KR20210070234A

KR20210070234A - 암 치료 방법

Info

Publication number: KR20210070234A
Application number: KR1020207031677A
Authority: KR
Inventors: 이판 쟈이; 즈 첸; 치엔 지앙; 시아오준 후앙; 웨이 리우; 다준 양
Original assignee: 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드; 광저우 헬스퀘스트 파마 컴퍼니 리미티드; 어센티지 파머 그룹 코포레이션 리미티드
Priority date: 2018-12-03
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2021-06-14
Also published as: JP2022511173A; US20240122921A1; US20220193071A1; CN111249282B; EP3713576A4; AU2019394218A1; AU2019394218B2; BR112021010702A2; CA3096156A1; CA3096156C; WO2020114348A1; TWI751456B; EP3713576A1; TW202034921A; CN111249282A

Abstract

본 발명은 혈액학적 악성종양 환자를 포함하는 암 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 식에서, R¹ 및 R²는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
[화학식 I]

Description

암 치료 방법

본 발명은 혈액학적 악성종양 환자를 포함하는 암 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

암은 전세계에 걸쳐 사회에 큰 영향을 미친다. 암은 인간 사망의 원인에 있어서 심혈관 질병에 이어 두 번째로 가장 일반적인 원인이다. 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)는 2015년에 대략 1,658,370건의 새로운 암 사례가 미국에서 진단될 것이고 589,430명의 사람들이 이 질병으로 인해 사망할 것으로 추정한다.

만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML)은 골수의 특정 혈액 형성 세포에서 시작되는 암의 유형이다. CML 세포는 정상 세포에서는 발견되지 않는 비정상 유전자, BCR-ABL을 함유한다. 이 유전자는 단백질, BCR-ABL을 만들며, 이 단백질은 CML 세포가 제어 불가능하게 성장하고 재생성하게 한다. BCR-ABL은 티로신 키나제로 알려진 단백질의 유형이다. BCR-ABL을 표적화하는 티로신 키나제 억제제(TKI)로 알려진 약물이 CML을 위한 표준 치료이다.

이마티닙(Gleevec^®)은 CML을 치료하기 위하여 BCR-ABL 티로신 키나제 단백질을 특이적으로 표적화하는 최초의 약물이다. 그러나, 이마티닙에 대해 최근에 생겨난 획득 저항성은 CML의 임상 관리에 있어서의 주요한 난제가 되어 왔다. 100개 초과의 저항성-관련 BCR-ABL 돌연변이체가 임상에서 확인되어 있으며, 이들 중에서 "게이트키퍼(gatekeeper)" T315I가 가장 일반적인 돌연변이인데, 모든 임상적으로 획득된 돌연변이체가 대략 15 내지 20%를 차지하기 때문이다. (문헌[Ren et al., J. Med Chem. 2013, 56, 879-894].)

이마티닙 저항성을 극복하기 위하여 제2 세대의 BCR-ABL 억제제를 확인하기 위한 큰 노력을 기울여 왔다. 그럼에도 불구하고, 제2 세대 억제제는 대부분의 불응성 BCR-ABL^T315I 돌연변이체를 억제할 수 없다. BCR-ABL^T315I 유도 약물 저항성은 CML 치료에 대한 충족되지 않은 임상적 난제를 남긴다. 따라서, 새롭고 더 효과적인 치료에 대한 지속적인 필요성이 존재하고 있다. 본 발명의 방법은 암 환자에게 새로운 선택지를 제시한다.

본 발명은 환자에서 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다:

[화학식 I]

(상기 식에서, R₁은수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-4알킬옥시, 또는 페닐이고; R₂는 수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, 또는 할로겐임).

특정 구현예에서, 암은 혈액학적 악성종양이다.

특정 구현예에서, 혈액학적 악성종양은 만성 골수원성 백혈병(chronic myelogenous leukemia)을 포함하는 백혈병이다.

특정 구현예에서, 방법은 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자의 치료 시에 수행된다.

특정 구현예에서, 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자는 BCR-ABL 돌연변이가 원인이 된 것이다.

특정 구현예에서, BCR-ABL 돌연변이는 T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H, 또는 BCR-ABL^WT 돌연변이이다.

특정 구현예에서, BCR-ABL 돌연변이는 T315I 돌연변이이다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여된다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 28일 치료 사이클 동안 격일마다 1회(QOD) 투여된다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I-A]

.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 격일마다 1회 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 또는 약 8 mg의 양으로 투여된다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 격일마다 1회 약 12 mg 또는 약 20 mg의 양으로 투여된다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 격일마다 1회 약 30 mg, 약 40 mg, 또는 약 45 mg의 양으로 투여된다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 격일마다 1회 약 50 mg 또는 약 60 mg의 양으로 투여된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 BCR-ABL 돌연변이체를 억제하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 BCR-ABL 돌연변이체와 접촉하는 것을 포함하며, BCR-ABL 돌연변이체는 T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H, 또는 BCR-ABL^WT이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 BCR-ABL 돌연변이체를 억제하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 T315I로부터 선택되는 BCR-ABL 돌연변이체와 접촉하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 만성 골수원성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 만성 골수원성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

도 1a 및 도 1b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 효능(CHR n%)을 예시한다.
도 2a 및 도 2b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 효능(MCyR n%)을 예시한다.
도 3a, 도 3b, 및 도 3c는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 용량(CP)에 의한 효능(MCyR n%)을 예시한다.
도 4a 및 도 4b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 MMR(MCyR n%)을 예시한다.
도 5a 및 도 5b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 혈장 농도-시간 프로파일을 예시한다.
도 6a 및 도 6b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 효능을 예시한다.
도 7a는 실시예 2의 CML-CP 환자에서의 화학식 I-A의 화합물의 반응률 및 반응 깊이를 예시한다. 도 7b는 CML 환자에서의 화학식 I-A의 화합물의 무진행 생존율(PFS)을 예시한다.
도 8은 BCR-ABL^T315I를 발현하는 Ba/F3 종양 보유 마우스의 생존율에 대한 화학식 I-A의 화합물의 효과를 예시한다.

본 명세서에 언급된 모든 간행된 문서는 이로써 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

용어 "약"은 본 명세서에서 대략, 정도, 거의 또는 가량을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용될 때, 이는 제시된 수치의 위아래 경계를 확장하여 그 범위를 조정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본 명세서에서, 표시된 값의 위아래 수치를 10%의 변량으로 조정하는 데 사용된다.

