CN1076446A

CN1076446A - 哌嗪衍生物

Info

Publication number: CN1076446A
Application number: CN 92102132
Authority: CN
Inventors: I·A·克利夫
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1992-03-19
Publication date: 1993-09-22
Anticipated expiration: 2007-03-19
Also published as: CN1036395C

Abstract

2，3，4，5，6，7-六氢-1-{4-[1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]]-2-苯基丁酰基}-1H-氮杂和其药学上可接受的酸加成盐是5-HT_1A键合剂，用作抗焦虑剂。

Description

本发明涉及哌嗪衍生物，它们的制备方法、它们的用途和含有它们的药用组合物。本发明的新化合物通过与5-HT受体键合而作用于中枢神经系统（下面会更加充分地解释），因而可用作治疗人类和其他哺乳动物的药物。

本发明的新化合物是具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：

化合物A是2，3，4，5，6，7-六氢-1-｛4-[1-[4-（2-甲氧基苯基）-哌嗪基]]-2-苯基丁酰基｝-1H-氮杂）。

我们的共同未决的英国申请（申请号9008925.1中描述了具有下述通式的化合物，该通式包括本发明的新化合物。我们共同未决的申请的化合物是具有下述通式的化合物及其药学上可接受的酸加成盐：

式（Ⅰ）中：

n是整数1或2;

R是氢或低烷基;

R′是芳基或含氮杂芳基;

R²是氢或低级烷基;

R³是芳基，含4至8个碳原子的烷基或一个芳基（低级）烷基团;

X是

-OCOR¹⁰，-CO₂R⁶，-CONR⁵R⁹，-OCO₂R⁶，-NR⁴COR⁶，OCONHR¹¹，-NHCO₂R⁶，-NR⁴CONHR⁶，-CONHNHR⁶，-CONHOR⁶，

R⁴和R⁵各自是氢或低级烷基;

R⁶是-CHR⁷R⁸含3至12个碳原子的环烷基或芳基（低级）烷基，（其中R⁷和R⁸各自是氢或低级烷基）;

R⁹是氢，含1至8个碳原子的烷基，叔烷基除外，含3至12个碳原子的环烷基，环烷基（低级）烷基，芳基，芳基（低级）烷基或8-氮杂螺[4.5]十-7，9-二酮-8-基-（低级）烷基[条件是当R³是芳基或芳烷基时，R⁹不是邻位被囟素、硝基、三氟烷基、氰基、磺酸基、磺酰氨基、羧基、烷酯基、羧基苯氨基或4-羧基氨基-苯磺酰氨基取代的苯基;和当R⁹是氢、烷基、芳基或芳基（低级）烷基时，R⁵是氢或-CHR⁷R⁸];

或者

R⁵和R⁹与它们所连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶子基，六氢吖庚因，吗啉代，或哌嗪基，上述基团可被低级烷基、芳基或芳基（低级）烷基取代;

R¹⁰是含3至12个碳原子的环烷基，或可被低级烷基、低级烷氧基或囟素取代的2，3-二氢[1，4]苯并二喔星基，或者当R³是含4至8个碳原子的烷基时，R¹⁰也可以是芳基;

R¹¹是含3至12个碳原子的环烷基，芳基或芳基（低级）烷基;

R¹²和R¹³各自是低级烷基，或者与它们所连结的碳原子一起代表C_4-6环烷基;

R¹⁴代表氢，囟素，低级烷基或低级烷基;和

Y是CO或SO₂。

我们的共同未决申请的化合物可以由已知的起始物质或者用通常方法制备的起始物质通过许多方法制得。某些已发表的方法如下：在一种制备X代表-CONR⁵R⁹的式（Ⅰ）酰胺的方法中，用式（Ⅲ）的酸或其酰化衍生物酰化式（Ⅱ）的胺，式（Ⅱ）和式（Ⅲ）为：

其中R、R¹、R²、R³、R⁵和R⁹的定义同前。

酰化衍生物的例子包括酰囟（如酰氯），叠氮化物，酸酐，咪唑化物（例如由羰基二咪唑得到的），活化酯或由碳化二亚胺（例如二烷基碳化二亚胺尤其是二环己基碳化二亚胺）得到的0-酰基脲。更好的是在偶联剂（如1，1′-羰基二咪唑，氯甲酸异丁基酯或二苯基膦氯化物）的存在下用酸酰化上述的胺。

制备式（Ⅰ）化合物的另一方法包含：用能提供基团-（CH₂）_nCR²R³X（V）（其中n、R²、R³和X的定义同前）的烷化剂烷化式（Ⅳ）的哌嗪：

烷化剂可以是：例如下式的化合物

式中R²，R³和X的定义同前，而Z是离去基团，例如囟素、烷基或芳基-磺酰氧基。烷化剂还可以是下式的不饱和化合物

（其中R³和X如以上所定义）。式（Ⅷ）化合物通过Michael反应与式（Ⅳ）哌嗪反应。该反应可在醇存在下，升温进行。当X代表-CONR⁵R⁹时，反应中可采用少量的酸催化剂。

