KR20090052366A - Ｃｒｆ１ 수용체 길항제로서의 티아졸 피라졸로피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약 조성물, 및 정신의학적 장애 및 신경내분비 장애, 신경계 질환 및 대사 증후군 치료에서의 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 수용체 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112009016559717-PCT00089
티아졸 피라졸로피리미딘, 제약 조성물, CRF1 수용체 길항제

Description

ＣＲＦ１ 수용체 길항제로서의 티아졸 피라졸로피리미딘 {THIAZOLE PYRAZOLOPYRIMIDINES AS CRF1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 티아졸 피라졸로피리미딘 화합물, 그의 제약 조성물, 및 정신의학적 장애 및 신경내분비 장애, 신경계 질환 및 대사 증후군 치료에서의 CRF1 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)는, 뇌하수체 전엽으로부터의 프로오피오멜라노코르틴 (POMC) 유도 펩티드 분비의 1차 생리학적 조절제인 41 아미노산 펩티드이다. 뇌하수체에서의 그의 내분비 역할 이외에, CRF의 면역조직화학적 국소화는, 호르몬이 중추 신경계에서 폭넓은 시상하부 분포를 갖고, 뇌에서의 신경전달자 또는 신경조절제 역할과 동일한 광범위한 범위의 자율적, 전기생리학적 행동 효과를 제공함을 입증한다. 또한, CRF가, 생리학적, 심리학적 및 면역학적 스트레스원에 대한 면역계에서 반응을 통합하는데 중요한 역할을 한다는 증거가 있다.
CRF는 우울증 및 불안을 포함한 정신의학적 장애 및 신경계 질환 뿐만 아니라 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환, 간질, 편두통, 알콜 및 물질 남용 및 관련 금단 증상, 비만증, 대사 증후군, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 고혈압, 뇌졸증, 과민성 대장 증후군, 스트레 스-유도 위궤양, 월경전 증후군, 성기능 장애, 조기 진통, 염증성 장애, 알레르기, 다발 경화증, 장기 통증, 수면 장애, 하수체 종양 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군 및 근섬유통과 관련이 있다.
CRF 수용체 아형인 CRF1 및 CRF2는 확인된 바 있고, 뇌에 불균질하게 분포하며, 이는 잠재적인 기능 다양성을 암시한다. 예를 들면, 광범위하게 분포된 뇌 CRF1 수용체들은 환경 스트레스원에의 노출에 수반되는 정서성과 강하게 관련이 있다. 중요하게는, CRF2가 아닌 CRF1 수용체는 불안증 유사 행동의 선택을 매개하는 것으로 보인다. 보다 이산된 중격/시상하부 분포, 및 다른 내재성 리간드의 이용성은 CRF2 수용체의 상이한 기능적 역할을 암시한다. 예를 들면, CRF1 수용체에 비해 CRF2에 대해 선택적 친화성을 갖는 새로운 CRF-류 신경펩티드는, 선택적인 CRF1 경쟁성(agonism)과 함께 관찰되는 행동 활성화 프로파일 생성 없이 식욕을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 다른 경우, CRF2 경쟁성은, CRF1 길항제 또는 CRF1 유전자 결실에 대해 보고된 것과 유사 효과를 제공한다. 예를 들면, CRF2 작용제는 식욕 억제제로서 제안되는 반면, CRF1 길항제는 또한 비만증을 위한 중요한 치료약일 수 있다.
CRF 길항제로서 유용한 특정 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 및 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진이 WO 94/13676호, WO 97/29109호, WO 98/08847호 및 WO 98/03510호에 기재되어 있다.
본 발명은 CRF1 수용체 길항제로서 유용한 신규한 티아졸 피라졸로피리미딘 을 제공한다. 상기에 비추어, 정신의학적 장애 및 신경내분비 장애, 신경계 질환 및 대사 증후군 치료에 잠재적으로 유용한 치료제로서 효과적이면서 선택적인 새로운 CRF1 길항제를 발견하는 것이 바람직하다. 추가로, 대부분의 상업용 CNS 및 심혈관 약물은 바람직하지 못한 생체이용률 및 약동학적 프로파일을 나타내기 때문에, CP154526 및 NBI30775와 같은 공지된 CRF 길항제에 비해 바람직한 생체이용률 및 약동학적 프로파일을 갖는 새로운 화합물을 발견하는 것이 또한 바람직하다.
<발명의 개요>
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009016559717-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고;
R3은 수소, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고;
R4는 수소, Br, RaRbN-, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure 112009016559717-PCT00002
,
Figure 112009016559717-PCT00003
,
Figure 112009016559717-PCT00004
또는
Figure 112009016559717-PCT00005
이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, H2NCH2CH2-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2- 또는 CH3CH2CH2NHCH2CH2-이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 환자의 우울증, 불안, 알콜 또는 물질 남용, 비만증, 고혈압, 대사 증후군, 과민성 대장 증후군, 간질, 뇌졸증, 수면 장애, 알레르기, 편두통, 월경전 증후군, 불임증, 성기능 장애, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 조기 진통, 스트레스-유도된 위궤양, 염증성 장애, 하수체 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군, 근섬유통, 장기 통증 또는 다발 경화증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 우울증, 불안, 알콜 또는 물질 남용, 비만증, 고혈압, 대사 증후군, 과민성 대장 증후군, 간질, 뇌졸증, 수면 장애, 알레르기, 편두통, 월경전 증후군, 불임증, 성기능 장애, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 조기 진통, 스트레스-유도된 위궤양, 염증성 장애, 하수체 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군, 근섬유통, 장기 통증 또는 다발 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증, 불안, 알콜 또는 물질 남용, 비만증, 고혈압, 대사 증후군, 과민성 대장 증후군, 간질, 뇌졸증, 수면 장애, 알레르기, 편두통, 월경전 증후군, 불임증, 성기능 장애, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 조기 진통, 스트레스-유도된 위궤양, 염증성 장애, 하수체 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군, 근섬유통, 장기 통증 또는 다발 경화증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증, 불안, 알콜 또는 물질 남용, 비만증, 고혈압, 대사 증후군, 과민성 대장 증후군, 간질, 뇌졸증, 수면 장애, 알레르기, 편두통, 월경전 증후군, 불임증, 성기능 장애, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 조기 진통, 스트레스-유도된 위궤양, 염증성 장애, 하수체 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군, 근섬유통, 장기 통증 또는 다발 경화증 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 및 발명의 설명 전반에 걸쳐, 하기 용어들은 달리 언급하지 않는 한 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
"알킬"은 쇄 내 탄소 원자가 1 내지 5개인 선형 또는 분지형일 수 있는 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다.
"제약학적으로 허용되는 부형제"란 제형 특성을 향상시키기 위한 제약학적으로 허용되는 제형 담체, 용액 또는 첨가제를 지칭한다. 이러한 부형제는 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 하며, 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995] 참조).
"제약학적으로 허용되는 염"이란, 비교적 비독성인 본 발명 화합물의 무기산 및 유기산 부가염, 및 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물들의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서 제조될 수 있다. 특히, 산 부가염은, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995] 참조).
"치료 유효량" 또는 "유효량"은, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상가가 추구하는, 조직, 계통, 동물 또는 인간에 대해 목적하는 치료 효과, 또는 이들의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도할, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 양을 의미한다.
용어 "치료", "치료하다", "치료하는" 등은, 장애의 진행을 감속 및 역행하는 것 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다. 이들 용어는, 장애 또는 상태가 실질적으로 없어지지 않더라도, 그리고 장애 또는 상태의 진행 자체가 감속 또는 역행하지 않더라도, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 경감, 개선, 감쇠, 제거 또는 감소시키는 것을 또한 포함한다. 또한, 용어 "치료" 및 유사 용어들은 예방적 (예를 들어, 방지) 및 고식적 치료를 포함한다. 질환의 예방은 질환 증상 개시의 연장 또는 지연을 나타낸다.
분자 구조 내의 기호 "
Figure 112009016559717-PCT00006
"는 특정 치환기의 부착 위치를 나타낸다.
임의의 변수가 임의의 구성요소 또는 화학식 I 내에 한곳 넘게 존재할 때, 각각의 존재에 대한 정의는 모든 다른 존재의 정의와 무관하다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용가능하다. 본 발명의 화합물의 선택시, 당업자라면 다양한 치환기, 즉, R1, R2 등이, 널리 공지된 화학 구조 연결성 원리에 따라 선택될 것임을 인지할 것이다.
본원 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에, 지정된 측쇄의 말단 부분을 먼저 기재한 후, 부착 지점 쪽의 인접 관능기를 기재한다. 예를 들면, 아릴카르보닐아미노알킬 치환기는 아릴-C(O)-NH-알킬-이다.
본 발명은, 대안적으로 추가로 조합될 수 있는 하기 실시양태를 포함한다:
(a) R1 및 R2가 에틸인 화학식 I의 화합물;
(b) R1 및 R2가 n-프로필인 화학식 I의 화합물;
(c) R3이 Cl, Br, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물;
(d) R3이 Cl인 화학식 I의 화합물;
(e) R3이 Br인 화학식 I의 화합물;
(f) R4가 RaRbN-, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일 또는
Figure 112009016559717-PCT00007
인 화학식 I의 화합물;
(g) R4가 모르폴린-4-일인 화학식 I의 화합물;
(h) R4가
Figure 112009016559717-PCT00008
인 화학식 I의 화합물;
(i) Ra 및 Rb가 독립적으로 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물;
(j) R1 및 R2가 에틸이고 R3이 Cl이고 R4가 모르폴린-4-일인 화학식 I의 화합물;
(k) R1 및 R2가 n-프로필이고 R3이 Cl이고 R4가 모르폴린-4-일인 화학식 I의 화합물;
(l) R1 및 R2가 에틸이고 R3이 Br이고 R4가 모르폴린-4-일인 화학식 I의 화합물;
(m) R1 및 R2가 n-프로필이고 R3이 Br이고 R4가 모르폴린-4-일인 화학식 I의 화합물;
(n) R1 및 R2가 에틸이고 R3이 Cl이고 R4가
Figure 112009016559717-PCT00009
인 화학식 I의 화합물;
(o) R1 및 R2가 n-프로필이고 R3이 Cl이고 R4가
Figure 112009016559717-PCT00010
인 화학식 I의 화합물;
(p) R1 및 R2가 에틸이고 R3이 Br이고 R4가
Figure 112009016559717-PCT00011
인 화학식 I의 화합물;
(q) R1 및 R2가 n-프로필이고 R3이 Br이고 R4가
Figure 112009016559717-PCT00012
인 화학식 I의 화합물;
(r) 우울증 또는 불안의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도;
(s) 알콜 또는 물질 남용의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도;
(t) 알콜 또는 물질 남용 및 관련 금단 증상의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도;
(u) CRF1 결합에 대한 Ki 값이 500 nM 이하를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;
(v) CRF1 결합에 대한 Ki 값이 50 nM 이하를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;
(w) CRF1 결합에 대한 Ki 값이 5 nM 이하를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;
(x) CRF1 결합에 대한 Ki 값이 500 nM 이하를 나타내고, CRF2에 비해 CRF1에 대해 선택적으로 결합하는 (즉, Ki가 더 낮은) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;
(y) CRF1 결합에 대한 Ki 값이 50 nM 이하를 나타내고, CRF2에 비해 CRF1에 대해 선택적으로 결합하는 (즉, Ki가 더 낮은) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;
(z) CRF1 결합에 대한 Ki 값이 5 nM 이하를 나타내고, CRF2에 비해 CRF1에 대해 선택적으로 결합하는 (즉, Ki가 더 낮은) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;
(aa) 공지된 몇몇 CRF 길항제 (예를 들어, CP154526 및 NBI30775)에 비해 생체이용률 및 약동학적 프로파일이 더 우수한 특정 예시 화합물, 예컨대 실시예 15.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 다양한 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제형화된다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 이의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995] 참조).
