PT2094709E - Tiazolepirazolopirimidinas a título de antagonistas dos receptores crf1 - Google Patents
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Description
ΡΕ2094709 1
DESCRIÇÃO
"TIAZOLEPIRAZOLOPIRIMIDINAS A TÍTULO DE ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES CRF1"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a novos compostos de tiazolepirazolopirimidina, às suas composições farmacêuticas, e à sua utilização a titulo de antagonistas dos receptores do factor 1 de libertação de corticotropina (CRF1) no tratamento de patologias psiquiátricas e neuro-endocrinológicas, de doenças neurológicas, e da sindrome metabólica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 factor de libertação da corticotropina (CRF) é um péptido com 41 aminoácidos que é o principal regulador fisiológico da secreção do péptido derivado da pró-opiome-lanocortina (POMC), a partir da parte anterior da glândula pituitária. Para além do seu papel endócrino na glândula pituitária, a localização imuno-histoquímica do CRF demonstrou que a hormona tem uma larga distribuição extra-hipotalâmica no sistema nervoso central e produz um largo espectro de efeitos autonômicos, electrofisiológicos e comportamentais consistentes com um papel como neurotrans- 2 ΡΕ2094709 missor ou neuromodulador, no cérebro. Também há dados que levam a concluir que o CRF desempenha um papel significativo na integração da resposta do sistema imune aos agentes de stresse fisiológico, psicológico, e imunológico. 0 CRF tem sido implicado em patologias psicológicas e em doenças neurológicas, incluindo a depressão e a ansiedade, bem como nas seguintes: doença de Alzheimer, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, epilepsia, enxaqueca, abuso de álcool e de substâncias e os sintomas de cessação associados, obesidade, sindrome metabólica, hiperplasia congenital das supra-renais, doença de Cushing, hipertensão, apoplexia, sindrome de intestino irritável, ulceração gástrica induzida pelo stresse, sindrome pré-menstrual, disfunção sexual, parto prematuro, patologias inflamatórias, alergias, esclerose múltipla, dor visceral, patologias do sono, tumores da pituitária ou tumores ectópicos derivados da pituitária, sindrome de fadiga crónica e fibromialgia.
Os subtipos dos receptores CRF, CRF1 e CRF2, têm sido identificados e estão distribuídos de forma heterogénea no cérebro, sugerindo deste modo uma diversidade funcional. Por exemplo, os receptores CRF1 do cérebro, com uma distribuição larga, estão fortemente implicados nas emoções que acompanham a exposição a agentes ambientais stressantes. De forma significativa, parecem ser os receptores CRF1, e não os CRF2, que mediam comportamentos 3 ΡΕ2094709 do tipo dos que geram ansiedade. Uma distribuição mais discreta septal/hipotalâmica e a disponibilidade de ligan-dos endógenos alternativos sugerem um papel funcional diferente para o receptor CRF2. Por exemplo, foi descrito que um novo neuropéptido da família dos CRF com afinidade preferencial para com os receptores CRF2, em relação aos CRF1, suprime o apetite sem originar o perfil de activação comportamental observado com o agonismo selectivo para CRF1. Noutros casos, o agonismo em relação a CRF2 origina efeitos semelhantes ao reportado para os antagonistas de CRF1 ou pela eliminação do gene de CRF1. Por exemplo, enquanto os agonistas de CRF2 têm sido propostos a título de agentes contra a obesidade, os antagonistas de CRF1 também podem constituir um tratamento importante da obesidade.
Determinadas pirrolo[2,3-d]pirimidinas, pirrolo-[3,2-d]pirimidinas, pirazolo[1,5-a]pirimidinas, 1,2,3-tri-azolo[4,5-b]piridinas, e pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, úteis a título de antagonistas de CRF, são descritas nos WO 94/13.676, WO 97/29.109, WO 98/08.847, e WO 98/03.510. e da A invenção presente proporciona novas tiazolepi-razolopirimidinas úteis a título de antagonistas dos receptores CRF1. Atento quanto se expôs acima, é desejável obterem-se novos antagonistas de CRF1 eficazes e selec-tivos, a título de agentes terapêuticos potencialmente valiosos para o tratamento de patologias psiquiátricas e neuroendocrinológicas, de doenças neurológicas, 4 ΡΕ2094709 síndrome metabólica. Para além disto, uma vez que maior parte dos fármacos comerciais para o SNC e cardiovasculares exibem perfis de biodisponibilidade e farmacocinéticos desfavoráveis, é também desejável obterem-se novos compostos com perfis de biodisponibilidade e farmacocinéticos favoráveis, quando comparados com os de antagonistas de CRF j+a conhecidos, tais como os CP 154.526 e NBI30775.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa concretização, a invenção presente proporciona um composto com a fórmula I
Fórmula I na qual: 1 2 R e R sejam independentemente etilo ou n- propilo; R3 seja hidrogénio, Cl, Br, metilo, trifluoro-metilo ou metoxilo; ΡΕ2094709 5 n- R4 seja hidrogénio, Br, R8R4>N-, metoximetilo, butilo, acetamido, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo,
Ra e Rb sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C3, H2NCH2CH2-, (CH3)3C0C(0)NHCH2CH2-, ou CH3CH2CH2NHCH2CH2-; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Noutra concretização, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica incluindo: um composto com a fórmula I, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Noutra concretização, a invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da depressão, da ansiedade, do abuso do álcool ou de substâncias, da obesidade, da hipertensão, da sindrome metabólica, da sin-drome de intestino irritável, da epilepsia, da apoplexia, das patologias do sono, da alergia, da enxaqueca, da sindrome pré-menstrual, da infertilidade, da disfunção sexual, da hiperplasia congénita das supra-renais, da doença de Cushing, do parto prematuro, da ulceração gástrica induzida pelo stresse, das patologias inflamatórias, dos tumores da pituitária ou dos tumores ectópicos derivados da 6 ΡΕ2094709 pituitária, da sindrome de fadiga crónica, da fibromialgia, da dor visceral ou e da esclerose múltipla.
Noutra concretização, a invenção presente diz respeito a um composto com a fórmula I, ou a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento da depressão, da ansiedade, do abuso do álcool ou de substâncias, da obesidade, da hipertensão, da sindrome metabólica, da sindrome de intestino irritável, da epilepsia, da apoplexia, das patologias do sono, da alergia, da enxaqueca, da sindrome pré-menstrual, da infertilidade, da disfunção sexual, da hiperplasia congénita das supra-renais, da doença de Cushing, do parto prematuro, da ulceração gástrica induzida pelo stresse, das patologias inflamatórias, dos tumores da pituitária ou dos tumores ectópicos derivados da pituitária, da sindrome de fadiga crónica, da fibromialgia, da dor visceral ou e da esclerose múltipla.
Noutra concretização, a invenção presente diz respeito a um composto com a fórmula I, ou a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização em terapia.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Tal como se utiliza acima, e todo ao longo da especificação da invenção, deverá entender-se que os termos e expressões que se seguem terão os seguintes significados, 7 ΡΕ2094709 excepto nos locais em que seja expressamente indicado algo em contrário: "Alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado, linear ou ramificado, contendo entre 1 e 5 átomos de carbono na cadeia. "Excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a um veiculo, solução, ou aditivo de formulação do ponto de vista farmacêutico, para melhorar as caracteristicas da formulação. Estes excipientes têm que ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não podem ser nocivos para o indivíduo a quem ela se administre, sendo bem conhecidos dos especialistas da técnica (veja-se, por exemplo, Remington: 'Pharmaceutical Sciences', 19a Edição, Mack
Publishing Company, 1995). "Sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere-se aos sais de adição a ácidos e aos sais de adição a bases, orgânicos ou inorgânicos, relativamente não tóxicos, dos compostos da invenção presente. Podem preparar-se estes sais in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos. Em particular, podem preparar-se os sais de adição a ácidos fazendo reagir em separado o composto purificado sob a sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico que seja aceitável, isolando-se em seguida o sal que deste modo se formou (veja-se, por exemplo, Remington: 'Pharmaceutical Sciences', 19a Edição, Mack Publishing Company, 1995). "Quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" ou "quantidade eficaz" significa a quantidade do composto ΡΕ2094709 com a fórmula I, da invenção presente, ou de uma composição farmacêutica de um composto com a fórmula I da invenção presente, que originará a resposta biológica ou medicinal ou o efeito terapêutico pretendido, num tecido, sistema, animal ou ser humano, que era pretendido por parte do investigador, veterinário, ou médico, ou por outro clinico. Pretende-se que os termos "tratamento", "tratar", "tratando", e outros semelhantes, incluam tanto tornar mais lenta como inverter a progressão de uma patologia. Estes termos também incluem aliviar, melhorar, atenuar, eliminar, ou diminuir, um ou mais sintomas de uma patologia ou de um estado, mesmo se a patologia ou o estado não forem de facto eliminados e mesmo se a progressão da patologia ou do estado não for ela própria tornada mais lenta ou invertida. 0 termo "tratamento" e os termos semelhantes também incluem o tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e o paliativo. A prevenção da doença é manifestada por um prolongamento do período antes de, ou por um atraso, do despontar dos sintomas da doença. 0 símbolo "-" numa estrutura molecular, indica a posição de ligação para aquele substituinte específico.
Quando qualquer variável ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, a sua definição em cada uma das suas ocorrências é independente da sua definição em qualquer uma das outras suas ocorrências. Além disto, são permitidas combinações de substi-tuintes e/ou de variáveis apenas quando essas combinações 9 ΡΕ2094709 originem compostos estáveis. Ao seleccionar compostos da invenção presente, um indivíduo com conhecimentos médios da técnica reconhecerá que os diversos substituintes, isto é, R1, R2, etc., têm que ser seleccionados em conformidade com os bem conhecidos princípios da conectividade das estruturas químicas.
Nos termos da nomenclatura padrão que se utiliza todo ao longo deste documento, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita em primeiro lugar, seguida pela funcionalidade adjacente em relação ao ponto de ligação. Por exemplo, um substituinte arilcarbonilamino-alquilo é equivalente a aril-C(0)-NH-alquilo-. A invenção presente inclui as seguintes concretizações, que em alternativa podem ser combinadas umas com as outras: (a) Um composto com a fórmula I na qual R1 e R2 sejam etilo; (b) Um composto com a fórmula I na qual R1 e R2 sejam n-propilo; (c) Um composto com a fórmula I na qual R3 seja Cl, Br, metilo ou trifluorometilo; (d) Um composto com a fórmula I na qual R3 seja
Cl; ΡΕ2094709 10 a fórmula I na qual R1 R2 seja Cl, e R4 (e) Um composto com a fórmula I na qual R Br; (f) Um composto com a fórmula I na qual R4
RaRbN-, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, CH, J. (g) Um composto com a fórmula I na qual R4 morfolin-4-ilo; (h) Um composto com a fórmula I na qual R4 Ή N- (i) Um composto com a fórmula I na qual Ra sejam independentemente alquilo C1-C3; (j) Um composto com a fórmula I na qual R1 sejam etilo, R2 seja Cl, e R4 seja morfol ilo; (k) Um composto com sejam n-propilo, morfolin-4-ilo; seja seja ou seja seja e R6 e R3 n-4- e R3 seja e R3 Ln-4- 1
Um composto com a fórmula I na qual R1 2 ilo; 3 sejam etilo, R2 seja Br, e R4 seja morfol ΡΕ2094709 11 (m) Um composto com a fórmula I na qual R1 e R2 sejam n-propilo, R3 seja Br, e R4 seja morfolin-4-ilo; (n) Um composto com a fórmula I na qual R e CH, R2 sejam etilo, R3 seja Cl, e R4 seja
Ή H Γ 3 N. N _ff (o) Um composto com a fórmula sejam n-propilo, R3 seja Cl, I na qual R e CH,4 +Ò e R4 seja N' R2
(p) Um composto com a fórmula I na qual R e CH.
R
Jl sejam etilo, R seja Br, e R seja (q) Um composto com a fórmula I na qual R1 sejam n-propilo, R3 seja Br, e R4 seja Ή Ν' e R CH, i 3 N. ,N -Jf . 2 (r) A utilização de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para tratar a depressão ou a ansiedade; (s) A utilização de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista ΡΕ2094709 12 farmacêutico, para tratar o abuso de álcool ou de substâncias; (t) A utilização de um composto com a Fórmula I, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para tratar o abuso de álcool ou de substâncias e os sintomas da cessação correspondentes; (u) Um composto com a aceitável do ponto exibindo um valor de 500 nM; (v) Um composto com a aceitável do ponto exibindo um valor de < 50 nM; (w) Um composto com a aceitável do ponto exibindo um valor de < 5 nM ; fórmula I, ou um seu sal de vista farmacêutico, Ki para ligação a CRF1 < fórmula I, ou um seu sal de vista farmacêutico, Ki para a ligação a CRF1 fórmula I, ou um seu sal de vista farmacêutico, Ki para a ligação a CRF1 (x) Um composto com a fórmula I, ou a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, exibindo um valor de Ki para a ligação a CRF1 < 500 nM e ligando-se select ivamente a CRF1 (isto é, com um Ki inferior) em relação a CRF 2; 13 ΡΕ2094709 (y) Um composto com a fórmula I, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, exibindo um valor de Ki para a ligação a CRF1 < 50 nM e ligando-se selectivamente a CRF1 (isto é, com um Ki inferior) em relação a CRF2; (z) Um composto com a fórmula I, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, exibindo um valor de Ki para a ligação a CRF1 < 5 nM e ligando-se selectivamente a CRF1 (isto é, com um Ki inferior) em relação a CRF2; e/ou (aa) Compostos específicos exemplificados com biodisponibilidade e perfis farmacocinéticos superiores em relação a alguns antagonistas de CRF conhecidos (por exemplo, o CP 154526 e o NBI30775), tais como o do Exemplo 15.
Os compostos da invenção presente são preferivelmente formulados em composições farmacêuticas administradas por duma diversidade de vias. Preferivelmente, essas composições destinam-se a uma administração pela via oral. Estas composições farmacêuticas e os processos para as preparar são bem conhecidos na técnica (veja-se, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, et al., editores, 19a edição, Mack Publishing Co., 1995) . 14 PE2094709
Os compostos com a fórmula I sao em geral eficazes numa larga gama de dosagens.
