EA016376B1

EA016376B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЦИКЛОАМИНО-3-(ПИРИДАЗИН-4-ИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ

Info

Publication number: EA016376B1
Application number: EA201070161A
Authority: EA
Inventors: Филипп Бюрнье; Юйлинь Чиан; Сильвен Кот-Де-Комб; Адриен-Так Ли; Фредерик Пюэк
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-18
Publication date: 2012-04-30
Also published as: AU2008300449A1; EP2178879A2; WO2009037394A3; US8455491B2; FR2918986A1; UY31236A1; EA201070161A1; PE20090493A1; US20100152157A1; CO6290690A2; PA8789901A1; NZ582683A; US20130245023A1; BRPI0814510A2; MA31616B1; ZA201001214B; WO2009037394A2; AR069272A1; FR2918986B1; EP2178879B1

Abstract

Изобретение относится к производным 6-циклоамино-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазина общей формулы (I), в которой Rозначает необязательно замещенную моно- или бициклическую ароматическую группу; А означает C-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами R; В означает С-алкиленовую группу, необязательно замещенную группой R; L означает либо атом азота, необязательно замещенный группой Rили R, либо атом углерода, замещенный группой Rи группой Rили двумя группами R; причем атомы углерода в А и В необязательно замещены одной или несколькими группами R, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R, R, R, R, R, Rи Rопределены в формуле изобретения; Rи Rнезависимо друг от друга означают атом водорода или С-алкильную группу; в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Изобретение относится также к способу их получения и к их применению в терапии в качестве ингибиторов фосфориляции казеина для лечения нарушений сна, нарушений циркадного ритма, заболеваний, связанных с зависимостью или с клеточной пролиферацией.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 6-циклоамино-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина, к их получению и их применению в терапии при лечении или профилактике заболеваний, в которые вовлечены казеинкиназа-ΐε и/или казеинкнназа-15.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, соответствующие общей формуле (I)

в которой В₂ означает моно- или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и С_1-6-алкильной, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-фторалкильной, С_1-6-фторалкилоксигрупп, -ΟΝ;

А означает С_1-7-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами В.,;

В означает С_1-7-алкиленовую группу, необязательно замещенную группой В_Ь;

Ь означает либо атом азота, необязательно замещенный группой Вс или В₄, либо атом углерода, замещенный группой В_е1 и группой В,| или двумя группами Вс₂;

причем атомы углерода в А и В необязательно замещены одной или несколькими группами В_£, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

В_а, В_Ь и В_с определены так, что две группы В_а вместе могут образовывать С_1-6-алкиленовую группу;

В_а и В_Ь вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

В_а и В_с вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую труппу;

В_Ь и В_с вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

В_а означает группу, выбранную из атома водорода и С_1-6-алкильной, С_3-7-циклоалкильной, С_3-7циклоалкил-С_1-6-алкильной, гидрокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-алкилтио-С_1-6алкильной, С1-6-фторалкильной, бензильной групп;

В_е1 означает группу -NВ₄В5, или циклическую, или полициклическую насыщенную углеродную цепь, необязательно, мостиковую или конденсированную, содержащую 1 атом азота и, необязательно, содержащую атом кислорода, причем циклическая или полициклическая насыщенная углеродная цепь необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора и С_1-6алкильной, С1-6-алкилокси, гидроксильной групп;

два Ве2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую или полициклическую насыщенную углеродную цепь, необязательно, мостиковую или конденсированную, содержащую 1 атом азота и, необязательно, содержащую атом кислорода, причем эта циклическая или полициклическая насыщенная углеродная цепь, необязательно, замещена одной или несколькими группами В_£, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

В_£ означает С_1-6-алкильную, С_3-7-циклоалкильную, С^-циклоалкил-С^-алкильную, С_1-6-алкилоксиС_1-6-алкильную, гидрокси-С_1-6-алкильную, С_1-6-фторалкильную или бензильную группу;

В₄ и В₅ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную, С_3-7циклоалкильную, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкильную группу;

В₇ и В₈ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную группу.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько несимметричных атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения. Эти соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, полезные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут также существовать в виде гидратов или сольватов, а именно, в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

В рамках изобретения под С_£-С_а, где I и ζ могут принимать значения от 1 до 7, понимается углеродная цепь, которая может иметь от 1 до ζ атомов углерода, например С₁-С₇-углеродная цепь, которая может иметь от 1 до 7 атомов углерода;

под алкилом понимается насыщенная алифатическая группа, линейная или разветвленная, например С_1-7-алкильная группа означает углеродную цепь с 1-7 атомами углерода, линейную или разветвленную, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил;

- 1 016376 под алкиленом понимается двухвалентная насыщенная алкильная группа, линейная или разветвленная, например С_1-6-алкиленовая группа означает двухвалентную углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную, например метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

под циклоалкилом понимается циклическая алкильная группа, например С_3-7-циклоалкильная группа означает циклическую углеродную группу с 3-7 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;

под гидроксилом понимается группа -ОН;

под -СЫ понимается нитрильная группа;

под циклическим моноамином понимается циклическая или полициклическая насыщенная углеродная цепь, необязательно, мостиковая или конденсированная, содержащая 1 атом азота.

В качестве примера соединения, образованного Ν, А, Ь и В, образующими циклический моноамин, необязательно содержащий атом кислорода, можно назвать, в частности, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепин, морфолин, гомопиперидин, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, азабициклогептан, азабициклооктан, азабициклононан, азаоксобициклогептан, азаоксобициклооктан;

под циклическим диамином понимается циклическая или полициклическая насыщенная углеродная цепь, необязательно, мостиковая или конденсированная, содержащая 2 атома азота.

В качестве примера соединения, образованного Ν, А, Ь и В, образующими циклический диамин, необязательно содержащий атом кислорода, можно назвать, в частности, пиперазин, гомопиперазин, диазациклооктан, диазациклононан, диазациклодекан, диазациклоундекан, октагидропирролопиразин, октагидропирролодиазепин, октагидропирролопиррол, октагидропирролопиридин, декагидронафтиридин, диазабициклогептан, диазабициклооктан, диазабициклононан, диазаспирогептан, диазаспирооктан, диазаспирононан, диазаспиродекан, диазаспироундекан, оксадиазаспироундекан;

под гидроксиалкилом понимается алкильная группа, в которой атом водорода был замещен гидроксильной группой;

под алкилокси понимается -О-алкильная группа;

под алкилтио понимается -8-алкильная группа;

под фторалкилом понимается алкильная группа, в которой один или несколько атомов водорода был замещен атомом фтора;

под фторалкилокси понимается алкилоксигруппа, в которой один или несколько атомов водорода были замещены атомом фтора;

под атомом галогена понимается атом фтора, хлора, брома или йода;

под арилом понимается моно- или бициклическая ароматическая группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примера арильной группы можно назвать фенильную или нафтильную группы.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, первую группу соединений образуют соединения, для которых В₂ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или С_1-6 алкильной, С_1-6-фторалкильной группами;

причем А, Ь, В, В- и К._х такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, вторую группу соединений образуют соединения, для которых В₂ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, хлора или метильной, трифторметильной группами;

причем А, Ь, В, Κ- и К.₈ такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, третью группу соединений образуют соединения, для которых В₂ означает фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, четвертую группу соединений образуют соединения, для которых Κ- и В₈ независимо друг от друга означают атом водорода или метильную группу;

причем В₂, А, Ь и В такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, пятую группу соединений образуют соединения, для которых

А означает С_1-7-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами В_а;

Ь означает атом азота, необязательно замещенный группой В_с или Κ, причем атомы углерода в А и В необязательно замещены одной или несколькими группами Яр. одинаковыми или отличающимися друг от друга;

В_а и В_с вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

и В_с вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

Κ,,ι означает заместитель, выбранный из С_1-6-алкильной, С_3-7-циклоалкильной, С_3-7-циклоалкил-С_1-6алкильной, гидрокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-фторалкильной, бензильной группы;

- 2 016376

К_г означает С1_-6-алкильную, гидрокси-С1_-6-алкильную, С1_-6-алкилокси-С1_-6-алкильную, С1_-6фторалкильную группу;

причем К₂, К- и К₈ такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, шестую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Α-Ь-В-, означает пиперазинильную, октагидропирролопиразинильную, диазабициклогептильную, гексагидропирролопирролильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими метильными, этильными, пропильными, изопропильными, циклопропильными, метилпропильными, гидроксиметильными, гидроксиэтильными, гидрокси(метил)пропильными, гидрокси(метил)бутильными, фторметильными, фторэтильными, бензильными группами;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, седьмую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает пиперазин-1-ильную, 3-(К)метилпиперазин-1-ильную, 3,3-диметилпиперазин-1-ильную, цис-3,5-диметилпиперазин-1-ильную, 4метилпиперазин-1-ильную, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную, 4-(2-фторэтил)пиперазин-1 -ильную, 4-изопропилпиперазин-1-ильную, 4-циклопропилпиперазин-1-ильную, 4-бензилпиперазин-1-ильную, 4(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1 -ильную, 4-(3 -гидрокси-3-метилбутил)пиперазин-1 -ильную, (8)октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ильную, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт2-ильную, гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол2(1Н)-ильную, 5-(2-изопропил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 3(гидроксиметил)пиперазин-1-ильную, 3-фторметилпиперазин-1-ильную группу;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, восьмую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает пиперазинильную, октагидропирролопиразинилильную, диазабициклогептильную, гексагидропирролопирролильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими метильными, этильными, пропильными, изопропильными, циклопропильными, метилпропильными, гидроксиэтильными, гидрокси(метил)пропильными, гидрокси(метил)бутильными, фторэтильными, бензильными группами;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, девятую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Λ-Ь-В-, означает пиперазин-1-ильную, 3-(К)метилпиперазин-1-ильную, 3,3-диметилпиперазин-1-ильную, цис-3,5-диметилпиперазин-1-ильную, 4метилпиперазин-1-ильную, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную, 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ильную, 4-изопропилпиперазин-1-ильную, 4-циклопропилпиперазин-1-ильную, 4-бензилпиперазин-1-ильную, 4(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1 -ильную, 4-(3 -гидрокси-3-метилбутил)пиперазин-1 -ильную, (8)октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ильную, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт2-ильную, гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол2(1Н)-ильную, 5-(2-изопропил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную группу;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, десятую группу соединений образуют соединения, для которых

