RtH4=0.72 min；ESIMS[M+H]+=433；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 10.75(s,1H),8.98(s,1H),8.42(s,2H),8.28(s,1H),6.20(寬單峰，2H),5.05-4.45(m,4H),4.02-3.84(m,2H),2.58(s,3H),1.45(s,3H)。
f) 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((R)-5-胺基-6,6-雙-氟甲基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
藉由製備型對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H 20×250 mm，5 μM；溶劑：正庚烷/乙醇75:25；流動速率：12ml/min；220 nm下偵測)將外消旋(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-6,6-雙-氟甲基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺分離為純對映異構體。對映異構體1：Rt為8.964分鐘。對映異構體2：Rt為16.220分鐘(藉由分析HPLC測定，使用Chiralpak AD-H 250×4.6 mm，5 μM管柱；溶劑：正庚烷/乙醇/MeOH 70:25:5+DEA；流動速率：1.600 ml/min；220 nm下偵測)。對映異構體2之絕對組態指定為(R)，與已藉由X射線結晶學測定組態之類似結構類似。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 10.76(s,1H),8.98(s,1H),8.42(s,2H),8.28(s,1H),6.21(寬單峰，2H),5.02-4.45(m,4H),3.95(d,1H),3.89(d,1H),2.58(s,3H),1.44(s,3H)。
實例38：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
a) 2-溴-5-氟-4-三乙基矽烷基吡啶
在低於-50℃之溫度下向二異丙基胺(25.3 g，250 mmol)於THF(400 ml)中之溶液中添加n-BuLi(100 ml，2.5 mol/L於己烷中)。在低於-63℃之溫度下將2-溴-5-氟吡啶(41.9 g，238 mmol)於THF(60 ml)中之溶液以逐滴方式添加至-78℃之LDA溶液中。在-78℃下60分鐘後，以快速方式添加三乙基氯矽烷(44 ml，262 mmol)，同時保持溫度低於-50℃。移除冷卻浴且使反應混合物達到-20℃。將反應混合物傾於1 M鹽酸水溶液(250 ml)及NH4Cl水溶液(10%)之混合物上。添加第三丁基甲醚且分離各層。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發得到黃色液體。進行蒸餾(沸點99℃-101℃，0.5 mm Hg)得到呈微黃色液體狀之標題化合物：66.26 g(產率96%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.17(s,1H),7.42(d,1H),1.01-0.97(m,9H),0.92-0.87(m,6H)。
b) 1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-乙酮
在-78℃下向LDA(6.25 mmol)於THF(5 ml)中之新近製備之溶液中逐滴添加2-溴-5-氟-4-三乙基矽烷基吡啶(1.6 g，5.51 mmol)於THF(12 ml)中之溶液。在-78℃下持續攪拌3小時。逐滴添加2,2-二氟乙酸乙酯(0.58 ml，5.51 mmol)且在-78℃下攪拌溶液3小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 ml)淬滅且添加乙酸乙酯。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。對褐色粗油狀物(2.11 g)進行矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)得到1.53 g標題化合物(產率75%，酮與水合物形式之混合物)。TLC(環己烷/乙酸乙酯10:1)Rf=0.26；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.70(d,1H),6.96(t,1H,CHF2)),1.02-0.98(m,9H),0.96-0.92(m,6H)。
c) (S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷 基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-亞乙基]-醯胺
在3個加蓋之微波小瓶(3×25 ml)中在80℃下攪拌1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-乙酮(9.8 g，26.6 mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.23 g，26.6 mmol)及四乙氧基鈦(13.81 ml，53.2 mmol)於THF(66.5 ml)中之混合物3小時。將冷反應混合物傾入冰冷的水中且經矽藻土墊過濾沈澱且用乙酸乙酯充分洗滌。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物(12.5 g)經矽膠層析(環己烷：乙酸乙酯5:1)得到7.96 g(產率63%)標題化合物。TLC(環己烷/乙酸乙酯5:1)Rf=0.65；LCMS RtH4=1-53 min(純度100%，ESI+ 471,473)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.50(d,1H),6.49(t,1H,CHF2),1.33(s,9H),1.03-0.98(m,9H),0.93-0.89(m,6H)。
d)(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-1-二氟甲基-烯丙基]-醯胺及(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-1-二氟甲基-烯丙基]-醯胺
將1 M溴化乙烯基鎂之THF溶液(2.3 ml，2.3 mmol)添加至二氯甲烷(5 ml)中且溶液冷卻至-78℃。將含(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-亞乙基]-醯胺(500 mg，1.06 mmol)之二氯甲烷(5 ml)添加至上述溶液中，保持溫度低於-65℃。30分鐘後，在-78℃下用氯化銨溶液(10%)淬滅反應且反應混合物用TBME萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。獲得620 mg(定量產率)非對映異構體之4:1混合物，其未經純化即用於下一步驟中。TLC(環己烷/乙酸乙酯10:1)Rf=0.15及(環己烷/乙酸乙酯10:1)；Rf=0.10；LCMS RtH4=1.50 min(ESI+499,501)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.56(s,1H,NH),7.47及7.45(d,1H),6.60-6.30(t,1H,CHF2),6.25-6.16(m,1H),5.65-5.30(m,2H),1.34及1.31(s,9H),0.99-0.96(m,9H),0.90-0.84(m,6H)。
