JP2022549449A - Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤 - Google Patents

Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物：【化１】TIFF2022549449000167.tif50170（式中、変数が、本明細書において定義されるとおりである）又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩を提供する。本発明はさらに、このような化合物を含む医薬組成物；及び混合系統白血病１（ＭＬＬ１）によって媒介される疾患又は病態を治療するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、混合系統白血病１（ＭＬＬ１）を阻害するための化合物、組成物及び方法に関する。
クロマチンは、一連の小さい塩基性ヒストン及び非ヒストン染色体タンパク質によって、ヌクレオソームと呼ばれる構造に圧縮されたＤＮＡを含む、真核細胞核内の遺伝情報の主要なリポジトリである。ヒストンは、アセチル、メチル、又はリン酸基の付加によって酵素的に修飾され得る。ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２（ＫＭＴ２）ファミリータンパク質は、ゲノム中の重要な調節領域におけるヒストンＨ３テール上のリジン４（Ｈ３Ｋ４）をメチル化し、それによって、クロマチン構造及びＤＮＡアクセシビリティを調節することによって重要な機能を与える。
ＫＭＴ２ファミリー突然変異は、ヒト癌における最も頻度の高い変化の１つである（Ｋａｎｄｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５０２：３３３－３３９（２０１３））。最も顕著な例は、混合系統白血病（ＭＬＬ又はＭＬＬ－ｒ）であり、これは、複数の特徴を有するＡＭＬ（急性骨髄性白血病）及びＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）の混成群を表す。この種の疾患の特徴は、ＭＬＬ１遺伝子の染色体再配置（ＫＭＴ２Ａ、ＭＬＬ、ＡＬＬ－１及びＨＲＸとしても知られている）である（Ｋｒｉｖｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ７：８２３－８３３（２００７）；Ｌｉｅｄｔｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１３：６０６１－６０６８（２００９）。
ＭＬＬ１再配置白血病では、ＭＬＬ１遺伝子の相互転座が、融合パートナー遺伝子の３’末端との５’末端ＭＬＬ１のインフレーム融合をもたらし、これは、Ｄｏｔ１Ｌなどの他の因子を異常に動員し得る。ＭＬＬ－ｒ白血病におけるＭＬＬ１異常の一般的な特徴が、１つの野生型ＭＬＬ１対立遺伝子の保存である。ＭＬＬ１－ＡＦ９マウス白血病細胞におけるＭＬＬ１の遺伝子欠失が、クローン原性可能性及び白血病進行を減少させたため、ＭＬＬ１－ＡＦ９誘導性白血病誘発が、野生型ＭＬＬ１対立遺伝子の共発現を必要とすることが報告されている。ＭＬＬ１領域における突然変異はまた、例えば、結腸癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌及び乳癌を含む広範囲の固形腫瘍においてよく見られる（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５５：１０６９－１０７５（２００８）；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１８：１１０８－１１１３（２００７）；Ｇｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４３：８７５－８７８（２０１１）；Ｋａｎｄｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４９７：６７－７３（２０１３））。
ＭＬＬ１は、ＭＬＬ－ｒ ＡＭＬ、ＡＬＬ及び他の癌のための有望な治療標的であり；ＭＬＬ１の選択的阻害剤が依然として必要とされている。
本発明は、ＭＬＬ１を阻害する新規な化合物；並びにＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022549449000002
又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩を提供し；
式中、Ｗが、以下のものから選択され：
Figure 2022549449000003
Ａが、Ｎ又はＣＲ９であり、ここで、Ｒ９が、水素又はハロであり；
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ３が、水素であるか又は以下のものからなる群から選択され：
（ｉ）－Ｃ１～６アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－Ｃ３～８シクロアルコキシ（Ｃ１～６アルキル）、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキルチオＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－ハロＣ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～４アルキル－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～４アルキル）、又は－Ｃ（Ｃ１～４アルキル）＝Ｎ－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）；
（ｉｉ）－Ｃ１～４アルキルカルボニル、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ、又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）ｑＲ１１；
ここで、Ｒ１１が、－Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～６アルコキシで置換され；前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
（ｉｉｉ）－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）ｓ－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１０ａ又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３；
ここで、Ｒ１２が、水素又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－シアノＣ１～６アルキル；－Ｃ０～４アルキルＳＯ２Ｒ１０ｂ（ここで、Ｒ１０ｂが、－Ｃ１～６アルキル又はフェニルである）；Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり；
前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
前記Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）で置換され；
又はＲ１２及びＲ１３が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－ＳＯ２又は－Ｃ２～４アルケニルカルボニルで置換され；
（ｖ）５～６員ヘテロシクリルＣ０～６アルキル又は５～６員ヘテロシクリル（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され；各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；及び
（ｖｉ）フェニル、５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキル又は５～９員ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、－ハロＣ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキシド、アミノ、－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、－アミノカルボニルＣ０～６アルキル、－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル、－ジＣ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで置換され；
ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキルチオ、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１４Ｒ１５、－（ＣＲａＲｂ）１～４ＮＲ１４－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１５、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１６、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ１７で置換され；
或いは、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ６及びＲ７が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ１～４アルキルで置換され；
Ｒ８が、水素、－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ１～４アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ Ｒ１０ａ及びＲ１４が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１５が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ１４及びＲ１５が、－ＮＲ１４Ｒ１５部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記４～１０員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
Ｒ１６が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１７が、－Ｃ１～４アルキル、ハロ又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；又は２つのＲ２０が一緒に、５～６員環を形成し；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓが、独立して、０、１、２、３又は４である。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩と；１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩と；１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ、特に、医薬品組合せを提供する。
本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療活性剤と組み合わせて、ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するために使用され得；より具体的には、疾患又は病態は、ＭＬＬ１の過剰発現又は望ましくない上方制御によって特徴付けられる。
本発明は、ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切である場合は常に、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～６アルキル」という用語は、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ２～６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、２～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。「Ｃ２～４アルケニル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ２～６アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－４－エニル及びペンタ－１，４－ジエニルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ２～６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、２～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。「Ｃ２～４アルキニル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ２～６アルキニルの例としては、限定はされないが、エチニル、プロパ－１－イニル、ブタ－１－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－４－イニル及びペンタ－１，４－ジイニルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａの基を指し、ここで、Ｒａは、上に一般に定義されるＣ１～６アルキル基である。Ｃ１～６アルコキシの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｏ－Ｒａの基を指し、ここで、各Ｒａが、独立して、上に定義されるＣ１～６アルキル基である。酸素原子は、いずれかのアルキル基中の任意の炭素原子に結合され得る。Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、メトキシ－メチル、メトキシ－エチル、エトキシ－エチル、１－エトキシ－プロピル及び２－メトキシ－ブチルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～４アルキルカルボニル」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａの基を指し、ここで、Ｒａが、上に定義されるＣ１～４アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～６アルキルチオＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｓ－Ｒａの基を指し、ここで、各Ｒａが、独立して、上に定義されるＣ１～４アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－ヒドロキシＣ１～６アルキル」という用語は、上に定義されるＣ１～６アルキル基を指し、ここで、Ｃ１～６アルキル基の水素原子の１つが、ＯＨで置換される。ヒドロキシＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、エタン－１－オリル、２－メチルプロパン－１－オリル、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピル及び５－ヒドロキシ－ペンチルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－アミノカルボニルＣ０～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２の基を指し、ここで、Ｒａが、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ１－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒａ２の基を指し、ここで、Ｒａ１が、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基であり；Ｒａ２が、上に定義されるＣ１～６アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－ジＣ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ２）－Ｒａ２の基を指し、ここで、Ｒａ１が、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基であり；各Ｒａ２が、上に定義されるＣ１～４アルキル基であり、同じか又は異なり得る。
本明細書において使用される際、「－Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有し、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる安定した単環式若しくは二環式飽和炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）。「Ｃ３～７シクロアルキル」及び「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。例としては、例えば、シクロプロピル、シクロプロピル－メチル、シクロブチル、シクロブチル－エチル、シクロペンチル、シクロペンチル－プロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ３～８シクロアルコキシＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｏ－Ｒｂの基を指し、ここで、Ｒａが、独立して、上に定義されるＣ１～６アルキル基であり、Ｒｂが、上に定義されるＣ３～８シクロアルキルである。Ｃ３～８シクロアルコキシＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロポキシメチル及びシクロブトキシメチルが挙げられる。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
本明細書において使用される際、「－ハロＣ１～６アルキル」という用語は、上に定義される１つ以上のハロ基で置換される、上に定義されるＣ１～６アルキル基を指す。ハロＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが挙げられる。「ハロＣ１～４アルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。
本明細書において使用される際、「－シアノＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－ＣＮの基を指し、ここで、Ｒａが、上に定義されるＣ１～４アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－ハロＣ２～６アルケニル」という用語は、上に定義される１つ以上のハロ基で置換される、上に定義されるＣ２～６アルケニル基を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む安定した４～７員非芳香族単環式環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。「５～６員ヘテロシクリル」という用語は、相応に解釈されるべきである。ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル又はペルヒドロアゼピニル（ｐｅｒｈｙｄｒｏａｚｅｐｉｎｙｌ）が挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヘテロシクリルＣ０～６アルキル」という用語は、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基によって分子の残りの部分に結合された、上に定義される複素環を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～９員芳香族単環式又は縮合環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。「５～６員ヘテロアリール」という用語は、相応に解釈されるべきである。５～６員単環式ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル又はピリジルが挙げられる。縮合ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、ベンゾフラニル；２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル；１Ｈ－インダゾリル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾリルなどの９員ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリールＣ０～６アルキル」という用語は、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基によって分子の残りの部分に結合された、上に定義されるヘテロアリール環を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）」という用語は、上に定義されるハロＣ１～４アルキルによって分子の残りの部分に結合された、上に定義されるヘテロアリール環を指す。ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）の例示的な例は、フルオロ（ピリジン－２－イル）メチルである。
本明細書において使用される際、「ＩＣ５０」という用語は、５０％阻害を生じる阻害剤又は調節剤のモル濃度を指す。
本明細書において使用される際、「保護された誘導体」という用語は、１つ又は複数の反応部位が保護基でブロックされた、阻害剤の誘導体を指す。保護された誘導体は、阻害剤の調製において有用であるか、又はそれ自体で阻害剤として有効であり得る。保護された基の例としては、限定はされないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β－メトキシエトキシメチルエーテル、ρ－メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ρ－メトキシフェニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、及びシリルエステルが挙げられる。好適な保護基の包括的なリストが、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９において見出され得る。
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、哺乳動物、霊長類（例えば、男性又は女性のヒト）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患若しくは障害を軽減若しくは改善すること（すなわち、疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするか若しくは停止させること）；又は患者によって認識できないものを含む疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカーを軽減若しくは改善することを指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発生若しくは進行を遅らせることを指す。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう場合、治療「を必要とする」。
本明細書において使用される際、本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き起こし、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させ、又は疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される際、「抗癌剤」又は抗腫瘍薬という用語は、癌性細胞の増殖を治療又は制御するのに有用である治療剤を指す。
本明細書において使用される際、「抗炎症剤」という用語は、身体における炎症（発赤、腫れ及び／又は疼痛）を軽減する治療剤を指す。抗炎症薬は、炎症を引き起こす身体中の特定の物質をブロックする。
本明細書において使用される際、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に好適な形態で、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照）、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、着香剤、染料、及びその組合せを含む。
本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
好ましい実施形態の説明
本発明は、ＭＬＬ１を阻害する新規な化合物；並びにＭＬＬ１によって媒介される病態を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
本発明の様々な列挙される実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態において規定される特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の規定の特徴と組み合わされ得る。
実施形態１．上述される、式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態２．前記化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2022549449000004
のものである、実施形態１に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態３．前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022549449000005
である、実施形態１に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態４．前記化合物が、式（ＩＶ）：
Figure 2022549449000006
のものである、実施形態１に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態５．前記化合物が、式（Ｖ）：
Figure 2022549449000007
のものである、実施形態１に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態６．
Ｒ３が、水素、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり、ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１２が、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－ＳＯ２－（Ｃ１～４アルキル）又は－シクロプロピルであり；
ｍが、１、２、３又は４である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態７．
Ｒ３が、非置換であるか又は－Ｃ１～４アルキルで置換される、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３、トリアゾリル又はチアジアゾリルであり；
Ｒ１０ａ及びＲ１２が、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－ＳＯ２－（Ｃ１～４アルキル）又は－シクロプロピルであり；
ｍが、１、２又は３である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態８．
Ｒ４及びＲ５が、ハロであり；
Ｒ６及びＲ７が、水素である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態９．
Ｒ４が、ハロ又は－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ６が、ハロであり；
Ｒ５及びＲ７が、水素である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ４及びＲ５が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、９～１０員ベンゾ縮合炭素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環が、非置換であるか、又はハロで置換され；
Ｒ６及びＲ７が、水素である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態１１．
Ｒ４及びＲ７が、水素であり；
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、９～１０員ベンゾ縮合炭素環を形成する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素であり；又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の一方がハロであり、他方が水素である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態１３．前記化合物が、（Ｒ）配置、（Ｓ）配置にあるか、又はそれらの混合物である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．前記化合物が、表１中の化合物から選択される、実施形態１に記載の化合物；又は薬学的に許容される塩。
実施形態１５．前記化合物が、以下のもの：
（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｓ）－９－（（２－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸；
エチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
エチル （２Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエート；
メチル ２－アミノ－５－（２－（（４－アミノ－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
エチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
メチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
メチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（２－メトキシエチル） ペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）ペンタンアミド；
（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
実施形態１７．実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上のさらなる治療活性剤とを含む組合せ。
実施形態１８．前記１つ以上のさらなる治療活性剤が、抗癌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、又はそれらの組合せである、実施形態１７に記載の組合せ。
実施形態１９．混合系統白血病１（ＭＬＬ１）によって媒介される疾患又は病態を治療するのに使用するための、任意に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．前記第２の治療剤が、抗癌剤、鎮痛剤、抗炎症剤又はそれらの組合せである、実施形態１９に記載の化合物。
実施形態２１．混合系統白血病１（ＭＬＬ１）によって媒介される疾患又は病態のための薬剤の製造における、任意に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