А означает С^-алкиленовую группу;

В означает С1_-7-алкиленовую группу;

Ь означает атом углерода, замещенный двумя группами К_е2;

причем атомы углерода в А и В необязательно замещены одной или несколькими группами К, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

К_г означает С1_-6-алкильную группу;

два К_е2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, одиннадцатую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Α-Ь-В-, означает диазаспироундецильную, оксадиазаспироундецильную группу;

причем К₂, К_- и К₈ такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, двенадцатую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Α-Ь-В-, означает 2,9-диазаспиро[5.5]ундек9-ильную, 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундек-9-ильную группу;

- 3 016376 причем К₂, В- и К₈ такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, тринадцатую группу соединений образуют соединения, для которых

А означает С^-алкиленовую группу;

В означает С1_-7-алкиленовую группу;

Ь означает атом углерода, замещенный группой В_е1 и группой К,₄;

К означает атом водорода;

В_е1 означает группу -ΝΚ4Κ.5 или циклический моноамин;

В₄ и В₅ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную, С_3--циклоалкильную, С_3--циклоалкил-С_1-6-алкильную группу;

причем К₂, К- и В₈ такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, четырнадцатую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает пирролидиновую или пиперидиновую группу, замещенную пирролидиновой группой;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, пятнадцатую группу соединений образуют соединения, для которых циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает (В,8)-3-[пирролидин-1-ил] пирролидин-1-ильную или 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу;

причем К2, К- и К8 такие, как определено выше.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, шестнадцатую группу соединений образуют соединения, для которых

К2 означает фенильную, 3-фторфенильную, 4-фторфенильную, 3,4-дифторфенильную, 3,5дифторфенильную, 3,5-дихлорфенильную, 3,5-диметилфенильную, 3,5-ди(трифторметил)фенильную группу;

циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает пиперазин-1-ильную, 3-(В)-метилпиперазин1-ильную, 3,3-диметилпиперазин-1-ильную, цис-3,5-диметилпиперазин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1ильную, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную, 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ильную, 4-изопропилпиперазин-1-ильную, 4-циклопропилпиперазин-1-ильную, 4-бензилпиперазин-1-ильную, 4-(2-гидрокси-2метилпропил)пиперазин-1 -ильную, 4-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)пиперазин-1 -ильную, (8)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ильную, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)ильную, 5-(2-изопропил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(бензил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 3 (гидроксиметил)пиперазин-1-ильную, 3-фторметилпиперазин-1-ильную группу;

К- и К8 независимо друг от друга означают атом водорода или метильную группу.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, семнадцатую группу соединений образуют соединения, для которых

К₂ означает фенильную, 3-фторфенильную, 4-фторфенильную, 3,4-дифторфенильную, 3,5-дифторфенильную, 3,5-дихлорфенильную, 3,5-диметилфенильную, 3,5-ди(трифторметил)фенильную группу;

циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает пиперазин-1-ильную, 3-(В)-метилпиперазин1-ильную, 3,3-диметилпиперазин-1-ильную, цис-3,5-диметилпиперазин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1ильную, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную, 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ильную, 4-изопропилпиперазин-1-ильную, 4-циклопропилпиперазин-1-ильную, 4-бензилпиперазин-1-ильную, 4-(2-гидрокси-2метилпропил)пиперазин-1 -ильную, 4-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)пиперазин-1 -ильную, (8)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ильную, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ильную, гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ильную, 5-(2-изопропил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную группу;

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, восемнадцатую группу соединений образуют соединения, для которых

К2 означает 4-фторфенильную группу;

циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает 2,9-диазаспиро[5.5]ундек-3-ильную, 1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундек-9-ильную группу;

К- и К8 означают атом водорода.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, девятнадцатую группу соединений образуют соединения, для которых

К₂ означает 4-фторфенильную, 3,5-дифторфенильную, 3,5-дихлорфенильную, 3,5-диметилфенильную, 3,5-ди(трифторметил)фенильную группу;

циклический амин, образованный -Ν-Ά-Ь-В-, означает (В,8)-3-[пирролидин-1-ил]пирролидин-1

- 4 016376 ильную или 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу;

К₇ и К₈ означают атом водорода.

Из соединений формулы (I) - объектов изобретения, можно, в частности, назвать следующие соединения:

2-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 2-(4-фторфенил)-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин; 6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 6-((цис)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин; 2-(4-фторфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}этанол; 6-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-2-фенил-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 6-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин; 6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-фенил-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(3 -фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7,8-диметил-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-диметилфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,4-дифторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,5-дифторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,5-дихлорфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин; 2-(3,5-ди(трифторметил)фенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2Ь]пиридазин;

6-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

6-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

1- {4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}-2метилпропан-2-ол;

4-{4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}-2метилбутан-2-ол;

2- (4-фторфенил)-6-(8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-((18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-

b] пиридазин;

2-{5-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]-(18,48)-2,5-диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил}этанол;

2-(4-фторфенил)-6-(5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2 -Ь] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-(5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-(5-изопропилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4-ил]имидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-{(5-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил]гексагидропирроло [3,4-

c] пиррол-2(1Н)-ил}этанол;

2-(4-фторфенил)-6-(5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

9-[2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил]-2,9-диазаспиро [5.5]ундекан;

9-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан;

6-[1,3']бипирролидинил-1'-ил-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1 -ил-пиперидин-1 -ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,5-диметилфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-ил-иперидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-дифторфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-дихлорфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-ди(трифторметил)фенил)-3-пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;

(+/-)-{4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-2-ил}метанол;

- 5 016376 (+/-)-6-(3-фторметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-2-фенил-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2Ь]пиридазин;

2-(3-фторфенил)-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-7-метил-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил-3-пиридазин-4илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(4-фторфенил)-8-метил-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,4-дифторфенил)-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4илимидазо [1,2-Ь]пиридазин.

Объектом изобретения является также способ получения соответствующих изобретению соединений формулы (I).

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получить по общему способу, описанному ниже в схеме 1.

Как правило и как показано в схеме 1, производные 6-амино-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина общей формулы (I), в которой К₂, А, Ь, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше, могут быть получены из производного (пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (11а), в которой К₂, К₇ и К₈ такие, как определено выше, и Х₆ означает уходящую группу, такую как галоген, путем обработки амином общей формулы (11Ь), в которой А, Ь и В такие, как определено ранее. Эта реакция может быть осуществлена путем нагрева реагентов в полярном растворителе, таком как пентанол или диметилсульфоксид.

Производные 6-амино-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (I), в которой К₂, А, Ь, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше, могут также быть получены конденсацией производного пиридазина-3-иламина общей формулы (Ша), в которой А, Ь, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше, и производного 2-бром-2-(пиридазин-4-ил)этан-1-она общей формулы (ШЬ), в которой К₂ такой, как определено выше. Эта реакция может быть осуществлена путем нагрева реагентов в полярном растворителе, таком как алифатические спирты, например этанол или бутанол.

Схема 1

Производные 6-амино-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (I), в которой К₂, А, Ь, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше, могут быть альтернативно получены посредством катализируемого металлами связывания между производным 2-бром-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина общей формулы (ГУа), в которой А, Ь, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше, и арильным производным общей формулы (ЗУЬ), в которой К₂ такой, как определено выше, и М означает триалкилстаннильную группу, чаще всего трибутилстаннильную группу или дигидроксиборильную или диалкилоксиборильную группу, чаще всего 4,4,5,5-тетраметил-1,3,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу в зави

- 6 016376 симости от условий 8Ш1е или 8и/ик1.

Связывание по методу 8й11е реализуется, например, путем нагрева в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, иодид меди, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилацетамид.

Связывание по методу 8и/ик1 реализуется, например, путем нагрева в присутствии такого катализатора, как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий, неорганического основания, такого как карбонат цезия, в смеси растворителей, таких как диоксан и вода.

Наконец, производные 6-амино-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (I) могут быть получены в два этапа из производного 6-аминоимидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (V), в которой К₂, А, к, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше.

Так, реакция производного 6-аминоимидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (V) с пиридазином и алкилхлорформиатом, например этилхлорформиатом, ведет к производному общей формулы (VI), в которой К₂, А, к, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше. Производное общей формулы (VI) затем окисляют с помощью ортохлоранила в растворителе, таком как толуол, получая производные 6-амино(пиридазин4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (I).

В некоторых случаях производные 6-амино-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (I), у которых амин, образуемый Ν, к, А и В, содержит второй вторичный или третичный амин, могут быть получены из соответствующего первичного или вторичного амина, соответственно, путем алкилирования или амино-восстановления согласно способам, известным специалисту.

Синтез предшественников

Производные 3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (Па), в которой 1С, 1С, К₈ и Х₆ такие, как определено выше, могут быть получены конденсацией производного пиридазина-3иламина общей формулы (VII), в которой 1С и Р₈ такие, как определено выше, и Х₆ означает уходящую группу, с производным 2-бром-2-(пиридазин-4-ил)этан-1-она общей формулы (ШЬ), в которой 1С такой, как определено выше.

Реакция может быть осуществлена путем нагрева реагентов в полярном растворителе, таком как

- 7 016376 алифатические спирты, например этанол или бутанол.

Схема 4

(Па)

Производные 3-(пиридазин-4-ил) имидазо [1,2-Ь]пиридазина общей формулы (11а), в которой К₂, К₇, К₈ и Х₆ такие, как определено выше, могут также быть получены в два этапа из производного имидазо [1,2-Ь]пиридазина общей формулы (VIII), в которой Х₆, К₂, К₇ и К₈ такие, как определено выше.

Так, реакция производного имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (VIII) с пиридазином и алкилхлорформиатом, например, этилхлорформиатом, ведет к производному общей формулы (IX), в которой Х₆, К₂, К₇ и К₈ такие, как определено выше. Производное общей формулы (IX) окисляют затем посредством ортохлоранила в растворителе, таком как толуол, получая производные 3-(пиридазин-4ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (На).

