JP2013504534A

JP2013504534A - Ｈｄｌコレステロール上昇剤としての５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド及びその塩

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Publication number: JP2013504534A
Application number: JP2012528344A
Authority: JP
Inventors: レーバー，シュテファン; ライト，マシュー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2009-09-11
Filing date: 2010-09-08
Publication date: 2013-02-07
Anticipated expiration: 2030-09-08
Also published as: ECSP12011723A; EP2475645A1; BR112012005511B1; AR078352A1; UA107088C2; CY1114377T1; RU2541475C2; CR20120089A; HK1172021A1; IL217920A; PL2475645T3; KR101382871B1; RU2012113924A; PT2475645E; HRP20130869T1; WO2011029827A1; RS52987B; CA2771493A1; CA2771493C; MX2012002254A

Abstract

本発明は、全ての異性体の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物、並びにＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患（好ましくは脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患など）の処置及び／又は予防用の医薬品としてのこれらの使用に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物及びその異性体並びに薬学的に許容しうるその塩、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物並びに医薬品としてのこれらの使用に関する。式（Ｉ）の化合物、その異性体及び薬学的に許容しうる塩は、ＨＤＬコレステロール上昇剤として特に有用である。

アテローム動脈硬化症及びそれに伴う冠動脈性心疾患は、先進工業国における死因の第１位である。冠動脈性心疾患の発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強い相関を持つことが証明されている。脂質は、血中でリポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコアと極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を持つ３つの異なる種類の血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；これもコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、その異なる浮力による密度又はサイズに基づいて分離することができる。

高いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルは、心血管疾患の発症リスクと正に相関し、一方高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、負に相関する。

完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、重大な忍容性問題があるためコンプライアンスが下がる。フィブラート及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させるがわずかばかりである（≒１０〜１２％）。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる忍容性の高い物質に対して、未だ満たされていない大きな医学的ニーズが存在している。

よってＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の処置及び／又は予防用の医薬品として有用である。

更に、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、別の化合物と併用してもよく、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤である。

したがって本発明の目的は、強力なＨＤＬ−コレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防のために非常に有用であることが見い出された（即ち、式（Ｉ）の化合物は、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の処置及び／又は予防のために特に有用である）。本発明の目的はまた、ＨＤＬ−濃度を上昇させる治療活性濃度で、ＣＢ１受容体と相互作用していない化合物を提供することである。これは、ＣＢ１受容体のアゴニストとアンタゴニストの両方ともが副作用を引き起こす可能性があるため、ＣＢ１受容体リガンドは、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤の治療有用性を損なわせるかもしれないからである。

共通の構造要素を持つ化合物は、ＣＢ１受容体アンタゴニスト（WO 2006/106054）及び混合ＣＢ１受容体アンタゴニスト／ＨＤＬコレステロール上昇剤（WO 2008/040651）として開示されている。

特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために明記される。

「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又はその原子の空間配置が異なることを特徴とする、化合物の全ての形である。好ましくは、異性体は、その原子の空間配置において異なっており、また「立体異性体」と呼ぶこともできる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。

「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び性質を留保する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸（好ましくは塩酸）と、そしてギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。よって好ましい「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の酢酸、臭化物、塩化物、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メシラート、硝酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸及びトシラート塩を包含する。更に、薬学的に許容しうる塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジンなどのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形でも、又は水和物の形でも存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。

好ましい態様において、本発明は、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、即ち、異性体（Ia）の式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明はまた、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド及び薬学的に許容しうるその塩に言及する。

別の好ましい態様において、本発明は、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、即ち、異性体（Ib）の式（Ｉ）の化合物に言及する。

本発明はまた、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド及び薬学的に許容しうるその塩に関する。

式（Ｉ）の化合物は、式（II）：

［式中、Ｘはハロゲンである］で示される化合物を、式（III）：

［式中、Ｍは、ボロン酸又はボロン酸エステルを意味する］で示されるアリール金属種と、Ｐｄ触媒の存在下で塩基性条件下でカップリングさせること、そして
場合によりキラルＨＰＬＣカラムで異性体を分離すること、そして
必要に応じて、生じた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
を含む製造法により調製することができる。