実施形態２２．混合系統白血病１（ＭＬＬ１）によって媒介される疾患又は病態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態を治療することを含む方法。
実施形態２３．混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を得るか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態を治療することを含む方法。
実施形態２４．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患若しくは病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、又は肺動脈高血圧症である、実施形態２１に記載の化合物の使用、又は実施形態２２若しくは２３に記載の方法。
実施形態２５．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、白血病である、実施形態２４に記載の化合物の使用、又は実施形態３２４に記載の方法。
実施形態２６．前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、実施形態２５に記載の化合物の使用、又は実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、乳癌である、実施形態２４に記載の化合物の使用、又は実施形態２４に記載の方法。
実施形態２８．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、肺癌である、実施形態２４に記載の使用、又は実施形態２４に記載の方法。
実施形態２９．前記肺癌が、小細胞又は非小細胞肺癌である、実施形態２８に記載の化合物の使用、又は実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．前記ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、皮膚癌である、実施形態２４に記載の化合物の使用、又は実施形態２４に記載の方法。
実施形態３１．前記皮膚癌が、黒色腫、基底細胞癌又は扁平上皮細胞癌である、実施形態３０に記載の化合物の使用、又は実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．前記ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、リンパ腫である、実施形態２４に記載の化合物の使用、又は実施形態２４に記載の方法。
実施形態３３．前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態３２に記載の化合物の使用、又は実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４．前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態３２に記載の化合物の使用、又は実施形態３２に記載の方法。
実施形態３５．前記ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、多発性骨髄腫である、実施形態２４に記載の化合物の使用、又は実施形態２４に記載の方法。
実施形態３６．前記化合物が、経口投与される、実施形態２２～３５のいずれか１つに記載の方法。
特に規定されない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）、その部分式の化合物、及び例示される化合物、及びその塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の１つの形態で、又はその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得、又は従来の技術を用いて分割され得る。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－形態で存在し得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－又はトランス－配置を有し得る。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）が、ラセミ体又は鏡像異性体的に濃縮された、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置で、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
したがって、本明細書において使用される際、本発明の化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。
立体異性体の得られた混合物のいずれも、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
本発明の化合物又は中間体の得られたラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物を、それらの光学対掌体に分割するのに用いられ得る。本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の取り込みは、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した投与必要量又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈における重水素が、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素であることが示される場合、このような化合物は、少なくとも３５００の各指定重水素原子についての同位体濃縮係数（各指定重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体（それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど）が挙げられる。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在するものを含む、上記の同位体のいずれかの１つ以上を取り込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬剤又は基質組織分布アッセイを含む検出又はイメージング技術（ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ）若しくはその部分式の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例に記載されるものに類似の方法によって、一般に調製され得る。
本発明の化合物は、遊離形態で、その塩として得られる。本明細書において使用される際、「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容できる塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、典型的に生物学的に又は他の形で有害でない、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれに類似の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェナテート、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態における、本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物を作製するための方法
本明細書に記載される全ての方法は、特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。
Figure 2022549449000008
スキーム１の下で、化合物Ａ中のＯＨを、まず、ジエチルカルバメートＢとして保護した。 －脱プロトン化及びＤＭＦによるアルキル化の後、ＮａＯＨによる加水分解を行って、化合物Ｃを得た。化合物Ｃの遊離ＯＨを、同様に、アリルエーテルとして保護し、アルデヒドを還元させて、化合物Ｄを得た。中間体Ｅによる光延反応により、化合物Ｆを得て、それをＰｈＳｉＨ３／Ｐｄ（ＰＰｈ３）４に供して、化合物Ｇを得た。Ｇの遊離ＯＨのその後のアルキル化及び側鎖の操作の後、ＮＢｏｃ保護基を除去して、生成物Ｈを得た。
Figure 2022549449000009
或いは、場合によっては、本発明の化合物は、スキーム２にしたがって調製され得る。化合物Ｃ中の遊離ＯＨを、まず、側鎖によりアルキル化して、化合物Ｉを得て、それを還元させて、化合物Ｊを得た。Ｅによる光延反応により、中間体が得られ、それが、必要に応じて側鎖部分においてさらに変換され得る。ＮＨＢｏｃ基のその後の脱保護により、最終的な化合物Ｈを得た。
Figure 2022549449000010
スキーム３において、化合物Ｉのアルデヒドへの中間体Ｋの付加により、化合物Ｌを得た。化合物Ｌのヒドロキシル基の除去の後、脱保護して、最終的な化合物Ｍを得た。
Figure 2022549449000011
スキーム４に示されるように、中間体Ｏが、化合物Ｉへの中間体Ｎの付加によって、スキーム３と同様に調製され得る。Ｏのヒドロキシル基の除去及びＮＨＢｏｃの脱保護により、化合物Ｐを得て、それをＮＨ３で処理して、最終的な化合物Ｑを得た。
本発明は、本発明の方法の任意の変形をさらに含み；例えば、その任意の段階で得られる中間生成物が、出発材料として使用され、残りの工程が行われるか；出発材料が、反応条件下でインサイチュで形成されるか；又は反応成分が、それらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られている方法にしたがって、互いに変換され得る。
薬理学及び実用性
一態様において、本発明は、ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療；特に、治療又は予防するのに有用である、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための；及びＭＬＬ１の阻害によって治療可能である疾患又は病態を治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
ＭＬＬ１によって媒介されるか又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか若しくはそれによって治療可能である疾患又は病態の例としては、限定はされないが、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌（特に、皮膚扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病（特に、急性リンパ芽球性白血病）、非ホジキンリンパ腫（特に、マントル細胞リンパ腫）、及び肺動脈高血圧症が挙げられる。
医薬組成物、投与量及び投与
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなどの、少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与はまた、吸入又は鼻腔内投与に関し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、丸薬、粒剤、粉末剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又は乳剤を含む）で構成され得る。錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。典型的に、医薬組成物は、以下のものの１つ以上と一緒に、有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
別の態様において、本発明の化合物は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は吐き気止め）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せなどの他の治療剤と組み合わされる。
一実施形態において、他の治療剤は、抗癌剤又は化学療法剤である。本発明の組合せ治療における使用が考えられる抗癌剤の例としては、限定はされないが、エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、レトロゾール、フィナスネート、プラチン、例えば、オキサリプラチン、カルボプラチン、及びシスプラチン、フィナスネート、フルオロウラシル、ラパマイシン、ロイコボリン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、アドゼレシン（ａｄｅｚｅｌｅｓｉｎ）、アントラサイクリン、カルゼレシン、ビゼレシン、ドラスタチン、アウリスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、タキソール、例えば、パクリタキセル又はドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン又はプレドニゾロン、他のアルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、及びイホスファミド、代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリン又はメルカプトプリン、他の微小管阻害剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンデシン、並びにタキサンのようなビンカアルカロイド）、ポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド、リン酸エトポシド、及びエピポドフィロトキシン）、トポイソメラーゼ阻害剤、他の細胞毒素、例えば、アクチノマイシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、並びに他の抗癌抗体（セツキシマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブ、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ、アフツズマブ、アラシズマブ（ａｌａｃｉｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アポリズマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブべドチン、カンツズマブメルタンシン、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブボガトックス（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、シクシツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、エクロメキシマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エピラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、グレンバツムマブべドチン、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルミリキシマブ（ｌｕｍｉｌｉｓｉｍａｂ）、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、ナコロマブタフェナトックス（ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナプツモマブエスタフェナトクス、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オポルツズマブモナトックス（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラムシルマブ、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、ロバツムマブ、リツキシマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タプリツモマブパプトクス（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、チシリムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ又は１３１Ｉ－トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツオコツズマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ＩＧＮ－１０１、ＭＤＸ－０１０、ＡＢＸ－ＥＧＲ、ＥＭＤ７２０００、ｉｏｒ－ｔ１、ＭＤＸ－２２０、ＭＲＡ、Ｈ－１１ ｓｃＦｖ、ｈｕＪ５９１、ＴｒｉＧｅｍ、ＴｒｉＡｂ、Ｒ３、ＭＴ－２０１、Ｇ－２５０、ＡＣＡ－１２５、Ｏｎｙｖａｘ－１０５、ＣＤ：－９６０、Ｃｅａ－Ｖａｃ、ＢｒｅｖａＲｅｘ ＡＲ５４、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＧｌｉｏＭａｂ－Ｈ、ＩＮＧ－１、抗ＬＣＧ ＭＡｂｓ、ＭＴ－１０３、ＫＳＢ－３０３、Ｔｈｅｒｅｘ、ＫＷ２８７１、抗ＨＭＩ．２４、抗ＰＴＨｒＰ、２Ｃ４抗体、ＳＧＮ－３０、ＴＲＡＩＬ－ＲＩ ＭＡｂ、前立腺癌抗体、Ｈ２２ｘＫｉ－ｒ、ＡＢＸ－Ｍａｉ、Ｉｍｕｔｅｒａｎ、Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ－Ｃ）、並びに上記の薬剤のいずれかを含む抗体－薬物コンジュゲート（特に、アウリスタチンＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ、ＤＭ－１のようなマイタンシノイド、カリケアミシン、又は様々な細胞毒素）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標））、ブスルファン注射剤（ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）又はＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤＥＰＯＣＹＴ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、ＣＯＳＭＥＧＡＮ（登録商標））、ダウノルビシン塩酸塩（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＲＵＢＥＸ（登録商標））、エトポシド（ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））、リン酸フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、５－フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標））、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（ＨＹＤＲＥＡ（登録商標））、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標））、６－メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））、メトトレキサート（ＦＯＬＥＸ（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標））、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントとともにポリフェプロサン２０（ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、テニポシド（ＶＵＭＯＮ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（ＴＩＲＡＺＯＮＥ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ（登録商標））、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））から選択される別の治療剤と組み合わされる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＣＤＫ４／６、ＳＨＰ－２、ＨＤＡＣ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ又はＡＫＴ、又はそれらの組合せを阻害することが可能な別の治療剤と組み合わされる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＬＧＸ８１８、トラメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＬＥＥ０１１、ＰＤ－０３３２９９１、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ＩＮＣ２８０、エベロリムス、シロリムス、ＢＭＫ１２０、ＢＹＬ７１９又はＣＬＲ４５７、又はそれらの組合せから選択される別の治療剤と組み合わされる。
別の実施形態において、本発明の化合物とともに使用するための治療剤は、治療される疾患又は病態に基づいて選択される。例えば、黒色腫の治療において、他の治療剤は、アルデスロイキン（例えば、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））、ダブラフェニブ（例えば、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、ダカルバジン、組み換えインターフェロンα－２ｂ（例えば、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ）、イピリムマブ、トラメチニブ（例えば、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））、ペグインターフェロンα－２ｂ（例えば、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、ＳＹＬＡＴＲＯＮ（商標））、ベムラフェニブ（例えば、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）））、及びイピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））から選択され得る。
卵巣癌の治療のために、他の治療剤は、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム（ＤＯＸＩＬ（登録商標）、ＤＯＸ－ＳＬ（登録商標）、ＥＶＡＣＥＴ（登録商標）、ＬＩＰＯＤＯＸ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、トポテカン塩酸塩（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、及びパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））から選択され得る。
甲状腺癌の治療のために、他の治療剤は、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標））、及びバンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））から選択され得る。
結腸癌の治療のために、他の治療剤は、フルオロウラシル（例えば、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、イリノテカン塩酸塩（ＣＡＭＰＴＯＳＴＡＲ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム（ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、及びｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））から選択され得る。
肺癌の治療のために、他の治療剤は、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（例えば、ＦＯＬＥＸ（登録商標）、ＦＯＬＥＸ ＰＦＳ（登録商標）、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ－ＡＱ（登録商標））、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、アファチニブ二マレイン酸塩（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、エルロチニブ塩酸塩（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））及びゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））から選択され得る。
膵臓癌の治療のために、他の治療剤は、フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、エルロチニブ塩酸塩（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、及びマイトマイシン又はマイトマイシンＣ（ＭＩＴＯＺＹＴＲＥＸＴＭ、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標））から選択され得る。
子宮頸癌の治療のために、他の治療剤は、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））及びトポテカン塩酸塩（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））から選択され得る。
頭頸部癌の治療のために、他の治療剤は、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（例えば、ＦＯＬＥＸ（登録商標）、ＦＯＬＥＸ ＰＦＳ（登録商標）、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ－ＡＱ（登録商標））、フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））から選択され得る。
慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む白血病の治療のために、他の治療剤は、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ ＰＦＳ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））及びオマセタキシンメペスクシナート（ＳＹＮＲＩＢＯ（登録商標））から選択され得る。
別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物）又はその薬学的に許容される塩を、ヒト又は動物対象に投与するのに好適な薬学的に許容される担体と一緒に、単独で又は他の抗癌剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
組合せ治療において、組成物は、組合せ治療剤として一緒に、又は別個の組成物として製剤化される。本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。コード番号、一般名又は商標によって識別される治療剤の構造は、標準的概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取られ得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の治療剤は、上に引用される文献中など、当該技術分野において記載されるように調製及び投与され得る。
任意に、医薬組成物は、上述されるように、薬学的に許容される担体を含み得る。本発明の医薬組成物又は組合せは、例えば約５０～７０ｋｇの対象について約０．５～１０００ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。
別の態様において、本発明は、癌などの細胞増殖性疾患に罹患したヒト又は動物対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単独で又は他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。組合せ治療において、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、特定の期限なしで、同時に、並行して又は連続して投与されてもよく、このような投与は、患者の身体に治療的に有効なレベルの２つの化合物を提供する。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、組合せ治療へとまとめられ得る：（ｉ）医師への組合せ製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
一実施形態において、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、一般に、注入によって又は経口的に、任意の順序で連続投与される。投与計画は、病期、患者の身体の健康、個々の薬物の安全性プロファイル、及び個々の薬物の忍容性、並びに組合せを投与する主治医及び医師に周知の他の基準に応じて変化し得る。本発明の化合物及び他の抗癌剤は、治療に使用される特定のサイクルに応じて、互いに数分以内、数時間、数日、或いは数週間空けて投与され得る。さらに、サイクルは、治療サイクル中に、他の薬物より高頻度のある薬物の投与及び薬物の投与ごとに異なる用量での投与を含み得る。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は吐き気止め）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せと組み合わされ得る。
ある場合には、患者は、投与中又は投与後に、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤に対するアレルギー反応を生じることがある。したがって、抗アレルギー剤は、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために投与され得る。好適な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム；例えば、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）としても知られている）、プレドニゾロン（例えば、ＤＥＬＴＡ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）及びＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾン（例えば、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）及びＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；例えば、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）及びＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）としても知られている）；抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェニルヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジン；及び気管支拡張剤、例えば、β－アドレナリン受容体体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））が挙げられる。
他の場合には、患者は、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤の投与中又は投与後に、吐き気を生じることがある。したがって、吐き気止めが、吐き気（上部胃）及び嘔吐を防ぐ際に投与され得る。好適な吐き気止めとしては、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）．デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、及びそれらの組合せが挙げられる。
