PT93824B - Processo para a preparacao de derivados de piperazina - Google Patents

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Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia
Ian Anthony Cliffe
John Patrick Yardley
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Wyeth John & Brother Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.e 93-824
REQUERENTE: American home Products Corporation, norte-americana. industrial, com sede em 685 Third Avenue. New York.N.Y.10017 - USA e
JOHN WYETH & BROTHER LIMITED., britânica, industrial. em Huntercombe Lane South. Taplow Maidenhead. Berkshire. SL6 OPH - INGLATERRA
EPIGRAEE: processo para a preparação de derivados
DE PIPERAZIN-A · .
^VENTORES: MAGID ABDEL-MEGID ABOU-GHARBIA : JOHN PATRICK YARDLEY; e IAN ANTHONY· CLIFFE
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
REINO UNIDO, em 22 de Abril de 1 989. sob o No.89 09209-2 e
U.S.A., em 27 de Outubro de 198-9- sob o No-.428.l48 in pt. uca tt3 nfi
AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION e JOHN WYETH & BROTHER PROCESSO PARA A PREPARAcKO DE DERIVADOS DE PIPERAZ1NA
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento dis respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula > 7 R'
- - /. Ή \ 6 ι * ' W o
em que R significa alquilo; R^ e R significam alquilo ou tomados em conjunta significam polimetileno, R^ e R'~' completam uma fracção 5-norbornen-2~ilo; X significa -CO,?, -OCO-, -OCO,?-,
-N(R?)CO-, -NHNHCO-, -0N(R7)C0-, -C0N(R7)-, -N(R7)C0.-,, -OCON(R^)7 Q 7 Θ ou —N(R )CON(R )—, em que R e R significam, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, fenilo, benzilo, fenilo substituído ou benzilo substituído em que os substituintes são halo, alquilo, aleoxi, ciano, nitro ou per—halometilo; R4 significa cr hidrogénio ou alquilo; RJ significa hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, fenilo, benzilo, fenilo substituído ou benzilo substituído em que os substituintes são hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi, carboxamido, θ amino, alquilamino ou dialquilamino; R significa fenilo, benzilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2-pirimidinilo ou 2-pirazinilo, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais hidroxi halo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi, carboxamido, amino, alquilamino ou dialquilamino; n significa um dos números inteiros 0,1,2,3,4 ou 5; ou um seu sal farmaceutica7 mente aceitável, com a condição de quando X significa -CON(R )- e 7 6
R é alquilo, R é diferente de 2-pirimidinilo, e com a condição 12 3 de que quando X significa C0„ e R , R e R significam metilo e n 6 é 1, R é diferente de 3,5-di(trifluorometi1)fenilo.
Estes compostos são agentes antidepressivos e/ou ans iolí t icos.
referido processo de preparação consiste na reacção de uma amina de fórmula
com um isocianato apropriado.
Patentes ftoarentadas
Os Pedidos de Patentes dos E.U.A MQ 335 075; 297 509 e
294 853 revelam amidas, carbamatos, carbonatos e ureias de adamantil- e noradamantil-piperazina com elevadas afinidades relativamente a 5Ht . Estes compostos, bem como aqueles que são revelados na Patente dos E.U.A. 4 797 4B9 por Abou-Gharbia et. ai., são úteis no tratamento de doenças CNS.
Antecedentes do Invento
A actividade ansiolítica da buspirona e de compostas estruturalmente aparentados tem sido atribuída à sua actividade selectiva ao nível de um receptor do subtipo da serontina (5-hidroxitiptamina; 5HT) denominado receptor S-HT^. A Patente dos E.U.A. NQ 4 202 898 revela o tratamento da ansiedade e da depressão com um grupo de derivados de feni1piperazina substituída. Entre os compostos revelados como sendo úteis para esse fim encontra-se o éster (3-trifluorometiltio feni1-piperazino)etí1ico do ácido 2,2-dimetilpropanóico (coluna 3, composto 21). 0 valor terapêutico dos agonistas para receptores 5-HT^^ foi recentemente alargado a estruturas compostas tal como a umespirona, que revela uma elevada afinidade para os locais de ligação tanto do receptor 5-HT^^ como do receptor D.-, (Ρ.Ε. DE 3529872, 87/9).
Descrição do Invento
De acordo com este invento, apresenta-se um qrupo de novos compostos que revelam afinidade relativamente ao receptor ''^^lA serontina, o que os caracteriza como agentes antidepressivos e/ou ansialíticos. Alguns dos compostos da acordo com este invento não apenas afinidade relativamente ao receptor 5HTlfi mas também ligação ao receptor D,? de dopamina, α que os caracteriza como agentes ansiolíticos e/ou antidepressivos com elementos de actividade acordo com o presente inventa ra.l :
R1 I
R2—- C—
R3 antipsicotica. Ds compostos de possuem a seguinte fórmula estrutuR\ R5 x — C —(CH2)
N-Rs
F<* significa alquilD cora 1 a ó átomos de carbono;
R e R significam alquilo com la 6 átomos de carbono ou tomados em conjunto significam polimetileno com 2 a 12 átomos de carbono ou tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, 5-norbornen-2-ilo;
X significa -CO^,, -OCO-, -0NCR7)C0-, -C0N(R7)-,
-N(R7)C0N(R9)-, em que R7 e outro, hidrogénio, alquilo fenilo, benzilo, fenilo su em que os substituintes são de carbono, alcoxi com 1 a · ou per-halometilo;
R·* e R° completam uma fracção
-OCO^-, -N(R7)C0-, -nhnhco-,
-N(R7)C0o, -0C0N(R7>- ou
R são independentemente um do com la 6 átomos de carbono, stituído ou benzilo substituído halo, alquila com 1 a ó átomos átomos de carbono, ciano, nitro significa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
R significa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, benzilo, fenilo substituído ou benzilo substituído em que os substituintes são hidroxi, halo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi com 2a 7 átomos de carbono, carboxamido, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono;
θ
R significa fenilo, benzilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo,
2-pirimidinilo ou 2-pirazinilo; cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais hidroxi, halo, alquilo com la 6 átomos de carbono, alcoxi com la 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono, carboxamido, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono;
e n significa um dos números inteiros 0,1,2,3,4 ou 5;
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição 7 7 G de quando X é -CON(R )- e R é alquilo, R ser diferente de
2-pirimidinilo, e com a condição de que quando X significa
3 6 co2 e R , R e R significam metilo e n é 1, R é diferente de 3,5-di(trif1uorometi1)fenilo.
Os compostos preferidos, do ponto de vista da economia de produção e do perfil de actividade são aqueles que possuem a f órmula:
I R \ ,R5 R2_c_x-c —(CH2),
I
R3
N N-R6 \_y em que
R' significa alquilo com a 6 átomos de carbono;
R e R' significam alquilo com la 6 átomos de carbono ou tomadas em conjunta significam polimetileno com 2 a 6 átomos de carbono ou tomados em conjunto com o átomo de carbono a χ Λ que estão ligados, R- e R' completam uma fracçãD 5-norbornen-2-ilo;
-0C0o-, -N(R')CO-, -NHNHCO-,
-N(R7)C0o, -OCONCR7)- ou
Q e R são independentemente um do lo com la 6 átomos de carbono, substituído ou benzilo substituído ão halo, alquilo com 1 a ώ átomos a 6 átomos de carbono, ciano, nitro
X significa -CO^, -OCO -0N(R7>C0-, -CDNÍR7)-, ~N(R7>CQN(R9)-, em que R7 outro, hidrogénio, alqui fenilo, benzilo, fenilo em que os substituintes s de carbono, alcoxi com 1 ou per-halometilo;
R significa hidrogénio du alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
R'-' significa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, benzilo, p-hidroxifenilo, p-metoxifenilo, o-metoxifenilo, p-clorofenilo ou ρ-fluorofenilo;
Ηθ significa fenilo, 2 —alquilfenilo em que o substituinte alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono. 2-alcoxifenilo em que o substituinte alcoxi tem 1 a 6 átomos de carbono, 2-halofenilo, 2-cianofeni1o, 2—nitrofenilo, 2-per-halometi1feni1o, benzilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-pirimidini1 o ou 2-pirazinilo;
e n significa um dos números inteiros 0,1,2,3,4 ou 5;
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição 77 6 de quando X é -CON(R )- e R é alquilo, R ser diferente de
2-pirimidinilo, e com a condição de que quando X significa
3 6
COg e R , R e R significam metilo e n é 1, R é diferente de 3,5-di(trifluorometil)fenilo.
substituinte halo referido no parágrafo precedente pode ser cloro, bromo, fluoro ou iodo, sendo preferidos os substituintes cloro, bromo e fluoro. Por uma questão de simplicidade, preferem-se nas moléculas os grupos alquilo e alcoxi inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são produzidos de modo convencional a partir de ácidos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfónico, nítrico, p-toluenossulfónico, acético, cítrico, maleico, succínico e outros análogos.
Os compostos de acordo com este invento apresentam centros quirais, dependentes das variações de substituintes em R , R , R , R e R . Os isómeros ópticos obtidos nestas posições podem ser separados e isolados ou produzidos directamente de modo convencional a partir de reagentes de configuração conhecida ou aparentada.
Observou-se ligação relativamente ao receptor ΟΗΤ^ altamente selectiva com os compostos de acordo com este invento em que é alquilo com 4 a 8 átomos de carbono ou uma fracção fenilo ou benzilo facultativamente substituída. Estes compostos demosnstram apenas uma fraca ligação relativamente aos receptores Dr, e . Como tal , a sua actividade ansiolítica selectiva é patente.
Os compostos de acordo com este invento são produzidos por diversos métodos convencionais a partir de substâncias de partida disponíveis no mercado ou de reagentes que podem ser obtidos por técnicas convencionais. Deste modo, por exemplo, as ureias, os carbamatos e carbonatos de t-butilo desejados, podem ser preparados fazendo reagir t-alquilamina ou t-alquilálcool com α piperazinilalcanol ou a piperazinilalquilamina adequados na presença de fosgénio ou de uma substância equivalente de fosgénio adequada tal como cloroformato de triclorometilo num solvente adequado tal como cloreto de metileno, assim:
R3
Ureias
Os ésteres desejados são preparados por reaoção piperasinilalcanol apropriadamente susbstituído com um haleto ácido num solvente adequado tal como CHOC1O, em presença de aceitador de ácido tal como trietilamina.
dc?
de um
R1
I
R2 C—COC1
I
R3
R4. R5
- . V......
