KR20120048040A - Ｈｄｌ-콜레스테롤 상승제로서 5-(3,4-다이클로로-페닐)-ｎ-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드 및 이의 염 - Google Patents

Ｈｄｌ-콜레스테롤 상승제로서 5-(3,4-다이클로로-페닐)-ｎ-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드 및 이의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 이성질체 형태 및 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 함유한 약학 조성물 및 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병, 예컨대 바람직하게는 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

ＨＤＬ-콜레스테롤 상승제로서 5-(3,4-다이클로로-페닐)-Ｎ-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드 및 이의 염{5-(3,4-DICHLORO-PHENYL)-N-(2-HYDROXY-CYCLOHEXYL)-6-(2,2,2-TRIFLUORO-ETHOXY)-NICOTINAMIDE AND SALTS THEREOF AS HDL CHOLESTEROL RAISING AGENTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이성질체 형태 및 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체 형태 및 약학적으로 허용가능한 염은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 특히 유용하다.
[화학식 I]
Figure pct00001
죽상경화증 및 이의 관련 관상동맥심장병은 산업화된 세계에서의 주된 사망 원인이다. 관상동맥심장병의 발병에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 보인다. 지질은 지단백질에 의해 혈액 내에서 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(중성지방(triglyceride) 및 콜레스테롤 에스테르)의 핵 및 극성 지질(인지질 및 에스테르화되지 않은 콜레스테롤)의 외피로 이루어진다. 상이한 핵 지질 함량을 갖는 3개의 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다: 콜레스테릴 에스테르(CE)가 풍부한 저밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스테르(CE)가 또한 풍부한 고밀도 지단백질(HDL); 및 중성지방(TG)이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질은 이들의 상이한 부유 밀도 또는 크기를 기준으로 분리될 수 있다.
고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 중성지방 수준은 양성적으로 연관되어 있는 반면에, HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 높은 수준은 심혈관질환을 발병시키는 위험과 음성적으로 연관되어 있다.
전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 치료순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 중간 정도(-10 내지 12%)로 상승시키다. 그 결과, 혈장 HDL 수준을 상당히 증가시킬 수 있는 좋은 내약성 약품에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 존재한다.
따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 유용할 수 있다.
또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 다른 화합물과 함께 사용될 수 있고, 이러한 다른 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B(ApoB) 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제이다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방에 매우 유용한 것, 즉, 화학식 I의 화합물이 이상지질혈증, 죽상경화증, 심혈관질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용한 것이 밝혀졌다. 본 발명의 목적은 또한 CB1 수용체와 상호작용하지 않고 HDL-농도를 증가시키는 치료 활성 농도에서 화합물을 제공하는 것이다. CB1 수용체의 작용제 및 길항제 모두 부작용을 초래할 가능성이 있어서, CB1 수용체 리간드는 HDL-콜레스테롤 상승제의 치료 유용성을 위태롭게 할 수 있기 때문이다.
통상적인 구조적 요소를 가진 화합물은 CB1 수용체 길항제(WO 2006/106054) 및 혼합된 CB1 수용체 길항제/HDL-콜레스테롤 상승제(WO 2008/040651)로서 개시되어있다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
"이성질체 형태"는 동일한 분자식을 갖지만 이의 원자의 성질 또는 결합 순서 또는 공간 내 이의 원자의 배열이 상이함을 특징으로 하는 화합물의 모든 형태이다. 바람직하게는, 이성질체 형태는 공간 내 이의 원자의 배열이 상이하고 이는 "입체 이성질체"로 또한 정의될 수 있다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"이고, 포개지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 정의된다. 4개의 동일하지 않은 치환기가 결합된 탄소원자는 "키랄(chiral) 중심"으로 정의된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유한 이들의 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 또는 그렇지 않더라도 바람직하다. 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 및 유기산, 예컨대, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피부르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 따라서, 바람직한 "약학적으로 허용가능한 염"으로는 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 폼에이트, 푸말에이트, 말리에이트, 메실에이트, 나이트레이트, 옥살에이트, 포스페이트, 설페이트, 타르타레이트 및 토실에이트 염이 포함된다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나 이들로 국한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 다이에틸아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진 등을 포함하나 이들로 국한되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쌍성이온의 형태로 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드, 즉 하기 화학식 Ia의 이성질체 형태로 표시되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
또한, 본 발명은 5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드, 즉 하기 화학식 Ib의 이성질체 형태로 표시되는 화학식 I의 화합물을 지칭한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
또한, 본 발명은 5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 염기성 조건하에 Pd 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아릴 금속 종과 커플링(coupling)시키는 단계; 및
선택적으로, 키랄 HPLC 컬럼에서 이성질체를 분리하는 단계; 및
필요에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 III]
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 할로겐이고;
M은 보론산 또는 보론산 에스테르이다.
