CN109293727A - 1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物、其合成方法和应用 - Google Patents
1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物、其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109293727A CN109293727A CN201811227777.6A CN201811227777A CN109293727A CN 109293727 A CN109293727 A CN 109293727A CN 201811227777 A CN201811227777 A CN 201811227777A CN 109293727 A CN109293727 A CN 109293727A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- added
- methylenandrosta
- methylene
- purine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及具有抗癌活性的1‑甲基嘌呤‑4‑亚甲基雄甾‑三氮唑衍生物。该化合物具有以下通式：
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，癌症发病率呈直线上升趋势。癌症已成为危害生命健康和制约经济发展的一类大疾病。化疗是目前治疗肿瘤的主要方式，副作用小、高效的抗肿瘤药物是提高患者生存率、生活质量的关键。甾体是一类是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分，其具有抗炎、抗癌、调节代谢、抗肿瘤等功能。核苷类似物是一类经过修饰与改造的核苷类化合物，结构与天然核苷类似，能够干扰病毒DNA、抑制蛋白质的合成，或者影响核酸的转录过程，从而达到治疗肿瘤和抗病毒的效果。1,2,3-三氮唑具有稳定的芳香性及良好的生物兼容性，利用三氮唑环将具有不同生物活性的药效分子连接成一个分子，其衍生物利用度高，并且促进抗菌、抗癌和消炎等作用。近年来，药物接枝修饰在医药领域中的应用不断扩大。将1,2,3-三氮唑、甾体骨架与嘌呤相连，形成一类新颖、具有抗癌活性的化合物，目前未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类抗癌活性好的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物；另一目的提供其制备方法和应用。
为实现本发明目的，本发明采用以下技术方案：
所述具有抗癌活性的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物，其特征在于，具有以下通式：
其中，所述R1对通式中虚线部分进行修饰，代表 所述R2是吗啉硫代吗啉环己亚胺N-Boc-哌嗪
制备具有抗癌活性的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物的方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)化合物1a、1b、1c、1d的合成：将6-氯嘌呤加入甲醇中，然后加入吗啉或硫代吗啉或环己亚胺或N-Boc-哌嗪，之后加入三乙胺，回流、搅拌反应，反应结束，后处理得化合物1a或1b或1c或1d；
(2)化合物2a、2b、2c、2d的合成：将化合物1a或1b或1c或1d溶于乙腈与水的混合溶液中，再加入多聚甲醛，80℃-85℃搅拌反应，反应结束，后处理得化合物2a或2b或2c或2d；
(3)化合物3a、3b、3c、3d的合成：将化合物2a或2b或2c或2d溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，随后冰浴条件搅拌滴加氯化亚砜，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束，后处理得化合物3a或3b或3c或3d；
(4)化合物4a、4b、4c、4d的合成：将化合物3a或3b或3c或3d溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入叠氮化钠搅拌反应，随后在60℃-65℃下搅拌反应，后处理得化合物4a或4b或4c或4d；
(5)化合物5a、5b、5c、5d的合成：将化合物4a或4b或4c或4d溶于四氢呋喃和水溶液中，随后依次搅拌加入炔丙醛二乙基乙缩醛、五水硫酸铜溶液以及抗坏血酸钠，反应，随后向其中加入甲酸继续搅拌反应，反应结束，后处理得化合物5a或5b或5c或5d；
(6)化合物1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物的合成：将化合物5a或5b或5c或5d与3β-羟基-5α-雄甾-17-酮或3β-羟基-5-雄烯-17-酮或4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮或4-氮杂-5烯-雄甾-3,17二酮溶于乙醇中，再加入催化剂KF/Al2O3，回流、搅拌反应，反应结束，后处理得1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物；
步骤(1)中6-氯嘌呤与吗啉或硫代吗啉或环己亚胺或N-Boc-哌嗪的摩尔比分为1:1.2，每克6-氯嘌呤使用15mL甲醇；
步骤(2)中1a或1b或1c或1d与多聚甲醛的摩尔比为1:3，每克1a或1b或1c或1d使用乙腈与水的混合溶液15mL；
步骤(3)中2a或2b或2c或2d与氯化亚砜的摩尔比为1:3，每克2a或2b或2c或2d使用N,N-二甲基甲酰胺溶液30mL；
步骤(4)中3a或3b或3c或3d与叠氮化钠的摩尔比为1:2，每克3a或3b或3c或3d使用N,N-二甲基甲酰胺溶液20mL
步骤(5)中4a或4b或4c或4d与炔丙醛二乙基乙缩醛、五水硫酸铜、抗坏血酸钠以及甲酸的摩尔比分别为1:1、1:0.05、1:0.2、1:45，四氢呋喃/水体积比为1：0.8-1.0，每克化合物4a或4b或4c或4d使用四氢呋喃与水30-50mL；
步骤(6)将化合物5a或5b或5c或5d与3β-羟基-5α-雄甾-17-酮或3β-羟基-5-雄烯-17-酮或4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮或4-氮杂-5-烯-雄甾-3,17二酮摩尔比为1:1，5a或5b或5c或5d与催化剂摩尔比为1:0.8。
所述步骤(1)的后处理过程为过滤，所述步骤(2)的后处理过程为减压蒸馏，所述步骤(3)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥，所述步骤(4)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥，所述步骤(5)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥、柱层析，所述步骤(6)的后处理过程为减压蒸馏、柱层析。