EuN
CHnCI'
HO (CH2)— _ U— R6
Ésteres
1®
R3
As carboxamidas «-substituídas desejadas podem ser preparadas fazendo reagir a N-benzilpiperazinilalquilamina apropriadamente substituída com um haleto de ácido em cloreto de metileno e na presença de trietilamina, para dar origem ao produto intermédio N-benzilcarboxamida, que é desbenzilado e substituído com o haleto de arilo ou heteroarilo apropriado, assim:
Carboxamidas
Os ésteres, amidas e carbamatos inversos preparam-se, evidenternente, de modo análogo, com os reagentes funcionalmente opostos.
Por exemplo, num método de preparação da amida inversa (em que X significa IMR^CO-), uma amina de fórmula
R1
I
R?—C-NH-R7
I
R3 é acilada com um ácido de fórmula:
R‘\ /*
HOOC-C-
ou com qualquer seu derivado acilante. Os exemplos de derivados acilantes incluem haletos de ácido (por ex., os cloretos de ácido), azidas, anidridos, imidazolidas (obtidas, por ex., a partir de carbonildiimidazole), ésteres activados ou ureias de □-acilo obtidas a partir de uma carbodiimida tal como uma dialquilcarbodiimida, em particular dicic1ohexilcarbodiimida. A amina é, de preferência, acilada com o ácido na presença de um agente de acoplamento tal como 1,1'-carbonildiimidazole, iso-buti1icloroformato ou cloreto de difenilfosfinilo. As hidrazidas e hidroxamatos são produzidos de modo análoga a partir da hidrazina substituída ou hidroxi1amina substituída e dD ácido carboxílico desejada. Um éster inversa de acordo com o inventa (i.e., um composto em que X significa -OCO-) pode ser preparado por esterificação do ácido acima referido com um álcool de fórmula:
R1
I
R2— COH
I
R3
A esterificação pode ser realizada recorrendo aos métodos genéricos conhecidos dos especialistas.
Um método alternativo de preparação dos compostos de acordo com o invento compreeende a alquilação de uma piperazina de fórmula:
com um agente de alquilação que proporcione d grupo;
R2
R1 R4 RS
I \ /
-O-X-C — (CH2)nR3
- 13 0 agente de alquilação pode ser, por exemplo, um composto de fórmula:
R1 R4 R5 | \ /
R2-Ç~ X- C — (CH2) - Z
R3 em que Z é· um grupo dissociável tal como halogénio ou um grupo alquil- ou ari1-sulfoniloxi. Alternativamente, quando n é 1, o agente de alquilação pode ser um composto insaturado de fórmula:
R1 2 I
R2—c—x-cr5«ch2
R3 e os compostos são feitos reagir mediante uma reacção de Michael. A reacção pode ter lugar a uma temperatura elevada, na presença de um álcool.
As amidas de acordo com o invento em que X significa -NH-CD- podem ser preparadas por um método alternativo que compreende a reacção de um nitrilo de fórmula:
Rl R6 \ / / \ c (ch2); n n_R6 com um álcool terciário de fórmula:
R1
R2— C-OH
R3 sob condiçoes ácidas, tal como na reacção de Ritter.
Um outro método de preparar as amidas inversas de acordo com o invento em que n significa 1 compreende a dessulfurização de um composto contendo enxofre de fórmula:
T S 7-\
I c11 * ' R R2_ C-NHCO'CHR5-C—N N-R6
I
R3
A dessulfurização pode ser realizada dor de níquel. 0 composto contendo mediante uma reacção de Willgerodt, cetona de fórmula CH^CO-R^ é feita piperazina de fórmula:
na presença de um cataiisaenxofre pode ser preparado por ex. uma aril alquil reagir com enxofre e uma e a tioamida resultante é tratada com uma base e com um isocianato de fórmula:
R1 B2 1 R — C-NCO
R3
Os processos atrás descritos podem ser executados para dar origem a um composto de acordo com o invento sob a forma de uma base livre ou de um sal de adição de ácido. Se o composto de acordo com o invento é obtido sob a forma de um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida tornado básica uma solução do sal de adição de ácido. Inversamente, se o produto resultante do processo é uma base livre, pode obter—se um sal de adição de ácido, em particular um sal de adição de ácido farmaeeuticamente aceitável, por dissolução da base livre num solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, de acordo com procedimentos de preparação de sais de adição de ácidos a partir de compostos básicos convencionais.
Os Exemplas que se seguem ilustram, sem quaisquer limitações, a preparação de compostos representativos deste invento.
Exemplo 1
N-(1,1-Dimeti1eti1)-N — C 4-C4-(2-metoxi feni1 ) -1-piperazini13buti13ureia
A uma suspensão de t-butilamina (0,4 g, 0,005 mol) em 50 ml de cloreto de metileno anidro sob uma atmosfera de azoto anidro adicionou—se trietilamina (1,2 g, 0,01 mol). A solução resultante foi submetida a refluxo durante trinta minutos, tendo-se depois adicionado cloroformato de triclorometilo (0,57 g, 0,002 mol) gota a gota por intermédio de uma seringa. A suspensão resultante foi submetida a refluxo durante tres hciras. Deixou-se depois a mistura de reacção arrefecer até atingir a temperatura ambiente, e à solução fria adicionou-se uma solução de 2-C4-(2-metoxifenil)-1-piperazini1Ibutilamina (1,5 g, 0,005 mol) em 15 ml de cloreto de metileno anidro, a que se seguiram dois equivalentes de trietilamina (1,2 g, 0,01 mol). A mistura resultante foi deixada sob agitação á temperatura ambiente até ao dia seguinte. A mistura de reacção foi diluída para um volume de 200 ml com cloreto de metileno, lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 57., seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada num evaporador rotativo até se obter um óleo amarelo. 0 produto desejado (CCF sobre gel de sílica usando uma mistura solvente de metanol a 207. em acetato de etilo, Rf = 0,41) por intermédio de cromatografia de gravidade em gel de sílica e convertido no sal cloridrato para proporcionar 0,33 g do composto em epígrafe sob a forma de um tricloridrato, p.f. = 167-169^5.
Análise elementar para C^H-^N^O,-,
Valor calculado : C, 50,90; Valor encontrado: C, 51,04;
;hci
H, 7,90; H, 8,04;
N, 11,87 IM, 11,75
Exemplo 2
N-E4-C4- (2-Metoxifeni 1)-1-piperazini 1 ZSbutil 3-2,2~d imeti 1propanamida
A uma. solução agitada de 4-(2-metoxifenil)-l-piperazini1butanamina <1,71 g, 0,006 mol) e trietilamina <0,8 g, 0,008 mol) em 50 ml de cloreto de metileno adicionou-se cloreto de pivaloilo <0,78 g, 0,006 mol), prosseguindo-se com a agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A solução de cloreto de metileno foi lavada com água, seca sobre MgSO^ anidra e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto desejada foi isolado por meio de cromatografia líquida de elevado rendimento (CLAP) em gel de sílica (usando um gradiente que ia de acetato de etilo a 107. em hexano a metanol a 107. em acetato de etilo) e convertido no sal dicloridrato <0,95 g, 337), p.f. = 191-196°C.
Análise elementar para C^H-^N^0,-,.2HC1.1 /2H^,0
Valor calculado : C, 55,94; H, 8,22; N, 9,79 Valor encontrado: C, 56,03; H, 8,24; N, 9,89
Exemplo 3 éster 2-E4-(2-metoxifeni1)-1-piperazini13etílico do ácido 2,2-dimetilpropanóico
Cloreto de pivaloilo (15,0 g, 0,124 mol) e trietilamina (13,1 g, 0,13 mol) foram agitados com 1-bromoetanol (15,5 g, 0,124 mol) em CH^Cl^, à temperatura ambiente. 0 produto desejado foi recuperado para ser usado de acordo com o procedimento seguinte:
A unia solução agitada de N-( 2-metoxifeni 1 ) piperazina (3,64 g, 0,019 mol) e trietilamina (6 g, 0,06 mol) em 80 ml de DMF adicionou-se 2-bromoetilpivalato (4 g, 0,019 mol). A mistura de reacção foi agitada de um dia para o Dutra à temperatura ambiente. A DMF foi retirada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na^SO^ anidro) e evaporada. 0 produto desejado foi separado por CLER preparativa e convertido no sal dic1oridrato, p.f. = 193-195':'C.
Análise elementar para C18 H28N2O
HCl
Valor calculado Valor encontrado
C, 54,96; C, 54,94;
H, 7,63; H, 7,52;
N, 7,12; N, 6,97;
Cl, 18,07 Cl, 17,69
Exemplo 4
Éster 3-C4-(2-metoxifeni1)-1-piperazini1Jpropí1ico do ácido 2,2-dimeti1propanóico
A uma solução agitada de 3-C4-(2-metoxifeni1)-1-piperazinilIpropanol (4,76 g, 0,019 mol) e trietilamina (6 g, 0,06 mol) em 100 ml de cloreto de metileno adicionou-se cloreto de pivaloílo (2,28 g, 0,019 mol), prosseguindo-se com a agitação à temperatura ambiente ate ao dia seguinte. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na^SO^ anidro) e evaporada. 0 composto em epígrafe foi isolado por CLAF' preparativa e convertido no sal cloridrato; p.f. = 202-204‘:’C.
Análise elementar para . 2HC1
Valor calculado : C, 56,01; H, 7,86; M, 6,87 Valor encontrado: C, 56,13; H, 8,09; N, 6,73
Exemplo 5
Éster 3-E4-(2-clorofenil)-l-piperazinilIpropílico do ácido 2,2-dimetilpropanóico composto em epígrafe foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 4, com a excepção de que se usou 3-C4-(2-clorofeni1)-piperazinalpropanol (4,89 g, 0,019 mol) em vez de 3-E4-(2-metoxifeni1)-piperazinilIpropanol. 0 composto em epígrafe foi convertido no sal cloridrato, p.f. = 186-1B8°C.