용어 "포함한다"는 "~을 포함하지만 이로 한정되지 않는다"를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 질병 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 역전, 경감, 발병의 지연, 또는 진행의 억제를 지칭하며, 이에는 치료적 이익이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생된 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 증상의 부재 하에서 투여될 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 증상의 이력을 감안하여 그리고/또는 유전자적 또는 다른 감수성 인자를 감안하여) 증상의 발병 전에 대상체에게 치료가 투여될 수 있다. 치료는 또한, 증상이 해소된 후에도, 예를 들어 그의 재발을 예방하거나 지연시키기 위하여 계속될 수 있다.

치료적 이익은 치료되는 기저 장애, 예컨대 암의 근절 및/또는 개선을 포함하며; 또한, 대상체가 여전히 기저 장애로 괴로워할 수 있음에도 불구하고, 대상체에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 및/또는 개선을 포함한다. 일부 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 장애를 억제함(예를 들어, 장애로부터 기인되는 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나, 장애의 정도를 저하시킴); (b) 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발생을 둔화 또는 정지시킴(예를 들어, 장애를 안정화하고/하거나 장애의 악화 또는 진행을 지연시킴); 및/또는 (c) 장애를 완화시킴(예를 들어, 임상 증상의 퇴행을 야기하고/하거나, 장애를 개선하고/하거나, 장애의 진행을 지연시키고/시키거나, 삶의 질을 증가시킴).

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 "투여하는" 또는 이의 "투여"는, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 제형 또는 투여 경로를 사용하여, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 전구약물 또는 기타 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 환자에게 전달하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 효과적인 양을 지칭하며, 이에는, 장애를 치료하기 위하여 대상체에게 투여될 때, 장애의 그러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양이 포함된다. 유효량은 장애 및 그의 중증도, 및 치료하고자 하는 대상체의 연령, 체중 등에 따라 변동될 것이다. 유효량은 1회 이상의 용량으로 가능할 수 있다(예를 들어, 단회 용량 또는 다회 용량이 원하는 치료 종점을 달성하는 데 필요할 수 있음). 유효량은, 하나 이상의 다른 작용제와 함께, 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면 유효량으로 제공되는 것으로 여길 수 있다. 선택적으로, 임의의 공동투여되는 화합물들의 적합한 용량은 화합물의 상가적 또는 상승적인 병용 작용으로 인해 낮출 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 장애의 발생을 "지연시키는 것"은 장애의 발생을 연기, 저해, 둔화, 안정화, 및/또는 미루는 것을 의미한다. 지연은 질병의 이력 및/또는 치료되는 개체에 따라 다양한 기간으로 될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 투여가 고려되는 "환자"는 인간(즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체(예를 들어, 영아, 유아, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인) 및/또는 기타 다른 영장류(예를 들어, 사이노몰거스 원숭이, 벵골 원숭이)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는" 또는 "생리학적으로 허용되는"은 수의과 또는 인간 제약학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 기타 다른 물질을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은, 올바른 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 효과/위험 비에 부합하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재한다. 화합물 1의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 함께 형성되는 아미노 기의 염이거나, 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 것이다. 기타 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 반대 이온이 약제학적 제형을 제조하는 데 바람직하지만, 다른 음이온이 합성 중간체로서 상당히 허용된다. 따라서, 이는 약제학적으로 바람직하지 않은 음이온, 예컨대 요오다이드, 옥살레이트, 트리플루오로메탄설포네이트 등일 수 있는데, 이때에는 그러한 염이 화학 중간체인 경우이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸을 지칭한다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시를 지칭한다. 알콕시 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:

[화학식 I]

(상기 식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-4알킬옥시, 또는 페닐이고; R₂는 수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, 또는 할로겐임).

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학식 I-A의 화합물은 하기 구조를 갖는다:

[화학식 I-A]

.

I-A의 화합물에 대한 화학명은 3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-벤즈아미드이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 임의의 호변이성질체 형태를 포함한다. 비제한적인 예로서, 호변이성질화는 피라졸 및 피리미딘 기에서 일어날 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 전체적으로 그리고 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함되는, 2014년 9월 30일에 허여된 미국 특허 번호 8,846,671 B2에 기재된 생성 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H, 또는 BCR-ABL^WT를 포함하는 넓은 스펙트럼의 BCR-ABL 돌연변이에 대한 강력한 선택적 신규 억제제이다.

화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 KIT, BRAF, DDR1, PDGFR, FGFR, FLT3, RET, SRC, TIE1, 및 TIE2를 포함하는 기타 다른 키나제에 대한 강력한 억제제이다.

화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태가 본 명세서에 또한 제공된다. 본 명세서에 제공되는 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 환자에서 혈액학적 악성종양을 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다:

[화학식 I]

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I-A]

.

특정 구현예에서, 혈액학적 악성종양은 만성 골수원성 백혈병을 포함하는 백혈병이다.

특정 구현예에서, 방법은 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자의 치료 시에 수행되며, 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 대한 저항성은 BCR-ABL 돌연변이가 원인이 된 것이다.

현재의 티로신 키나제 억제제의 예에는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 또는 바페티닙이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, BCR-ABL 돌연변이는 T315I 돌연변이이다.

본 발명의 더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 포나티닙에 저항성이 있는 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

포나티닙은 T315I 돌연변이를 보유하는 만성 골수원성 백혈병(CML), Ph + ALL(필라델피아 염색체 양성 ALL), 및 기타 다른 티로신 키나제 억제제(TKI)에 반응하지 않는 CML 및 Ph + ALL을 치료하기 위한 BCR-ABL의 제3 세대 억제제이다. 포나티닙이 대부분의 BCR-ABL 단일 돌연변이에 대해 임상적으로 활성일지라도, 환자의 일부는 여전히 포나티닙에 일관되게 반응하지 않는다(참조: 문헌[Cortes JE et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013;369(19):1783-96]). 연구는 BCR-ABL의 복합 돌연변이가 포나티닙에 대한 CML 및 Ph + ALL의 임상 약물 저항성에 관여할 수 있다는 것을 보여주었다. 예를 들어, Ph + ALL에서, E255V/T315I 이중 돌연변이는 T315I 단일 돌연변이와 대비하여 20배의 저항성을 야기할 수 있으며, Q252H/T315I, T315I/M351I 및 T315I/F359V와 같은 기타 다른 복합 돌연변이가 또한 포나티닙에 덜 민감하다(참조: 문헌[Zabriskie MS, et al. BCR-ABL1 compound mutations combining key kinase domain positions confer clinical resistance to ponatinib in Ph chromosome-positive leukemia. Cancer Cell. 2014;26(3):428-42]). CML에서, T315I 및 기타 다른 돌연변이 둘 모두를 함유하는 환자는 단일 돌연변이 T315I를 갖는 환자보다 더 많은 저항성을 나타낸다(참조: 문헌[Parker WT et al. The impact of multiple low-level BCR-ABL1 mutations on response to ponatinib. Blood. 2016;127(15):1870-80]).