さらに他の場合には、治療期間中に生じる疼痛を軽減するための薬剤が、患者をより快適にするために処方される。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）などの一般的な市販の鎮痛薬が、使用されることが多い。ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）又はＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）又はＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルフォン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬も、中等度の又は重度の疼痛に有用である。
さらに、細胞保護剤（神経保護剤、遊離基捕捉剤、心臓保護剤、アントラサイクリン溢出中和剤、栄養物など）が、治療毒性から正常細胞を保護し、臓器毒性を制限するための補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミホスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）又はＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子及びフォリン酸としても知られている）が挙げられる。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、公知の治療方法と組み合わせて、例えば、ホルモンの投与とともに又は放射線治療において使用され得る。いくつかの場合には、本発明の化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線療法に対する低い感受性を示す腫瘍の治療のために使用され得る。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物及び上述される別の治療剤を含むキットを提供する。代表的なキットは、（ａ）式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩；及び（ｂ）上に示される例えば少なくとも１つの他の治療剤を含み；ここで、このようなキットは、添付文書又は投与のための指示を含む他のラベルをさらに含み得る。本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため；異なる投与間隔で２つ以上の別個の医薬組成物を投与するため；又は別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得；ここで、少なくとも１つの医薬組成物は、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物を含む。
温度は、摂氏度で示される。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当該技術分野において通常のものである。
本発明の化合物を合成するのに用いられる全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成方法によって製造され得る（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）。特に規定されない限り、出発材料は、一般に、商業的供給源から入手可能である。
本明細書における実施例は、本発明を例示するものであるに過ぎず、別途に権利請求される本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成方法によって製造され得る。必要な場合、従来の保護基が、標準的な慣例（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）にしたがって、反応性官能基を保護するのに使用される。
略語
本明細書において使用される際の略語は、以下のように定義される：「１×」は１回を表し、「２×」は２回を表し、「３×」は３回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「ａｑ」は水溶液を表し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「ｅｑ」は、１つ又は複数の当量を表し、「ｇ」は１つ又は複数のグラムを表し、「ｍｇ」は１つ又は複数のミリグラムを表し、「Ｌ」は１つ又は複数のリットルを表し、「ｍＬ」は１つ又は複数のミリリットルを表し、「μＬ」は１つ又は複数のマイクロリットルを表し、「Ｎ」はノルマルを表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「ｍｏｌ」は１つ又は複数のモルを表し、「ｍｍｏｌ」は１つ又は複数のミリモルを表し、「ｍｉｎ」は１つ又は複数の分を表し、「ｈ」又は「ｈｒｓ」は１つ又は複数の時間を表し、「ＲＴ」は室温を表し、「ＯＮ」は一晩を表し、「ａｔｍ」は気圧を表し、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを表し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を表し、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和を表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波を表し、「ｍｐ」は融点を表し、「Ｗｔ」は重量を表し、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析法を表し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を表し、「ＨＲ」は高分解能を表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析法を表し、「ＬＣＭＳ」又は「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣを表し、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を表し、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「１Ｈ」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「ｓ」は一重線を表し、「ｄ」は二重線を表し、「ｔ」は三重線を表し、「ｑ」は四重線を表し、「ｍ」は多重線を表し、「ｂｒ」はブロードを表し、「Ｈｚ」はヘルツを表し、「ｅｅ」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「Ｒ」、「ｒ」、「Ｓ」、「ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学表記である。
本明細書において使用される際の以下の略語は、対応する意味を有する：
Δ：熱
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＤＣｌ３：クロロホルム－ｄ
ＣＤ３ＯＤ：メタノール－ｄ４
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジ－イソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ：ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＨＡ：Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＡＤ：アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔブチルエステル
ＥＡ：エチルアルコール
ＥＤＣ、ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＩ：ヨウ化エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロホスフェートアゾベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ：インサイチュの化学酸化
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍ／ｚ：質量対電荷比
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
ＰＢｕ３：トリブチルホスフィン
ＰＥ：石油エーテル
ｐｐｍ：百万分率
ｒａｃ：ラセミ体
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ（登録商標）：プロピルホスホン酸無水物溶液
ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＤＰＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロリド
ＵＶ：紫外線
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を用いて行った。分析カラムは、逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８－２．６μｍ、４．６×５０ｍｍであった。勾配溶出を、使用して（流量２ｍＬ／分）、５％のメタノール／９５％の水から開始して、１０分間の期間にわたって９５％のメタノール／５％の水へと進行させた。全ての溶媒は、０．１％のギ酸（ＦＡ）を含有していた。化合物を、２１４、２５４及び３００ｎｍにおける紫外光（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
質量分光分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ｕｍ Ｃ１８、カラムサイズ４．６×５０ｍｍ；カラム温度４０℃；勾配：２分間の期間にわたって０．１％のＦＡとともに水中５～９５％のメタノール；流量２ｍＬ／分（又は２分間にわたって５～５０％の極性勾配、又は２分間にわたって５０～９５％の非極性勾配）；質量分析計分子量走査範囲１００～１０００；又は１００～１５００；キャピラリー電圧４０００Ｖにおいて行った。全ての質量を、特に示されない限り、プロトン化親イオンのものとして報告した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲを用いて行った。スペクトル参照は、ＴＭＳ又は溶媒の公知の化学シフトのいずれかであった。
実施例の精製において用いられるキラル分取ＨＰＬＣ方法
ＳＦＣキラルスクリーニングを、Ｔｈａｒ Ｉｎｓｔｕｒｍｅｎｔｓ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムにおいて行った。Ｔｈａｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムは、以下のものからなる：
・ＡＬＩＡＳオートサンプラ
・Ｔｈａｒ Ｆｌｕｉｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｏｄｕｌｅ（０～１０ｍＬ／分）
・Ｔｈａｒ ＳＦＣ１０ポジションカラムオーブン
・Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ
・Ｔｈａｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ
Ｔｈａｒ構成要素の全ては、ＳｕｐｅｒＰｕｒｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓラインの一部である。システムは、３ｍＬ／分で流され、３８℃に保持された。システムの背圧は、１００バールに設定された。各試料を、一連の１０個の５μｍカラムに通してスクリーニングした：
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＺ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ ＣＣ４
システムは、９分間で５％の共溶媒から５０％の共溶媒の勾配で実行した後、５０％の共溶媒で１０分間保持され、５％の共溶媒に戻され、最初の条件で０．５分間保持された。各勾配の間で、スクリーニングされる５％の共溶媒を次のカラムに通して流す４分の平衡方法があった。スクリーニングされる典型的な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ＋０．５％のＮＨ３、ＥｔＯＨ＋０．５％のＮＨ３、ＩＰＡ＋０．１％のＮＨ３であった。勾配方法の１つを用いて分離が検出されたら、イソクラティック法が、進められ得、必要であれば、Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システムにおける分離についてスケールアップされた。
中間体
中間体Ａ：２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2022549449000012
工程１．３，４－ジクロロフェニルジエチルカルバメート（Ａ－２）
Figure 2022549449000013
アセトニトリル（２Ｌ）中のＡ－１（５００ｇ、３．１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８４７．９ｇ、６．１ｍｏｌ）の混合物に、ジエチルカルバミン酸塩化物（６２３．８ｇ、４．６０ｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（１Ｌ）を反応に加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－２を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、４Ｈ）、１．１８－１．２６（ｍ，６Ｈ）。
工程２．２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ）
Figure 2022549449000014
テトラヒドロフラン（２Ｌ）中のＡ－２（１４５ｇ、５５３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、－７８℃でＬＤＡ（３３１．９ｍＬ、６６３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、ジメチルホルムアミド（８６ｍＬ、１１１０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、混合物を、さらに１．５時間撹拌してから、０℃に温めた。混合物を、１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）でクエンチした。混合物を、さらに１時間撹拌し、次に、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝２になるまで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ａを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000015
工程１．６－クロロ－５－ヨードピラジン－２－アミン
Figure 2022549449000016
ＴＨＦ（２Ｌ）中の９Ｈ－プリン－６－アミン（１００ｇ、７４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．０４ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４７ｇ、２．９６ｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１０～１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．０１（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，１８Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000017
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の６－クロロ－５－ヨードピラジン－２－アミン（５００ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（０．５Ｌ）を加え、反応混合物を４０～５０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水（１Ｌ）を加え、混合物をろ過して取り出した。粗固体をＭＴＢＥ（０．５Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，１８Ｈ）。
中間体Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－ヒドロキシ－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000018
工程１．６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロベンズアルデヒド（Ｃ－２）
Figure 2022549449000019
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（中間体Ａ）（１１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化アリル（１３．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗混合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ－２を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７－５．９７（ｍ，１Ｈ）、５．４８－５．３３（ｍ，２Ｈ）、４．６５－４．６３（ｍ，２Ｈ）。
工程２．（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロフェニル）メタノール（Ｃ－３）
Figure 2022549449000020
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＣ－２（１２ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．９ｇ、１５５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加の後、反応混合物を８～１０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｃ－３を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８－６．００（ｍ，１Ｈ）、５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３３－５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０－４．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000021
無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＣ－３（１１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ（１６．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２４．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１９．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加の後、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ－４を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３－５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．３４－５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．５６－４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－ヒドロキシ－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（Ｃ）
Figure 2022549449000022
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＣ－４（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＰｈＳｉＨ３（１．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３～８℃で、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１３．４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３～８℃で３０分間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の中間体Ｃ（２．２ｇ、粗製）を茶色の油として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．０。
中間体Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヨード－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000023
工程１．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－ヒドロキシペンタノエート（Ｄ－２）。
Figure 2022549449000024
ＴＨＦ（１Ｌ）中のＤ－１（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）及びＮＭＭ（３３ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液に、クロロ炭酸イソブチル（３６ｇ、０．２６ｍｏｌ）を－１０℃で加え、１時間撹拌した。白色の固体をろ過して取り出し、ろ液に、ＮａＢＨ４（１０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。溶液をさらに１時間撹拌した。得られた溶液に水（１００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、１ＭのＮａＯＨ、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｄ－２を無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１１．９。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－ペンタノエート（Ｄ－３）。
Figure 2022549449000025
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤ－２（１２．８ｇ、７６％の純度、３４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（６．６７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を１６時間撹拌した。反応物を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、フラッシュカラムによって精製して、Ｄ－３を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．１４－５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２５．９。
工程３．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イルカルバメート（Ｄ－４）。
Figure 2022549449000026
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＤ－３（１０．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（３ｍＬ）、続いて１５％のＮａＯＨ（３ｍＬ）及び水（９ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を２０分間撹拌し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ－４を無色の高粘度の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．６８（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｂｓ，１Ｈ）、１．４８－１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５５．９。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（Ｄ－５）
Figure 2022549449000027
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＤ－４（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ－５を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３－３．３３（ｍ，５Ｈ）、１．６５－１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４６－１．４４（ｍ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６９．９。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヒドロキシ－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（Ｄ－６）
Figure 2022549449000028
アセトン（３５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＤ－５（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ２（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ－６を茶色の高粘度の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．３５－３．３９（ｍ，５Ｈ）、１．５９－１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５６．０。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヨード－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（Ｄ）
Figure 2022549449000029
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤ－６（２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６２５．２ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｉ２（２．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｄを薄い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ４．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３７－３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．２３－３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードペンタノエート
Figure 2022549449000030
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシペンタノエート（２０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（２１．７ｇ、８２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びイミダゾール（５．６ｇ、８２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）に、ヨウ素（２１ｇ、８２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、５～１１℃で１０分間にわたって少しずつ加えた。混合物を５～１１℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過して取り出し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードペンタノエートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｆ：（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸
Figure 2022549449000031
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）ペンタノエート（Ｆ－３）
Figure 2022549449000032
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（中間体Ａ）（１００ｇ、１ｍｏｌ）、（（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードペンタノエート（中間体Ｅ）（２３０ｇ、１．１５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５０ｇ、２．１ｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物Ｆ－３を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７－５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０６－４．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ペンタノエート（Ｆ－４）
Figure 2022549449000033
Ｆ－３（それぞれ２７０ｇ、１．２ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５Ｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、０℃で０．５時間にわたって一度に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、１０％のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で濃縮して、及び粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中７％～２０％のＥＡ）によって精製して、Ｆ－４を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０－２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７５－２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（Ｆ－５）