Por exemplo, as dosagens diárias são normalmente de entre cerca de 0,0001 e cerca de 30 mg/kg de massa corporal. Em alguns casos podem ser mais do que suficientes níveis de dosagem inferiores ao limite inferior que consta acima, enquanto noutros casos poderão ser empregues doses ainda maiores sem que se provoque qualquer efeito colateral nocivo, e portanto a gama de dosagem acima não deve ser entendida como limitativa do âmbito da invenção, de forma alguma. Deve entender-se que a quantidade de composto que de facto se administra será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo o estado a tratar, a via de administração seleccionada, o composto ou compostos que se pretende administrar, a idade, peso e resposta do paciente individual, bem como a severidade dos sintomas do paciente. Os compostos com a fórmula I são antagonistas de CRF-I e, como tal, são úteis para tratar estados que se possam tratar diminuindo o tónus ou a estimulação dos receptores de CRF1. 0 factor de libertação de corticotropina (CRF), um péptido com 41 aminoácidos que é o principal regulador fisiológico da secreção do péptido derivada da pró-opiomelanocortina (POMC) proveniente da parte anterior da glândula pituitária [J. Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale et al., Science 213: 1394 (1981)], tem sido ligado a diversos estados de doença. Por exemplo, para além do seu papel endócrino na glândula pituitária, a localização imuno-histoquímica do CRF demonstrou que esta hormona apresenta 15 ΡΕ2094709 uma larga distribuição extrahipotalâmica, no sistema nervoso central, e produz um largo espectro de efeitos autónomos, electrofisiológicos e comportamentais, consistentes com um papel de neurotransmissor ou de neuromo-dulador no cérebro [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)] . Também há dados de que o CRF desempenha um papel significativo na integração da resposta do sistema imunoló-gico com os agentes de stresse fisiológico, psicológico, e imunológico [veja-se, por exemplo, J. E. Blalock, Physiological Reviews 69: 1 (1989); J. E. Morley, Life Sei. 41: 527 (1987)]. 0 CRF está envolvido em patologias psiquiátricas e doenças neurológicas incluindo a depressão e a ansiedade [D. M. Nielsen, Life Sei. 78: 909-919; Η. E.
Kunzel et al., J. Psychiatr. Res. 37: 525-533; D. R. Gehlert et al., Eur. J. Pharmacol. 509: 145-153]. Também foi postulado um papel para o CRF na etiologia e patofisiologia da doença de Alzheimer, da doença de Huntington, da paralisia supranuclear progressiva e da esclerose lateral amiotrófica, uma vez que se relacionam com a disfunção dos neurónios de CRF no sistema nervoso central [pode ver-se uma revisão em: E. B. De Souze, Hosp. Practice 23: 59 (1988)]. Demonstrou-se que a administração crónica de CRF leva a uma incapacidade do funcionamento do sistema de dopamina, o que sugere um papel na doença de Parkinson [E. Izzo et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 81: 701-708 (2005)]. Outras patologias neurológicas nas quais o CRF está envolvido incluem a epilepsia [T. Z. Baram et al., Brain Res. 770: 89-95 (1997)] e a enxaqueca [T. C. 16 ΡΕ2094709
Theoharides et al., Endocrinology 136: 5745-5750 (1995)]. O CRF já tem sido implicado no abuso de álcool e de substâncias bem como nos sintomas de cessação associados [D. H. Overstreet et ai., Pharmacol. Biochem. Behav. 77: 405-413; Y. Shaham et ai., Psychopharmacology (Bed) 137: 184-190] . Para além disto, há dados que apontam para um papel do CRF em diversas patologias endócrinas e doenças cardiovasculares tais como a obesidade [E. Timofeeva e D. Richard, Neuroendocrinology 66: 327-340 (1997)], na sindrome metabólica [A. M. Ward et ai., Metabolism 53: 720-726(2004)], na hiperplasia congénita das supra-renais [D. P. Merke e G. B. Cutler Jr., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30: 121-135 (2001)], na doença de Cushing [M. Labeur et ai., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 4: 335-342 (2004)], na hipertensão [R. J. Briscoe, et ai., Brain Res. 881: 204-207 (2000)], e na apoplexia [S. L. Stevens et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 23: 1151-1159 (2003)]. Demonstrou-se que perturbações gástricas tais como a sindrome de intestino irritável [Y. Tache et ai., Eur J. Surg. Suppl: 16-22 (2002)] e a ulceração gástrica induzida pelo stresse [K. E. Gabry et al., Mol. Psychiatry 7: 474-483, 433 (2002)] se encontram relacionadas com o CRF. Para além disto, existem indicações de que o CRF desempenha um papel em diversas áreas da saúde feminina humana, por exemplo, na sindrome pré-menstrual [F. Facchinetti et al., Psychosom. Med. 56: 418-422 (1994)], na infertilidade [L. Ghizzoni et al., Endocrinology 138: 4806-4811 (1997)], da disfunção sexual [J. E. Jones et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R591-597 (2002)], e no parto prematuro [P. D. Wadhwa et al., Am. J. Obstet. 17 ΡΕ2094709
Gynecol. 191: 1063-1069 (2004)]. Também existem dados atribuindo um papel significativo ao CRF no sistema imunológico, indicando existir um potencial terapêutico para se tratarem patologias inflamatórias [A. Gravanis e A. N. Margioris, Curr. Med. Chem. 12: 1503-1512 (2005)], alergias [L. K. Singh et al., Brain Behav. Immun. 13: 225-239 (1999)], esclerose múltipla e outras patologias auto-imunes [C. Benou et al., J. Immunol. 174: 5407-5413 (2005)]. Para além de quanto antecede, o CRF tem sido implicado na dor visceral [M. Nijsen et al., Neurogastroenterol. Motil. 17: 423-432 (2005)], nas perturbações do sono [T. M. Buckley e A. F. Schatzberg, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90: 3106-3114 (2005)], nos tumores da pituitária e nos tumores ectópicos derivados da pituitária [K. D. Dieterich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 3327-3331 (1998)], na síndrome de fadiga crónica e na fibromialgia [G. Neeck e L. J. Crofford, Rheum. Dis. Clin. North Am. 26: 989-1002 (2000)].
Os subtipos do receptor de CRF, CRF1 e CRF2, têm sido identificados e encontram-se heterogeneamente distribuídos no cérebro [D. T. Chalmers et al., TIPS 17: 166-72 (1996)] sugerindo por esta razão uma diversidade funcional potencial [S. C. Heinrichs et al., Regul. Peptides 71: 15 (1997)]. Por exemplo, os receptores de CRF1 largamente distribuídos por todo o cérebro estão fortemente implicados nas emoções que acompanham a exposição a agentes stressantes ambientais [G. Liebsch et al., Regul. Peptides 59: 229-39 (1995); D. W. Schulz, PNAS 93: 10477-82 (1996)]. De um modo significativo, os receptores CRF1, e não os CRF2, 18 ΡΕ2094709 parecem mediar comportamentos de génese de ansiedade seleccionados [Heinrichs et al., 1997]. Uma distribuição mais discreta septal/hipotalâmica [D. T. Chalmers et al., J. Neurosci. 15(10): 6340-50 (1995)] e a disponibilidade de ligandos endógenos alternativos [J. Vaughan et al., Nature 378: 287-92 (1995)] sugerem um papel funcional diferente para o receptor CRF2 [Heinrichs et al., 1997]. Por exemplo, foi descrito que um novo neuropéptido da família dos CRF com uma afinidade preferencial para os CRF2 em relação aos CRF 1, que suprime o apetite sem originar o perfil de activação comportamental observado aquando do agonismo selectivo dos CRF1 (H. Tezval et al., PNAS 101(25): 9468-9473 (2004)]. Em alguns casos, o agonismo de CRF2 origina efeitos semelhantes aos descritos para os antagonistas de CRF1 ou para a excisão do gene de CRF1 [S. C. Heinrichs, Trends in Pharmacological Sciences 20(8): 311-5 (1999)]. Por exemplo, enquanto os agonistas de CRF2 foram propostos como agentes contra a obesidade, os antagonistas de CRF1 também podem constituir um tratamento importante para a obesidade [C. Contoreggi et al., Neuroendocrinology 80(2): 111-23 (2004)].
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Todos os compostos da invenção presente podem ser preparados quimicamente, por exemplo, seguindo as vias sintéticas que se descrevem adiante. No entanto, a descrição que se segue não pretende limitar de forma alguma o âmbito da invenção presente. Por exemplo, os passos sintéticos específicos para cada uma das vias descritas podem ser combinados de modos diferentes, ou utilizados em 19 ΡΕ2094709 conjunto com passos de outros esquemas diferentes, para se prepararem compostos adicionais com a fórmula I. Podem recuperar-se os produtos de cada passo por métodos convencionais incluindo a extracção, a evaporação, a precipitação, a cromatografia, a filtração, a trituração, a cristalização, e outras semelhantes. Nos Esquemas adiante todos os substituintes, a não ser aonde se indicar algo em contrário, são tal como previamente definidos e os reagentes adequados são bem conhecidos e entendidos na técnica.
Esquema 1
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20 ΡΕ2094709
Pode conseguir-se a formação de um composto com a fórmula (6a,b), (7), ou 8(a-c) recorrendo às reacções representadas no Esquema 1. Um composto apropriado com a fórmula (6a,b), (7), ou (8a-c) é um em que R1 e R2 sejam tal como se definiram para a fórmula I, e R3a = H ou CH3, R3b = Br ou CH3 e R3c = H, CH3, ou Br.
No Passo 1 do Esquema 1, transforma-se a pirazo-lo[1,5-a]pirimidina-7-ona com a fórmula (1) na 7-cloro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina utilizando oxicloreto de fósforo e dimetilanilina num solvente inerte, tal como o tolueno, à temperatura de refluxo do solvente.
No Passo 2, faz-se reagir um reagente de Grignard com a fórmula (3) (X = Cl ou Br) com o cloreto com a fórmula (2), num solvente inerte tal como o tolueno, à temperatura de refluxo, para se obter a 7-alquilpira-zolopirimidina com a fórmula (4). Em alternativa, pode obter-se uma 7-alquipirazolopirimidina com a fórmula (4) tal como se ilustra nos Passos 3, 4, e 5. No Passo 3 acila-se o acetoacetato de etilo com um halogeneto de ácido com a fórmula (4a) na presença de cloreto de magnésio, para se obter um diceto-éster com a fórmula (4b). O diceto-éster com a fórmula (4b) é descarboxilado em condições de Krapcho para se obter a dicetona com a fórmula (4c) . Por exemplo, aquece-se (4b) em sulfóxido de dimetilo a uma temperatura de entre cerca de 130 e 170°C para se conseguir a descarboxilação. No Passo 5, cicliza-se a dicetona com a fórmula (4c) com 3-amino-5-metilpirazole para se obter a 7- 21 PE2094709 alquilpirazolopirimidina com a fórmula (4), num solvente prótico tal como metanol, etanol, ou ácido acético. Nas condições preferidas recorre-se a ácido acético a uma temperatura de entre cerca de 0 e 60°C. Funcionaliza-se a pirazolopirimidina com a fórmula (4) a uma iodopirazolopi-rimidina com a fórmula (5) no Passo 6, utilizando um excesso de N-iodossuccinimida em acetonitrilo.
No Passo ou no 8 do Esquema 1, faz-se reagir a iodopirazolopirimidina com a fórmula (5) com um halogeneto de tiazole-zinco numa reacção de acoplamento cruzado de Negishi para se obter uma tiazolilpirazolopirimidina com a fórmula (6a) ou (6b) (Jensen, J.; Skjaerbaek, N.; Vedso, P. Synthesis 2001, 128). Gera-se o halogeneto de tiazole-zinco recorrendo a métodos que são bem conhecidos dos especialistas da técnica. Por exemplo, no Passo 7, trata-se o 2-trimetilsilaniltiazole com n-, sec-, ou terc-butil-lítio, seguindo-se uma permuta zinco-litio com o ZnCl2. Acopla-se o reagente de organozinco com a iodopirazolopirimidina com a fórmula (5) na presença de um catalisador de paládio, por exemplo o dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio (II)-diclorometano, num solvente inerte, tal como o THF, à temperatura de refluxo durante entre cerca de 12 e 36 horas, para se obter uma tiazolepirazolopirimidina com a fórmula (6a). Em alternativa, no Passo 8, gera-se um brometo de tiazole zinco utilizando 5-bromo-4-metiltiazole e zinco metálico, e utiliza-se no acoplamento cruzado de Negishi essencialmente tal como se descreveu para o Passo 7, para se obter uma tiazolepirazolopirimidina com a fórmula (6b). 22 ΡΕ2094709 NO Passo 9 do Esquema 1, broma-se um tiazole com a fórmula (6a, b) para se obter um bromotiazole (ou um dibromotiazole) com a fórmula (7), na qual R3b = Br ou CH3. Broma-se o tiazole com 1 ou com 2 eq. de N-bromossucci-nimida, consoante R3a seja respectivamente CH3 ou H.
Obtém-se um alquiltiazole com a fórmula (8a-c) quer a partir de um tiazole com a fórmula (6a, b) no Passo 11, quer de um bromotiazole com a fórmula (7) no Passo 10. No Passo 10, uma permuta halogéneo-lítio partindo de n-, sec-, ou t-butil-litio proporciona um reagente de tiazole-litio, que se faz subsequentemente reagir com electrófilos, tais como halogenetos de alquilo, tais como o éter metil-iodometílico ou o iodobutano. No Passo 11, forma-se o reagente de tiazole-lítio por desprotonação utilizando n-, sec-, ou terc-butil-lítio e depois subsequentemente faz-se reagir com um electrófilo, tal como o éter metiliodometí-lico ou o iodobutano. Um especialista da técnica entenderá que o sistema anelar do tiazole é facilmente funcionalizado e que os tiazoles intermediários tais como o 2-trimetilsilanil-tiazole (Dondoni, A.; et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 1748) são fáceis de preparar. Obtém-se o 5-bromo-4-metiltiazole por bromação do 4-metiltiazole com bromo em ácido acético (Collins, I. J., et al. WO 2003/093.252, 13 de Novembro de 2003). Prepara-se facilmente a 2,5-dimetil-4ií-irazolo [ 1,5-a] pirimidina-7-ona (1) por condensação do acetoacetato de etilo com a 5-metil-2fí-pirazol-3-ilamina em ácido acético ao refluxo. ΡΕ2094709 23
Esquema 2
Pode levar-se a cabo a formação de um composto com a fórmula (9), (10), ou (11) de acordo com as reacções tal como representadas no Esquemas 2. Um composto apropriado com a fórmula (9), (10), ou (11) é um composto em que R1, R2, Ra, e Rb sejam tal como se definiram para a fórmula I e R3b = Br ou CH3, e R4a = -NRaRb ou -N-morfoli-nilo, e "het" seja definido tal como se representou.