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 폭넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들면, 1일 당 투여량은 통상 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 30 mg 범위 내이다. 일부 경우에는 상기 언급된 범위의 하한값 미만의 투여량 수준이 보다 적당할 수 있는 반면, 일부 경우에는 훨씬 큰 용량이 어떠한 유해한 부작용을 야기하지 않고 사용될 수 있으므로, 상기 투여량 범위는 어떠한 식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 의도된 것이 아니다. 실제 투여되는 화합물의 양은, 치료하고자 하는 상태, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 반응, 나이 및 체중, 및 환자 증상의 심각성을 비롯한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 CRF-1 길항제이고, 위와 같이, CRF1 수용체 긴장 또는 자극을 감소시킴으로써 치료가능한 상태의 치료에 유용하다. 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)인, 뇌하수체 전엽으로부터의 프로오피오멜라노코르틴 (POMC) 유도 펩티드 분비의 1차 생리학적 조절제인 41 아미노산 펩티드 ([J. Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983)]; [W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)])가 다수의 의약적 상태와 연결되어 있다. 예를 들면, 뇌하수체에서의 내분비 역할 이외에, CRF의 면역조직화학적 국소화는, 호르몬이 중추 신경계에서 폭넓은 시상하부 분포를 갖고 있고, 뇌에서의 신경전달자 또는 신경조절제 역할과 동일한 광범위한 범위의 자율적, 전기생리학적 행동 효과를 제공함을 입증한다 ([W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983)]; [G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985)]; [E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]). 또한, CRF는 생리학적, 심리학적 및 면역학적 스트레스원에 대한 면역계에서 반응을 통합하는데 중요한 역할을 한다는 증거가 있다 (예를 들어, 문헌 [J. E. Blalock, Phsiological Reviews 69:1 (1989)]; 및 [J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)] 참조).
CRF는 우울증 및 불안을 포함한 정신의학적 장애 및 신경계 질환과 관계가 있다 ([D. M. Nielsen, Life Sci. 78:909-919]; [H. E. Kunzel et al., J. Psychiatr. Res. 37:525-533]; [D. R. Gehlert et al., Eur. J. Pharmacol. 509:145-153]). 또한, 중추 신경계 내 CRF 뉴런의 기능부전과 관련이 있음을 들어, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 진행성 핵상 마비 및 근위축성 측삭 경화증의 병인학 및 병태생리학에서의 CRF의 역할이 주장되어 왔다 (개관에 대해, 문헌 [E. B. De Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988)] 참조). CRF의 만성 투여는, 파킨슨 질환에서의 역할을 암시하는 도파민 계통의 손상을 야기하는 것으로 나타났다 [E. Izzo et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 81:701-708 (2005)]. CRF와 관련이 있는 기타 신경계 장애로는 간질 [T. Z. Baram et al., Brain Res. 770:89-95 (1997)] 및 편두통 [T. C. Theoharides et al., Endocrinology 136:5745-5750 (1995)]이 포함된다. CRF는 알콜 및 물질 남용 및 관련 금단 증상과 관련이 있다 ([D. H. Overstreet et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 77:405-413]; [Y. Shaham et al., Psychopharmacology (Berl) 137:184-190]). 또한, CRF가 다양한 내분비 장애 및 심혈관 질환, 예컨대 비만증 [E. Timofeeva and D. Richard, Neuroendocrinology 66:327-340 (1997)], 대사 증후군 [A. M. Ward et al., Metabolism 53:720-726(2004)], 선천성 부신증식증 [D. P. Merke and G. B. Cutler Jr., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:121-135 (2001)], 쿠싱 질환 [M. Labeur et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 4:335-342 (2004)], 고혈압 [R. J. Briscoe, et al., Brain Res. 881:204-207 (2000)] 및 뇌졸증 [S. L. Stevens et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 23:1151-1159 (2003)]에서 역할을 한다는 증거가 있다. 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 [Y. Tache et al., Eur J. Surg. Suppl:16-22 (2002)] 및 스트레스-유도 위궤양 [K. E. Gabry et al., Mol. Psychiatry 7:474-483, 433 (2002)]은 CRF와 관련이 있는 것으로 나타났다. 또한, CRF가 여성 건강상태의 다양한 영역, 예를 들면 월경전 증후군 [F. Facchinetti et al., Psychosom. Med. 56:418-422 (1994)], 불임증 [L. Ghizzoni et al., Endocrinology 138:4806-4811 (1997)], 성기능 장애 [J. E. Jones et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283:R591-597 (2002)] 및 조기 진통 [P. D. Wadhwa et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 191:1063-1069 (2004)]에서 역할을 한다는 지적이 있다. 또한, CRF가 면역계에서 중요한 역할을 한다는 증거가 있는데, 이는 염증성 장애 [A. Gravanis and A. N. Margioris, Curr. Med. Chem. 12:1503-1512 (2005)], 알레르기 [L. K. Singh et. al., Brain Behav. Immun. 13:225-239 (1999)], 다발 경화증 및 기타 자가면역 장애 [C. Benou et al., J. Immunol. 174:5407-5413 (2005)]의 치료를 위한 치료 잠재성을 나타낸다. 상기한 것 이외에, CRF는 장기 통증 [M. Nijsen et al., Neurogastroenterol. Motil. 17:423-432 (2005)], 수면 장애 [T. M. Buckley and A. F. Schatzberg, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:3106-3114(2005)], 하수체 종양 또는 이소성 하수체-유도 종양 [K. D. Dieterich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:3327-3331 (1998)], 만성 피로 증후군 및 근섬유통 [G. Neeck and L. J. Crofford, Rheum. Dis. Clin. North Am. 26:989-1002 (2000)]과 관련이 있다.
CRF 수용체 아형인 CRF1 및 CRF2는 확인된 바 있고, 뇌 내에서 불균질하게 분포하며 [D. T. Chalmers et al., TIPS 17:166-72 (1996)], 이는 잠재적 기능 다양성 [S. C. Heinrichs et al., Regul. Peptides 71:15 (1997)]을 암시한다. 예를 들면, 광범위하게 분포된 뇌 CRF1 수용체는 환경 스트레스원에의 노출에 수반되는 정서성과 강하게 관련이 있다 [G. Liebsch et al., Regul. Peptides 59: 229-39 (1995); D. W. Schulz, PNAS 93: 10477-82 (1996)]. 중요하게는, CRF2가 아닌 CRF1 수용체가 불안증 유사 행동 [Heinrichs et al., 1997]의 선택을 매개하는 것으로 보인다. 보다 이산된 중격/시상하부 분포 [D. T. Chalmers et al., J. Neurosci. 15(10): 6340-50 (1995)], 및 다른 내재성 리간드의 이용성 [J. Vaughan et al., Nature 378: 287-92 (1995)]은 CRF2 수용체 [Heinrichs et al., 1997]에 대한 상이한 기능적 역할을 암시한다. 예를 들면, CRF1 수용체에 비해 CRF2에 대해 선택적 친화성을 갖는 새로운 CRF-류 신경펩티드는, 선택적인 CRF1 경쟁성과 함께 관찰되는 행동 활성화 프로파일의 생성 없이 식욕을 억제하는 것으로 보고된 바 있다 (H. Tezval et al., PNAS 101(25): 9468-9473 (2004)]. 몇몇 경우에는, CRF2 경쟁성은, CRF1 길항제 또는 CRF1 유전자 결실 [S. C. Heinrichs, Trends in Pharmacological Sciences 20(8):311-5 (1999)]에 대해 보고된 것과 유사한 효과를 제공한다. 예를 들면, CRF2 작용제는 식욕억제제로서 제안되는 반면, CRF1 길항제는 또한 비만증을 위한 중요한 치료약일 수 있다 [C. Contoreggi et al., Neuroendocrinology 80(2):111-23 (2004)].
<본 발명의 화합물의 제조>
본 발명의 모든 화합물은 예를 들면, 하기 기술된 합성 경로에 따라 화학적으로 제조될 수 있다. 그러나, 하기 논의는 어떠한 식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 의도된 것이 아니다. 예를 들면, 기재된 각각의 경로에 대한 특정 합성 단계를 여러 방식으로 조합하거나, 또는 상이한 반응식의 단계들과 함께 조합하여 추가의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화(trituration), 결정화 등을 포함한 통상적인 방법에 의해 회수할 수 있다. 하기 반응식들에서, 모든 치환기는 달리 언급하지 않는 한 이전에 정의한 바와 같고, 적합한 시약은 당업계에 널리 공지 및 인지되어 있다.
Figure 112009016559717-PCT00013
화학식 (6a,b), (7) 또는 8(a-c)의 화합물의 형성은 반응식 1에 나타낸 바와 같은 반응에 따라 수행될 수 있다. 적절한 화학식 (6a,b), (7) 또는 (8a-c)의 화합물은, R1 및 R2가 화학식 I에서 정의한 바와 같고 R3a는 H 또는 CH3이고 R3b는 Br 또는 CH3이고 R3c는 H, CH3 또는 Br인 화합물이다.
반응식 1의 단계 1에서, 화학식 (1)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온을, 용매의 환류 온도에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 옥시염화인 및 디메틸아닐린을 사용하여 7-클로로-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 전환시킨다.
단계 2에서, 화학식 (3) (X = Cl 또는 Br)의 그리냐드 시약을, 환류 온도에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 (2)의 염화물과 반응시켜 화학식 (4)의 7-알킬 피라졸로피리미딘을 제공한다.