Figure 2022549449000034
Ｆ－４（１２０．０ｇ、２５８．４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（１０４ｇ、３１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５Ｌ）に、ｎＢｕ３Ｐ（１４０ｍＬ、５１６．８ｍｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（１２０ｇ、５１６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を７～１４℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％のＥＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエートＦ－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３６Ｈ）。
工程４：（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸（Ｆ）
Figure 2022549449000035
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（Ｆ－５）（２０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＴＨＦ（２００ｍＬ、１：１）の溶液に、９～１４℃で水（１００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０．７ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ７に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体Ｆをピンク色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｇ：７－ブロモ－４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
Figure 2022549449000036
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５．６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により、７－ブロモ－４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝２４５．０／２４７．０。
中間体Ｈ：メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000037
工程１．メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードペンタノエート
Figure 2022549449000038
０℃で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（２．４６３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシペンタノエート（１．２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、室温で３０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により、メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードペンタノエートを無色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１（－１００）＝２５７．９。
工程２．メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000039
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードペンタノエート（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（中間体Ａ）（０．８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により、メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）ペンタノエートを無色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝３１９．９／３２１．９。
中間体Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（６－ブロモ－１－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000040
工程１．６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒド
Figure 2022549449000041
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（１．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＣｌ２ＣＨＯＭｅ（５７５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－ブロモナフタレン－２－オール（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。ＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｎ）を加えた。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒドを灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（６－ブロモ－１－ホルミルナフタレン－２－イル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000042
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－２－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒド（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヨード－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望のＭＳの約４０％が検出されたことが示された。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）及び塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（６－ブロモ－１－ホルミルナフタレン－２－イル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメートを茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（６－ブロモ－１－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000043
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（６－ブロモ－１－ホルミルナフタレン－２－イル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２８℃で加えた。混合物を２８℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望のＭＳの約３５％が検出されたことが示された。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（６－ブロモ－１－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメートを無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022549449000044
工程１．１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン
Figure 2022549449000045
ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、８５％）及びイソプロパノール（１４２．５ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、３６時間にわたって１００℃で還流させた。溶媒を減圧下で除去した。次に、粗生成物にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）及びラネーＮｉ（２０．０ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドにわたってろ過し、ろ液を濃縮して、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549449000046
ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の化合物１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（２６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５．４２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（２４２．３ｇ、１１６．４ｍｏｌ）を０℃でゆっくりとさらに加えた。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが主要ピークとして検出されたことが示された。混合物を１Ｌの水に注ぎ、ＭＴＢＥ（１Ｌ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．４７－８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，１８Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022549449000047
ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、５００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（６３ｇ、粗製）の溶液に加えた。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが主要ピークとして検出されたことが示された。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、混合物を水（１．５Ｌ）で希釈した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６、１Ｈ）、１．３２（ｓ，１８Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022549449000048
ＤＣＭ（８５２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（４２．６ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３４ｇ、２５４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量の３８％が検出されたことが示された。混合物を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードヘキサノエート
Figure 2022549449000049
工程１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メトキシ－Ｎ５－メチル－Ｄ－グルタミネート
Figure 2022549449000050
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（２．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（６．９ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＤＭＨＡ（１．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を２２～２６℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｐｆ＝０．８）により反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メトキシ－Ｎ５－メチル－Ｄ－グルタミネートを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．４１－２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０８－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソヘキサノエート
Figure 2022549449000051
Ｎ２下で、－７８℃でトルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ５－メトキシ－Ｎ５－メチル－Ｄ－グルタミネート（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２．９ｍＬ、ヘキサン中３Ｍの溶液、８．７ｍｍｏｌ、３当量）を１５分間にわたって加えた。反応物を温め、－５～０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７５）により反応が完了したことが示された。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でクエンチし、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソヘキサノエートを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ５．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－４．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０３－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシヘキサノエート
Figure 2022549449000052
ＮａＢＨ４（２３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソヘキサノエート（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を温め、５０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ中３０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２５）により反応が完了したことが示された。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３＊３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシヘキサノエートを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ５．０４－５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１３－４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７８－２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、３Ｈ）。
工程４ ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードヘキサノエート
Figure 2022549449000053
ヨウ素（５０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシヘキサノエート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（５１８．７ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びイミダゾール（２２４．４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に加え、それをＮ２でパージした。反応混合物を加熱し、８０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ中２０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７、Ｉ２発煙）により反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードヘキサノエートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ５．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－４．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６７－２．０６（ｍ，７Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｌ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000054
工程１．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（３３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヨード－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（中間体Ｄ）（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶離する）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（３）を無色の高粘度の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＣｌＮＯ５についての質量計算値４４９．０６、実測値４７１．６、４７３．６、４７５．７［Ｍ＋Ｎａ、Ｂｒ、Ｃｌ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（３）（３６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメートを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＣｌＮＯ５についての質量計算値４５１．０８、実測値４７３．６、４７５．７、４７７．６［Ｍ＋Ｎａ、Ｂｒ、Ｃｌ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３３（ｍ，５Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｍ．メチルＯ－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェニル）－Ｌ－ホモセリネート
Figure 2022549449000055
アセトン（３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヨードブタノエート（１６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって５０℃に加熱した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濃縮した。混合物をＥＡ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で処理した。混合物をＥＡ（１０ｍｌ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａｓ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ｎ－ヘキサン中のＥＡ（０～５０％）で溶離するバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、メチルＯ－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ホモセリネートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝６９２．７。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチルＯ－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ホモセリネート（１６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、それを、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝３９２．８。
実施例
実施例１．（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000056
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１－１）
Figure 2022549449000057
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヨード－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（中間体Ｄ）（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－ヒドロキシ－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体Ｃ）（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１－１）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．３。
工程２．（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000058
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１－１（２．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５ｕ、勾配：１５～４５％のＢ（Ａ＝水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して、ＴＦＡ固体を得て、それを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５ｕ、勾配：２５～５５％のＢ（水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＣＨ３ＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によってさらに精製して、実施例１を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２７－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８７－２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．０。
以下の実施例を、実施例１に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 2022549449000059
実施例５．（Ｒ）－７－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
Figure 2022549449000060
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000061
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヨード－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（中間体Ｄ）（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（中間体Ａ）（４１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメートを無色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２（－１００）＝３０６．０／３０８．０。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000062
－７８℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体Ｇ）（１２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。炭素アニオン溶液を、－７８℃で２ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の予め冷却された溶液に迅速に移した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝５７１．８／５７３．８。
工程３．（Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－アミン
Figure 2022549449000063
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．４４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．９１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４５５．９／４５７．９。
工程４．（Ｒ）－７－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
Figure 2022549449000064
アンモニア（ジオキサン中２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－アミン（５１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中に密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して、（Ｒ）－７－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４２４．９／４２７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８３－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例を、実施例５に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 2022549449000065
実施例８．（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン
Figure 2022549449000066
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000067
－７８℃で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の８－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（５１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．９６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、溶液を、－７８℃で５ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の予め冷却された溶液に移した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝６３１．９／６３３．９。
工程２．（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン
Figure 2022549449000068
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（４８７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（０．４１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した後、３ｍＬのアセトニトリル中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（２０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝５１５．４／５１７．３。
工程３．（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン
Figure 2022549449000069
アンモニア（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中７Ｎ）中の（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（１６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、密閉管中で、１００℃で加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アンモニアによる塩基性条件）によって精製して、（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミンを白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４２５．１／４２７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９３－２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例を、実施例８に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 2022549449000070
Figure 2022549449000071
実施例１８．（Ｒ）－１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン
Figure 2022549449000072
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
Figure 2022549449000073