Análise elementar para C. HCl lc z. / έ. aValor calculado : C, 57,06; H, 7,46; N, 7,46 Valor encontrado: C, 57,73; H, 7,06; N, 7,13
Exemplo 6
Éster 3-C4- (2-pirimidini 1 )-1-piperazini 1 Ipropí 1 ico do ácido 2,2-dimeti1propanóico
Cloreto de pivaloílo (15,0 g, 0,124 mol) e trietilamina (13,1 g, 0,13 mol) foram agitados com 1-bromopropanol (17,3 g, 0,124 mol) em CH^Cl^, à temperatura ambiente. 0 produto desejado, 3-bromopropi1pivalato foi recuperado para ser usado pelo procedimento seguinte:
2Θ
A uma solução agitada de dicloridrato de N-(2-pirimidini 1 ) piperazina (4,25 q, 0,0179 mol) e trietilamina (6,06 g, 0,06 mol) em DMF adicionou-se pivalato de 3-bromopropilo (4,0 g, 0,0179 mol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o residuo dissolvido em CH^C1_. 0 extracto de C-h^Cl^ foi lavado com água, seco (Na^SO^ anidro) e evaporado para proporcionar 9,€» g do composto em epígrafe em bruto. A purificação por meio de CLAF e a conversão no dicloridrato com HC1 etéreo proporcionaram o produto, p.f. 178-180-=-0 C.
Análise elementar para Cj^H7^N^0^.2HC1.Ho0
Valor calculado : C, 48,36; H, 7,55; N, 14,10 Valor encontrado: C, 48,00; H, 7,08; N, 13,70
Exemplo 7 (R)-N-C1-Meti1-2-C 4—(2-metoxi fen i1)-1-pi perazini13etil3-trimeti lacetamida
A uma solução arrefecida de t-butoxicarbonil-D-alanina (9,45 g, 0,05 mol) e l-(2-metoxifenil)piperazina (9,6 g, 0,05 mol) em 125 ml de CH^Cl.? adicionou-se cianofosfato de dietilo (8,34 ml, 0,055 mol) em 50 ml de CH^Cl,? ao longo de um período de 30 minutos, seguido de trietilamina (7,37 ml, 0,055 mol) em 50 ml de CH2Cl2 ao longo de um período de 15 minutos. Passadas 2,5 horas, a solução foi lavada com água (2 100 ml) e KoC0- (2 x 100 ml de solução aquosa a 107.), seca sobre K-?CD- anidra e evaporada para dar origem a um óleo. A 1-(t-butoxicarboni1-D-alanil)-4-(2-metoxifeni1)piperazina em bruto foi agitada em 200 ml de HC1 em acetato de etilo 4,5N durante 1 hora à temperatura de THF anidro, tratada com 225 a refluxo durante 3,5 horas.
ambiente, diluída com 40O ml de éter dietílico anidro, lavada e seca no vácuo. 0 dicloridrato de 1-(D-alani1)-4-(2-metoxifeni1)piperazina foi agitado em 200 ml mlde BHT em THF IM, e submetido
Após arrefecimento em gelo, a reacção foi interrompida com 140 ml de solução aquosa de HCl 2N e submetida a refluxo durante 10 horas. 0 THF foi retirado num Rotovapor(R) , a solução aquosíí foi tornada básica com hidróxido de sódio 6N e a amina foi extraída para éter dietílico. A solução de éter foi seca sobre K^CO^, filtrada e tornada ácida com HCl em acetato de etilo 4,5M. 0 sal foi filtrado, lavado com éter dietílico, convertido na base livre em NaOH 2N e extraído para, éter dietílico. Após secagem tal coma foi atrás descrito, obteve-se a (R)-l-metil-2-C4-(2-metoxifenil)piperazinil3-etilamina sob a forma de um óleo <11,0 g, 94,7”/. com base em BoC-D-alanina) . Uma amostra foi convertida no sesqui-hiCa3D = -26,4 c = 0,99 drato de tricloridrato, p.f. 219-221°C; 1,
MeOH. NMR (DMSO-d,) δ: 1,32 (d, 3H) , 3,8 (s, 3H), 6,9-7,0
O (m, 4H) , IV não apresentava quaisquer picos carbonilo.
Análise elementar para Cj^H^N^0.3HCl . 1 ,50H^,O
Valor calculado : C, 43,59; H, 7,58; N, 10,89 Valor encontrado: C, 43,47; H, 7,08; N, 10,57 (R)-C1-meti1-2-C4-< 2-metoxifeni1)-l-piperazinil3etilamina (2,49 g, 0,01 mol) e ácido trimetilacético (2,04 g, 0,02 mol) em 25 ml de CH^Cl^, foram arrefecidos em gelo e tratadas com dietilcianofosfonato (3,26 g, 3,1 ml, 0,02 mol) em 10 ml de CH2CI2 durante um período de 15 minutos, seguido de n-metiImorfolina (2,02 g, 2,2 ml, 0,O2 mol) em 10 ml de CH~,Clm durante um xi z.
período de 15 minutos, tendo a reacção sido seguida por meio de CCF. A reacção estava praticamente concluída ao fim de 2 horas. Após agitação de um dia para o outro, a solução foi lavada com θ'? _ ο
NaOH 2Ν (2 χ 50 ml) e água (2 χ 50 ml) e seca (K^CO^ anidro), produto foi isolado utilizando cromatografia de coluna seca sobre gel de sílica (30Og) e revelação com acetato de etilo. A fracçãD que continha o produto (Rf 0,54, uniplaca, acetato de etilo) foi evaporada, proporcionando 3,35 g (rendimento de 987.) de um óleo que foi dissolvido em 150 ml de éter dietílico anidro e precipitado com HC1 em acetato de etilo 4,5N, p.f. 185-133':’C. A recristalização de uma pequena amostra a partir de metanol e éter dietílico não alterou o ponto de fusão.
1,1 (d, 12H), 3,7 (s, = -11,67, c 1,03 MeOH
H R.M.N. (DMSO d.) δ:
π- o
I.V. 1650 cm
3H), 7,0 (m, 4H), E«3D*
Análise elementar para C^H-,^N-,0^, 2HC1
Valor calculado : C, 56,15; H, 8,18; N, 10,34; Cl, 17,45 Valor encontrada: C, 55,76; H, 7,98; N, 9,98; Cl, 17,16
Exemplo 8
N-2-(4-(2-Metoxifeni1)-l-piperazina)etil-2,2-dimeti1propanamida
A uma solução de 2-<4-(2-metoxifeni1)-1-piperazina)eti1-amina (3,0Og, 0,0127 mol) em CH^Cl^, (80 ml) adicionou-se cloreto de trimetilacetilo (1,6 ml, 1,6 g, 0,013 mol) e trietilamina (2,0 ml, 2,8 g, 0,027 mol) sucessivamente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi lavada com H20 e depois com salmoura e seca com MgSO^. Depois da evaporação de CH2C12 obteve-se 4,25 g do produto bruto. A purificação por cromatografia flash (gel de sílica, hexano, EtDAc, MeOH) forneceu uma amostra pura da base livre, 1,19 g« Recuperaram—se adicionalmente 2,29 g de produto ligeiramente impuro. 0 tratamento da amostra pura em EtOH com HC1 deu o cloridrato em
epígrafe, 1,13 g, p.f. 243-244 *0.
Análise elementar para ^1Β^9Ν3°2 . 2HC1
Valor calculado : C, 55,10; H, 7, 96; N, 10,71;
Valor encontrado: C, 54,73 H, 8, 05; N, 10,56;
Exemplo 9
IM— < 1 , 1-dimetiletil )-4- (2-metoxifeni 1 )-l-piperazinacetamida
A uma solução de t-butil c1oroacetamida (3,51 g, 0,0235 mol) em DMF (150-200 ml) adicionou-se sueessivamente cloridrato de 1-(2-metoxifeni1)piperazina (5,35 q, 0,0234 mol) e trietil amina (6,85 ml, 4,97 g, 0,0491 mol). A solução foi agitada a 90°C durante 4 horas. 0 DMF foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi repartido entre CH^Cl^ e Η^,Ο. A fase aquosa foi
X- X. Z.
extraída uma vez com CH^Cl^. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com uma pequena quantidade de Η,-,0 e secas com MgSO^. A evaporação do solvente deu origem ao produto bruto (6,24 g) que foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, EtOAc, hexano) para se obter a base livre (4,8 g). 0 tratamento com HC1 em EtOH deu o composto em epígrafe sob a forma do dicloridrato, p.f. 105*0 (3,97 g, 437.).
Análise elementar para Cj yH^yN^O^,. 2HC1
Valor calculado : 0, 51,51; H, 7,83; IM, 10,67;
Valor encontrado: C, 51,59 H, 8,16; IN, IV,39;
Exemolo 10
N~ (1 ,1-dimet.i 1 eti 1 > -4- (2-pir imi din.i 1 ) -1 -pi pera zi na propan amida
A uma suspensão de cloridrato de t~butilamina (preparada por tratamento de uma solução Et^O de t-butilamina (2,7 ml, 1,9 g, 0,026 mol) com HC1 numa solução de cloreto de ácido
3-bromopropiónico (4,47g, 0,0261 mol) com CH^Cl^ (145 ml) adicionou-se Ν,Ν-diisopropiletilamina (9,1 ml, 6,8 g, 0,052 mol) durante 10-15 minutos à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5-3 horas. Adicionaram-se alguns ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina até a solução se tornar homogénea. A solução foi lavada duas vezes com HC1 diluído e uma vez com Η^,Ο, seca com MgSO^ e evaporada para se obter 3,34 g de N-t-butil 3-bromopropanamida e N-t-butil acrilamida (aproximadamente 367./647. em peso). A mistura da reacção foi tomada em EtOH (200 ml) e è soluçãao de amidas adicionou-se dicloridrato de l-(2-pirimidinil)piperazina (6,82 g, 0,0288 mol) e acetato de sódio (4,72 g, 0,0575 mol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 8 dias. 0 solvente foi evaporado. 0 resíduo foi repartido entre CH^Cl^ e Na^,C0_, aquoso. A fase CH^Cl^ foi lavada com NaCl aquoso e seca com MgSO^. A evaporação do CH^Cl^, forneceu 5,61 do composto bruto que foi purificado por CLAP para se obter 4,13 g da base livre. 0 tratamento em EtOH com HC1 deu origem ao composto em epígrafe, 4,48 g (467.), p.f. 220-222-'C.
Análise elementar para C^H^^N^O. 2HC1 l/2Hr,0
Valor calculado Valor encontrado
C, 48,25; C, 48,42;
H, 7,55; N, 18,76; H, 7,45; N, 18,62;
Exemplo 11 éster 2-C4-(2-pirimidinil)-l~piperazinilletílico do ácido 2,2-dimeti1propanóico
De acordo com o procedimento do Exemplo 3, com a excepção de IM-(2-pirimidinil)piperazina ser ubstituída por N-(2-metoxifeni1)piperazina, obteve-se o composto em epígrafe qque foi convertido no sal de cloridrato com HC1 etéreo, p.f. 185~187°C.