본 발명의 바람직한 구현예에서, BCR-ABL 복합 돌연변이 세포 증식에 대한 화학식 I의 화합물 및 포나티닙의 억제 효과가 BCR-ABL 복합 돌연변이를 갖는 안정하게 형질감염된 세포주를 작제함으로써 확인되며, 포나티닙 저항성을 극복하기 위한 잠재적인 치료적 접근법이 제공된다.

본 발명은 화학식 I-A의 화합물이 BCR-ABL^E255V/T315I, BCR-ABL^Y253H/E255V, BCR-ABL^T315M, BCR-ABL^Y253H/T315I, BCR-ABL^Y253H/F359V 및 BCR-ABL^T315I/F317L의 복합 돌연변이를 갖는 Ba/F3에 대하여 포나티닙보다 더 우수한 항증식 효과를 갖는다는 것을 입증한다. 이 결과는 화학식 I-A의 화합물이 BCR-ABL 복합 돌연변이에 의해 야기된 포나티닙의 저항성을 극복하기 위한 잠재적인 후보 약물임을 시사한다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 사이클 동안 매 1일마다, 매 2일마다, 또는 매 3일마다 1회 투여된다. 상기 치료 사이클은 20 내지 40일, 바람직하게는 25 내지 35일, 더 바람직하게는 28일 치료 사이클일 수 있다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 매일마다 투여되거나, 격일마다 1회(QOD), 또는 매 3일마다 1회, 특히 격일마다 1회 투여된다. 투여량은 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 1 mg 내지 60 mg이다. 가장 바람직한 구현예에서, 투여량은 약 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 36 mg, 38 mg, 40 mg, 42 mg, 44 mg, 46 mg, 48 mg, 50 mg, 52 mg, 54 mg, 56 mg, 58 mg, 또는 60 mg의 양이다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 매일마다 투여되거나, 격일마다 1회(QOD), 또는 매 3일마다 1회, 특히 격일마다 1회 투여되도록 투여 단위로 제형화된다. 투여 단위량은 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 1 mg 내지 60 mg이다.

특정 구현예에서, 억제는 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 수행된다.

특정 구현예에서, 억제는 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자에서 수행된다.

특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물은 고체 투여 형태이다.

특정 구현예에서, 암은 새로 진단된 것이다.

특정 구현예에서, 암은 재발된 것이다.

특정 구현예에서, 암은 불응성인 것이다.

본 발명은 다양한 구현예를 기재한다. 본 명세서를 검토한 당업자는 다양한 구현예가 임의의 변형으로 조합될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 구현예는 다양한 장애의 치료, 환자 집단, 투여 형태의 투여, 다양한 투여량, 다양한 유해 사건의 최소화, 및 다양한 효능 척도의 개선 등을 포함한다. 다양한 구현예의 임의의 조합은 본 발명의 범주 내에 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생존율"은 살아 남아 있는 환자를 지칭하며, 무진행 생존율(PFS) 및 전체 생존율(OS)을 포함한다. 생존율은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 추정될 수 있으며, 생존율에 있어서의 임의의 차이는 층별화된 로그-순위 검정을 사용하여 계산된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "무진행 생존율(PFS)"은 치료(또는 무작위화)부터 최초 질병 진행 또는 사망에 이르기까지의 시간을 지칭한다. 예를 들어, 치료의 개시로부터 또는 초기 진단으로부터 (예를 들어, 약 1개월, 2개월, 3개월, 3.5개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 5년, 약 10년, 약 15년, 약 20년, 약 25년 등과 같은 규정된 기간 동안) 암의 복귀 없이 환자가 살아 남아 있는 시간이다. 무진행 생존율은 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, 고체 종양에서의 반응 평가 기준)에 의해 평가될 수 있다.

용어 "전체 생존율"은 치료의 개시로부터 또는 초기 진단으로부터 규정된 기간(예컨대, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 10년, 약 15년, 약 20년, 약 25년 등) 동안 살아 남아 있는 환자를 지칭한다.

혈액학적 악성종양의 비제한적인 예에는 또한 아밀로이드증, 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수원성 백혈병(CML)(가속성 CML 및 CML 급성 전환기(blast phase)(CML-BP)를 포함함); 급성 림프아구성 백혈병(ALL); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 호지킨병(HD); 비호지킨 림프종(NHL)(여포성 림프종 및 외투 세포 림프종을 포함함); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 림프종(MM); 발렌스트룀 거대글로불린혈증; 골수이형성성 증후군(MDS), 불응성 빈혈(RA), 환상 철적모구 불응성 빈혈(RARS), 과다 모세포 불응성 빈혈(RAEB), 및 변형 중 RAEB(RAEB-T); 및 골수증식성 증후군이 포함된다.

암 요법에 있어서는, 생존율의 지속기간, 무진행 생존율(PFS)의 지속기간, 치료에 대한 반응률(RR), 반응의 지속기간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 효능이 측정될 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 수용 대상체, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에게 적합하고, 활성제의 활성을 종결시키지 않고서 표적 부위에 활성제를 전달하는 데 적합한 물질을 지칭하는 데 사용된다. 담체와 관련된 독성 또는 유해 사건이 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 활성제의 의도된 사용에 대한 합리적인 위험/효과 비에 부합된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 특히, 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조, 또는 유화 공정과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물, 미립자, 또는 분말을 포함하는 다양한 형태로 생성될 수 있다.

용어 "경구"는 섭취되기 위한 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 경구 형태의 예에는 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액, 및 점적제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 형태는 통째로 삼킬 수 있거나 저작 가능한(chewable) 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아; c) 보습제, 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제, 예컨대 인산염 또는 탄산염을 포함할 수 있다.

고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 셸(shell), 예컨대 장용 코팅, 및 제약 제형화 기술분야에 잘 알려진 기타 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 선택적으로 지연된 방식으로 위장관의 특정 부분에서만 또는 우선적으로 그곳에서 활성 성분(들)을 방출시키도록 하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 매립형(embedding) 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.