e) (S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-醯胺及(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-醯胺
將來自步驟d)之(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-1-二氟甲基-烯丙基]-醯胺及(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-1-二氟甲基-烯丙基]-醯胺之混合物(5.137 g，10.28 mmol)溶解於二氯甲烷(77 ml)及甲醇(25.7 ml)中，添加碳酸氫鈉(1.296 g，15.43 mmol)且使反應混合物冷卻至-78℃。將臭氧鼓泡通過溶液直至呈現藍色(4小時)。用氮氣吹出過量臭氧直至藍色消失。將硼氫化鈉(1.945 g，51.4 mmol)添加至溶液中且在-78℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用TBME及2 N HCl稀釋以消除過量硼氫化鈉。有機層用1 N HCl溶液及鹽水小心洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。6.15 g黃色油狀物。粗產物經矽膠層析(120 g，環己烷/乙酸乙酯3:1)得到標題化合物。(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-醯胺：2.36 g(產率45.6%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯3:1)Rf=0.24；LCMS RtH4=1.36 min(純度93%，ESI+ 503,505)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.46(d,1H),6.24(t,1H,CHF2),4.60(寬單峰，1H,NH),4.47(寬單峰，2H,AB),3.48(寬單峰，1H,OH),1.32(s,9H),0.99(t,9H),0.89(q,6H)。(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-醯胺：1.72 g(產率33.2%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯3:1)Rf=0.31；LCMS RtH4=1.43 min(純度100%，ESI+ 503,505)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.47(d,1H),6.62(寬單峰，1H),6.23(t,1H,CHF2),4.51-4.48(d,1H,AB),4.36-4.32(d,1H,AB),1.42(s,9H),0.99(t,9H),0.89(q,6H)。
f) (R)-2-胺基-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-3,3-二氟-丙-1-醇
向(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-醯胺(2.3 g，4.57 mmol)於二氯甲烷(45 ml)中之溶液中添加HCl(5.48 ml，16.45 mmol，3莫耳濃度之甲醇溶液)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。在真空中移除溶劑且殘餘物用乙酸乙酯稀釋且傾於2 N氨/冰之混合物上。分離各層且有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。2.15 g。其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS RtH4=1.18 min(純度94%，ESI+ 399,401)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.43(d,1H),6.16(t,1H,CHF2),4.13-4.10(d,1H,AB),3.99-3.93(d,1H,AB),2.52(寬單峰，3H,OH,NH2),0.99(t,9H),0.89(q,6H)。
g) N-[(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
在0℃下向(R)-2-胺基-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-3,3-二氟-丙-1-醇(2.15 g，5.38 mmol)於二氯甲烷(14.55 ml)中之溶液中添加碳酸鈉水溶液(14.55 ml，10%水溶液)。在0℃下逐滴添加2-氯乙醯氯(0.518 ml，6.46 mmol)且在添加後移除冰浴。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。添加甲醇且在50℃下攪拌反應混合物10分鐘。反應混合物用二氯甲烷及水稀釋。混合物用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。淺黃色粗油狀物(2.91 g)經矽膠層析(40 g redisep管柱，環己烷/乙酸乙酯10%-70%)得到2.32 g(產率91%)標題化合物。TLC(環己烷/乙酸乙酯2:1)Rf=0.53；LCMS RtH4=1.30 min(ESI+ 475,477,479)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 8.17(寬單峰，1H,NH),7.47(d,1H),6.58(t,1H,CHF2),4.64-4.55(m,1H,AB),4.20-4.12(m,3H,AB),0.98(t,9H),0.89(q,6H)。
h) (R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-嗎啉-3-酮
向N-[(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(2.32 g，4.88 mmol)於第三丁醇(50 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀(7.31 ml，7.31 mmol，1 M於THF中)且溶液在密封小瓶中100℃下攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和NaHSO4溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物(2.36 g)經矽膠層析(24 g redisep管柱，環己烷/乙酸乙酯10%-80%)得到標題化合物。1.13 g(產率71%)。回收得三乙基矽烷基化內醯胺(640 mg)。TLC(環己烷/乙酸乙酯1:1)Rf=0.25；LCMS RtH4=0.79 min(ESI+ 325,327)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.59-7.57(m,1H),7.51(寬單峰，1H,NH),7.45-7.42(m,1H),6.23(t,1H,CHF2),4.86(d,1H,AB),4.38(d,1H,AB),4.16(d,1H,AB),3.97(d,1H,AB)。