대안적으로, 단계 3, 4 및 5에 나타낸 바와 같이 화학식 (4)의 7-알킬 피라졸로피리미딘을 얻을 수 있다. 단계 3에서, 에틸 아세토아세테이트를 염화마그네슘 존재 하에 화학식 (4a)의 산할로겐화물로 아실화시켜 화학식 (4b)의 디케토-에스테르를 제공한다. 화학식 (4b)의 디케토-에스테르를 크랩쵸(Krapcho) 조건 하에 탈카르복실화시켜 화학식 (4c)의 디케톤을 제공한다. 예를 들면, (4b)를 약 130 내지 170 ℃의 온도에서 디메틸 술폭시드 중에서 가열하여 탈카르복실화를 수행한다. 단계 5에서, 화학식 (4c)의 디케톤을 3-아미노-5-메틸피라졸을 사용하여 고리화시켜, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 양성자성 용매 중에서 화학식 (4)의 7-알킬 피라졸로피리미딘을 생성한다. 바람직한 조건은 약 0 내지 60 ℃의 온도에서 아세트산을 사용하는 것이다.
화학식 (4)의 피라졸로피리미딘은 단계 6에서 아세토니트릴 중에서 과잉의 N-요오도숙신이미드를 사용하여 화학식 (5)의 요오도피라졸로피리미딘으로 관능화 시킨다.
반응식 1의 단계 7 또는 8에서, 화학식 (5)의 요오도피라졸로피리미딘을 네기시(Negishi) 크로스 커플링 반응으로 티아졸 염화아연과 반응시켜 화학식 (6a) 또는 (6b)의 티아졸릴 피라졸로피리미딘을 제공한다 (Jensen, J.; Skjaerbaek, N.; Vedso, P. Synthesis 2001, 128). 티아졸 염화아연은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 생성된다. 예를 들면, 단계 7에서, 2-트리메틸실라닐티아졸을 n-, sec- 또는 tert-부틸 리튬으로 처리한 후, ZnCl2로 리튬-아연 교환시킨다. 유기아연 시약을 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로[1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 존재 하에 환류 온도에서 약 12 내지 36시간 동안 THF와 같은 불활성 용매 중에서 화학식 (5)의 요오도피라졸로피리미딘과 커플링시켜 화학식 (6a)의 티아졸 피라졸로피리미딘을 제공한다.
대안적으로, 단계 8에서, 5-브로모-4-메틸티아졸 및 아연 금속을 사용하여 티아졸 브롬화아연을 생성하고, 본질적으로 단계 7에 대해 기술된 바와 같이 네기시 크로스 커플링에 사용하여 화학식 (6b)의 티아졸 피라졸로피리미딘을 제공한다.
반응식 1의 단계 9에서, 화학식 (6a,b)의 티아졸을 브롬화시켜, R3b가 Br 또는 CH3인 화학식 (7)의 브로모 또는 디브로모 티아졸을 생성한다. 티아졸은 R3a가 CH3 또는 H인지에 따라 각각 1 또는 2 당량의 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화시킨다.
화학식 (8a-c)의 알킬 티아졸은, 단계 11에서 화학식 (6a,b)의 티아졸, 또는 단계 10에서 화학식 (7)의 브로모티아졸로부터 얻어진다. 단계 10에서, n-, sec- 또는 t-부틸 리튬을 사용한 할로겐-리튬 교환은 티아졸 리튬 시약을 제공하고, 이는 후속적으로 요오도메틸 메틸에테르 또는 요오도부탄과 같은 친전자체, 예컨대 알킬할라이드와 반응시킨다. 단계 11에서, n-, sec- 또는 tert-부틸 리튬을 사용한 탈양성자화를 통해 티아졸 리튬 시약을 형성시킨 다음, 후속적으로 요오도메틸 메틸에테르 또는 요오도부탄과 같은 친전자체와 반응시킨다.
당업자라면, 티아졸 고리 계통은 용이하게 관능화되고, 티아졸 중간체, 예컨대 2-트리메틸실라닐-티아졸 (Dondoni, A.; et. al. J. Org. Chem. 1988, 53, 1748)은 용이하게 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 5-브로모-4-메틸티아졸은 아세트산 중에서 브롬을 사용한 4-메틸티아졸의 브롬화에 의해 얻어진다 (Collins, I. J., et. al. WO2003093252, 13 Nov 2003). 2,5-디메틸-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온 (1)은 환류 아세트산 중에서 에틸 아세토아세테이트와 5-메틸-2H-피라졸-3-일아민의 축합에 의해 용이하게 제조된다.
Figure 112009016559717-PCT00014
화학식 (9), (10) 또는 (11)의 화합물의 형성은 반응식 2에 나타낸 바와 같은 반응에 따라 수행될 수 있다. 적절한 화학식 (9), (10) 또는 (11)의 화합물은, R1, R2, Ra 및 Rb가 화학식 I에서 정의한 바와 같고 R3b는 Br 또는 CH3이고 R4a는 -NRaRb 또는 -N-모르폴리닐이고 "het"는 표시된 바와 같이 정의되는 화합물이다.
단계 1에서, 화학식 (7)의 브로모티아졸을 네기시 크로스 커플링 반응으로 헤테로시클릭 아연 시약과 커플링시켜 화학식 (9)의 티아졸 헤테로사이클을 제공한다. 예를 들면, 1-메틸-1,2,4-트리아졸을 약 -80 내지 -65 ℃에서 n-, sec- 또는 tert-부틸 리튬에 이어 염화아연으로 처리하고, 화학식 (7)의 브로모티아졸과 동일계에서 반응시킨다. 상기 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로[1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 우선적으로 수행된다. 반응물을 환류 온도로 가온한다. 대안적으로, 할로헤테로사이클, 예컨대 4-요오도피리딘 및 아연 금속으로부터 헤테로시클릭 아연 시약을 형성한다.
반응식 2의 단계 2에서, n-, sec- 또는 t-부틸 리튬을 사용한 할로겐-리튬 교환 후 N-포르밀 모르폴린과의 반응을 통해 중간체 2-포르밀 티아졸을 형성한다. 포르밀 티아졸을 유기 아민, 예컨대 모르폴린 존재 하에 환원적 아민화시켜 화학식 (10)의 모르폴리닐 메틸 티아졸을 제공한다. 무기 붕수소화물 시약, 예컨대 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화나트륨을 전형적으로 사용하는 환원적 아민화는 당업계에 널리 공지되어 있다. 바람직한 조건은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서 트리아세톡시붕수소화나트륨을 사용하는 것이다.
단계 3에서, 화학식 (7)의 브로모티아졸을, 화학식 -NRaRb의 아민 또는 모르폴린으로 치환 반응시켜 화학식 (11)의 아미노티아졸을 제공한다. 상기 반응은 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중에서 무기 염기, 예컨대 탄산세슘을 사용하여 70 내지 110 ℃에서 수행한다.
Figure 112009016559717-PCT00015
화학식 (13), (14) 또는 (15)의 화합물의 형성은 반응식 3에 나타낸 바와 같은 반응에 따라 수행될 수 있다. 적절한 화학식 (13), (14) 또는 (15)의 화합물은, R1, R2 및 R4가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화합물이다.
당업자라면 4-브로모티아졸, 예컨대 화학식 (12)의 4-브로모티아졸은 다른 관능기로 용이하게 조작된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 단계 1에서, 브롬화물을 염화제1구리로 탈할로겐화시켜 화학식 (13)의 티아졸을 얻고, 이를 후속적으로 N-클로로숙신이미드로 염소화시켜 화학식 (14)의 4-클로로티아졸을 제공할 수 있다.
반응식 3의 단계 3에서, 화학식 (12)의 4-브로모티아졸을 메탄올 중의 요오드화구리(I) 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 약 100 내지 120 ℃에서 나트륨 메톡시드로 치환시켜 화학식 (15)의 4-메톡시 티아졸을 제공한다.
Figure 112009016559717-PCT00016
화학식 (17), (18), (19), (20), (20a) 또는 (21)의 화합물의 형성은 반응식 4에 나타낸 바와 같은 반응에 따라 수행될 수 있다. 적절한 화학식 (17), (18), (19), (20), (20a) 또는 (21)의 화합물은, R1, R2, Ra 및 Rb가 화학식 I에서 정의한 바와 같고 R4a가 -NRaRb 또는 -N-모르폴리닐이고 "het"는 표시된 바와 같이 정의되는 화합물이다.
반응식 4의 단계 1에서, 화학식 (5)의 요오도피라졸로피리미딘 및 화학식 (16)의 5-브로모티아졸을 네기시 크로스 커플링시켜 화학식 (17)의 디메틸피롤릴티 아졸을 형성한다. 예를 들면, 화학식 (16)의 5-브로모티아졸을 n-, sec- 또는 tert-부틸 리튬에 이어 염화아연으로 약 -80 내지 -65 ℃에서 처리한다. 유기아연 시약을 화학식 (5)의 요오도피라졸로피리미딘과 동일계에서 반응시킨다. 커플링 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 환류 온도에서 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 우선적으로 수행된다.
단계 2에서, 화학식 (17)의 디메틸피롤릴티아졸을 탈보호시켜 화학식 (19)의 아미노티아졸을 제공한다. 디메틸피롤을 아세트산 중에서 약 60 내지 100 ℃의 온도에서 약 4 내지 8시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 히드록시아민으로 처리한다. 단계 3에서, 화학식 (18)의 티아졸 아세트아미드를 형성하기 위해, 반응을 약 72시간 동안 계속하는 것을 제외하고는 단계 2와 동일한 조건을 사용한다.
반응식 4의 단계 4에서, 화학식 (19)의 2-아미노티아졸을 변형된 샌드마이어(Sandmeyer) 반응을 사용하여 화학식 (20)의 2-브로모티아졸로 전환시킨다. 바람직한 조건은 약 60 내지 80 ℃의 온도에서 아세토니트릴 중에서 알킬니트릴, 예컨대 t-부틸니트릴 및 브롬화구리(II)를 사용하는 것이다.
단계 5에서, 화학식 (20)의 2-브로모티아졸을, 화학식 -NRaRb의 아민 또는 모르폴린으로 치환 반응시켜 화학식 (21)의 아미노티아졸을 제공한다. 불활성 용매, 예컨대 메탄올, THF 또는 디옥산 중에서 반응을 수행하거나, 또는 반응물을 약 70 내지 110 ℃의 온도에서 과잉의 아민으로 벌크(neat) 처리한다. 대안적으로, 반응물 아민 및 과잉의 트리에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산세슘으로 반응 을 수행한다. 또한, -NRaRb가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 추가의 아민 관능기를 갖는 화학식 (21)의 아미노티아졸의 합성시, 상기 반응을 수행하는 데 필요하거나 바람직할 수 있기 때문에 다양한 탈보호 단계, 예컨대 tert-부틸 에스테르 카르밤산 (BOC)의 제거가 또한 고려된다. 적합한 보호기의 선택 및 사용은 당업계에 널리 공지 및 인지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Protecting Groups in Organic Syntehsis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)] 참조).
