CN115181156A - 常春藤皂苷元衍生物及在制备抗肿瘤作用药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了常春藤皂苷元衍生物及在制备抗肿瘤作用药物中的应用，利用化学合成方法，对常春藤皂苷元成功地进行了结构修饰，获得了一系列新的常春藤皂苷元衍生物，具有抗肿瘤活性的化合物，提高其药理活性，增强其成药性。本发明提供的常春藤皂苷元化合物的制备方法，具有原料来源丰富，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。所制备的新型常春藤皂苷元衍生物，用人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞、人结肠癌细胞、人结肠癌细胞、人肝癌细胞和人肝癌细胞等六种癌细胞来评价其对癌细胞的抗增殖活性，证实了这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分，具有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及常春藤皂苷元衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用，更具体的涉及常春藤皂苷元衍生物在治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
目前，癌症是仅次于心血管疾病的第二大人类死亡原因。由于癌症的严重性，它被认为是公共医疗系统最大的社会和经济问题之一。
近年来，天然植物源性抗肿瘤药物的发现引起了药物化学家的极大关注。其中，植物活性成分的研究和结构修饰在抗肿瘤药物领域也发挥了重要作用。常春藤皂苷元主要来源于五加科常春藤属植物中华常春藤的提取物，是一种从植物中分离得到的五环三萜类化合物，广泛分布于多种植物中，如续断、威灵仙、白头翁、金银花、预知子等。常春藤皂苷元具有较好的生物活性。然而常春藤皂苷元具有溶解性差、生物利用度低、口服给药效果差等特点，从而使常春藤皂苷元的临床应用受到限制。
发明内容
本发明的目的是提供常春藤皂苷元衍生物，并且公开了常春藤皂苷元衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤有关的疾病，如肺癌、乳腺癌、结肠癌或肝癌；所 述药物为抗肿瘤药物。
本发明公开的常春藤皂苷元衍生物(简称化合物1-13)，是一类新的化合物，其 化学结构通式如下所示：
其中，R选自-H、4-F、4-Cl、3,4-Cl、4-OCH3、3,4-OCH3、3,4,5-OCH3、4-CH3、4-NO2中的任意一种，X为
所述含氮杂环选自1,2,3-三唑和3H-1,2,4-三唑-3-酮中的任意一种；
所述芳环的取代基选自-H、4-F、4-Cl、3,4-Cl、4-OCH3、3,4-OCH3、3,4,5-OCH3、4-CH3、4-NO2中的任意一种，X为
本发明还提供了上述春藤皂苷元衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将常春藤皂苷元(0.11~0.15 mmol)、K2CO3 (0.28~0.32 mmol)、DMF (5 mL)分别与不同取代基的苯基-1,2,3-三唑或不同取代基的苯基-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.13~0.17mmol)的混合物在60℃剧烈搅拌6小时。反应完成后，倒入碎冰中；混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥；蒸发溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化得到目标化合物1-13。
本发明通过实验证实，本发明所述常春藤皂苷元衍生物具有良好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分。
这些抗肿瘤药物的活性成分可以是选自常春藤皂苷元及结构式1-13的化合物中的一种或几种。
在以上述化合物为活性成分的药物中，需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的积极效果在于：
通过对常春藤皂苷元结构修饰，获得了一系列新的常春藤皂苷元衍生物；通过实验证实常春藤皂苷元衍生物可抑制人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人结肠癌细胞(HCT116)、人结肠癌细胞(SW620)、人肝癌细胞(HepG-2)和人肝癌细胞(BEL7402)等癌细胞的存活，从而达到抑制癌症的效果，具有良好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分；本发明常春藤皂苷元衍生物的制备方法具有原料来源丰富，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。
附图说明
图1为本发明化合物1的高分辨质谱图；
图2为本发明化合物2的高分辨质谱图；
图3为本发明化合物3的高分辨质谱图；
图4为本发明化合物4的高分辨质谱图；
图5为本发明化合物5的高分辨质谱图；
图6为本发明化合物6的高分辨质谱图；
图7为本发明化合物7的高分辨质谱图；
图8为本发明化合物8的高分辨质谱图；
图9为本发明化合物9的高分辨质谱图；
图10为本发明化合物10的高分辨质谱图；
图11为本发明化合物11的高分辨质谱图；
图12为本发明化合物12的高分辨质谱图；
图13为本发明化合物13的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。
实施例1：
本发明结构式为1的化合物的制备
1）合成反应
将常春藤皂苷元(0.13 mmol)、K2CO3 (0.3 mmol)、DMF (5 mL)与4-(chloromethyl)-1-phenyl-1H-1,2,3-triazole (0.13 mmol)的混合物装在25 mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2）萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥；萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3）硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶（200-300目）混合拌样，减压蒸干，加至装有硅胶（200-300目）的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇（100:1）系统梯度洗脱，收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并；得到结构式为1的化合物：
其高分辨质谱图如图1所示；谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例2：