本发明的式A化合物可用适当的原料通过类似的方法制备。制备化合物A的优选方法包括将下式的化合物

（其中X是离去基团如囟素），与下式的酰胺阴离子反应：

该阴离子可通过将酰胺与强碱（如二异丙基酰胺锂）反应制得。

实施上述方法可制得游离碱或酸加成盐形式的本发明化合物。如果得到的本发明化合物是酸加成盐，则游离碱可以通过碱化该酸加成盐的溶液而得到。反之，如果反应产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理此溶液而得到酸加成盐，尤其是药学上可接受的酸加成盐。

酸加成盐的例子是那些由无机酸和有机酸（如硫酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，酒石酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，醋酸，甲酸，甲基磺酸，对甲苯磺酸，草酸和琥珀酸）形成的盐。

本发明的化合物含有一个不对称碳原子，因此本发明化合物可以以不同立体异构体形式存在。这些化合物可以是外消旋物或旋光活性物形式。旋光活性物形式可以通过拆分外消旋物或者通过不对称合成而得到。例如，拆分可按下法进行：先与一个旋光活性的酸（如二苯甲酰-L-酒石酸）形成非对映异构体盐，然后分离该非对映异构盐并将它们转化为旋光活性的碱或其他盐。

本发明化合物具有药理活性。特别是，它们通过与5-HT受体链合作用于中枢神经系统。在药理试验中表明本发明化合物特别与5-HT_1A型的受体键合。本发明化合物有选择性地与5-HT_1A型受体键合的程序比与其他受体如α₁受体键合的程度大许多。它们在药理试验中表现出作为5-HT_1A拮抗剂的活性。本发明化合物的药理试验指出：它们可用以治疗CNS紊乱，如哺乳动物，特别是人类的焦虑。它们也可用作抗抑郁剂、抗低血压剂或者作为调节睡眠/觉醒周期、哺育行为和/或性功能的药物。

按B S Alexander和M D Wood的方法测定了本发明化合物在大鼠海马膜匀浆中对5-HT_1A受体的键合活性，参见J.Pharm Pharmacol，1988，40，888-891。

结果表明：本发明化合物比式Ⅰ的其他化合物更有效，所述其他化合物包括在我们共同未决申请的实施例34中所描述的有关化合物：2，3，4，5，6，7-六氢-1-｛3-｛1-[4-（2-甲氧基苯基-哌嗪基]｝-2-苯丙酰基｝-1H-氮杂

（化合物B）。化合物B是本共同未决申请中公开的最有效的化合物之一。结果如下所示，其中化合物C是实施例2（a）中描述的异构物：

IC₅₀（nM）

化合物A 3

化合物B 9

化合物C 1

这些化合物在下述试验中也测定了其对5-HT_1A受体的拮抗作用，所述试验是大鼠的8-羟基-2-（二正丙氨基）萘满（8-OH DPAT）综合症的拮抗试验。结果如下：

MED（mg/kg;S.C.）

化合物A 0.03

化合物B 0.3

在一个两室亮/暗箱中用测量小鼠的探察活性的试验方法试验了本发明化合物潜在的抗焦滤活性，该方法是基于B Costall等，Neuropharmacology，1987，26，195-200和J.N.Crawley等，Pharme Biochem.Behav，1980，13，167-170的方法。结果如下：

MED（mg/kg;S.C.）

化合物A 0.03

化合物B 1

本发明还提供药用组合物，它包含A化合物或其药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的的载体。本领域已知的任何合适的载体都可用于制备本发明的药用组合物。在这样的组合物中，载体一般是固体或液体或固体或液体的混合物。

固体形式的组合物包括粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊（例如硬和软的明胶胶囊），栓剂和阴道栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可作为芳香剂，润滑剂，溶解剂，混悬剂，填料，滑动剂，助压剂，粘结剂或片剂崩解剂;它也可以是一种包囊物质。在粉剂中，载体是一种很细的固体，它与细粉的活性成份混合。在片剂中，活性成分以适宜比例与具有必要的压缩性质的载体混合并压成所需要的形状和大小。粉剂和片剂最好含多至99%（如0.03-99%），优选的是1-80%的活性成分。合适的固体载体包括：例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷，低熔点蜡和离子交换树脂。

“组合物”一词意指包括一种活性成分的配方，该活性成分和作为载体的包囊物质一起形成囊，其中活性成分（有或没有其他载体）被载体包裹而与之结合。相似地，胶囊包括在内。

液体形式组合物包括：例如，溶液，混悬液，乳化液，糖浆，酏剂和加压组合物。活性成分可溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体（如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油或脂肪）中。液体载体可以含有其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜味剂，芳香剂，混悬剂，增稠剂，色素，粘度调节剂，稳定剂或渗透压调节剂。为口服或非肠道给药的液体载体的合适例子包括水（尤其是包含上述添加剂，如纤维素衍生物，更好是羧甲基纤维素钠溶液）和油（如分馏的椰子油和花生油）。就非肠道给药而言，载体可以是一个油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道给药的无菌液体组合物形式。

