JP2024516222A - チオフェン誘導体の結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）で表される化合物の結晶及びその製造方法を提供する。【化１】JPEG2024516222000032.jpg5366
Description
本発明は、チオフェン誘導体の結晶及びその製造方法に関し、具体的には式（Ｉ）で表される化合物の結晶及びその製造方法に関する。
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０４７２７０５．３、出願日：２０２１年０４月２９日；
ＣＮ２０２１１１１１２４３９．Ｘ、出願日：２０２１年０９月１８日。
ＣＮ２０２１１０４７２７０５．３、出願日：２０２１年０４月２９日；
ＣＮ２０２１１１１１２４３９．Ｘ、出願日：２０２１年０９月１８日。
痛風性関節炎は、一般的かつ複雑なタイプの関節炎である。人体の血液中の尿酸濃度が７ｍｇ／ｄＬを超えると、尿酸は一ナトリウム塩の形で関節、軟骨、及び腎臓に沈着し、体の免疫システムを過剰（敏感）活性化させ、痛みを伴う炎症を引き起こす。一般的な発作部位は足の親指の関節、足首の関節、膝関節などである。高尿酸血症は痛風性関節炎の病理学的基礎である。高尿酸血症とは、人体内のプリン物質の新陳代謝の異常により、人体の尿酸の合成が増加するか、又は排泄が減少し、血液中の尿酸レベルが異常に高くなる状態を指す。国際的には、ＨＵＡの診断は次のように定義される：通常のプリン食の状態で、異なる日における２回の空腹時の血中尿酸レベルは：男性は＞４００μｍｏｌ／Ｌ（６．８ｍｇ／ｄＬ）であり、女性は＞３６０μｍｏｌ／Ｌ（６ｍｇ／ｄＬ）である。尿酸排泄不良型、尿酸過剰生成型、混合型の３種類に分けられる。臨床研究の結果、原発性高尿酸血症の９０％は尿酸排泄不良型に属することが示されている。
高尿酸血症は痛風と密接に関連しており、代謝性疾患（糖尿病、メタボリックシンドローム（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＳ）、高脂血症など）、慢性腎臓病、心血管疾患、脳卒中の独立した危険因子である。従って、人体内の尿酸レベルを下げることは、高尿酸血症と痛風の治療と予防に使用できるだけではなく、高尿酸血症に関連する他の合併症のリスクも軽減することができる。
人体には２つのプリン源があり：内因性プリンは自己合成又は核酸分解から生じ（約６００ｍｇ／ｄ）、外因性プリンはプリン食の摂取から生じる（約１００ｍｇ／ｄ）。正常な状態では、体内の尿酸プールは１２００ｍｇであり、毎日約７００ｍｇの尿酸が生成され、そのうち２／３が腎臓から排泄され、１／３が腸から排泄され、また少量が汗腺から排泄される。従って、現在臨床で一般的に使用されている尿酸降下薬には、尿酸の生成を阻害するキサンチンオキシダーゼ（Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ）阻害剤（アロプリノール及びフェブキソスタットなど）と尿酸を排泄するＵｒａｔ１阻害剤（ベンズブロマロン及びレシヌラドなど）が含まれる。
キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンを触媒してキサンチンを生成し、それにより尿酸を生成させるだけではなく、キサンチンを直接触媒して尿酸を生成させる、特異性の低い酵素である。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は高尿酸血症の第一選択治療薬であり、現在市販されている薬剤は主にアロプリノールとフェブキソスタットがある。しかし、そのような薬剤はすべての患者の臨床ニーズを満たすことができず、また、有意な副作用がある。アロプリノールは世界中で入手可能な唯一の尿酸降下治療薬であるが、重篤な皮膚有害事象を引き起こす可能性がある。アロプリノール関連の重篤な過敏反応は白血球抗原（ＨＬＡ）－Ｂ＊５８０１と密接に関連しており、ＨＬＡ－Ｂ＊５８０１陽性の中国人（６％～８％）の比率は白人（～２％）よりも高く、過敏反応のリスクが高い。フェブキソスタットの尿酸低下効果はアロプリノールよりも優れているが、８０ｍｇ／日の高用量では、患者の４０％～５２％が予想される尿酸低下目標を達成できず、また、急性痛風発作を増加させる可能性がある。
市場には、安全で効果的な尿酸降下薬に対する臨床上のニーズがまだ満たされていない。
市場には、安全で効果的な尿酸降下薬に対する臨床上のニーズがまだ満たされていない。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１２．３５±０．２０°、１５．０５±０．２０°、１８．１９±０．２０°、２０．１０±０．２０°、２３．０５±０．２０°、２５．０５±０．２０°、２５．８７±０．２０°、２７．１６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１０．８９±０．２０°、１２．３５±０．２０°、１３．４２±０．２０°、１５．０５±０．２０°、１８．１９±０．２０°、２０．１０±０．２０°、２１．８２±０．２０°、２３．０５±０．２０°、２５．０５±０．２０°、２５．８７±０．２０°、２７．１６±０．２０°、３０．２８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：６．７２°、８．９４°、１０．８９°、１２．３５°、１３．４２°、１５．０５°、１７．２６°、１８．１９°、１８．７０°、２０．１０°、２１．８２°、２３．０５°、２４．２８°、２５．０５°、２５．８７°、２７．１６°、２９．４１°、３０．２８°、３０．８９°、３３．５８°、３６．２９°、３７．２９°、３８．９９°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは基本的に図１に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表１に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表１に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は２００℃±３℃で重量減少が１．９６％に達する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＴＧＡパターンは図２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＴＧＡパターンは図２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶の示差走査熱量曲線は２４４．３．０℃±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＤＳＣパターンは図３に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＤＳＣパターンは図３に示された通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：２３．９３±０．２０°、２４．７３±０．２０°、２６．５８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１３．０２±０．２０°、１４．６８±０．２０°、１６．４４±０．２０°、１９．５０±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２３．９３±０．２０°、２４．７３±０．２０°、２６．５８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１３．０２±０．２０°、１４．６８±０．２０°、１６．４４±０．２０°、１９．５０±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２３．９３±０．２０°、２４．７３±０．２０°、２５．８７±０．２０°、２６．５８±０．２０°、２８．９８±０．２０°、２９．３４±０．２０°、３１．８６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：５．３７°、１１．７２°、１３．０２°、１４．６８°、１５．４４°、１６．０５°、１６．４４°、１６．９４°、１８．６８°、１９．５０°、２０．６９°、２１．１３°、２１．３２°、２１．７０°、２２．４１°、２２．６９°、２３．４６°、２３．９３°、２４．７３°、２５．８７°、２６．５８°、２７．７８°、２８．９８°、２９．３４°、２９．６６°、３０．０７°、３１．２６°、３１．３８°、３１．８６°、３２．７３°、３３．７１°、３４．０２°、３４．６８°、３５．４１°、３６．６４°、３７．３０°、３７．８６°、３８．３０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンは基本的に図４に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表２に示された通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．２８±０．３０°、１５．３４±０．３０°、２５．１４±０．３０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１±０．３０°、１３．２８±０．３０°、１５．３４±０．３０°、１８．１６±０．３０°、２２．０６±０．３０°、２５．１４±０．３０°、２６．７５±０．３０°、２７．２５±０．３０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１±０．３０°、１１．２１±０．３０°、１３．２８±０．３０°、１５．３４±０．３０°、１８．１６±０．３０°、２２．０６±０．３０°、２３．１５±０．３０°、２５．１４±０．３０°、２５．９７±０．３０°、２６．７５±０．３０°、２７．２５±０．３０°、３０．８２±０．３０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、２５．０７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２８．３８±０．２０°、３０．７０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．０３±０．２０°、１１．１３±０．２０°、１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２９．４１±０．２０°、３０．７０±０．２０°、３８．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．２０±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２５．０７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２８．３８±０．２０°、３０．７０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２５．３８±０．２０°、２６．６６±０．２０°、３０．７０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．０３±０．２０°、１１．１３±０．２０°、１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２９．４１±０．２０°、３０．７０±０．２０°、３８．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．０３±０．２０°、１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２５．３８±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２９．４１±０．２０°、３０．７０±０．２０°、３８．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．０３±０．２０°、１１．１３±０．２０°、１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２４．０９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２５．３８±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２７．１７±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２９．４１±０．２０°、３０．７０±０．２０°、３１．０２±０．２０°、３８．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１３．２０±０．２０°、２５．０７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、さらに１８．０８±０．２０°、及び／又は９．０３±０．２０°、及び／又は１１．１３±０．２０°、及び／又は１５．２６±０．２０°、及び／又は１８．９２±０．２０°、及び／又は２１．９９±０．２０°、及び／又は２４．０９±０．２０°、及び／又は２５．３８±０．２０°、及び／又は２６．６６±０．２０°、及び／又は２７．１７±０．２０°、及び／又は２８．３８±０．２０°、及び／又は２９．４１±０．２０°、及び／又は３０．７０±０．２０°、及び／又は３１．０２±０．２０°、及び／又は３３．６７±０．２０°、及び／又は３５．４０±０．２０°、及び／又は３６．３５±０．２０°、及び／又は３７．２６±０．２０°、及び／又は３８．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有してもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．０３°、１１．１３°、１３．２０°、１５．２６°、１８．０８°、１８．９２°、２１．９９°、２４．０９°、２５．０７°、２５．３８°、２６．６６°、２７．１７°、２８．３８°、２９．４１°、３０．７０°、３１．０２°、３３．６７°、３５．４０°、３６．３５°、３７．２６°、３８．５３°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：５．６６°、９．０３°、１１．１３°、１３．２０°、１３．７０°、１５．２６°、１７．２５°、１８．０８°、１８．９２°、２０．８８°、２１．９９°、２３．４１°、２４．０９°、２５．０７°、２５．３８°、２５．９９°、２６．６６°、２７．１７°、２８．３８°、２９．４１°、２９．９８°、３０．７０°、３１．０２°、３１．７２°、３３．６７°、３５．４０°、３６．３５°、３６．７４°、３７．２６°、３８．５３°、３９．８０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンは基本的に図５に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表３に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表３に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の熱重量分析曲線は２００℃±３℃で重量減少が１．