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（中間体Ｊ）（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（４３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（９０３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３Ｐ（７９３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｃ－０７０３７－０６８－１Ａ）により、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。反応物を、フラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートを無色油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝７６０．４。
工程２．（Ｒ）－１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン
Figure 2022549449000074
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、ＶＴＦＡ／ＶＤＣＭ＝２／５）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（５８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で４時間反応させた。反応混合物を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを用いてｐＨ＝８になるまで調整した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝４６０．３。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２５－３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８１－２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１８－１．０６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９．（Ｓ）－９－（（２－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000075
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000076
中間体Ｉに類似の手順にしたがって調製されるｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル）オキシ）－３－メトキシプロパン－２－イル）カルバメート。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１７－８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５－７．８１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６－７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ．１Ｈ）、５．２１－５．１８（ｍ，３Ｈ）、４．２９－４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．７３－３．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．５、３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３－３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｂｓ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ５についての計算値３６１．２；実測値３８３．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル）オキシ）－３－メトキシプロパン－２－イル）カルバメート，（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体Ｂ）（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（０．８９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３Ｐ（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得て、残渣を、フラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ８についての計算値６７８．３；実測値６７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１６－８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７－７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ），７．８６－７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、５．４１－５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３９－４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．６０－３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，１８Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程２．９－（（２－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000077
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．２２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、９－（（２－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値３７８．２；実測値３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１８－８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．００－７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９－７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、４．２６－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ，４Ｈ）．
工程３．（Ｓ）－９－（（２－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000078
鏡像異性体の混合物を、キラルＳＦＣによって分離して、両方の生成物を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝３７９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ３．３０（ｓ，３Ｈ）３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ）４．１３－４．２６（ｍ，２Ｈ）５．８９（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０４、６．９７、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５１、６．９４、１．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．３２－８．３６（ｍ，１Ｈ）。
以下の実施例を、実施例１９に類似の手順にしたがって、対応する中間体（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（６－ブロモ－１－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（実施例２０の中間体Ｉ）から調製した。
Figure 2022549449000079
実施例２２．（Ｒ）－９－（２－ブロモ－４－クロロ－６－（（５－メトキシ－４－（メチルアミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000080
工程１．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）－１－メトキシペンタン－２－イル）カルバメート（中間体Ｌ）（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体Ｂ）（２７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートを無色の高粘度の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３３Ｈ４６ＢｒＣｌＮ６Ｏ８についての質量計算値７６８．２２、実測値７６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
５℃でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で０．５時間撹拌し、次に、ＭｅＩ（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、分離された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ３４Ｈ４８ＢｒＣｌＮ６Ｏ８についての質量計算値７８２．２４、実測値７８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（Ｒ）－９－（２－ブロモ－４－クロロ－６－（（５－メトキシ－４－（メチルアミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（９３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．６ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得て、残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎ－Ｃ１８×２１．２ｍｍ、５μｍ、０．５時間にわたって１０％から５０％の移動相中のＣＨ３ＣＮ％（０．５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ））によって精製し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｈ２Ｏで中和して、（Ｒ）－９－（２－ブロモ－４－クロロ－６－（（５－メトキシ－４－（メチルアミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＣｌＮ６Ｏ２についての計算値４８２．０８；実測値４８２．６ ４８４．７［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ］＋。
実施例２３．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸
Figure 2022549449000081
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（中間体Ｆ－５）（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下して加え、混合物を１～５℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ：１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、勾配１１％～４１％のＢ（Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ（アセトニトリル））］によって精製して、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ．，２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ．，１Ｈ）、１．８５－２．０９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．９．ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝４５９．０。
実施例２４．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸
Figure 2022549449000082
水酸化リチウム（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌで中和し、濃縮して、ＴＨＦを除去した。水中の粗混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣに供して、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４２４．９／４２６．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０９－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
以下の実施例を、実施例２４に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 2022549449000083
実施例２９．エチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000084
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（中間体Ｆ－５）（１２０ｇ、１５３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．２Ｌ）に、塩化チオニル（１２０ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を水（５００ｍＬ）に溶解させた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ８になるまで塩基性化した。懸濁液をろ過して取り出し、固体をＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０：１ｖ／ｖ）に溶解させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｓｙｎｅｒｙ：Ｍａｘ－Ｒｐ ２５０＊８０ｍｍ １０ｕｍ、勾配２０％～５０％のＢ（Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ（アセトニトリル））］によって精製して、エチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエートを白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２－１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。
実施例３０．エチル（２Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエート
Figure 2022549449000085
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート
Figure 2022549449000086
炭酸カリウム（１３５．４ｍｇ、９７９μｍｏｌ、２．５当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードヘキサノエート（中間体Ｋ）（２００ｍｇ、３９２μｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１６２ｍｇ、３９２μｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が観察されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３＊５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエートを黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサン酸
Figure 2022549449000087
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（２５０ｍｇ、３１４μｍｏｌ、１当量）に、ＬｉＯＨ（０．２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）を加えた。混合物を２４～３１℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示される。溶液を、１Ｍの塩酸塩を用いてｐＨ＝３に調整した。水（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２＊１０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサン酸を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．エチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエート
Figure 2022549449000088
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサン酸（２００ｍｇ、２７０．４μｍｏｌ、１当量）に、ＮａＨＣＯ３（６８．１５ｍｇ ８１１．２ｕｍｏｌ、３当量）及びＥｔＩ（４６．３９ｍｇ、２９７．４４ｕｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を２４～３１℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示される。混合物を、水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３＊１０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）によって精製して、エチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエートを無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．エチル（２Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエート
Figure 2022549449000089
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のエチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエート（２００ｍｇ、２７０．４μｍｏｌ、１当量）に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、２５～３１℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示される。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ ５ｕ。勾配２６～３６％のＢ（Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ））によって精製して、エチル（２Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．５９－４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．２２－４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０１－４．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６８－２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．２－１．３（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、実施例３１に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 2022549449000090
実施例３４．メチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000091
アンモニア（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中７Ｎ）中のメチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中に密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、第一級アミド副生成物を除去し、次に、分取ＨＰＬＣに供して、メチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４３８．９／４４０．９。
実施例３５．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド
Figure 2022549449000092
工程１．メチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000093
－７８℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体Ｇ）（４６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。炭素アニオン溶液を、－７８℃で５ｍＬのＴＨＦ中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）ペンタノエート（中間体Ｈ）（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の予め冷却された溶液に迅速に移した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温め、１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により、メチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝５８５．８／５８７．８。
工程２．メチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000094
ＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（３１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４．３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４６７．８／４６９．８。
工程３．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド
Figure 2022549449000095
アンモニア（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中のメチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中に密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、次に、分取ＨＰＬＣに供して、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミドを白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４２３．９／４２５．９。
実施例３６．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド
Figure 2022549449000096
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（シクロプロピルアミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000097
水酸化リチウム（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３～４になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（０．０１６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ（登録商標））（１９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝６１０．９／６１２．９。
工程２．（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタンアミド
Figure 2022549449000098
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（シクロプロピルアミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４９４．９／４９６．９。
工程３．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド
Figure 2022549449000099
アンモニア（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチルチオ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）ペンタンアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中に密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミドを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４６３．９／４６５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．５９－１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．７２－０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．５０－０．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド
Figure 2022549449000100
工程１．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン
Figure 2022549449000101
ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４（１Ｈ）－オン（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１５．１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルアニリン（６．４ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した（不溶性物質がある場合、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通してろ過した）。ＩＳＣＯ（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝２２６．０。
工程２．８－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン
Figure 2022549449000102
クロロホルム（３０ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により、８－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミンを薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ＋１＝３５１．９。
工程３．メチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000103
－７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（２８４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．６１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、溶液を、－７８℃で４ｍＬのＴＨＦ中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）ペンタノエート（中間体Ｈ）（１７０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の予め冷却された溶液に移した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により、メチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエートを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝６４４．９／６４６．９。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（シクロプロピルアミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000104
水酸化リチウム（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３～４になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シクロプロピルアミン（０．０１４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ（登録商標））（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝６６９．９／６７１．９。
工程５．（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタンアミド
Figure 2022549449000105
アセトニトリル（２ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌してから、アセトニトリル（約１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（シクロプロピルアミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタンアミドを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝５５３．９／５５５．９。
工程６．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド
Figure 2022549449000106