Получение производных пиридазина общей формулы (Ша), в которой А, Ь, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше, или производных 6-аминоимидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (V) может быть осуществлено способами, описанными в документах ΌΕ-2737542 и ΌΕ-3542661, или же согласно аналогичным способам, хорошо известным специалисту.

Схема 5

Производные 2-бром-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (!Уа), в кото- 8 016376 рой К₇, К₈ и А, Б и В такие, как определено выше, могут быть получены за пять этапов, исходя из производного 3-амино-6-галогенопиридазина общей формулы (X), в которой Х₆, К₇ и К₈ такие, как определено выше.

Так, алкилирование производного 3-амино-6-галогенопиридазина общей формулы (X) посредством алкил-2-бромацетата, например этил-2-бромацетата, путем нагревания в полярном растворителе, таком как этанол, приводит к бромгидрату формулы (XI), в которой Х₆, К₇ и К₈ такие, как определено выше. Этот последний циклизуют под действием нагревания в присутствии оксибромида фосфора в апротонном растворителе, таком как толуол, получая производное 6-галогено-2-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (XII), в которой Х₆, К₇ и К₈ такие, как определено выше.

Затем его обрабатывают нагреванием с амином общей формулы (11Ь), в которой А, Б и В такие, как определено ранее, получая 6-амино-2-бромимидазо[1,2-Ь]пиридазин общей структуры (XIII), где А, Б, В, К₇ и К₈ такие, как определено ранее.

Это производное обрабатывают пиридазином и алкилхлорформиатом, например этилхлорформиатом, получая производное общей формулы (XIV), в которой А, Б, В, К₇ и К₈ такие, как определено выше. Наконец, производное общей формулы (XIV) окисляют с помощью ортохлоранила в растворителе, таком как толуол, получая производные 6-амино(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина общей формулы (т).

Выше под уходящей группой понимается группа, которая легко может быть отщеплена от молекулы в результате разрыва гетеролитической связи с уходом электронной пары. Эта группа может, например, легко быть заменена другой группой при реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активированная гидроксигруппа, такая как мезил, тозил, трифлат, ацетил и т.д. Примеры уходящих групп, а также ссылки на их получение приведены в Абуапеез ΐη Огдашс Сйеш181гу, I. Магсй, 3^м Εάΐΐΐοη, ШПеу НДег^аепсе, 1985, р. 310-316.

Защитные группы

Для соединений общей формулы (I) или (Ша), какие определены выше, и в случае, когда группа ΝА-Б-В содержит первичную или вторичную аминогруппу, эту группу при необходимости можно защитить во время синтеза защитной группой, например бензилом или трет-бутилоксикарбонилом.

Продукты общей структуры (I), какая определена выше, получают согласно описанным способам после дополнительного последнего этапа удаления защиты с защищаемой группы в соответствии с обычными условиями, известными специалисту.

Следующие примеры описывают получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и всего лишь иллюстрируют изобретение. Номера приводимых в качестве примеров соединений отсылают к номерам, данным ниже в табл. 1, которые иллюстрируют химические структуры и соответствующие физические свойства некоторых соединений по изобретению.

Пример 1 (соединение № 30). 6-{5-Бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил}-2-(4фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин.

К раствору 3,00 г (12,1 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (СА8: 244081-707) и 4,40 мл (60,6 ммоль) пиридазина в 40 мл дихлорметана при 10°С по каплям в течение 30 мин добавляют 2,90 мл (30,3 ммоль) этилхлорформиата. Среду перемешивают при 10°С еще 1 ч, затем оставляют перемешиваться 3 ч. Затем ее выливают на ледяную воду и продукт экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,2/2/98), получая 2,3 г оранжевой пены, содержащей продукт достаточной чистоты, чтобы использовать его на следующем этапе.

¹Н-ЯМР (СБСЕ) δ: 7,9 (м, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,0-7,2 (м, 5Н); 6,75 (м, 1Н); 5,9 (2м, 1Н); 5,0-4,8 (2м, приблизительно 2Н); 4,35 (м, >2Н); 1,35 (м, >3Н) м.д.

Этап 1.2. 6-Хлор-2-(4-фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

- 9 016376

2,30 г (5,75 ммоль) продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 30 мл толуола и добавляют 1,66 г (6,33 ммоль) ортохлоранила, растворенного в толуоле. Реакционную среду перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды, затем выливают на водный раствор соды (2н.). Продукт экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,2/2/98), получая 1,0 г твердой белой субстанции.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 9,35 (д, 1Н); 9,25 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,0-7,2 (м, 3Н) м.д.

Этап 1.3. 6-(5-Бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4илимидазо[1,2-Ь]пиридазин.

Смесь 0,90 г (2,8 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина и 1,7 г (8,3 ммоль) 5-бензилоктагидропирроло[3,4-с] пиррола в 15 мл пентанола греют в запаянной трубке при 150°С в течение 18 ч. Реакционную среду выливают на водный раствор соляной кислоты (1н.) и водную фазу промывают этилацетатом. Затем водную фазу подщелачивают водным раствором соды и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,2/2/98), получая 1,2 г твердой субстанции в виде белой аморфной пены.

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 9,60 (д, 1Н); 9,10 (д, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,5 (м, 2Н); 7,2 (м, 5Н); 6,80 (д, 1Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 3,50 (с, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 2,9 (м, 2Н); 2,4-2,7 (д, 1Н) м.д.

Пример 2 (соединение № 26). 2-(4-Фторфенил)-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

Смесь 1,2 г (2,4 ммоль) 6-(5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-2-(4-фторфенил)-3(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина и 2,3 г (36 ммоль) формиата аммония в 40 мл метанола кипятят с обратным холодильником 2 ч в присутствии палладия на угле (10%), содержащем 50% влаги.

Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, остаток вводят в дихлорметан и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью метанола и дихлорметана (10/90), получая 0,60 г твердой белой субстанции.

Т.пл.: 130-135°С.

'ΐΐ-ЯМР (СБС13) δ: 9,75 (д, 1Н); 9,20 (д, 1Н); 7,8 (м, 2Н); 7,60 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 7,1 (м, 2Н); 6,80 (д, 1Н); 3,7 (м, 2Н); 3,40 (дд, 2Н); 3,2 (м, 2Н); 2,8-3,1 (м, 4Н); 2,7 (широкий сигнал) м.д.

Пример 3 (соединение № 12). 2-(4-Фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7,8-диметил-3-

Этап 3.1. 6-Хлор-2-(4-фторфенил)-7,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин.

- 10 016376

Смесь 13,0 г (82,5 ммоль) 6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-иламина и 23,2 г (107 ммоль) 2-бром-1(4-фторфенил)этанона в 130 мл этанола кипятят с обратным холодильником 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток вводят в хлороформ и промывают разбавленным раствором аммиака. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную коричневую твердую субстанцию растирают в ацетоне, получая после фильтрации и сушки 19,2 г бежевого порошка.

Т.пл.: 172-174°С.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 8,10 (с, 1Н); 8,00 (псевдо дд, 1Н); 7,15 (псевдо т, 1Н); 2,70 (с, 3Н); 2,4 (с, 3Н) м.д.

Этап 3.2. 4-[6-Хлор-2-(4-фторфенил)-7,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4Н-пиридазин-1этилкарбоксилат.

К суспензии 9,00 г (32,6 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)-7,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 11,9 мл (163 ммоль) пиридазина в 160 мл дихлорметана при 10°С по каплям добавляют 7,8 мл (82 ммоль) этилхлорформиата. Среду перемешивают еще 1 ч при 10°С, затем оставляют перемешиваться 3 ч. Затем ее выливают на ледяную воду и продукт экстрагируют этилацетатом. После нескольких промывок водой органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель концентрируют при пониженном давлении. Затем черный осадок растворяют в дихлорметане, перемешиваемом в присутствии животного угля, получая темно-каштановую твердую субстанцию после фильтрации через фильтр Бюхнера и выпаривания растворителя при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с нейтральным оксидом алюминия, элюируя смесью дихлорметана и петролейного эфира (80/20), получая после кристаллизации в диэтиловом эфире и сушки 11,5 г белого порошка.

Т.пл.: 159-161°С.

^ХН-ЯМР (СЭС1₃) δ: 7,65 (м, 2Н); 7,1-7,25 (м, 3Н); 6,8 (м, 1Н); 5,0 (м, 1Н); 4,90 (м, 1Н); 4,45 (кв., 2Н); 2,70 (с, 3Н); 2,45 (с, 3Н); 1,40 (м, 3Н) м.д.

Этап 3.3. 6-Хлор-2-(4-фторфенил)-7,8-диметил-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин.

11,5 г (5,6 ммоль) 4-[6-хлор-2-(4-фторфенил)-7,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4Нпиридазин-1-этилкарбоксилата растворяют в 300 мл толуола и приблизительно 50 мл хлороформа. При интенсивном перемешивании порциями добавляют 7,3 г (30 ммоль) ортохлоранила.

Реакционную среду перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды, затем выливают на водный раствор соды (2н.). Продукт экстрагируют дихлорметаном.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную твердую черную субстанцию очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,2/2/98), получая 6,0 г бежевого порошка.

Т.пл.: 276-278°С.

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 9,40 (д, 1Н); 9,30 (дд, 1Н); 7,95 (дд, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 7,15 (псевдо т, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,50 (с, 3Н) м.д.

Этап 3.4. 2-(4-Фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7,8-диметил-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин.

- 11 016376

Смесь 0,40 г (1,1 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)-7,8-диметил-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2Ь]пиридазина, 0,16 мл (1,1 ммоль) триэтиламина и 0,29 г (2,3 ммоль) 1-изопропилпиперазина в 4 мл пентанола греют микроволнами при 180°С (300 Вт) в течение 6 ч.

Реакционную среду выливают на водный раствор соляной кислоты (1н.) и водную фазу промывают этилацетатом. Затем водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученную каштановую твердую субстанцию очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,3/3/97), получая 0,39 г твердой белой субстанции.