２１％に達する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＴＧＡパターンは図６に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＴＧＡパターンは図６に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の示差走査熱量曲線は２５０．０℃±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＤＳＣパターンは図７に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＤＳＣパターンは図７に示された通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．７１±０．２０°、１１．８７±０．２０°、２５．２１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：６．７１±０．２０°、１１．８７±０．２０°、１３．３９±０．２０°、１５．４４±０．２０°、２０．７７±０．２０°、２２．１６±０．２０°、２５．２１±０．２０°、２７．０５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：６．７１±０．２０°、１１．８７±０．２０°、１３．３９±０．２０°、１５．４４±０．２０°、１６．３２±０．２０°、１７．９０±０．２０°、２０．７７±０．２０°、２２．１６±０．２０°、２４．３１±０．２０°、２５．２１±０．２０°、２７．０５±０．２０°、２７．４１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：６．４５°、６．７１°、９．２２°、１０．４０°、１１．６１°、１１．８７°、１２．５３°、１３．３９°、１３．８２°、１５．４４°、１６．３２°、１７．３７°、１７．９０°、１８．２７°、１９．０７°、１９．６７°、１９．９０°、２０．７７°、２２．１６°、２４．３１°、２５．２１°、２６．１０°、２７．０５°、２７．４１°、２８．５０°、２９．５９°、３０．１０°、３０．８９°、３１．１７°、３２．８１°、３３．７７°、３４．１７°、３５．５２°、３６．５７°、３８．２０°、３８．６８°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは基本的に図８に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表４に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表４に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の熱重量分析曲線は２００℃±３℃で重量減少が１．１４％に達する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＴＧＡパターンは図９に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＴＧＡパターンは図９に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の示差走査熱量曲線は２５１．４℃±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＤＳＣパターンは図１０に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＤＳＣパターンは図１０に示された通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、２５．１４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２５．１４±０．２０°、２６．７５±０．２０°、２７．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１±０．２０°、１２．４３±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２３．１５±０．２０°、２５．１４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２３．１５±０．２０°、２５．１４±０．２０°、２５．９７±０．２０°、２６．７５±０．２０°、２７．２５±０．２０°、３０．８２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４３±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２３．１５±０．２０°、２５．１４±０．２０°、２５．９７±０．２０°、２６．７５±０．２０°、２７．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：１３．２８±０．２０°、２５．１４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、さらに１５．３４±０．２０°、及び／又は９．１１±０．２０°、及び／又は１０．９４±０．２０°、及び／又は１１．２１±０．２０°、及び／又は１２．４３±０．２０°、及び／又は１８．１６±０．２０°、及び／又は２２．０６±０．２０°、及び／又は２３．１５±０．２０°、及び／又は２３．３５±０．２０°、及び／又は２４．１９±０．２０°、及び／又は２５．９７±０．２０°、及び／又は２６．７５±０．２０°、及び／又は２７．２５±０．２０°、及び／又は２８．４５±０．２０°、及び／又は２９．４９±０．２０°、及び／又は３０．８２±０．２０°、及び／又は３３．７４±０．２０°、及び／又は３６．３９±０．２０°、及び／又は３７．３４±０．２０°、及び／又は３８．５７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有してもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１±０．２０°、１０．９４±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４３±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２３．１５±０．２０°、２３．３５±０．２０°、２４．１９±０．２０°、２５．１４±０．２０°、２５．９７±０．２０°、２６．７５±０．２０°、２７．２５±０．２０°、２８．４５±０．２０°、２９．４９±０．２０°、３０．８２±０．２０°、３３．７４±０．２０°、３６．３９±０．２０°、３７．３４±０．２０°、３８．５７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．１１°、１０．９４°、１１．２１°、１２．４３°、１３．２８°、１５．３４°、１７．３９°、１８．１６°、２０．１８°、１８．９４°、２０．９５°、２２．０６°、２３．１５°、２３．３５°、２４．１９°、２５．１４°、２５．９７°、２６．７５°、２７．２５°、２８．４５°、２９．４９°、３０．１６°、３０．８２°、３３．７４°、３５．４５°、３６．３９°、３７．３４°、３８．５７°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンは基本的に図１１に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表５に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターン解析データは表５に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の熱重量分析曲線は２００℃±３℃で重量減少が０．７９％に達する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＴＧＡパターンは図１２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＴＧＡパターンは図１２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の示差走査熱量曲線は２５０．４℃±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＤＳＣパターンは図１３に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＤＳＣパターンは図１３に示された通りである。
本発明は、痛風及び高尿酸血症を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶及びＥ型結晶の使用をさらに提供する。
（発明の効果）
（発明の効果）
式（Ｉ）の化合物の結晶は物性が安定であり、吸湿性がなく、医薬としての期待が高い。
定義と説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句、下記の意味を有するものとする。特定の語句や用語は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
特に明記しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句、下記の意味を有するものとする。特定の語句や用語は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
本発明の中間体化合物は、下記に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換の方式を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒中で完了し、前記溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適すべきである。本発明の化合物を得るために、当業者は、既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要な場合がある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。
本発明で使用される溶媒はすべて市販されており、さらに精製することなく使用することができる。
本発明で使用される溶媒はすべて市販されており、さらに精製することなく使用することができる。
化合物は、本分野の従来の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアに従って命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当業者の通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析し、絶対配置を確認することができる。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当業者の通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析し、絶対配置を確認することができる。
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。本発明において下記の略語が使用される：－ＯＭＯＭはメトキシメチルエーテルを表し；ＨＰＥは１００％阻害率活性を表し；ＺＰＥは０％阻害率活性を表し；ＤＰＢＳはダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を表す。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
装置モデル：Ｂｒｕｋｅｒ社のＤ２ ＰＨＡＳＥＲ型Ｘ線回折装置
詳細なＸＲＰＤパラメーターは下記の通りである：
線源：Ｃｕ、ｋ－Ａｌｐｈａｌ（λ＝１．５４１８４オングストローム）
発光管電圧：３０ｋＶ
発光管電流：１０ｍＡ
発散スリット：０．６ｍｍ
主光路軸方向ソーラスリット：２．５°
二次光路軸方向ソーラスリット：２．５°
検出器スリット：５．８２７°
飛散防止スリット：０ｍｍ
走査軸：θｓ－θｄ
ステップサイズ：０．０２ｄｅｇ
１ステップあたりの滞留時間：０．２秒
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
装置モデル：Ｂｒｕｋｅｒ社のＤ２ ＰＨＡＳＥＲ型Ｘ線回折装置
詳細なＸＲＰＤパラメーターは下記の通りである：
線源：Ｃｕ、ｋ－Ａｌｐｈａｌ（λ＝１．５４１８４オングストローム）
発光管電圧：３０ｋＶ
発光管電流：１０ｍＡ
発散スリット：０．６ｍｍ
主光路軸方向ソーラスリット：２．５°
二次光路軸方向ソーラスリット：２．５°
検出器スリット：５．８２７°
飛散防止スリット：０ｍｍ
走査軸：θｓ－θｄ
ステップサイズ：０．０２ｄｅｇ
１ステップあたりの滞留時間：０．２秒
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
本発明の示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
装置モデル：ＴＡ ＤＳＣ Ｑ２０００示差走査熱量計
試験方法：試料（～１ｍｇ）を採取し、ＤＳＣアルミニウム坩堝に置いて試験し、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を３０℃から２５０℃まで加熱する。
装置モデル：ＴＡ ＤＳＣ Ｑ２０００示差走査熱量計
試験方法：試料（～１ｍｇ）を採取し、ＤＳＣアルミニウム坩堝に置いて試験し、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を３０℃から２５０℃まで加熱する。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
装置モデル：ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＴＧＡ ５５００熱重量分析装置
試験方法：試料（２～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡ白金坩堝に置いて試験し、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで加熱する。
装置モデル：ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＴＧＡ ５５００熱重量分析装置
試験方法：試料（２～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡ白金坩堝に置いて試験し、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで加熱する。
本発明の動的水蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）方法
装置モデル：Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着装置
試験条件：試料（１０～３０ｍｇ）を採取し、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験する。
詳細なＤＶＳパラメーターは下記の通りである：
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
ＲＨ（％）試験勾配：１０（９０～０～９０％）、５（９０～９５％）