고체 투여 형태에서, 활성 성분들은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화(tableting) 윤활제 및 기타 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

활성 성분들은 또한 상기에 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.

실시예

실시예 1

만성기(chronic phase, CP) 또는 가속기(accelerated phase, AP) CML을 가진 TKI-저항성 환자에서 경구 투여되는 화학식 I-A의 화합물의 안전성, 예비 효능, 약동학적 특성(PK) 및 약력학적 특성(PD)를 평가하기 위한 단제, 오픈-라벨 용량 점증 및 용량 증량 I상 연구(single-agent, open-label dose escalation and dose expansion Phase I study).

방법: 화학식 I-A의 화합물을 1 mg 내지 60 mg 범위의 11개의 용량 코호트에서 28일 사이클에서 격일마다 1회(QOD) 경구 투여하였다. 적격한 환자들은 질병 진행 또는 참을 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 제공받았다. CML AP 및 CP 환자에서의 1차 효능 종점은 각각 완전 조직학적 반응(complete hematological response, CHR) 및 주요 세포유전학적 반응(major cytogenetic response, MCyR)이었으며, MCyR은 부분 세포유전학적 반응(partial cytogenetic response, PCyR) 및 완전 세포유전학적 반응(complete cytogenetic response, CCyR)을 포함한다. 혈액 샘플을 PK 분석을 위하여 사이클 1 동안 1 내지 2일차 및 27 내지 28일차에서 다양한 시점에서 수집하였다. 화학식 I-A의 화합물의 치료 전, 및 사이클 1 동안 1, 15 및 27일차에서 이의 치료 후 4, 8, 24 및 48시간째에 환자로부터 수집된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 CRKL 및 STAT5의 티로신 인산화를 사용하여 BCR-ABL 억제를 평가하였다.

용량 점증:

각각의 용량군 내의 3 내지 6명의 대상체(전통적인 3 + 3 용량 증가 방법)

MTD 용량군 내의 최대 15명의 대상체(안전성 및 PK 특성)

용량 증량 연구:

최대 60명의 대상체(CP/CML-AP)

증량되는 용량 선택은 초기 안전성 및 효능에 기초한다.

연구 종점

1차 종점

저항성/불응성 CML을 가진 환자에서 화학식 I-A의 화합물의 안전성 및 RP2D(recommended phase 2 dose, 권장된 2상 용량)를 결정하기 위함.

2차 종점

저항성/불응성 CML 환자에서 화학식 I-A의 화합물의 안전성을 조사하기 위함.

화학식 I-A의 화합물의 약동학적 특성을 평가하기 위함.

저항성/불응성 CML 환자에서 화학식 I-A의 화합물의 효능을 평가하기 위함.

특정 구현예에서, 하기 기준을 충족시킨 환자들은 치료를 제공받을 수 있다:

CP 또는 AP에서 18년을 초과하는 환자.

TKI 저항성.

ECOG ≥ 2.

최소 기대 수명 ≥ 3개월.

적절한 기관 기능이 있는 환자.

심장 기능: 좌심실 구혈률(LVEF) > 50%.

EKG QTc 간격: 남성 ≤450 ms, 여성 ≤ 470 ms.

효과적인 피임 형태를 사용할 것에 동의함(적용가능한 경우).

연구자의 견해상 연구 절차를 준수하는 능력.

특정 구현예에서, 하기 기준을 가진 환자들은 치료로부터 제외될 수 있다.

28일 이내에 세포독성 화학요법 또는 임의의 다른 방사선 요법, 또는 14일 이내에 인터페론, 시타라빈, 또는 14일 이내에 기타 다른 TKI를 제공받은 환자; 또는 (탈모증을 제외한) 임의의 다른 치료로 인해 CTCAE 등급 0 내지 1로 회복되지 못한 임의의 유해 사건(AE)이 있는 환자.

화학식 I-A의 화합물과 상호작용할 잠재성이 있는 투약물에 의한 치료를 현재 제공받고 있는 환자.

포나티닙, 또는 화학식 I-A의 화합물과 유사한 약물로 치료받았던 적이 있는 환자.

위장(GI) 기능의 손상 또는 연구 약물의 흡수를 상당하게 변경시킬 수 있는 GI 질병.

HBP(> 140/90 mmHg)를 포함하는 심혈관 질병이 있거나; 연장된 QT 간격을 야기할 수 있는 약물을 제공받고 있는 환자.

평균 폐동맥압 > 25 mmHg.

이전 TKI 치료 동안 심각한 심혈관 AE의 경험을 가짐.

HSCT 이력을 가진 환자.

CML과 관련되지 않은 비정상 응고 기능이 있거나 상당한 출혈 장애가 있는 환자.

연구 진입 전 4주 이내에 큰 수술을 받은 환자.

CML과 관련되지 않은 출혈 질병의 이력이 있는 환자.

단시간의 스테로이드 이외에 면역억제 요법을 필요로 하는 환자.

세포학적으로 확인된 중추 신경계(CNS) 침범(무증상인 경우에는, 최초 치료 전에 척수액 검사가 반드시 필요한 것은 아님).

임상적으로 상당한 원발성 악성종양, 병행적으로 임상적으로 상당한 원발성 악성종양의 의료 이력이 있는 환자.

HIV+, A형, B형 또는 C형 간염을 포함한, 진행 중이거나 활성인 감염이 있는 환자.

연구 약물 내의 임의의 성분에 대해 알려진 알레르기.

임신 또는 수유 상태.

환자의 특성

기저선에서의 BCR-ABL 돌연변이 상태

명백한 경향(Patent Disposition)

치료 관련 유해 사건

치료 중인 기간

용량에 의한 용량 중단/감소로 이어지는 치료 관련 AE

안전성 프로파일 및 반응률

결과 분석

등록된 70명의 환자(CP n=58 및 AP n=12)는 화학식 I-A의 화합물 치료의 1회 이상의 사이클을 제공받았으며, 단지 1명의 환자만이 질병 진행으로 인해 본 연구로부터 탈퇴하였다. 중위 연령은 39세(범위: 23 내지 59세)였다. CML 진단으로부터 화학식 I-A의 화합물 치료의 시작까지의 중위 간격은 6.1년(1.1 내지 14.7년)이었다. 61명(87%)의 환자가 2가지 이상의 이전 TKI-요법을 제공받았다. 기저선에서 53명(76%)의 환자는 BCR-ABL 돌연변이를 가졌고, 45명(64%)은 T315I 돌연변이를 가졌다.