Т.пл.: 222-224°С.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 9,50 (д, 1Н); 9,20 (д, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,5 (м, 2Н); 7,15 (псевдо т, +2Н); 3,2 (м, 4Н); 2,75 (м, 5Н); 2,65 (с, 3Н); 2,50 (с, 3Н); 1,15 (д, 6н) м. д.

Пример 4 (соединение № 19). 2-(4-Фторфенил)-6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4-ил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

Этап 4.1. 6-(4-Бензилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-иламин.

48,9 г (278 ммоль) 1-бензилпиперазина и 12,0 г (92,6 ммоль) 3-амино-6-хлорпиридазина греют при 160°С в течение 1 ч. Полученное каштановое масло выливают в 500 мл водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растирают в диэтиловом эфире и после фильтрации и сушки выделяют 20,5 г твердой субстанции.

¹Н ЯМР (СЭС1э) δ: 7,45-7,65 (м, 6Н); 7,20 (с, 1Н); 5,5 (сплошной широкий, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,603,75 (м, 4Н); 2,80-2,85 (м, 4Н) м.д.

Этап 4.2. 1-(4-Фторфенил)-2-пиридазин-4-илэтанон.

В атмосфере аргона раствор 1,88 г (20,0 ммоль) 4-метилпиридазина и 3,36 г (20,0 ммоль) этил-4фторбензоата в 50 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют 20,0 мл (40,0 ммоль) раствора (2М) гексаметилдисилазана натрия в тетрагидрофуране (ТГФ). После добавления температуру доводят до температуры окружающей среды, наблюдая тем временем постепенное застудневание реакционной среды. Через 1 ч смесь выливают на водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая красно-оранжевую твердую субстанцию. Ее растирают при температуре кипения с обратным холодильником в 80 мл диизопропилового эфира, содержащего несколько миллилитров изопропилового спирта, затем твердую фазу выделяют фильтрацией после охлаждения до 0°С. Таким образом после сушки выделяют 3,35 г бледно-желтого порошка.

¹Н ЯМР (СЭС1э) δ: 9,20 (м, 2Н); 8,10 (дд, 2Н); 7,50 (дд, 2Н); 7,2 (д, 2Н); 4,35 (с, 2Н) м.д.

Этап 4.3. 2-Бром-1-(4-фторфенил)-2-пиридазин-4-илэтанон.

- 12 016376

К раствору 1,02 г (4,70 ммоль) 1-(4-фторфенил)-2-пиридазин-4-илэтанона в 20 мл уксусной кислоты добавляют 0,70 г (5,2 ммоль) ацетата натрия, затем по каплям добавляют 0,26 мл (5,2 ммоль) брома, растворенного в нескольких мл уксусной кислоты (небольшая экзотермичность). Через 30 мин при температуре окружающей среды реакционную среду охлаждают и добавляют 60 мл воды. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Охлажденную органическую фазу промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтруют.

Этот раствор (приблизительно 50 мл) быстро используют как есть для продолжения синтеза.

Этап 4.4. 6-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин.

К раствору 1,30 г (4,41 ммоль) 6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-иламина в 50 мл бутанола осторожно добавляют полученный ранее эфирный раствор 2-бром-1-(4-фторфенил)-2-пиридазин-4илэтанона (приблизительно 50 мл). Диэтиловый эфир отделяют перегонкой и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником более 1 ч. После охлаждения смесь выливают на насыщенный раствор бикарбоната натрия, продукт экстрагируют этилацетатом и раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло вводят в водный раствор соляной кислоты (3н.) и этот раствор промывают диэтиловым эфиром, подщелоченным аммиаком. Наконец, продукт экстрагируют хлороформом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,6 г коричневой пены, которую очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,7/7/93), получая 0,6 г желтоватой твердой субстанции.

Т.пл.: 198-201°С.

¹Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 9,55 (д, 1Н); 9,20 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,35 (м, 5Н); 7,1 (м, 2Н); 7,0 (м, 1Н); 3,6 (м, 6Н); 3,50 (с, 2Н); 2,6 (м, 4Н) м.д.

Пример 5 (соединение № 1).

2-(4-Фторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

Смесь 0,40 г (0,86 ммоль) 6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо [1,2-6] пиридазина, 0,81 г (13 ммоль) формиата аммония и 0,5 г палладия на угле (10%), содержащего 50% влаги, в 60 мл метанола перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин.

Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, полученный осадок вводят в водный раствор соляной кислоты (3н.) и этот раствор промывают диэтиловым эфиром, подщелоченным аммиаком. Наконец, продукт экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,27 г желтоватой твердой субстанции, которую очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (1/10/90), получая 0,15 г желтоватой твердой субстанции. Эту последнюю перекристаллизовывают при температуре кипения с обратным холодильником в 25 мл ацетонитрила, к которому добавляют бутанол до растворения.

Наконец, после фильтрации и сушки выделяют 0,11 г твердой субстанции.

Т.пл.: 240-246°С.

¹Н-ЯМР (СЮС1₃) δ: 9,60 (д, 1Н); 9,20 (дд, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 6,95-7,15 (м, 3Н); 3,55 (м, 4Н); 3,05 (м, 4Н); 2,1 (шир.с, 1Н) м.д.

Пример 6 (соединение № 11). 2-(4-Фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо [1,2-Ь)] пиридазин.

- 13 016376

Смесь 0,26 г (0,8 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина и 0,66 г (3,2 ммоль) 1-изопропилпиперазина в 6 мл пентанола греют в запаянной трубке при 130°С в течение 10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, осадок вводят в дихлорметан и органическую фазу промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (2/4/96), получая после кристаллизации в диизопропиловом эфире и сушки 0,25 г бежевой твердой субстанции.

Т.пл.: 172-174°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО ά6) δ: 9,30 (д, 1Н); 9,25 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,35 (д, 1 Н); 7,20 (псевдо т, 2Н); 3,45 (м, 4Н); 2,65 (м, 1Н); 2,55 (м, 4Н); 1,00 (д, 6Н) м.д.

Пример 7 (соединение № 2). 2-(4-Фторфенил)-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4-ил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

Смесь 0,26 г (0,8 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина и 0,32 г (3,2 ммоль) (К)-3-метилпиперазина в 4 мл пентанола греют в запаянной трубке при 130°С в течение 32 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, осадок вводят в дихлорметан и органическую фазу промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (2/4/96), получая после кристаллизации в диизопропиловом эфире и сушки 0,24 г твердой бежевой субстанции.

Т.пл.: 162-164°С.

[α]ρ = -7,9° (с=0,44, МеОН).

¹Н-ЯМР (ДМСО ά6) δ: 9,35 (д, 1Н); 9,25 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 7,85 (дд, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н);

7,25 (псевдо т, 2Н); 3,95 (м, 2Н); 2,65-3,05 (м, 5Н); 1,00 (д, 3Н) м.д.

Пример 8 (соединение № 6). 2-{4-[2-(4-Фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1 -ил }этанол.

Смесь 0,26 г (0,8 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина и 0,425 г (3,2 ммоль) 2-гидроксиэтилпиперазина в 4 мл пентанола греют в запаянной трубке при 130°С в течение 32 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, осадок вводят в дихлорметан и органическую фазу промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (2/4/96), получая после кристаллизации в диизопропиловом эфире и сушки 0,29 г бежевой твердой субстанции.

Т.пл.: 200-202°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО 46) δ: 9,35 (д, 1Н); 9,25 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н);

7,25 (псевдо т, 2Н); 4,45 (т, 1Н); 3,4-3,6 (м, 6Н); 2,35-2,65 (м, >6Н) м.д.

Пример 9 (соединение № 8). 2-(4-Фторфенил)-6-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-3-(пиридазин-4ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин.

- 14 016376

Смесь 0,35 г (1,07 ммоль) 6-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, 0,441 г (2,15 ммоль) дихлоргидрата 2-фторэтилпиперазина и 0,75 мл (5,4 ммоль) триэтиламина в 4 мл диметилсульфоксида греют микроволнами при 85°С в течение 1 ч. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,5/5/95), получая после кристаллизации в ацетонитриле и сушки 0,17 г каштанового порошка.

Т.пл.: 177-179°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО ά6) δ: 9,60 (д, 1Н); 9,20 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,00 (дд, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,15 (псевдо т, 2Н); 7,00 (д, 1Н); 4,75 (м, 1Н); 4,60 (м, 1Н); 3,6 (м, 4Н); 2,85-2,75 (м, 5Н) м.д.

Пример 10 (соединение № 9). 2-Фенил-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин.

Этап 10.1. 4-[6-Хлор-2-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4Н-пиридазин-1-этилкарбоксилат.

/=\ сн₃

К раствору 25,2 г (109 ммоль) 6-хлор-2-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 39,8 мл (548 ммоль) пиридазина в 550 мл дихлорметана при 8°С по каплям за 30 мин добавляют 26,2 мл (30,3 ммоль) этилхлорформиата. Среду перемешивают при 10°С еще 1 ч, затем оставляют дополнительно перемешиваться еще 1 ч. Среду охлаждают до 8°С и затем за 15 мин добавляют 14,9 мл (273 ммоль) пиридазина и 13,1 мл (137 ммоль) этилхлорформиата. Реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды при дополнительном перемешивании в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и осадок вводят в 1 л этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически на колонке с нейтральным оксидом алюминия, элюируя смесью хлороформа и циклогексана (6/4), получая 35 г оранжевой твердой субстанции, которую кристаллизуют в 250 мл диэтилового эфира, чтобы получить 30,1 г бежевой твердой субстанции.

Т.пл.: 126-131°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО 66) δ: 8,30 (д, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,4-7,6 (м, 7Н); 7,2 (д, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 5,1 (м, 2Н); 4,3 (кв., 2Н); 1,33 (т, 3Н) м.д.