Análise elementar para CjC.H^i^N^Dri.2HCl
Valor calculado : C, 49,32; H, 7,12; IM, 15,34;
Valor encontrado: C, 35,24; H, 3,69; N, 37,87;
Exemplo 12
3-Cl-C4-(2-metoxifenil)piperazinil33-2-fenilpropanoato de t-butilo
Uma. suspensão de iodeto de 2-c loro-l~meti 1 piridínio <3,28 g, 12,8 mmol) em tolueno (20 ml) foi. tratada sob uma atmosfera de azoto com ácido atrópico (1,80 g, 12,2 mol) tratado com t-butanol (0,92 g, 11,8 mmol), tratada com trietilamina (3,á ml, 25,8 mmol), aquecida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida para a temperatura ambiente e tratada com água (100 ml) e éter dietílico (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com éter dietílico (5t? ml). As fases orgânicas feiram combinadas, lavadas com água. (100 ml) , secas (MgSO^) , evaporadas no vácuo e o resíduo purificada por cromatografia Csílica;
hexano-acetato de etilo (20:1)3 para se obter o 2-feni1propenoato de t-butilo (1,32 g) sob a forma de um óleo.
Uma solução de 2-feni1propenoato de t-butilo (1,28 g, 6,3 mmol) e de 1-(2-metoxifeni1)piperazina (1,22 g; 6,4 mmol) em etanol (1® ml) foi mantida à temperatura ambiente durante 3 dias, evaporada no vácuo e d óleo amarelo purificado por cromatografia Csílica; hexano-acetato de etilo (5:1)3 para se obter a base livre do produto (1,96 g> sob a forma de cristais, p.f. 99-l®l*C.
A suspensão da base livre em metanol quente (2® ml) foi
acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo. A solução resul-
tante foi arrefecida para uma tem£)eratura baixa e a mistura
evaporada no vácuo. Os cristais foram triturados com éter
dietílico para se obter o sal de dicloridrato do produto (1,46 g)
p.f. 190-193':'C.
Análise elementar para C^H-.oNo0-^. 2HC1
Valor calculado : C, 61,4; Η, 7,3; Ν, 6,®;
Valor encontrado: C, 61,3; H, 7,5; IM, 6,®;
Exemplo 13
3-C 4-(2-metoxifeni1)piperazini13-2-feni1propanamida de N-t-buti lo
Aqueceram-se sob refluxo l-(2-metoxifenil)piperazina (22,6 g, 0,118 mol) e ácido atrópico (17,4 g, ®,118 mol) em etanol (3®0 ml) durante 18 horas, arrefeceram-se até à temperatura ambiente e evaporaram—se no vácuo. 0 sólido foi triturado com acetona (3 x 1®® ml) para se obter uma primeira colheita de ácido
3-t4-(2-metoxif eni 1 ) piperazinil 3-2-feni 1 propiónico (13,8 g ) sob a fornia de cristais brancos. 0 filtrado foi evaporado no vácuo para se obter um óleo que cristalizou lentamente durante o espaço de um mês. 0 sólido foi triturado com acetona (200 ml) para se obter uma segunda colheita do mesmo hemi-hidrato (9,01 q) sob a forma de cristais brancos, p.f. 160-163-C.
Análise elementar para . 1/2H^0
Valor calculado : C, ó8,8; H, 7,2; N, 8,O;
Valor encontrado: C, 68,4; H, 7,2; 1Μ, 7,9;
Uma suspensão agitada de ácido 3-C4-(2-metoxif eni 1 ) p;i.perazini13-2-feni1propiónico (5,05 g, 14,7 mmol) em diclorometano (30 ml) foi tratada com 1,1-carbonildiimidazole (2,ó7 g, 16,5 mmol) e, passados 35 minutos, a solução resultante foi tratada com t-butilamina (1,9 ml, 18,2 mmol). Após 18 horas, a mistura foi evaporada no vácuD e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, éter dietílico) para se obter o produto (2,80 g, 48%) sob a forma de cristais brancos. Uma suspensão do sólido em metanol-isopropanol (2 ml + 6 ml ) foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo para se obter uma solução que foi evaporada no vácuo dando origem a um sólido. A trituração com éter dietílico deu o sal de dicloridrato do produto (3,30 g), p.f. 230-231*8.
Análise elementar para . 2HC1
Valor calculado : Valor encontrado:
C, 61,5; H, 7,5; N, 9,0; C, 61,4; H, 7,5; N, 8,9;
Exemplo 14
2--E E4-(2-metoxifeni 1 ) piperazini 1 Imeti 1 3-3-feni1-propanamida de
N-t-butilo foi dissolvido em para se obter o
Aqueceram—se sob refluxo ácido 2-(feniImeti1)propenóico (Mannich et al., Chem. E<er. , 1922, 55, 3486) <2,00 g, 12,35 mmol) e 1-(2-metoxifeni1)piperazina <2,37 g, 12,35 mmol) em propanol <25 ml) durante 18 horas, arrefeceram-se até à temperatura ambiente a evaporaram-se no vácuo. 0 resíduo foi triturado com acetona e éter dietilico para se obter o ácido 2-CL4-(2-metoxifeni1)piperazini1Imeti13-3-feni1-propanóico (0,80 q)sob a forma de um pó incolor, p.f. 155-158°C.
Análise elementar para C^^H^^N^O-.
Valor calculado : C, 71,2; H, 7,3; IM, 7,9;
Valor encontrado: C, 71,ó; H, 7,4; IM, 7 ,ó;
□ produto do parágrafo precedente (1,60 g, 4,5 mmol) em diclorometano foi tratada com 1,1’-carbonildiimidazol (0,73 g, 4,5 mmol), agitado durante uma hora, tratado com butilamina terciária (0,66 g, 9,0 mmol), agitado durante 18 horas, evaporada no vácuo e o resíduo cromatograficamente purificado (sílica, gradiente de éter diisopropí1ico para éter dietilico). □ produto isopropanol quente e tratado com HCl etéreo composto em epígrafe sob a forma do sal de cloridrato (0,43 g), p.f. 127,5-130°C.
Análise elementar para C^^H-^N^O-,.HCl .3/4 H^D
Valor calculado : C, 65,4; H, 8,2; IM, 9,2; Valor encontrado: C, 65,1; H, 8,0; N, 8,9;
Exempla 15
N-C2-C4-(2-metoxifenil )-l-piperazinil)etil 3- 1-meti lciclohexano carboxamida
A uma solução de 2-(4-(2-metoxifeni1)-l-piperazini1)etilamina (1,49 g, O,00633 mol) em CH^Cl^ (40 ml) adicionaram-se cloreto de ácido 1-metilciclohexilcarboxílico (1,00 g, 0,00622 mol) e trietilamina (1,0 ml, 0,73 g, 0,0072 mol) e a mistura ficou sob agitação de um dia para α outro. A solução foi lavada com água e seca com MgSO^. A evaporação proporcionou 2,23 g de material em bruto que foi purificado por meio de CLAF’ para dar origem à base livre pura, 1,54 g. 0 tratamento com HCl em EtOH deu origem ao composto em epígrafe sob a forma do dicloridrato, 1,36 g (517.), p.f. 180-197°C.
Análise elementar para
Valor calculado : Valor encontrado;
C^H^N-^O^.HCl .1/2 H^O
C, 57,13; C, 57,40;
H, 8,22; IM, Η, 7,93; N,
9,39;
Exemplo 16
4—(2—Metox i f en i1)—IM—(1—metilc iclohex i1) — 1— piperaz inapropanamida
A uma suspensão de cloridrato de 1-metil-ciclohexilamina (4,59 g, 0,0307 mol) em C^Cl-, (150 ml) adicionou—se cloreto de 3-bromopropionilo (5,26 g, 0,0307 mol). Adicionou-se lentamente diisopropiletilamina <20,7 ml, 15,4 g, 0,119 mol). A mistura ficou sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A fase orgânica foi filtrada, lavada com solução aquosa de HCI, água e seca sobre MgSO^. A evaporação do CH^Cl,-, deu origem a uma mistura de N-l-metilciclohexi1-2-bromopropanamida e N-l-metilciclohexil-acrilamida numa proporção de 1 para 3. Esta mistura (3,0 g, 0,016 mol) foi recolhida em EtOH (142 ml). A esta solução adicionou-se cloridrato de l-(2-metoxifenil)piperazina <4,34 g, 0,0190 mol) e acetato de sódio (1,50 g, 0,0193 mol). A mistura foi submetida a refluxo durante dois dias. 0 EtOH foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre H^O e Ch^Cl^,. A fase de CH,-C17 foi seca com MgSO^. A evaporação do CH^Cl^, origem ao produto em bruto, 6,77 g. A purificação por meie:
CLAP originou a base livre pura, 2,38 g, que foi tratada com em EtOH para dar origem ao composto em dicloridrato, 2,53 g, (377. com base na 198-203°C.
d £-?U. de
HCI do epígrafe sob a forma mistura de amidas, p.f.
Análise elementar para C^H^N^CL,.HCI.
Valor calculado : Valor encontrado:
C, 58,33; Η, 8,16; Ν, 9,72; C, 58,00; H, 8,39; N, 9,63;
Exemplo 17
4— ( 2-Pirimidini 1 ) — IM- (1 -meti 1 c ic 1 ohexi 1 > -1 — piperazinapropanamida composto em epígrafe foi preparada a partir de dicloridrato de 1-(2-pirimidi1)piperazina (2,77 g, 0,0117 mol), acetato de sódio (1,92 g, 0,0234 mol) e a mistura de 3-N-l-metilciclohexil-bromopropanamida e N-l-meti1cic1ohexi1-acri1amida (1,8 g, 0,0098 mol) do modo descrito no Exemplo 16 para dar origem a 1,36 g do composto em epígrafe sob a forma do dicloridrato (327. com base na mistura de amidas), p.f. 204~209*C.