ＲＨ（％）試験範囲：０％～９５％～０％
装置モデル：Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着装置
試験条件：試料（１０～３０ｍｇ）を採取し、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験する。
詳細なＤＶＳパラメーターは下記の通りである：
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
ＲＨ（％）試験勾配：１０（９０～０～９０％）、５（９０～９５％）
ＲＨ（％）試験範囲：０％～９５％～０％
吸湿性評価の分類は下記の表６に示された通りである。
注：ΔＷ％は、２５±１℃、８０±２％ＲＨにおける試験品の吸湿重量増加を表す。
注：ΔＷ％は、２５±１℃、８０±２％ＲＨにおける試験品の吸湿重量増加を表す。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明したが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に関して様々な変更及び改良を行うことが明らかである。
実施例１：式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶の製造
ステップ１：化合物Ｉ－２の合成
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３４．２６ｇ、２．０９ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２００ｍＬ）に加え、室温条件下で清澄化するまで撹拌し、化合物Ｉ－１（２００ｇ、１．４９ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）溶液を１５～２０℃で滴下し、滴下終了後、４０分間撹拌し続けた。二硫化炭素（１１３．５４ｇ、１．４９ｍｏｌ、９０．１１ｍＬ）を滴下し続け、反応溶液の温度が２０℃を超えないように保ち、滴下終了後、２０分間撹拌し続けた。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１００．４０ｇ、８９４．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液の温度を１５～２０℃に保ち、３０分間撹拌した。次にブロモ酢酸エチル（４９８．０５ｇ、２．９８ｍｏｌ、３２９．８３ｍＬ）を滴下し、反応溶液の温度を１５～２０℃に保ち、この温度で１．５時間撹拌した。炭酸カリウム（２０６．０９ｇ、１．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃まで昇温させ、１．５時間撹拌し続けた。反応溶液に１Ｌの水を加え、６Ｍの塩酸水溶液でｐＨを３～４に調節し、酢酸エチル（１．５Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機溶媒を減圧して除去し、得られた粗生成物をイソプロパノール（２００ｍＬ）に加え、均一に撹拌し、１５時間放置し、濾過し、４５℃で１時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ＝ ３６４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３４．２６ｇ、２．０９ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２００ｍＬ）に加え、室温条件下で清澄化するまで撹拌し、化合物Ｉ－１（２００ｇ、１．４９ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）溶液を１５～２０℃で滴下し、滴下終了後、４０分間撹拌し続けた。二硫化炭素（１１３．５４ｇ、１．４９ｍｏｌ、９０．１１ｍＬ）を滴下し続け、反応溶液の温度が２０℃を超えないように保ち、滴下終了後、２０分間撹拌し続けた。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１００．４０ｇ、８９４．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液の温度を１５～２０℃に保ち、３０分間撹拌した。次にブロモ酢酸エチル（４９８．０５ｇ、２．９８ｍｏｌ、３２９．８３ｍＬ）を滴下し、反応溶液の温度を１５～２０℃に保ち、この温度で１．５時間撹拌した。炭酸カリウム（２０６．０９ｇ、１．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃まで昇温させ、１．５時間撹拌し続けた。反応溶液に１Ｌの水を加え、６Ｍの塩酸水溶液でｐＨを３～４に調節し、酢酸エチル（１．５Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機溶媒を減圧して除去し、得られた粗生成物をイソプロパノール（２００ｍＬ）に加え、均一に撹拌し、１５時間放置し、濾過し、４５℃で１時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７（ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ＝ ３６４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｉ－３の合成
化合物Ｉ－２（２８２ｇ、７７３．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５Ｌ）に溶解させ、ラネーニッケル（９９．４５ｇ、１．１６ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２．５ＭＰＡの水素ガス圧下で、８５℃で４８時間攪拌して反応させた。冷却させ、窒素ガス保護下で珪藻土で濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去して、化合物Ｉ－３を得、この化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ＝２４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２（２８２ｇ、７７３．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５Ｌ）に溶解させ、ラネーニッケル（９９．４５ｇ、１．１６ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２．５ＭＰＡの水素ガス圧下で、８５℃で４８時間攪拌して反応させた。冷却させ、窒素ガス保護下で珪藻土で濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去して、化合物Ｉ－３を得、この化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ＝２４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｉ－４の合成
化合物Ｉ－３（４０．００ｇ、１６２．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１２．９９ｇ、３２４．８４ｍｍｏｌ）の水溶液２００ｍＬを加え、反応溶液を５０℃まで昇温させ、２時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧して除去し、残留物に１５０ｍＬの水を加え、６Ｍの塩酸水溶液でｐＨを２～３に調節し、大量の白色固体が析出した。濾過し、ケーキを１００ｍＬの水で洗浄し、５０ｍＬの石油エーテルで洗浄し、５０℃で３時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－３（４０．００ｇ、１６２．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１２．９９ｇ、３２４．８４ｍｍｏｌ）の水溶液２００ｍＬを加え、反応溶液を５０℃まで昇温させ、２時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧して除去し、残留物に１５０ｍＬの水を加え、６Ｍの塩酸水溶液でｐＨを２～３に調節し、大量の白色固体が析出した。濾過し、ケーキを１００ｍＬの水で洗浄し、５０ｍＬの石油エーテルで洗浄し、５０℃で３時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ４：化合物Ｉ－５の合成
化合物Ｉ－４（３５．０ｇ、１６０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（３３．８１ｇ、２０８．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で２時間撹拌し、アンモニア水（３１．２３ｇ、２４０．５８ｍｍｏｌ、３４．３２ｍＬ）を加え、反応溶液を１５時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧して除去し、得られた残留物に３００ｍＬの水を加え、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを１００ｍＬの水で洗浄し、５５℃で２．５時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－４（３５．０ｇ、１６０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（３３．８１ｇ、２０８．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で２時間撹拌し、アンモニア水（３１．２３ｇ、２４０．５８ｍｍｏｌ、３４．３２ｍＬ）を加え、反応溶液を１５時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧して除去し、得られた残留物に３００ｍＬの水を加え、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを１００ｍＬの水で洗浄し、５５℃で２．５時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ５：化合物Ｉ－６の合成
化合物Ｉ－５（３１ｇ、１４２．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７．９４ｇ、１５６．９７ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し続けた。反応溶液を６００ｍＬの撹拌した水にゆっくりと注ぎ、大量の固体が析出し、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを２００ｍＬの水で洗浄し、１００ｍＬの石油エーテルで洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ５．６２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－５（３１ｇ、１４２．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７．９４ｇ、１５６．９７ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し続けた。反応溶液を６００ｍＬの撹拌した水にゆっくりと注ぎ、大量の固体が析出し、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを２００ｍＬの水で洗浄し、１００ｍＬの石油エーテルで洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ５．６２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ６：化合物Ｉ－７の合成
化合物Ｉ－６（４８ｇ、１６２．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２．８０ｇ、３２４．１８ｍｍｏｌ、４５．１２ｍＬ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸無水物（４４．２６ｇ、２１０．７２ｍｍｏｌ、２９．３１ｍＬ）を滴下し、反応溶液をこの温度で１時間撹拌し続け、２０℃まで昇温させて０．５時間撹拌し続けた。反応溶液を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧して除去して、化合物Ｉ－７を得、この化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．１３ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－６（４８ｇ、１６２．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２．８０ｇ、３２４．１８ｍｍｏｌ、４５．１２ｍＬ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸無水物（４４．２６ｇ、２１０．７２ｍｍｏｌ、２９．３１ｍＬ）を滴下し、反応溶液をこの温度で１時間撹拌し続け、２０℃まで昇温させて０．５時間撹拌し続けた。反応溶液を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧して除去して、化合物Ｉ－７を得、この化合物をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．１３ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ７：化合物Ｉ－８の合成
化合物Ｉ－７（６．０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－７－１（７．６０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）及び無水リン酸カリウム（９．１６ｇ、４３．１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９４．６４ｍｇ、５３９．３４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃まで昇温させて１５時間撹拌し続けた。冷却させ、反応溶液に２０ｍＬの水及び１００ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間撹拌し、濾過し、濾液から有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧して除去した。得られた粗生成物を酢酸エチル（８０ｍＬ）に加え、活性炭（４ｇ）及びパラジウム除去用シリカゲル（４ｇ）を順次に加え、８０℃まで昇温させて１時間撹拌し続け、冷却させ、珪藻土で濾過し、有機溶媒を減圧して除去した。得られた粗生成物を引き続きｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で２５℃で０．５時間スラリー化させ、濾過し、得られたケーキを４５℃で１時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物Ｉ－７（６．０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－７－１（７．６０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）及び無水リン酸カリウム（９．１６ｇ、４３．１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９４．６４ｍｇ、５３９．３４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃まで昇温させて１５時間撹拌し続けた。冷却させ、反応溶液に２０ｍＬの水及び１００ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間撹拌し、濾過し、濾液から有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧して除去した。得られた粗生成物を酢酸エチル（８０ｍＬ）に加え、活性炭（４ｇ）及びパラジウム除去用シリカゲル（４ｇ）を順次に加え、８０℃まで昇温させて１時間撹拌し続け、冷却させ、珪藻土で濾過し、有機溶媒を減圧して除去した。得られた粗生成物を引き続きｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で２５℃で０．５時間スラリー化させ、濾過し、得られたケーキを４５℃で１時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ８：式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶の合成