Этап 10.2. 6-Хлор-2-фенил-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

22,3 г (58,4 ммоль) 4-[6-хлор-2-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4Н-пиридазин-1-этилкарбоксилата растворяют в 450 мл хлороформа и порциями добавляют 15,1 г (61,3 ммоль) ортохлоранила. Реакционную среду перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды, затем выливают на водный раствор соды (2н.). Продукт экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Темно-бежевый осадок кристаллизуют в смеси 80 мл изопропанола и 60 мл диизопропилового эфира при нагревании, получая после охлаждения, выделения фильтрацией и сушки 12,8 г бежевого порошка.

(м, 1Н) м.д.

Этап 10.3. 2-Фенил-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

- 15 016376

Смесь 0,45 г (1,5 ммоль) 6-хлор-2-фенил-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин и 0,38 г (2,9 ммоль) 1-изопропилпиперазина в 6 мл пентанола греют в запаянной трубке при 150°С в течение 2 дней. Смесь охлаждают и выливают на водный раствор соляной кислоты (1н.). Этот раствор промывают диэтиловым эфиром, затем подщелачивают водным раствором соды. Наконец, продукт экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают коричневое масло, которое очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью аммиака, метанола и дихлорметана (0,4/4/96), получая 0,50 г твердой субстанции.

Субстанцию кристаллизуют в 30 мл диэтилового эфира. Наконец, после фильтрации и сушки выделяют 0,29 г твердой белой субстанции.

Т.пл.: 154-156°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО ά6) δ: 9,35 (д, 1Н); 9,30 (д, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 7,95 (дд, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,4 (м, 4Н); 3,50 (м, 4Н); 2,70 (м, 1Н); 2,60 (м, 4Н); 1,00 (д, 6Н) м.д.

Пример 11 (соединение № 18). 2-(4-Фторфенил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

В реактор с 0,10 г (0,27 ммоль) 2-(4-фторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-3-(пиридазин-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина в 3 мл метанола добавляют 0,15 мл уксусной кислоты и 0,32 мл (1,6 ммоль) (1этоксициклопропокси)триметилсилана. Затем добавляют 1,2 мл (1,2 ммоль) мольного раствора цианоборгидрида натрия в тетрагидрофуране. После 15 мин перемешивания смесь греют при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения продукт экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу фильтруют через гидрофобный картридж, затем концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают хроматографически на колонке с силикагелем, получая 0,064 г продукта. Его кристаллизуют в диизопропиловом эфире, получая после сушки 0,053 г светло-желтых кристаллов.

Т.пл.: 206-209°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО ά6) δ: 9,35 (с, 1Н); 9,30 (д, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,40 (д, 1Н);

7,25 (псевдо т, 2Н); 3,45 (м, 4Н); 2,70 (м, 4Н); 1,70 (м, 1Н); 0,45 (м, 2Н); 0,35 (м, 2Н) м.д.

Пример 12 (соединение № 36). 2-{3,5-Дифторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин.

Этап 12.1. 6-Амино-3-хлор-1-(этоксикарбонилметил)пиридазин-1-илбромид.

Смесь 25,6 г (198 ммоль) 6-хлор-2-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазина в 230 мл нагретого этанола обрабатывают 34,0 г (206 ммоль) этилбромацетата.

После кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч смесь охлаждают и кристаллы отделяют фильтрацией.

После сушки выделяют 36,6 г продукта. Дополнительно выделяют 7,1 г путем выпаривания растворителя при пониженном давлении и рекристаллизации в этаноле.

¹Н-ЯМР (ДМСО ά6) δ: 9,8 (широкий сигнал, 1Н); 9,4 (широкий сигнал, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 5,3 (с, 1Н); 4,1 (д, 2Н); 1,2 (т, 3Н) м.д.

Этап 12.2. 2-Бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь] пиридазин и 2,6-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин.

- 16 016376

Смесь 20 г (65 ммоль) 6-амино-3-хлор-1-(этоксикарбонилметил)пиридазин-1-илбромида и 63 г оксибромида фосфора в 50 мл толуола греют при 160°С в течение 3 ч. Затем смесь выливают на лед (300 мл). После перемешивания твердую субстанцию отделяют фильтрацией, затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% метанола в дихлорметане. Таким способом выделяют 8,05 г смеси двух продуктов, используемых как есть для продолжения синтеза.

Этап 12.3. 2-Бром-6-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 -ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

1,42 г (5,1 ммоль) смеси, полученной на предыдущем этапе, и 2,42 г (15,7 ммоль) 4-пирролидин-1ил-пиперидина в 15 мл бутанола греют микроволнами при 180°С в течение 5 ч в запаянной трубке. Затем растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и осадок очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью от 0 до 10% метанола в дихлорметане. Таким образом выделяют 1,58 г продукта.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 7,6 (д+с, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 4,05 (м, 2Н); 3,0 (м, 2Н); 2.6 (м, 4Н); 2,2 (м, 1Н); 2,0 (м, 2Н); 1,8 (м, 4Н); 1,6 (м, 2Н) м.д.

Этап 12.4. 4- [2-Бром-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4Нпиридазин-1 -этилкарбоксилат.

К смеси 1,68 г (4,8 ммоль) 2-бром-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина и 1,92 г (24 ммоль) пиридазина в 25 мл хлороформа по каплям за 5 мин добавляют 1,3 г (12 ммоль) этилхлорформиата, охлаждая на ледяной бане. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем ее разбавляют дихлорметаном и раствор промывают последовательно раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении после добавления силикагеля. Осадок от испарения осаждают на колонке с силикагелем и продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью от 0 до 10% метанола в дихлорметане. Таким образом выделяют 1,93 г про дукта, достаточно чистого для продолжения синтеза.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 7,5 (д, 1Н); 7,3 (м); 6,8 (м, 2Н); 4,8 (м, 1Н); 4,7 (м, 1Н); 4,3 (кв., 2Н); 3,95 (м, 2Н); 2,9 (м, 2Н); 2,5 (м, 4Н); 2,2 (м, 1Н); 1,9 (м, 2Н); 1,8 (м, 4Н); 1,5 (м, 4Н); 1,3 (т, 3Н) м.д.

Этап 12.5. 2-Бром-3-пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.

К смеси 0,16 г (0,32 ммоль) 4-[2-бром-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)имидазо[1,25]пиридазин-3-ил]-4Н-пиридазин-1-этилкарбоксилата в 4 мл хлороформа добавляют 0,101 г ортохлоранила (0,41 ммоль), растворенного в 1 мл толуола. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем разбавляют 40 мл дихлорметана. Раствор промывают 2 мл водного раствора соды (2н.), затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении после добавления силикагеля. Осадок от испарения осаждают на колонке с силикагелем и продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью от 0 до 10% метанола в дихлорметане. Таким образом выделяют 0,080 г продукта.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 9,95 (д, 1Н); 9,29 (д, 1Н); 8,15 (дд, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 4,1 (м, 2Н); 3,7 (м, 2Н); 2,7 (м, 4Н); 2,3 (м, 1н); 2,0 (м, 2Н); 1,8 (м, 4Н); 1,7 (м, 2Н) м.д.

Этап 12.6. 2-(3,5-Дифторфенил)-3-(пиридазин-4-ил)-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)имида- 17 016376 зо [1,2-Ь]пиридазин.

Смесь 0,090 г (0,21 ммоль) 2-бром-3-пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, 0,014 г (0,02 ммоль) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия и 0,043 г (0,27 ммоль) 3,5-дифторфенилборной кислоты и водного раствора карбоната цезия (2М) в 2 мл диоксана греют при 120°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Затем в пробирку вводят 1 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 4 мл этилацетата. После перемешивания органическую фазу отбирают шприцем и проводят на картридж с сульфатом натрия. Раствор сразу вводят в колонку с силикагелем и очищают хроматографически, элюируя смесью от 0 до 10% метанола в дихлорметане. Таким образом выделяют 0,037 г продукта.

‘Н-ЯМР (СПС1з) δ: 9,6 (м, 1Н); 9,2 (д, 1Н); 7,8 (м, 2Н); 7,2 (м, 2Н); 7,05 (д, 1Н); 6,9 (м, 1Н); 4,10 (м, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 2,7 (м, 4Н); 2,35 (м, 1Н); 2,1 (м, 2Н); 1,9 (м, 4Н); 1,7 (м, 2Н) м.д.

В табл. 1 иллюстрируются химические структуры и физические свойства некоторых примеров соединений согласно изобретению.

В этой таблице столбец Т.пл. °С показывает температуры плавления продуктов в градусах Цельсия, н.д. означает, что температура плавления не определялась, столбец ЖХ-МС или (МС) показывает результат анализа продуктов методом ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией), реализованным на приборе типа АдПеп! ЬСМСТ) Тгар в режиме положительной Е^, или путем МС (масс-спектроскопии) на приборе Аи1о§рее М (ЕВЕ), используя метод ΌΟ-Ν^,

СН₃- означает метил.