Análise elementar para C18H29N5°-2HC1 /2H^0
Valor calculado Valor encontrado
C, 53,10; C, 49.84;
H, 7,94; H, 7,97;
N, 16,24; N, 16,19;
Exemplo 18
N-L2-L4-(2-Metoxifenil)-1-piperazinilIeti11-N'-(1-meti1ciclohexi1)ureia o outro. 0 evaporados. cloreto de
A uma solução de cloreto de oxalilo (35 ml, 51 g, 0,40 mol) em CH^Cl^ (214 ml) á temperatura ambiente adicionou-se ácido 1-meti1-1-ciclohexanocarboxí1ico sólido (20,05 g, 0,1410 mol). A solução ficou sob agitação à temperatura ambiente de um dia para solvente e o cloreto de oxalilo em excesso foram 0 resídua foi tratado por duas vezes com CH^Cl^. 0 ácido 1-metil-l-ciclohexanocarboxílico (20,00 g,
0,1425 mol) em Eto0 (110 ml) foi adicionado a uma suspensão agitação de solução sob Et^O tempetornada salmousoluçãD aquosa concentrada de NH-. (31 ml) em (300 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à ratura ambiente durante 3-4 horas. A fase aquosa foi ácida para um valor de pH 1-2 com HC1 6 M e adicionou-se ra. A fase de Et^D foi separada e lavada uma vez com ac|uosa de NaCl, seca com MgSD^ e evaporada para remoção do Et^O, dando origem a 16,40 g da carboxamida desejada. A uma solução de Br? (3,7 ml, 11 g, 0,072 mol) em KOH em H^O a 207. (197 ml) a 0*C adicionou-se 1-meti 1-1-cic1ohexanocarboxamida sólida (10,00 g, 0,07082 mol). A solução foi agitada durante 2-3 horas a 0*C e depois extraída por duas vezes com Et^O. A secagem com MgSO^ e a evaporação do Et^O proporcionaram 1-meti1-1-ciclohexi1isocianato (5,84g) sob a forma de um óleo que cristalizou lentamente.
A uma solução de 2-(4-(2-metoxifenil)-l-piperazini1)etilamina (2,02 g, 0,00858 mol) em CH^Cl^ (50 ml) adicionou-se 1-metilciclohexilisocianato (1,20 g, 0,00862 mol) e a mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada uma vez com H^O, seca com HqSO^ e evaporada para dar origem ao produto em bruto (3,53 g) que foi purificado por meio de CLAF' para proporcionar a base livre (2,04 g). 0 tratamento com HC1 em EtOH proporcionou o composto em epigrafe sob a forma do dicloridrato (1,06 g, 267.), p.f. 155-161°C.
Análise elementar para C^^H-^N^O^,. 2HC1.3/2Hr?i
Valor calculado : C, 53,16; H, 8,29; N, 11,81; Valor encontrado: C, 53,26; H, 8,24; N, 11,75;
Exemplo 19
IM-2-< 4-(2-Pi rimidini 1)-l-piperazini1)etil-1-metilciclohexilcarboxamida composto em epígrafe foi preparado a partir de 2-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazini1letilamina (1,50 g, 0,00724 mol), cloreto de ácido 1-metilciclohexilcarboxí1ico (1,16 g, 0,00722 mol) e trietilamina (1,1 ml, 0,80 g, 0,0079 mol) do modo atrás descrito para dar origem a 1,80 g (62%) de produto, p.f. 212-220 *C.
Análise elementar para
Valor calculado : Valor encontrado:
C18H29N5°-2HC1
IO Z7 U
c, 53,47; H, 7,73; M, 17,32;
c, 53,10; H, 7,77; N, 17,15;
Exemplo 20 (R)-N-C2-C4-(2-Metoxifenil)-1-piperazini1 D-1-metileti13-1-meti Ισιε lohexano-carboxamida
A uma solução arrefecida de t-butoxicarbonil-D-alanina (9,45 g , 0,05 mol) e 1~( 2-metox.ifeni 1 ) piperazina (9,6 g , 0,05 mol) em 125 ml de CHOC1O adicionou-se cianofosfonato de dietilo (8,34 ml, 0,055 mol) em 50 ml de CH^Cl^, ao longo de um período de 30 minutos, seguido por trietilamina (7,37 ml, 0,055 mol) em 50 ml de CH^Cl^ ao longo de um período de 15 minutos. Após 2 1/2 horas a solução foi lavada com água (2 x 100 ml) e (2 x 100 ml de solução aquosa a 10'Z), seca sobre K^CO-, anidro e evaporada para dar origem a um óleo. A l-(t-bu.toxicarbonil-D-alanil)-4-(2-metoxifeni1)piperazina em bruto foi agitada em 200 ml de HCl em acetato de etilo 4,5N durante 1 hora à temperatura ambiente, diluída com 400 ml de éter dietílico anidro, filtrada, lavada e seca no vácuo. 0 dicloridrato de 1-(D-alani1)-4-(2-metoxifeni1)piperazina foi agitado em 200 ml de tetrahidrofurano anidro, tratada com 225 ml de BH-, em tetrahidrof urano IM, e submetida a refluxo durante 3 1/2 horas. Após arrefecimento em gela, a reacção foi interrompida com 140 ml de HCl aquoso 2M e submetida a refluxo durante 18 horas. 0 tetrahidrofurano foi removido num Rotovapor, a solução aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio 6N e a amina foi extraída para étre dietílico. A solução de éter dietílico foi seca sobre K^CO-^ anidro, filtrada e tornada ácida com HCl em acetato de etilo 4,5M. 0 sal foi filtrado, lavado com éter dietílico, convertido na base livre em NaOH 2N e extraído para éter dietílico. Após secagem tal como atrás se descreveu e evaporação, obteve-se (R)-1-meti 1-2-C4-(2-metoxifenil )-piperazini 1 3etilamina sob a forma de um óleo (11,8 g, 94,77. com base em BOC-D-alanina). Uma amostra foi convertida no sesquihidrato de tricloridrato, p.f. 219-221*C; Cal^25 = -26,4 c = 0,99 MeOH. RMN (DMSO-d, > «: 1,32 (d,3H), 3,8 (s, 3H) , σ
6,9-7,0 (m, 4H>. A curva de IV não apresentava picos de carbonilo.
Análise elementar para C.3HC1.1,5Ho0
Valor calculado : C, 43,59; H, 7,58; N, 10,89;
Valor encontrado: 0, 43,47; H, 7,08; N, 10,57;
(R)~t1-Meti 1-2-C4-(2-metoxifeni1)-1-piperazini13etilamina (2,49 g, 0,01 mol) e ácido 1-metilciclohexanocarboxί1ico (2,84 g, 0,02 mol) em 25 ml de CH^Cl^, foram arrefecidos em gelo e tratados com dietilcianofosfonato (3,26 g, 3,1 ml, 0,02 mol) em 10 ml de CH?C1,? durante 15 minutos, e depois com N-metil-morfolina (2,02 g, 2,2 ml, 0,02 ol) em 10 ml de CH^Cl^, durante 15 minutos. Após agitação durante a noite, a solução foi lavada com NaOH 2N (2 x 50 ml), água (2 x 50 ml) e seca (K^CO.. anidro). 0 produto foi isolado por meio de cromatografia de coluna seca em gel de sílica (300 g) e revelação com acetato de etilo. 0 produto (Rf 0,59 uniplaca, acetato de etilo) foi dissolvido em 150 ml de éter dietílico e precipitado com HC1 em acetato de etilo 4,5N. A recristalização a partir de metanol/éter dietílico deu origem ao
composto em epígrafe puro sob a forma dD dicloridrato,
180-185^8, Ecd25 = -9,3 2 c = 1,09 MeOH
Análise elementar para C22H35N302 .2HC1
Valor calculado : C, 59,18; H, 8,35; N, 9,41;
Valor encontrado: C, 58,90; H, 8,21; N, 9,04;
Exemplo 21 (R)-l-Metil-N-t1-meti1-2-t4-(2-pirimidini1)3-1-piperazinil3etilΟο ic lohexano-c ar box amida
Obteve-se (R)-1-metil-2~L4-feniImeti1-1-piperazini13etilamina sob a forma de um óleo, de um modo análogo ao do Exemplo 20, utilizando t-butoxi-D-alanina e l-benzilpiperazina. Uma amostra foi convertida no di-hidrato de tricloridrato, p.f. 246-248°C.
Análise elementar para . 3HC1.2H20
Valor calculada : C, 44,39; H, 7,92; N, 11,09;
Valor encontrado: C-, 44,43; H, 6,89; N, 10,71;
De um modo análoga ao do Exemplo 20 e utilizando (R)-l-metil-2-C4-feni1-metil—1-piperazini13etilamina e ácido 1-metilciclohexanocarboxílico, obteve-se (R)-l-metil-N-C1-metil-2-C C (4-fenilmetil-l-piperazinil3etil 3cic 1 ohexanocarbo :< amida após cristalização a partir de metanol e éter dietílico, p.f. 168-170^0, Cal25 = -8,85 c = 1,02 MeOH.
Análise elementar para .2HC1 . 1 1 /2H20
Valor calculado : C, 57,75; H, 8,81; N, 9,18;
Valor encontrado: C, 57,73; H, 8,76; M, 9,19;
O produto do parágrafo precedente (6,91 g, 0,0151 mol) e paládio a 107. sobre carbono (1 g) foram agitados em etanol a 957. (200 ml) num aparelho de hidrogenação F'arr atê ter cessado o consumo de hidrogénio e a CCF realizada numa amostra de base não indicar a presença de substância de partida (20 horas). 0 catalisador foi retirado por meio de filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. A substância sólida ficou sob agitação a 65-70*C em dimeti 1 formamida (100 ml) de um dia para o ou.tro, juntamente com 2-cloropirimidina (1,81 g, 0,0158 mol), carbonato de potássio anidra pulverizado (20,7 g, O, 15 mol) e trietilamina (1 ml). D solvente foi removido num Rotovapor e □ resíduo foi divididdo entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 composto em epígrafe cristalizou a apartir de hexano. Rendimento 2,58 g, 49,47., p.f. 96-98-'C, Cal25 = -22,9 c = 1,00 MeOH.
Análise elementar para Ο^Η-,^Ν^-Ο
Valor calculado : C, 66,05; H, 9,04; N, 20,20;
Valor encontrada: 0, 65,86; H, 9,43; N, 19,92
Exemplo 22
N-( 1,1-dimetiletil)- 3-C4·-(2-metoxifenil )-l-piperazinil Ipropanamida
Uma solução de N-t-butilacrilamida (1,799 g, 14,2 mmol) e l-(2-metoxifenil)piperazina (2,111 g, 11,0 mmol) em propanol (2.0 ml) foi mantida á temperatura ambiente durante 8 dias, evaporada no vácuo e cromatografada Csílica; etanol-acet.ato de etilo (1:20)3 para se obter a base livre do produto sob a forma de um óleo amarelo (2,52 g, 727.).