아릴 금속 종은 바람직하게는 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르이다. 팔라듐 촉매는 바람직하게는 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재하에 사용되는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 착물이다. X는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브로모 또는 요오도이다.
화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 및 2에 따라 수행될 수 있다.
반응식 1에 따른 과정을 따라서, 화합물 AA(5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산, CAS RN 29241-62-1)를 출발물질로서 사용할 수 있다. AA는 시판중이거나 또는 상시된 과정에 따라 6-하이드록시-3-피리딘카복실산으로부터 다단계 순서에 의해 대체적으로 제조될 수 있다.
불활성 용매, 예컨대 다이메틸설폭시드중에서 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온에서 화학식 AB의 적절히 치환된 1급 또는 2급 알콜과 반응시킴으로써, 화합물 AC를 AA로부터 제조할 수 있다.
AC와 적절한 아미드 결합 형성 반응에 의해 상응하는 화학식 AD의 아민을 커플링시킴으로써, 화합물 AE를 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당해 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 및 0-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N', N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 상기 변형을 수행할 수 있다. 통상적인 방법은 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드중에서 TBTU 및 염기, 예컨대 휘닉(Hunig) 염기(N-에틸다이아이소프로필아민)를 실온에서 사용하는 것이다.
이어지는 단계에서, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드 또는 톨루엔중에서, 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 더욱 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재하에 화학식 AF의 적절히 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스테르와 AE를 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득한다.
[반응식 1]
Figure pct00006
반응식 1에 따라 제조된 화학식 AE의 화합물 또는 화학식 I의 화합물은 아민 AD의 정확한 성질에 따라 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 키랄 전구체로부터의 합성 또는 키랄 분리 방법과 같은, 당해 분야에서 공지된 다양한 방법으로 키랄 화합물 AE-키랄 또는 I-키랄을 수득할 수 있다. 키랄 HPLC 컬럼에서 키랄 분리는 이동상에서 더 높은 용해도를 제공하는 화합물을 위해 유리하게 수행된다. 일반적으로 화학식 AE의 화합물이 화학식 I의 화합물보다 헵탄/알콜 혼합물에서 더욱 잘 용해된다. 적절한 키랄 HPCL 컬럼, 예컨대 키랄팩 에이디(ChialPak AD, 등록상표) 또는 적절한 이동상, 예컨대 헵탄/아이소프로판올 혼합물과 배치 또는 이동층 공정에서 유사한 고정상을 사용하여 반응식 2에 따라 AE-rac으로부터 AE-키랄 1 및 AE-키랄 2의 분리를 수행할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00007
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 질병의 예는 죽상 경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 HDL 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 HDL 상승제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유한 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 화합물과의 조합 또는 결합에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제뿐만 아니라, HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유한 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 결합된 형태로 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 질병, 예컨대 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유한 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 결합된 형태의 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유한 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 치료 효과량과 조합 또는 결합된 형태로 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예를 들어 구강제의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 조성물의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여, 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및, 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 나이 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 100 mg, 특히 약 1 내지 50 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물을 1회 또는 수회의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 조성물은 편리하게는 약 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 활성 및 특히 이의 가치있는 약리학적 특성을 측정하기 위해 수행된 시험을 기술한다.