1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物的合成路线如下：
本发明所述1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物对多种肿瘤细胞株如前列腺癌、胃癌等细胞株具有显著的抑制作用，为进一步研究抗癌药物提供了先导化合物结构，为开发自主知识产权的一类新药奠定了良好的基础。
本发明优点：本发明以6-氯嘌呤化合物为原料，经亲核反应、卤化、叠氮化、环加成、Claisen-Schmidt缩合反应制得，制备方法简单，条件温和，收率高，达80％以上。所得化合物由1,2,3-三氮唑将甾体骨架与芳香胺类化合物相连，形成一类新颖、具有抗癌活性的化合物，对前列腺癌细胞株(PC-3)、人胃癌细胞(MGC-803)、(SGC-7901)都显示出较好的抑制活性，具有进一步研究的价值，并且丰富了亚芳甾体衍生物的种类。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1
制备通式所示R1是R2是吗啉即化合物6a(3β-羟基-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物1a(6-吗啉-9-氢-嘌呤)的合成
取化合物6-氯嘌呤(1g，6.5mmol)于100mL烧瓶中，加入甲醇(15mL)，之后依次加入吗啉(680mg，7.8mmol)、三乙胺(789mg，7.8mmol)，回流反应8h。反应完毕后产品析出，过滤得化合物1a淡黄色固体(1.2g，5.9mmol)，产率91％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(br.s,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),4.20(br.s,3H),3.75(t,J＝5.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.2,151.8,151.5,138.3,118.9,66.2,45.2.。
步骤二：化合物2a(6-吗啉-9-羟亚甲基-嘌呤)的合成
取化合物1a(410mg，2mmol)于100mL烧瓶中，加入乙腈(8mL)和水(8mL)，之后加入多聚甲醛(180mg，6mmol)，85℃反应12h。反应完毕后减压蒸馏得化合物2a淡黄色固体(343mg，1.46mmol)，产率73％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(s,1H),8.24(s,1H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),5.54(d,J＝6.9Hz,2H),4.22(br.s,4H),3.73(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.7,152.4,150.8,140.5,140.4,119.5,66.7,66.2,45.7.。
步骤三：化合物3a(6-吗啉-9-氯亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物2a(940mg，4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后冰浴条件搅拌滴加氯化亚砜(1428mg，12mmol)，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物3a白色固体(940mg，3.7mmol)，产率93％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.35(s,1H),6.21(s,2H),4.20(br.s,4H),3.72(t,J＝2.8Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.6,152.9,150.5,140.3,119.4,66.6,50.8,45.7.。
步骤四：化合物4a(6-吗啉-9-叠氮亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物3a(1.5g，6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后加入叠氮化钠(780mg，12mmol)，65℃反应3h。反应结束后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物4a白色固体(1.5g,5.8mmol)，产率97％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.33(s,1H),5.73(s,2H),4.22(br.s,4H),3.74(t,J＝5.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.2,152.4,150.6,139.7,118.9,66.1,57.0,45.1。
步骤五：化合物5a(1-(6′-吗啉-9′-亚甲基-嘌呤)-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物4a(1.3g，5mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，然后再加入炔丙醛二乙基乙缩醛(640mg，5mmol)，五水硫酸铜(62.5mg，0.25mmol)，抗坏血酸钠(198mg，1mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(10.35g，225mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物5a白色固体(1.02g，3.2mmol)，产率65％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.11(s,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),6.94(s,2H),4.19(br.s,4H),3.71(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ184.8,153.2,152.5,150.3,146.8,139.7,128.9,118.7,66.1,55.1,45.1.。
步骤六：化合物6a(3β-羟基-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备