i) (R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-嗎啉-3-硫酮
向(R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-嗎啉-3-酮(1.13 g，3.48 mmol)於吡啶(34.8 ml)中之溶液中添加五硫化磷，密封小瓶且在100℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用2 M HCl溶液及乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物(1.4 g)未經純化即用於下一步驟中。LCMS RtH4=0.98 min(ESI+ 341,343)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 9.40(寬單峰，1H,NH),7.62(dd,1H),7.45(dd,1H),6.25(t,1H,CHF2),4.93(dd,1H,AB),4.79(d,1H,AB),4.44(d,1H,AB),4.00(dd,1H,AB)。
j) (R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺
向(R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-嗎啉-3-硫酮(611 mg，1.79 mmol)於甲醇(15 ml)中之溶液中添加氨(5.12 ml，35.8 mmol，7 M於甲醇中)，密封小瓶且在室溫下攪拌反應混合物20小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。有機層用硫代硫酸鈉水溶液(10%)、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物(640 mg)經矽膠層析(14 g，二氯甲烷/甲醇95/5+0.5% NH3)得到標題化合物。180 mg(產率31%)。LCMS RtH4=0.55 min(ESI+ 325,327)；1H-NMR(400 MHz,CDCl3): 7.45(dd,1H),7.32(dd,1H),6.31(t,1H,CHF2),4.38(d,1H,AB),4.22(d,1H,AB),4.15(d,1H,AB),4.10(d,1H,AB),3.0-1.5(極寬單峰，2H,NH2)。
k) [(R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌(R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺(180 mg，0.555 mmol)BOC-酐(121 mg，0.555 mmol)及許尼希鹼(108 mg，0.833 mmol)於二氯甲烷(5.5 ml)中之溶液18小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物(352 mg淺黃色固體)經矽膠層析(4 g，環己烷/乙酸乙酯5%-40%)得到標題化合物。190 mg(產率81%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯3:1)Rf=0.30；LCMS RtH4=1.11 min(純度93%，ESI+ 424,426)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 9.97(s,1H,NH),7.77-7.75(m,2H),6.40(t,1H,CHF2),4.51(寬單峰，2H,AB),4.21(d,1H,AB),3.88(d,1H,AB),1.41(s,9H)。
l) ((R)-5-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-氟-吡啶-2-基}-5-二氟甲基-4,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
[(R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.212 mmol)、4-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺(41 mg，0.255 mmol)、XANTPHOS(11.05 mg，0.019 mmol)及碳酸銫(97 mg，0.297 mmol)於二噁烷(3 ml)中之混合物用氬氣脫氣5分鐘。添加Pd2(dba)3(5.83 mg，6.36 μmol)且在60℃下加熱密封小瓶18小時。反應混合物用水及TBME稀釋。分離各相且水相用TBME萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物經矽膠層析(12 g redisep管柱，環己烷/乙酸乙酯5%-40%)得到標題化合物。76 mg(產率71%)。TLC(環己烷/乙酸乙酯3:1)Rf=0.15；LCMS RtH4=1.16 min(純度100%，ESI+ 505)。
m) 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
在室溫下攪拌((R)-5-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-氟-吡啶-2-基}-5-二氟甲基-4,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(75 mg，0.149 mmol)及TFA(115 μl，1.48 mmol)於二氯甲烷中之溶液2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且傾入冰/氨2 M混合物中。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。62 mg固體(定量產率)。TLC(二氯甲烷/甲醇95/5+0.5%氨)Rf=0.21；LCMS RtH4=0.75 min(ESI+ 405)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.75(寬單峰，1H,NH),9.02(s,1H),8.44(s,1H),8.20(d,1H),7.78(t,1H),6.36(t,1H,CHF2),6.06(寬單峰，2H,NH2),4.27(d,1H,AB),4.04-3.86(m,3H,AB),2.61(s,3H)。
實例39：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((S)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
類似於實例38，用來自步驟e)之中間物(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基矽烷基-吡啶-2-基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-醯胺製備實例39(實例38之對映異構體)。LCMS RtH4=0.75 min(ESI+ 405)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.75(寬單峰，1H,NH),9.02(s,1H),8.44(s,1H),8.20(d,1H),7.78(t,1H),6.36(t,1H,CHF2),6.06(寬單峰，2H,NH2),4.27(d,1H,AB),4.04-3.86(m,3H,AB),2.61(s,3H)。