4.1회(1.0 내지 21.2회) 사이클의 중위 추적관찰에 대해, 화학식 I-A의 화합물 치료는 60 mg 코호트 이외의 용량 코호트 모두에서 내약성이 우수하였다. 모든 환자 중 67명(96%)의 환자는 1건 이상의 치료 관련 유해 사건(TRAE)을 경험하였고, 44명(63%)은 등급 3 내지 4의 TRAE(들)를 경험하였다(표 1). TRAE로 인한 본 연구로부터의 환자 탈퇴는 없었다. 60 mg 코호트 내의 3명의 환자 중 2명이 용량-제한 독성(DLT)을 경험하였고, 50 mg QOD로의 화학식 I-A의 화합물 치료가 최대 독성 용량(MTD)으로 간주되었다.

화학식 I-A의 화합물 치료의 항백혈병 활성이 본 연구에서 관찰되었다. 58명(100%)의 CP 환자 및 7명(58%)의 AP 환자를 포함한 65명(93%)의 환자는 3회 사이클 이내에 2 mg 내지 60 mg의 용량에서 CHR을 달성하였다. 화학식 I-A의 화합물 치료의 3회 이상의 사이클을 제공받은 47명의 평가 가능한 환자에서, 21명(54%)의 CP 환자 및 3명(38%)의 AP 환자를 포함한 24명(51%)은 12 mg 내지 50 mg의 용량에서 MCyR을 달성하였고, 12명(31%)의 CP 환자 및 2명(25%)의 AP 환자를 포함한 14명(30%)의 환자는 CCyR을 달성하였다. 총 6명(15%)의 CP 환자가 MMR을 달성하였다. 65% 초과의 환자가 사이클의 종료 시점에서 MCyR 또는 MMR을 달성하였다. 화학식 I-A의 화합물은 기저선에서 T315I 돌연변이를 갖거나 갖지 않는 환자에서 고도의 활성을 나타내었다(표 2).

1 mg 내지 60 mg 범위의 용량에서 화학식 I-A의 화합물 치료의 경구 투여 후에, 피크 농도는 2 내지 8시간째에 도달하였다. 제거는 선형인 것으로 나타났으며, 이때 평균 최종 T_1/2는 각각, 1일차에서는 15.3 내지 36.5시간이었고 27일차에서는 18.8 내지 42.5시간이었다(관찰 시간의 창 기간(window period)은 48시간임). 1일차 대비 27일차에서의 화학식 I-A의 화합물 치료의 AUC_0-t 및 C_max에 대한 비는 각각 1.03 내지 2.12 및 0.78 내지 1.93 범위였다. 따라서, 화학식 I-A의 화합물은 1 내지 60 mg 범위의 단회 또는 다회 경구 투여 용량 후에 C_max 및 AUC_0-t에 있어서 대략적으로 용량 비례적인 증가를 나타내었다. PD 연구 결과는 CRKL 인산화의 감소가 일정대로 진행되고 용량-의존적이었으며, 12 mg 내지 60 mg 범위의 용량에서 50% 이상의 감소가 관찰되었음을 보여주었다.

도 1a 및 도 1b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 효능(CHR n%)을 예시한다.

여기서, 도 1a는 총 82명의 CML-CP 환자의 98%가 CHR을 달성하였음을 나타내는데, 이에는 T315I⁺의 50명의 환자(96%가 CHR을 달성함) 및 T315I^-의 32명의 환자(100%가 CHR을 달성함)가 포함된다.

도 1b는 총 14명의 CML-AP 환자의 86%가 CHR을 달성하였음을 나타내는데, 이에는 T315I⁺의 11명의 환자(82%가 CHR을 달성함) 및 T315I^-의 3명의 환자(100%가 CHR을 달성함)가 포함된다.

도 2a 및 도 2b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 효능(MCyR n%)을 예시한다.

여기서, 도 2a는 총 66명의 CML-CP 환자 중 67%가 MCyR을 달성하였음을 나타내는데, 이들 중 14%는 PCyR을 달성하였고, 53%는 CCyR을 달성하였다. T315I⁺의 42명의 환자 중 78%가 MCyR을 달성하였고(이 중 4%는 PCyR을 달성하였고, 74%는 CCyR을 달성하였음); T315I^-의 24명의 환자 중 46%가 MCyR을 달성하였다(이 중 29%는 PCyR을 달성하였고, 17%는 CCyR을 달성하였음).

도 2b는 총 12명의 CML-AP 환자 중 25%가 MCyR을 달성하였음을 나타낸다. 이 중 T315I⁺의 9명의 환자 중 33%가 CCyR을 달성하였고, T315I^-의 3명의 환자는 반응률이 0이었다.

도 3a, 도 3b 및 도 3c는 1상 연구에서의 특정 용량(CP)에 대한 화학식 I-A의 화합물의 효능(MCyR n%)을 예시한다.

여기서, 도 3a는 30 mg의 용량이 투여될 때, 총 14명의 CML-CP 환자 중 50%가 MCyR을 달성하였음(이 중 14%는 PCyR을 달성하였고, 36%는 CCyR을 달성하였음)을 나타낸다. 여기서, T315I⁺의 7명의 환자 중 71%가 MCyR을 달성하였고(이 중 14%는 PCyR을 달성하였고, 57%는 CCyR을 달성하였음); T315I^-의 7명의 환자 중 28%가 MCyR을 달성하였다(이 중 14%는 PCyR을 달성하였고, 14%는 CCyR을 달성하였음).

도 3b는 40 mg의 용량이 투여될 때, 총 18명의 CML-CP 환자 중 54%가 MCyR을 달성하였음(이 중 16%는 PCyR을 달성하였고, 38%는 CCyR을 달성하였음)을 나타낸다. 여기서, T315I⁺의 10명의 환자 중 60%가 MCyR을 달성하였고(60% 전부가 CCyR을 달성하였음); T315I^-의 8명의 환자 중 50%가 MCyR을 달성하였다(이 중 38%는 PCyR을 달성하였고, 13%는 CCyR을 달성하였음).