Таблица 1

№	-Ν-Α-Ъ-В-	К.7	К₈	К₂	Т.пл.°С	М+Н
1	пиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	240-246	376
2	3-(К)-метилпиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	162-164	390
3	3,З-диметилпиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	226-228	404
4	цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	197-199	404
5	4-метилпиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	232-233	390
6	4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	200-202	420
7	4- (2-фторэтил)-пиперазин-1-ил	Н	н	фенил	156-158	404
8	4-(2-фторэтил)-пиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	177-179	422
9	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	фенил	154-156	400
10	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	3-фторфенил	197-199	418
11	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	172-174	418
12	4-изопропилпиперазин-1-ил	СН₃-	СНз-	4-фторфенил	222-224	446
13	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	3,5-диметилфенил	183-184	428
14	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	3,4-дифторфенил	192-194	436
15	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	3,5-дифторфенил	н.д.	436
16	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	3,5-дихлорфенил	н.д.	468
17	4-изопропилпиперазин-1-ил	Н	н	3,5- ди(трифторметил)- фенил	Н.д.	536

- 18 016376

18	4-циклопропилпиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	206-209	416
19	4-бензилпиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	198-201	466
20	4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-пиперазин-1-ил	Н	н	4-фторфенил	200-202	448
21	4-(З-гидрокси-З-метилбутил)-пиперазин-1-ил	н	н	4-фторфенил	148-150	462
22	(5)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил со	н	н	4-фторфенил	203-205	416
23	(13,45)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил	н	н	4-фторфенил	205-207	388
24	5-(2-гидроксиэтил)-(15,45)-2,5-	н	н	4-фторфенил	175-177	432
	диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил
25	5-изопропил-(18,45)-2,5-диаза-	н	н	4-фторфенил	201-203	430
	бицикло[2.2.1]гепт-2-ил
26	гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я) -ил ср	н	н	4-фторфенил	130-135	402
27	5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я)-ил	н	н	4-фторфенил	150-152	416
28	5-(2-изопропил)-гексагидропирроло[3,4-	н	н	4-фторфенил	198-200	444
	с] пиррол-2 (1Я) -ил
29	5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4- с] пиррол-2 (1Я) -ил	и	н	4-фторфенил	208-210	446
30	5-(бензил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-	н	н	4-фторфенил	н. д.	492
	2 (1Я) -ил
31	2,9-диазаспиро[5.5]ундек-9-ил	н	н	4-фторфенил	203-205	444
	“СР
32	1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундек-9-ил	н	н	4-фторфенил	212-214	446
33	ОХ и (К,5)-3-[пирролидин-1-ил]-пирролидин-1-ил	н	н	4-фторфенил	182-184	430
34	4-(пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил	н	н	4-фторфенил	196-198	444
35	4-{пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил	н	н	3,5-диметилфенил	н.д.	454
36	4-(пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил	н	н	3,5-дифторфенил	н. д.	426
37	4-(пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил	н	н	3,5-дихлорфенил	н.д.	494
38	4-(пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил	н	н	3,5-	н.д.	526
				ди(трифторметил)-
				фенил
39	3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил	н	н	4-фторфенил	205-212	406
40	3-(фторметил)-пиперазин-1-ил	н	н	4-фторфенил	184-189	408
41	5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я) -ил	н	н	фенил	154-157	398
42	5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я)-ил	н	н	3-фторфенил	168-170	416
43	5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я) -ил	СНз-	н	4-фторфенил	187-189	430
44	5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я) -ил	н	СНз-	4-фторфенил	255-257	430
45	5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я)-ил	н	н	3,4-дифторфенил	186-188	434

Биологические примеры

Способность соединений по изобретению ингибировать фосфориляцию казеина казеинкиназами-1 ε

- 19 016376 и δ может быть оценена согласно методу, описанному в документе ϋδ 20050131012.

Количественное определение на фильтрующем планшете с мечением АТФ-³³Р для просеивания ингибиторов СК1е.

Измеряют влияние соединений на ингибирование фосфориляции казеина ферментом казеинкиназа1ε (СК1е), используя титрование казеина путем фильтрации АТФ-³³Р ιη νίίτο.

Казеинкиназу-1 ε (0,58 мг/мл) получают способами ферментации и очистки, проводимыми согласно методам, хорошо известным специалисту, или же они могут быть также приобретены у ΙηνίίΐΌ^η Согрогайоп™ (человеческая Ο’Κ1ε). Соединения тестируются при пяти разных концентрациях, чтобы получить С1₅₀, то есть концентрацию, при которой соединение способно ингибировать ферментативную активность на 50%, или же ингибирование в % при концентрации 10 мкМ.

Готовят планшеты Ра1соп с ϋ-образным дном, помещая 5 мкл растворов соединений по изобретению при концентрациях 10, 1, 0,1, 0,01 или 0,001 мкМ в разные лунки. Растворы соединений по изобретению при этих разных концентрациях получены разбавлением в пробном буфере (Тг1з 50 мкМ рН 7,5, МдС1₂ 10 М, ИТТ 2 мМ и ЕСТА 1 мкМ) маточного раствора концентрацией 10 мМ в ДМСО. Затем добавляют 5 мкл дефосфорилированного казеина с конечной концентрацией 0,2 мкг/мкл, 20 мкл СК1 ε с конечной концентрацией 3 нг/мкл и 20 мкл АТФ-³³Р с конечной концентрацией 0,02 мкКи/мкл, смешанной с холодной АТФ (конечная концентрация 10 мкМ приблизительно 2х10⁶ СРМ на лунку). Полный конечный объем пробы на лунку равен 50 мкл.

Указанный выше планшет для опытов Еа1еоп® с закругленным ϋ-образным дном перемешивают в турбулентном режиме, затем инкубируют при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Через 2 ч реакцию останавливают добавлением 65 мкл ледяного раствора холодной АТФ (2 мМ), приготовленного в пробном буфере. Затем переносят 100 мкл реакционной смеси из планшета Еа1еоп® с ϋ-образным дном в фильтровальные планшеты МАРН МЕЕроге®, заранее пропитанные 25 мкл ледяного 100%-го ТСА.

Фильтровальные планшеты МАРН М11Ероге осторожно перемешивают и оставляют в состоянии покоя при температуре окружающей среды по меньшей мере на 30 мин, чтобы осадить белки. Через 30 мин фильтровальные планшеты последовательно промывают и фильтруют, используя 2х150 мкл 20%-го ТСА, 2х150 мкл 10%-го ТСА и 2х150 мкл 5%-го ТСА (всего 6 промывок на планшет/900 мкл на лунку).

Планшеты оставляют сушиться в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем добавляют 40 мкл сцинтилляционной жидкости Мюгозст1-20 Раскагд® на лунку и планшеты герметично закрывают. Затем измеряют излучение, испускаемое каждой лункой в течение 2 мин, с помощью сцинтилляционного счетчика Торсоип! №ХТ Раскагд®, в котором измеряются значения СРМ/лунка.

Определяют ингибирование (в %) способности фермента фосфорилировать субстрат (казеин) для каждой концентрации тестируемого соединения. Эти данные по ингибированию, выраженные в %, используются для расчета значений С1₅₀ для каждого соединения путем сравнения с контролем.

Кинетическими исследованиями определено, что значение К_м для АТФ в тестируемой системе равно 21 мкМ.

Табл. 2 ниже показывает концентрации С1₅₀ ингибирования фосфориляции казеинкиназой-1 ε для некоторых соединений по изобретению.

Таблица 2

В этих условиях самые активные соединения по изобретению имеют С1₅₀ (концентрация, ингибирующая 50% ферментативной активности казеинкиназы-1 ε), составляющую от 1 нМ до 2 мкМ.

Способность соединений по изобретению ингибировать фосфориляцию казеина казеинакиназами1ε и δ может быть оценена, используя тестовую флуоресценцию РКЕТ (передача энергии между фосфоресцирующими молекулами, от английского Р1иогезсепсе Кезопапсе Епегду ТгапзГен), исходя из набора 2'Еу1е™ ктазе аззау К11 (индекс РУ3670; 1п\т1годеп СогрогаЕоп™) согласно инструкциям поставщика.

Используемые казеинкиназы-1 были приобретены у !п\Игодеп СогрогаЕоп (человеческая СК 1ε, РУ3500, и человеческая ϋΕ1δ, РУ3665).

Пептидный субстрат, меченный на двух своих концах донорной флуорофорной группой (кумарин) и акцепторной флуорофорной группой (флуоросцеин), образующий систему РКЕТ, фосфорилируют в присутствии АТФ казеинкиназами-1 ε или δ в присутствии возрастающих концентраций соединений по изобретению.

Смесь обрабатывают особым участком протеазы, специфически связывающим пептидный субстрат, образуя два фосфоресцирующих фрагмента, имеющих большой коэффициент флуоресцентного излуче

- 20 016376 ния.

Таким образом, наблюдаемая флуоресценция связана со способностью продуктов по изобретению ингибировать фосфориляцию пептидного субстрата казеинкиназой-1е или казеинкиназой-Щ.

Соединения по изобретению растворяют до различных концентраций, исходя из маточного раствора 10 мМ в ДМСО, разбавленном буфером, содержащим 50 мМ НЕР8, рН 7,5, 1 мМ БОТА, 0,01% Бгу35, 10 мМ МдС1 для казеинкиназы-1е и дополнительно Тп7та Базе (50 мМ), рН 8,0 и НаН (окончательная концентрация 0,01%) для казеинкиназы-Щ.

Фосфориляция пептидного субстрата 8ЕЮТНК. 11, полученного от компании 1пу11го§еп

СогрогаБоп™, осуществляется при конечной концентрации 2 мкМ. Концентрация АТФ равна четырем концентрациям К_м, то есть равна 2 мкМ для казеинкиназы-1е и 4 мкМ для казеинкиназы-Щ.

Измерение излученной флуоресценции осуществляется на длинах волн 445 и 520 нм (возбуждение на 400 нм).

Ниже в табл. 3 представлены концентрации С1₅₀ ингибирования фосфориляции казеинкиназой-Щ для некоторых соединений по изобретению.

Таблица 3

Соединение №	СК1 дельта, С15о(нМ)
1	1
5	41-56
11	50-65

В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению имеют С1₅₀ (концентрация, ингибирующая 50% ферментативной активности казеинкиназы-Щ), составляющую от 1 нМ до 2 мкМ.

Таким образом, очевидно, что соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью к ферменту казеинкиназа-1е или казеинкиназа-Щ.

Описание опытов анализа циркадных ритмов клеток.

Культуры фибробластов Мрег1-1ис Ка1-1 (Р2С4) были получены разделением культур каждые 3-4 дня (приблизительно 10-20% слияния) на флаконы с культурами тканей из дегазованного полистирола размером 150 см² (Ба1соп® # 35-5001) и удерживались в среде выращивания [ЕМЕМ (Се11§го #10-010СУ), эмбриональная бычья сыворотка концентрацией 10% (ЕВ8; ОтЬсо #16000-044) и 50 ЕД./мл раствора пенициллина со стрептомицином (Се11§го #30-001-С1)] при 37°С и в атмосфере СО₂ 5%.