實例40：3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺
類似於實例38，在步驟m)中使用醯胺-2製備實例40。LCMS RtH12=0.66 min(ESI+ 424)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8 11.22(寬單峰，1H,NH),9.11(s,1H),8.81(s,1H),8.16(dd,1H),7.79(dd,1H),6.31(t,1H),6.04(寬單峰，2H,NH2),4.29(d,1H,AB),3.96(dd,2H),3.87(d,1H,AB)。
實例41至45：藉由與關於實例11或實例24所描述類似之程序且對於實例42、43及45分別使用酸5、6及7來製備表11中之化合物。
製備中間物
取代酸構建組塊可購得或可如文獻(例如DE19725802A1，Tetrahedron: Asymmetry 1999,10(4),679-687)中所描述或以類似方式製備，或可如下文所描述或以類似方式製備。
酸1：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸 a) 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸第三丁酯
向5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(10.20 g，47.2 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(20.61 g，94 mmol)於100 ml THF中之溶液中添加DMAP(0.577 g)。立即開始析出CO2且在室溫下攪拌混合物2小時。添加TBME及飽和NaHCO3水溶液。分離各層且有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌且用MgSO4.H2O乾燥。進行矽膠層析(己烷/EtOAc 1%-7%)得到呈黃色液體狀之標題化合物。HPLC: RtH3=3.018 min；ESIMS[M+H]+=272,274(1 Br)；1H-NMR(360 MHz,CDCl3): δ 8.59 s,1H),7.77(s,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H)。
b) 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，將5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸第三丁酯(6.0 g，22.05 mmol)、Zn(CN)2(1.813 g，15.43 mmol)、Zn粉(0.144 g，2.205 mmol)及Pd2(dba)3.CHCl3(0.571 g，0.551 mmol)之混合物懸浮於10 ml DMF中。添加tBu3P(0.321 ml，1.323 mmol)且在60℃下攪拌混合物5小時。冷卻後，混合物用TBME稀釋，經矽藻土過濾且用鹽水洗滌3次。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-15%)純化粗產物得到呈灰白色固體狀之標題化合物。TLC(己烷/EtOAc 3:1): Rf=0.31；HPLC：RtH3=2.431 min；ESIMS[M+Na]+=241;1H-NMR(360 MHz,CDCl3): δ 8.78(s,1H),7.88(s,1H),2.56(s,3H),1.67(s,9H)；Ft-IR: 2231 cm-1(CN)。
c) 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
向5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸第三丁酯(8.50 g，38.9 mmol)於1,3-二甲氧苯(51 ml，389 mmol)中之溶液中添加TFA(85 ml)且攪拌6.5小時。反應混合物用甲苯稀釋且蒸發。將殘餘物溶解於甲苯中且蒸發(2x)。使產物自TBME/己烷中結晶得到呈白色粉末狀之標題化合物。HPLC: RtH1=2.314 min；ESIMS[M+Na]+=163；1H-NMR(360 MHz,CDCl3): δ 8.77(s,1H),8.07(s,1H),2.87(s,3H)。
酸2：5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
500 mg(2.91 mmol)5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(CAS編號：886365-46-4)於9 ml D2O(99.96% D)中之懸浮液用1 ml 40% NaOD之D2O溶液處理。均勻溶液於100 ml鐵氟龍(Teflon)容器中用Synthos 3000微波裝置加熱。混合物在160℃下加熱5小時且冷卻。產物之1H-NMR及MS分析表明發生較高程度之氘化。僅存在少量四氘衍生物。反應混合物用2 N HCl酸化至pH 3且用EtOAc萃取。有機相用MgSO4.H2O乾燥且蒸發得到呈白色固體狀之標題化合物，其純度足以用於其他轉化。HPLC: RtH1=2.820 min；ESIMS[M+H]+=177(5D)；1H-NMR(360 MHz,D2O): δ非氘化雜質。
酸-3：3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸 a) 3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
攪拌2,2,2-三氟乙醇(6.9 ml，96 mmol)及碳酸銫(1.56 g，4.8 mmol)之混合物20分鐘，添加3-胺基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(600 mg，3.2 mmol；GB 1248146)且在室溫下攪拌混合物42小時。為完成反應，混合物加熱至回流再持續3小時。添加飽和NH4Cl水溶液且混合物用EtOAc萃取，合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 3:7)純化殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH4=0.83 min；ESIMS[M+H]+=252.2；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 7.66(s,1H),7.60(寬單峰，2H),5.03(q,2H),3.81(s,3H)。
b) 3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸
向3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(400 mg，1.59 mmol)於20 ml THF中之溶液中添加2.5 ml(2.5 mmol)1 N氫氧化鈉且混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加(2.39 ml，2.39 mmol)1 N HCl，在攪拌5分鐘後添加甲苯且蒸發溶劑得到呈灰白色固體狀之標題化合物及氯化鈉。混合物未經進一步純化即用於偶合反應中。HPLC: RtH4=0.71 min；ESIMS[M+H]+=238.2；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 7.46(s,1H),4.97(q,2H)。