óleo foi dissolvido em propan-2-ol (10 ml) e a solução foi acidificada com ácido clorídrico etéreo. A mistura foi evaporada no vácuo e o precipitado foi lavadc- com éter
- 37 dietílico para se obter o quarto-hidrato do dicloridrato (2,36 g, p.f. 245-248*C (dec.).
Análise elementar para C,oH^,oN,0^.2HCl .1/4 )-½ 0
Valor calculado : C, 54,5; H, 8,0; Ν, 10,6;
Valor encontrado: C, 54,9; H, 8,1; Ν, 10,5;
Exemolo 23
Uma solução de cloreto de ãcido 2,2-dimetilpropanóico
(0,28 g, 2,34 mmo1) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota
a gota a uma solução agitada de dicloridrato de 2-(4-(2-metoxifεπί 1)piperazin-l-i1)-Τ-feniletanol (0,9© g, 2,34 mmol) e trietilamina (0,73 g, 7,2 mmol) em diclorometano (15,0 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana, obtendo-se uma quantidade adicional do mesmo cloreto de ácido (0,14 g, 1,17 mmoles) e adicionando-se trietilamina (0,3© g, 1,17 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante a noite, filtrada, concentrada sob pressãao reduzida e cromatografada sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo (2:1) deu origem a um óleo que foi dissolvida em acetonítrilo e acidificado com ácido clorídrico etéreo para se obter os cristais incolores do composto em epígrafe sob a forma de cloridrato (0,81 g), p.f. 237,9-240,9°C (dec.).
Análise elementar para .2HC-1
Valor calculado : C, 61,4; H, 7,3; N, 6,0;
Valor encontrado: C, 61.1; H, 7,4; N, 6,3;
Exemplo 24
0-(2-(4-(2-metoxifeni1)piperazin-l-il)eti 1)-N~(2-meti1-2-propi1)carbamato
Adicionou-se metóxido de tributiltina <0,05ml, 0,20 mmol) a uma solução de (4-(2-metoxifeni1)piperazin-1-i1)-l~feni1-etanol <1,50 g, 4,8 mmol) e de isocianato de t-butilo (O,52 g, 5,3 mmol) em tolueno (15,0 ml). A mistura da reacção foi agitada durante dois dias à temperatura ambiente e em seguida cromatoqrafada sobre gel de sílica, eluição do gradiente com hexano:acetato de etilo (2:1 a 1:2) para se obter um sólido incolor de fusão lenta (1,93 g) que solidificou quando deixado em repousa. 0 produto bruto foi dissolvido em acetato de etilo e acidificado com uma solução etérea de ácido clorídrico para se obter um pó incolor do composto em epígrafe sob a forma do dicloridrato <1,63 g), p.f. 184,3-188,1°C.
Análise elementar para .2HC1
Valor calculado : C, 59,4; H, 7,5; N, 0,7;
Valor encontrado: C, 59,8; H, 7,5; N, 8,7;
Exemplo 25
N-T-butil-2-metoxifeni1-3-(4-(2-metoxifeni1)-piperazin-l-i1)propanamida
Uma solução de t-butóxido de potássio <5,15 g, 46,0 mmol) em t-butanol quente (21 ml) foi adicionada a uma suspensão arrefecida (gelo-metano1) de dicloridrato de l-(2-E2-metoxifenil3-2-oxo)etil-4-<2-metoxifenil)piperazina (5,00 g, 12,11 mmol) e tosiImeti1isocianeto (2,60 g, 13,31 mmol) em dimetoxietano seco (100 ml). Deixou-se gue a mistura de reacção aquecesse lentamente até atinqir a temperatura ambiente, ao longo de um período de 2 horas. Adicionou-se ácidD acético (0,80 g, 13,33 mmol) à mistura de reacção, seguido de acetato de etilo (200 ml). 0 precipitado que se formou foi separado por meio de filtração e o filtrado foi concentrado para cerca de 50 ml sob pressão reduzida . 0 concentrado foi dissolvido em água e lavado com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, água, secas (MgS0^> e concentradas, dando origem a um óleo castanho. 0 produto em bruto foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de hexano:acetato de etilo (3:2) a acetato de etilo, proporeionando um óleo castanha (3,30 g). Uma amostra do óleo (1,0 g) foi dissolvida em éter diisopropí1ico e tornada ácida com ácido clorídrico etéreo para dar origem a cristais esbranquiçados que foram recristalizados a partir de éter dietilico em metanol para dar origem a 2-(2-metoxifenil)-3~ -(4-(2-metoxifeni1)-piperazin-l-il)propanotrilo sob a forma de um quarto-hidrato de dicloridrato, sob a forma de cristais incolores (0,75 g), p.f. 189-192*0.
Análise elementar para X- ·«.’ xL . 2HC1.l/4H?0
Valor calculado : C, 58,9; H, 6,5; IM, 9,8;
Valor encontrado: C, 58,7; H, 6,5; N, 9,5;
T-butanol (1,20 g, 16,2 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida com gelo de dicloridrato de 2-( 2~metox if eri i 1 ) -3-(4-(2-metoxifeni1)piperazin-l-i1)propanDnitrilo (1,90 g, 5,41 mmol) em ácido metanossulfónico (10,0 ml) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi vertida sobre gelo e tornada básica com uma mistura de hidróxido de sódio 2M e hidróxido de sódio sólido. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (3 x 30 ml) e as fases organicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), água (30 ml), secas (MgS04) e concentradas para dar origem a um óleo castanho. 0 produto em bruto foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de acetato de etilozhexano (1:1 a 4:1) e finalmente com acetato de etilo para dar origem a um óleo castanho (2,06 g) que solidificou quando deixado em repouso» 0 produto em bruto foi dissolvido em éter dietílico e acidificado com ácido clorídrico etéreo, proporcioonando um pó que foi triturado em éter diisopropí1ico e depois recristalizado a partir de u.ma mistura de éter diisopropil ico e etanol para dar origem aD composto em epígrafe sob a forma de um hidrato de dicloridrato (0,30 g), p.f. 129,0-132,5*0.
Análise elementar para
2HC1.Ho0
Valor calculado Valor encontrado
C, 58,1; C, 58,5;
H, 7,6; H, 7,9;
N, 8,1; IM, 7,7;
Exemplo 26
N-T-buti1-3-E1-E4-(2-metoxi)fenil3piperazinil3-2-feni1propionhidrazida
Uma suspensão de cloridrato de t-buti1hidrazina (Ô,63 q, 5,0 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) foi tratada com trietilamina (0,7 ml, 0,5 g, 5,0 mmol). À suspensão foram adicionados ácido 3-E l-E4~(2-metoxi ) fenil 3p.iperazinil 3-2-fenilpropiónico (1,70 g, 5,0 mmol) e IM,lM-diciclohexilcarbodiimida (1,03 g, 5,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi extraída com acetato de etilo quente (5® ml). 0 precipitada foi separado por meio de filtração e filtrado, e o filtrado foi concentrado no vácuo. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica com acetato de etilo:tolueno, l:4/acetato de etilo para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma de base livre <®,79 g), que foi dissolvia em acetato de etilo (4® ml) para proporcionar uma solução. Esta foi tornada ácida com ácido clorídrico etéreo <5 ml) para proporcionar um precipitado que foi triturado com acetonitrilo para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma de trihidrato de dicloridrato (®,56 q), p.f.
208-210°C.
Análise elementar para C^H-^N^CL,.2HC1.3H^0
Valor calculado : C, 53,6; H, 7,9; N, 1®,49;
Valor encontrado: C, 3,75; H, 7,6; N, 1®,2®;
Exemplo 27
O-t-buti1-3-C1-(4-(2-metoxi)feni1)piperazini1)-2-feni1propionohidroxamato
Uma suspensão sob agitação de cloridrato de O-t-butilhidroxilamina (628 mg, 5,® mmol) em tetrahidrofurano seco (2® ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (1,4 ml, 1,02 g, 10 mmol) e ácido 3-C1-C4~(2~metoxi)fenilIpiperazinil32-fenilpropiónico (1,79 g, 5,® mmol). Adicionou-se uma solução de diciclohexilcarbodiimida (1,03 g, 5,® mmol) em tetrahidrofurano seco (5 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas, sendo depois deixada em repouso durante 81 horas. A suspensão foi concentrada no vácuo e extraída com acetato de etilo quente (2 x 4® ml). Os extractos foram concentrados no vácuo e o residuo foi cromatografado sobre gel de sílica com acetato de etilo:tolueno í:4/acetato de etilo como eluente para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma de base livre (1,39 g). Q produto foi dissolvido em metanol (70 ml), e a solução foi tornada ácida com ácido clorídrico etéreo (5 ml), concentrada no vácuo e o produto foi triturado com acetonitrilo para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma do dicloridrato (512 mg), p.f. 1SS°C (dec).
Análise elementar para .2HC1 .2H^D
Valor calculado : C, 57,4; H, 7,4; IM, 8,40;
Valor encontrado: C, 57,6; H, 7,4; N, 8,35;
Exemplo 28 (R*) e (S*) -N-t-buti1-3-t 4- (2-metox.i ) f eni 1 3 piperazin-l-i 1 3-2-f enilpropionamida
Adicionou-se numa porção uma solução de monohidrato de ácido di-p-toluoi1-L-tartárico (4,67 g, 11,55 mmol) em acetonitrilo (2Ô ml) a uma solução do composto do Exemplo 13, base livre (4,57 g, 11,55 mmol) em acetonitrilo (80 ml). A solução foi concentrada no vácuo para dar origem a um resíduo cristalino branco, que foi de novo dissolvido em acetonitrilo em ebulição (100 ml). Deixou-se a solução arrefecer de um dia para o outro. A solução foi filtrada e os cristais que ficaram foram recolhidas, proporcionando o primeiro enantiómero sob a forma do seu di-p-toluoi1-L-tartrato (4,63 g). Durante a recolha da primeira colheita de cristais, observou-se cristalização no filtrado, tendo-se recolhido separadamente uma segunda colheita de cristais, que proporcionou o segundo enantiómero sob a forma do seu di-p-toluoil-L-tartrato (2,86 g). 0 filtrado que sobrou foi
concentrado no vácuo para dar origem a uma espuma (1,48 g>. □ di-p-touoi1-L-tartrato do primeiro enantiómero foi combinado com a espuma, a a mistura foi recristalizada por duas vezes a partir de acetonitrilo quente (100 ml) para dar origem ao composto em * epígrafe (R ) sob a forma do seu di-p-toluoil-L-tartrato (-:·,64 g), p.f. 130-145':'C (dec).