Клетки, полученные из культур фибробластов КаЕ1 с 30-50% слияния, какие описаны выше, были совместно трансфецированы векторами, содержащими маркеры отбора по резистенции к 2еост для стабильной трансфекции и ген-репортер люциферазы, управляемый промотором тРег-1. Через 24-48 ч культуры разделяли по 96-луночным планшетам и выдерживали в среде выращивания, добавляя 50-100 мкг/мл 2еост (1пуИгоцеп® #45-0430) в течение 10-14 дней. Стабильные трансфектанты, устойчивые к 2еос1п, оценивали на экспрессию репортера, добавляя в среду выращивания люциферин (100 мкМ) (Рготеда® #Е1603®) и определяя активность люциферазы на сцинтилляционном счетчике ТорСоип!® (РаскагБ, модель #С384У00). Клоны клеток Ка1-1, обладающие как резистентностью к 2еост, так и активностью к люциферазе, управляемой тРег1, были синхронизированы шоком к сыворотке с лошадиной сывороткой (50%) [Н8 (О1Ьсо® #16050-122)], и оценивалась активность циркадного репортера. Для анализа соединения был выбран клон Р2С4 фибропластов Мрег1-1ис К.а1-Е

Фибропласты Мрег1-1ис 1\а1-1 (Р2С4) с 40-50% слияния, полученные описанным ранее способом, были распределены по 96-лучночным планшетам с непрозрачными тканевыми культурами (Регкт Е1те®г #6005680). Культуры удерживались в среде выращивания, в которую было добавлено 100 мкг/мл 2еос1п (1п\'Игоцеп #45-0430), пока они не достигли слияния 100% (48-72 ч). Затем культуры синхронизировали с 100 мкл среды синхронизации [ЕМЕМ (Се11§го #10-010-СУ); 100 ЕД./мл раствора пенициллина со стрептомицином (Се11§го #30-001-С1); Н8 (50%) (ОтЬсо #16050-122)] в течение 2 ч при 37°С и в атмосфере 5% СО₂. После синхронизации культуры промывали 100 мкл ЕМЕМ (Се11§го #10-010-СУ) в течение 10 мин при температуре окружающей среды. После промывки среду заменяли на 300 мкл среды, независимой от СО₂ [СО₂1, (О1Ьсо #18045-088); Б-глутамин 2 мкМ (Се11§го #25-005-С1); 100 Ед./мл раствора пенициллина со стрептомицином (Се11§го #30-001-С1); люцифенин 100 мкМ (Рготеда #Е 1603)]. Соединения по изобретению, тестируемые на циркадный эффект, добавляли в среду, независимую от СО₂ в ДМСО 0,3% (конечная концентрация). Культуры сразу герметично закрывали пленкой Тор8еа1-А® (РаскагБ #6005185) и переносили для измерения активности люциферазы. После синхронизации планшеты для испытаний держали при 37°С в термостате с тканевыми культурами (Еогта 8с1епББс, модель #3914). Активность люциферазы ίη у1уо оценивали, измеряя относительное испускание света на сцинтилляционном счетчике ТорСоип! (РаскагБ, модель #С384У00). Анализ периодичности проводился, либо определяя интервал между минимумами относительного излучения света в течение нескольких дней, или путем преобразования Фурье. Оба метода дали практически одинаковую оценку периода для диапазона циркадной периодичности. Интенсивность выражена в СЕδ (ΐ+1 ч), что представлено как эффективная

- 21 016376 концентрация в микромолях, которая ведет к продлению периодичности на 1 ч. Данные были проанализированы путем аппроксимации данных, выраженных в изменении периодичности, гиперболической кривой (ордината) в зависимости от концентрации тестируемого соединения (абсцисса) с помощью компьютерной программы ХЬ£1™1, и значения СЕб (1+1 ч) были интерполированы, исходя из этой кривой.

Табл. 4 ниже показывает значения СЕб (1+1 ч) для некоторых соединений по изобретению.

Таблица 4

В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению имеют СЕб (1+1 ч) (эффективная концентрация в микромолях, которая приводит к продлению периодичности на 1 ч), составляющую от 1 нМ до 2 мкМ.

Ингибируя ферменты СК1 ε и/или СК1б, соединения-объекты изобретения изменяют циркадианный ритм и могут быть полезны при лечении расстройств, связанных с циркадным ритмом.

Соединения согласно изобретению могут применяться, в частности, для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения нарушений сна; нарушений циркадного ритма, таких, в частности, как нарушения, обусловленные сдвигом часовых поясов, посменной работой. Среди нарушений сна различают, в частности, первичные нарушения сна, такие как диссомния (например, первичная бессонница), парасомния, гиперсомния (например, избыточная сонливость), нарколепсия, нарушения сна, связанные с задержкой дыхания во сне, нарушения сна, связанные с циркадным ритмом, и неспецифические диссомнии, кроме того, нарушения сна, ассоцируемые с медицинскими/психическими расстройствами.

Соединения-объекты изобретения провоцируют также сдвиг фаз околосуточного ритма, и это свойство может быть полезным в рамках монотерапии или комбинированной терапии, потенциально клинически эффективной для лечения нарушений настроения. Среди нарушений настроения различают, в частности, депрессивные расстройства (однополярная депрессия), биполярные расстройства, нарушения настроения, обусловленные общим медицинским заболеванием, а также нарушения настроения, вызванные фармакологическими субстанциями.

Среди биполярных расстройств различают, в частности, биполярные расстройства I и биполярные расстройства II, в том числе, в частности, сезонные аффективные расстройства.

Соединения-объекты изобретения, изменяющие циркадную ритмичность, могут быть полезны при лечении состояний тревожности и депрессивных расстройств, обусловленных, в частности, изменением секреции СВЕ.

Кроме того, среди депрессивных расстройств различают, в частности, основные депрессивные расстройства, дистимические расстройства, неспецифические депрессивные расстройства.

Соединения-объекты изобретения, изменяющие суточную ритмичность, могут быть полезными для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с зависимостью от веществ, вызывающих привыкание, таких как кокаин, морфий, никотин, этанол, марихуана.

Ингибируя казеинкиназу-1 ε и/или казеинкиназу-1б, соединения согласно изобретению могут быть полезны для получения лекарственных средств, в частности, для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с гиперфосфориляцией белка 1аи, в частности болезни Альцгеймера.

Эти лекарственные средства найдут применение также в терапии, в частности при лечении или профилактике заболеваний, вызванных или усиленных пролиферацией клеток, в частности опухолевых клеток.

Как ингибитор пролиферации опухолевых клеток, эти соединения полезны для предупреждения и лечения жидких опухолей, таких как лейкемия, твердых опухолей как первичных, так и метастазных, карцином и раков, в частности рака молочной железы, рака легких, рака тонкой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака дыхательных путей, ротоглотки и подглоточника, рака пищевода, рака печени, рака желудка, рака желчных протоков, рака желчного пузыря, рака поджелудочной железы, раков мочевых путей, в том числе почки, уротелия и мочевого пузыря, раков генитального тракта женщин, в том числе рака матки, шейки матки, яичников, хориокарциномы и трофобластомы, раков генитального тракта мужчин, в том числе рака простаты, семенных пузырьков, яичек, опухолей эмбриональных клеток, раков эндокринных желез, в том числе рака щитовидной железы, гипофиза, надпочечника, рака кожи, в том числе гемангиом, меланом, сарком, включая саркому Капоши, опухолей мозга, нервов, глаз, мозговой оболочки, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невриномы, нейробластомы, шванномы, манингиомы, злокачественных опухолей кроветворной системы, лейкемий (острый лимфолейкоз

- 22 016376 (ЛББ), острый миелоидный лейкоз (ЛМБ), хронический миелоидный лейкоз (СМБ), хроническая лимфоцитарная лейкемия (СЬЬ)), хлоромы, плазмоцитомы, лейкемии клеток Т или В, лимфомы Ходжкина или неходжскинские лимфомы, миеломы, различные злокачественные болезни крови.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут использоваться для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, ингибирующих казеинкиназу-1а и/или казеинкиназу-^.

Таким образом, согласно другому его аспекту объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) или соль, образованную добавлением к этому соединению фармацевтически приемлемой кислоты, или гидрат, или сольват соединения формулы (I).

Согласно другому его аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбираются в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения из обычных эксципиентов, которые известны специалисту.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения действующее вещество формулы (I) выше или его соль, сольват или возможный гидрат могут вводиться в единичной форме введения, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения упомянутых выше расстройств или заболеваний.

Подходящие единичные формы введения содержат формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, внутритрахеального, внутриглазного, интраназального введения, для введения ингаляцией, формы топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для топического введения соединения по изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.

В качестве примера одна единичная форма введения соединения по изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:

Соединение по изобретению

Маннитол

50,0 мг

223,75 мг

Кроскармелоза натрия 6,0 мг

Кукурузный крахмал 15,0 мг

Гидроксипропилметилцеллюлоза

Стеарат магния

2,25 мг

3,0 мг

При пероральном введении доза действующего вещества, принимаемого в сутки, может достигать от 0,1 до 20 мг/кг за один или несколько приемов.

Могут иметься особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозировка, подходящая для каждого пациента, определяется врачом в зависимости от способа введения, веса и реакции указанного пациента.