반응식 4의 단계 6에서, 화학식 (20)의 2-브로모티아졸을 네기시 크로스 커플링 반응으로 헤테로시클릭 아연 시약과 커플링시켜, 반응식 2의 단계 1에서 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 (20a)의 티아졸 헤테로사이클을 제공한다.
당업자라면 화학식 (16)의 관능화 티아졸은 당업계에 공지된 방식에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 브로모케톤, 예컨대 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온을 사용한 티오우레아의 고리화는 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민을 제공한다. 후속적인 브롬화, 및 헥산-2,5-디온을 사용한 아민의 보호는 (16)을 제공한다.
Figure 112009016559717-PCT00017
화학식 (23)의 화합물의 형성은 반응식 5에 나타낸 바와 같은 반응에 따라 수행될 수 있다. 적절한 화학식 (23)의 화합물은, R1 및 R2가 화학식 I에서 정의한 바와 같고 R4b가 표시된 바와 같이 정의되는 화합물이다.
화학식 (5)의 요오도피라졸로피리미딘, 및 예를 들어 화학식 (22)의 4-클로로-2-모르폴리노-티아졸을 크로스 커플링시켜 화학식 (23)의 피라졸로피리미딘 티아졸을 형성한다. 예를 들면, 반응물들을 요오드화구리, 아세트산팔라듐 및 트리페닐포스핀 존재 하에 염기 (예컨대, 탄산세슘)를 사용하여 커플링시킨다. 커플링 반응은 불활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 100 내지 150 ℃에서 4 내지 24시간 동안 우선적으로 수행된다.
당업자라면 화학식 (22)의 관능화 티아졸은 당업계에 공지된 방식으로 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 2,4-디클로로티아졸을 모르폴린과 반응시켜 화학식 (22)의 2-모르폴리노-티아졸을 얻을 수 있다. 또한, 2,4-디클로로티아졸을 완전히 브롬화시켜 2,5-디브로모-4-클로로티아졸을 제공할 수 있다. THF 중에서 -90 ℃에서 n-부틸 리튬을 사용한 후속 브롬-리튬 교환 및 물로의 켄칭은 2-브로모-4-클로로티아졸을 제공한다 [J. Chem. Soc. Perkin Trans I: Org Bioorg. Chem. (1972-1999), (2):215-219 (1992)]. 2-브로모-4-클로로티아졸을 헤테로시클릭 아연 시약과 네기시 크로스 커플링 반응시켜 티아졸-2-일 트리아졸 또는 피리딘을 얻을 수 있다.
Figure 112009016559717-PCT00018
화학식 (27)의 화합물의 형성은 반응식 6에 나타낸 바와 같은 반응에 따라 수행될 수 있다. 적절한 화학식 (27)의 화합물은, R1 및 R2가 화학식 I에서 정의한 바와 같고 "het"는 단계 1 또는 단계 3에 대해 각각 표시된 바와 같이 정의되는 화합물이다.
반응식 6의 단계 1에서, 예를 들면 화학식 (25)의 헤테로시클릭 티아졸은 화학식 (5)의 요오도피라졸로피리미딘과 화학식 (24)의 브로모티아졸과의 반응에 의해 얻어진다. 반응은 N-부틸암모늄 브로마이드 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨과 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐과 트리스(2,4-디-tert-부틸-페닐)-포스판 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈 중에서 약 100 내지 150 ℃의 온도에서 수행한다.
대안적으로, 단계 2에서, 화학식 (6a)의 티아졸릴 피라졸로피리미딘을 요오 도화시켜 화학식 (26)의 2-요오도티아졸을 제공한다. 티아졸을 -70 내지 -80 ℃의 온도에서 약 1시간 동안 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음, 거의 동일한 온도에서 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 N-요오도숙신이미드로 처리한다. 이어서, 반응식 2의 단계 1에 대해 기재된 바와 유사한 네기시 크로스 커플링 조건을 사용하여 화학식 (25)의 트리아졸릴 또는 4-피리딜 티아졸을 형성하는 단계 3이 이어진다.
반응식 6의 단계 4에서, 화학식 (25)의 티아졸릴 피라졸로피리미딘을 브롬화시켜 화학식 (27)의 브로모티아졸을 생성한다. 브롬화는 소량의 아세트산 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 N-브로모숙신이미드를 사용하여 시행한다.
반응식 4의 단계 2, 3, 4 및 5에 기재된 바와 같이, het가 2,5-디메틸-피롤-1-일인 화학식 (27)의 화합물을 추가로 사용하여 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
당업자라면 화학식 (24)의 헤테로사이클 티아졸은 당업계에 공지된 방식에 의해 용이하게 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 티아졸-2-카르복시산 아미드를, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민에 이어 N-메틸-히드라진을 사용하여 트리아졸로 고리화시켜 트리아졸릴 티아졸을 얻을 수 있고, 이는 후속적으로 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화될 수 있다. 문헌 절차로 4-티아졸-2-일-피리딘을 얻고, 이를 브롬화시켜 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피리딘을 제공할 수 있다. 5-브로모-2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-티아졸은 2-아미노-5-브로모티아졸과 헥산- 2,5-디온의 반응에 의해 용이하게 얻을 수 있다.
본원에서 사용되는 "TLC"란 박층 크로마토그래피를 지칭하고; "HPLC"란 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "LC/MS"란 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 지칭하고; "GC/MS"란 기체 크로마토그래피/질량 분광법"을 지칭하고; "HR-ToF"란 고해상도 비행 시간(time-of-flight)을 지칭하고; "APCI"란 대기압 화학적 이온화를 지칭하고; "δ"란 테트라메틸실란으로부터 백만분의 1부 다운-필드(down-field)를 지칭하고; "THF"란 테트라히드로푸란을 지칭하고; "EtOAc"란 에틸 아세테이트를 지칭하고; "MeOH"란 메탄올을 지칭하고; "EtOH"란 에탄올을 지칭하고; "DMF"란 디메틸포름아미드를 지칭한다.
당업자라면 추가의 노력 없이 상술된 설명을 사용하여 본 발명을 완전한 정도로 시행할 수 있다고 생각된다. 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명을 예시하고자 의도된 것으로서, 어떠한 식으로든 이로 인해 본 발명을 제한하고자 의도된 것이 아니다. 시약 및 출발 물질은 통상의 당업자가 용이하게 입수가능하거나, 통상의 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 실시예 1 내지 35는 대표적인 화합물을 제공하고 그의 제조를 예시한다. 실시예 A 내지 D는 본 발명의 화합물들의 생물학적 성질을 결정하는데 사용될 수 있는 다양한 생물학적 분석을 예시한다. 당업자라면 실시예에 기재된 절차로부터 적절한 변형을 즉시 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 명칭은 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra)® 버전 7.0.1에 의해 제공된다. 염은 유리 염기와 짝산으 로서 명명된다.
제조예 1
2,5-디메틸-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
온도를 25 내지 28 ℃로 유지시키면서, 5-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (100 g, 0.95 mol)의 아세트산 용액 (500 mL)에 에틸 아세토아세테이트 (128 g, 0.98 mol)를 적가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서, 반응물을, 5 ℃로 냉각시킨 tert-부틸 메틸 에테르 (5 L)에 첨가하였다. 5 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 생성된 물질을 진공 하에 밤새 건조시켜 백색 고체 (158 g, 96%)를 얻었다.
제조예 2
7-클로로-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
톨루엔 (150 mL) 중의 2,5-디메틸-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온 (10.0 g, 61.3 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸아닐린 (9.7 mL, 76.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 백색 현탁액에 옥시염화인 (11.2 mL, 122.6 mmol)을 적가하였다. 불활성 분위기 하에 3시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 감압을 사용하여 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시키고, 1.0 N NaOH로 염기성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 염기성 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 물질을, 20% 증분 구배 단계로 80% 헥산/20% (30% THF/헥산)에서 0% 헥산/100% (30% THF/헥산) 로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 밝은 녹색 고체 (6.65 g, 59%)를 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00019
대안 절차:
2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온 (20 g, 122 mmol)을 1,4-디옥산 (60 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, N,N-디에틸아닐린 (20.8 mL, 128 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 더 교반한 다음, 15분에 걸쳐 옥시염화인 (11.7 mL, 126 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, 35분에 걸쳐 80 내지 85 ℃로 가열하고, 반응물을 이 온도에서 1.5시간 동안 두었다. 냉각시킨 반응 혼합물을, 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 물 (325 mL) 중의 이염기성 인산칼륨 (106.7 g, 612.82 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 첨가하는 동안에 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 22 ℃에서 교반한 다음, 메틸-t-부틸 에테르 (150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (2/1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (20.7 g, 88%)로서 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00020
제조예 3
7-(1-프로필-부틸)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112009016559717-PCT00021
환류 응축기가 구비된, 오븐 건조시킨 플라스크를 무수 THF (40 mL), 요오드 (촉매량), 마그네슘 리본 (1.92 g, 78.9 mmol) 및 4-브로모헵탄 (9.4 mL, 52 mmol)으로 충전시켰다. 반응물을 유조에서 환류 가열하였다. 그리냐드 반응으로서 반응 스파이크의 온도가 개시되었다. 반응물을 90 ℃에서 4시간 동안 더 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 마그네슘 금속을 침강시키고 (원심분리 할 수도 있음), 그리냐드 시약을 양의 아르곤 압력 하에, 무수 톨루엔 (20 mL) 중의 7-클로로-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (4.80 g, 26.3 mmol)으로 충전된 플라스크에 캐뉼라를 사용하여 넣었다. 반응물을 불활성 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석한 다음, 물 (100 mL)과 포화 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 디클로로메탄 (75 mL)으로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 20% 증분 구배 단계로 80% 헥산/20% (20% 에틸 아세테이트/헥산)에서 0% 헥산/100% (20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 결정 (3.08 g, 48%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00022
대안 절차:
마그네슘 터닝 (3.5 g, 144 mmol)과, THF (100 mL) 중의 촉매량의 요오드 (100 mg)와의 혼합물을 질소 분위기 하에 65 ℃로 가열하였다. 벌크 4-브로모헵탄의 점적 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 반응이 시작될 때까지 가열하였다. 이어서, THF (42 mL) 중의 4-브로모헵탄 (17.6 mL, 94.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 온 도를 2시간에 걸쳐 65 내지 70 ℃로 유지시켰다. 혼합물을 1시간 동안 더 환류시킨 다음, 반응물을 22 ℃로 냉각시켰다. 제조된 그리냐드 시약을 질소 분위기 하에 0 ℃로 냉각시킨 THF (60 mL) 중의 7-클로로-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (10.2 g; 53.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 마그네슘 시약 용액을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 45분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 5 ℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물에 10% (wt/wt) 수성 염화암모늄 용액 (125 mL)을 첨가하고, 22 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조(crude) 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (5/1) 용리액을 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8 g, 62%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00023
제조예 3a
7-(1-프로필-부틸)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
대안 경로
단계 1: 3-아세틸-3-옥소-4-프로필-헵탄산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (500 mL)에 염화마그네슘 (14.63 g, 153.70 mmol)을 첨가한 후 에틸 아세토아세테이트 (19.55 mL, 20.00 g, 153.79 mmol)를 한번에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수조에서 냉각시키고, 피리딘 (24.86 mL, 24.32 g, 307.39 mmol)을 적가하였다. 상기 백색 슬러리에, 디-n-프로필아세틸 클로라이드 (25.00 g, 153.70 mmole)를 질소 하에 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 가 완료된 후, 냉각조를 제거하고, 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N HCl (400 mL)로 켄칭하고, 하부 층을 분리하였다. 유기 부분을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (34 g, 86%)을 얻었다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-프로필-옥탄-2,4-디온
3-아세틸-3-옥소-4-프로필-헵탄산 에틸 에스테르 (32.4 g, 126.39 mmole)를 디메틸 술폭시드 (100 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 150 ℃에서 6 내지 8시간 동안 가열하거나, 반응을 GC/MS로 추적하였다. 반응물을 냉각시키고, 헵탄 (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분들을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 진공 하에 50 ℃에서 농축시켜 대부분의 헵탄을 제거하였다. 23.29 g의 오일을 얻고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 7-(1-프로필-부틸)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
5-프로필-옥탄-2,4-디온 (15 g, 81.40 mmole)을 아세트산 (15 mL) 중에 혼합하고 얼음조에서 냉각시켰다. 5-아미노-3-메틸피라졸 (7.91 g, 81.40 mmol)을 나누어 첨가하고, 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후 반응의 완료를 GC/MS로 점검하였다. GC로부터 참(authentic) 샘플과 비교해 볼 때 정확한 이성질체 영역임을 알 수 있었다. 과잉의 아세트산을 증류시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 헵탄 (50 mL)으로 추출하였다. 헵탄을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 오일 (15.8 g, 79%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00024
본질적으로 제조예 3에 기재된 바와 같이 어느 하나의 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 3-브로모펜탄을 사용하여 그리냐드 시약을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00025
제조예 5
7-(1-프로필-부틸)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