称取化合物5a(314mg，1mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(290mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物6a(3β-羟基-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)白色固体(533mg，0.9mmol)，产率91％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),7.23-7.22(m,1H),6.88(s,2H),4.45(d,J＝4.7Hz,1H),4.19(br.s,4H),3.70(t,J＝4.7Hz,4H),2.87(dd,J＝17.0,5.3Hz,1H),2.30(ddd,J＝16.2,13.0,2.8Hz,1H),1.83-0.85(m,18H),0.81(s,3H),0.78(s,3H),0.73-0.65(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.0,153.2,152.4,150.3,143.2,139.7,137.2,126.7,119.7,118.8,69.2,66.1,54.8,53.8,48.2,47.3,45.1,44.3,38.1,36.5,35.3,34.1,31.3,31.2,30.6,28.9,28.1,20.1,14.1,12.0.。
实施例2
制备通式所示R1是R2是硫代吗啉即化合物6b(3β-羟基-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物1b(6-硫代吗啉-9-氢-嘌呤)的合成
取化合物6-氯嘌呤(1g，6.5mmol)于100mL烧瓶中，加入甲醇(15mL)，之后依次加入硫代吗啉(805mg，7.8mmol)、三乙胺(789mg，7.8mmol)，回流反应8h。反应完毕后产品析出，过滤得化合物1b淡黄色固体(1.28g，5.8mmol)，产率89％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(br.s,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),4.51(br.s,4H),2.69(t,J＝5.0Hz 4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.9,151.8,151.5,138.3,118.8,47.3,26.3.。
步骤二：化合物2b(6-硫代吗啉-9-羟亚甲基-嘌呤)的合成
取化合物1b(442mg，2mmol)于100mL烧瓶中，加入乙腈(8mL)和水(8mL)，之后加入多聚甲醛(180mg，6mmol)，85℃反应12h。反应完毕后减压蒸馏得化合物2b白色固体(380mg，1.52mmol)，产率76％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(s,1H),8.25(s,1H),6.82(s,1H),5.54(s,2H),4.51(s,4H),2.70(br.s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.4,152.4,150.8,140.5,119.5,66.2,47.9,26.9.。
步骤三：化合物3b(6-硫代吗啉-9-氯亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物2b(1000mg，4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后冰浴条件搅拌滴加氯化亚砜(1428mg，12mmol)，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物3b白色固体(990mg,，3.7mmol)，产率92％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.40(s,1H),6.24(s,2H),5.13(br.s,2H),4.17(br.s,2H),3.00(t,J＝8.0Hz,2H),2.84(d,J＝8.9Hz,2H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ153.4,153.0,150.7,140.5,119.6,50.8,45.0.。
步骤四：化合物4b(6-硫代吗啉-9-叠氮亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物3b(1.6g，6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后加入叠氮化钠(780mg，12mmol)，65℃反应3h。反应结束后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物4b白色固体(1573mg，5.7mmol)，产率95％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.33(s,1H),5.72(s,2H),4.51(br.s,4H),2.71(t,J＝5.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.9,152.4,150.7,139.7,118.9,57.0,47.4,26.4.。
步骤五：化合物5b(1-(6′-硫代吗啉-9′-亚甲基-嘌呤)-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物4b(1.38g，5mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，然后再加入炔丙醛二乙基乙缩醛(640mg，5mmol)，五水硫酸铜(62.5mg，0.25mmol)，抗坏血酸钠(198mg，1mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(10.35g，225mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物3b白色固体(1.1g,3.35mmol)，产率67％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.12(s,1H),8.55(s,1H),8.34(s,1H),6.95(s,2H),4.48(br.s,4H),2.69(t,J＝5.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ184.8,152.9,152.5,150.4,146.8,139.7,129.0,118.8,55.1,47.4,26.3.