도 3c는 50 mg의 용량이 투여될 때, 총 12명의 CML-CP 환자 중 83%가 MCyR을 달성하였음(이 중 25%는 PCyR을 달성하였고, 58%는 CCyR을 달성하였음)을 나타낸다. 여기서, T315I⁺의 8명의 환자 중 100%가 MCyR을 달성하였고(이 중 75%는 CCyR을 달성하였고, 25%는 PCyR을 달성하였음); T315I^-의 4명의 환자 중 50%가 MCyR을 달성하였다(이 중 25%는 PCyR을 달성하였고, 25%는 CCyR을 달성하였음).

도 4a 및 도 4b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 MMR(MCyR n%)을 예시한다.

여기서, 도 4a는 총 67명의 CML-CP 환자 중 31%가 MMR을 달성하였음을 나타내며, 이 중 T315I⁺의 43명의 환자 중 47%가 MMR을 달성하였고; T315I^-의 24명의 환자 중 4%가 MMR을 달성하였다.

도 4b는 총 12명의 CML-AP 환자 중 8%가 MMR을 달성하였음을 나타낸다. 이 중 T315I⁺의 9명의 환자 중 11%가 MMR을 달성하였고; T315I^-의 3명의 환자 중 0%가 MMR을 달성하였다.

도 5a 및 도 5b는 1상 연구에서의 화학식 I-A의 화합물의 혈장 농도-시간 프로파일을 예시한다.

결론

도 1 내지 도 5와 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 1상 임상 연구의 예비 결과는 신규한 제3 세대 TKI인 화학식 I-A의 화합물이 T315I 돌연변이를 갖거나 갖지 않는, CML-CP 및 CML-AP가 있는 TKI-저항성 환자의 치료에 있어서 안전하고 고도로 활성임을 보여주었다.

실시예 2

저항성 만성 골수성 백혈병 환자에서의 화학식 I-A의 화합물의 1상 연구의 추가의 효능 및 안전성 결과

화학식 I-A의 화합물은 T315I 돌연변이를 갖는 환자들을 포함하는 현재의 TKI-요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병(CML) 환자들의 치료를 위해 설계된다. 이 실험은 비교적 오랜 기간에 있어서의 화학식 I-A의 화합물의 효능 및 안전성 평가에 초점을 둔다.

방법:

2가지 이상의 이전 TKI에 대해 저항성 또는 불내약성이 있는 만성기 또는 가속기 CML 환자(각각 CP/CML-CP 및 AP/CML-AP) 또는 1가지 이상의 이전 TKI가 지속된 후의 BCR-ABL T315I M 환자에서 최대 내약 용량(MTD)을 결정하고 용량-제한 독성(DLT)을 확인하기 위한 화학식 I-A의 화합물의 오픈-라벨, 3+3 용량 점증, 1상 시험 설계. 화학식 I-A의 화합물을 1 mg 내지 60 mg 범위의 11개의 용량 코호트에서 28일 사이클에서 격일마다 1회(QOD) 경구 투여하였다. 적격한 환자들은 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성, 동의 철회, 또는 사망이 일어날 때까지 연속 치료를 제공받았다. 1차 효능 종점은 CP에 대해서는 주요 세포유전학적 반응(MCyR), 그리고 AP에 대해서는 완전 혈액학적 반응(CHR)이었다. MCyR은 부분 세포유전학적 반응(PCyR) 및 완전 세포유전학적 반응(CCyR)을 포함한다. 혈액 샘플을 PK 분석을 위하여 사이클 1 동안 1 내지 2일차 및 27 내지 28일차에서 다양한 시점에서 수집하였다.

결과:

87명의 CML-CP 및 14명의 CML-AP를 포함한 총 101명의 환자(이 중 71명(70.3%)은 남성 환자임)가 단제 QOD 용량으로서 화학식 I-A의 화합물을 제공받았다. T315I 돌연변이를 갖는 총 62명(61.4%)의 환자가 포함되었다. 추적관찰의 중위 지속기간은 11.2개월(범위, 1.2 내지 30.6개월)이었다. 중위 연령은 40세(범위: 20 내지 64세)이었다. CML 진단으로부터 화학식 I-A의 화합물 치료의 시작까지의 중위 간격은 5.83년(범위: 0.3 내지 15.2년)이었다. 대부분의 환자(98%)는 기저선 ECOG 상태가 0 내지 1이었다. 환자는 강하게 사전치료되었으며, 83명(83.8%)의 환자가 2가지 이상의 이전 TKI-요법을 제공받았다. 60 mg 코호트에서 3명의 환자 중 2명은 DLT를 경험하였고, 50 mg QOD가 MTD로서 간주되었다. MTD가 결정된 후에, 30 mg, 40 mg 및 50 mg QOD의 용량 수준으로 용량 증량을 구현하였다. 총 56명의 환자가 증량 파트에 포함되었다.

화학식 I-A의 화합물은 60 mg 코호트를 제외한 모든 용량 코호트에서 우수한 내약성을 나타내었다. 모든 환자 중 101명(100%)의 환자는 1건 이상의 치료 관련 유해 사건(TRAE)을 경험하였고, 가장 빈번한 TRAE는 등급 1 또는 등급 2로서 보고되었다. 가장 일반적인 등급 3/4 TRAE는 혈액학적 AE이었으며, 이에는 혈소판감소증(49.5%)이 포함되었다. AE의 발생률은 용량-의존적인 경향이 있었다. 사망 및 CTCAE 등급 5 사건 어느 것도 연구 중에 일어나지 않았다. (10% 이상의) 일반적인 TRAE의 발생률이 표 3에 나타나 있다.

화학식 I-A의 화합물은 ≥ 12 mg QOD 용량에서 강력한 항백혈병 활성을 나타내었다. 68명(67%)의 평가 가능한 환자에서, 화학식 I-A의 화합물은 CML 환자에서 강력한 항백혈병 활성을 나타내었다. 기저선에서 비-CHR을 갖는 68명의 평가 가능한 환자 중에서, 63명(92.6%)이 CHR을 달성하였으며, 이에는 각각 55명의 CP 환자 중 52명(94.5%) 및 13명의 AP 환자 중 11명(84.6%)이 포함되었다. 기저선에서 비-CCyR을 갖는 95명의 평가 가능한 환자 중에서, 각각, 81명의 CP 환자 중 56명(69.1%)이 49명(60.5%)의 CCyR을 포함한 MCyR을 달성하였고; 14명의 AP 환자 중 6명(42.9%)이 5명(35.7%)의 CCyR을 포함한 MCyR을 달성하였다. 100명의 평가 가능한 환자 중에서, 86명의 CP 환자 중 32명(37.2%) 및 14명의 AP 환자 중 5명(35.7%)이 각각 MMR을 달성하였다. 화학식 I-A의 화합물은 T315I 돌연변이를 갖는 환자에서 고도의 효능을 나타내었다(표 4, 도 6a, 도 6b). 반응률 및 반응 깊이는 시간 의존적인 경향이 있었다(도 7a).