アリール金属種は、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルである。パラジウム触媒は、好ましくは酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ錯体であり、そしてこれを塩基、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウムの存在下で使用する。Ｘはハロゲンであり、更に好ましくはＸは、ブロモ又はヨードである。

一般構造（Ｉ）を持つ化合物の合成は、以下のスキーム１〜２により達成できる。

スキーム１の手順にしたがい、化合物（AA）（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、CAS RN 29241-62-1）を出発物質として使用することができる。（AA）は、市販されているか、又は代わりに６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸から文献の手順にしたがい多段階の一連の工程により調製することができる。

化合物（AC）は、（AA）から、式（AB）の適切に置換された第１級又は第２級アルコールとの、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で室温〜溶媒の還流温度までの温度での、好ましくは室温での反応により調製することができる。

化合物（AE）は、（AC）及び対応する式（AD）のアミンとを適切なアミド結合形成反応によりカップリングさせることにより調製することができる。これらの反応は当該分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用することにより、このような変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵ及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）を不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で室温で使用することである。

以下の工程において、式（Ｉ）の化合物は、式（AF）の適切に置換されたアリール金属種（好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を（AE）と、適切な触媒［好ましくはパラジウム触媒、そして更に好ましくは酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基（好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下で不活性溶媒（ジメチルホルムアミド又はトルエンなど）中でカップリングさせることにより得られる。

スキーム１により調製される式（AE）の化合物又は化合物（Ｉ）は、アミン（AD）の厳密な性質に応じて１個以上のキラル中心を含有してもよい。キラル化合物（AE）−キラル又は（Ｉ）−キラルは、キラル前駆体からの合成又はキラル分離法のような、当該分野において既知の種々の方法により入手することができる。移動相中で高い溶解度を与える化合物には、有利にはキラルＨＰＬＣカラムでのキラル分離が実行される。式（AE）の化合物は一般には、ヘプタン／アルコール混合物に式（Ｉ）の化合物よりも溶解度が高い。（AE）−racからの（AE）−キラル１及び（AE）−キラル２の分離は、スキーム２により、ChiralPak AD（登録商標）又は類似の固定相のような適切なキラルＨＰＬＣカラムを、ヘプタン／イソプロパノール混合物のような適切な移動相によりバッチ式で又は移動床法として用いて実行することができる。

上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防用の医薬品として使用することができる。このような疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症のような心血管疾患、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の処置及び／又は予防用の医薬品としての使用が好ましい。

したがって本発明はまた、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防に有用な、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。

よって本発明は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症のような心血管疾患、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の処置及び／又は予防のための、上記と同義の医薬組成物に関する。

別の実施態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物をこれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。このような疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症のような心血管疾患、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の処置及び／又は予防の方法が好ましい。

更に、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。このような疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症のような心血管疾患、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。

更に、式（Ｉ）のＨＤＬ上昇剤は、別の化合物との併用又は配合に有用であり、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤よりなる群から選択される。

したがって本発明はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤よりなる群から選択される化合物と併用又は配合した、上記と同義の式（Ｉ）の化合物、更には薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。

本発明は更に、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症のような疾患の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤よりなる群から選択される化合物と併用又は配合した、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防の方法であって、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤よりなる群から選択される化合物と併用又は配合した、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む方法に関する。

式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の形で、例えば、経口的に、例えば、口腔（バッカル錠）の形で口内に、例えば、坐剤の形で直腸内に、例えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下注射用の注射液若しくは輸液の形で非経口的に、又は例えば、軟膏剤、クリーム剤若しくは油剤の形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。

医薬組成物の生産は、当業者が精通しているやり方で、記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療上併用できる固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成できる。

適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質であってもよい。よって例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体が必要でないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の生産に適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮に入れられる。

式（Ｉ）の化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、並びに投与の様式に応じて変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に合わせられる。成人患者には、約１〜１００mg、特に約１〜５０mgの１日用量が考慮に入れられる。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１回又は数回の１日用量単位で、例えば、１〜３回の用量単位として投与することができる。