7-(1-프로필-부틸)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (3.08 g, 12.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 (25 mL)에 용해시키고, N-요오도숙신이미드 (4.2 g, 18.7 mmol)를 6번에 나누어 (각각 0.70 g) 10분 간격으로 첨가하였다. 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 아세토니트릴을 스트립핑하고, 오일을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 포화 염화암모늄 용액 (2 × 50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 암적색 오일을 수득하였다. 오일을, 50% 증분 구배 단계로 100% 헥산/0% (20% 에틸 아세테이트/헥산)에서 0% 헥산/100% (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 오렌지색 오일 (10.97 g, 87%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00026
본질적으로 제조예 5에 기재된 바와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00027
제조예 6의 대안 절차:
아세토니트릴 (60 mL) 중의 7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (6 g, 27.5 mmol)의 용액에 아세트산 (1 mL) 및 N-요오도숙신이미드 ( 6.7 g, 29.9 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 (50 mL) 및 메틸-t-부틸 에테르 (100 mL)에 넣었다. 유기 부분을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (9.2 g, 96%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00028
제조예 7
2-트리메틸실라닐-티아졸
적하 깔때기 및 온도계가 구비된 3구 플라스크 내에서 n-부틸 리튬 (20.4 mL, 51.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)과 디에틸 에테르 (50 mL)를 혼합하였다. -78 ℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL) 중의 티아졸 (4.25 g, 50.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 다음 클로로트리메틸실란 (5.4 g, 50 .0 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하 고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 증류에 의해 정제하여 표제 화합물 8.33 g (52-56 ℃/15 mm Hg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00029
제조예 8
5-브로모-4-메틸티아졸
브롬 (9.27 mL, 182 mmol)을 0 ℃에서 아세트산 (30 mL) 중의 4-메틸티아졸 (15.0 g, 152 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (5/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.94 g, 37%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00030
제조예 9
티아졸-2-카르복시산 에틸 에스테르
톨루엔 (1350 mL) 중의 2-트리메틸실릴티아졸 (135 g, 858.1 mmol)의 혼합물에, 톨루엔 (1350 mL) 중의 에틸 클로로포르메이트 (98.4 mL, 1.03 mol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 22 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 25% (wt/wt) 수성 탄산나트륨 (5 L) 상에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 × 1 L)로 재추출하였다. 유 기 층들을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (134 g, 99%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00031
제조예 10
티아졸-2-카르복시산 아미드
메탄올 (75 mL)과 30% 수성 수산화암모늄 (750 mL)의 혼합물에 티아졸-2-카르복시산 에틸 에스테르 (150 g, 0.9 mol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 22 ℃로 냉각시키고, 진공 하에 메탄올을 증발시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 단리된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (98 g, 85%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00032
제조예 11
1-메틸-5-티아졸-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸
1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민 (240 mL)을 10 ℃로 냉각시키고, 티아졸-2-카르복시산 아미드 (60 g, 421 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 45분 이내로 점차 환류 가열하였다. 형성된 메탄올을 증류해 낸 다음, 반응물을 100 ℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, 과잉의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민을 진공 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 22 ℃로 냉각시키고, 헥산 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 연화 처리하고, 여과하고, 고체를 다음 단계에서 사용하기 전에 일정한 중량으로 건조시켰다.
상기 단리된 고체 (68 g)를 아세트산 (680 mL)에 첨가하고, 혼합물을 10 ℃ 로 냉각시켰다. 온도가 15 ℃ 미만으로 유지되는 정도의 속도로 N-메틸-히드라진 (27 mL, 509 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃로 30분 이내에 가온한 다음, 90 ℃로 점차 가열하였다. 90 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 22 ℃로 냉각시켰다. 진공 증류에 의해 아세트산을 제거하였다. 잔사를 물에 첨가하고, 25% 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (3 × 600 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 헥산/이소프로판올 (9/1) 용리액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (49 g, 70%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00033
제조예 12
5-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
메틸-5-티아졸-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 (6.55 g, 39.4 mmol)과 디메틸포름아미드 (32 mL)의 혼합물에, N-브로모숙신이미드 (14 g, 78.8 mmol)를 3번에 나누어 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 물 (300 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 메틸-t-부틸 에테르 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 7% 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (9.5 g, 93%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00034
제조예 13
2,5-디메틸-3-[2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
5-(5-브로모-티아졸-2-일)-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (6.5 g, 23.8 mmol)과 2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (6 g, 24.5 mmol)을 N-메틸피롤리돈 (58 mL) 중에서 배합하고, 질소 하에 완전한 용액으로 교반하였다. 이어서, 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (5.47 g, 16.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (11.8 g, 119 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100 ℃로 가열하였다. 고온 혼합물을 3 주기의 진공/질소 퍼지로 탈기시켰다. 그런 다음, 아세트산팔라듐 (216 mg, 0.94 mmol) 및 트리스(2,4-디-tert-부틸-페닐)-포스판 (787 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 125 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 22 ℃로 냉각시키고, 물 (750 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (3 × 200 mL)로 추출하고, 유기 부분을 합하고, 증발시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (4/1)를 용리시키는 실리카겔 패드를 통한 여과에 의해 정제하였다. 분획물을 함유하는 생성물을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (7 g, 72%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00035
제조예 14
2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-3-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
오븐 건조시킨 플라스크를, 무수 THF (30 mL)에 용해시킨 2-트리메틸실라닐티아졸 (1.765 g, 11.24 mmol)로 충전시키고, 불활성 분위기 하에 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (2.5 M 헥산 용액, 4.5 mL, 11.24 mmol)을 서서히 첨가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 1 분취량의 무수 염화아연 (2.26 g, 16.58 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 실온으로 승온시키 고, 30분간 교반하고, 7-(1-프로필-부틸)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.624 g, 5.18 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 (0.423 g, 0.518 mmol)을 첨가하였다. 불활성 분위기 하에 유조 (90 ℃)에서 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 수성물을 분리하고 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 10% 증분 구배 단계로 100% 헥산/0% (30% THF/헥산)에서 0% 헥산/100% (30% THF/헥산)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체 (0.720 g, 42%)를 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00036
본질적으로 제조예 14에 기재된 바와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00037
제조예 15의 대안 절차:
n-부틸 리튬 (76.5 mL, 191 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 THF (450 mL) 중의 2-트리메틸실릴티아졸 (30 g, 191 mmol)의 용액에 질소 하에 -78 ℃에서 첨가하고, 첨가하는 동안에 온도를 -74 ℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 염화아연 건조 분말 (39.9 g, 286 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합 물을 1시간에 걸쳐 22 ℃로 가온하였다. 7-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (30 g, 87 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (6.5 g, 8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 8시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 22 ℃로 냉각시키고, 10% 수성 염화암모늄 (450 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (2 × 100 mL)로 세척하였다. 유기 부분들을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (20.4 g, 78%)을 얻었다. ES/MS m/z 301 (M+1)+.
제조예 16
7-(1-에틸-프로필)-3-(2-요오도-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
THF (100 mL) 중의 7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-3-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (17.8 g, 62.4 mmol)의 혼합물에, 새롭게 제조한 리튬 디-i-프로필아미드 (150 ml, 62.4 mmol, THF 중 0.6 M) 용액을 질소 분위기 하에 -78 ℃에서 첨가하고, 첨가하는 동안에 온도를 -74 ℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 온도를 -74 ℃ 미만으로 유지시키면서 THF (100 mL) 중의 N-요오도숙신이미드 (15 g, 63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 22 ℃로 점차 가온한 다음, 염화암모늄 (300 mL)의 10% 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (2 × 200 mL)로 세척하였다. 유기 층들을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생 성된 잔사를 헥산/아세톤 (5/1)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15 g, 60%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00038
실시예 1
7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-3-(4-메틸-티아졸-5-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
리에크(Rieke)® 아연 (THF 100 mL 중 10 g, 13.2 mL, 18.48 mmol)을 5-브로모-4-메틸티아졸 (2.13 g, 18.48 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원심분리에 의해 아연을 침강시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 7-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (900 mg, 2.62 mmol)을 통해 질소 기체를 버블링시키고, 유기브롬화아연 용액을 첨가한 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (106 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (3/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (652 mg, 79%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00039
제조예 17
3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-3-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (3.15 g, 9.59 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL)에 용해시키고, 1 분취량의 N-브로모숙신이미드 (4.27 g, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 불활성 분위기 하에서 밤새 교반하고, TLC를 사용하여 반응이 완료되었는지를 확인하였다. 감압 하에 농축시키고, 오일을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을, 단계적 구배 (30% THF/헥산 0-10-15-20-25-30-35-40-45-50-100%)로 100% 헥산/0% (30% THF/헥산)에서 0% 헥산/100% (30% THF/헥산)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 결정 (3.70 g, 79%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00040
디클로로메탄을 용매로서 사용하는 것을 제외하고는, 본질적으로 제조예 17에 기재된 바와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00041
실시예 4
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112009016559717-PCT00042
오븐 건조시킨 플라스크를 3-(2,4-디브로모티아졸-5-일)-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.973 g, 2.00 mmol), 무수 디옥산 (20 mL), 모르폴린 (0.872 g, 10.0 mmol) 및 탄산세슘 (1.95 g, 6.00 mmol)으로 충전시켰다. 불활성 분위기 하에서 밤새 유조 (105 ℃)에서 환류하였다. LC/MS를 사용하여 반응이 완료되었는지를 확인하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 역추출하였다. 유기 상들을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 10% 증분 구배 단계로 100% 헥산/0% (40% 디클로로메탄/20% 에틸 아세테이트/2% 메탄올 중의 7 N 암모니아/38% 헥산)에서 0% 헥산/100% (40% 디클로로메탄/20% 에틸 아세테이트/2% 메탄올 중의 7 N 암모니아/38% 헥산)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 회백색 고체 (0.878 g, 89%)를 수득하였다.