Análise elementar para .C^^H^gOg.0,25H^D
Valor calculado : C, 67,2; H, 6,6; M, 5,3;
Valor encontrado: C, 67,0; H, 6,8; N, 5,3;
di-p-toluoi1-L-tartrato do segundo enantiómero foi combinada com os dois resíduos de recristalização do di-p-toluoil-L-tartrato do primeiro enantiómero, e a mistura foi dissolvida em clorofórmio (50 ml). A solução foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio N (60 ml), e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (50 ml). As fases de clorofórmio combinadas foram secas (MaQSO^), e concentradas no vácuD para dar origem a um sólido brancD (2,50 g). 0 sólido foi dissolvido em acetonitrilo (25 ml), e adicionou-se uma solução de ácido di-p-toluoil-L-tartárico (2,56 g, 6,-32 mmol) em acetonitrilo (5 ml). A solução foi concentrada no vácuo, proporcionando um resíduo sólido que foi tratado com acetonitrilo (20 ml) e aquecido. Durante o aquecimento, observou-se cristalização, tendo a mistura sido deixada em repouso de um dia para o outro. □ produto foi λ
recolhido, dando origem ao composto em epígrafe (S ) sob a forma do sue di-p-toluoi1-tartrato (4,08 g), 140-145*8 (dec).
Análise elementar para
Valor calculado : C, 67,2; H, 6,6; N, 5,3; Valor encontrado: C, 67,1; H, 6,6; N, 5,3;
di-p-toluoil-L-tartrato do composto em epígrafe (R ) foi dissolvido em clorofórmio (50 ml), e a solução foi lavada cim solução aquosa de hidróxido dez sódio N (60 ml). A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (50 ml) e as fases de clorofórmio combinadas foram secas (Na^SO.) e concentradas no vácuo para dar origem ao composto em epígrafe sob a forma da base livre, CcclP = 7,4° (c, 0,65 em CHCl^.). A base livre foi dissolvida em acetato de etilo (90 ml) e a solução foi tornada ácida com ácido clorídrico etéreo (5 ml). A mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi triturado com acetonitrilo quente (100 ml), dando origem ao composto em epígrafe (R > sob a forma do dicloridrato (1,79 g, 767. na globalidade) p.f. 200-215°C (dec), = -+-42° (c, 1,1 em MeOH-H^O, 1:7).
Análise elementar para C^H-^hUO,?. 2HC1
Valor calculado : C, 61,5; H, 7,5; N, 9,0;
Valor encontrado: C, 61,8; H, 7,5; IM, 9,0;
di-p-toluoil-L-tartrato do composto em epígrafe (S )foi tratado de modo análogo ao do di-p-toluoil-L-tartrato do composto em epígrafe (R ), dando origem ao composto em epígrafe (S ) sob a forma da base livre, θ = +B° (c, 0,55 em CHC1_). A base livre foi convertida no seu dicloridrato pelo processo acima descrito para dar origem ao composto em epígrafe (8 ) sob a forma do dicloridrato (2,03 g, 867; na globalidade), p.f. 200-215° (dec), C<al24D = -44° (c, 1,1 em MeQH-H^O, 1:7).
Análise elementar para .2HC1
Valor calculado : C, 61,5; H, 7,5; IM, 9,0; Valor encontrado: C, 61,3; H, 7,3; N, 8,9;
Os compostos de acordo com este invento demonstraram possuir propriedades de ligação a receptores SHT^, que os caracterizam como agentes ansiolíticos e/ou antidepressivos úteis. Nos casos em que os compostos de acordo com este invento revelam também propriedades de ligação re1ativamente ao local de ligação do receptor B^, possuem igualmente um elemento anti-psicótico que é útil no tratamento da ansiedade, depressão, demência senil (SDAT), coreia de Huntington, apoplexia e distúrbios sexuais.
Os compostos em que R significa alquilo com 4a 8 carbono ou fenilo ou benzilo facultativamente substiam-se seiectivamente a receptores do tipo de mais acentuado do que acontece com outros receptores, átomos de tuidos lig modo muito tais como receptores e D, perfil farmacológico dos compostos de acordo com este invento assemelha-se ao que se obtém da buspirona por medição da capacidade deste composto para deslocar C‘H3 8-OH DF'AT (dipropilaminotetra1ina) do receptor 5—HT^ de serontina pelo procedimento de Hall et al., J. Neurochem. 44; 1685—1696, 1985. Ds compostos de acordo com este invento, tal como a buspirona, revelam uma forte afinidade relativamente a este subtipo de receptor de serontina. Crê-se, presentemente, que a actividade ansiolítica da buspirona se deve, pelo menos em parte, a este receptor (Vander Naclen et al., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129 (1-2) 123-130 □ estudo de ligaçãD para o receptor de dopamina foi realizado de acordo com uma modificação ao procedimento de Fielcl __> Brain Res., 136, pp. 578-584 (1977) e Yamamura et al. .
eds., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978), em que tecido límbico do cérebro homogeneizado é incubado com ’'H-spiroperiodol e várias concentrações dos compostos a testar, filtrado e lavado e agitada com o cocktail de cintilação Hydrofluoro (National Diagnostics) e uma contagem é· realizada num aparelho de contagem de cintilações Packard 460CD. Os resultados experimentais dos estudos foram os seguintes:
Afinidade relativamente Afinidade relativamente a 5HTlft
Composto do Inibição dD Recepto;
Exemplo 1 91 a 0,1 μΜ
Exemplo 2 100 a 0,1 μΜ
Exemplo 3 86 a 1 μΜ
Exemplo 4 98 a 1 μΜ
Exemplo 5 98 a 1 μΜ
Exemplo 12 ICc-z, 11,3 nM 50 98 a 1 μΜ 86 a 0,1 μΜ
Exemplo 13 ICeft 25,0 nM 86 a 1 μΜ 69 a 0,1 μΜ
Exemplo 14 IC50 nM 100 a 1 μΜ
a D,., (7.) Inibição do Receptor (7.)
89 a 1 μΜ
99 a 1 μΜ
58 a 1 μ Μ
ICCf, 1740 nM 32 a 1 μΜ a 0,1 μΜ a 10 μΜ a 0,1 μΜ
Exemplo 15 98 a 0,1 μΜ
Exemplo 16 56 a 0,1 μΜ
Exemplo 18 85 a 0,1 μ Μ
Exemplo 19 67 a 0,1 μ Μ
Exemplo 20 100 a 0,1 μΜ
Exemplo
Exemplo 23
IC„ 287,0 nM 50 a 1 μΜ a 0,1 μΜ
IC„ 270,0 nM 50 a 1 μΜ 27 a 0,1 μΜ
Exemplo 24
Exemplo 26
IC_ 20,0 nM j0 a 1 μΜ 73 a Θ,Ι μΜ
IC50 118,0 nM 96 a 1 μΜ 48 a 0,1 μΜ
A ligação muito fraca a receptores D.-, revelada pelos compostos dos Exemplos 13 e 14 ilustra a selectividade das propriedades de ligação a receptores 5HT
IA dos compostos atrás referidos, em que R significa alquilo com 4 a 8 átomos de carbono ou uma fracção fenilo ou benzilo facultativamente substituída .
Por conseguinte, os compostos de acordo com este invento são agentes ansiolíticos e/ou antidepressivos úteis no tratamento da depressão e no alívio da ansiedade e, nos casos em que se verifica uma ligação a D~ significativa, agentes antipsicóticos para o tratamento de psicoses tais como paranóia e esquizofrenia, bem como os estados secundários relacionados de disfunção sexual, demência senil (SDAT) e outros aparentados. Por conseguinte, os compostos podem ser administradas isoladamente ou com um suporte farmacêutica a um doente que deles esteja necessitado, 0 suporte farmacêutico pode ser sólidD ou líquido.
Um suporte sólido pode incluir uma ou mais substancias que podem actuar também CDmo aromatizantes, lubrificantes, agentes de solubilização, agentes de suspensão, filtros, aqentes deslizantes, auxiliares de compressão, agentes ligantes ou agentes de desirt tegração dos comprimidos; pode ser também um material para formaçãD de cápsula. Nos pós, o suporte é um sólido finamente dividido que se encontra misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Mos comprimidos, o ingrediente activo é misturada em proporções adequadas com um suporte possuindo as propriedades de compressão necessárias e compactado de modo serem obtidos o tamanho e a forma desejados. Os pós e comprimidos contêm de preferência até 997. de ingrediente activo. Os suportes sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivini1pirrolidDna, ceras de baixo pontD de fusão e resinas de permuta iónica.
Os suportes líquidos são utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. O componente activo pode ser dissolvido ou suspenso num suporte líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 suporte líquido pode conter aditivos farmecêuticos adequados tais como aqentes de solubilização, emulsionantes. tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, cores, agentes de regulação da viscosidade, agentes estabi1izantes ou de asma-regulação. Os exxemplos de suportes líquidos adequados para administração oral e parentérica incluem água (em particular contendo aditivos tais como aqueles que atrás foram referidos, por sx. derivados de celulose, de preferência solução de carboximetilcelulose sódica), alcoóis (incluindo alcoóis monohídricos e po1i-hídricos, por ex. glicóis) e éleos (por ex. óleo de côco fraccionado e e seus derivados, óleo de amendoim).
Para efeitos de administração parentérica, o suporte pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Utilizam-se suportes líquidos esterilizados em composiçoes líquidas esterilizadas para administração parentérica. 0 suporte líquido para as composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro agente de propulsão farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões esteri1izadas podem ser usadas, por exemplo, em injecções intramusculares, intraperitoneais ou subcutâneas. As soluções esteri1izadas podem ser também administradas por via intravenosa. Quando o composto é activo oralmente, pode ser administrado oralmente numa composição quer em forma sólida, quer em forma líquida.
A composição farmacêutica apresenta-se, de preferência, numa forma unitária de dosagem, por ex. como comprimida ou cápsula. Numa tal forma a composição é subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades adequadas de ingrediente activo; as formas unitárias de dosagem podem ser composições embaladas, por exempla pós embalados, frascos, ampolas, seringas previamente enchidas ou saquetas contendo líquidos. A forma unitária de dosagem pode ser constituída, por exemplo, pelo próprio comprimido ou cápsula, ou por um número adequada de tais composições numa forma embalada.