酸-4：3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸 a) 5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸第三丁酯
向5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸(4.84 g，19.59 mmol，CAS 954240-89-2)於THF(59 ml)中之冰冷卻之溶液中添加DMAP(239 mg，1.96 mmol)及Boc2O(5.56 g，25.5 mmol)且將反應混合物加熱至60℃持續3小時。在冷卻至0℃後，添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用水及半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 3:2)純化殘餘物得到呈淡米色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH5=1.17 min；ESIMS[M+H]+=304.1；1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6): δ 9.11(s,1H),8.92(3,1H),1.53(s,9H)。
b) 5-氰基-3-硝基-吡啶-2-甲酸第三丁酯
向5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸第三丁酯(888 mg，2.93 mmol)於DMF(8.8 ml)中之溶液中添加氰化鋅(206 mg，1.76 mmol)及鋅粉(2 mg，0.03 mmol)。混合物用氮氣吹掃(3次)，添加雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(150 mg，0.293 mmol)且將混合物加熱至80℃持續4小時。在冷卻至0℃後，添加水且混合物用EtOAc萃取，合併之有機層用半飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 1:4)純化殘餘物得到呈米色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH5=1.04 min；ESIMS [M+H]+=248.0；1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6): δ 9.39(s,1H),9.29(s,1H),1.55(s,9H)。
c) 3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸第三丁酯
向5-氰基-3-硝基-吡啶-2-甲酸第三丁酯(130 mg，0.522 mmol)於水(3 ml)中之混合物中添加乙酸(0.149 ml，2.61 mmol)，在室溫下攪拌混合物20分鐘，添加連二亞硫酸鈉(454 mg，2.61 mmol)且持續攪拌23小時。再添加連二亞硫酸鈉(182 mg，1.043 mmol)且再攪拌反應混合物48小時。混合物用DCM萃取，合併之有機層用水及飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發得到呈黃色固體狀之標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC: RtH4=0.86 min；ESIMS[M+H]+=220.2；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.15(d,1H),7.61(d,1H),6.95(寬單峰，2H),1.55(s,9H)。
d) 3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸
在10分鐘內向3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸第三丁酯(60 mg，0.274 mmol)及1,3-二甲氧苯(0.358 ml，2.74 mmol)之混合物中逐滴添加TFA(0.59 ml，7.66 mmol)且攪拌反應混合物6小時。添加甲苯且蒸發溶劑得到呈黃色固體狀之標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC: RtH4=0.38 min；ESIMS[M+H]+=164.1；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 13.05(寬單峰，1H),8.16(d,1H),7.64(d,1H),7.08(寬單峰，2H)。
酸-5：3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸 a) 3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸3-氟-丙酯
根據關於酸-3步驟a)描述之程序獲得3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯與3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸3-氟-丙酯之約1:1混合物。
向此混合物(245 mg，0.89 mmol)、DIPEA(1.31 ml，7.48 mmol)及DMAP(13 mg，0.11 mmol)於DCM(10 ml)中之冰冷卻之溶液中添加Boc2O(1.05 g，4.81 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液且攪拌混合物且溫至室溫隔夜。添加水後，混合物用EtOAc(3x)萃取且合併之有機層用0.5 N HCl、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷+5% NEt3至環己烷+0.5% NEt3/EtOAc+0.5% NEt3 3:7)純化殘餘物得到呈黃色黏性油狀之標題化合物及3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯。此混合物用於下一步驟中。HPLC: RtH4=1.19 min；ESIMS[M+H]+=476.3；(Me-酯：HPLC: RtH4=1.15 min；ESIMS[M+H]+=430.3)。
b) 3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸
向3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸3-氟-丙酯及3-(二-第三丁氧羰基-胺基)-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(395 mg，0.92 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加0.5 N LiOH(2.02 ml，1.01 mmol)且攪拌混合物5.5小時。向反應混合物中添加1 N HCl(0.92 ml，0.92 mmol)，在攪拌5分鐘後添加甲苯且蒸發溶劑得到呈淺黃色固體狀之標題化合物及氯化鋰。混合物未經進一步純化即用於偶合反應中。HPLC: RtH4=0.98 min；ESIMS[M-Boc+H]+=316.2；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.26(s,1 H),4.67(t,1 H),4.55(t,1 H),4.41(t,2 H),2.22-2.07(m,2 H),1.32(s,18 H)。