步骤六：化合物6b(3β-羟基-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备
称取化合物5b(330mg，1mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(290mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物6b(3β-羟基-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)黄色固体(540mg，0.9mmol)，产率90％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.53(s,1H),8.32(s,1H),7.23(s,1H),6.88(s,2H),4.48–4.44(m,5H),2.87(dd,J＝17.0,5.4Hz,1H),2.68(t,J＝4.6Hz,4H),2.30(ddd,J＝16.1,13.0,2.8Hz,1H),1.83–0.85(m,18H),0.81(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.6,153.4,153.0,150.8,143.7,140.2,137.7,127.3,120.2,119.3,69.7,60.2,55.3,54.3,48.7,47.8,44.8,38.6,37.0,35.8,34.6,31.8,31.7,31.1,29.4,28.6,26.8,21.2,20.6,14.6,14.0,12.5.。
实施例3
制备通式所示R1是R2是环己亚胺即化合物6c(3β-羟基-16-(1′-(6″-环己亚胺-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物1c(6-环己亚胺-9-氢-嘌呤)的合成
取化合物6-氯嘌呤(1g，6.5mmol)于100mL烧瓶中，加入甲醇(15mL)，之后依次加入环己亚胺(773mg，7.8mmol)、三乙胺(789mg，7.8mmol)，回流反应8h。反应完毕后产品析出，过滤得化合物1c白色固体(1.3g，6mmol)，产率93％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),8.18(s,1H),8.08(s,1H),4.34(s,2H),3.84(s,2H),1.78(s,4H),1.50(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.5,151.9,151.1,137.9,118.5,48.9,47.4,28.7,26.3.。
步骤二：化合物2c(6-环己亚胺-9-羟亚甲基-嘌呤)的合成
取化合物1c(434mg，2mmol)于100mL烧瓶中，加入乙腈(8mL)和水(8mL)，之后加入多聚甲醛(180mg，6mmol)，85℃反应12h。反应完毕后减压蒸馏得化合物2c白色固体(355mg，1.4mmol)，产率72％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),8.19(s,1H),6.77(t,J＝11.0Hz,1H),5.51(d,J＝10.6Hz,2H),4.33(s,2H),3.85(s,2H),1.78(s,4H),1.49(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.0,152.5,150.4,140.1,119.2,66.1,49.4,48.1,29.13,27.1,26.7.。
步骤三：化合物3c(6-环己亚胺-9-氯亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物2c(988mg，4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后冰浴条件搅拌滴加氯化亚砜(1428mg，12mmol)，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物3c白色固体(1g,，3.8mmol)，产率95％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.32(s,1H),6.22(s,2H),4.31(s,2H),3.86(s,2H),1.79(s,4H),1.50(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.9,153.0,150.2,140.0,119.1,50.8,49.5,48.2,28.9,27.0,26.7.。
步骤四：化合物4c(6-环己亚胺-9-叠氮亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物3c(1.59g，6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后加入叠氮化钠(780mg，12mmol)，65℃反应3h。反应结束后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物4c淡黄色固体(1.5g，5.5mmol)，产率92％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.28(s,1H),5.72(s,2H),4.32(s,2H),3.86(s,2H),1.79(s,4H),1.50(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.6,152.5,150.3,139.4,118.6,57.0,49.0,47.6,28.5,26.6,26.2.
步骤五：化合物5c(1-(6′-环己亚胺-9′-亚甲基-嘌呤)-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物4c(1.36g，5mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)的混合溶液中，然后再加入炔丙醛二乙基乙缩醛(640mg，5mmol)，五水硫酸铜(62.5mg，0.25mmol),抗坏血酸钠(198mg，1mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(10.35g，225mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物5c白色固体(1.04g，3.2mmol)，产率63％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.13(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),6.93(s,2H),4.29(s,2H),3.83(s,2H),1.77(s,4H),1.48(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ184.8,153.5,152.7,150.0,146.8,139.4,129.0,118.4,55.0,48.9,47.6,40.1,39.9,39.7,39.5,39.3,39.1,38.9,28.4,26.5,26.2.。
步骤六：化合物6c(3β-羟基-16-(1′-(6″-环己亚胺-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备
称取化合物5c(326mg，1mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(290mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，0.8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物6c(3β-羟基-16-(1′-(6″-环己亚胺-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)黄色固体(526mg，0.88mmol)，产率88％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),7.23(s,1H),6.86(s,1H),4.44(d,J＝4.7Hz,1H),4.28(br.s,2H),3.83(br.s,2H),2.87(dd,J＝17.0,5.3Hz,1H),2.30(ddd,J＝16.2,13.0,2.8Hz,1H),1.82–0.85(m,27H)0.81(s,3H),0.78(s,3H),0.71–0.65(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.6,154.0,153.1,150.4,143.7,139.9,137.7,127.3,120.2,118.9,69.7,60.2,55.2,54.3,49.5,48.7,48.1,47.8,44.8,38.6,37.0,35.8,34.6,31.8,31.7,31.1,29.4,29.0,28.6,27.0,26.7,21.2,20.6,14.6,14.6,12.52。.