9명의 환자(6명의 CP, 3명의 AP)가 본 연구로부터 탈퇴하였는데, 이에는 진행성 질병(n = 5, 2명의 CP 및 3명의 AP), 불내약성 AE(n=2), 동의 철회(n=1), 및 속발성 유방암(n=1)이 포함된다. 18개월에서의 무진행 생존율(PFS)은 CP 환자의 경우 94%이고, AP 환자의 경우 61%였다(도 7b).

1 내지 60 mg의 용량에서 화학식 I-A의 화합물의 단회 경구 투여 후, 화학식 I-A의 화합물의 피크 농도는 1일차에서 1 내지 12시간째에 도달하였으며, 이때 중위 T_max는 4 내지 8시간의 범위였다. 제거는 선형인 것으로 나타났으며, 이때 평균 최종 T_1/2는 1일차에서 17.5 내지 36.5시간이었다. 화학식 I-A의 화합물의 피크 농도는 27일차에서 1 내지 12시간째에 관찰되었으며, 이때 중위 T_max는 4 내지 6시간의 범위였다. 평균 최종 T_1/2는 27일차에서 19.8 내지 42.5시간의 범위였다(둘 모두의 관찰 시간 창(watching time window)은 48시간임). 1일차 대비 27일차에서의 화학식 I-A의 화합물의 AUC_0-48h 및 C_max의 평균비는 각각 1.15 내지 1.98 및 0.91 내지 1.66의 범위였는데, 이는 격일마다 1회 투여 계획에 대해 중간 정도의 축적을 시사한다. BCR-ABL 억제의 바이오마커인 PBMC 중의 CRKL 인산화의 감소는 화학식 I-A의 화합물로 치료된 53명의 평가 가능한 환자에서 용량 및 시간 의존적인 것으로 밝혀졌다.

결론: 화학식 I-A의 화합물은 상당한 그리고 지속적인 항종양 활성을 나타내며, 그것은 T315I 돌연변이를 갖는 환자를 포함하는 TKI-저항성 CML 환자에서 우수한 내약성을 나타낸다. 18개월에서의 무진행 생존율(PFS)은 CP 환자의 경우 94%이고, AP 환자의 경우 61%였다.

전임상적인 생체내(in vivo) 연구에서, 화학식 I-A의 화합물은 인간 CML 이종이식편 모델 및 뮤린 Ba/F3 세포 발현 BCR-ABL^WT 또는 BCR-ABL^T315I 돌연변이체로부터 유래된 동질유전자(isogenic) 모델에서 피하 종양의 완전 퇴행을 유도하였으며, BCR-ABL^WT 또는 BCR-ABL^T315I를 갖는 Ba/F3 세포를 보유하는 동질유전자 백혈병 마우스의 생존율을 상당히 개선하였다. Ba/F3 종양 보유 BCR-ABL^T315I의 마우스 모델의 경우, I-A의 화합물을 매 2일마다 1회(q2d), 또는 매 3일마다 1회(q3d) 경구 투여하였고, 대조군으로서 이마티닙을 1일 1회(qd) 투여하였으며, 그 결과가 도 8에 나타나 있다: 화학식 I-A의 화합물은 용량-의존적 방식으로 BCR-ABL^T315I 발현 Ba/F3 종양 보유 마우스의 생존을 상당히 지연시켰다.

실시예 3

이 실험에서는, BCR-ABL 복합 돌연변이 세포를 사용하여, BCR-ABL 복합 돌연변이 세포의 증식에 대한 화학식 I-A의 화합물 및 포나티닙의 억제 효과를 결정하였다. 이 실험은 화학식 I-A의 화합물이 포나티닙의 약물 저항성을 극복할 수 있는 잠재적인 효과적인 약제임을 입증하였다. BCR-ABL (F359V, H396R, E255K, Y253H, T315I, F317L) 돌연변이를 안정하게 발현하는 Ba/F3 세포를 중국 광저우 과학원(Guangzhou Academy of Sciences)의 Institute of Life and Health에 의해 제공받았다.

1. BCR-ABL(E255V, T315M, Y253H/E255V, Y253H/T315I, Y253H/F359V, T315I/F317L, F317L/F359V) 돌연변이를 안정하게 발현하는 돌연변이된 Ba/F3 세포주는 전기형질전환 방법에 의해 작제하였고, BCR-ABL (E255V/T315I, T315I/F359V) 돌연변이를 안정하게 발현하는 Ba/F3 세포주는 렌티바이러스 감염 방법에 의해 작제하였다. 세포 유전자 서열분석 결과는 BCR-ABL 돌연변이 유전자가 Ba/F3 세포의 게놈 내로 통합되었음을 확인시켜 주었다. 웨스턴 블롯팅(Western blotting) 결과는 이들 세포주에서의 BCR-ABL 단백질의 발현이 작제된 Ba/F3 안정하게 형질감염된 세포주의 타당성을 확인시켜 주었음을 나타낸다. 10% FBS(GIBCO, Cat# 10099-41) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 이중 항체(Basal Media, Cat# S110JV)를 함유하는 RPMI 1640(Base Media, Cat# L210KJ) 배지 중에서 세포를 배양하였다.

2. WST 검정에 의한, BCR-ABL 단일 돌연변이 또는 복합 돌연변이로 안정하게 형질감염된 BaF3 세포의 증식에 대한 약물의 효과

연속 희석에 의해 수득된 9-용량 농도를 갖는, 시험하고자 하는 샘플(화학식 I-A의 화합물 또는 포나티닙)의 용액을 96웰 배양 플레이트 내에 100 μl/웰로 비례적으로 첨가하였다. 희석물을 세포 블랭크 대조군으로서 사용하였다(세포에 첨가되는 시험하고자 하는 샘플은 제외함). 게다가, 음성 대조군(시험하고자 하는 샘플 및 세포는 제외함)을 준비하였다. 음성 대조군 웰에 더하여, 100 μl의 완전 배지 세포 현탁액을 각각의 웰에 첨가하였다. 희석물을 100 μl/웰로 음성 대조군 웰에 첨가하였다. 반복되는 3개의 웰을 이 실험에서 세팅하였다. 세포를 CO₂ 인큐베이터 내에서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 20 μl의 CCK-8 검출 용액(Shanghai Life iLab Biotech Co., LTD, Cat# D3100L4057)을 각각의 웰에 첨가하고, CO₂ 인큐베이터 내에서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 판독기에 의해 A450nm에서 OD 값을 측정하였다.