실시예
MS = 질량 분석법; EI = 전자충격; ISP = 이온 스프레이, ESI(전자스프레이)에 상응함; NMR 데이타는 내부 테트라메틸실란에 대한 ppm 단위(δ)로 기록되고 샘플 용매(달리 지시되지 않는 한 d6-DMSO)로부터 중수소 락(deuterium lock) 신호로 언급됨; 커플링 계수(J)는 헤르츠 단위임; mp = 녹는점; bp = 끓는점; HPLC = LC = 고 성능 액체 크로마토그래피; Rt = 체류시간; TLC = 박층 크로마토그래피; RT = 실온; TBTU = 0-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; DMF = 다이메틸폼아미드; DMSO = 다이메틸-설폭시드; THF = 테트라하이드로푸란; CAN = CAS 등록 번호.
실시예 1
햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 화합물의 매일 투여 5일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과하고, 4시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 어세이(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 표준 과정에 의해 혈장으로부터 HDL의 선택적 침전 이후에 HDL-콜레스테롤을 또한 측정하였다.
[표 1]
햄스터에서의 HDL-콜레스테롤 수준에 대한 효과
Figure pct00008
실시예 2
CB1 및 CB2 수용체 친화도
방사선리간드(radioligand)로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 인간 카나비스 CB1 수용체를 일시적으로 형질감염시키는 인간 배아의 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. [3H]-리간드로 제조된 신선한 세포 막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가 하지 않고 결합 및 유리 리간드의 분리를 유리 섬유 여지를 통해 여과함으로써 수행하였다. 여지상 방사능을 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)으로 측정하였다.
방사선리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 인간 카나비스 CB2 수용체를 일시적으로 형질감염시키는 인간 배아의 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. [3H]-리간드에 의해 제조된 신선한 세포 막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고 결합 및 유리 리간드의 분리를 유리 섬유 여지를 통해 여과함으로써 수행하였다. 여지상 방사능을 신틸레이션 카운팅으로 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 IC50으로부터 Ki값을 계산하였다.
[표 2]
CB1 및 CB2-수용체 친화도
Figure pct00009
실시예 3
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00010
a) 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산
5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산(68.0 g, 0.288 mol, CAN 29241-62-1)을 DMSO(1000 mL)중에 용해하였다. 상기 용액에 수산화칼륨(48.25 g, 0.86 mol)을 교반하에 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(26.9 mL, 0.374 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(1000 mL) 및 농축된 염산(107 mL, 1280 mmol, 37%)을 첨가하고 현탁액을 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고 물(4x100 mL)로 세척하고 하룻밤 동안 진공 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(80.4 g)을 수득하였다; MS(EI) 299, 301 (M)+.
b) 5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(50.0 g, 0.166 mol)을 DMF(600 mL)중에 용해하였다. 상기 용액에 TBTU(58.9 g, 0.183 mol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(142.6 mL, 0.83 mol) 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올(21.1 g, 0.183 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(1200 mL) 및 THF(300 mL)의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액을 물(700 mL)로 2회 세척하고 수상을 에틸 아세테이트(600 mL)로 추출하였다. 유기상을 집합시키고, MgSO4로 건조하고, 약 900 mL로 농축시켰다. 생성물을 교반하고 0℃로 냉각시켜 침전시켰다. 여과하고 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)으로 세척하고 진공상태에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(53.1 g)을 수득하였다; MS(ISP) 397, 399 (M)+.
c) 5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드(59.8 g, 151 mmol)를 톨루엔(2500 mL) 및 DMF(200 mL)중에 용해하였다. 상기 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II) CH2Cl2(6.15 g, 7.5 mmol), 3,4-다이클로로페닐 보론산(30.2 g, 158 mmol) 및 탄산나트륨 용액(2M, 150 mL)을 교반하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 규조토를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(3000 mL)로 완전하게 세척하였다. 여과액을 혼합하고, 물(2x2000 mL)로 2회 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(2x1500 mL)로 추출하였다. 유기상을 집합시키고, MgSO4로 건조하고 휘발물을 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 실리카(500 g)를 통해 여과함으로써 정제하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 다이에틸 에터로 분말화하고 진공상태에서 건조한 후 회색 고체로서 표제 화합물(45.6 g)을 수득하였다; MS 463.079, 465.077 (M+H)+.