实施例4
制备通式所示R1是R2是N-Boc-哌嗪即化合物6d(3β-羟基-16-(1′-(6″-(N″′-Boc-哌嗪)-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备。
步骤一：化合物1d(6-(N′-Boc-哌嗪)-9-氢-嘌呤)的合成
取化合物6-氯嘌呤(1g，6.5mmol)于100mL烧瓶中，加入甲醇(15mL)，之后依次加入N-Boc-哌嗪(1452mg，7.8mmol)、三乙胺(789mg，7.8mmol)，回流反应8h。反应完毕后产品析出，过滤得化合物1d白色固体(1.8g，6mmol)，产率92％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),4.21(s,4H),3.47(t,J＝5.1Hz,4H),1.43(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.9,153.1,151.7,151.5,138.3,118.8,79.1,44.4,28.0.。
步骤二：化合物2d(6-(N′-Boc-哌嗪)-9-羟亚甲基-嘌呤)的合成
取化合物1d(608mg，2mmol)于100mL烧瓶中，加入乙腈(8mL)和水(8mL)，之后加入多聚甲醛(180mg，6mmol)，85℃反应12h。反应完毕后减压蒸馏得化合物2d白色固体(527mg，1.58mmol)，产率79％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),8.25(s,1H),6.81(t,J＝11.1,1H),5.53(d,J＝10.8Hz,2H),4.21(s,4H),3.46(t,J＝7.5Hz,4H),1.43(s,9H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ154.4,153.6,152.4,150.8,140.5,119.5,84.5,79.6,66.2,44.9,44.2,28.5.。
步骤三：化合物3d(6-(N′-Boc-哌嗪)-9-氯亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物2d(1.34g，4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后冰浴条件搅拌滴加氯化亚砜(1428mg，12mmol)，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物3d白色固体(1.06g，3mmol)，产率75％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.35(s,1H),6.22(s,2H),4.21(br.s,4H),3.47(s,4H),1.43(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.4,153.5,152.9,150.6,140.4,119.4,79.6,50.8,44.1,28.5.。
步骤四：化合物4d(6-(N′-Boc-哌嗪)-9-叠氮亚甲基-嘌呤)的合成
将化合物3d(2.1g，6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，随后加入叠氮化钠(780mg，12mmol)，65℃反应3h。反应结束后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物4d白色固体(2.09g，5.82mmol)，产率97％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.33(s,1H),5.72(s,2H),4.21(s,4H),3.48(t,J＝5.1Hz,4H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.9,153.2,152.4,150.6,139.8,118.9,79.1,57.0,44.4,28.0.。
步骤五：化合物5d(1-(6′-(N″-Boc-哌嗪)-9′-亚甲基-嘌呤)-1,2,3-三氮唑-4-甲醛)的制备
取化合物4d(1.8g，5mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)的混合溶液中，然后再加入炔丙醛二乙基乙缩醛(640mg，5mmol)，五水硫酸铜(62.5mg，0.25mmol),抗坏血酸钠(198mg，1mmol)室温搅拌5h，之后加入甲酸(10.35g，225mmol)在40℃下搅拌3h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得化合物5d白色固体(1.1g，2.65mmol)，产率53％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),6.94(s,2H),4.18(s,4H),3.47–3.44(m,4H),1.43(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ184.8,153.8,153.1,152.5,150.32 146.8,139.8,128.9,118.8,79.1,55.1,44.0,28.0.。
步骤六：化合物6d(3β-羟基-16-(1′-(6″-(N″′-Boc-哌嗪)-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)的制备
称取化合物5d(413mg，1mmol)和3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(290mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，0.8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物6d(3β-羟基-16-(1′-(6″-(N″′-Boc-哌嗪)-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-17-酮)黄色固体(568mg，0.83mmol)，产率83％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.53(s,1H),7.22(s,1H),6.88(s,2H),4.44(d,J＝4.7Hz,1H),4.18(br.s,4H),3.45(s,4H),2.86(dd,J＝17.1,5.6Hz,1H),2.30(ddd,J＝16.2,13.1,2.8Hz,1H),1.83–1.58(m,6H),1.42(s,9H),1.33–0.88(m,12H),0.81(s,3H),0.78(s,3H),0.72–0.64(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.6,154.3,153.6,152.9,150.8,143.7,140.3,137.7,127.2,120.2,119.3,79.6,69.7,55.3,54.3,48.7,47.8,44.8,38.6,367.0,35.8,34.6,31.8,31.7,31.1,29.4,28.6,28.5,20.6,14.6,12.5.。
实施例5
制备通式所示R1是R2是吗啉即化合物7a(3β-羟基-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备。
步骤：化合物7a(3β-羟基-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备