本医薬組成物は、便利には約１〜１００mg、好ましくは５〜５０mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。

以下の実施例では、式（Ｉ）の化合物の活性、そして特にその有用な薬理学的性質を決定するために実施した試験を説明する。

実施例
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）に対応する；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対するppm（δ）として報告され、試料溶媒（特に断りない限りｄ_６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルが参照される；結合定数（Ｊ）は単位Hertzである；ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；Ｒｔ＝保持時間；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＲＴ＝室温；ＴＢＴＵ＝テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＣＡＮ＝CAS Registry Number。

実施例１
ハムスターの血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の効力は、ハムスターで化合物の５日間の毎日投与後に測定した。本試験には６〜８週齢の雄性ハムスターを使用した。１週間の順化後、４時間絶食ハムスターから血漿脂質測定のために血液試料を採取した。次にハムスターをＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて処理群に割り当てた。胃管栄養法により１日１回５日間、化合物を投与した。対照ハムスターにはビヒクル単独を投与した。血液は、５日後に４時間絶食ハムスターから、最終処理の２時間後に血漿脂質分析のために採取した。比色定量酵素アッセイ法（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを測定した。ＨＤＬ−コレステロールはまた、血漿からのＨＤＬの選択的沈殿後に標準法により測定した。

実施例２
ＣＢ１及びＣＢ２受容体親和性
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、セムリキ森林ウイルス系を用いてヒトカンナビスＣＢ１受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と一緒に用いて測定した。本発明の化合物を加えたか又は加えていない、新たに調製した細胞膜調製物の［^３Ｈ］−リガンドとのインキュベーション後、ガラス繊維フィルターでの濾過により結合及び遊離リガンドの分離を実行した。フィルター上の放射活性は、シンチレーション計数により測定した。

カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性は、セムリキ森林ウイルス系を用いてヒトカンナビスＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と一緒に用いて測定した。本発明の化合物を加えたか又は加えていない、新たに調製した細胞膜調製物の［^３Ｈ］−リガンドとのインキュベーション後、ガラス繊維フィルターでの濾過により結合及び遊離リガンドの分離を実行した。フィルター上の放射活性は、シンチレーション計数により測定した。

Ｋ_ｉ値は、Cheng-Prusoff式を用いてＩＣ_５０から算出した。

実施例３
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製

ａ）５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（６８．０ｇ、０．２８８mol、CAN 29241-62-1）をＤＭＳＯ（１０００mL）に溶解した。この溶液に撹拌しながら水酸化カリウム（４８．２５ｇ、０．８６mol）を加え、室温で１０分間撹拌後２，２，２−トリフルオロエタノール（２６．９mL、０．３７４mol）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。水（１０００mL）及び濃塩酸（１０７mL、１２８０mmol、３７％）を加え、この懸濁液を４時間激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、水（４×１００mL）で洗浄して、一晩真空乾燥することにより、標題化合物（８０．４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）２９９、３０１（Ｍ）^＋。

ｂ）５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（５０．０ｇ、０．１６６mol）をＤＭＦ（６００mL）に溶解した。この溶液にＴＢＴＵ（５８．９ｇ、０．１８３mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４２．６mL、０．８３mol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（２１．１ｇ、０．１８３mol）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で留去して、残渣を酢酸エチル（１２００mL）とＴＨＦ（３００mL）との混合物に溶解した。この溶液を水（７００mL）で２回洗浄して、水相を酢酸エチル（６００mL）で抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥して約９００mLに濃縮した。生成物は、撹拌して０℃に冷却すると沈殿した。濾過、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）での洗浄及び真空乾燥により、標題化合物（５３．１ｇ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）３９７、３９９（Ｍ）^＋。

ｃ）５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（５９．８ｇ、１５１mmol）をトルエン（２５００mL）及びＤＭＦ（２００mL）に溶解した。この溶液に撹拌しながら［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．１５ｇ、７．５mmol）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（３０．２ｇ、１５８mmol）及び炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１５０mL）を加えた。この混合物を２時間９０℃まで加熱し、室温に冷却して、珪藻土により濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３０００mL）で徹底的に洗浄した。濾液を合わせて、水（２×２０００mL）で２回洗浄して、水相を酢酸エチル（２×１５００mL）で抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、揮発性物質を真空で除去した。残渣は、酢酸エチルでシリカ（５００ｇ）を通す濾過により精製した。溶媒を除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕することにより、真空乾燥後、標題化合物（４５．６ｇ）を帯灰色の固体として得た；ＭＳ４６３．０７９、４６５．０７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製