Figure 112009016559717-PCT00043
아민으로서 2.0 디메틸아민/THF 또는 모르폴린을 사용하고, 용매로서 THF 또는 디옥산을 사용하여, 본질적으로 실시예 4에 기재된 바와 같이 하기 실시예들을 제조하였다. 밀봉된 용기 또는 쉬렌크(Schlenk)관에서 반응을 가동하였다.
Figure 112009016559717-PCT00044
실시예 10
3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112009016559717-PCT00045
오븐 건조시킨 플라스크를 1-메틸-1,2,4-트리아졸 (0.498, 6.00 mmol) 및 무수 THF (20 mL)로 충전시키고, 불활성 분위기 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (2.5 M 헥산 용액, 2.4 mL, 6.0 mmol)을 서서히 첨가하고, 30분간 교반하 였다. 1 분취량의 무수 염화아연 (1.36 g, 10.0 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하고, 3-(2,4-디브로모티아졸-5-일)-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.973 g, 2.00 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 (0.163 g, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 불활성 분위기 하에서 유조 (90 ℃)에서 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 수성 부분을 분리하고 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 10% 증분 구배 단계로 100% 헥산/0% (10% 아세토니트릴/40% THF/50% 헥산)에서 0% 헥산/100% (10% 아세토니트릴/40% THF/50% 헥산)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체 (0.090 g, 9%)를 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00046
대안 제조예:
아세토니트릴 (60 mL) 중의 2,5-디메틸-3-[2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (6 g, 14.65 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (2.74 g, 15.4 mmol)를 한번에 첨가하고, 22 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 (50 mL)과 메틸-t-부틸 에테르 (100 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 메틸-t-부틸 에테르 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을, 헥산/에틸 아세테이트 (3/1)로 용리시키는 실리카 겔 패드를 통한 여과로 정제하였다. 분획물을 함유하는 생성물을 합하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄 (25 mL)을 첨가하고, 고체를 연화 처리하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.5 g, 77%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00047
실시예 10a
3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 히드로클로라이드
Figure 112009016559717-PCT00048
3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (750 mg, 1.54 mmol)을 아세톤 (5 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1 M HCl (1.84 mL, 1.84 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르/헥산 = 1/1 (5 mL)에 용해시키고, 목적하는 HCl 염 (526 mg, 65%)으로 결정화시켰다. ES/MS m/z (81Br) 490 (M+1)+; 1H-NMR(CDCl3): 8.20 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 2.49 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.96(m, 4H), 0.81 (m, 6H).
본질적으로 실시예 10에 기재된 바와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00049
실시예 12
3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112009016559717-PCT00050
질소 분위기 하에서, THF (3 mL) 중의 1-메틸-1,2,4-트리아졸 (124.5 mg, 1.5 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.6 mL, 1.5 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 무수 염화아연 (409 mg, 3.0 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (229 mg, 0.5 mmol)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모니아 클로라이드로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축시켰다. 조 물질을, 헥산:에틸 아세테이트 (10:2.5)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 (77 mg)로서 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00051
실시예 21의 대안 제조예:
아세토니트릴 (80 mL) 중의 7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-3-[2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (8 g, 21 mmol)의 용액에 아세트산 (1 mL) 및 N-브로모숙신이미드 (4.1 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사에 물 (50 mL) 및 메틸-t-부틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 유기 부분을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜 표제 화합물 (8.7 g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112009016559717-PCT00052
실시예 12a
3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘, p-톨루엔 술폰산
3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50 mg, 0.109 mmol)을 아세톤 (3 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔 술폰산의 0.25 M 수용액 (434.4 ㎕, 0.109 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (12 mL)를 첨가하여 고체의 부분 용해물을 얻었다. 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 투명한 용액을 달성하였다. 결정이 관찰될 때까지 용액을 서서히 증발시켜 농축시켰다. 여과에 의해 결정을 단리하고, 진공 하에 25 ℃에서 건조시켜 약 50 mg의 표제 화합물을 얻었다.
다음의 HPLC 조건을 사용하여 이온 크로마토그래피에 의해 염의 화학양론을 결정하였다: 칼럼: 30 ℃에서 페노메넥스 페노스피어(Phenomenex Phenosphere) SAX, 4.6 × 150 mm; 이동상: pH = 4.5에서, 50% 아세토니트릴/50% 0.025 M 인산나트륨 완충제; 유속 = 1.5 mL/분; 검출: 205 nm에서 UV; 주입 부피 = 5 ㎕; 가동 시간 = 3분. 이론적 계산량: 27.2% 토실레이트; 실측량: 28.4% 토실레이트 (3회 HPLC 가동의 평균).
실시예 13
{4-클로로-5-[2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-티아졸-2-일}-디메틸아민
오븐 건조시킨 플라스크를 {4-브로모-5-[2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-티아졸-2-일-디메틸아민 (0.20, 0.44 mmol) 및 무수 THF (3.0 mL)로 충전시키고, 불활성 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (1.6 M 헥산 용액, 0.42 mL, 0.67 mmol)을 서서히 첨가하고, 30분간 교반하였다. 1 분취량의 N-클로로숙신이미드 (0.120 g, 0.889 mmol)를 첨가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하고, LC/MS를 사용하여 진행을 점검하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 세척하고, 수성물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 역추출하였다. 유기 상들을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를, 10% 증분 구배 단계로 100% 헥산/0% (25% THF/헥산)에서 0% 헥산/100% (25% THF/헥산)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체 (0.087 g, 48%)를 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00053
상기 제조된 적절한 브로모티아졸을 사용하여, 본질적으로 실시예 13에 기재된 바와 같이 하기 실시예들을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00054
제조예 18
2,4-디클로로티아졸
옥시염화인 (240 mL) 중의 티아졸리딘-2,4-디온 (50 g, 0.43 mol)의 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 피리딘 (34 mL, 0.43 mol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 125 ℃로 4시간 동안 가열한 다음, 22 ℃로 냉각시켰다. 과잉의 옥시염화인을 진공 증류에 의해 제거하고, 잔사를, 5 ℃의 온도로 냉각시킨 물 (1 L)에 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 400 mL)로 추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (50 g, 76%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00055
제조예 19
4-클로로-2-모르폴리노-티아졸
아세토니트릴 (425 mL) 중의 2,4-디클로로티아졸 (34 g, 0.22 mol)의 혼합물에 탄산칼륨 (60.9 g, 0.44 mol)을 첨가한 다음, 모르폴린 (21.2 mL, 0.225 mol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 환류한 다음, 22 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 i-프로필 알콜 (60 mL)로 22 ℃에서 1시간 동안 연화 처리하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (34.5 g, 76%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00056
실시예 16
3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112009016559717-PCT00057
질소 분위기 하에서, 3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (116 mg, 0.25 mmol)을 THF (1.5 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (0.1 mL. 헥산 중 2.5 M, 0.25 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. N-클로로숙신이미드 (33.4 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 더 교반하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 밤새 교반한 후, 포화 암모니아 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축시켰다. 조 물질을, 헥산:디클로로메탄:에틸 아세테이트 (5:5:2)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (54 mg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00058
제조예 6의 대안 제조예:
7-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (9 g, 26.2 mmol)과 4-클로로-2-모르폴리노-티아졸 (7.5 g, 36.7 mmol)을, 질소로 미리 탈기시킨 디메틸포름아미드 (90 mL) 중에서 배합하였다. 탄산세슘 (17.8 g, 55 mmol), 요오드화구리 (250 mg, 1.31 mmol), 트리페닐포스핀 (550 mg, 2.09 mmol) 및 아세트산팔라듐 (117 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125 ℃로 16시간 동안 가열한 다음, 22 ℃로 냉각시켰다. 물 (900 mL)을 첨가하고, 메틸-t-부틸 에테르 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 용매를 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (4/1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.4 g, 62%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00059
실시예 16a
3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 히드로클로라이드
3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.40 g, 3.33 mmol)을 아세톤 (10 mL)에 50 ℃에서 용해 시키고, 실온으로 냉각시켰다. 염화수소 (디에틸 에테르 중 2 M, 2.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 초음파발생기에서 충분히 교반하였다. 용액을 약간 농축시키고, 최소량의 디에틸 에테르를 첨가하여 HCl 염으로 결정화시켰다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 냉각시켰다. 추가의 염화수소 (디에틸 에테르 중 2 M, 2.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 냉장고에서 냉각시켰다. 결정질 물질을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (1.15 g, 75%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00060
실시예 17
3-(4-브로모-2-부틸-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
질소 분위기 하에서, THF (3 mL) 중의 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (230 mg, 0.5 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.2 mL, 0.5 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30분 후, 1-요오도부탄 (138 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 암모니아 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축시켰다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (10/1.5)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 발포체 (78 mg)로서 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00061
본질적으로 실시예 17에 기재된 바와 같이 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00062
실시예 19
7-(1-에틸-프로필)-3-(2-메톡시메틸-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
질소 분위기 하에서, THF (3 mL) 중의 7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-3-티아졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.4 mL, 1.0 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, 1-요오도메틸 메틸 에테르 (205 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 잔사로 농축시켰다. 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (10/2)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 (184 mg)로서 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00063
실시예 20
3-(4-클로로-2-메톡시메틸-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
THF (3 mL) 중의 7-(1-에틸-프로필)-3-(2-메톡시메틸-티아졸-5-일)-2,5-디메 틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (150 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 174 mL, 0.43 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, N-클로로숙신이미드 (87 mg, 0.653 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 서서히 가온하여 밤새 계속 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (10/2)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7 mg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00064
실시예 21
7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-3-[2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (175 mg, 0.38 mmol)과 염화구리(I) (132 mg, 1.33 mmol)를 DMF (5 mL) 중에서 혼합하고, 120 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 잔사로 농축시켰다. 헥산에 이어 헥산/EtOAc (10/1.8)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색-오렌지색 고체 (45 mg)를 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00065