실시예 4
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 제조
Figure pct00011
a) 5-브로모-N-((1SR,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(75.0 g, 0.25 mol)을 DMF(850 mL)중에 용해하였다. 상기 용액에 TBTU(91.0 g, 0.275 mol), N,N-다이아이소프로필에틸 아민(214 mL, 1.25 mol) 및 (1SR,2RS)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(41.7 g, 0.275 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(2500 mL) 및 1 N 수산화나트륨 용액(2000 mL) 사이에서 분할하고, 수상을 분리하고, 에틸 아세테이트(1000 mL)로 1회 이상 추출하고 유기상을 물(2x1500 mL)로 2회 세척하였다. 유기상을 집합시키고, MgSO4로 건조하고 약 900 mL로 농축시켰다. 생성물을 교반하고 0℃로 냉각시켜 침전시켰다. 여과하고 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)으로 세척하고 진공상태에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(81.1 g)을 수득하였다; MS(ISP) 397, 399 (M)+.
b) 5-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
5-브로모-N-((1SR,2RS)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드(91.3 g, 0.23 mol)에 대해 이동상으로서 n-헵탄/아이소프로판올 85/15를 사용하여 키랄팩 에이디(ChiralPak AD, 등록상표)(250x110 mm 컬럼)에서 제조용 HPLC를 수행하였다. 기준선 분리를 달성하고 표제 화합물(43.6 g)을 첫번째 피크로부터 무색 고체로서 단리하였다; MS(ISP) 395.2, 397.2 (M-H); ORD (589 nM, 20 ℃, CHCl3) -21.6°.
c) 5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드
5-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드(42.0 g, 106 mmol)를 톨루엔(1900 mL) 및 DMF(100 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II) CH2Cl2(0.9 g, 1.06 mmol), 3,4-다이클로로페닐보론산(20.2 g, 106 mmol) 및 탄산나트륨 용액(2M, 106 mL)을 교반하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(1000 mL) 및 물(2000 mL) 사이에서 분할하고, 수상을 분리하고, 에틸 아세테이트(2x1000 mL)로 2회 이상 추출하고 유기상을 물로 1회 및 염수로 1회 세척하였다(각 1000 mL). 유기상을 집합시키고, MgSO4로 건조하고 휘발물을 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 다이에틸 에터(500 mL)에 용해하고 규조토를 통해 여과하였다. n-헵탄(500 mL)을 다이에틸 에터 용액에 적가하였을 때 침전된 표제 화합물을 여과하고 진공상태에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(33.3 g)을 수득하였다; MS 463.079 (M+H)+.
실시예 5
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00012
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 필름 코팅층의 수성 용액/현탁액으로 래커링하였다.
실시예 6
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00013
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 7
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00014
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0 ml로 조정하였다. 용액을 여과하고 적절한 과잉 공급을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균 처리하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성질체 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00015
  2. 제 1 항에 있어서,
    5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아미드인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    이상지질혈증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    죽상경화증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    심혈관질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  12. HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  14. 제 11 항에 있어서,
    이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  15. 염기성 조건하에 Pd 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아릴 금속 종과 커플링(coupling)시키는 단계; 및
    선택적으로, 키랄 HPLC 컬럼에서 이성질체를 분리하는 단계; 및
    필요에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure pct00016

    화학식 III
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    M은 보론산 또는 보론산 에스테르이다.
  16. 상기한 바와 같은 발명.
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