アンモニア（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタンアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中に密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミドを白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４６３．９／４６５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．７５－０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．４９－０．３６（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例を、実施例３７に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 2022549449000107
Figure 2022549449000108
実施例４４．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オール
Figure 2022549449000109
工程１．メチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000110
－７８℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の８－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（１６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、溶液を、－７８℃で２ｍＬのＴＨＦ中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－ホルミルフェノキシ）ペンタノエート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の予め冷却された溶液に移した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により、メチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエートを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝６４５．１／６４７．１。
工程２．メチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000111
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＴＭＳ－Ｃｌ（０．４４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５２２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した後、２ｍＬのアセトニトリル中のメチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（２２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝５２９．１／５３１．１。
工程３．メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000112
ＤＣＭ中のメチル（Ｒ）－２－アミノ－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（１８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－無水物（２０３μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４６μｌ、１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により、メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエートを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝６２９．１／６３１．２。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000113
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝６０１．１／６０３．１。
工程５．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オール
Figure 2022549449000114
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（３，４－ジクロロ－２－（（４－（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）フェノキシ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、得られた混合物を濃縮した。残渣をアンモニア（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させ、一晩、マイクロ波管中で、１００℃で加熱した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（アンモニアによる塩基性条件）によって精製して、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オールを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４１１．１／４１３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５．（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オール
Figure 2022549449000115
実施例４６を、実施例４５に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５８－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝４１１．１／４２３．１。
実施例４６．１－（２－（４－アミノブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン
Figure 2022549449000116
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（アリルオキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
Figure 2022549449000117
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２－（アリルオキシ）－４，６－ジクロロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（７１９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１２５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃でＤＥＡＤ（０．８４９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、１２時間にわたって室温に温め、ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を、ＥＡ（３０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で処理した。層を分離し、水性層をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、ｎ－ヘキサン中のＥＡ（２０％～５０％）で溶離するバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、１－（２－（４－アミノブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを薄い黄色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝５４９．７／５５１．７。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022549449000118
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（アリルオキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（９９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＰｈＳｉＨ３（３９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を、１時間にわたってＮ２下で、２５℃で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で処理した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２０ｍｌ＊２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、ｎ－ヘキサン中ＥＡの０～７０％で溶離するバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ｍ／Ｍ＋２＝５０９．７／５１１．７。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022549449000119
アセトニトリル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（０．３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）カルバメート（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって５０℃に加熱した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却した。混合物をＥＡ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で処理した。層を分離し、水性層をＥＡ（２０ｍｌ＊３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を、精製せずに次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋１＝６８１．３／６８３．３。
工程４．１－（２－（４－アミノブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン
Figure 2022549449000120
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（４８５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１時間にわたって室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。ＬＣＭＳにより、生成物が生成されたことが示される。残渣混合物を、ＨＰＬＣによって精製して、１－（２－（４－アミノブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｍ／Ｍ＋２＝３８１．１／３８３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．２９－４．０６（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例４７．（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（２－メトキシエトキシ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000121
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（９－（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
Figure 2022549449000122
無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロフェニル）メタノール（１１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体Ｂ）（１６．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＰＰｈ３（２４．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１９．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して加え、添加の後、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：０％～３５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３－５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．３４－５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．５６－４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000123
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（９－（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（２３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｈＳｉＨ３（１３．５３ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、反応混合物を、９～１５℃で５分間撹拌し、Ｎ２ガスで保護し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、反応混合物を９～１５℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、次に、混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを茶色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート
Figure 2022549449000124
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（２３ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヨードペンタノエート（中間体Ｅ）（１８ｇ、４７ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１２．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）を９～１５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３＊２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、５．２３－５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２２－４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，３６Ｈ）。
工程４．（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸
Figure 2022549449000125
水（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（２０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１当量）及び水酸化リチウム（１０．７ｇ、２５６ｍｍｏｌ、１０当量）を、９～１４℃で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨ＝７に調整した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３＊５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸をピンク色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000126
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸（０．６６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（０．２８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３当量）に、ＣｌＣＯＯＥｔ（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、ろ過して取り出した。ろ液に、０℃で水（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を５～１０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、１０％のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ４００ＭＨｚ）：δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５－５．６９（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１－３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド
Figure 2022549449000127
アセトニトリル（１ｍＬ）中の塩化チオニル（１４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）に、アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を１０℃で滴下して加えた。ピリジン（１９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）を、５～１１℃で滴下して加えた。混合物を５～１１℃で０．５時間撹拌した。１０％のＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、溶媒を除去した。水性層をＤＣＭ（２＊５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシドを黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
Figure 2022549449000128
アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＩＯ４（１７．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＲｕＣｌ３（０．１６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）を８～１６℃で加えた。混合物を８～１６℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２＊５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して取り出した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシドを茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程８．（Ｒ）－（５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－１－（２－メトキシエトキシ）ペンタン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファミン酸
Figure 2022549449000129
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）に、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を１６～２０℃で３０分間撹拌した。２－メトキシエタン－１－オール（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を、１６～２０℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を、１０％のＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２＊１０ｍＬ）で抽出した。水性層を収集し、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（２－メトキシエトキシ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000130
濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（Ｒ）－（５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－１－（２－メトキシエトキシ）ペンタン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファミン酸（母液、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（２－メトキシエトキシ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４ ｖａｒｉａｎ ４００）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．００、３．２０Ｈｚ、３Ｈ）、３．４８－３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７０－１．９２（ｍ，４Ｈ）。
実施例４８．（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000131
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（５－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000132
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸（５００ｍｇ、７９９μｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２１４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＡＴＵ（６０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）及びＥｔ３Ｎ（１６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）を、１４～２２℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。抽出物を組み合わせて、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、溶媒を粗生成物下で除去し、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（５－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000133
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（５－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、１６０．１μｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（５７．２ｍｇ、４８０μｍｏｌ、３当量）を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000134
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１０８ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１当量）に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏをゆっくりと加えた。混合物を９０～１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000135
ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１当量）を８～１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ）を油として得て、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、混合物をＰｈ＝７に調整し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．０８－４．０４（ｍ，３Ｈ）、１．９４－１．６６（ｍ，４Ｈ）。
実施例４９．（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000136
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－ピラゾール（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４当量）を撹拌し、２時間にわたって還流させた。混合物を減圧下で蒸発させて、粗中間体（８０ｍｇ）を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の粗中間体（８０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１７～２６℃で加えた。混合物を１７～２６℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４ ｖａｒｉａｎ ４００）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．６５、（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９－５．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８９－４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．１０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０．（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000137
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（５－（２－アセチルヒドラジニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000138
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸（中間体Ｆ）（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、得られた混合物を、０℃で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣｌＣＯＯＥｔ（８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。ろ過して塩を取り出した後、ろ液を、０℃で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＨ２ＮＨＡｃ（１４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（５－（２－アセチルヒドラジニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000139
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（５－（２－アセチルヒドラジニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬を加え、反応混合物を、１２時間にわたって還流させた。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（８０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．０。
工程３：（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000140
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、ＴＥＡを加えて、反応物を中和した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ、勾配：２０～５０％のＢ（Ａ＝水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．０。
実施例５１．（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000141
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドラジニル－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000142
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと加えた。１０分後、得られた混合物を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣｌＣＯＯＥｔ（１１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液にゆっくりと加えた。次に、形成されたＥｔ３Ｎ．ＨＣｌをろ過して取り出し、ろ液を、０℃でヒドラジン水和物（１ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で直接濃縮して、油を得て、それを分取ＨＰＬＣによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドラジニル－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．０５－３．９８（ｍ，３Ｈ）、１．７５－１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000143
ＨＣ（ＯＭｅ）３（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドラジニル－５－オキソペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を加えた。次に、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で直接濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000144
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＴＥＡを、ｐＨ＝８になるまで加えた。次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１－１．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例５２．（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000145