Настоящее изобретение согласно другому его аспекту относится также к методу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой В₂ означает моно- или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и С3-6-алкильной, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-фторалкильной, С1-6-фторалкилоксигрупп,

- 23 016376

-ΟΝ;

А означает С_1-7-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами К_а;

В означает С_1-7-алкиленовую группу, необязательно замещенную группой К_Ь;

Ь означает либо атом азота, необязательно замещенный группой К_с или К,₄, либо атом углерода, замещенный группой К_е1 и группой К, или двумя группами К_е2;

причем атомы углерода в А и В необязательно замещены одной или несколькими группами Кг, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

К_а, К_Ь и К_с определены так, что две группы К_а вместе могут образовывать С_1-6-алкиленовую группу;

К_а и К_Ь вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

К_а и К_с вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

К_Ь и К_с вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

К, означает группу, выбранную из атома водорода и С_1-6-алкильной, С_3-7-циклоалкильной, С_3-7циклоалкил-С_1-6-алкильной, гидрокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-алкилтио-С_1-6алкильной, С_1-6-фторалкильной, бензильной групп;

К_е1 означает группу -ΝΚ4Κ5 или циклическую или полициклическую насыщенную углеродную цепь, необязательно, мостиковую или конденсированную, содержащую 1 атом азота и, необязательно, содержащую атом кислорода, причем циклическая или полициклическая насыщенная углеродная цепь, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора и С_1-6алкильной, С1-6-алкилокси, гидроксильной групп;

два Ке2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую или полициклическую насыщенную углеродную цепь, необязательно, мостиковую или конденсированную, содержащую 1 атом азота и, необязательно, содержащую атом кислорода, причем эта циклическая или полициклическая насыщенная углеродная цепь, необязательно, замещена одной или несколькими группами К_г, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

К_г означает С_1-6-алкильную, С_3-7-циклоалкильную, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкильную, С_1-6-алкилоксиС_1-6-алкильную, гидрокси-С_1-6-алкильную, С_1-6-фторалкильную или бензильную группу;

К₄ и К₅ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную, С_3-7циклоалкильную, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкильную группу;

К₇ и К₈ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную группу; в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что К₂ означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или С_1-6 алкильной, С_1-6 фторалкильной группой.
3. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К₂ означает фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5- диметилфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил.
4. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К₇ и К₈ независимо друг от друга означают атом водорода или метильную группу.
5. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что

А означает С1-7-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами Ка;

В означает С_1-7-алкиленовую группу, необязательно замещенную группой К_Ь;

Ь означает атом азота, необязательно замещенный группой К_с или К,;

причем атомы углерода в А и В необязательно замещены одной или несколькими группами К_г, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

К_а и К_Ь вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

Ка и Кс вместе могут образовывать связь или С1-6-алкиленовую группу;

К_Ь и К_с вместе могут образовывать связь или С_1-6-алкиленовую группу;

К, означает заместитель, выбранный из С_1-6-алкильной, С_3-7-циклоалкильной, С_3-7-циклоалкил-С_1-6алкильной, гидрокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкильной, С_1-6-фторалкильной, бензильной групп;

К_г означает С_1-6-алкильную, гидрокси-С_1-6-алкильную, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкильную, С_1-5фторалкильную группу.
6. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что циклический амин, образованный -Ν-А-Ь-В-, означает пиперазин-1-ильную, 3-(К)-метилпиперазин-1-ильную, 3,3диметилпиперазин-1-ильную, цис-3,5-диметилпиперазин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1-ильную, 4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную, 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ильную, 4-изопропилпиперазин-1ильную, 4-циклопропилпиперазин-1-ильную, 4-бензилпиперазин-1-ильную, 4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ильную, 4-(3 -гидрокси-3-метилбутил)пиперазин-1 -ильную, (8)-октагидропирроло [1,2-

а]пиразин-2-ильную, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)-(18,48)-2,5диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ильную, 5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ильную, гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(2изопропил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4

- 24 016376

с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(бензил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 3 -(гидроксиметил) пиперазин-1-ильную, 3-фторметилпиперазин-1-ильную группу.
7. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что

А означает С_1-7-алкиленовую группу;

В означает С_1-7-алкиленовую группу;

Ь означает атом углерода, замещенный двумя группами В_е7;

причем атомы углерода в А и В необязательно замещены одной или несколькими группами № одинаковыми или отличающимися друг от друга;

№ означает С_3-6-алкильную группу;

два №: вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую или морфолиновую группу.
8. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что циклический амин, образованный -Ν-Α-Ь-В-, означает 2,9-диазаспиро[5.5]ундек-3-ильную, 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундек9-ильную группу.
9. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что

А означает С_1-7-алкиленовую группу;

В означает С_1-7-алкиленовую группу;

Ь означает атом углерода, замещенный группой Е_е1 и группой №₄;

В.₄ означает атом водорода;

№ι означает группу -ΝΚ..·ι№ или циклическую или полициклическую насыщенную углеродную цепь, необязательно, мостиковую или конденсированную, содержащую 1 атом азота;

№ и №₅ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную, С_3-7циклоалкильную, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкильную группу.
10. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что циклический амин, образованный -Ν-Α-Ь-В-, означает (№,8)-3-[пирролидин-1-ил]пирролидин-1ильную или 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу.
11. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что № означает фенильную, 3-фторфенильную, 4-фторфенильную, 3,4-дифторфенильную, 3,5дифторфенильную, 3,5-дихлорфенильную, 3,5-диметилфенильную, 3,5-ди(трифторметил)фенильную группу;

циклический амин, образованный -Ν-Α-Ь-В-, означает пиперазин-1-ильную, 3-(№)-метилпиперазин-

1- ильную, 3,3-диметилпиперазин-1-ильную, цис-3,5-диметилпиперазин-1-ильную, 4-метилпиперазин-1- ильную, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную, 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ильную, 4-изопропилпиперазин-1-ильную, 4-циклопропилпиперазин-1-ильную, 4-бензилпиперазин-1-ильную, 4-(2-гидрокси-

2- метилпропил)пиперазин-1-ильную, 4-(3-гидрокси-3-метилбутил)пиперазин-1-ильную, (8)-октагидро- пирроло[1,2-а]пиразин-2-ильную, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильную, 5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ильную, гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ильную, 5-(2-изопропил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 5-(бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ильную, 3(гидроксиметил)пиперазин-1-ильную, 3-фторметилпиперазин-1-ильную группу;

№₇ и № независимо друг от друга означают атом водорода или метильную группу.
12. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что № означает 4-фторфенильную, 3,5-дифторфенильную, 3,5-дихлорфенильную, 3,5-диметилфенильную, 3,5-ди(трифторметил)фенильную группу;

циклический амин, образованный -Ν-Α-Ь-В-, означает (№,8)-3-[пирролидин-1-ил]пирролидин-1ильную или 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу;

№7 и №8 означают атом водорода.
13. Соединение общей формулы (I) по п.1, выбранное из следующих соединений: 2-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 2-(4-фторфенил)-6-((№)-3-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин; 6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 6-((цис)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин; 2-(4-фторфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 2-{4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 -ил}этанол; 6-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1 -ил]-2-фенил-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 6-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин; 6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-фенил-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин;

2-(3 -фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 2-(4-фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин; 2-(4-фторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7,8-диметил-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2Ь]пиридазин;

- 25 016376

2-(3,5-диметилфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,4-дифторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,5-дифторфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,5-дихлорфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(3,5-ди(трифторметил)фенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

1- {4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}-2метилпропан-2-ол;

4-{4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}-2метилбутан-2-ол;

2- (4-фторфенил)-6-(8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-((18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2Ь]пиридазин;

2-{5-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]-(18,48)-2,5-диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ил}этанол;

2-(4-фторфенил)-6-(5-изопропил-(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-пиридазин-4илимидазо[1,2-Ь] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-

b] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-6-(5-изопропилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-{5-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]гексагидропирроло[3,4-

c] пиррол-2(1Н)-ил}этанол;

2-(4-фторфенил)-6-(5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

9-[2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил]-2,9-диазаспиро [5.5]ундекан;

9-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил]- 1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан;

6-[1,3']бипирролидинил-1'-ил-2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1 -ил-пиперидин-1 -ил)-имидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-диметилфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1 -ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-дифторфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-дихлорфенил)-3 -пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3,5-ди(трифторметил)фенил)-3-пиридазин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин;

(+/-)-{4-[2-(4-фторфенил)-3-пиридазин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-2-ил}метанол; (+/-)-6-(3-фторметилпиперазин-1-ил)-2-(4-фторфенил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин; 6-(5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-2-фенил-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2Ь]пиридазин;

2-(3-фторфенил)-6-(5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3 -пиридазин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-7-метил-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил-3-пиридазин-4илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-(4-фторфенил)-8-метил-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4илимидазо [1,2-Ь] пиридазин;

2-(3,4-дифторфенил)-6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридазин-4илимидазо [1,2-Ь] пиридазин.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (Па)

- 26 016376 в которой К₂, К₇ и К₈ такие, как определено в п.1, и Х₆ означает уходящую группу, такую как галоген, взаимодействует с амином общей формулы (ПЬ)

А-й аи» Т I ι_—в в которой Ν, Б, А и В такие, как определено в п.1, в полярном растворителе.
15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (Ша) в которой А, Б, В, К₇ и К₈ такие, как определено в п.1, взаимодействует с производным 2-бром-2(пиридазин-4-ил)этан-1-она общей формулы (ШЬ) (ШЪ) в которой К₂ такое, как определено в п.1, в полярном растворителе.
16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (^а) в которой А, Б, В, К₇ и К₈ такие, как определено в п.1, взаимодействует с арильным производным общей формулы (ГУЬ)

М-К₂ (1УЬ) в которой К₂ такое, как определено в п.1, и М означает триалкилстаннильную группу или дигидроксиборильную или диалкилоксиборильную группу, в присутствии катализатора в растворителе.
17. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что содержит следующие стадии:

а) соединение формулы (V) в которой К₂, А, Б, В, К₇ и К₈ такие, как определено в п.1, взаимодействует с пиридазином и алкилхлорформиатом с получением соединения общей формулы (VI)

- 27 016376 в которой К₂, А, Ь, В, К₇ и К₈ такие, как определено в п.1;

Ь) соединение общей формулы (VI), полученное на предыдущей стадии, взаимодействует с ортохлоранилом в растворителе.
18. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, в виде основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, в виде основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
20. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики нарушений сна; нарушений циркадного ритма.
21. Применение соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, связанных с веществами, вызывающими зависимость, выбранными из кокаина, морфия, никотина, этанола и марихуаны.
22. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, связанных с гиперфосфориляцией белка 1аи.
23. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, вызванных или обостренных пролиферацией клеток.
24. Применение по п.23, отличающееся тем, что клетки являются опухолевыми клетками.
25. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики нарушений сна, нарушений циркадного ритма.
26. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики заболеваний, связанных с веществами, вызывающими зависимость, выбранными из кокаина, морфия, никотина, этанола и марихуаны.
27. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики заболеваний, связанных с гиперфосфориляцией белка Гаи.
28. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых или усиливаемых пролиферацией клеток.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что клетки являются опухолевыми клетками.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2