酸-6：3-胺基-5-(2-甲氧基-乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸 a) 3-胺基-6-溴-5-(2-甲氧基-乙胺基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
向3-胺基-5,6-二氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[CAS 1458-18-0]及3-胺基-6-溴-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[CAS 14340-25-1](799 mg，3 mmol)於DMF中之混合物中添加2-甲氧基-乙胺(0.31 ml，3.6 mmol)及NEt3(2.09 ml，15 mmol)且在室溫下攪拌混合物3.5小時。將反應混合物傾入水(150 ml)中且用甲苯(2×150 ml)萃取。有機層用半飽和氯化鈉水溶液洗滌，合併，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷/EtOAc 100:0至0:100%)純化殘餘物得到呈無色固體狀之標題化合物及3-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基-乙胺基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(約1:1)。此混合物用於下一步驟中。HPLC: RtH4=0.77 min；ESIMS[M+H]+=305.1；(Cl-吡嗪：HPLC: RtH4=0.73 min；ESIMS[M+H]+=261.1)。
b) 3-胺基-5-(2-甲氧基-乙胺基)-6-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在氬氣氛圍下向乙炔基三甲基矽烷(1.05 g，10.7 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(150 mg，0.214 mmol)、碘化銅(I)(41 mg，0.214 mmol)及NEt3(2.09 ml，14.98 mmol)於THF(17 ml)中之溶液中添加3-胺基-6-溴-5-(2-甲氧基-乙胺基)-吡嗪-2-甲酸甲酯與3-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基-乙胺基)-吡嗪-2-甲酸甲酯之混合物(約1:1)(651 mg，2.14 mmol)且將混合物加熱至80℃持續17小時。反應混合物經矽藻土過濾且蒸發溶劑。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 60:40)純化殘餘物得到呈褐色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH4=1.12 min；ESIMS[M+H]+=323.3；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 7.46(寬峰，2 H),6.65(t,1 H),3.73(s,3 H),3.59-3.45(m,4 H),3.28(s,3 H),0.25(s,9 H)。
c) 3-胺基-5-(2-甲氧基-乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸
向3-胺基-5-(2-甲氧基-乙胺基)-6-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-甲酸甲酯(487 mg，1.51 mmol)於THF(7.6 ml)中之溶液中添加KOtBu(356 mg，3.17 mmol)於THF(7.6 ml)中之懸浮液且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在0℃下，添加固體NH4Cl(848 mg)且攪拌混合物30分鐘。在添加半飽和NH4Cl溶液(15 ml)後，混合物用EtOAc(2×15 ml)萃取，藉由添加1 N HCl調節水相之pH值至pH 4。水相用DCM/EtOH 9:1(2×100 ml)萃取，合併之有機層用Na2SO4乾燥且蒸發。殘餘物經矽膠塞(DCM/EtOH 90:10)過濾得到呈褐色粉末狀之標題化合物。此物質未經進一步純化即用於偶合反應中。HPLC: RtH4=0.53 min；ESIMS[M+H]+=237.1；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): δ 12.59(寬單峰，1 H),7.55(d,1 H),7.26(寬單峰，2 H),6.46(d,1 H),4.21(t,2 H),3.66(t,2 H),3.22(s,3 H)。
酸-7：3-胺基-5-(2.2-二氟-乙基)-5H-吡咯并[2.3-b]吡嗪-2-甲酸
藉由與用於酸-6(步驟A及B)類似之程序，在步驟a)中施用80℃而非室溫來製備3-胺基-5-(2,2-二氟-乙胺基)-6-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-甲酸甲酯。
a) 3-胺基-5-(2,2-二氟-乙基)-6H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯
向3-胺基-5-(2,2-二氟-乙胺基)-6-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-甲酸甲酯(624 mg，1.9 mmol)於DMF(19 ml)中之溶液中添加碘化銅(I)(181 mg，0.95 mmol)且將混合物加熱至120℃持續2小時。反應混合物經Hyflo過濾，殘餘物用甲苯洗滌。合併之有機相用水萃取，用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(環己烷至環己烷/EtOAc 40:60)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物。HPLC: RtH4=0.67 min；ESIMS[M+H]+=257.1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 7.64-7.51(m,1 H),7.27(寬單峰，2 H),6.56(m,1 H),6.43(t,1H),4.62-4.46(m,2 H),3.86(s,3 H)。
b) 3-胺基-5-(2,2-二氟-乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸