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタノエート
Figure 2022549449000146
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシペンタノエート（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イミダゾール（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＴＢＤＰＳＣｌ（３．７２ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、１．９６当量）を加え、添加の後、反応混合物を１８℃で１１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。次に、反応混合物を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタノエートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．６６－７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ，６Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６－１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．７７－１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．６２－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000147
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタノエート（２．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．６６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、４当量）のスラリーに滴下して加えた。添加が完了したとき、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、ＴＬＣにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を０℃に冷却し、反応物を、水（３ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）で注意深くクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通してろ過し、減圧下で濃縮して、油を得て、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル）カルバメートを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．７０－７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，６Ｈ），４．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６９－３．５３（ｍ，５Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６５－１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．５１－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
工程３．（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチルメタンスルホネート
Figure 2022549449000148
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル）カルバメート（１．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で、０℃でＭｓＣｌ（５１０．６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（５６４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次に、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、油を得て、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチルメタンスルホネートを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．６６－７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６３－１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－（メチルチオ）ペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000149
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチルメタンスルホネート（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、ＮａＳＣＨ３（４２０ｍｇ、４当量）を加え、混合物を５～１５℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３＊３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－（メチルチオ）ペンタン－２－イル）カルバメートを無色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１０．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヒドロキシ－１－（メチルチオ）ペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 2022549449000150
ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－（メチルチオ）ペンタン－２－イル）カルバメート（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸（０．１８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に加えた。混合物を１０～２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヒドロキシ－１－（メチルチオ）ペンタン－２－イル）カルバメートを無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ４．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０－２．５３（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７９－１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 2022549449000151
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（６００ｍｇ、５当量）の溶液を、氷水浴下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－ヒドロキシ－１－（メチルチオ）ペンタン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＢｕ３（６００ｍｇ、５当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、１当量）の溶液に滴下して加えた。混合物を温め、３０℃で１９時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、水（２＊２０ｍＬ）及び塩水（１＊２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程７．（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022549449000152
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を５～１５℃で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化した。得られた混合物を分けた。有機層を、水（２＊２０ｍＬ）及び塩水（１＊２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ｖａｒｉａｎ ４００）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）２．９２－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８６－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３．（Ｒ）－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルペンタン－１，２－ジアミン
Figure 2022549449000153
工程１．（Ｒ）－（５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－１－（ジメチルアミノ）ペンタン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファミン酸
Figure 2022549449000154
メチルアミン一水和物（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）プロピル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、３～１１℃で２時間撹拌した。有機層を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）－（５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－１－（ジメチルアミノ）ペンタン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファミン酸を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルペンタン－１，２－ジアミン
Figure 2022549449000155
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中の（Ｒ）－（５－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－１－（ジメチルアミノ）ペンタン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファミン酸（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を、３～１１℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３Ｈ２Ｏを用いて塩基性化した。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルペンタン－１，２－ジアミンを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４ ｖａｒｉａｎ ４００）：δ ８．２６（ｓ．、１Ｈ）、７．７７（ｓ．、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ．、１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ．、６Ｈ）、２．０１－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１９－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、後述されるアッセイ、並びに当該技術分野において公知の他のアッセイを用いて、混合系統白血病１（ＭＬＬ１）を阻害するそれらの能力について評価され得る。
ＭＬＬ１ ＬＣ－ＭＳアッセイ
本開示の化合物を、ＤＭＳＯ中で連続して及び別々に３倍に希釈して、合計で８又は１２の濃度を得た。次に、各濃度（それぞれ１２０ｎＬ）の試験化合物を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏによって、白色のＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ ｐｌｕｓ ３８４ウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中に移した。反応緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ）中の６０ｎＭの野生型ＭＬＬ１ ４メンバー複合体（ＭＬＬ１－４Ｃ）及び５μＭのＳＡＭの溶液（６μＬ）を、ウェルに加え、次に、それを、２０分間にわたって試験化合物とともにインキュベートした。反応緩衝液中の２０μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ０（ヒストンＨ３［１－２１］－ビオチン）の６μＬの溶液を、各反応を開始させるために加えた。反応溶液中の最終的な成分は、様々な濃度の化合物とともに、３０ｎＭのＭＬＬ１－４Ｃ、２．５μＭのＳＡＭ、及び１０μＭのＨ３Ｋ４ｍｅ０を含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下で、３０ｎＭのＭＬＬ１－４Ｃ、２．５μＭのＳＡＭ、及び１０μＭの基質からなり、陰性対照は、２．５μＭのＳＡＭ、及び１０μＭの基質のみからなっていた。各反応物を、室温で１２０分間にわたってインキュベートし、次に、３μＬのクエンチ溶液（３２０ｎＭのｄ４－ＳＡＨとともに２．５％のＴＦＡ）の添加によって停止した。反応混合物を、２０００ｒｍｐで２分間にわたって遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５８１０、Ｒｏｔｏｒ Ａ－４－６２）。酵素的アッセイからのＳＡＨ産生を、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｅｃｅ ＵＦＬＣ（Ｓｈｉｍａｚｕ）と結合されたＴｕｒｂｏＩｏｎ Ｓｐｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を備えたＡＰＩ ４０００トリプル四重極質量分析計においてＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって監視した。次に、ＳＡＨ産生のレベルを、陽性及び陰性対照からの値に基づいて正規化して、酵素活性パーセントを得た。次に、データを、プログラムＨｅｌｉｏｓ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を用いて用量反応式に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
ＭＬＬ１ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅアッセイ
ＭＬＬ１ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅアッセイにおいて化合物の効力を評価するために、化合物を、ＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈して、合計で１２の濃度を得た。次に、各濃度（それぞれ２５０ｎＬ）の試験化合物を、ＭｏｓｑｕｉｔｏによってＣｏｒｎｉｎｇ ＃３６７５ ３８４－ウェルプレート中に移した。アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡ）中の４．２ｎＭの野生型ＭＬＬ１ ５メンバー複合体（ＭＬＬ１－５Ｃ）の溶液（１５μＬ）を、ウェルに加えた。次に、反応緩衝液中の２．５μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ０（ヒストンＨ３［１－２１］－ビオチン）及び１．２５μＭの３Ｈ－ＳＡＭの１０μＬの溶液を、各反応を開始させるために加えた。反応溶液中の最終的な成分は、様々な濃度の化合物とともに２．５ｎＭのＭＬＬ１－５Ｃ、０．５μＭの３Ｈ－ＳＡＭ、及び１μＭのＨ３Ｋ４ｍｅ０を含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下で、２．５ｎＭのＭＬＬ１－５Ｃ、０．５μＭの３Ｈ－ＳＡＭ、及び１μＭの基質からなり、陰性対照は、０．５μＭの３Ｈ－ＳＡＭ、及び１μＭの基質のみからなっていた。各反応物を、室温で９０分間にわたってインキュベートし、次に、５μＬのクエンチ溶液（アッセイ緩衝液中０．５ｍＭのＳＡＭ）の添加によって停止した。
２５μＬの各反応溶液を、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅストレプトアビジン３８４ウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。室温で少なくとも１時間のインキュベーションの後、ウェルを、ＢｉｏＴｅｋプレート洗浄機を用いて、ｄＨ２Ｏ中０．１％のＴｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。次に、プレートを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で読み取った。次に、放射性読み取り値を、陽性及び陰性対照からの値に基づいて正規化して、酵素活性パーセントを得た。次に、データを、プログラムＨｅｌｉｏｓを用いて用量反応式に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
ＭＶ４－１１ Ｈ３Ｋ４ｍｅ３細胞ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－９５９１（商標））を、３７℃、５％のＣＯ２で、加湿された培養器中で１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１００９９１４１）及び５０Ｕ／ｍｌのペニシリン－ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃１０３７８０１６）が補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１１８７５）を用いて培養した。
ＤＭＳＯに溶解された２００ｎＬの化合物を、１０ｍＭから開始する１２点について１：３の比率で連続希釈し、細胞培養プレート（ＰＤＬ被覆ＶｉｅｗＰｌａｔｅ－３８４ Ｂｌａｃｋ、ＦＴＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ ６００７７１０）の各ウェルに分配した。４０μＬの培養培地中の３，７５０個のＭＶ４－１１細胞を、各ウェル中に播種し、４８時間にわたって所望の濃度で処理した。処理の後、細胞を、冷ホスフェート系緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で洗浄し、残りのＰＢＳ緩衝液を吸引した。粗ヒストン溶解物を、各ウェルに３２μＬの中和緩衝液（０．５Ｍのリン酸水素二ナトリウム、ｐＨ約１２．５、１．２５ｍＭのジチオスレイトール、Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｖ３１５１、プロテアーゼ阻害剤混合物、Ｓｉｇｍａ ＃８３４０）を加えることによる中和の後、４℃で１時間にわたって４０μＬの０．５ＭのＨＣｌによって抽出した。５μＬ及び２０μＬのヒストン溶解物を、全Ｈ３及びＨ３Ｋ４ｍｅ３のそれぞれの検出のためにＥＬＩＳＡプレート（３８４ウェルプレート、ＰＥ ＨＢ、白色、６００５６２０）に充填した。プレートを、一晩、４℃で穏やかに振とうした。ヒストン結合の後、プレートを、８０μＬのＰＢＳ／Ｔ（０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０とともにＰＢＳ）で洗浄し、１時間にわたってウェル当たりＰＢＳ／Ｔで希釈された５０μＬの３％のＢＳＡでブロックした。３％のＢＳＡ中１：２０００で希釈された抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（ＣＳＴ＃９７２７）及び抗全Ｈ３（ＣＳＴ＃９７１５）を用いて、室温で１時間にわたって一次抗体とともにウェルをインキュベートした。次に、プレートを、ＰＢＳ／Ｔで３回洗浄し、室温で１時間にわたって西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート二次抗体（ＣＳＴ＃７０７４、１：５０００）とともにインキュベートした。Ｈ３Ｋ４ｍｅ３及び全Ｈ３の存在度を、プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｏｎ ２１０４ Ｍｕｔｉｌａｂｌｅ Ｒｅａｄｅｒ）においてＥＣＬ基質化学発光（Ｐｉｅｒｃｅ、＃３４０８０）によって測定した。阻害パーセンテージを、個々の試料についてＨ３シグナルに対するＨ３Ｋ４ｍｅ３シグナルの正規化の後、ＤＭＳＯ対照に対して計算した。次に、データを、ＩＣ５０計算のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて用量反応曲線に当てはめた。
ＭＶ４－１１ ６日間細胞増殖ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）アッセイ
急性骨髄性白血病細胞ＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－９５９１（商標））を、３７℃、５％のＣＯ２で、加湿された培養器中で、１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１００９９１４１）が補充されたＲＰＭＩ １６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１１８７５）を用いて培養した。細胞増殖に対するＭＬＬ１阻害の影響を評価するために、本発明の化合物を、ＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭから開始して１２点について１：３で連続希釈し、次に、ウェル当たり各用量のレプリケートについて２００ｎＬを、Ｖｉｅｗｐｌａｔｅ－３８４ Ｂｌａｃｋ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に分配した。指数関数的に増殖するＭＶ４－１１細胞を、４０μＬ中でウェル当たり３００個の細胞の密度でプレートに播種し、最終的な化合物の作用濃度が５０μＭから開始するようにした。６日後、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ ＃Ｇ７５７３）を、細胞培養ウェル中に加え、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取って、生存細胞を測定した。阻害のパーセンテージを、ＤＭＳＯのみで処理された試料に対して計算し、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて用量反応曲線当てはめに使用して、本発明の代表的な化合物のＩＣ５０（これは、ＭＬＬ１活性の阻害を反映する）を得た。
様々なアッセイ形式及び細胞株における本発明の化合物の活性が、表１中に要約される。
Figure 2022549449000156
Figure 2022549449000157
Figure 2022549449000158
Figure 2022549449000159
Figure 2022549449000160
本明細書に記載される実施例及び実施形態が、例示のためのものであるに過ぎず、それを考慮した様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載される実施例及び実施形態が、例示のためのものであるに過ぎず、それを考慮した様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022549449000174

（式中、
Ｗが、以下のものから選択され：
Figure 2022549449000175

Ａが、Ｎ又はＣＲ ９ であり、ここで、Ｒ ９ が、水素又はハロであり；
Ｒ、Ｒ １ 及びＲ ２ が、独立して、Ｈ又はＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ ３ が、水素であるか又は以下のものからなる群から選択され：
（ｉ）－Ｃ １～６ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ ３～８ シクロアルコキシ（Ｃ １～６ アルキル）、シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルキルチオＣ １～６ アルキル、－Ｃ ２～６ アルケニル、－ハロＣ ２～６ アルケニル、－Ｃ ２～６ アルキニル、－Ｃ １～４ アルキル－Ｓ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ １～４ アルキルＳＯ ２ Ｃ １～４ アルキル、－ＳＯ ２ （Ｃ １～４ アルキル）、又は－Ｃ（Ｃ １～４ アルキル）＝Ｎ－Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）；
（ｉｉ）－Ｃ １～４ アルキルカルボニル、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｐ －Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ １０ａ 、又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｑ Ｒ １１ ；
ここで、Ｒ １１ が、－Ｃ ３～７ シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ １～６ アルキル又は－Ｃ １～６ アルコキシで置換され；前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
（ｉｉｉ）－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｒ －Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｓ －ＮＲ １２ Ｒ １３ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｏ－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＯＲ １０ａ 又は－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｏ－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ ；ここで、Ｒ １２ が、水素又は－Ｃ １～６ アルキルであり；
Ｒ １３ が、水素、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、－シアノＣ １～６ アルキル；－Ｃ ０～４ アルキルＳＯ ２ Ｒ １０ｂ （ここで、Ｒ １０ｂ が、－Ｃ １～６ アルキル又はフェニルである）；Ｃ ３～１０ 単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ ０～６ アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ ０～６ アルキルであり；
前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
前記Ｃ ３～１０ 単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ １～４ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ １～４ アルキル）で置換され；
又はＲ １２ 及びＲ １３ が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ １～４ アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－ＳＯ ２ 又は－Ｃ ２～４ アルケニルカルボニルで置換され；
（ｖ）５～６員ヘテロシクリルＣ ０～６ アルキル又は５～６員ヘテロシクリル（ハロＣ １～４ アルキル）、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され；各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；及び
（ｖｉ）フェニル、５～９員ヘテロアリールＣ ０～６ アルキル又は５～９員ヘテロアリール（ハロＣ １～４ アルキル）、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～４ アルキル、－ヒドロキシＣ １～４ アルキル、－Ｃ １～４ アルコキシ、－ハロＣ １～４ アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキシド、アミノ、－Ｃ １～４ アルキルアミノ、－Ｃ １～４ ジアルキルアミノ、－アミノカルボニルＣ ０～６ アルキル、－Ｃ １～４ アルキルアミノカルボニルＣ ０～６ アルキル、－ジＣ １～４ アルキルアミノカルボニルＣ ０～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで置換され；
ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－Ｃ ２～６ アルケニル、－Ｃ ２～６ アルキニル、－Ｃ １～６ アルキルチオ、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＮＲ １４ Ｒ １５ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ ＮＲ １４ －Ｃ（Ｏ）－ＯＲ １５ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＯＲ １６ 、Ｃ ３～８ シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ ３～８ シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ １７ で置換され；
或いは、Ｒ ４ 及びＲ ５ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ 、並びにＲ ６ 及びＲ ７ が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ １～４ アルキルで置換され；
Ｒ ８ が、水素、－Ｃ １～４ アルキル又は－Ｃ １～４ アルコキシであり；
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ Ｒ １０ａ 及びＲ １４ が、独立して、水素又は－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ １５ が、水素、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ １４ 及びＲ １５ が、－ＮＲ １４ Ｒ １５ 部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記４～１０員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ １～４ アルキルで置換され；