称取化合物5a(314mg，1mmol)和3β-羟基-5-雄烯-17-酮(288mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，0.8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物7a(3β-羟基-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)白色固体(531mg，0.91mmol)，产率91％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),7.24(s,1H),6.89(s,2H),5.33(d,J＝3.6Hz,1H),4.63(d,J＝4.5Hz,1H),4.19(br.s,4H),3.70(t,J＝4.7Hz,4H),3.32-3.23(m,1H),2.91(dd,J＝17.1,6.4Hz,1H),2.35(ddd,J＝16.2,13.0,2.8Hz,1H),2.22–2.12(m,3H),1.79–1.24(m,18H),1.02–0.95(m,5H),0.87–0.81(m,5H),.13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.0,153.2,152.5,150.3,143.2,141.5,139.7,137.1,126.8,119.9,119.7,118.8,69.9,66.1,54.8,49.7,48.4,47.0,42.2,36.8,36.2,31.4,31.1,30.9,30.6,30.2,28.9,22.0,19.9,19.1,13.9,13.9.。
实施例6
制备通式所示R1是R2是吗啉即化合物8a(4-氮杂-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)的制备。
步骤：化合物8a(4-氮杂-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)的制备
称取化合物5a(314mg，1mmol)和4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮(289mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，0.8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物8a(4-氮杂-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)白色固体(520mg，0.89mmol)，产率89％。
产物的分析数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),7.32(s,1H),7.24(s,1H),6.89(s,2H),4.19(br.s,4H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.97(d,J＝12.2,8.8Hz,1H),2.89(dd,J＝17.1,5.4Hz,1H),2.33(ddd,J＝16.2,13.0,2.8Hz,1H),2.22-2.10(m,2H),1.84–1.59(m,6H),1.40–1.22(m,5H),1.03(qd,J＝13.0,3.6Hz,1H)0.83–0.79(m,7H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,170.2,153.2,152.5,150.3,143.2,139.8,137.1,126.8,119.8,118.8,66.1,59.7,54.8,50.6,47.8,47.4,35.1,33.6,32.8,31.0,28.8,28.4,28.2,26.1,20.0,14.2,11.0.。
实施例7
制备通式所示R1是R2是吗啉即化合物9a(4-氮杂-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-3,17二酮)的制备。
步骤：化合物9a(4-氮杂-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-3,17二酮)的制备
称取化合物5a(314mg，1mmol)和4-氮杂-5-烯-雄甾-3,17二酮(287mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，0.8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物9a(4-氮杂-16-(1′-(6″-吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-3,17二酮)黄色固体(536mg，0.92mmol)，产率92％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),8.74(s,1H),8.52(s,1H),8.33(s,1H),7.25(s,1H),6.89(s,2H),4.90(q,J＝2.2Hz,1H),4.20(br.s,4H),3.71(t,J＝4.7Hz,4H),2.93(dd,J＝17.0,5.3Hz,1H),2.42–2.19(m,4H),1.90–1.63(m,5H),1.51–1.28(m,4H),1.14(td,J＝11.6,4.4Hz,1H)1.05(s,3H),0.87(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,167.8,153.2,152.5,150.3,143.2,140.8,139.8,137.0,126.9,119.8,118.8,100.6,66.1,54.8,48.3,47.6,47.1,33.6,31.0,30.9,30.2,28.8,28.2,19.8,18.5,14.0.。
实施例8
制备通式所示R1是R2是吗啉即化合物7b(3β-羟基-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备。
步骤：化合物7b(3β-羟基-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)的制备
称取化合物5b(330mg，1mmol)和3β-羟基-5-烯-17-酮(288mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，0.8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物6b(3β-羟基-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5-雄烯-17-酮)黄色固体(538mg，0.9mmol)，产率90％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),7.25(s,1H),6.89(s,2H),5.33(d,J＝3.4Hz,1H),4.63(d,J＝4.5Hz,1H),4.48(br.s,4H),3.31–3.24(m,1H),2.92(dd,J＝17.0,5.4Hz,1H),2.69–2.67(m,4H),2.35(ddd,J＝16.1,13.0,2.6Hz,1H),2.21–2.12(m,3H),1.79–1.62(m,5H),1.53-1.22(m,4H),1.11–0.92(m,6H),0.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ208.0,152.9,152.5,150.3,143.2,141.5,139.7,137.1,126.8,120.0,119.8,118.8,69.9,64.9,56.0,54.8,49.7,48.4,47.0,42.2,36.8,36.2,31.4,31.1,30.6,30.3,28.9,26.4,20.0,19.1,18.6,15.2,13.9.。
实施例9
制备通式所示R1是R2是吗啉即化合物8b(4-氮杂-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)的制备。
步骤：化合物8b(4-氮杂-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)的制备