向3-胺基-5-(2,2-二氟-乙基)-6H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(192 mg，0.749 mmol)於THF(3.8 ml)中之溶液中添加1 M LiOH之溶液(0.824 ml，0.824 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物20小時。在0℃下，添加1 M HCl(0.749 ml)且混合物用甲苯(7.5 ml)稀釋。蒸發溶劑得到呈褐色粉末狀之標題化合物及LiCl。此物質未經進一步純化即用於偶合反應中。HPLC: RtH4=0.57 min；ESIMS[M+H]+=243.1；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6): δ 12.71(寬單峰，1 H),7.56(d,1 H),7.35(寬單峰，2 H),6.55(d,1 H),6.41(t,1H),4.61-4.43(m,2 H)。
醯胺1：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺
向5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(84 mg，0.518 mmol)於DCM(1.5 ml)中之白色懸浮液中添加乙二醯氯(0.068 ml，99 mg，0.777 mmol)及催化量之DMF。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃下逐滴添加至25% NH4OH水溶液(0.300 ml)中。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，添加H2O及TBME，分離各相且水相用TBME再萃取2次。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到白色粉末，其未經進一步純化便用於下一步驟中。RtH4=0.47 min；ESIMS: 162 [(M+H)4]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.68(d,1H),7.91(d,1H),7.80(寬單峰，1H),5.57(寬單峰，1H),2.80(S,3H)。
醯胺2：以與關於醯胺1所描述類似之程序自3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸(CAS 1200497-81-9)製備3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲醯胺。
RtH4=0.45 min；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 9.01(d,1H),8.70(d,1H),8.17(寬單峰，1H),7.94(寬單峰，1H)。
醯胺3：類似於以上程序，自3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 1262860-72-9)製備3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲醯胺。RtH4=0.62 min；ESIMS: 223[(M+H)+]；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 8.49(d,1H),8.08-7.97(m,2H),7.73(寬單峰，1H),7.45(t,1H)。 羥基酯1：3-氟-2-氟甲基-2-羥基-丙酸乙酯 a) 3-氟-2-氟甲基-2-三甲基矽烷氧基-丙腈
經30分鐘向1,3-二氟-丙-2-酮(8.5 g，90 mmol)中逐滴添加TMS氰化物(8.97 g，90 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。產量=17.4 g(100%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ 4.55(d,2 H),4.44(d,2 H),0.28(s,9H)。19F-NMR(376 MHz,CDCl3) δ-226(t)。
b) 3-氟-2-氟甲基-2-羥基-丙酸
3-氟-2-氟甲基-2-三甲基矽烷氧基-丙腈(17.4 g，90 mmol)用37% HCl(300 ml)處理且加熱至溫和回流持續3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。將由此所得固體再溶解於300 ml乙醇中且在真空中濃縮且在高真空中乾燥。
由此所得固體(17 g)含有大量氯化銨且未經進一步純化即使用。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.0-7.3(m,4H),5.6-6.5(s,1H),4.43-4.58(m,4 H)。13C-NMR(150 MHz,DMSO-d6) δ 171(t),85(d),83(d),75(t)。
c) 3-氟-2-氟甲基-2-羥基-丙酸乙酯
將粗3-氟-2-氟甲基-2-羥基-丙酸(17 g)溶解於乙醇(400 ml)中且添加H2SO4(98%，30 g)。使反應混合物回流16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且過濾。溶液用30 g固體Na2CO3小心處理且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。添加400 ml DCM且過濾混合物。濃縮(50℃，150毫巴)溶液且藉由蒸餾(82℃，20毫巴)進一步純化得到無色液體。產量=9.8 g(97%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 4.43-4.65(m,4 H),4.30(q,2 H),3.63-3.88(s,1 H),1.30(t,3 H)。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X1為CR1或N；X3為CR3或N；X4為CR4或N；X5為CR5或N；其中X1、X3、X4及X5中至少一者為N且X1、X3、X4及X5中不超過兩者為N；或X1為CR1或N；X3為CR3、N或S；X4為一鍵；X5為CR5、N或S；其中X1、X3及X5中至少一者為N或S，X1、X3及X5中不超過兩者為N且X3及X5中不超過一者為S；R1為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R2為芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1，該基團G1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、N,N-二(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基(thiocarbamoyl)、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基、側氧基(oxo)、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)環烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)烯氧基、(C2-8)炔氧基及(C3-8)環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2組成之群的取代基取代，該基團G2視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基及(C2-8)炔基組成之群的取代基取代；R3為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