化合物Ｉ－８（３２ｇ、８１．７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）に加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌して反応させた。トリフルオロ酢酸を減圧して除去し、得られた残留物に水（３００ｍＬ）を加え、完全に分散するまで室温で２０分間スラリー化させ、濾過し、ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で１時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０３ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）。Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１に、ＴＧＡパターンは図２に、ＤＳＣパターンは図３に示された通りである。
化合物Ｉ－８（３２ｇ、８１．７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）に加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌して反応させた。トリフルオロ酢酸を減圧して除去し、得られた残留物に水（３００ｍＬ）を加え、完全に分散するまで室温で２０分間スラリー化させ、濾過し、ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で１時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０３ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）。Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１に、ＴＧＡパターンは図２に、ＤＳＣパターンは図３に示された通りである。
実施例２：式（Ｉ）の化合物の製造
ステップ１：化合物Ｉ－４の合成
化合物Ｉ－３（２．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を４０℃のオイルバスに置き、２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮して半分を除去し、残留物に水（５ｍＬ）を加え、撹拌しながら６Ｍの塩酸でｐＨを２～３に調節し、大量の白色固体が析出した。濾過により固体を収集し、５０℃で３時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔｔ， Ｊ＝６．８， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－３（２．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を４０℃のオイルバスに置き、２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮して半分を除去し、残留物に水（５ｍＬ）を加え、撹拌しながら６Ｍの塩酸でｐＨを２～３に調節し、大量の白色固体が析出した。濾過により固体を収集し、５０℃で３時間真空乾燥させて、化合物Ｉ－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔｔ， Ｊ＝６．８， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ２：化合物Ｉ－５の合成
化合物Ｉ－４（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にカルボニルジイミダゾール（４４５．８３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を窒素ガス保護下で１時間撹拌して反応させ、次にこの反応溶液を激しく撹拌したアンモニア水（２．８７ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、含有量：２８％）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌して反応させた。反応溶液を２５℃で減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、スピン乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～４５％）に付して、化合物Ｉ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ） δ： ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔｔ， Ｊ＝６．９， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－４（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にカルボニルジイミダゾール（４４５．８３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を窒素ガス保護下で１時間撹拌して反応させ、次にこの反応溶液を激しく撹拌したアンモニア水（２．８７ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、含有量：２８％）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌して反応させた。反応溶液を２５℃で減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、スピン乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～４５％）に付して、化合物Ｉ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ） δ： ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔｔ， Ｊ＝６．９， １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ３：化合物２－４の合成
化合物Ｉ－５（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却させ、次に塩化シアヌル（２９８．８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、最終反応溶液を窒素ガス保護下で２時間撹拌して反応させた（この時大量の白色固体が析出した）。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次に水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧して溶媒を除去して、粗生成物化合物２－４を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔｔ， Ｊ＝６．８， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－５（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却させ、次に塩化シアヌル（２９８．８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、最終反応溶液を窒素ガス保護下で２時間撹拌して反応させた（この時大量の白色固体が析出した）。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次に水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を減圧して溶媒を除去して、粗生成物化合物２－４を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔｔ， Ｊ＝６．８， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ４：化合物２－５の合成
化合物２－４（２９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、次に液体臭素（３４８．９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１１２．５６μＬ）を加え、得られた反応溶液を室温２５℃で１５時間攪拌して反応させた。反応溶液をスピン乾燥させ、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、次に飽和炭酸ナトリウムでｐＨを７～８に調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～５％）に付して、化合物Ｉ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ， ＣＤＣＬ３） δ：３．１０－２．９９ ｍ， ４Ｈ）， ２．３２－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物２－４（２９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、次に液体臭素（３４８．９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１１２．５６μＬ）を加え、得られた反応溶液を室温２５℃で１５時間攪拌して反応させた。反応溶液をスピン乾燥させ、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、次に飽和炭酸ナトリウムでｐＨを７～８に調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～５％）に付して、化合物Ｉ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ， ＣＤＣＬ３） δ：３．１０－２．９９ ｍ， ４Ｈ）， ２．３２－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ５：化合物２－６の合成
化合物Ｉ－７（１４０ｍｇ、５０３．３９μｍｏｌ）、ホウ酸エステル２－５Ａ（１７８．３９ｍｇ、５５３．７３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３９．１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（３６．８３ｍｇ、５０．３４μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１０５℃のオイルバスに置き、１５時間撹拌して反応させた。反応溶液をスピン乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）に付して、化合物２－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＨＣｌ３） δ： ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５（ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物Ｉ－７（１４０ｍｇ、５０３．３９μｍｏｌ）、ホウ酸エステル２－５Ａ（１７８．３９ｍｇ、５５３．７３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３９．１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（３６．８３ｍｇ、５０．３４μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１０５℃のオイルバスに置き、１５時間撹拌して反応させた。反応溶液をスピン乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）に付して、化合物２－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＨＣｌ３） δ： ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５（ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ６：化合物２－７の合成
化合物２－６（１０５ｍｇ、２６６．９０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物水溶液（２Ｍ、５３３．８０μＬ）を加え、得られた反応溶液を室温２５℃で１５時間攪拌して反応させた。４０℃で反応溶液からテトラヒドロフランをスピン除去し、残留物を２Ｍの塩酸でｐＨを２～３に調節し、大量の固体が析出し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、酢酸エチルを分離し、スピン乾燥させて、化合物２－７を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。
化合物２－６（１０５ｍｇ、２６６．９０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物水溶液（２Ｍ、５３３．８０μＬ）を加え、得られた反応溶液を室温２５℃で１５時間攪拌して反応させた。４０℃で反応溶液からテトラヒドロフランをスピン除去し、残留物を２Ｍの塩酸でｐＨを２～３に調節し、大量の固体が析出し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、酢酸エチルを分離し、スピン乾燥させて、化合物２－７を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。