대안 제조예:
THF (600 mL) 중의 N-메틸트리아졸 (11.95 g, 144 mmol)의 용액에 n-부틸 리 튬 (헥산 중 2.5 M, 57.6 mL, 144 mmol)을 질소 분위기 하에 -78 ℃에서 첨가하고, 첨가하는 동안에 온도를 -74 ℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 염화아연 건조 분말 (26 g, 192 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 22 ℃로 1시간 이내에 가온하였다. 7-(1-에틸-프로필)-3-(2-요오도-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (12.5 g, 29 mmol) 및 테트라키스(트리페닐)포스핀 팔라듐 촉매 (1.15 g, 0.01 mol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 8시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 22 ℃로 냉각시키고, 물 (300 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (4/1)로 용리시키는 실리카겔 패드 상에 통과시킴으로써 정제하여 표제 화합물 (8 g, 72%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00066
실시예 22
3-(4-클로로-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
디클로로메탄 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (0.5 mL) 중의 7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-3-[2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (20 mg, 0.052 mmol)과 N-클로로숙신이미드 (7.6 mg, 0.0569 mmol)와의 혼합물을 바이알 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 잔사로 농축시켰다. 헥산에 이어 헥산/에틸 아세테이트 (10/1.5)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00067
실시예 23
7-(1-에틸-프로필)-3-(4-메톡시-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
메탄올 (3 mL) 중의 3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (162 mg, 0.35 mmol)과 나트륨 메톡시드 (57 mg, 1.05 mmol)와 요오도화구리(I) (67 mg, 0.35 mmol)와의 혼합물을 밀봉된 4-mL 바이알 내에서 120 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산/THF (10/2)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 물질을 메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물 (20 mg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00068
제조예 20
4-브로모-5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-티아졸-2-카르브알데히드
질소 분위기 하에서, 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (230 mg, 0.50 mmol)의 THF 용액 (2.5 mL)에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.312 mL, 0.50 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. N-포르밀 모르폴린 (58 mg, 0.50 mmol)의 THF (0.5 mL) 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 -20 ℃에서 밤새 저장하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 에테르로 희석하고, 4 N HCl (4 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고 4 N HCl (2 × 4 mL)로 추출하였다. 수성 부분들을 합하 고, 고체 중탄산나트륨으로 pH = 8 내지 9로 처리한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 모든 유기 층들을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축시켰다. 조 물질을 헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트 (5/5/1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (154 mg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00069
실시예 24
3-(4-브로모-2-모르폴린-4-일-메틸-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
4-브로모-5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-티아졸-2-카르브알데히드 (150 mg, 0.368 mmol)와 모르폴린 (35 mg, 0.405 mmol)과 트리아세톡시붕수소화나트륨 (97 mg, 0.46 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에서 배합하였다. 밤새 교반하고, 추가의 모르폴린 (35 mg, 0.405 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨 (97 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 4시간 이상 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄:메탄올 중의 2 M 암모니아 (10:1)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 물/아세토니트릴 (80/20)에서 물/아세토니트릴 (10/90)로 용리시켜 역상 칼럼을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00070
실시예 25
3-(4-브로모-2-피리딘-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
질소 분위기 하에서, THF (4 mL) 중의 3-(2,4-디브로모-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (229 mg, 0.5 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.312 mL, 0.5 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 무수 염화아연 (264 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 4-요오도피리딘 (103 mg, 0.5 mmol)에 이어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (디클로로메탄 부가물) (0.40.8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄:메탄올 중의 2 N 암모니아 (10:0.75)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 물:아세토니트릴 = 80:20에서 물: 아세토니트릴 = 10:90로 용리시켜 역상 칼럼을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00071
제조예 21
4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민
티오우레아 (4.0 g, 52.3 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (5.5 mL, 10 g, 52.3 mmol)을 에탄올 (100 mL)에 첨가하고, 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 2 M NaOH로 pH를 12 초과로 조절하였다. 디에틸 에테르 (4×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (6.9 g, 79%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00072
제조예 22
5-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민, 히드로브로마이드
얼음조 냉각시킨 디에틸 에테르 (60 mL) 중의 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민 (6.0 g, 35.7 mmol)의 용액에 브롬 (2.0 mL, 6.28 g, 39.3 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (10.5 g, 90%)을 얻었다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 247/249 (M+1)+.
제조예 23
5-브로모-2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-4-트리플루오로메틸-티아졸
메탄올 (60 mL) 중의 5-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드 (9.0 g, 27.4 mmol)의 용액에 헥산-2,5-디온 (3.5 mL, 3.4 g, 30.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 인산염 완충제 (50 mL, pH = 7)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 여과 케이크를 CH2Cl2에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.2 g, 92%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00073
실시예 26
3-[2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112009016559717-PCT00074
THF (25 mL) 중의 5-브로모-2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-4-트리플루오로메틸-티아졸 (2.2 g, 6.6 mmol)의 용액을 드라이아이스조에서 냉각시켰다. t-부틸 리튬 (펜탄 중 1.7 M, 8.5 mL, 14.5 mmol)을 적가하였다. 45분간 교반한 다음, 염화아연 (THF 중 0.5 M, 14.6 mL, 7.3 mmol)을 적가하였다. 5분간 교반하고, 냉각조를 제거하였다. 30분간 교반한 다음, 7-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.5 g, 4.4 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (450 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고, 물 (2×)로 세척하였다. 합한 물 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 75-100% CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.47 g, 72%)을 얻었다. HR-ToF-MS m/z C23H26F3N5S+H+에 대한 계산치: 462.1939, 실측치: 462.1915.
실시예 27
5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민
아세트산 (10 mL) 중의 3-[2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.1 g, 2.3 mmol)의 용액에 히드록시아민 (2 mL, 물 중 50%)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃로 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르에 붓고, 2 M NaOH (2×)에 이어 물로 1회 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.76 g, 87%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00075
제조예 24
3-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세토니트릴 (20 mL) 중의 브롬화구리(II) (540 mg, 2.4 mmol)와 t-부틸니트릴 (0.36 mL, 310 mg, 3.0 mmol)과의 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아민 (755 mg, 2.0 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 반응물을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 붓고, 물 (3×)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 CH2Cl2 중에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.77 g, 87%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00076
실시예 28
{5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일}-디메틸-아민
3-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (313 mg, 0.7 mmol), 및 메탄올 (4 mL) 중의 디메틸 아민 (THF 중 2 M, 4 mL, 8 mmol)을 함유하는 밀봉관을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 CH2Cl2 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g, 97%)을 얻었다. HR-ToF-MS m/z C19H24F3N5S+H+에 대한 계산치 412.1770, 실측치: 412.1783.
반응물을 8시간 동안 환류하는 것을 제외하고는, 본질적으로 실시예 28에 기재된 바와 같이 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00077
실시예 30
N-{5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드
아세트산 (25 mL) 중의 3-[2-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일]-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.4 g, 5.2 mmol)의 용액에 히드록시아민 (물 중 50%, 5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르에 붓고, 2 M NaOH (2×)에 이어 물로 1회 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g, 13%)을 얻었다. HR-ToF-MS m/z C19H22F3N5OS+H+에 대한 계산치 426.1575, 실측치: 426.1565.
실시예 31
(2-{5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009016559717-PCT00078
메탄올 (1 mL) 중의 트리에틸아민 (0.3 mL, 222 mg, 2.2 mmol) 및 3-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에 스테르 (0.5 mL, 506 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 메탄올을 증발시키고, 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 CH2Cl2 중의 10-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 97%)을 얻었다.
Figure 112009016559717-PCT00079
적절한 아민을 사용하여, 본질적으로 실시예 31에 기재된 바와 같이 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00080
실시예 33
N1-{5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일}-에탄-1,2-디아민, 히드로클로라이드
메탄올 중의 1 M HCl (1 mL)에 (2-{5-[7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (101 mg, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 메탄올/에틸 아세테이트로부터 농축시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 연화 처리하여 표제 화합물 (64 mg, 78%)을 얻었다. ES/MS m/z 427.0 (M+1)+.
본질적으로 실시예 33에 기재된 바와 같이 하기 실시예들을 제조하였다.
Figure 112009016559717-PCT00081
실시예 A
생체 밖의 결합을 사용한 생체 내 효능 평가
생체 내 효능을 평가하기 위해, 생체 밖의 결합을 사용하여 본 발명의 화합물을 평가하였다. 문헌 [D. R. Gehlert et al., EJP 509: 145-153 (2005)]에 제공된 절차를 사용하여, 경구 경로를 통해 래트에게 화합물을 투여하였다. 이어서, 125I-사우바진의 소뇌에의 결합을 상기 문헌 [Gehlert et al.]에 기재된 바와 같이 생체 밖에서 분석하였다. 예를 들면, 실시예 15는 10 mg/kg에서 65% 억제율을 제 공하였다.
실시예 B
CRF1 필터 결합 분석
결합 분석을 진행하기에 충분한 수용체 농도를 갖는 재조합 세포주를 생성하는 것에 대한 플라스미드-기재 인간 CRF1 발현의 제한은, 스탠포드(Stanford)에서 공인된 피닉스(Phoenix) 레트로바이러스 발현계를 사용하여 극복하였다. 안정한 HEK-hCRF1 세포주를 사용하여 막을 제조하였고, 결합 반응물 (200 ㎕)은 다음과 같이 설정하였다: 50 ㎕의 125I-사우바진 (최종 0.2 nM), 50 ㎕의 화합물 및 100 ㎕의 CRF1 막 (25 ㎍/반응). 반응물을 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, 전처리된 FB 밀리포어(Millipore) 유리 섬유 필터 플레이트 (96 웰)를 통한 여과에 의해 종결시켰다. 얼음같이 찬 분석 완충제 (50 mM 트리스, 12.5 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, pH 7.2)로 플레이트를 2회 세척하고, 밤새 공기 건조시키고, 마이크로베타(MicroBeta) 계수기에서 100 ㎕ 마이크로신트(Microscint) 40으로 계산하였다. 0.5 μM의 비(非)표지된 사우바진 존재 하에 비(非)특정 결합 (NSB)을 결정하였다. 전형적으로 3회 측정하였고, 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)에 의해 중간 데이타 점들을 플롯팅하였다.
이러한 분석을 사용하여, 본 발명의 예시 화합물은, Ki (억제 상수)가 1 μM 미만인 롤러/부착 세포 중의 125I-사우바진 (4 nM)의 결합을 억제한다. 예를 들면, 실시예 15의 Ki는 6.2 nM을 나타냈다.