세포 생존력의 백분율은 하기 식을 사용하여 계산하였다:

(O.D. 시험 웰 - O.D. 음성 대조군 웰) / (O.D. 세포 대조군 웰 - O.D. 음성 대조군 웰) X 100

IC₅₀은 Graphpad Prism 6.0 소프트웨어(미국 콜로라도주 골든 소재의 Golden Software)의 비선형 회귀 데이터 분석 방법을 사용하여 계산하였다.

3. 결과

화학식 I-A의 화합물은 BCR-ABL^E255V/T315I, BCR-ABL^Y253H/E255V, BCR-ABL^T315M, BCR-ABL^Y253H/T315I, BCR-ABL^Y253H/F359V, BCR-ABL^T315I/F317L의 복합 돌연변이를 갖는 Ba/F3 세포에 대한 항증식 효과가 포나티닙보다 더 우수하며, 화학식 I-A의 화합물의 IC₅₀ 값은 포나티닙의 IC₅₀ 값보다 2 내지 9배 더 낮았다(표 5). 이 결과는 화학식 I-A의 화합물이 BCR-ABL 복합 돌연변이에 의해 야기된 포나티닙의 약물 저항성을 극복하기 위한 잠재적인 후보 약물임을 시사한다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법:
[화학식 I]

(상기 식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-4알킬옥시, 또는 페닐이고; R₂는 수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, 또는 할로겐임).
제1항에 있어서, 암은 혈액학적 악성종양인, 방법.
제2항에 있어서, 혈액학적 악성종양은 백혈병인, 방법.
제2항에 있어서, 혈액학적 악성종양은 만성 골수원성 백혈병(chronic myelogenous leukemia)인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia) 환자의 치료 시에 수행되는, 방법.
제5항에 있어서, 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자는 BCR-ABL 돌연변이가 원인이 된 것인, 방법.
제6항에 있어서, BCR-ABL 돌연변이는 T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H, 또는 BCR-ABL^WT 돌연변이인, 방법.
제7항에 있어서, BCR-ABL 돌연변이는 T315I 돌연변이인, 방법.
제6항에 있어서, 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자는 BCR-ABL 복합 돌연변이가 원인이 된 것이고, 바람직하게는 티로신 키나제 억제제는 포나티닙인, 방법.
제9항에 있어서, BCR-ABL 복합 돌연변이는 BCR-ABL^E255V/T315I, BCR-ABL^Y253H/E255V, BCR-ABL^T315M, BCR-ABL^Y253H/T315I, BCR-ABL^Y253H/F359V, 또는 BCR-ABL^T315I/F317L, 또는 상기 유형의 돌연변이 중 하나 이상인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 사이클 동안 매 1일마다, 매 2일마다, 또는 매 3일마다 투여되며, 상기 치료 사이클은 20 내지 40일, 바람직하게는 25 내지 35일, 더 바람직하게는 28일 치료 사이클인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 1 mg 내지 60 mg인, 방법.
제13항에 있어서, 치료적 유효량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg 또는 약 60 mg인, 방법.
제1항에 있어서, R₁은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₂는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 불소, 염소, 또는 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
[화학식 I-A]

.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 고체 투여 형태인, 방법.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 BCR-ABL 돌연변이체와 접촉하는 것을 포함하는, BCR-ABL 돌연변이체를 억제하는 방법:
[화학식 I]

(상기 식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-4알킬옥시, 또는 페닐이고; R₂는 수소, C_1-4알킬, C_3-6 사이클로알킬, 또는 할로겐임).
제18항에 있어서, BCR-ABL 돌연변이체는 T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H, 또는 BCR-ABL^WT인, 방법.
제18항에 있어서, BCR-ABL 돌연변이체는 T315I인, 방법.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
[화학식 I-A]

.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 억제는 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 수행되는, 방법.
제22항에 있어서, 억제는 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자에서 수행되는, 방법.
제23항에 있어서, 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자는 BCR-ABL 돌연변이가 원인이 된 것인, 방법.
제24항에 있어서, BCR-ABL 돌연변이는 T315I, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H, 또는 BCR-ABL^WT 돌연변이인, 방법.
제24항에 있어서, BCR-ABL 돌연변이는 T315I인, 방법.
제24항에 있어서, 현재의 티로신 키나제 억제제 요법에 저항성이 있는 만성 골수성 백혈병 환자는 BCR-ABL 복합 돌연변이가 원인이 된 것이고, 바람직하게는 티로신 키나제 억제제는 포나티닙인, 방법.
제27항에 있어서, BCR-ABL 복합 돌연변이는 BCR-ABL^E255V/T315I, BCR-ABL^Y253H/E255V, BCR-ABL^T315M, BCR-ABL^Y253H/T315I, BCR-ABL^Y253H/F359V, 또는 BCR-ABL^T315I/F317L, 또는 상기 유형의 돌연변이 중 하나 이상인, 방법.
제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 방법:
[화학식 I-A]

.
제29항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 사이클 동안 매 1일마다, 매 2일마다, 또는 매 3일마다 투여되며, 상기 치료 사이클은 20 내지 40일, 바람직하게는 25 내지 35일, 더 바람직하게는 28일 치료 사이클인, 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 치료적 유효량은 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 1 mg 내지 60 mg인, 방법.
제31항에 있어서, 치료적 유효량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg 또는 약 60 mg인, 방법.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, BCR-ABL 돌연변이체를 억제하기 위한, 또는, 만성 골수원성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 약제학적 조성물은 투여 단위 형태로 제형화되며, 조성물 내의 화합물의 양은 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 1 mg 내지 60 mg, 가장 바람직하게는 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 또는 약 8 mg인, 약제학적 조성물.
BCR-ABL 돌연변이체를 억제하기 위한, 또는, 만성 골수원성 백혈병을 포함하는 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 28일 치료 사이클 동안 격일마다 1회(QOD) 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg 또는 약 20 mg의 양으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제32항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후의 화학식 I-A의 화합물의 피크 농도는 약 2 내지 8시간째, 또는 4 내지 8시간째에서 일어나는 것인, 방법.