A dose a ser utilizada no tratamento de uma psicose específica deve ser determinada subjectivamente pelo médico que trata o caso. As variáveis envolvidas incluem a psicose ou estado de ansiedade específicos e o tamanho, idade e reacção do doente.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇBES lâ - Processo para a preparação de um composto de fórmula :
    RC-x< /r5 c--(CH.,) 'N N-A v_/ (II em que significa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
    R- e R'_ significam alquilo com la ó átomos de carbono ou tomados em conjunto significam polimetileno com 2 a 12 átomos de carbono ou tomados em conjunto com d átomo de carbono a que estão ligados, 5-norbornen-2-ilo;
    X significa -CO,,, -OCO-, -0N(R7)C0-, -C0N(R7)-, ~N(R7)C0N(R8>-, em que R7 e outro, hidrogénio, alquilo fenilo, benzilo, fenilo su. em que os substituintes são de carbono, alcoxi com 1 a ou per-halometilo;
    R e R completam uma fracçãD
    -0C0„-, -N(R7)C0-, -NHNHCO-,
    -N(R^)COcj, -0C0N(R7)- ou
    8 *
    R são independentemente um do com la 6 átomos de carbono, isti tuído ou benzilo substituído halo, alquilo com 1 a ó átomos átomos de carbono, ciano, nitro significa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
    R significa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, benzilo, fenilo substituído ou benzilo substituído em que os substituintes são hidroxi, halo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi com 2a 7 átomos de carbono, carboxamido, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono;
    θ
    R significa fenilo, benzilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo,
    2-pirimidinilo ou 2-pirazinilo; cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais hidroxi, halo, alquilo com la 6 átomos de carbono, alcoxi com la 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi com 2 a 7 átomos de carbono, carboxamido, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono;
    e n significa um dos números inteiros 0,1,2,3,4 ou 5;
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição 7 7 6 de quando X é -CON(R )- e R é alquilo, R ser diferente de
    2-pirimidinilo, e com a condição de que quando X significa
    12 3 fi
    CC>2 e R , R e R significam metilo e n é 1, R é diferente de 3,5-di(trif1uorometi1)fenilo;
    caracterizado por compreender;
    (a) a reacção de uma amina de fórmula ou de um álcool de fórmula a4 r5 \ X
    HO-C-(CH,1
    2 n
    N-R com um isocianato apropriado de modo originar derivado ureia ou carbamato, ou (b) a estirificação de um álcool de fórmula um
    R'
    HO (CH, 1 z~v de modo a originar um derivado éster, ou (c) a acilação de uma amina de fórmula
    R4 Η5 K:, __hc<-(CH2>n·
    N-R de modo a originar um derivado carboxamida, ou (d) a alquilação de um composto de fórmula
    R' t
    -CR R \ /
    -CO.NH—C-(CH.) 2 n v_y
    NH ou <e) a acilação de uma amina de fórmula
    R
    I
    -C-NHR com um ãcido de fórmulaR4 Ρ5 \ 7
    HOOC-c-'CH,) 2 n /~\ ó ' W'R ou com um seu derivado acilante ou a esterificação do ácido com um álcool de fórmula
    -COH 3 ou (f) a reacção de um isocianato de piperazina de fórmula
    -4 o5 r \ 7 t /7
    N-R com um álcool de fórmula ι
    R~
    OH ou (g) a reacção de Lima piperazini lalquilamina de fórmula R
    NHR--C ÍCK
    2 'n'
    -R com um composto de fórmula .0 .COHal (em que Hal é halogénio), du (h) a alquilação de uma piperazina de fórmula
    ΗΝ com um agente de alquilação que forneça o grupo
    R‘
    I
    -cχ-c--CCH,)
    2 n ou íi) a reacção de um nitrilo de fármula
    R' R
    SC--ÍCHjÇN /N-R' com um álcool terciário de fórmula
    OK sob condiçSes acídicas, < j ) a dessulfuração de u.m composto contendo enxofre de fórmula ou
    R‘
    R2-C-NHCO.CHR3 .C--N'
    N-R
    R' ou (k) a conversão de uma base livre de fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável, ou (1) a resolução de um composto racémico de fórmula (I) de modo a originar um enantiómero.
    ?a terizado porn
    - Processo de acordo com a reivindicação no produto, caracR* e R' significarem tomados em conjunto átomos de carbono, carbono a que estão 5-norbornen-2-i1o:
    alquilo com 1 a 6 átomos de signifiçarem polimetileno ou tomados em conjunto com ligados, R^ e R”' completarem carbono ou com 2 a 6 o átomo de uma fracção c
    R significar hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, benzilo, p-hidroxifeni1 o, p-metoxifenilo, o-metoxifenilo, p-c1orofeni1o ou p-fluorofenilo;
    e
    R significar fenilo, 2-alqui1feni1o em que o substituinte alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, 2-alcoxifenilo em que o substituinte alcoxi tem 1 a 6 átomos de carbono, 2-halofenilo, 2-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 2-per-halometi1feni1o, benzilo, 2-, 3-, ou 4-piridini1o, 2-pirimidinilo ou 2-piraz i nilo;
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de 77 6 quando X é -CON(R )- e R é alquilo, R ser diferente de
    2-pirimidinilo, e com a condição de que quando X significa
    12 3 6
    COg e R , R e R significam metilo e n é 1, R é diferente de 3 , 5-di(trif1uororneti1)fenilo.
    3Ê - Processo para a preparação de um composto de θ acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R significar 2-, 12 3
    3- ou 4-piridinilo, 2-pirimidinilo ou 2-pirazinilo, R ,R e R . . 4 5 significarem metilo, R e R significarem hidrogénio, X significar -COg- ou -NHCOg, e n ser 2.
    4Ê - Processo para a preparação de um composto de c acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R significar 2-metoxifenilo, 2-c1orofeni1o ou 2-pirimidinilo.
    5® - Processo para a preparação de um acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R de
    R3 composto 2 significarem, independentemente um do outro, alquilo com la 6 átomos de carbono.
    6a - Processo para a preparação de um composto de acordo com qulquer uma das Reivindicações 1, 5 ou 6, caracteriza2 3 do por R e R significarem tetrameti1eno, pentameti1eno ou hexametileno.
    7a - Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 5 ou 6, caracteri4 5 zado por R significar hidrogénio e R significar alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo.
    8a - Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das ReivindicÕes 1, 5, 6 ou 7, caracteriθ zado por R significar 2-metoxifenilo, 2-clorofenilo ou 2-pirimidinilo.
    ga _ Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte5 rizado por, no produto, R ser alquilo de 4 a 8 átomos de carbono, fenilo, benzilo, fenilo ou benzilo substituídos, em que os substituintes são halo, alquilo de la 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, carboxamido, alquilamino, de 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono.
    102 - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac7 7 terizado por, no produto, X ser N(R )CO ou -OCO, onde R é
    Q hoidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, n é 1 e R^ e 3
    R são, independentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
    11Ê - Processo para de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o produto ser
    N-(l,l-dimetiletil)-N^-[4-[4-(2-metoxi fenil)-l-piperazinil]butil]ureia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-[4-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]butil]-2,2-dimet ilpropanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    éster 2-[4-(2-metoxifeni1)-1-piperazini1]etί1ico do ácido 2,2-dimetilpropanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    éster 3-[4-(2-metoxifeni1)-1-piperazini1]propi1ico do ácido
    2,2-dimetilpropanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    éster 3-[4-(2-clorofeni1)-1-piperazini1]propi1ico do ácido
    2,2-dimetilpropanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    éster 3-[4-(2-pirimidini1)-1-piperazini1]propi1ico do ácido
    2,2-dimetilpropanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    (R)-N~[l-metil-2-[4-(2-metoxif eni1)-1-piperazinil]etil]-trimetilacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-2-(4-(2-metoxifenil)-l-piperazina)etil-2,2-dimet ilpropanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-(l.l-dimetiletil)-4-(2-metoxifenil)-l-piperazina-acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N (1,1 dimetiletil) 4-(2-pirimidini1)-1-piperazinapropanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    éter 2-[4-(2-pirimidini1)-l-piperazini1]etί1ico do ácido 2,2-dimetilpropanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    3- [1-[4-(2-metoxifenilpiperazini1]]-2-fenilpropanoato de butilo terciário, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-butil terciário-3-[4-(2-metoxifeni1)piperazini1]-2-fenilpropanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-butil terciário-2-[[4-(2-metoxifenil)piperazinil]metil]-3-feni1propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-[2-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil)etil]]-l-metilc iclo-hexanocarboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    4- (2-metoxifenil)-N-(l-metilciclo-hexil)-1-piperazinapropanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    4-(2-pirimidinil)-N-(1-metilciclo-hexil)-1-piperazinapropanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-[2-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]etil]-N’-(l-metilciclo-hexil)ureia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-2-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)eti1-1-meti1ciclo-hexiIcarboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    (R)-N-[2-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]-1-metilet i1]-l-metilcic1 o-hexanocarboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
    (R)-1-metil-N-[l-metil-2-[4-(2-pirimidinil)]-l-piperazinil]etil]ciclo-hexanocarboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
    Ν-(1,1-dimeti1 eti1)-3-[4-(2-metoxi feni1)-1-piperazini1]-propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    éster 2-(4-(2-metoxifeni1)piperazin-1-i1)-1-feniletílico do ácido
  2. 2,2-dimetilpropanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    0-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)etil)-N-(2-metil-2-propil)carbamato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-butil terciário-2-metoxifenil-3-(4-(2-metoxif enil)-piperazin-l-i1)propanamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    N-but i1 terciário-3-[l-[4-(2-metoxi)f eni1]piperazinil]-2-fenil-propionidrazida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    O-butil terciário-3-[l-(4-(2-metoxi)fenil)piperazinil)-2-fenil-propionidroxamato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    (R )-N-butil terciário-3-[4-(2-metoxi)feni1]-piperazin-1-i1]-2-feni1propionamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    (S )-N-butil tereiário-3-[4-(2-metoxi)feni1]-piperazin-l-i1]-2-fenilpropionamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    12ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se proceder à associação de um composto de fórmula (I), como definido na Reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    13â - Processo de acordo com a Reivindicação 12 caracterizado por o ingrediente activo ser preparado pelo proces so de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11.
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