液体药物组成的无菌溶液或混悬液的液体药用组合物可以通过，例如肌肉注射，腹膜注射或皮下注射而应用。无菌溶液也可以静脉注射。当化合物是口服活性的则可以液体或固体形式口服给药。

优选的药物组合物是以单元剂量形式，例如片剂或胶囊。在这种形式中，含有适量活性成分的单元剂量组合物是可以再分的;单元剂量形式可以是包装的组合物，例如是包装的粉剂，瓶装剂，安瓿，事先装于注射器的针剂，含有液体的胶囊。单元剂量形式可以是：例如，胶囊或片剂本身，或者可以是任何这样的组合物的适当数目的包装形式。在组合物的单元剂量中的活性成分的量是可变的或可调的。从0.5mg或更少至750mg或更多，这取决具体需要和活性成分的活性。

以下例子说明本发明：

实施例1

2，3，4，5，6，7-六氢-1-｛4-[1-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪基]]-2-苯基丁酰基｝-1H-氮杂

充氩和搅拌下，将丁基锂（1.5M己烷溶液：5ml，7.5mmol）在5分钟内滴加入2，3，4，5，6，7-六氢-1-苯乙酰基-1H-氮杂

（1.48g，6.8mmol）和二异丙胺（2.0ml，1.4g，14mmol）的无水甲苯（16ml）溶液中温度保持在8℃以下。混合物在0℃搅拌1小时，然后滴入新鲜的色层分离的1-（2-氯代乙基）-4-（2-甲氧基苯基）哌嗪（1.73g，6.8mmol）的无水甲苯（4ml）溶液。混合物在0℃至20℃下搅拌18小时，加入水（50ml）。将两层分离，水相用乙酸乙酯提取（2×50ml）。合并有机相并减压浓缩。粗产品（2.91g）用乙酸乙酯为淋洗剂在二氧化硅色谱柱上分离，给出标题化合物的游离碱（0.15g）。产物溶于乙酸乙酯（30ml），溶液用氯化氢醚液酸化。收集产物，得到标题化合物的二盐酸盐四分之三水合物（0.36g），熔点为175°-178℃。（测得：C，62.05;H，7.8;N，7.75%;按C₂₇H₃₇N₃O₂.2HCl。0.75H₂O的计算值为：C，62.1;H，7.8;N，8.05%）。

实施例2

2，3，4，5，6，7-六氢-1-｛4-[1-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪基]]-2-苯基丁酰基｝-1H-氮杂的拆分

（a）将2，3，4，5，6，7-六氢-1-｛4-[1-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪基]]-2-苯基丁酰基｝-1H-氮杂

（12.1g）溶于乙酸乙酯（2.5体积，即30ml）中，并加入（二苯甲酰基-L-酒石酸单水合物（1mol当量）的乙酸乙酯（2.5体积）溶液。开始形成的油通过加入最小量的乙腈（3.6ml）使之再溶解。三天之后，过滤得到结晶（6.2g），用手性的H.P.L.C.分析该结晶具有28%的光学纯度。从乙酸乙酯-乙腈（3∶10，13体积）中第一次重结晶，得到的样品具有84%光学纯度，第二次从甲醇（7.5体积）中重结晶，得到产物的第一个对映体（异构体Ⅰ）的二苯酰基-L-酒石酸盐（2.1g），溶点147-150℃，[α]²² _D＝-26°（1%甲醇液）（测得：C，66.7;H，6.7;N，5.1%;按C₂₇H₃₇N₃O₂.C₁₈H₁₄O₈.H₂O，计算值：C，66.6;H，6.6;N，5.2%），具有97.4%的光学纯度。将样品转变成异构体（Ⅰ）的游离碱（1.1g），[α]²⁶ _D＝+53°（1%，CHCl₃），然后用普通的方法转化为盐酸盐，无色粉末（0.65g），溶点181-184℃，[α]²³ _D＝+35°（1%，甲醇）（测得：C，63.1;H，7.8;N，7.9%。按C₂₇H₃₇N₃O₂.2HCl.0.25H₂O计算：C，63.2;H，7.7;N，8.2%），具有97.6%的光学纯度。

（b）第二个对映体（异构体Ⅱ）是用相似的方法从实施例1的外消旋物和二苯甲酰基-D-酒石酸-水合物制得了第二个对映体（异构体Ⅱ）。异构体Ⅱ二苯甲酰基-D-酒石酸盐，溶点141-142℃，[α]²⁵ _D＝+25°（1%的甲醇溶液）（测得：C，67.3;H，6.7;N，5.2%;按C₂₇H₃₇N₃O₂.C₁₈H₁₄O₈.0.25H₂O计算值：C，67.3;H，6.5;N，5.2%）。

异构体Ⅱ碱：[α]²⁶ _D＝-62°（1%CHCl₃溶液）;异构体Ⅱ盐酸盐，熔点181-184℃，[α]²⁶ _D＝-36°（1%甲醇液）（测得：C，60.2;H，7.7;N，7.75%;按C₂₇H₃₇N₃O₂.2HCl.1.75H₂O计算值：C，60.05;H，7.9;N，7.8%），具有98.2%的光学纯度。