ステップ７：式（Ｉ）の化合物の合成
化合物２－７（１０５ｍｇ、２７６．７７μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸（６０．５５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５９．３６μＬ）を加え、反応溶液が濁り、２５℃で３時間攪拌して反応させた。反応溶液を４０℃でスピン乾燥させ、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：６０％～９０％、９ｍｉｎ）で分離・精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．００ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４．０２ ［Ｍ－Ｈ］－。
化合物２－７（１０５ｍｇ、２７６．７７μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸（６０．５５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５９．３６μＬ）を加え、反応溶液が濁り、２５℃で３時間攪拌して反応させた。反応溶液を４０℃でスピン乾燥させ、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：６０％～９０％、９ｍｉｎ）で分離・精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．００ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４．０２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３：式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶の製造
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、次に２５℃で１２０時間撹拌し続けた。濾過し、ケーキを５０℃で２～５時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を得た。Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンは図４に示された通りである。
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、次に２５℃で１２０時間撹拌し続けた。濾過し、ケーキを５０℃で２～５時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を得た。Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンは図４に示された通りである。
実施例４：式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の製造
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）とｎ－ヘプタン（５ｍＬ）との混合溶媒に加え、次に２５℃で７２時間撹拌し続けた。濾過し、ケーキを４５℃で２時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を得た。Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンは図５に、ＴＧＡパターンは図６に、ＤＳＣパターンは図７に示された通りである。
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）とｎ－ヘプタン（５ｍＬ）との混合溶媒に加え、次に２５℃で７２時間撹拌し続けた。濾過し、ケーキを４５℃で２時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を得た。Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンは図５に、ＴＧＡパターンは図６に、ＤＳＣパターンは図７に示された通りである。
実施例５：式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶の製造
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶約２０ｍｇを秤量し、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合溶媒に加え、固体が溶解するまで混合溶液を５０℃で撹拌し、１３℃まで冷却させ、７２時間撹拌した。濾過し、ケーキを４５℃で２時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を得た。Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは図８に、ＴＧＡパターンは図９に、ＤＳＣパターンは図１０に示された通りである。
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶約２０ｍｇを秤量し、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合溶媒に加え、固体が溶解するまで混合溶液を５０℃で撹拌し、１３℃まで冷却させ、７２時間撹拌した。濾過し、ケーキを４５℃で２時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を得た。Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは図８に、ＴＧＡパターンは図９に、ＤＳＣパターンは図１０に示された通りである。
実施例６：式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の製造
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）と水（６．６ｍＬ）との混合溶媒に加え、得られた混合物を２５℃で７２時間撹拌した。濾過し、ケーキを４５℃で２時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１１に、ＴＧＡパターンは図１２に、ＤＳＣパターンは図１３に示された通りである。
式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）と水（６．６ｍＬ）との混合溶媒に加え、得られた混合物を２５℃で７２時間撹拌した。濾過し、ケーキを４５℃で２時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１１に、ＴＧＡパターンは図１２に、ＤＳＣパターンは図１３に示された通りである。
実施例７：式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の吸湿性研究
実験材料：
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着装置
実験方法：
式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶１０～３０ｍｇを取り、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験する。
実験材料：
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着装置
実験方法：
式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶１０～３０ｍｇを取り、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験する。
実験結果：
式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶のＤＶＳパターンは図１４に示された通りであり、△Ｗ＝０．１９６％である。
実験結論：
２５℃及び８０％ＲＨにおける式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の吸湿性重量増加は０．１９６％であり、吸湿性がない。
式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶のＤＶＳパターンは図１４に示された通りであり、△Ｗ＝０．１９６％である。
実験結論：
２５℃及び８０％ＲＨにおける式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の吸湿性重量増加は０．１９６％であり、吸湿性がない。
実施例８：式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の固体安定性試験
『原薬及び製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬局方２０１５年版第四部通則９００１）に従って、高温（６０℃、開放）、高湿度（室温／相対湿度９２．５％、開放）及び強光照射（５０００ ｌｘ、密閉）の条件における式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の安定性を考察した。
『原薬及び製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬局方２０１５年版第四部通則９００１）に従って、高温（６０℃、開放）、高湿度（室温／相対湿度９２．５％、開放）及び強光照射（５０００ ｌｘ、密閉）の条件における式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の安定性を考察した。
式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶１２部を平行に秤量し、１部あたり約１．５ｇとし、平型秤量瓶（７０×３５ｍｍ）又は使い捨てシャーレに置き、薄い層に広げた。それぞれ高温（６０℃）、高湿度（２５℃／９２．５％湿度）、高温高湿度（４０℃／７５％湿度）及び光照射安定性の条件下に置いた。高温及び高湿度の条件下に置かれた試料は、アルミホイルで瓶の口を密封し、試料が周囲の空気と完全に接触できるようにアルミホイルにいくつかの小さな穴を開け、強光照射の条件下に置かれた試料は、石英ガラスの蓋で密封された。高温（６０℃）及び高湿度（９２．５％湿度、室温）の条件下に置かれた試料は、５日目、１０日目にサンプリングして、試験し（外観、関連物質及び含有量）、高温高湿度（４０℃／７５％湿度）の条件下に置かれた試料は、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目にサンプリングして、試験し（外観、関連物質及び含有量）、光照射の条件下に置かれた試料は、全照度が１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒに達したときにサンプリングし、試験し、試験結果を０日目の初期試験結果と比較し、試験結果は下記の表７に示された通りである：
結論：式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶は、影響因子である高温、高湿度、強光照射条件及び加速条件下で良好な安定性を有する。
結論：式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶は、影響因子である高温、高湿度、強光照射条件及び加速条件下で良好な安定性を有する。
生物学的試験データ：
実験例１：キサンチンオキシダーゼ阻害活性試験
１．実験目的
キサンチンオキシダーゼ活性に対する化合物の阻害レベルを評価することである。
２．試薬
本研究で使用される主な試薬は、キサンチン（Ｓｉｇｍａ、商品番号：Ｘ４００２－１Ｇ、バッチ番号：ＳＬＢＢ５６６４Ｖ）とキサンチンオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ、商品番号：Ｘ４３７６－５ＵＮ、バッチ番号：ＳＬＢＱ１５１８Ｖ）である。
３．機器
本研究で使用される主な機器は、多機能マイクロプレートリーダーである。
４．実験方法
１）化合物のバックグラウンド対照ウェルとＨＰＥ（１００％阻害率活性）陽性対照ウェルに５０μＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）を加えた。
２）２Ｕ／ｍＬのキサンチンオキシダーゼをＤＰＢＳで０．０４Ｕ／ｍＬに希釈し、化合物活性試験ウェルとＺＰＥ（０％阻害率活性）陰性対照ウェルに５０μＬのキサンチンオキシダーゼを加えた。
３）化合物をＤＭＳＯで３倍勾配で８ポイントに希釈し、次に化合物をＤＰＢＳで希釈し、各ウェルに５０μＬを加え、三つの複製ウェルとした。ＨＰＥ（１００％阻害率活性）陽性対照ウェルとＺＰＥ（０％阻害率活性）陰性対照ウェルの各ウェルに５０μＬのＤＰＢＳを加えた。
４）２００ｍＭのキサンチンをＤＰＢＳで３００μＭに希釈した。各ウェルに１００μＬのキサンチンを加え、室温で３０分間反応させ、各ウェルのキサンチンオキシダーゼの最終濃度は０．０１Ｕ／ｍＬであり、各ウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ＨＰＥ（１００％阻害率活性）陽性対照ウェルにはキサンチンが含まれるがキサンチンオキシダーゼは含まれず、ＺＰＥ（０％阻害率活性）陰性対照ウェルにはキサンチンとキサンチンオキシダーゼが含まれ、化合物バックグラウンド対照ウェルには様々な濃度の化合物とキサンチンが含まれるがキサンチンオキシダーゼは含まれなかった。
５）２９０ｎｍでの吸光度を分光光度計で検出した。
６）データ分析：下記の式に従ってキサンチンオキシダーゼに対する各ウェルの阻害率を計算した。
１）化合物のバックグラウンド対照ウェルとＨＰＥ（１００％阻害率活性）陽性対照ウェルに５０μＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）を加えた。
２）２Ｕ／ｍＬのキサンチンオキシダーゼをＤＰＢＳで０．０４Ｕ／ｍＬに希釈し、化合物活性試験ウェルとＺＰＥ（０％阻害率活性）陰性対照ウェルに５０μＬのキサンチンオキシダーゼを加えた。
３）化合物をＤＭＳＯで３倍勾配で８ポイントに希釈し、次に化合物をＤＰＢＳで希釈し、各ウェルに５０μＬを加え、三つの複製ウェルとした。ＨＰＥ（１００％阻害率活性）陽性対照ウェルとＺＰＥ（０％阻害率活性）陰性対照ウェルの各ウェルに５０μＬのＤＰＢＳを加えた。
４）２００ｍＭのキサンチンをＤＰＢＳで３００μＭに希釈した。各ウェルに１００μＬのキサンチンを加え、室温で３０分間反応させ、各ウェルのキサンチンオキシダーゼの最終濃度は０．０１Ｕ／ｍＬであり、各ウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ＨＰＥ（１００％阻害率活性）陽性対照ウェルにはキサンチンが含まれるがキサンチンオキシダーゼは含まれず、ＺＰＥ（０％阻害率活性）陰性対照ウェルにはキサンチンとキサンチンオキシダーゼが含まれ、化合物バックグラウンド対照ウェルには様々な濃度の化合物とキサンチンが含まれるがキサンチンオキシダーゼは含まれなかった。
５）２９０ｎｍでの吸光度を分光光度計で検出した。
６）データ分析：下記の式に従ってキサンチンオキシダーゼに対する各ウェルの阻害率を計算した。
＊ＯＤｔｅｓｔ ｓａｍｐｌｅは、化合物、キサンチン及びキサンチンオキシダーゼを含む化合物活性試験ウェルの光学密度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）値である。
ＯＤｃｏｍｐｏｕｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌは、化合物とキサンチンを含み、キサンチンオキシダーゼを含まない、様々な濃度の試験化合物のバックグラウンド光学密度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）値である。
ＯＤＺＰＥは、０．５％のＤＭＳＯ、キサンチン及びキサンチンオキシダーゼを含む、阻害活性のない対照ウェルの光学密度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）値の平均値である。
ＯＤＨＰＥは、０．５％のＤＭＳＯ及びキサンチンを含み、キサンチンオキシダーゼを含まない、１００％阻害活性対照ウェルの光学密度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）値の平均値である。
７）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物の阻害率データ（阻害率％）に対してｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ非線形フィッティング分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得、フィッティング式は次の通りである：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
５．実験結果
実験結果は表８に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は良好なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する。
実験結果は表８に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は良好なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する。
実験例２：尿酸摂取に対する化合物の阻害活性試験
１．実験目的
本研究では、ヒトＵｒａｔ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞株を使用して、尿酸摂取に対する試験化合物の阻害活性を評価した。
１．実験目的
本研究では、ヒトＵｒａｔ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞株を使用して、尿酸摂取に対する試験化合物の阻害活性を評価した。
２．実験材料
２．１ 細胞株
ヒトＵｒａｔ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞株は、Ｗｕｘｉ ＡＰＰＴＥＣ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ．によって構築された。ヒトＵｒａｔ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞株（Ｕｒａｔ１－ＭＤＣＫ）は、ヒトＵｒａｔ１遺伝子をＭＤＣＫ細胞によってトランスフェクトし、Ｇ４１８によってスクリーニングして得られた。細胞株は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ－グルタミンと、１％の非必須アミノ酸、及び２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＭＥＭ培地で培養された。
２．２ 試薬
本研究で使用される主な試薬は、１４Ｃ－尿酸（ＡＲＣ、商品番号：ＡＲＣ－０５１３、バッチ番号：２００１２２）である。
２．３ 機器
本研究で使用される主な機器は、液体シンチレーションアナライザー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ４９１０ＴＲ）である。
２．１ 細胞株
ヒトＵｒａｔ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞株は、Ｗｕｘｉ ＡＰＰＴＥＣ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ．によって構築された。ヒトＵｒａｔ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞株（Ｕｒａｔ１－ＭＤＣＫ）は、ヒトＵｒａｔ１遺伝子をＭＤＣＫ細胞によってトランスフェクトし、Ｇ４１８によってスクリーニングして得られた。細胞株は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ－グルタミンと、１％の非必須アミノ酸、及び２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＭＥＭ培地で培養された。
２．２ 試薬
本研究で使用される主な試薬は、１４Ｃ－尿酸（ＡＲＣ、商品番号：ＡＲＣ－０５１３、バッチ番号：２００１２２）である。
２．３ 機器
本研究で使用される主な機器は、液体シンチレーションアナライザー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ４９１０ＴＲ）である。
３．実験方法
３．１ 細胞のプレーティング
３．１．１ Ｔ１５０細胞培養フラスコで培養したＵｒａｔ１－ＭＤＣＫ細胞を０．２５％のトリプシンで消化した後、新鮮な培地で希釈して２０００００細胞／ｍｌの懸濁液に調節した。
３．１．２ 細胞を４８ウェル細胞培養プレートに１ウェル当たり０．５ｍｌで播種し、最終細胞密度は１０００００細胞／ウェルであった。
３．１．３ 細胞培養プレートを３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置き、一晩培養した。
３．２ 化合物の処理と検出
３．２．１ 化合物をＤＭＳＯで５倍勾配で４ポイントに希釈し、希釈後の濃度は最終検出濃度の２００倍であった。次に、化合物をＨＢＳＳ緩衝液で１０倍に希釈した。
３．２．２ １０ｍＭの１４Ｃ－尿酸濃縮ストック溶液をＨＢＳＳ緩衝液で１ｍＭに希釈した。
３．２．３ 細胞培養プレートを一晩培養した後、培養プレート内の細胞培養培地を除去し、ＨＢＳＳ緩衝液で細胞を３回洗浄し、各ウェルに９０μｌのＨＢＳＳ緩衝液を加えた。
３．２．４ ５μｌの希釈した化合物を各ウェルに加え、細胞を３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置き、２０分間培養した。各ウェルのＤＭＳＯの含有量は０．５％であった。試験化合物（１０μＭ）を１００％阻害率対照として使用し、０．５％のＤＭＳＯを０％阻害率対照として使用した。
３．２．５ ５μｌの希釈した１４Ｃ－尿酸を細胞プレートの各ウェルに加え、各ウェルの尿酸の最終濃度は５０μＭであった。細胞を３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置き、１５分間培養した。次に、細胞を予め冷却させたＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄した。
３．２．６ ０．１ＭのＮａＯＨ１５０μｌを各ウェルに加え、細胞を１０分間溶解させた。
３．２．７ 細胞溶解液を液体シンチレーション検出ボトルで収集し、検出のために各ボトルに２ｍｌのシンチレーション液を加えた。
３．２．８ 各チューブの試料の１４Ｃ含有量は液体シンチレーションアナライザーで検出された。
３．２．９ データ分析：
＊ＣＰＤは化合物ウェルの放射性シグナル値である。
ＨＣは０％阻害率対照ウェルの放射性シグナルの平均値である。
ＬＣは１００％阻害率対照ウェルの放射性シグナルの平均値である。
３．２．１０ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、非線形回帰ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ方法で下記の式に従って用量－反応曲線をフィッティングし、化合物のＩＣ５０値とＩＣ９０値を得た。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
３．１ 細胞のプレーティング
３．１．１ Ｔ１５０細胞培養フラスコで培養したＵｒａｔ１－ＭＤＣＫ細胞を０．２５％のトリプシンで消化した後、新鮮な培地で希釈して２０００００細胞／ｍｌの懸濁液に調節した。
３．１．２ 細胞を４８ウェル細胞培養プレートに１ウェル当たり０．５ｍｌで播種し、最終細胞密度は１０００００細胞／ウェルであった。
３．１．３ 細胞培養プレートを３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置き、一晩培養した。
３．２ 化合物の処理と検出
３．２．１ 化合物をＤＭＳＯで５倍勾配で４ポイントに希釈し、希釈後の濃度は最終検出濃度の２００倍であった。次に、化合物をＨＢＳＳ緩衝液で１０倍に希釈した。
３．２．２ １０ｍＭの１４Ｃ－尿酸濃縮ストック溶液をＨＢＳＳ緩衝液で１ｍＭに希釈した。
３．２．３ 細胞培養プレートを一晩培養した後、培養プレート内の細胞培養培地を除去し、ＨＢＳＳ緩衝液で細胞を３回洗浄し、各ウェルに９０μｌのＨＢＳＳ緩衝液を加えた。
３．２．４ ５μｌの希釈した化合物を各ウェルに加え、細胞を３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置き、２０分間培養した。各ウェルのＤＭＳＯの含有量は０．５％であった。試験化合物（１０μＭ）を１００％阻害率対照として使用し、０．５％のＤＭＳＯを０％阻害率対照として使用した。
３．２．５ ５μｌの希釈した１４Ｃ－尿酸を細胞プレートの各ウェルに加え、各ウェルの尿酸の最終濃度は５０μＭであった。細胞を３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置き、１５分間培養した。次に、細胞を予め冷却させたＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄した。
３．２．６ ０．１ＭのＮａＯＨ１５０μｌを各ウェルに加え、細胞を１０分間溶解させた。
３．２．７ 細胞溶解液を液体シンチレーション検出ボトルで収集し、検出のために各ボトルに２ｍｌのシンチレーション液を加えた。
３．２．８ 各チューブの試料の１４Ｃ含有量は液体シンチレーションアナライザーで検出された。
３．２．９ データ分析：
＊ＣＰＤは化合物ウェルの放射性シグナル値である。
ＨＣは０％阻害率対照ウェルの放射性シグナルの平均値である。
ＬＣは１００％阻害率対照ウェルの放射性シグナルの平均値である。
３．２．１０ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、非線形回帰ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ方法で下記の式に従って用量－反応曲線をフィッティングし、化合物のＩＣ５０値とＩＣ９０値を得た。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
４．実験結果
実験結果は表９に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は良好な尿酸摂取阻害活性を有する。
実験結果は表９に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は良好な尿酸摂取阻害活性を有する。
実験例３：肝細胞における代謝安定性（ＨＭＳ）研究
１．実験目的
ヒト及びラットの肝細胞における試験化合物の代謝安定性を試験することである。
１．実験目的
ヒト及びラットの肝細胞における試験化合物の代謝安定性を試験することである。
２．実験材料
２．１ 試験化合物（１０ｍＭ）、対照化合物：７－エトキシクマリン（７－Ｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ、３０ｍＭ）、７－ヒドロキシクマリン（７－Ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ、対照化合物、３０ｍＭ）
２．２ 細胞
細胞の情報は表１０に示された通りである。
２．３ 緩衝系：
解凍培地：ウィリアム培地Ｅは、５％のウシ胎児血清と３０％のパーコール溶液及びその他の補助化合物を含む。
培養培地：２ｍＭのＬ－グルタミン及び２５ｍＭの２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸を含むウィリアム培地Ｅ（フェノールレッドを含まない）。
終止液：２００ｎｇ／ｍＬのトシルアミド及びラベタロールを内部標準として含むアセトニトリル。
希釈液：超純水。
２．１ 試験化合物（１０ｍＭ）、対照化合物：７－エトキシクマリン（７－Ｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ、３０ｍＭ）、７－ヒドロキシクマリン（７－Ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ、対照化合物、３０ｍＭ）
２．２ 細胞
細胞の情報は表１０に示された通りである。
２．３ 緩衝系：
解凍培地：ウィリアム培地Ｅは、５％のウシ胎児血清と３０％のパーコール溶液及びその他の補助化合物を含む。
培養培地：２ｍＭのＬ－グルタミン及び２５ｍＭの２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸を含むウィリアム培地Ｅ（フェノールレッドを含まない）。
終止液：２００ｎｇ／ｍＬのトシルアミド及びラベタロールを内部標準として含むアセトニトリル。
希釈液：超純水。
３．実験方法
１）正確な量の陽性対照化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、３０ｍＭの溶液を調製した。
２）９６ウェルプレート上で１０ｍＭの試験化合物及び３０ｍＭの陽性対照化合物をＤＭＳＯで１ｍＭ及び３ｍＭに希釈した。
３）１ｍＭの試験化合物及び３ｍＭの陽性対照化合物をアセトニトリルで１００μＭ及び３００μＭの定量溶液に希釈した。
４）凍結保存下細胞を解凍し、分離して培地に懸濁させ、予熱した培地で０．５×１０６細胞／ｍＬに希釈した。
５）１９８μＬの予熱した細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えた。
６）１００μＬの終止液を予め標識された９６ウェルプレートのセットに移した（２００ｎｇ／ｍＬのトシルアミド及び２００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを内部標準として含むアセトニトリル）。
７）２μＬの１００μＭ試験化合物又は３００μＭの陽性対照定量溶液を９６ウェルプレートの各ウェルに２回ずつ加えた。
８）Ｔ０試料の場合、均一な懸濁液になるまで約１分間混合し、直ちに各試料２０μＬを１００μＬの氷冷終止液を含むウェルに移し、混合した。
９）すべてのプレートを９５％加湿インキュベーターの中で、５％のＣＯ２で、３７℃で培養し、約６００ｒｐｍの所定の振盪で反応を開始させた。
１０）１５、３０、６０、９０分の時点で試料を混合し、次に各時点で各試料２０μＬを１００μＬの氷冷終止液を含むウェルに移し、混合した。
１１）細胞懸濁液以外の同じ成分を各ウェルに加えることにより、Ｔ０及びＴ９０で培地対照（ＭＣ）試料プレート（Ｔ０－ＭＣ及びＴ９０－ＭＣと標識した）を製造した。最終濃度表を作成した。