No Passo 1, acopla-se um bromotiazole com a fórmula (7) com um reagente heterocíclico de zinco por uma reacção de acoplamento cruzado de Negishi para se obter um hetericlo de tiazole com a fórmula (9). Por exemplo, trata-se o 1-metil-l,2,4-triazole com n, sec-, ou terc-butil-lítio, e em seguida com cloreto de zinco, a cerca de entre 24 PE2094709 -80 e -65°C, e faz-se reagir in situ com um bromotiazole com a fórmula (7). De preferência leva-se a cabo a reacção num solvente inerte, tal como o THF, na presença de um catalisador de paládio, tal como o dicloro[1,1'-bis(dife-nil-fosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano ou tetra-quis(trifenilfosfina)paládio(0). Aquece-se a mistura reac-cional até à temperatura de refluxo. Em alternativa, forma-se o reagente heterociclico de zinco a partir de um halo-heterociclo, tal como a 4-iodopiridina, e zinco metálico.
No Passo 2 do Esquema 2, forma-se um 2-formiltia-zole intermediário por permuta de halogéneo-lítio, partindo de n-, sec-, ou terc-butil-litio, seguindo-se uma reacção com a N-formilmorfolina. Submete-se o formiltiazole a uma aminação redutora na presença de uma amina orgânica, tal como a morfolina, para se obter um morfolinilmetiltiazole com a fórmula (10). As aminações redutoras são bem conhecidas na técnica, utilizando tipicamente um reagente de boro-hidreto inorgânico tal como o boro-hidreto de sódio ou o cianoboro-hidreto de sódio. Nas condições preferidas recorre-se ao triacetoxiboro-hidreto de sódio num solvente inerte tal como o diclorometano ou o THF.
No Passo 3, substitui-se um a bromotiazole com a fórmula (7) com uma amina com a fórmula -NRaRb ou com morfolina para se obter um aminotiazole com a fórmula (11). Leva-se a cabo a reacção num solvente inerte, tal como o THF ou o dioxano, utilizando uma base inorgânica, tal como o carbonato de césio a entre 70 e 110°C. PE2094709 25
Esquema 3
Pode levar-se a cabo a formação de um composto com a fórmula (13), (14), ou (15) de acordo com as reacções representadas no Esquema 3. Um composto apropriado com a fórmula (13), (14), ou (15) é aquele em que R1, R2, e R4 are sejam tal como foram definidos para a fórmula I.
Um especialista da técnica entenderá que um 4-bromotiazole, tal como aquele que tem a fórmula (12), pode ser facilmente transformado a funcionalidades diferentes. Por exemplo, no Passo 1, pode des-halogenar-se o composto com cloreto cuproso para se obter um tiazole com a fórmula (13) que subsequentemente se clora com a N-clorossucci-nimida para se obter um 4-clorotiazole com a fórmula (14).
No Passo 3 do Esquema 3, substitui-se um 4-bromo-tiazole com a fórmula (12) com metóxido de sódio na pre- 26 ΡΕ2094709 sença de iodeto de cobre(I) em metanol a entre cerca de 100 e 120°C num solvente inerte tal como a dimetilformamida, para se obter um 4-metoxitiazole com a fórmula (15).
Esquema 4
Pode conseguir-se a formação de um composto com a fórmula (17), (18), (19), (20), (20a), ou (21) de acordo com as reacções que se ilustram no Esquema 4. Um composto apropriado com a fórmula (17), (18) , (19), (20), (20a), ou (21) é aquele em que R1, R2, Ra, e Rb sejam tal como se definiram para a fórmula i e R4a seja -NRaRb ou -N- morfolinilo, e "het" seja definido tal como se representa. 27 ΡΕ2094709
No Passo 1 do Esquema 4, faz-se um acoplamento cruzado de Negichi entre uma iodopirazolopirimidina com a fórmula (5) e um 5-bromotiazole com a fórmula (16), para se obter um dimetilpirroliltiazole com a fórmula (17) . Por exemplo, trata-se o 5-bromotiazole com a fórmula (16) com n-, sec-, ou terc-butil-lítio e depois com cloreto de zinco e entre cerca de -80 e -65°C. Faz-se reagir o reagente de organozinco in situ com uma iodopirazolopirimidina com a fórmula (5) . Leva-se a cabo preferivelmente a reacção de acoplamento num solvente inerte, tal como o THF, à temperatura de refluxo, na presença de um catalisador de paládio, tal como o bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0).
No Passo 2, desprotege-se um dimetilpirroliltiazole com a fórmula (17) para se obter um aminotiazole com a fórmula (19). Trata-se o dimetilpirrole com hidroxil-amina em ácido acético a uma temperatura de entre cerca de 60 a 100°C, durante entre cerca de 4 e 8 h, preferivelmente durante cerca de 6 h. No Passo 3, para se formar a tiazole-acetamida com a fórmula (18), utilizam-se condições iguais às do Passo 2, com excepção de que a reacção continua durante cerca de 72 h.
No Passo 4 do Esquema 4, transforma-se um 2-aminotiazole com a fórmula (19) num 2-bromotiazole com a fórmula (20) utilizando uma reacção de Sandmeyer modificada. Nas condições preferidas utiliza-se um nitrito de alquilo, tal como o nitrito de t-butilo, e brometo de cobre(II), em acetonitrilo a uma temperatura de entre cerca 28 ΡΕ2094709 de 60 e 80°C. No Passo 5, substitui-se um 2-bromotiazole com a fórmula (20) com uma amina com a fórmula -NRaRb ou com morfolina, para se obter um aminotiazole com a fórmula (21). Leva-se a cabo a reacção num solvente inerte, tal como o metanol, o THF, ou o dioxano, ou trata-se tal e qual, com um excesso da amina, a uma temperatura de entre cerca de 70 e 110°C. Em alternativa leva-se a cabo a reacção com a amina que vai reagir e um excesso de trietil-amina, ou com uma base inorgânica, tal como o carbonato de césio. Também estão contemplados na síntese de aminotiazo-les com a fórmula (21) diversos passos de desprotecção, tais como a remoção de um grupo de éster do ácido terc-btilcarbâmico (BOC), tal como pode ser necessário ou benéfico para se levarem a cabo as reacções acima em que -NRaRb contenha uma funcionalidade amina adicional, tal como se definiu para a fórmula I. É bem conhecida e entendida na técnica a selecção e a utilização de grupos protectores apropriados (veja-se por exemplo, 'Protecting Groups in Organic Synthesis', Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
No Passo 6 do Esquema 4, acopla-se um 2-bromo-tiazole com a fórmula (20) com um reagente heterocíclico de zinco por uma reacção de acoplamento cruzado de Negishi, para se obter um heterociclo de tiazole com a fórmula (20a) de um modo semelhante ao que se descreveu para o Passo 1 do Esquema 2. O especialista da técnica entenderá que um tiazole funcionalizado com a fórmula (16) pode ser preparado 29 ΡΕ2094709 por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a cicli-zação da tioureia com uma bromocetona, tal como a 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona, proporciona 4-trifluorometil-tiazole-2-ilamina. Uma bromação subsequente e a protecção da amina utilizando hexano-2,5-dion proporciona (16).
Esquema 5
Pode levar-se a cabo a formação de um composto com a fórmula (23) de acordo com as reacções tal como representadas no Esquema 5. Um composto apropriado com a fórmula (23) é aquele em que R1 e R2 sejam tal como se definiram para a fórmula I e R4b seja definido tal como representado. Uma iodopirazolopirimidina com a fórmula (5) e um 4-cloro-2-morfolino-tiazole, por exemplo, com a fórmula (22) são submetidos a um acoplamento cruzado para formar um pirazolopirimidinatiazole com a fórmula (23). Por exemplo, acoplam-se os reagentes na presença de iodeto de cobre, acetato de paládio, e trifenilfosfina, com uma base tal como carbonato de césio. Leva-se a cabo preferivelmente a reacção de acoplamento num solvente inerte, tal como DMF, a entre cerca de 100 e 150°C, durante 4 - 24 h. 30 ΡΕ2094709 O especialista da técnica entenderá que se pode preparar um tiazole funcionalizado com a fórmula (22) por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, pode-se fazer reagir o 2,4-diclorotiazole com morfolina para se obter o 2-morfolino-tiazole com a fórmula (22). Também se pode bromar exaustivamente o 2,4-diclorotiazole para se obter o 2,5-dibromo-4-clorotiazole. Uma permuta bromo-lítio subsequente usando o n-butil-litio em THF a -90°C e um tratamento posterior com água proporciona o 2-bromo-4-cloro-tiazole [J. Chem. Soc. Perkin Trans I: Org Bioorg. Chem. (1972-1999), (2): 215-219 (1992)]. Pode submeter-se o 2-bromo-4-clorotiazole a uma reacção de acoplamento cruzado de Negishi com um reagente heterocíclico de zinco para se obter o tiazol-2-iltriazole ou a tiazol-2-ilpiridina.
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Pode levar-se a cabo a formação de um composto com a fórmula (27) de acordo com as reacções ilustradas no Esquema 6. Um composto apropriado com a fórmula (27) é aquele em que R1 e R2 sejam tal como se definiram para a fórmula I e "het" seja tal como definido respectivamente para o Passo 1 ou para o Passo 3.
No Passo 1 do Esquema 6, obtém-se um tiazole heterocíclico, por exemplo com a fórmula (25), por reacção de uma iodopirazolopirimidina com a fórmula (5) com um bromotiazole com a fórmula (24) . Leva-se a cabo a reacção na presença de brometo de N-butilamónio e de uma base, tal como acetato de potássio, com um catalisador de paládio tal como acetato de paládio com tris(2,4-di-terc-butil-fenil)-fosfano, num solvente inerte tal como a N-metilpirroli-dinona a uma temperatura de cerca de 100 - 150°C.
Em alternativa, no Passo 2, pode iodar-se uma tiazolilpirazolopirimidina com a fórmula (6a) para se obter um 2-iodotiazole com a fórmula (26). Trata-se o tiazole com di-isopropilamideto de lítio a uma temperatura de entre -70 e -80°C durante cerca de uma hora e depois trata-se com N-iodossuccinimida a uma temperatura semelhante num solvente inerte, tal como o THF. Segue-se a isto o Passo 3, em que um triazoliltiazole ou um 4-piridiltiazole com a fórmula (25), se forma utilizando um acoplamento cruzado em condições de Negishi semelhantes às descritas para o Passo 1 do Esquema 2. 32 ΡΕ2094709
No Passo 4 do Esquema 6, broma-se uma tiazolil-pirazolopirimidina com a fórmula (25) para se obter um bromotiazole com a fórmula (27). Leva-se a cabo a bromação utilizando N-bromossuccinimida na presença de uma pequena quantidade de ácido acético num solvente inerte, tal como acetonitrilo.
Pode transformar-se mais um composto com a fórmula (27), em que het = 2,5-dimetil-pirrol-l-ilo, para se obterem compostos da invenção, tal como se descreveu nos Passos 2, 3, 4, e 5 do Esquema 4. 0 especialista da técnica entenderá que se podem preparar facilmente tiazoles heterocíclicos com a fórmula (24) usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, pode ciclizar-se a amida do ácido tiazole-2-carboxílico ao triazole com 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina, seguida por N-metil-hidrazina, para se obter o triazoliltiazole, que se pode subsequentemente bromar com a N-bromossuccinimida. Por processos da literatura obtém-se a 4-tiazol-2-il-piridina que se pode bromar para se obter a 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-piridina. Pode obter-se facilmente o 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-tiazole por reacção do 2-amino-5-bromotiazole com a hexano-2,5-diona.
Tal como se utiliza neste documento, "CCF" refere-se a cromatografia em camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia liquida de elevado desempenho; "LC/MS" refere-se a cromatografia líquida/espectrometria de massa; 33 ΡΕ2094709 "GC/MS" refere-se a cromatografia gasosa/espectrometria de massa"; "HR-ToF' refere-se a tempo de voo em alta resolução; "APCI" refere-se a ionização química à pressão atmosférica; "δ" refere-se a partes por milhão para campo mais baixo, em relação ao tetrametilsilano; "THF" refere-se a tetrahidrofurano; "EtOAc" refere-se a acetato de etilo; "MeOH" refere-se a metanol; "EtOH" refere-se a etanol; "DMF" refere-se a dimetilformamida.
EXEMPLOS
Sem mais considerações, crê-se que um especialista da técnica consegue, utilizando a descrição acima, praticar a invenção presente em toda a sua extensão. As preparações e exemplos que se seguem estão presentes para descrever a invenção com mais pormenor. Pretende-se que ilustrem a invenção, mas não que a limitem de forma alguma. Os reagentes e as matérias-primas encontram-se facilmente disponíveis, ou podem ser facilmente sintetizados, por um indivíduo com conhecimentos médios da técnica. Os exemplos 1-35 proporcionam compostos representativos e ilustram a sua preparação. Os exemplos A-D ilustram diversos ensaios biológicos que se podem utilizar para se determinarem as propriedades biológicas dos compostos da invenção. Os especialistas da técnica entenderão facilmente as variantes apropriadas dos processos descritos nos exemplos. Os nomes dos compostos da invenção presente são proporcionados utilizando a versão 7.0.1 do ChemDraw Ultra®. Denominam-se os sais através do nome do nome do anião do ácido mais o da base livre. 34 ΡΕ2094709
Preparação 1 2,5-Dimetil-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Adiciona-se gota a gota acetoacetato de etilo (128 g, 0,98 mol) a uma solução de 5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (100 g, 0,95 mol) em ácido acético (500 mL), mantendo a temperatura a 25-28°C. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 10 h e depois arrefece-se até à temperatura ambiente. Adiciona-se a mistura reaccional a éter metil-terc-butílico (5 L) arrefecido a 5°C, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Agita-se durante lha 5°C, e filtra-se. Seca-se o material resultante em vazio de um dia para outro para se obter um sólido branco (158 g, 96%).