本发明结构式为2的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.3mmol)、K2CO3(0.3mmol)、DMF(5mL)与 4-(chloromethyl)-1-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,3-triazole(0.14mmol)的混合物装在25mL圆 底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(100:1)系统梯度洗脱，收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并；得到结构式为2的 化合物：
其高分辨质谱图如图2所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例3：
本发明结构式为3的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.13mmol)、K2CO3(0.3mmol)、DMF(5mL)与 4-(chloromethyl)-1-(3,4-dichlorophenyl)-1H-1,2,3-triazole(0.13mmol)的混合物装在25mL 圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(100:1)系统梯度洗脱，收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并；得到结构式为3的 化合物：
其高分辨质谱图如图3所示；谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例4：
本发明结构式为4的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.13mmol)、K2CO3(0.3mmol)、DMF(5mL)与 4-(chloromethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole(0.15mmol)的混合物装在25mL 圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(100:1)系统梯度洗脱，收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为4的 化合物：
其高分辨质谱图如图4所示；谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例5：
本发明结构式为5的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.13mmol)、K2CO3(0.3mmol)、DMF(5mL)与 4-(chloromethyl)-1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole(0.14mmol)的混合物装在25mL圆底 烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(100:1)系统梯度洗脱，收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为5的 化合物：
其高分辨质谱图如图5所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例6：
本发明结构式为6的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-phenyl-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.17mmol)的混合物装在25 mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为6的 化合物：
其高分辨质谱图如图6所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例7：
本发明结构式为7的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-(4-fluorophenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.16mmol)的混合 物装在25mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为7的 化合物：
其高分辨质谱图如图7所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例8：
本发明结构式为8的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-(4-chlorophenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.17mmol)的混合 物装在25mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为8的 化合物：
其高分辨质谱图如图8所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例9：
本发明结构式为9的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-(3,4-dichlorophenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.15mmol)的 混合物装在25mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为9的 化合物：
其高分辨质谱图如图9所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例10：
本发明结构式为10的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.16mmol)的混 合物装在25mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为10的 化合物：
其高分辨质谱图如图10所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例11：
本发明结构式为11的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.16mmol)的 混合物装在25mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为11的 化合物：