称取化合物5b(330mg，1mmol)和4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮(289mg，1mmol)，溶解于乙醇中，然后再加入催化剂KF/Al2O3(128mg，0.8mmol)在80℃搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得白色固体，乙醇重结晶，得到化合物8b(4-氮杂-16-(1′-(6″-硫代吗啉-9″-亚甲基-嘌呤)-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-5α-雄甾-3,17二酮)白色固体(530mg，0.88mmol)，产率88％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),7.32(s,1H),7.24(s,1H),6.89(s,2H),4.48(br.s,4H),2.97(dd,J＝12.2,3.4Hz,1H),2.90(dd,J＝17.2,5.6Hz,1H),2.69–2.67(m,4H),2.33(ddd,J＝16.1,12.8,2.7Hz,1H),2.19–2.15(m,2H),1.84–1.59(m,6H),1.36–1.23(m,5H),1.08–0.96(m,1H),0.83–0.79(m,7H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.9,170.2,152.9,152.5,150.3,143.2,139.7,137.1,126.9,119.8,118.8,59.7,54.8,50.6,47.8,47.4,35.1,33.6,32.8,31.0,28.8,28.4,28.2,26.3,26.1,20.0,14.2,11.0.。
表1本专利中所涉及到的新化合物的编号和化学结构
目标化合物的肿瘤细胞抑制活性试验：
采用本发明实施例制得的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物(6a-9d)对人胃癌细胞(MGC-803、SGC-7901)、前列腺癌细胞株(PC-3)进行细胞毒性试验。采用MTT法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度本发明制得的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物，于37℃、体积百分含量5％CO2下培养细胞72h，同时进行三个平行实验，与对照组进行比较。加入MTT，继续培养3-4h，活细胞内将形成蓝紫色不溶物甲躜，移除培养液，加入DMSO，室温下振荡15分钟，使甲躜充分溶解，用酶标仪测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，其中部分结果如表2所示。
表2本发明1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物抗肿瘤活性测试结果(IC50，μM)
由表2看出，所测化合物对三种癌细胞都有一定的抑制活性，化合物8a对MGC-803抑制活性最好，化合物7b对SGC-7901的抑制活性最好，8b对PC3的抑制活性最好。
Claims (6)
1.1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物，其特征在于，具有以下通式：
其中，所述R1对通式中虚线部分进行修饰，代表 所述R2为吗啉硫代吗啉环己亚胺N-Boc-哌嗪
2.如权利要求1所述的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物，其特征在于，选如下化合物：
3.如权利要求2所述的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物，其特征在于，选如下化合物：8a,7b,8b。
4.制备权利要求1所述的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物1a、1b、1c、1d的合成：将6-氯嘌呤加入甲醇中，然后加入吗啉或硫代吗啉或环己亚胺或N-Boc-哌嗪，之后加入三乙胺，回流、搅拌反应，反应结束，后处理得化合物1a或1b或1c或1d；
(2)化合物2a、2b、2c、2d的合成：将化合物1a或1b或1c或1d溶于乙腈与水的混合溶液中，再加入多聚甲醛，80℃～85℃搅拌反应，反应结束，后处理得化合物2a或2b或2c或2d；
(3)化合物3a、3b、3c、3d的合成：将化合物2a或2b或2c或2d溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，随后冰浴条件搅拌滴加氯化亚砜，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束，后处理得化合物3a或3b或3c或3d；
(4)化合物4a、4b、4c、4d的合成：将化合物3a或3b或3c或3d溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入叠氮化钠搅拌反应，随后在60℃～65℃下搅拌反应，后处理得化合物4a或4b或4c或4d；
(5)化合物5a、5b、5c、5d的合成：将化合物4a或4b或4c或4d溶于四氢呋喃和水溶液中，随后依次搅拌加入炔丙醛二乙基乙缩醛、五水硫酸铜溶液以及抗坏血酸钠反应，随后向其中加入甲酸继续搅拌反应，反应结束，后处理得化合物5a或5b或5c或5d；
(6)化合物1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物的合成：将化合物5a或5b或5c或5d与3β-羟基-5α-雄甾-17-酮或3β-羟基-5-雄烯-17-酮或4-氮杂-5α-雄甾-3,17二酮或4-氮杂-5烯-雄甾-3,17二酮溶于乙醇中，再加入催化剂KF/Al2O3，回流、搅拌反应，反应结束，后处理得1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物。
5.权利要求1、2或3所述的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成分，用于制备抗肿瘤药物。
6.权利要求5所述的1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗、预防前列腺癌或胃癌药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811227777.6A CN109293727A (zh) | 2018-10-22 | 2018-10-22 | 1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物、其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811227777.6A CN109293727A (zh) | 2018-10-22 | 2018-10-22 | 1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物、其合成方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109293727A true CN109293727A (zh) | 2019-02-01 |
Family
ID=65157582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811227777.6A Pending CN109293727A (zh) | 2018-10-22 | 2018-10-22 | 1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物、其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109293727A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113661163A (zh) * | 2019-02-28 | 2021-11-16 | 国立大学法人大阪大学 | 用于修饰蛋白质和/或肽的分子 |