실시예 C
CRF2 필터 결합 분석
결합 분석을 진행하기에 충분한 수용체 농도를 갖는 재조합 세포주를 생성하는 것에 대한 플라스미드-기재 인간 CRF2 발현의 제한은, 스탠포드에서 공인된 피닉스 레트로바이러스 발현계를 사용하여 극복하였다. 안정한 HEK-hCRF2 세포주를 사용하여 막을 제조하였고, 결합 반응물 (200 ㎕)은 다음과 같이 설정하였다: 50 ㎕의 125I-사우바진 (최종 농도 0.2 nM), 50 ㎕의 화합물 및 100 ㎕의 CRF2 막 (25 ㎍/반응). 반응물을 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, 전처리된 FB 밀리포어 유리 섬유 필터 플레이트 (96 웰)를 통한 여과로 종결시켰다. 얼음같이 찬 분석 완충제 (50 mM 트리스, 12.5 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, pH 7.2)로 플레이트를 2회 세척하고, 밤새 공기 건조시키고, 마이크로베타 계수기에서 100 ㎕ 마이크로신트 40으로 계산하였다. 0.5 μM의 비(非)표지된 사우바진 존재 하에 비(非)특정 결합 (NSB)을 결정하였다. 대안적으로, 섬광 근접 분석(Scintillation Proximity assay)을 사용하여 화합물들을 평가하였다. 이러한 분석은 다음과 같이 설정하였다: 50 ㎕의 125I-사우바진 (최종 농도 0.2 nM), 50 ㎕ 화합물 또는 비표지된 사우바진 (NSB), 250 ㎍의 밀 배아 응집소 (WGA) SPA 비드 및 CRF2 막 (1.5 ㎍/반응)을 함유하는 100 ㎕. 플레이트를 실온에서 4 내지 5시간 동안 배양한 다음, 10분 동안 원심분리 (200 X g)하였다. 왈락 트리룩스(Wallac Trilux) 섬광 계수기를 사용하여 결합 방사능을 측정하였다. 전형적으로 3회 측정하여 결합을 분석하 고, 그래프 패드 프리즘에 의해 중간 데이타 점들을 플롯팅하였다. 화합물들을 먼저 고정 농도에서 스크리닝하고, 충분한 활성이 나타나면, 후속 농도-반응 곡선을 생성하였다.
본 발명의 특정 예시 화합물은 CRF2 결합 분석으로 시험하였고, CRF2 수용체에 대한 약한 친화성을 나타내었다. 예를 들면, 실시예 15는 50 μM의 농도에서 11% 억제율을 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 (CRF2에 비해) CRF1 수용체에 대해 선택적임을 암시한다.
실시예 D
생체이용률 및 약동학적 성질
분포 부피 (Vdist)는 신체 내 약물의 양 대 혈액 또는 혈장 내 약물의 농도와 관계가 있다. 분포 부피란 혈액 또는 혈장 내에서와 동일한 농도로 신체 내 약물의 총량을 함유할 필요가 있는 유체 부피를 지칭한다: Vdist = 신체 내 약물의 양/혈액 또는 혈장 내 약물의 농도 (Goodman and Gillman's). 용량 10 mg 및 혈장 농도 10 mg/L인 경우, 분포 부피는 1 리터일 것이다. 분포 부피는 약물이 혈관외 조직에 존재하는 정도를 나타낸다. 분포 부피가 큰 것은 화합물이 혈장 단백질 결합과 비교하여 조직 성분에 결합하는 경향을 나타낸다. 임상 설정에서, Vdist는 정류 상태 농도에 도달하기 위한 부하 용량을 결정하는 데 사용될 수 있다.
분포 부피에 대해 시험하기 위해, 수컷 스프라그 다울리 래트 (N=3)에 정맥내 1 mg/kg 용량의 화합물을 단일 투여하였다. 투여 후 0.08 내지 24시간의 시점에서 여러 혈장 샘플들을 수집하였다. 혈장 샘플들을 LC/MS/MS로 분석하여 혈장 농도를 결정하였다. 혈장 약동학적 계산을 수행하여 Vdist 및 혈장 청소율 (Clp)을 포함한 약동학적 파라미터를 결정하였다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 바람직한 생체이용률 프로파일을 가졌다. 예를 들면, 대부분의 상업용 CNS 및 심혈관 약물은 인간 Vdist가 10 L/Kg 미만을 나타낸다. CRF 길항제와 비교하여, CP154526 (Schulz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 93:10477 (1996)) 및 NBI30775 (Chen et al., Drug Development Research, 65:216 (2005))는 개별적으로 분석할 때 래트 Vdist가 각각 114 L/Kg 및 76 L/Kg을 나타낸다. 본 발명의 실시예 15는 개별적으로 분석될 때 정맥내 1 mg/kg 단일 용량 후 래트 Vdist가 단지 7.2 L/Kg을 나타낸다.
추가로, 혈장 청소율 (CLp)은 약물이 신체로부터 제거되는 비율의 척도이다. 정맥내 용량 및 1차 동력학에 따라, 혈장 청소율은 다음의 방정식을 사용하여 결정될 수 있다: CLp = 용량/AUC (여기서, AUC는 0에서 무한대까지 시간의 함수로서 혈장 내 약물의 농도를 기술하는 곡선 하 총 면적임). 기준 CRF 길항제 CP154526 및 NBI37582는, 단일 정맥내 용량 후 개별적으로 분석될 때 래트 청소율 (CLp)이 각각 83 및 306 mL/min/kg을 나타내는 반면, 본 발명의 실시예 15는 개별적으로 분석될 때 래트 CLp가 단지 23.6 mL/min/kg를 나타냈다

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009016559717-PCT00082
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고;
    R3은 수소, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고;
    R4는 수소, Br, RaRbN-, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
    Figure 112009016559717-PCT00083
    ,
    Figure 112009016559717-PCT00084
    ,
    Figure 112009016559717-PCT00085
    또는
    Figure 112009016559717-PCT00086
    이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, H2NCH2CH2-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2- 또는 CH3CH2CH2NHCH2CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 Cl, Br, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 Cl 또는 Br인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 RaRbN-, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일 또는
    Figure 112009016559717-PCT00087
    인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 모르폴린-4-일 또는
    Figure 112009016559717-PCT00088
    인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 RaRbN-이고 Ra 및 Rb가 독립적으로 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 우울증, 불안, 알콜 또는 물질 남용, 비만증, 고혈압, 대사 증후군, 과민성 대장 증후군, 간질, 뇌졸증, 수면 장애, 알레르기, 편두통, 월경전 증후군, 불임증, 성기능 장애, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 조기 진통, 스트레스-유도된 위궤양, 염증성 장애, 하수체 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군, 근섬유통, 장기 통증 또는 다발 경화증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 우울증, 불안, 알콜 또는 물질 남용, 비만증, 고혈압, 대사 증후군, 과민성 대장 증후군, 간질, 뇌졸증, 수면 장애, 알레르기, 편두통, 월경전 증후군, 불임증, 성기능 장애, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 조기 진통, 스트레스-유도된 위궤양, 염증성 장애, 하수체 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군, 근섬유통, 장기 통증 또는 다발 경화증을 치료하는 방법.
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 불안 또는 우울증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 불안 또는 우울증을 치료하는 방법.
  13. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 알콜 또는 물질 남용의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 알콜 또는 물질 남용을 치료하는 방법.
  14. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증, 불안, 알콜 또는 물질 남용, 비만증, 고혈압, 대사 증후군, 과민성 대장 증후군, 간질, 뇌졸증, 수면 장애, 알레르기, 편두통, 월경전 증후군, 불임증, 성기능 장애, 선천성 부신증식증, 쿠싱 질환, 조기 진통, 스트레스-유도된 위궤양, 염증성 장애, 하수체 또는 이소성 하수체-유도 종양, 만성 피로 증후군, 근섬유통, 장기 통증 또는 다발 경화증의 치 료에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 또는 우울증의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜 또는 물질 남용의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200038951A (ko) * 2017-08-14 2020-04-14 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제
US11858932B2 (en) 2020-08-12 2024-01-02 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US12005065B2 (en) 2023-04-26 2024-06-11 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0920838A2 (pt) * 2008-10-02 2018-10-16 Lilly Co Eli composto de tiazolil-pirazolopirimidina como intermediários sintéticos e processos sintéticos relacionados
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015112642A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
PL236355B1 (pl) * 2015-04-02 2021-01-11 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
WO2018048953A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 The Regents Of The University Of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (crfr1) antagonists that decrease p-tau and improve cognition
MX2019015320A (es) 2017-08-14 2020-07-20 Spruce Biosciences Inc Antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina.
JP7427655B2 (ja) * 2018-04-27 2024-02-05 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 精巣副腎残存腫瘍および卵巣副腎残存腫瘍を処置するための方法
CN109134481B (zh) * 2018-08-07 2021-05-14 中山大学 一种取代吡咯色原酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
TWI714231B (zh) * 2018-09-04 2020-12-21 美商美國禮來大藥廠 2,6-二胺基吡啶化合物
TW202134241A (zh) * 2019-12-04 2021-09-16 美商紐羅克里生物科學有限公司 Ｃｒｆ受體拮抗劑及使用方法
GR1010096B (el) * 2020-07-02 2021-10-08 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε, Πυραζολο[1,5-a]πυριμιδινες με δραση αναστολης της αυτοταξινης
WO2022046905A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods of use
WO2023091684A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof
WO2023163945A1 (en) * 2022-02-23 2023-08-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6765008B1 (en) 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
EP0880523B1 (en) 1996-02-07 2006-08-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
NZ333777A (en) * 1996-07-24 2000-07-28 Du Pont Pharm Co (1,5-a) pyrazolo and triazole triazines and pyrimidines
ATE375344T1 (de) 1996-07-24 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolotriazine und pyrimidine
CA2263566C (en) 1996-08-28 2003-09-09 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
ES2277855T3 (es) * 1999-09-30 2007-08-01 Neurogen Corporation Pirazolo-(1,5-a)-1,5-pirimidinas y pirazolo-(1,5-a)-1,3,5-triazinas amino sustituidas.
RU2292347C2 (ru) * 2001-03-13 2007-01-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Фарма Компани 4-(2-БУТИЛАМИНО)-2,7-ДИМЕТИЛ-8-(2-МЕТИЛ-6-МЕТОКСИПИРИД-3-ИЛ)ПИРАЗОЛО-[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
WO2005063755A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200038951A (ko) * 2017-08-14 2020-04-14 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제
US11858932B2 (en) 2020-08-12 2024-01-02 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US12005065B2 (en) 2023-04-26 2024-06-11 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists

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