其高分辨质谱图如图11所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例12：
本发明结构式为12的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.16mmol) 的混合物装在25mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为12的 化合物：
其高分辨质谱图如图12所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实施例13：
本发明结构式为13的化合物的制备
1)合成反应
将常春藤皂苷元(0.15mmol)、K2CO3(0.32mmol)、DMF(5mL)与 2-(2-bromoethyl)-2,4-dihydro-4-(4-methylphenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one(0.17mmol)的混合 物装在25mL圆底烧瓶中，在油浴锅中60℃剧烈搅拌6小时；
2)萃取
将反应完成后的反应产物倒入碎冰中，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥。萃取液减压浓缩至干，得到粗产物；
3)硅胶柱纯化
将所得粗产物溶于少量二氯甲烷，与0.5g注色谱硅胶(200-300目)混合拌样，减压蒸 干，加至装有硅胶(200-300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷-甲醇(80:1)系统梯度洗脱， 收集洗脱组分，采用TLC分析方法将所得到的相同洗脱组分合并。得到结构式为13的 化合物：
其高分辨质谱图如图13所示。谱图结果表明，所得化合物结构正确。
实验例1：
通过一下实验表明本发明化合物1-13具有抗肿瘤活性
1)实验材料
仪器与试剂：CO2培养箱；酶标仪(ELx 800,BioTek,Highland Park,Winooski,VT,USA)； DMEM细胞培养基(Sigma-Aldrich)；胎牛血清(Sigma-Aldrich)；青霉素-链霉素双抗混合液(Biological Industries)；胰蛋白酶(Biological Industries)；二甲基亚砜(Sigma-Aldrich)；MTT试剂(Sigma-Aldrich)；
测试用细胞株：非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人结肠癌细胞(HCT116)、人结肠癌细胞(SW620)、人肝癌细胞(HepG-2)和人肝癌细胞(BEL7402)，均购 自中国科学院细胞库；
测试样品：化合物1-13，纯度在95％以上，各化合物均以DMSO溶解后稀释；
2)实验方法
采用MTT法分别测定化合物1-13对A549、MCF-7、HCT116、SW620、HepG-2和BEL7402等癌细胞的细胞存活率的影响；30μM的化合物1-13处理A549、MCF-7、HCT116、 SW620、HepG-2和BEL7402细胞48h，然后加入MTT试剂(终浓度为2mg/mL)孵育 4h，孵育后，取出MTT溶液，并在每个孔中加入150mL的DMSO进行染色；在室温 下剧烈摇动10min以确保完全溶解。在波长为492nm的酶标仪上读取光密度(OD)，然 后分析数据，计算细胞抑制率[抑制率＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％]；
3)实验结果
根据MTT法测试结果，计算本发明化合物1-13对上述细胞的抑制率，结果如表1所示。
表1化合物1-13在30μM浓度下对细胞的生长抑制作用：
NA:antiproliferative activity<10％.
结论：本发明的常春藤皂苷元衍生物(化合物1-13)具有良好的抗肿瘤活性，可作为抗 肿瘤药物的活性成分。
应用例1：
药物组合物
每片含100mg活性成分的1000片片剂配方：
化合物1-13---------------------------50g
微晶纤维素---------------------------5g
羟丙基甲基纤维素---------------------3g
玉米淀粉-----------------------------20g
乳糖---------------------------------120g
硬质酸镁-----------------------------3g
滑石---------------------------------3g
干淀粉-------------------------------5g
上述化合物1-13为化合物1-13其中一种，所用剂量应适应与疾病的性质和严重程度， 给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.1mg-1.0g之间变化，而且可以一次或数次给药。
Claims (5)
1.一系列常春藤皂苷元衍生物，其特征在于化学结构通式如下所示：
其中，R选自-H、4-F、4-Cl、3,4-Cl、4-OCH3、3,4-OCH3、3,4,5-OCH3、4-CH3、4-NO2中的任意一种；X为
2.根据权利要求1所述的常春藤皂苷元衍生物，其特征在于：
所述含氮杂环选自1,2,3-三唑和3H-1,2,4-三唑-3-酮中的任意一种；
所述芳环的取代基选自-H、4-F、4-Cl、3,4-Cl、4-OCH3、3,4-OCH3、3,4,5-OCH3、4-CH3、4-NO2中的任意一种；X为
3.以权利要求1所述的常春藤皂苷元衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.11～0.15mmol的常春藤皂苷元、0.28～0.32mmol的K2CO3、5mL的DMF分别与不同取代基的苯基-1,2,3-三唑或不同取代基的苯基-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.13～0.17mmol)的混合物在60℃剧烈搅拌6小时；
2)反应完成后，倒入碎冰中；混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥；蒸发溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化得到目标化合物1-13。
4.以权利要求1所述的常春藤皂苷元衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.以权利要求1所述的常春藤皂苷元衍生物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可接受的载体物质和/或辅剂制成药物学上的任何药物制剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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