| WO2024020333A3 (en) * | 2022-07-17 | 2024-03-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Kinase inhibitors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103483414A (zh) * | 2013-08-30 | 2014-01-01 | 郑州大学 | 一种4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物及其制备、应用 |
| CN107236016A (zh) * | 2017-07-14 | 2017-10-10 | 郑州大学 | 一种含1,2,3‑三氮唑的甾体嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-10-22 CN CN201811227777.6A patent/CN109293727A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103483414A (zh) * | 2013-08-30 | 2014-01-01 | 郑州大学 | 一种4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物及其制备、应用 |
| CN107236016A (zh) * | 2017-07-14 | 2017-10-10 | 郑州大学 | 一种含1,2,3‑三氮唑的甾体嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HAO GUO 等: "Synthesis, characterization and biological evaluation of some 16β-azolyl-3β-amino-5α-androstane derivatives as potential anticancer agents", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| TATSIANA S. DALIDOVICH 等: "New azole derivatives of [17(20)E]-21-norpregnene: Synthesis and inhibition of prostate carcinoma cell growth", 《STEROIDS》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113661163A (zh) * | 2019-02-28 | 2021-11-16 | 国立大学法人大阪大学 | 用于修饰蛋白质和/或肽的分子 |
| EP3932912A4 (en) * | 2019-02-28 | 2022-09-07 | Osaka University | MOLECULE FOR MODIFICATION BY A PROTEIN AND/OR A PEPTIDE |
| WO2024020333A3 (en) * | 2022-07-17 | 2024-03-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Kinase inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105712932B (zh) | 一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物的制备和应用 | |
| CN112110969B (zh) | 3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106866572B (zh) | 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN104844631A (zh) | 铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用 | |
| CN109293727A (zh) | 1-甲基嘌呤-4-亚甲基雄甾-三氮唑衍生物、其合成方法和应用 | |
| CN114133390A (zh) | 一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104151391B (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107417695A (zh) | 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 | |
| CN107573318A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的新型棉酚席夫碱类衍生物及其合成方法 | |
| CN107722101A (zh) | 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109232703A (zh) | 含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物 | |
| CN104610212B (zh) | 淫羊藿素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN109336940A (zh) | 一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102382164A (zh) | 蟾蜍内酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN104771392A (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
| CN115181156A (zh) | 常春藤皂苷元衍生物及在制备抗肿瘤作用药物中的应用 | |
| CN104844632A (zh) | 一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用 | |
| CN105949139B (zh) | 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用 | |
| CN108358927A (zh) | 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用 | |
| CN102070573B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯化合物及其应用 | |
| CN105367575B (zh) | 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN106674180B (zh) | 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109734715A (zh) | 一类高效的dna靶向抗肿瘤药物及其合成方法和应用 | |
| CN109776575A (zh) | 川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用 | |
| CN104672191B (zh) | 胡枝子酚e1类化合物及制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190201 |