ａ）５−ブロモ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（７５．０ｇ、０．２５mol）をＤＭＦ（８５０mL）に溶解させた。この溶液にＴＢＴＵ（９１．０ｇ、０．２７５mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４mL、１．２５mol）及び（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（４１．７ｇ、０．２７５mol）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空で留去し、残渣を酢酸エチル（２５００mL）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０００mL）とに分液し、水相を分離し、酢酸エチル（１０００mL）でもう１回抽出して、有機相を水（２×１５００mL）で２回洗浄した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥して約９００mLに濃縮した。生成物は、撹拌して０℃に冷却すると沈殿した。濾過、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）での洗浄及び真空乾燥により、標題化合物（８１．１ｇ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）３９７、３９９（Ｍ）^＋。

ｂ）５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（９１．３ｇ、０．２３mol）を、ｎ−ヘプタン／イソプロパノール（８５／１５）を移動相として用いるChiralPak AD（登録商標）の分取ＨＰＬＣ（２５０×１１０mmカラム）に付した。ベースライン分離を達成して、第１ピークから標題化合物（４３．６ｇ）を無色の固体として単離した；ＭＳ（ＩＳＰ）３９５．２、３９７．２（Ｍ−Ｈ）；ＯＲＤ（５８９nM、２０℃、ＣＨＣｌ_３）−２１．６°。

ｃ）５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（４２．０ｇ、１０６mmol）をトルエン（１９００mL）及びＤＭＦ（１００mL）に溶解した。この溶液に撹拌しながら［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．９ｇ、１．０６mmol）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（２０．２ｇ、１０６mmol）及び炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１０６mL）を加えた。この混合物を２時間９０℃まで加熱し、室温に冷却して、酢酸エチル（１０００mL）と水（２０００mL）とに分液し、水相を分離し、酢酸エチル（２×１０００mL）で更に２回抽出して、有機相を水で１回及び食塩水で１回（それぞれ１０００mL）洗浄した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、揮発性物質を真空で除去した。残渣は、ジエチルエーテル（５００mL）に溶解して、珪藻土により濾過した。このジエチルエーテル溶液にｎ−ヘプタン（５００mL）を滴下により加えると、標題化合物が沈殿したが、これを濾取して、真空乾燥することにより、標題化合物３３．３ｇをオフホワイト色の固体として得た；；ＭＳ４６３．０７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる：

活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合して、この混合物をポリビニルピロリドンの水溶液により造粒する。次にこの顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、圧縮することにより、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。この核に上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗布する。

実施例６
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来法で製造することができる：

成分を篩にかけ混合して、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例７
注射液は、以下の組成を有することができる：

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸の添加によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適当な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物及び異性体並びに薬学的に許容しうるその塩。
化合物が５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物が５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防のための、請求項４に記載の医薬組成物。
医薬品として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症のような心血管疾患、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の処置及び／又は予防用の医薬品として使用するための、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
脂質異常症の処置及び／又は予防用の医薬品として使用するための、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
アテローム動脈硬化症の処置及び／又は予防用の医薬品として使用するための、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
心血管疾患の処置及び／又は予防用の医薬品として使用するための、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防の方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症のような心血管疾患、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための、請求項１２に記載の使用。
脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための、請求項１１に記載の使用。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：

［式中、Ｘはハロゲンである］で示される化合物を、式（III）：

［式中、Ｍは、ボロン酸又はボロン酸エステルを意味する］で示されるアリール金属種と、Ｐｄ触媒の存在下で塩基性条件下でカップリングさせること、そして
場合によりキラルＨＰＬＣカラムで異性体を分離すること、そして
必要に応じて、生じた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
を含む方法。
本明細書に記載の発明。