Ｒ １６ が、水素、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ １７ が、－Ｃ １～４ アルキル、ハロ又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり；又は２つのＲ ２０ が一緒に、５～６員環を形成し；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓが、独立して、０、１、２、３又は４である）
又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［２］
前記化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2022549449000176

のものである、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［３］
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022549449000177

のものである、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［４］
前記化合物が、式（ＩＶ）：
Figure 2022549449000178

のものである、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［５］
前記化合物が、式（Ｖ）：
Figure 2022549449000179

のものである、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ ３ が、水素、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ アルキル－Ｓ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ １０ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ）－Ｏ－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ２ －Ｏ－Ｃ １～６ アルキル又は５～９員ヘテロアリールＣ ０～６ アルキルであり、ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は－Ｃ １～４ アルキルで置換され；
ここで、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ １０ａ 及びＲ １２ が、独立して、水素又はＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ １３ が、水素、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、－ＳＯ ２ －（Ｃ １～４ アルキル）又は－シクロプロピルであり；
ｍが、１、２、３又は４である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［７］
Ｒ ３ が、非置換であるか又は－Ｃ １～４ アルキルで置換される、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ １０ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ 、トリアゾリル又はチアジアゾリルであり；
ここで、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ １０ａ 及びＲ １２ が、独立して、水素又はＣ １～４ アルキルであり；
Ｒ １３ が、水素、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、－ＳＯ ２ －（Ｃ １～４ アルキル）又は－シクロプロピルであり；
ｍが、１、２又は３である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［８］
Ｒ ４ 及びＲ ５ が、ハロであり；
Ｒ ６ 及びＲ ７ が、水素である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［９］
Ｒ ４ が、ハロ又は－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ ６ が、ハロであり；
Ｒ ５ 及びＲ ７ が、水素である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［１０］
Ｒ ４ 及びＲ ５ が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、９～１０員ベンゾ縮合炭素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環が、非置換であるか、又はハロで置換され；
Ｒ ６ 及びＲ ７ が、水素である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［１１］
Ｒ ４ 及びＲ ７ が、水素であり；
Ｒ ５ 及びＲ ６ が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、９～１０員ベンゾ縮合炭素環を形成する、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［１２］
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ が、水素であり；又はＲ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ の一方がハロであり、他方が水素である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［１３］
前記化合物が、
（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｓ）－９－（２－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－４－クロロ－６－メチルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｓ）－９－（２－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－４－クロロ－６－エチルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－７－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－７－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－クロロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－７－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］ トリアジン－４－アミン；（Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）ベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－３－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－イソブトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－エトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｓ）－８－（６－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
（Ｒ）－１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン；
（Ｓ）－９－（（２－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（（３－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）ナフタレン－２－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（２－ブロモ－４－クロロ－６－（（５－メトキシ－４－（メチルアミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ） ペンタン酸；
Ｏ－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェニル）－Ｌ－ホモセリン；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－２－イソプロピル－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸；
２－アミノ－５－（２－（（４－アミノ－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ） ペンタン酸；
エチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
エチル （２Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエート；
メチル ２－アミノ－５－（２－（（４－アミノ－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；エチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
メチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
メチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノ－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド；（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（２－メトキシエチル） ペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）ペンタンアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オール；
（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オール；
１－（２－（４－アミノブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（２－メトキシエトキシ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
（Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン； 及び
（Ｒ）－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ １ ，Ｎ １ －ジメチルペンタン－１，２－ジアミン；
から選択される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［１４］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１５］
［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ。
［１６］
前記１つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、鎮痛剤又は抗炎症剤である、［１５］に記載の組合せ。
［１７］
混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を得るか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
［１８］
ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、固形腫瘍、白血病、骨髄腫、リンパ腫及び高血圧症から選択される、［１７］に記載の方法。
［１９］
ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌（特に、皮膚扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病（特に、急性リンパ芽球性白血病）、非ホジキンリンパ腫（特に、マントル細胞リンパ腫）又は肺動脈高血圧症である、［１７］に記載の方法。
［２０］
ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、急性リンパ芽球性白血病、皮膚扁平上皮細胞癌又はマントル細胞リンパ腫である、［１９］に記載の方法。
［２１］
混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を受けるか又はそれによって治療可能である疾患又は病態のための薬剤の製造における、任意に第２の治療剤と組み合わせた、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物の使用。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022549449000161
    （式中、
    Ｗが、以下のものから選択され：
    Figure 2022549449000162
    Ａが、Ｎ又はＣＲ９であり、ここで、Ｒ９が、水素又はハロであり；
    Ｒ、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ３が、水素であるか又は以下のものからなる群から選択され：
    （ｉ）－Ｃ１～６アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－Ｃ３～８シクロアルコキシ（Ｃ１～６アルキル）、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキルチオＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－ハロＣ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～４アルキル－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～４アルキル）、又は－Ｃ（Ｃ１～４アルキル）＝Ｎ－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）；
    （ｉｉ）－Ｃ１～４アルキルカルボニル、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ、又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）ｑＲ１１；
    ここで、Ｒ１１が、－Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～６アルコキシで置換され；前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    （ｉｉｉ）－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）ｓ－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１０ａ又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３；
    ここで、Ｒ１２が、水素又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－シアノＣ１～６アルキル；－Ｃ０～４アルキルＳＯ２Ｒ１０ｂ（ここで、Ｒ１０ｂが、－Ｃ１～６アルキル又はフェニルである）；Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり；
    前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
    前記Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）で置換され；
    又はＲ１２及びＲ１３が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－ＳＯ２又は－Ｃ２～４アルケニルカルボニルで置換され；
    （ｖ）５～６員ヘテロシクリルＣ０～６アルキル又は５～６員ヘテロシクリル（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され；各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；及び
    （ｖｉ）フェニル、５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキル又は５～９員ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、－ハロＣ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキシド、アミノ、－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、－アミノカルボニルＣ０～６アルキル、－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル、－ジＣ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで置換され；
    ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキルチオ、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１４Ｒ１５、－（ＣＲａＲｂ）１～４ＮＲ１４－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１５、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１６、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ１７で置換され；
    或いは、Ｒ４及びＲ５、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ６及びＲ７が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ１～４アルキルで置換され；
    Ｒ８が、水素、－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ１～４アルコキシであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ Ｒ１０ａ及びＲ１４が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ１５が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
    或いは、Ｒ１４及びＲ１５が、－ＮＲ１４Ｒ１５部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記４～１０員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
    Ｒ１６が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    Ｒ１７が、－Ｃ１～４アルキル、ハロ又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；又は２つのＲ２０が一緒に、５～６員環を形成し；
    ｍが、１、２、３又は４であり；
    ｐ、ｑ、ｒ及びｓが、独立して、０、１、２、３又は４である）
    又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2022549449000163
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022549449000164
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2022549449000165
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 2022549449000166
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３が、水素、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり、ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
    ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１２が、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－ＳＯ２－（Ｃ１～４アルキル）又は－シクロプロピルであり；
    ｍが、１、２、３又は４である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、非置換であるか又は－Ｃ１～４アルキルで置換される、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３、トリアゾリル又はチアジアゾリルであり；
    ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１２が、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－ＳＯ２－（Ｃ１～４アルキル）又は－シクロプロピルであり；
    ｍが、１、２又は３である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４及びＲ５が、ハロであり；
    Ｒ６及びＲ７が、水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４が、ハロ又は－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ６が、ハロであり；
    Ｒ５及びＲ７が、水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、９～１０員ベンゾ縮合炭素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環が、非置換であるか、又はハロで置換され；
    Ｒ６及びＲ７が、水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４及びＲ７が、水素であり；
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、９～１０員ベンゾ縮合炭素環を形成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素であり；又はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の一方がハロであり、他方が水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、
    （Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｓ）－９－（２－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－４－クロロ－６－メチルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｓ）－９－（２－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－４－クロロ－６－エチルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－７－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－７－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－クロロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－７－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］ トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）ベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－４－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－３－クロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－イソブトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－８－（６－（（４－アミノ－５－エトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｓ）－８－（６－（３－アミノ－４－メトキシブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン；
    （Ｒ）－１－（６－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン；
    （Ｓ）－９－（（２－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（（２－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）－６－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（（３－（（４－アミノ－５－メトキシペンチル）オキシ）ナフタレン－２－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（２－ブロモ－４－クロロ－６－（（５－メトキシ－４－（メチルアミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ） ペンタン酸；
    Ｏ－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェニル）－Ｌ－ホモセリン；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－２－イソプロピル－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタン酸；
    ２－アミノ－５－（２－（（４－アミノ－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ） ペンタン酸；
    エチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
    エチル （２Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ヘキサノエート；
    メチル ２－アミノ－５－（２－（（４－アミノ－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
    エチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
    メチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
    メチル （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタノエート；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノ－７－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－３，５－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－メチルペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（２－メトキシエチル） ペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）ペンタンアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（４－アミノピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オール；
    （Ｒ）－２－アミノ－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）ペンタン－１－オール；
    １－（２－（４－アミノブトキシ）－４，６－ジクロロベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン；
    （Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（２－メトキシエトキシ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（６－（４－アミノ－４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブトキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
    （Ｒ）－９－（６－（（４－アミノ－５－（メチルチオ）ペンチル）オキシ）－２，３－ジクロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン； 及び
    （Ｒ）－５－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルペンタン－１，２－ジアミン；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  15. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ。
  16. 前記１つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、鎮痛剤又は抗炎症剤である、請求項１５に記載の組合せ。
  17. 混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を得るか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  18. ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、固形腫瘍、白血病、骨髄腫、リンパ腫及び高血圧症から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌（特に、皮膚扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病（特に、急性リンパ芽球性白血病）、非ホジキンリンパ腫（特に、マントル細胞リンパ腫）又は肺動脈高血圧症である、請求項１７に記載の方法。
  20. ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、急性リンパ芽球性白血病、皮膚扁平上皮細胞癌又はマントル細胞リンパ腫である、請求項１９に記載の方法。
  21. 混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を受けるか又はそれによって治療可能である疾患又は病態のための薬剤の製造における、任意に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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