Preparação 2 7-Cloro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Adiciona-se a uma suspensão de 2,5-dimetil-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona (10,0 g, 61,3 mmol) em tolueno (150 mL) , N,N-dimetilanilina (9,7 mL, 76,7 mmol). Adiciona-se gota a gota a esta suspensão branca, oxicloreto de fósforo (11,2 mL, 122,6 mmol). Aquece-se ao refluxo durante 3 h sob uma atmosfera inerte, arrefece-se até à temperatura ambiente, e concentra-se a mistura reaccional a um óleo castanho utilizando pressão reduzida. Dissolve-se o óleo em acetato de etilo (250 mL) e torna-se básica a 35 ΡΕ2094709 mistura com NaOH 1 M. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa básica com acetato de etilo (2 x 100 mL) . Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida para se obter um sólido castanho. Purifica-se o material utilizando uma cromatografia "flash", eluindo com 80% de hexano/20% (30% de THF/hexano) a 0% hexano/100% (30% de THF/hexano) num gradiente em andares com um incremento de 20%, para se obter um sólido verde-claro (6,65 g, 59%). ES/MS m/z (35C1) 182,3 (M+l) + .
Processo alternativo:
Adiciona-se 2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona (20 g, 122 mmol) a 1,4-dioxane (60 mL) . Agita-se a mistura a 22°C ao longo de 10 minutos, e depois adiciona-se N,N-dietilanilina (20,8 mL, 128 mmol). Agita-se durante mais 5 minutos e adiciona-se oxicloreto de fósforo (11,7 mL, 126 mmol) ao longo de 15 minutos. Agita-se a mistura a 22°C durante 15 minutos, depois aquece-se a 80-85°C ao longo de 35 minutos e mantém-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 1,5 h. Adiciona-se a mistura reaccional arrefecida lentamente a uma solução de fosfato dibásico de potássio (106,7 g, 612,82 mmol) em água (325 mL) arrefecida a 0-5°C, mantendo a temperatura inferior a 5°C durante a adição. Agita-se a mistura a 22°C e depois adiciona-se éter metil-t-butilico (150 mL) . Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter metil-t-butílico (2 x 100 mL). Combinam-se as porções orgânicas, seca-se sobre 36 ΡΕ2094709 sulfato de sódio, filtra-se, e evapora-se o solvente. Purifica-se por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 2/1) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo (20,7 g, 88%). ES/MS m/z (35C1) 182 (M+l) + .
Preparação 3 7-(1-Propil-butil)-2,5 -dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Carrega-se um reactor seco num forno e equipado com um condensador de refluxo com THF anidro (40 mL), iodo (uma quantidade catalítica),fita de magnésio (1,92 g, 78,9 mmol) e 4-bromoheptano (9,4 mL, 52 mmol). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo num banho de óleo. A temperatura da mistura reaccional passa por um máximo quando se inicia a reacção de Grignard. Agita-se a mistura reaccional durante mais 4 h a 90°C e arrefece-se até à temperatura ambiente. Deixa-se o magnésio metálico separar-se por gravidade (também se pode centrifugar) e transfere-se a solução do reagente de Grignard por uma cânula utilizando pressão positiva de árgon, para um reactor contendo 7-cloro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (4,80 g, 26,3 mmol) em tolueno anidro (20 mL). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro sob 37 ΡΕ2094709 uma atmosfera inerte. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e termina-se a reacção adicionando água à mistura. Dilui-se com acetato de etilo (150 mL) , depois adiciona-se água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL). Separa-se e extrai-se a fase aquosa com diclorometano (75 mL). Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido recorrendo a uma cromatografia "flash", eluin-do com 80% de hexano/20% (20% de acetato de etilo/hexano) a 0% hexano/100% (20% de acetato de etilo/hexano) num gradiente em andares com incrementos de 20%, para se obterem cristais amarelos (3,08 g, 48%). ES/MS m/z 246,3 (M+l)+.
Processo Alternativo:
Aquece-se uma mistura de aparas de magnésio (3,5 g, 144 mmol) com uma quantidade catalítica de iodo (100 mg) em THF (100 mL) , até 65°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionam-se algumas gotas de 4-bromoheptano tal e qual e aquece-se a mistura até a reacção se iniciar. Em seguida adiciona-se uma solução de 4-bromoheptano (17,6 mL, 94,9 mmol) em THF (42 mL) mantendo a temperatura a 65- O o O durante 2 h. Aquece-se ao refluxo a mistura durante ma is uma hora e depois arrefece-se a mistura reaccional até 22 °C. Adiciona-se o reagente de Grignard preparado a uma solução de 7-cloro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (10,2 g; 53,3 mmol) em THF (60 mL) arrefecida a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adiciona-se a solução do reagente de 38 ΡΕ2094709 magnésio através de uma cânula ao longo de 45 minutos, enquanto se mantém a temperatura inferior a 10°C. Em seguida agita-se a mistura durante mais 30 minutos a 5°C. Adiciona-se a esta mistura uma solução aquosa a 10% de cloreto de amónio (em peso) (125 mL) e agita-se a 22°C durante 30 minutos. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 25 mL) . Combinam-se as fases orgânicas e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se a mistura e evapora-se o solvente. Purifica-se o material em bruto por cromatografia "flash" sobre silicagel utilizando como eluente hexanos/acetato de etilo (a 5/1) para se obter o composto em titulo (8 g, 62%) . ES/MS m/z 246 (M+l) + .
Preparação 3a 7-(1-Propil-butil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Via Alternativa
Passo 1: Éster etílico do ácido 3-acetil-3-oxo-4-propil-heptanóico
Adiciona-se cloreto de magnésio (14,63 g, 153,70 mmol) a diclorometano (500 mL) e em seguida adiciona-se acetoacetato de etilo (19,55 mL, 20,00 g, 153,79 mmol) de uma só vez, e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Arrefece-se a mistura in com um banho de água e gelo e adiciona-se-lhe gota a gota piridina (24,86 mL, 24,32 g, 39 ΡΕ2094709 307,39 mmol). Adiciona-se gota a gota à suspensão branca cloreto de di-n-propilacetilo (25,00 g, 153,70 mmoles) a 0°C, sob azoto. Depois de completa a adição, remove-se o banho de arrefecimento, aquece-se até à temperatura ambiente, e agita-se durante 16 h. Termina-se a reacção adicionando HC1 1 N (400 mL) à mistura, e separa-se a fase inferior. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se, e concentra-se em vazio para se obter um óleo amarelo (34 g, 86%). Utiliza-se directamente o material no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional.
Passo 2: 5-Propil-octano-2,4-diona
Dissolve-se éster etílico de ácido 3-acetil-3-oxo-4-propil-heptanóico (32,4 g, 126,39 mmoles) em sulfó-xido de dimetilo (100 mL) e água (5 mL). Aquece-se a solução a 150°C durante 6 a 8 h ou monitoriza-se a reacção por GC/MS. Arrefece-se a mistura reaccional e extrai-se com heptano (3 x 100 mL). Lava-se o conjunto das fases orgânicas com água (100 mL) e com salmoura (100 mL). Concentra-se em vazio a 50 °C para se remover a maior parte do heptano. Obtêm-se 23,29 g de um óleo que se utiliza directamente no passo seguinte.
Passo 3: 7-(1-Propil-butil)-2,5-dimetil-pirazo- lo[1,5-a]pirimidina
Mistura-se 5-propil-octano-2,4-diona (15 g, 81,40 mmoles) em ácido acético (15 mL) e arrefece-se num banho de 40 ΡΕ2094709 gelo. Adiciona-se 5-amino-3-metilpirazole (7,91 g, 81,40 mmol) em porções e agita-se à temperatura ambiente. Monitoriza-se o progresso da reacção por GC/MS passadas 3 h. A GC indica o regioisómero correcto em comparação com uma amostra autêntica. Separa-se por destilação o excesso de ácido acético. Adiciona-se água (50 mL) e extrai-se com heptano (50 mL). Lava-se a fase de heptano com salmoura (50 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se, e concentra -se em vazio para se obter um óleo em bruto (15,8 g, 79%) . RMN de ΤΗ (CDC13) : 6,39 (s, 1H) ; 6, 31 (s, 1H) ; 3,75 (m, 1H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,45 (S, 3H) ; 1, 71 (q, 4H) ; 1,23 (m, 4H) ; 0,85 (t, 6H).
Prepara-se o composto seguinte tal como se descreveu na Preparação 3, utilizando qualquer dos processos. Utiliza-se se 3-bromopentano para se preparar o reagente de Grignard.
Prep. Ne Nome Químico Dados Físicos 4 7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina ES/MS m/z 218,1 (M+l)+
Preparação 5 7-(1-Propil-butil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Dissolve-se 7-(1-propil-butil)-2,5-dimetil-pira-zolo[1,5-a]pirimidina (3,08 g, 12,5 mmol) em acetonitrilo 41 ΡΕ2094709 anidro (25 mL) e adicionam-se 6 porções (de 0,70 g cada uma) de N-iodossuccinimida (4,2 g, 18,7 mmol) a intervalos de 10 minutos. Agita-se durante o fim-de-semana à temperatura ambiente. Retira-se o acetonitrilo e dilui-se o óleo com diclorometano (100 mL). Lava-se com uma solução saturada de cloreto de amónio (2 x 50 mL). Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida para se obter um óleo vermelho escuro. Purifica-se o óleo recorrendo a uma cromatografia "flash", eluindo com 100% de hexano/0% (20% de acetato de etilo/hexano) até 0% de hexano/100% (20% de acetato de etilo/hexano) num gradiente em andares com incrementos de 50% para se obter um óleo cor-de-laran ja (10,97 g, 87%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 6,42 (s, 1H) , 3, 74-3, 70 (m, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 1,74-1,68 (m, 4H), 1,28-1,14 (m, 4H), 0,84 (t, J= 7,0 Hz, 6H).
Prepara-se o composto adiante essencialmente tal como descrito na Preparação 5.
Prep. N2 Nome Químico Dados Físicos 5 7-(1-Etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pira-zolo[l,5-a]pirimidina RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 6,44 (s, 1H), 3,59 (m, 1H) , 2,61 (s, 3H), 2,49 (3, 3H), 1,86-1,76 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H). 42 ΡΕ2094709
Processo alternativo para a Preparação 6:
Adicionam-se ácido acético (1 mL) e N-iodossuc-cinimida (6,7 g, 29,9 mmol) numa só porção, a uma solução de 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6 g, 27,5 mmol) em acetonitrilo (60 mL) . Agita-se a mistura a 22°C durante 2 h. Evapora-se o solvente e retoma-se o resíduo em água (50 mL) e éter metil-t-butílico (100 mL) . Separam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e evapora-se o solvente para se obter o composto em título (9,2 g, 96%). ES/MS m/z 344 (M+l)+.
Preparação 7 2-Trimetilsilanil-tiazole
Mistura-se n-butil-lítio (20,4 mL, 51,0 mmol, 2,5 M em hexano) com éter dietílico (50 mL) num balão com três tubuladuras, equipado com um tubo de carga e um termómetro. Arrefece-se até -78°C e adiciona-se gota a gota uma solução de tiazole (4,25 g, 50,0 mmol) em éter dietílico (50 mL) . Completada a adição, agita-se a mistura reaccional a -78°C durante 30 minutos, adicionando-se em seguida clorotrimetilsilano (5,4 g, 50,0 mmol). Agita-se a -78°C durante uma hora e depois aquece-se até à temperatura ambiente. Termina-se a reacção adicionando uma solução saturada de bicarbonato de sódio à mistura. Extrai-se a fase aquosa com éter dietílico. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e seca-se sobre sulfato de 43 ΡΕ2094709 sódio. Filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida para se obter um resíduo. Purifica-se por destilação para se obterem 8,33 g (52-56°C a 15 mm de Hg) do composto em título. RMN de (400 MHz, CDC13) 8,13 (d, 1H, J=2,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 0,43 (s, 9H).
Preparação 8 5-Bromo-4-metiltiazole
Adiciona-se bromo (9,27 mL, 182 mmol) a uma solução de 4-metiltiazole (15,0 g, 152 mmol) em ácido acético (30 mL) a 0°C. Aquece-se lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Dilui-se com diclorometano e lava-se com NaOH 1 N e com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se em vazio. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 5/1) para se obter o composto em título (9,94 g, 37%). RMN de ^ (400 MHz, CDCI3) : δ 8,69 (s, 1H), 2,43 (s, 3H) .
Preparação 9 Éster etílico do ácido tiazole-2-carboxílico
Adiciona-se a uma mistura de 2-trimetilsilil-tiazole (135 g, 858, 1 mmol) em tolueno (1350 mL) , uma solução de cloroformato de etilo (98,4 mL, 1,03 mol) em 44 ΡΕ2094709 tolueno (1.350 mL) ao longo de 15 minutos. Agita-se a mistura reaccional a 22°C durante 2 h. Adiciona-se a solução sobre solução aquosa de carbonato de sódio a 25% (em peso) (5 L) e agita-se durante 30 minutos. Separa-se a fase orgânica e volta a extrair-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 1 L). Combinam-se as fases orgânicas e evapora-se o solvente para se obter o composto em titulo (134 g, 99%). ES/MS m/z 158 (M+l)+.
Preparação 10
Amida do ácido tiazole-2-carboxílico
Adiciona-se éster etílico do ácido tiazole-2- carboxílico (150 g, 0,9 mol) a uma mistura de metanol (75 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de amónio (750 mL), e aquece-se a mistura ao refluxo durante 1 h. Depois arrefece-se até 22°C e evapora-se o metanol em vazio.
Agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e separa-se o sólido por filtração. Seca-se o sólido que se isolou em vazio para se obter o composto em titulo (98 g, 85%). ES/MS m/z 129 (M+l)+.
Preparação 11 1-Metil-5-tiazol-2-il-lH-[1,2,4]triazole
Arrefece-se 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (240 mL) até 10°C e adiciona-se amida do ácido tiazole-2- 45 ΡΕ2094709 carboxílico (60 g, 421 mmol) em três porções. Agita-se a mistura a 10 °C durante 30 minutos. Depois aquece-se a mistura gradualmente ao refluxo a longo de 45 minutos. Separa-se o metanol formado por destilação e depois aquece-se a mistura reaccional a 100°C durante 1,5 h. Arrefece-se a mistura a 60°C e remove-se o excesso de 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina por destilação em vazio. Arrefece-se o resíduo até 22°C e adicionam-se hexanos (200 mL). Tritura-se a mistura durante 15 minutos, filtra-se, e seca-se o sólido até peso constante antes de o utilizar no passo seguinte.
Adiciona-se o sólido isolado acima (68 g) a ácido acético (680 mL) e arrefece-se a mistura a 10°C. Adiciona-se N-metil-hidrazina (27 mL, 509 mmol) a uma velocidade tal que se mantém a temperatura a menos do que 15°C. Aquece-se a mistura a 20°C durante 30 minutos, e depois aquece-se gradualmente até 90°C. Agita-se a 90°C durante 30 minutos e depois arrefece-se até 22°C. Remove-se o ácido acético por destilação em vazio. Adiciona-se o resíduo a água e ajusta-se o pH a 8 por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 25%. Extrai-se a fase aquosa com éter metil-t-butílico (3 x 600 mL) . Combinam-se as fases orgânicas e evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre silicagel utilizando um eluente de hexanos/isopropanol (a 9/1) para se obter o composto em título (49 g, 70%). ES/MS m/z 167 (M+l)+. PE2094709
Preparação 12 5-(5-Bromo-tiazol-2-il)-1-metil-lH-[1,2,4]triazole
Adiciona-se a uma mistura de metil-5-tiazol-2-il-1H-[1,2,4]triazole (6,55 g; 39,4 mmol) e dimetilformamida (32 mL) , iV-bromossuccinimida (14 g, 78,8 mmol) em três porções, ao longo de 1 h. Agita-se a mistura a 22°C durante 18 h e depois adiciona-se a água (300 mL) arrefecida a 0-5°C. Separa-se a fase aquosa e extrai-se com éter metil-t-butílico (2 x 200 mL) . Combinam-se as fases orgânicas e lava-se com uma solução aquosa a 7% de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e depois seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e evapora-se o solvente para se obter o composto em título (9,5 g, 93%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 245/247 (M+l)+.
Preparação 13 2,5-Dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Combinam-se 5-(5-bromo-tiazol-2-il)-1-metil-lH-
[ 1,2,4]triazole (6,5 g, 23,8 mmol) com 2,5-dimetil-7-(1-propyl-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6 g, 24,5 mmol) em iV-met ilpirrolidinona (58 mL) e agita-se sob azoto até se completar a dissolução. Em seguida adicionam-se brometo de tetra-iV-butilamónio (5,47 g, 16,7 mmol) e acetato de potássio (11,8 g, 119 mmol), aquecendo-se a mistura a 100°C 47 ΡΕ2094709 sob uma atmosfera de azoto. Desgaseifica-se a mistura quente com três ciclos de vazio/purga com azoto. Depois adiciona-se acetato de paládio (216 mg, 0,94 mmol) e tris(2, 4-di-terc-butil-fenil)-fosfano ( 787 mg, 1,2 mmol). Aquece-se a mistura durante 4 h a 125°C sob azoto. Arrefece-se a mistura até 22°C e adiciona-se a água (750 mL). Extrai-se a fase aquosa com éter metil-t-butilico (3 x 200 mL) , combinam-se as fases orgânicas, e evapora-se. Purifica-se o resíduo por filtração através de uma almofada com silicagel eluindo com hexanos/acetato de etilo (4/1). Combina-se o produto contendo fracções e evapora-se o solvente para se obter o composto em título (7 g, 72%) . ES/MS m/z 410 (M+l)+.
Preparação 14 2,5-Dimetil-7-(1-propil-butil)-3-tiazol-5-il-pirazolo[1,5- a]pirimidina
Carrega-se um reactor seco numa estufa com 2-trimetilsilanyltiazole (1,765 g, 11,24 mmol) dissolvido em THF anidro (30 mL) e arrefece-se sob uma atmosfera inerte até -78°C. Adiciona-se lentamente n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 4,5 mL, 11,24 mmol) e agita-se durante 30 minutos a -78°C. Adiciona-se cloreto de zinco anidro (2,26 g, 16,58 mmol) numa alíquota e agita-se durante 30 minutos a -78°C. Deixa-se a temperatura reaccional subir até à ambiente, agita-se durante 30 minutos, e adiciona-se 7-(l-propil-butil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina 48 ΡΕ2094709 (1,624 g, 5,18 iranol) bem como dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano (0,423 g, 0,518 mmol) . Aquece-se de um dia para o outro ao refluxo com um banho de óleo (90°C) sob uma atmosfera inerte. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e dilui-se com acetato de etilo (150 mL) . Separa-se e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (75 mL) . Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido recorrendo a uma cromatografia "flash", eluindo com 100% de hexano/0% (30% de THF/hexano) até 0% hexano/ 100% de (30% de THF/hexano), num gradiente em andares com incrementos de 10% para se obter um sólido branco (0, 720 g, 42%) . ES/MS m/z 329, 0 (M+l)+.
Prepara-se o composto adiante essencialmente tal como se descreveu na Preparação 14.
Prep. N2 Nome Químico Dados Físicos 7-(1-Etil-pro- RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 8, 75 15 pil)-2,5-dimetil- (s, 1H) , 8, 75 (s, 1H), 8,28 (s, 3-tiazol-5-il- 1H) , 6,47 (s, 1H), 3,62-3,55 (m, pirazolo[1,5- 1H) , 2,61 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, a]pirimidina 4H) , 0,85 (t, 6H, J = 7,5 Hz) , 0,85 (t, 6H, J = 7,5 Hz) . 49 PE2094709
Processo Alternativo para a Preparação 15:
Adiciona-se n-butil-litio (76,5 mL, 191 mmol, solução 2,5 M em hexanos) a uma solução de 2- trimetil-sililtiazole (30 g, 191 mmol) em THF (450 mL) a -78°C, sob azoto, mantendo a temperatura inferior a -74°C durante a adição. Agita-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e depois adiciona-se-lhe cloreto de zinco, seco em pó, (39,9 g, 286 mmol) de uma única vez, e aquece-se a mistura até 22°C ao longo de uma hora. Adiciona-se-lhe 7-(l-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (30 g, 87 mmol) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (6,5 g, 8 mmol) e aquece-se a mistura ao refluxo sob azoto durante 8 h. Arrefece-se a mistura a 22°C e adiciona-se uma solução aquosa de cloreto de amónio a 10% (450 mL). Separa-se a fase orgânica e lava-se a fase aquosa com éter metil-t-butilico (2 x 100 mL) . Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e evapora-se o solvente para se obter o composto em titulo (20, g, 78%). ES/MS m/z 301 (M+l)+.
Preparação 16 7-(1-Etil-propil)-3-(2-iodo-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[l,5-a]pirimidina
Adiciona-se uma solução recentemente preparada de di-i-propilamideto de litio (150 mL; 62,4 mmol, 0,6 M em THF) a uma mistura de 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3- 50 PE2094709 tiazol-5-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (17,8 g, 62,4 iranol) em THF (100 mL) , a -78°C, sob uma atmosfera de azoto, mantendo-se a temperatura inferior a -74°C durante a adição. Agita-se a mistura a -78°C durante uma hora e depois adiciona-se-lhe uma solução de N-iodossuccinimida (15 g, 63 iranol) em THF (100 mL) mantendo a temperatura inferior a -74°C. Aquece-se a mistura reaccional gradualmente até 22°C e depois adiciona-se uma solução aquosa a 10% de cloreto de amónio (300 mL). Separa-se a fase orgânica e lava-se a fase aquosa com éter metil-t-butilico (2 x 200 mL). Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre sili-cagel, eluindo com hexanos/acetona (a 5/1) para se obter o composto em titulo (15 g, 60%). ES/MS m/z 427 (M+l)+.
Exemplo 1 7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-3-(4-metil-tiazol-5-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Adiciona-se zinco Rieke® (contendo 10 g em 100 mL de THF, 13,2 mL, 18,48 mmol) a 5-bromo-4-metiltiazole (2,13 g, 18,48 mmol) e aquece-se ao refluxo durante 2 h. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e deixa-se separar o zinco numa centrífuga. Borbulha-se azoto gasoso através de uma solução de 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (900 mg, 2,62 mmol) tetrahidrofurano seco (10 mL) e adiciona-se-lhe a solução 51 PE2094709 de brometo de organozinco e em seguida [l,l'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) (106 mg, 0,13 mmol). Agita-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro e arrefece-se até à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução de cloreto de amónio à mistura reaccional e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e remove-se o solvente em vazio. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com hexano/acetato de etilo (a 3/1) para se obter o composto em titulo (652 mg, 79%). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : δ 8,80 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 1, 85 (m, 4H) , 0,90 (t, 6H, J= 7,3 Hz) . ES/MS m/ z 315 (M+l) +.
Preparação 17 3-(2,4-Dibromo-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)- pirazolo[l,5-a]pirimidina
Dissolve-se 2,5-dimetil-7-(1-propil-butyl)-3- tiazol-5-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,15 g, 9,59 mmol) em acetonitrilo (100 mL) e adiciona-se N-bromossuccinimida (4,27 g, 24,0 mmol) numa única porção. Agita-se de um dia para o outro sob uma atmosfera inerte e confirma-se que a reacção se completou por CCF. Concentra-se sob pressão reduzida, dilui-se o óleo com diclorometano (150 mL), e lava-se com água (75 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se, e concentra-se sob 52 PE2094709 pressão reduzida. Purifica-se o óleo que se obtém recorrendo a uma cromatografia "flash", eluindo com 100% de hexano/0% (30% de THF/hexano) até 0% de hexano/100% de (30% THF/hexano) num gradiente em andares (0-10-15-20-25-30-35-40-45-50-100% de 30% de THF/hexano) para se obterem cristais amarelos (3,70 g, 79%). ES/MS m/z (79Br81Br) 486,7 (M+l)+. Preparam-se os compostos adiante essencialmente tal como se descreveu na Preparação 17, com a excepção de se utilizar diclorometano como solvente.
Exa. Na Nome Químico Dados Físicos 2 3-(2,4-Dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[l,5-a]pirimidina MS(APCI) m/z (79Br81Br) 459,1 (M+l)+ 3* 3-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[l,5-a]pirimidina ES/MS (79Br) 393 (M+l) + * Usa-se 1,1 eq. de NBS e agita-se durante 3 dias.
Exemplo 4 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a] pirimidina
53 ΡΕ2094709
Carrega-se um balão seco num forno com 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,973 g, 2,00 mmol), dioxano anidro (20 mL), morfolina (0,872 g, 10,0 mmol), e carbonato de césio (1,95 g, 6,00 mmol). Aquece-se ao refluxo num banho de óleo (105°C) sob uma atmosfera inerte de um dia para o outro. Confirma-se que a reacção se completou por LC/MS. Dilui-se com acetato de etilo (100 mL), lava-se com água (50 mL), e extrai-se de volta a fase aquosa com acetato de etilo (50 mL) . Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido recorrendo a uma cromatografia "flash", eluindo com 100% de hexano/0% de (40% de diclorometano/20% de acetato de etilo/2% de amónia 7 N em metanol/38% de hexano) até 0% de hexano/100% de (40% de diclorometano/20% de acetato de etilo/2% de amónia 7 N em metanol/38% de hexano) num gradiente em andares incrementais de 10% para se obter um sólido branco sujo (0, 878 g, 89%). ES/MS m/z (79Br) 491,7 (M+l) + .
Preparam-se os exemplos seguintes essencialmente tal como se descreveu no Exemplo 4, utilizando a título de amina quer 2,0 dimetilamina/THF, quer morfolina, e utilizando como solvente quer o THF, quer o dioxano. AS reacções são levadas a cabo em reactores selados ou em tubos de Schlenk. 54 ΡΕ2094709
Ex2 . N2 Nome Químico Dados Físicos 5* {4-Bromo-5-[2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiazol-2-il}-dimetilamina ES/MS (79Br) 449,8 (M+l)+ 6 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina MS(APCI) m/z (81Br) 466,5 (M+l)+ 7 {4-Bromo-5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiazol-2-il}-dimetil-amina MS(APCI) m/z (81Br) 424,4 (M+l)+ 8 {5-[7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-dimetil-amina ES/MS m/z 358 (M+l)+ 9 7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-3(4-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina ES/MS m/z 400 (M+l)+ * Usam-se 6 eq. de carbonato de césio.