R4為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R5為氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、鹵素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、鹵素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；或R4及R5連在一起為-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)伸烷基，在該(C1-8)伸烷基中，1或2個-CH2-環成員視情況由獨立地選自由-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-組成之群的雜環成員置換；R6為(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、羥基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、胺基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基-胺基-(C1-8)烷基、N,N-二(C1-4)烷基-胺基-(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；或R5及R6連在一起為(C1-4)伸烷基，在該(C1-4)伸烷基中，1個-CH2-環成員視情況由獨立地選自由-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-組成之群的雜環成員置換；E1為-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；E2為-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；R7及R8各獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R7及R8連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；R9及R10各獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R9及R10連在一起為側氧基或-CH2-CH2-；R11及R12各獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基或-CR15R16-CR17R18-；其中R15、R16、R17及R18獨立地選自氫及氟；及R13及R14各獨立地選自由氫、氰基、鹵素、(C1-8)烷基、鹵素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基及(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基組成之群；或R13及R14連在一起為側氧基或-CH2-CH2-。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為5或6員雜芳基，在該結構中，1、2、3或4個環成員為獨立地選自由氮環成員、氧環成員及硫環成員組成之群的雜環成員，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自由氰基、胺基、胺基羰基、胺(硫甲醯)基、鹵素、(C1-4)烷基、鹵素-(C1-4)烷基、羥基、側氧基、(C1-4)烷氧基、鹵素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)烯氧基及(C2-4)炔氧基組成之群的取代基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為氫。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH或N；X3為CH或N；X4為CR4或N；X5為CR5；其中X1、X3及X4中之一者且不超過一者為N。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫或鹵素；且R5為氫或鹵素。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為(C1-3)烷基或鹵素-(C1-3)烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E1為-C(R7)(R8)-，及R7及R8各為氫；或R7及R8連在一起為側氧基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E2為-C(R11)(R12)-，及R11及R12各獨立地選自由氫、(C1-3)烷基及鹵素-(C1-3)烷基組成之群；或R11及R12連在一起為側氧基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-胺(硫甲醯)基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-胺基-3-氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-醯胺；3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-胺基-6,6-雙-氟甲基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-醯胺；3,5-二甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；3-胺基-5-(2-甲氧基-乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸[6-((5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺；及3-胺基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]醯胺。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防阿茲海默症(Alzheimer's disease)或輕度認知障礙。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐症、II型糖尿病、肥胖症、高血壓或糖尿病併發症。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性醫藥成分，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  15. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療或預防阿茲海默症或輕度認知障礙之藥劑。
  16. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐症、II型糖尿病、肥胖症、高血壓或糖尿病併發症之藥劑。
  17. 一種醫藥組合，其包含治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二種藥物物質，用於同時或依序投與。
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