１２）対応する各時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、１００μＬの氷冷終止液と混合して反応を終止させた。
１３）直ちにプレートをプレートシェーカーで５００ｒｐｍで１０分間ボルテックスした。次に、すべての試料プレートを３２２０ｘｇで４℃で２０分間遠心分離した。
１４）遠心分離後、３５μＬ／ウェルの試料プレートの上清を、７０μＬの超純水を含む別のセットの予め標識された９６ウェルプレートに移した。
１５）分析プレートを密封し、ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析まで４℃で保存した。
下記の式により試験化合物と対照化合物の残存率を求めた。
時間対残存率の対数をプロットすることにより、肝細胞における試験化合物と対照化合物の消失速度定数ｋを計算し、消失速度ｋにより半減期（Ｔ１／２）及び体外固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を求め、式は下記の通りである：
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ（ｈｅｐ）＝ｋ／１ｍＬあたりの細胞量（ｍｉｌｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）
ＣＬｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）＝ＣＬｉｎｔ（ｈｅｐ）×肝臓重量対体重比×肝臓１ｇあたりの肝細胞数
式の各種のパラメーターは下記の表１１に示された通りである：
１）正確な量の陽性対照化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、３０ｍＭの溶液を調製した。
２）９６ウェルプレート上で１０ｍＭの試験化合物及び３０ｍＭの陽性対照化合物をＤＭＳＯで１ｍＭ及び３ｍＭに希釈した。
３）１ｍＭの試験化合物及び３ｍＭの陽性対照化合物をアセトニトリルで１００μＭ及び３００μＭの定量溶液に希釈した。
４）凍結保存下細胞を解凍し、分離して培地に懸濁させ、予熱した培地で０．５×１０６細胞／ｍＬに希釈した。
５）１９８μＬの予熱した細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えた。
６）１００μＬの終止液を予め標識された９６ウェルプレートのセットに移した（２００ｎｇ／ｍＬのトシルアミド及び２００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを内部標準として含むアセトニトリル）。
７）２μＬの１００μＭ試験化合物又は３００μＭの陽性対照定量溶液を９６ウェルプレートの各ウェルに２回ずつ加えた。
８）Ｔ０試料の場合、均一な懸濁液になるまで約１分間混合し、直ちに各試料２０μＬを１００μＬの氷冷終止液を含むウェルに移し、混合した。
９）すべてのプレートを９５％加湿インキュベーターの中で、５％のＣＯ２で、３７℃で培養し、約６００ｒｐｍの所定の振盪で反応を開始させた。
１０）１５、３０、６０、９０分の時点で試料を混合し、次に各時点で各試料２０μＬを１００μＬの氷冷終止液を含むウェルに移し、混合した。
１１）細胞懸濁液以外の同じ成分を各ウェルに加えることにより、Ｔ０及びＴ９０で培地対照（ＭＣ）試料プレート（Ｔ０－ＭＣ及びＴ９０－ＭＣと標識した）を製造した。最終濃度表を作成した。
１２）対応する各時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、１００μＬの氷冷終止液と混合して反応を終止させた。
１３）直ちにプレートをプレートシェーカーで５００ｒｐｍで１０分間ボルテックスした。次に、すべての試料プレートを３２２０ｘｇで４℃で２０分間遠心分離した。
１４）遠心分離後、３５μＬ／ウェルの試料プレートの上清を、７０μＬの超純水を含む別のセットの予め標識された９６ウェルプレートに移した。
１５）分析プレートを密封し、ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析まで４℃で保存した。
下記の式により試験化合物と対照化合物の残存率を求めた。
時間対残存率の対数をプロットすることにより、肝細胞における試験化合物と対照化合物の消失速度定数ｋを計算し、消失速度ｋにより半減期（Ｔ１／２）及び体外固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を求め、式は下記の通りである：
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ（ｈｅｐ）＝ｋ／１ｍＬあたりの細胞量（ｍｉｌｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）
ＣＬｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）＝ＣＬｉｎｔ（ｈｅｐ）×肝臓重量対体重比×肝臓１ｇあたりの肝細胞数
式の各種のパラメーターは下記の表１１に示された通りである：
４．実験結果
結果は表１２に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は、ヒト肝細胞では中程度に除去され、ラット肝細胞では高度に除去される。
結果は表１２に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は、ヒト肝細胞では中程度に除去され、ラット肝細胞では高度に除去される。
実験例４．膜透過性ＭＤＲ１試験
１．実験目的：
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞は、ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトしたＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞であり、Ｐ－ｇｐを安定かつ高発現することができる。本研究の目的は、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞モデルにわたる化合物の双方向透過性を試験し、化合物が外部に排出されて輸送されるか否かを評価することである。
１．実験目的：
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞は、ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトしたＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞であり、Ｐ－ｇｐを安定かつ高発現することができる。本研究の目的は、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞モデルにわたる化合物の双方向透過性を試験し、化合物が外部に排出されて輸送されるか否かを評価することである。
２．細胞培養：
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞（オランダがん研究所のＰｉｅｔ Ｂｏｒｓｔから入手した）を２．５×１０５細胞／ｍＬの密度で９６ウェルインサートシステムのポリエチレン膜（ＰＥＴ）に接種し、４～７日目に、コンフルエントな細胞単層を形成させた。
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞（オランダがん研究所のＰｉｅｔ Ｂｏｒｓｔから入手した）を２．５×１０５細胞／ｍＬの密度で９６ウェルインサートシステムのポリエチレン膜（ＰＥＴ）に接種し、４～７日目に、コンフルエントな細胞単層を形成させた。
３．実験方法
試験化合物を輸送緩衝液（ＨＢＳＳ、ＤＭＳＯを含む１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ：７．４）で希釈し、濃度は２μＭ（ＤＭＳＯ＜１％）であり、細胞単層の頂端側又は基底外側にコーティングした。ＡからＢ方向又はＢからＡ方向への試験化合物を繰り返し試験し、ジゴキシンはＡからＢ方向又はＢからＡ方向へ１０μＭで試験し、ナドロール及びメトプロロールはＡからＢ方向へ２μＭで試験し、プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベーター中で、飽和湿度５％のＣＯ２中で振盪せずに２．５時間培養し、さらに、各化合物の流出比を測定し、試験化合物及び参照化合物について定量化した。分析物／ＩＳのピーク面積比に基づいて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。輸送測定後、ルシファーイエロー拒絶測定を使用して細胞単層の完全性を決定した。頂端室及び基底外側室から緩衝液を除去し、次にそれぞれ輸送緩衝液に７５μＬの１００μＭルシファーイエローを加え、頂端及び基底外側室に２５０μＬの輸送緩衝液を加えた。プレートを３７℃、５％のＣＯ２及び飽和湿度で振盪せずに３０分間培養した。３０分間培養した後、頂端から２０μＬのルシファーイエロー試料を採取し、次に６０μＬの輸送緩衝液を加えた。次に、基底外側から８０μＬのルシファーイエロー試料を採取した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して４２５／５２８ｎｍ（励起／発光）でルシファーイエローの相対蛍光単位（ＲＦＵ）を測定した。
試験化合物を輸送緩衝液（ＨＢＳＳ、ＤＭＳＯを含む１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ：７．４）で希釈し、濃度は２μＭ（ＤＭＳＯ＜１％）であり、細胞単層の頂端側又は基底外側にコーティングした。ＡからＢ方向又はＢからＡ方向への試験化合物を繰り返し試験し、ジゴキシンはＡからＢ方向又はＢからＡ方向へ１０μＭで試験し、ナドロール及びメトプロロールはＡからＢ方向へ２μＭで試験し、プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベーター中で、飽和湿度５％のＣＯ２中で振盪せずに２．５時間培養し、さらに、各化合物の流出比を測定し、試験化合物及び参照化合物について定量化した。分析物／ＩＳのピーク面積比に基づいて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。輸送測定後、ルシファーイエロー拒絶測定を使用して細胞単層の完全性を決定した。頂端室及び基底外側室から緩衝液を除去し、次にそれぞれ輸送緩衝液に７５μＬの１００μＭルシファーイエローを加え、頂端及び基底外側室に２５０μＬの輸送緩衝液を加えた。プレートを３７℃、５％のＣＯ２及び飽和湿度で振盪せずに３０分間培養した。３０分間培養した後、頂端から２０μＬのルシファーイエロー試料を採取し、次に６０μＬの輸送緩衝液を加えた。次に、基底外側から８０μＬのルシファーイエロー試料を採取した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して４２５／５２８ｎｍ（励起／発光）でルシファーイエローの相対蛍光単位（ＲＦＵ）を測定した。
４．データ計算
下記の式を使用して、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ、ｃｍ／ｓ）、外排率、及び回収率を計算した。
見かけの透過係数（Ｐａｐｐ、ｃｍ／ｓ）は、下記の式を使用して計算される。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）
ｄＣｒ／ｄｔは単位時間当たりの受け端の化合物の累積濃度（μＭ／ｓ）であり、Ｖｒは受け端の溶液の体積（頂端及び基底端の溶液体積はそれぞれ０．０７５ｍＬと０．２５０ｍＬである）であり、Ａは細胞単層の相対表面積（０．０８０４ｃｍ２）であり、Ｃ０は投与端の試験物質の初期濃度（ｎＭ）又は参照物質のピーク面積比である。
下記の式を使用して、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ、ｃｍ／ｓ）、外排率、及び回収率を計算した。
見かけの透過係数（Ｐａｐｐ、ｃｍ／ｓ）は、下記の式を使用して計算される。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）
ｄＣｒ／ｄｔは単位時間当たりの受け端の化合物の累積濃度（μＭ／ｓ）であり、Ｖｒは受け端の溶液の体積（頂端及び基底端の溶液体積はそれぞれ０．０７５ｍＬと０．２５０ｍＬである）であり、Ａは細胞単層の相対表面積（０．０８０４ｃｍ２）であり、Ｃ０は投与端の試験物質の初期濃度（ｎＭ）又は参照物質のピーク面積比である。
外排比は下記の式を使用して計算される。
外排比＝Ｐａｐｐ（ＢＡ）／Ｐａｐｐ（ＡＢ）
回収率は下記の式を使用して計算される。
％回收率＝１００×［（Ｖｒ×Ｃｒ）＋（Ｖｄ×Ｃｄ）］／（Ｖｄ×Ｃ０）
Ｃ０は投与端の試験物質の初期濃度（ｎＭ）又は参照物質のピーク面積比であり、Ｖｄは投与端の体積（頂端側は０．０７５ｍＬであり、基底端側は０．２５０ｍＬである）であり、Ｃｄ及びＣｒはそれぞれ投与端と受け端の試験物質の最終濃度（ｎＭ）又は参照物質のピーク面積比である。
基底外側のウェルにおけるルシファーイエローのパーセンテージは、下記の式を使用して計算される。
ここで、ＲＦＵＡｐｉｃａｌ及びＲＦＵＢａｓｏｌａｔｅｒａｌは、それぞれ頂端及び基底外側のウェルにおけるルシファーイエローの相対蛍光単位値であり、ＶＡｐｉｃａｌ及びＶＢａｓｏｌａｔｅｒａｌウェルは、それぞれ頂端及び基底外側のウェルの体積（０．０７５ｍＬ及び０．２５ｍＬ）である。ルシファーイエローの％は２未満である必要がある。
外排比＝Ｐａｐｐ（ＢＡ）／Ｐａｐｐ（ＡＢ）
回収率は下記の式を使用して計算される。
％回收率＝１００×［（Ｖｒ×Ｃｒ）＋（Ｖｄ×Ｃｄ）］／（Ｖｄ×Ｃ０）
Ｃ０は投与端の試験物質の初期濃度（ｎＭ）又は参照物質のピーク面積比であり、Ｖｄは投与端の体積（頂端側は０．０７５ｍＬであり、基底端側は０．２５０ｍＬである）であり、Ｃｄ及びＣｒはそれぞれ投与端と受け端の試験物質の最終濃度（ｎＭ）又は参照物質のピーク面積比である。
基底外側のウェルにおけるルシファーイエローのパーセンテージは、下記の式を使用して計算される。
ここで、ＲＦＵＡｐｉｃａｌ及びＲＦＵＢａｓｏｌａｔｅｒａｌは、それぞれ頂端及び基底外側のウェルにおけるルシファーイエローの相対蛍光単位値であり、ＶＡｐｉｃａｌ及びＶＢａｓｏｌａｔｅｒａｌウェルは、それぞれ頂端及び基底外側のウェルの体積（０．０７５ｍＬ及び０．２５ｍＬ）である。ルシファーイエローの％は２未満である必要がある。
５．実験結果
結果は表１３に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は高い透過性を有する化合物である。
結果は表１３に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は高い透過性を有する化合物である。
実験例５：シトクロムＰ４５０アイソザイム阻害活性試験
１．実験目的
ヒトシトクロムＰ４５０アイソザイムの異なるアイソフォームに対する試験化合物の阻害活性を測定することである。
１．実験目的
ヒトシトクロムＰ４５０アイソザイムの異なるアイソフォームに対する試験化合物の阻害活性を測定することである。
２．実験方法