Exemplo 10 3-[4-Bromo-2-(2-metÍ1-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[l,5-a]pirimidina 55 ΡΕ2094709
Coloca-se num reactor previamente seco num forno 1-metil-l,2,4-triazole (0.,98, 6,00 mmol) e THF anidro (20 mL) e arrefece-se sob uma atmosfera inerte até -78°C. Adiciona-se lentamente n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 2,4 mL, 6,0 mmol) e agita-se durante 30 minutos. Adiciona-se cloreto de zinco anidro (1,36 g, 10,0 mmol) de uma só vez e agita-se durante 30 minutos a -78°C. Deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, agita-se durante 30 minutos, e adiciona-se 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pira-zolo[1,5-a]pirimidina (0,973 g, 2,00 mmol) e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano (0,163 g, 0,200 mmol). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro num banho de óleo (a 90°C) sob uma atmosfera inerte. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionando água à mistura, e dilui-se com acetato de etilo (100 mL). Separa-se e extrai-se a fase aquosa com diclorometano (50 mL). Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido recorrendo a uma cromatografia "flash", eluindo com 100% de hexano/0% de (10% de acetonitrilo/40% de THF/50% de hexano) até 0% de hexano/100% (10% de 56 ΡΕ2094709 acetonitrilo/40% de THF/50% de hexano) num gradiente em andares com incrementos de 10%, para se obter um sólido branco (0, 090 g, 9%). ES/MS m/z (79Br) 487, 7 (M+l) + . P reparação AIt e rnat iva:
Adiciona-se a uma solução de 2,5-dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6 g, 14,65 mmol) em acetonitrilo (60 mL) , N-bromossuccinimida (2,74 g, 15,4 mmol) numa só porção, e agita-se a 22°C durante 10 h. Evapora-se o solvente e dissolve-se o resíduo numa mistura de água (50 mL) e éter metil-t-butílico (100 mL). Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com mais éter metil-t-butílico (2 x 50 mL) . Combinam-se as fases orgânicas e evapora-se o solvente. Purifica-se o material obtido por filtração através de uma altura de silicagel, eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 3/1). Combinam-se as fracções contendo o produto e evapora-se o solvente. Adicionam-se heptanos (25 mL) e tritura-se o sólido. Filtra-se o sólido e seca-se em vazio para se obter o composto em titulo (5,5 g, 77%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 488/490 (M+l) + .
Exemplo 10a 3-[4-Bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo [1,5-a]pirimidina, cloridrato 57 ΡΕ2094709
Dissolve-se 3-[4-bromo-2-(2-metÍ1-2H-[ 1,2,4]tri-azol-3-il)-tiazol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (750 mg, 1,54 mmol) em acetona (5 mL) e adiciona-se HC1 1 M em éter dietilico (1,84 mL, 1,84 mmol). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h e concentra-se em vazio. Dissolve-se o resíduo em éter dietílico/hexano a 1/1 (5 mL) e cristaliza- se o sal de HC1 pretendido (526 mg, 65% ). ES/MS m/z ( 81Br) 490 (M+1)+; RMN de ΧΗ (CDC13) : 8,20 (s, 1H), 6,82 ( s, 1H) , 4,21 ( s, 3H) , 3,64 (m, 1H) , 2,49 (m, 3H), 2,44 (s, 3H) , 1, 75 (m, 4H) , 1,96(m, 4H), 0,81 ( m, 6H).
Prepara-se o composto seguinte essencialmente tal como se descreveu no Exemplo 10.
Exa . NS Nome Químico Dados Físicos 7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil- ES/MS 396 (M+l)+ 111 3-[4-metil-2-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-r-il)-tiazol-5- iljpirazolo[1,5-a]pirimidina 1
Utiliza-se cloreto de zinco 0,5 M em THF, em vez de cloreto de zinco anidro. Aquece-se a 80°C durante 3 dias. 58 ΡΕ2094709
Exemplo 12 3-(4-Bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se n-butil-litio (2,5 M em hexano, 0,6 mL, 1,5 mmol) a uma solução de 1-metil-l,2,4-triazole (124,5 mg, 1,5 mmol) em THF (3 mL) a -78°C e agita-se durante 30 minutos. Adiciona-se cloreto de zinco anidro (409 mg, 3,0 mmol), continua a agitar-se durante 30 minutos, aquece-se até à temperatura ambiente e agita-se durante 2 h. Adiciona-se 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (229 mg, 0,5 mmol), e em seguida tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (58 mg, 0,05 mmol) e aquece-se ao refluxo de um dia para o outro. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, e lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se a um resíduo. Purifica-se o material em bruto por cromatografia "flash", eluindo com hexanos:acetato de etilo (a 10:2,5) para se obter o composto em título sob a forma PE2094709 cie uma espuma amarela (77 mg) . MS (APCI) m/z (79Br) 460,4 (M+l) +.
Preparação alternativa do Exemplo 21:
Adiciona-se ácido acético (1 mL) e N-bromos-succinimida (4,1 g, 22 mmol) a uma solução de 7-(l-etil-propil)-2,5-dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il) -tiazol-5-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (8 g, 21 mmol) em acetonitrilo (80 mL). Agita-se a mistura durante 2 h a 22°C. <em seguida evapora-se o solvente e adiciona-se água (50 mL) e éter metil-t-butílico (100 mL) ao resíduo resultante. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e evapora-se o solvente. Recris-taliza-se o resíduo resultante a partir de álcool isopropí-lico para se obter o composto em título (8,7 g, 90%). ES/MS (m/z): (79Br/81Br) 460/462 (M+l) + .
Exemplo 12a 3-(4-Bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, ácido p-toluenossulfónico
Dissolve-se 3-(4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2, 4]tri-azol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,109 mmol) em acetona (3 mL) . Adiciona-se uma solução aquosa 0,25 M de ácido p-toluenossulfónico (434,4 pL, 0,109 mmol) e evapora-se a 60 ΡΕ2094709 mistura resultante à secura. Adiciona-se acetato de etilo (12 mL) para se dissolverem parcialmente os sólidos. Adiciona-se metanol (1 mL) para se conseguir uma solução límpida. Concentra-se a solução por uma evaporação lenta até se observarem cristais. Isolam-se os cristais por filtração e secam-se em vazio a 25°C para se obter cerca de 50 mg do composto em título.
Determina-se a estequiometria do sal por croma-tografia iónica utilizando as seguintes condições de HPLC: coluna: Phenomenex Phenosphere SAX, 4,6 x 150 mm a 30°C; fase móvel: 50% de acetonitrilo/50% de solução 0,025 M de tampão de fosfato de sódio com pH = 4,5; caudal = 1,5 mL/minuto; detecção: no UV a 205 nm; volume de injecção = 5 μΡ; período de eluição = 3 minutos. Quantidade teórica calculada: 27,2% de tosilato; determinada: 28,4% de tosilato (media de três ensaios de HPLC).
Exemplo 13 {4-Cloro-5-[2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-tiazol-2-il}-dimetilamina
Coloca-se num balão seco no forno (4-bromo-5-[2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiazol-2-il-dimetilamina (0,20, 0,44 mmol) e THF anidro (3,0 mL), e arrefece-se sob uma atmosfera inerte até -78°C. Adiciona-se lentamente n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 0,42 mL, 0,67 mmol) e agita-se durante 30 minutos. 61 ΡΕ2094709
Adiciona-se N-clorossuccinimida (0,120 g, 0,889 mmol) de uma só vez e agita-se durante 30 minutos a -78°C. Deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, e agita-se durante 5 h, monitorizando o progresso por LC/MS. Dilui-se com acetato de etilo (100 mL), lava-se com solução saturada de cloreto de amónio (50 mL) , e extrai-se a fase aquosa de retorno com diclorometano (50 mL). Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se, e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido recorrendo a uma cromatografia "flash", eluindo com 100% de hexano/0% de (25% de THF/hexano) até 0% de hexano/100% de (25% de THF/hexano) num gradiente em passos com incrementos de 10% para se obter um sólido (0, 087 g, 48%). ES/MS m/z (35C1) 406, 0 (M+l) + .
Preparam-se os exemplos seguintes essencialmente tal como se descreveu no Exemplo 13 utilizando o bromotiazole que se preparou acima.
Exa . Na Nome Químico Dados Físicos 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il- ES/MS (35C1) 448,0 14 tiazol-5-il-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (M+l)+ 15 {4-Cloro-5-[7-(1-etil-propil)- MS(APCI) m/z (35C1) 2,5-dimetil-pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]-tiazol-2-il}- dimetil-amina 378,0 (M+l)+ 62 PE2094709
Preparação 18 2,4-diclorotiazole
Arrefece-se a 5°C uma mistura de tiazolidina-2,4-diona (50 g, 0,43 mol) em oxicloreto de fósforo (240 mL) e adiciona-se piridina (34 mL, 0,43 mol) ao longo de 15 minutos. Aquece-se a mistura até 125°C durante 4 h e depois arrefece-se até 22°C. Remove-se o excesso de oxicloreto de fósforo por destilação em vazio e adiciona-se o residuo a água (1 L) arrefecida a uma temperatura de 5°C. Extrai-se a mistura com cloreto de metileno (3 x 400 mL) . Combinam-se as fases orgânicas e evapora-se o solvente para se obter o composto em titulo (50 g, 76%). EI/MS m/z: (35C135C1/ 35C137C1/37C137C1) 153/155/157 (M+l) + .
Preparação 19 4-cloro-2-morfolino-tiazole
Adiciona-se a uma mistura de 2,4-diclorotiazole (34 g, 0,22 mol) em acetonitrilo (425 mL) , carbonato de potássio (60,9 g, 0,44 mol) e depois, gota a gota ao longo de 30 minutos, morfolina (21,2 mL, 0,225 mol). Aquece-se a mistura ao refluxo a 40°C e depois arrefece-se até 22°C. Filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado. Tritura-se o resíduo com álcool i-propílico (60 mL) a 22°C durante uma hora. Filtram-se os sólidos e sacam-se em vazio a massa 63 ΡΕ2094709 constante para se obter o composto em título (34,5 g, 76%). ES/MS m/z (35C1) 205 (M+l) + .
Exemplo 16 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Sob atmosfera de azoto dissolve-se 3-(4-bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (116 mg, 0,25 mmol) em THF (1,5 mL) , e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se n-butil-lítio (0,1 mL, 2,5 M em hexano, 0,25 mmol) e agita-se a -78°C durante 30 minutos. Adiciona-se N-clorossuccinimida (33,4 mg, 0,25 mmol) e agita-se durante mais 30 minutos, aquecendo-se lentamente até à temperatura ambiente. Depois de se agitar de um dia para o outro, termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se a um resíduo. Purifica-se o material em bruto por cromatografia "flash", eluindo com hexanos:diclorometano:acetato de etilo (a 5:5:2) para se obter o composto em título (54 mg) . MS (APCI) m/z (35C1) 42 0, , 6 (M+l )+; RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : 6, 44 (s, 1H) , 3,79 (t, 4H , J= = 4,8 Hz ) , 3,63-3,56 (m, 1H) , 3,47 (t, 4H, OO II •"D Hz) , , 2 , 55 (S, 3H) , 2,45 (s, 3H), 1 OO 00 1 1 1, 75 (m, 4H) , O co (t, 6H , J= 7,5 Hz) 64 ΡΕ2094709
Preparação alternativa à Preparação 6:
Combina-se 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (9 g, 26,2 mmol) e 4-cloro-2-morfolino-tiazole (7,5 g, 36,7 mmol) em dimetilformamida (90 mL) previamente desgaseifiçada com azoto. Adiciona-se carbonato de césio (17,8 g, 55 mmol), iodeto de cobre (250 mg, 1,31 mmol), trifenilfosfina (550 mg, 2,09 mmol) e acetato de paládio (117 mg, 0,52 mmol). Aquece-se a mistura a 125°C durante 16 h e depois arrefece-se até 22°C. Adiciona-se água (900 mL) e extrai-se com éter metil-t-butílico (3 x 200 mL) . Combinam-se as fases orgânicas e evapora-se o solvente. Purifica-se por cromatografia sobre silicagel eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 4/1) para se obter o composto em título (6,4 g, 62%) . ES/MS m/z (35C1) 420 (M+l) + .
Exemplo 16a 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, cloridrato
Dissolve-se 3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,40 g, 3,33 mmol) em acetona (10 mL) a 50°C e arrefece-se até à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução de ácido clorídrico (2 M em éter dietílico, 2,0 mL, 4,0 mmol) e agita-se bem num aparelho de ultra-sons. Concentra-se a solução um pouco e adiciona-se uma quantidade mínima de ΡΕ2094709 éter dietílico para cristalizar o sal de HC1 Arrefece-se a mistura num frigorifico de um dia para o outro. Adiciona-se mais ácido clorídrico (2 M em éter dietílico, 2,0 mL, 4,0 mmol) e arrefece-se num frigorífico. Separa-se o material cristalino por filtração para se obter o composto em título (1,15 g, 75%). ES/MS m/z (35C1) 420 (M+l)+; RMN de ΤΗ NMR(CDC13) : 9,18 (lg, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 3,72 ( m, 4H) , 3,49(m, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,38(s, 3H), 1,79 (m, 4H) , 0, 79 (m, 6H) .
Exemplo 17 3-(4-Bromo-2-butil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 0,2 mL, 0,5 mmol) a uma solução de 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (230 mg, 0,5 mmol) em THF (3 mL) a -78°C. Passados 30 minutos, adiciona-se 1-iodobutano (138 mg, 0,75 mmol) e continua a agitar-se 1 hora. Aquece-se até à temperatura ambiente e agita-se durante uma hora. Termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se a um resíduo. Purifica-se o material em bruto por cromatografia rápido, eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 10/1,5) para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma amarela (78 mg) . ES/MS m/z (81Br) 437, 4 (M+l)\ 66 ΡΕ2094709
Prepara-se o exemplo seguinte essencialmente tal como se descreveu no Exemplo 17.
Ex2 . N2 Nome Químico Dados Físicos 3-(4-Bromo-2-metoximetil- MS(APCI) m/z (81Br) 18 tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)- 424,6 (M+l)+ 2,5-dimetil-pirazolo[1,5- a]pirimidina
Exemplo 19 7-(1-Etil-propil)-3-(2-metoximetil-tiazol-5-il) -2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se n-butil-litio (2,5 M em hexano, 0,4 mL, 1,0 mmol) a uma solução de 7- (1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-tiazol-5-il-pirazolo[1,5 — a]pirimidina (300 mg, 1,0 mmol) em THF (3 mL) a -78°C. Agita-se durante 30 minutos e adiciona-se éter metal-1-iodometilico (205 mg, 1,2 mmol). Continua a agitar-se durante uma hora e depois aquece-se lentamente até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se em vazio a um resíduo. Purifica-se o material em bruto por cromatografia 67 ΡΕ2094709 "flash", eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 10/2) para se obter o composto em título sob a forma de uma espuma amarela (184 mg). MS (APCI) m/z 345,3 (M+l)+.