試験化合物、標準阻害剤（最終濃度１００倍）及び混合基質作業溶液を製造し、－８０℃の冷蔵庫で凍結したミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃから購入した）を取り出して解凍した。２０μＬの試験化合物及び標準阻害剤溶液を対応するウェルに加え、同時に２０μＬの対応する溶媒を阻害剤のない対照ウェル（ＮＩＣ）及び空白対照ウェル（Ｂｌａｎｋ）に加えた。次に２０μＬの混合基質溶液を空白ウェルを除く対応するウェルに加えた（２０μＬのリン酸緩衝液（ＰＢ）を空白ウェルに加えた）。ヒト肝ミクロソーム溶液を準備し（使用後、日付を記入し、直後に冷蔵庫に戻した）、次に１５８μＬのヒト肝ミクロソーム溶液をすべてのウェルに加えた。上記の試料プレートを３７℃の水浴中で予め培養し、補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を準備した。１０分後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液をすべてのウェルに加え、試料プレートをよく振盪した後、３７℃の水浴中で１０分間培養した。対応する時点で、４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準は２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及びラベタロールである）を加えて反応を終止させた。試料プレートをよく混合した後、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させた。２００μＬの上清を採取し、１００μＬの水に加え、よく振盪してＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検出した。
試験化合物、標準阻害剤（最終濃度１００倍）及び混合基質作業溶液を製造し、－８０℃の冷蔵庫で凍結したミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃから購入した）を取り出して解凍した。２０μＬの試験化合物及び標準阻害剤溶液を対応するウェルに加え、同時に２０μＬの対応する溶媒を阻害剤のない対照ウェル（ＮＩＣ）及び空白対照ウェル（Ｂｌａｎｋ）に加えた。次に２０μＬの混合基質溶液を空白ウェルを除く対応するウェルに加えた（２０μＬのリン酸緩衝液（ＰＢ）を空白ウェルに加えた）。ヒト肝ミクロソーム溶液を準備し（使用後、日付を記入し、直後に冷蔵庫に戻した）、次に１５８μＬのヒト肝ミクロソーム溶液をすべてのウェルに加えた。上記の試料プレートを３７℃の水浴中で予め培養し、補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を準備した。１０分後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液をすべてのウェルに加え、試料プレートをよく振盪した後、３７℃の水浴中で１０分間培養した。対応する時点で、４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準は２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及びラベタロールである）を加えて反応を終止させた。試料プレートをよく混合した後、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させた。２００μＬの上清を採取し、１００μＬの水に加え、よく振盪してＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検出した。
３．実験結果
結果は表１４に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４－Ｍに対して非常に低い阻害活性を有し、ＣＹＰ２Ｃ９に対して中等度の阻害活性を有する。
結果は表１４に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４－Ｍに対して非常に低い阻害活性を有し、ＣＹＰ２Ｃ９に対して中等度の阻害活性を有する。
実験例６：ＳＤラットにおける薬物動態
１．実験目的：
ＳＤラットにおける試験化合物の薬物動態を試験することである。
１．実験目的：
ＳＤラットにおける試験化合物の薬物動態を試験することである。
２．実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（オス、１８０～３５０ｇ、６～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（オス、１８０～３５０ｇ、６～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
３．実験方法：
化合物を５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水と混合し、撹拌及びボルテックスし、０．６ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製して、注射群の投与に使用し、微多孔膜で濾過して使用した。化合物を５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水と混合し、撹拌及びボルテックスし、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製して、経口投与に使用した。６匹のオスのＳＤラットを２群に分けた。群１の動物には単回静脈内投与し、投与量は３ｍｇ／ｋｇであり、溶媒は５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水であり、投与量は５ｍＬ／ｋｇであった。群２の動物には１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を単回胃内経口投与し、経口溶媒は５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水であり、経口投与量は１０ｍＬ／ｋｇであった。投与後０時間（胃内投与群のみ）、０．０８３時間（静脈内注射群のみ）、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間後に全血を採取した。３２００ｇの全血を４℃で１０分間遠心分離して血漿を得、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿中の化合物及び尿酸の濃度（胃内投与群のみ）を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、薬物濃度－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを計算した。
化合物を５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水と混合し、撹拌及びボルテックスし、０．６ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製して、注射群の投与に使用し、微多孔膜で濾過して使用した。化合物を５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水と混合し、撹拌及びボルテックスし、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製して、経口投与に使用した。６匹のオスのＳＤラットを２群に分けた。群１の動物には単回静脈内投与し、投与量は３ｍｇ／ｋｇであり、溶媒は５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水であり、投与量は５ｍＬ／ｋｇであった。群２の動物には１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を単回胃内経口投与し、経口溶媒は５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％の水であり、経口投与量は１０ｍＬ／ｋｇであった。投与後０時間（胃内投与群のみ）、０．０８３時間（静脈内注射群のみ）、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間後に全血を採取した。３２００ｇの全血を４℃で１０分間遠心分離して血漿を得、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿中の化合物及び尿酸の濃度（胃内投与群のみ）を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、薬物濃度－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は下記の表１５に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物は、良好な薬物動態特性及び高い経口バイオアベイラビリティを有する。ここで、Ｃ０は初期濃度であり、Ｔ１／２は消失半減期であり、Ｖｄｓｓは定常状態における見かけの分布容積であり、Ｃｌは総クリアランス率であり、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは０時間から最終定量可能時点までの血漿濃度－時間曲線下面積であり、ＡＵＣ０－ｉｎｆは０時間から無限大時間まで外挿した時の血漿濃度－時間曲線下面積であり、Ｃｍａｘはピーク濃度であり、Ｔｍａｘは血中濃度がピーク時間である。
実験結論：本発明の化合物は、良好な薬物動態特性及び高い経口バイオアベイラビリティを有する。ここで、Ｃ０は初期濃度であり、Ｔ１／２は消失半減期であり、Ｖｄｓｓは定常状態における見かけの分布容積であり、Ｃｌは総クリアランス率であり、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは０時間から最終定量可能時点までの血漿濃度－時間曲線下面積であり、ＡＵＣ０－ｉｎｆは０時間から無限大時間まで外挿した時の血漿濃度－時間曲線下面積であり、Ｃｍａｘはピーク濃度であり、Ｔｍａｘは血中濃度がピーク時間である。
Claims (19)
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２５．３８±０．２０°、２６．６６±０．２０°、３０．７０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．０３±０．２０°、１３．２０±０．２０°、１５．２６±０．２０°、１８．０８±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２５．０７±０．２０°、２５．３８±０．２０°、２６．６６±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２９．４１±０．２０°、３０．７０±０．２０°、３８．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載のＣ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．２０°、１５．２６°、１８．０８°、２１．９９°、２５．０７°、２５．３８°、２６．６６°、３０．７０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載のＣ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．６６°、９．０３°、１１．１３°、１３．２０°、１３．７０°、１５．２６°、１７．２５°、１８．０８°、１８．９２°、２０．８８°、２１．９９°、２３．４１°、２４．０９°、２５．０７°、２５．３８°、２５．９９°、２６．６６°、２７．１７°、２８．３８°、２９．４１°、２９．９８°、３０．７０°、３１．０２°、３１．７２°、３３．６７°、３５．４０°、３６．３５°、３６．７４°、３７．２６°、３８．５３°、３９．８０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項３に記載のＣ型結晶。
- ＸＲＰＤパターンが基本的に図５に示された通りである、請求項１～４のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
- 熱重量分析曲線が２００℃±３℃で重量減少が１．２１％に達する、請求項１～４のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
- ＴＧＡパターンが図６に示された通りである、請求項６に記載のＣ型結晶。
- 示差走査熱量曲線が２５０．０℃±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
- ＤＳＣパターンが図７に示された通りである、請求項８に記載のＣ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．１１±０．２０°、１２．４３±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２３．１５±０．２０°、２５．１４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．１１±０．２０°、１１．２１±０．２０°、１２．４３±０．２０°、１３．２８±０．２０°、１５．３４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２３．１５±０．２０°、２５．１４±０．２０°、２５．９７±０．２０°、２６．７５±０．２０°、２７．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１０に記載のＥ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．１１°、１２．４３°、１３．２８°、１５．３４°、１８．１６°、２２．０６°、２３．１５°、２５．１４°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１１に記載のＥ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．１１°、１０．９４°、１１．２１°、１２．４３°、１３．２８°、１５．３４°、１７．３９°、１８．１６°、１８．９４°、２０．１８°、２０．９５°、２２．０６°、２３．１５°、２３．３５°、２４．１９°、２５．１４°、２５．９７°、２６．７５°、２７．２５°、２８．４５°、２９．４９°、３０．１６°、３０．８２°、３３．７４°、３５．４５°、３６．３９°、３７．３４°、３８．５７°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１２に記載のＥ型結晶。
- ＸＲＰＤパターンが基本的に図１１に示された通りである、請求項１０～１３のいずれか一項に記載のＥ型結晶。
- 熱重量分析曲線が２００℃±３℃で重量減少が０．７９％に達する、請求項１０～１３のいずれか一項に記載のＥ型結晶。
- ＴＧＡパターンが図１２に示された通りである、請求項１５に記載のＥ型結晶。
- 示差走査熱量曲線が２５０．４℃±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する、請求項１０～１３のいずれか一項に記載のＥ型結晶。
- ＤＳＣパターンが図１３に示された通りである、請求項１７に記載のＥ型結晶。
- 痛風及び高尿酸血症を治療するための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載のＣ型結晶又は請求項１０～１８のいずれか一項に記載のＥ型結晶の使用。
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