Exemplo 20 3-(4-Cloro-2-methoxymetil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Adiciona-se n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 174 mL, 0,43 mmol) a uma solução agitada de 7-(1-etil-propil)-3-(2-metoximetil-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-ajpirimidina (150 mg, 0,43 mmol) em THF (3 mL) a -78°C. Agita-se durante 30 minutos e adiciona-se N-clorossuccinimida (87 mg, 0,653 mmol). Agita-se durante 30 minutos e depois aquece-se lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente deixando que a reacção continue de um dia para o outro. Termina-se a reacção adicionando solução saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se a um resíduo. Purifica-se por cromatografia "flash", eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 10/2) para se obter o composto em título (7 mg) . MS (APCI) m/z (35C1) 379,3 (M+l) + .
Exemplo 21 7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-pirazolo[l,5-a]pirimidina 68 ΡΕ2094709
Misturam-se 3-(4-bromo-2-(2-metil-2H-[ 1,2,4]tri-azol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (175 mg, 0,38 mmol) e cloreto de cobre (I) (132 mg, 1,33 mmol) em DMF (5 mL) , e aquece-se a 12 0 0 C durante 24 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, e lava-se com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se em vazio a um resíduo. Purifica-se por cromatografia "flash", eluindo com hexanos e depois com hexanos/EtOAc (a 10/1,8) para se obter um sólido amarelo-alaranjado (45 mg). ES/MS m/z 382,0 (M+l)+. P reparação AIt e rnat iva:
Adiciona-se n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 57,6 mL, 144 mmol) a uma solução de N-metiltriazole (11,95 g, 144 mmol) em THF (600 mL) , a -78°C sob uma atmosfera de azoto, mantendo a temperatura inferior a -74°C durante a adição. Em seguida adiciona-se cloreto de zinco, seco e em pó, (26 g, 192 mmol) de uma só vez, e aquece-se a mistura a 22°C ao longo de uma hora. Adiciona-se 7-(1-etil-propil)-3-(2-iodo-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (12,5 g, 29 mmol) e catalisador de tetraquis(trife-nil)fosfina-paládio (1,15 g, 0,01 mol) numa única porção, e aquece-se a mistura ao refluxo sob azoto durante 8 h. Arrefece-se a mistura a 22°C e adiciona-se água (300 mL) . Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter metil-t-butílico (2 x 200 mL) . Combinam-se as fases 69 ΡΕ2094709 orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e evapora-se o solvente. Purifica-se passando através de uma altura de silicagel eluindo com hexanos/acetato de etilo (a 4/1) para se obter o composto em titulo (8 g, 72%). ES/MS m/z 382 (M+l) + .
Exemplo 22 3-(4-Cloro-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Agita-se uma mistura de 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (20 mg, 0,052 mmol) com N-cloros-succinimida (7,6 mg, 0,0569 mmol) em diclorometano (0,5 mL) e acetonitrilo (0,5 mL) à temperatura ambiente, de um dia para o outro, num tubo de ensaio. Concentra-se a um resíduo. Purifica-se por cromatografia "flash", eluindo com hexanos e depois com hexanos/acetato de etilo (a 10/1,5) para se obter o composto em título (16 mg) . ES/MS m/z (35C1) 416,0 (M+l) + .
Exemplo 23 7-(1-Etil-propil)-3-(4-metoxi-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Agita-se uma mistura de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5- 70 ΡΕ2094709 a]pirimidina (162 mg, 0,35 mmol), metóxido de sódio (57 mg, 1,05 mmol) e iodeto de cobre(I) (67 mg, 0,35 mmol) em metanol (3 mL) num tubo de ensaio selado com 4 mL, durante 15 h a 120 °C. Arrefece-se até à temperatura ambiente, remove-se o sólido por filtração, e concentra-se o filtrado em vazio. Purifica-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com hexanos/THF (a 10/2). Recristaliza-se o material a partir de metanol para se obter o composto em título (20 mg). ES/MS m/z 416,0 (M+l)+.
Preparação 20 4-Bromo-5-[7-(1-etil-propil)- 2,5-dimetil-pirazolo[1,5— a]pirimidin-3-il]-tiazole-2-carbaldeído
Sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 0,312 mL, 0.50 mmol) a uma solução em THF (2,5 mL) de 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil )-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (230 mg, 0,50 mmol) a -78°C e agita-se durante 30 minutos. Adiciona-se a THF (0,5 mL) uma solução de N-formilmorfolina (58 mg, 0,50 mmol) . Agita-se durante uma hora, e depois armazena-se a mistura reaccional a -20°C de um dia para o outro. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dilui-se com éter, e termina-se a reacção adicionando à mistura HC1 4 N (4 mL) . Separam-se as fases e extrai-se a fase orgânica com HC1 4 N (2x4 mL) . Combinam-se as fases aquosas, trata-se com bicarbonato de sódio sólido até pH = 8 a 9 e depois extrai-se com éter dietílico. Combinam-se 71 ΡΕ2094709 todas as fases orgânicas, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se a um resíduo. Purifica-se o material em bruto por cromatografia "flash", eluindo com hexanos/diclorometano/acetato de etilo (a 5/5/1) para se obter o composto em título (154 mg) . MS (APCI) m/z (81Br) 409, 0 (M+l) + .
Exemplo 24 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-metil-tiazol-5-il)-7-(l-etil-propil)-2,5-dimetil- pirazolo[1,5-a]pirimidina
Combinam-se 4-bromo-5-[7-(1-etil-propil)-2,5- dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiazole-2-carbal-deído (150 mg, 0,368 mmol), morfolina (35 mg, 0,405 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (97 mg, 0,46 mmol), em diclorometano (3 mL) e metanol (0,5 mL). Agita-se de um dia para o outro, adiciona-se mais morfolina (35 mg, 0,405 mmol), e triacetoxiboro-hidreto de sódio (97 mg, 0,46 mmol), e agita-se durante mais 4 h. Remove-se o solvente em vazio, dilui-se com diclorometano, e lava-se com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se em vazio. Purifica-se o material resultante recorrendo a uma cromatografia "flash", eluindo com diclorometano: amoníaco 2 M em metanol (a 10:1) para se obter uma mistura. Purifica-se a mistura utilizando uma coluna em fase reversa, eluindo com água/acetonitrilo (a 80/20) a água/acetonitrilo (a 10/90), para se obter o composto em título (20 mg). ES/MS m/z (81Br) 480, 0 (M+l) + . 72 ΡΕ2094709
Exemplo 25 3-(4-Bromo-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se n-butil-litio (1,6 M em hexano, 0,312 mL, 0,5 mmol) a uma solução de 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5- dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (229 mg, 0,5 mmol) em THF (4 mL) a -78°C. Depois de se agitar durante 30 minutos, adiciona-se cloreto de zinco anidro (264 mg, 1,5 mmol) e continua agitar-se durante mais 30 minutos. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante uma hora. Adiciona-se-lhe 4-iodopiridina (103 mg, 0,5 mmol), e em seguida cloreto de 1,1'-bis(difenilfos-fino) ferroceno-paládio ( II ) (composto de adição com dicloro-metano) (0,408 mg, 0,05 mmol). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, e lava-se com água e com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se a um resíduo. Purifica-se o material em bruto por cromatografia "flash", eluindo com diclorometano: amoníaco 2 N em metanol (a 10:0,75) para se obter uma mistura. Purifica-se a mistura utilizando uma coluna de fase reversa, eluindo com água:acetonitrilo = 80:20 até água:acetonitrilo = 10:90, para se obter o composto em título (19 mg) . ES/MS m/z (79Br) 456,0 (M+l) + 73 ΡΕ2094709
Preparação 21 4-Trifluorometil-tiazole-2-ilamina
Adicionam-se tioureia (4,0 g, 52,3 mmol) e 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (5,5 mL, 10 g, 52,3 mmol) a etanol (100 mL) e aquece-se a 50°C durante 2 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente e concentra-se à secura. Dissolve-se o resíduo em água e ajusta-se o pH a >12 com NaOH 2 M. Extrai-se com éter dietílico (4 vezes). Seca-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se em vazio. Purifica-se o material resultante por cromatografia sobre silicagel (CH2CI2) para se obter o composto em título (6,9 g, 79%). ES/MS m/z 169 (M+l) +.
Preparação 22 5-Bromo-4-trifluorometil-tiazol-2-ilamina, cloridrato
Adiciona-se gota a gota bromo (2,0 mL, 6,28 g, 39,3 mmol) a uma solução arrefecida num banho de água e gelo de 4-trifluorometil-tiazole-2-ilamina (6,0 g, 35,7 mmol) em éter dietílico (60 mL). Agita-se durante uma hora depois de se haver completado a reacção e depois aquece-se até à temperatura ambiente. Separam-se os sólidos por filtração e lavam-se com éter dietílico para se obter o composto em título (10,5 g, 90%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 247/249 (M+l) + . 74 ΡΕ2094709
Preparação 23 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-4-trifluorometil- tiazole
Adiciona-se hexano-2,5-diona (3,5 mL, 3,4 g, 30,2 mmol) a uma solução de bromidrato de 5-bromo-4-trifluoro-metil-tiazol-2-ilamina (9,0 g, 27,4 mmol) em metanol (60 mL) . Agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adiciona-se tampão fosfato (50 mL, pH = 7). Separa-se o precipitado resultante por filtração, lava-se com água. Dissolve-se o bolo de filtração em CH2CI2 e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se em vazio para se obter o composto em titulo (8,2 g, 92%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 5,91 (s, 2H), 2,27 (s, 6H) .
Exemplo 2 6 3-[2-(2,5-Dimetil-pirrol-l-il)-4-trifluorometil-tiazol-5-il]-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
75 ΡΕ2094709
Arrefece-se uma solução de 5-bromo-2-(2,5-dime-til-pirrol-l-il)-4-trifluorometil-tiazole (2,2 g, 6,6 mmol) em THF (25 mL) com um banho de gelo seco. Adiciona-se-lhe gota a gota n-butil-lítio (1,7 M em pentano, 8,5 mL, 14,5 mmol). Agita-se durante 45 minutos e depois adiciona-se gota a gota uma solução de cloreto de zinco (0,5 M em THF, 14,6 mL, 7,3 mmol). Agita-se durante 5 minutos e remove-se o banho de arrefecimento. Agita-se durante 30 minutos e depois adiciona-se 7-(l-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,5 g, 4,4 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (450 mg, 0,9 mmol). Aquece-se ao refluxo durante 24 h. Arrefece-se a mistura reaccional, verte-se a mistura sobre éter dietilico, e lava-se com água (2 vezes). Extrai-se o conjunto dos extractos aquosos com éter dietilico. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se à secura em vazio. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre silicagel (75-100% de CH2CI2 em hexanos) para se obter o composto em título (1,47 g, 72%) . HR-ToF-MS m/z calculado para C23H26F3N5S+H+: 462,1939, determinado: 462,1915.
Exemplo 27 5-[7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-il]-4-trifluorometil-tiazol-2-ilamina
Adiciona-se hidroxilamina (2 mL, a 50% em água) a uma solução de 3-[2-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-4-trifluoro- 76 ΡΕ2094709 metil-tiazol-5-il]-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazo-lo[1,5-a]pirimidina (1,1 g, 2,3 mmol) em ácido acético (10 mL) . Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante 6 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente. Verte-se sobre éter dietilico e lava-se com NaOH 2 M (2 vezes) e depois uma vez com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se à secura em vazio. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre silicagel (40% de acetato de etilo em hexanos) para se obter o composto em título (0,76 g, 87%). ES/MS m/z 384 (M+l)+.
Preparação 24 3-(2-Bromo-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5 -a]pirimidina
Aquece-se uma mistura de brometo de cobre(II) (540 mg, 2,4 mmol) com nitrito de n-butilo (0,36 mL, 310 mg, 3,0 mmol) em acetonitrilo (20 mL) a 60°C. Adiciona-se-lhe 5 - [ 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]piri- midin-3-il]-4-trifluorometil-tiazol-2-ilamina (755 mg, 2,0 mmol) sob a forma de um sólido. Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante 2 h. Arrefece-se a mistura reaccional, verte-se sobre éter dietilico e extrai-se com água (3 vezes). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se à secura em vazio. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre silicagel eluindo com CH2C12 para se obter o composto em título (0,77 g, 87%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 447, 449 (M+l) + . 77 ΡΕ2094709
Exemplo 28 {5-[7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il ] -4-trifluorometil-tiazol-2-il}-dimetil-amina
Aquece-se um tubo selado contendo 3-(2-bromo-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (313 mg, 0,7 mmol), e dimetil-amina (2 M em THF, 4 mL, 8 mmol) em metanol (4 mL) , a 80°C durante 2 h. Arrefece-se a mistura reaccional e concentra-se em vazio. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre silicagel, eluindo com 0-30% de acetato de etilo em CH2C12, para se obter o composto em título (0,28 g, 97%). HR-ToF-MS m/z calculado para Ci9H24F3N5S+H+ 412,1770, determinado: 412,1783.
Prepara-se o exemplo seguinte essencialmente tal como se descreveu para o exemplo 28, com a excepção de que se aquece a mistura reaccional durante 8 h.
Ex2 . N2 Nome Químico Dados Físicos 7-(1-Etil-propil)-2,5-dime- HR-ToF-MS m/z calculado 29 til-3-(2-morfolin-4-il-4- para Ci2H26F3N5oS+H+ trifluorometil-tiazol-5-il)- 454,1873, determinado: pirazolo[1,5-a]pirimidina 454,1888. 78 ΡΕ2094709
Exemplo 30 N-{5-[7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-trifluorometil-tiazol-2-il}-acetamida
Adiciona-se hidroxilamina (a 50% em água, 5 mL), a uma solução de 3-[2-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-4-trifluo-rometil-tiazol-5-il]-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil- pira-zolo[1,5-a]pirimidina (2,4 g, 5,2 mmol) em ácido acético (25 mL) . Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante 72 h. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, verte-se sobre éter dietilico e lava-se com NaOH 2 M (2 vezes) e depois uma vez com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, e concentra-se à secura. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna, eluindo com 40% de acetato de etilo em hexanos para se obter o composto em título (0,28 g, 13%) . HR-ToF-MS m/z calculado para C19H22F3N5OS+5É 426,1575, determinado: 426,1565.
Exemplo 31 Éster terc-butílico do ácido (2-{5-[ 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-trifluorometil-tiazol-2-ilamino}-etil)-carbâmico
,0 79 ΡΕ2094709
Adiciona-se éster terc-butilico do ácido (2-amino-etil)-carbâmico (0,5 mL, 506 mg, 3,2 mmol) a uma solução de 3-(2-bromo-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (100 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,3 mL, 222 mg, 2,2 mmol) em metanol (1 mL). Evapora-se o metanol e aquece-se a 80°C de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura reaccional até temperatura ambiente e concentra-se em vazio. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna, eluindo com 10-50% de acetato de etilo em CH2CI2, para se obter o composto em título (0,11 g, 97%). ES/MS m/z 527,2 (M+l)+.
Preparam-se os compostos adiante essencialmente tal como se descreveu no Exemplo 31, utilizando as aminas apropriadas.
Prep. ou Εχδ. Ne Nome Químico Dados Físicos Prep. 25* Éster terc-butílico do ácido [2-({5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-2-il}-propil-amino)-etil-carbâmico ES/MS m/z 569,3 (M+l)+ Prep. 26** Éster terc-butílico do ácido (S)-(1-{5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico ES/MS m/z 553,3 (M+l)+ 80 ΡΕ2094709 (continuação)
Prep. ou Exs. Ns Nome Químico Dados Físicos Exs . 32*** N- {5-[7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-trifluorometil-tiazol-2-il}-N,N-dipropil-etano-1,2-diamina, cloridrato ES/MS m/z 511,2 (M+1)+
Aquece-se ao refluxo em EtOH de um dia para o outro. Evapora-se o EtOH e aquece-se a 110°C durante 24 h. Aquece-se a 80°C em EtOH de um dia para o outro *** Faz-se o sal de HC1 e recristaliza-se a partir de EtOAc/hexanos
Exemplo 33 N1-{5-[7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-trifluorometil-tiazol-2-il}-etano-1,2- diamina, cloridrato
Adiciona-se éster terc-butílico do ácido (2—{5— [7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-trifluorometil-tiazol-2-ilamino}-etil)-carbâmico (101 mg, 0,192 mmol) a uma solução 1 M de HC1 em metanol (1 mL). Aquece-se a mistura reaccional a 70°C de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura reaccional e concentra-se em vazio a partir de metanol/acetato de etilo. Tritura-se o resíduo resultante com acetato de etilo para se obter o composto em título (64 mg, 78%). ES/MS m/z 427,0 (M+l)+. 81 PE2094709
Preparam-se os exemplos seguintes essencialmente tal como se descreveu no exemplo 33.
Exemplo A
Avaliação da Potência In Vivo Utilizando a Ligação Ex Vivo
Para se avaliar a potência in vivo, avaliam-se os compostos da invenção presente utilizando a ligação ex vivo. Utilizando os processos tal como são proporcionados em D. R. Gehlert et a., EJP 509: 145-153 (2005), administra-se um composto a um rato pela via oral. Determina-se então a ligação de 125I-sauvagina ao cerebelo ex vivo tal como se descreveu em Gehlert et al. Por exemplo, o Exemplo 15 proporciona 65% de inibição, a 10 mg/kg.
Exemplo B
Determinação de Ligação com o Filtro CRF1
As limitações da expressão de CRF1 humano baseado em plasmideos, em termos de se gerar uma linha de células recombinante com uma densidade suficiente de receptores para se desenvolver uma determinação da ligação, são ultrapassados utilizando um sistema de expressão retroviral Phoenix licenciado junto da Universidade de Stanford. Utiliza-se a linha de células estáveis HEK-hCRFl para preparar membranas e para reacções de ligação (200 μΕ) que 82 ΡΕ2094709 se organizam do seguinte modo: 50 μΐ; de 125I-sauvagina (0,2 nM de concentração final) , 50 μΐϋ de composto e 100 μΐϋ de membrana com CRF1 (25 μg/reacção). Incubam-se as misturas reaccionais à temperatura ambiente durante 2 h e depois termina-se por filtração através de placas de filtração em fibra Millipore FB (com 96 poços) . Lavam-se as placas por duas vezes com tampão de ensaio gelado (Tris 50 mM, 12,5 mM em NaCl, 1 mM em EDTA, 10 mM em MgCl2, com 0,05% de BSA, pH 7,2), secou-se ao ar de um dia para o outro e contou-se com 100 μΒ de Microscint 40 num contador MicroBeta. Determina-se a ligação não especifica (NSB) em presença de 0,5 μΜ de sauvagina não marcada. Levam-se a cabo tipicamente determinações em triplicado e representam-se os valores das medianas dos pontos relativos a dados usando o Prism da Graph Pad. Utilizando estas determinações, os compostos exemplificados da invenção presente inibem a ligação de 125I-Sauvagina (4 nM) em células rolantes/aderentes com um valor de Ki (constante de inibição) inferior a 1 μΜ. Por exemplo, o Exemplo 15 exibe um valor de Ki de 6,2 nM.
Exemplo C
Determinação de Ligação com o Filtro CRF2
As limitações da expressão de CRF2 humano baseado em plasmideos, em termos de se gerar uma linha de células recombinante com uma densidade suficiente de receptores para se desenvolver uma determinação da ligação, são ultrapassados utilizando um sistema de expressão retroviral 83 ΡΕ2094709
Phoenix licenciado junto da Universidade de Stanford. Utiliza-se a linha de células estáveis HEK-hCRFl para preparar membranas e para reacções de ligação (200 μ]!.) que se organizam do seguinte modo: 50 μΒ de 125I-sauvagina (0,2 nM de concentração final), 50 μΒ de composto e 100 μΒ de membrana com CRF1 (25 μρ/ηθη^5ο) . Incubam-se as misturas reaccionais à temperatura ambiente durante 2 h e depois termina-se por filtração através de placas de filtração em fibra Millipore FB (com 96 poços) . Lavam-se as placas por duas vezes com tampão de ensaio gelado (Tris 50 mM, 12,5 mM em NaCl, 1 mM em EDTA, 10 mM em MgCl2, com 0,05% de BSA, pH 7,2), secou-se ao ar de um dia para o outro e contou-se com 100 μΒ de Microscint 40 num contador MicroBeta. Determina-se a ligação não especifica (NSB) em presença de 0,5 μΜ de sauvagina não marcada. Em alternativa, avaliam-se os compostos utilizando uma determinação de Cintilação de Proximidade. Monta-se este ensaio do seguinte modo: 50 μΒ de 125I-Sauvagina (0,2 nM de concentração final), 50 μΒ de composto ou de sauvagina não marcada (NSB) e 100 μΒ contendo 250 μg de aglutinina de gérmen de trigo (WGA), pérolas SPA e membrana CRF2 (1,5 μg/reacção).Incubam-se as placas durante 4-5 h à temperatura ambiente e depois centrifugam-se a 200 X g durante 10 minutos. Avalia-se a radioactividade ligada utilizando um contador de cintilação Wallac Trilux. Avalia-se a ligação tipicamente utilizando determinações em triplicado e representam-se as medianas dos pontos correspondentes aos dados utilizando o Prism da Graph Pad. Despistam-se inicialmente os compostos a uma concentração fixa e, caso se verifique existir uma activi- 84 ΡΕ2094709 dade suficiente, geram-se as curvas de concentração-resposta subsequentes.
Testam-se os compostos exemplificados da invenção presente no ensaio de ligação com CRF2 e eles exibem uma fraca afinidade para o receptor CRF2. Por exemplo, o Exemplo 15 exibe 11% de inibição a uma concentração de 50 μΜ. Este resultado sugere que os compostos da invenção presente são selectivos para o receptor CRF1, (em relação ao CRF2).
Exemplo D
Biodisponibilidade e Propriedades Farmacocinéticas 0 volume de distribuição (Vdist) diz respeito à quantidade de fármaco no corpo e à concentração de fármaco no sangue ou no plasma. O volume de distribuição refere-se ao volume de fluido que seria necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo à mesma concentração que no sangue ou no plasma: Vdist = quantidade do fármaco no corpo/concentração do fármaco no sangue ou no plasma (Goodman e Gillman). Para uma dose de 10 mg e uma concentração no plasma de 10 mg/L, o volume de distribuição seria de 1 litro. 0 volume de distribuição reflecte a extensão na qual que o fármaco se encontra presente no tecido extravascular. Um volume de distribuição elevado reflecte a tendência de um composto para se ligar às componentes do tecido em comparação com a ligação à 85 ΡΕ2094709 proteína do plasma. Numa aplicação clínica, pode utilizar-se o Vdist para se determinar uma dose administrável para se conseguir uma concentração de estado estacionário.
Para testar o volume de distribuição, administra-se a ratos Sprague Dawley machos (N=3) uma única dose endovenosa de 1 mg/kg de composto. Obtêm-se diversas amostras de plasma em alturas de tempo a partir de 0,08 e 24 horas após a dose. Analisam-se as amostras de plasma por LC/MS/MS para se determinarem as concentrações no plasma. Levam-se a cabo cálculos farmacocinéticos no plasma para se determinarem os parâmetros farmacocinéticos incluindo Vdist o período de remoção do plasma (CLP) . Os compostos da invenção presente apresentam preferivelmente perfis de biodisponibilidade favoráveis. Por exemplo, uma maioria dos fármacos comerciais para o SNC e cardiovasculares exibem valores de Vdist humanos de < 10 L/Kg. em comparação com o antagonista de CRF, CP154526 (Schulz et al., Proc. Natl Acad. Sei. (USA), 93: 10477 (1996)) e ο NBI30775 (Chen et al., Drug Development Research, 65: 216 (2005)), que exibem respectivamente valores de Vdist no rato de 114 L/Kg e de 76 L/Kg, quando são analisados em separado. O Exemplo 15 da invenção presente, quando analisado em separado, exibe um valor de Vdist no rato de apenas 7,2 L/Kg, após uma unida dose endovenosa de 1 mg/kg.
Para além disto, o período de remoção do plasma (CLP) é uma medida da velocidade de remoção do fármaco do corpo. Após uma dose endovenosa e com cinética de primeira 86 ΡΕ2094709 ordem, a remoção do plasma pode ser determinada utilizando a equação seguinte: CLP = Dose/ASC, em que ASC é a área total sob a curva que descreve a concentração do fármaco no plasma em função do tempo, desde o instante zero e até à infinidade. Os antagonistas de referência, CP 154526 e NBI37582, exibem períodos de remoção do plasma (CLP) de, respectivamente, 83 e 306 mL/minuto/kg, quando são analisados em separado, após uma única injecção endovenosa, enquanto o Exemplo 15 da invenção presente, quando analisado em separado, exibem no rato um CLP de apenas 23,6 mL/minuto/kg.
Lisboa, 27 de Setembro de 2010
Claims (13)
- ΡΕ2094709 ι REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula IFórmula I na qual: R1 e R2 sejam independentemente etilo ou n- propilo; R3 seja hidrogénio, Cl, Br, metilo, trifluoro-metilo ou metoxilo; R4 seja hidrogénio, Br, R8R4>N-, metoximetilo, n-butilo, acetamido, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo,Ra e Rb sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C3, H2NCH2CH2-, (CH3)3C0C(0)NHCH2CH2-, ou CH3CH2CH2NHCH2CH2-; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 2 PE2094709
- 2. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual R seja Cl, Br, metilo ou trifluorometilo.
- 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual R3 seja Cl ou Br.
- 4. 0 composto de acordo reivindicações 1 a 3, ou um seu sal vista farmacêutico, no qual R4 seja -N„ com qualquer uma das aceitável do ponto de RaRbN-, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, ou H N· J N
- 5. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual R4 seja morfolin-4-ilo ou
- 6. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual R4 seja RaRbN-, e Ra e Rb sejam independentemente alquilo C1-C3.
- 7. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, que 3 ΡΕ2094709 seja a 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tia-zol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[l,5-a]pirimidina.
- 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, que seja 3-(4-bromo-2-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
- 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, que seja a 3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
- 10. Uma composição farmacêutica que inclua: um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico.
- 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização em terapia.
- 12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento da ansiedade ou da depressão. 4 ΡΕ2094709
- 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento do abuso do álcool ou de substâncias. Lisboa, 27 de Setembro de 2010
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TWI714231B (zh) * | 2018-09-04 | 2020-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 2,6-二胺基吡啶化合物 |
AU2020318970A1 (en) * | 2019-07-19 | 2022-03-03 | Spruce Biosciences, Inc. | Methods of treating congenital adrenal hyperplasia |
AR120649A1 (es) * | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Neurocrine Biosciences Inc | Antagonistas del receptor de crf y métodos de uso |
GR1010096B (el) * | 2020-07-02 | 2021-10-08 | Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε, | Πυραζολο[1,5-a]πυριμιδινες με δραση αναστολης της αυτοταξινης |
BR112023002497A2 (pt) * | 2020-08-12 | 2023-05-02 | Spruce Biosciences Inc | Métodos e composições para tratamento da síndrome dos ovários policísticos |
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US11708372B2 (en) | 2021-11-19 | 2023-07-25 | Spruce Biosciences, Inc. | Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof |
CA3235958A1 (en) * | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Spruce Biosciences, Inc. | Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof |
WO2023163945A1 (en) * | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2895961B2 (ja) | 1992-12-17 | 1999-05-31 | フアイザー・インコーポレイテツド | Crfアンタゴニストとしてのピロロピリミジン |
IL123835A0 (en) * | 1996-02-07 | 1998-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
WO1998003510A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Du Pont Pharmaceuticals Company | AZOLO TRIAZINES AND PYRIMIDINES |
PL195762B1 (pl) * | 1996-07-24 | 2007-10-31 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych do wytwarzania leku |
ES2273369T3 (es) | 1996-08-28 | 2007-05-01 | Pfizer Inc. | Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos. |
EP1040831A3 (en) * | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
AU4203500A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
CA2379633C (en) * | 1999-09-30 | 2006-06-20 | Neurogen Corporation | Amino substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines |
SK287603B6 (sk) | 2001-03-13 | 2011-03-04 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny v terapii a na prípravu farmaceutickej kompozície a výrobok obsahujúci túto zlúčeninu |
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