BR112012014893B1 - Processo para a preparação de hormônios da tireoide e sais dos mesmos - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de hormônios da tireoide e sais do mesmo. a presente invenção refere-se geralmente a um processo para a preparação de derivados de l-tiroxina. mais em particular, a presente invenção refere-se a uma reação de iodação de um derivado aromático com um agente de iodação apropriado, de modo a render o composto iodado relacionado como sal de dissódio, o qual pode representar um intermediário útil para a síntese do sal de monossódio de l-tiroxina, e a forma livre do mesmo.
Description
[01] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de hormônios da tireoide compreendendo a reação de iodação de um substrato aromático com um agente de iodação apropriado, de modo a render o composto iodado relacionado e sais dos mesmos.
[02] Os derivados hormonais são uma classe de compostos que desempenha um importante papel biológico em várias transformações metabólicas essenciais. Dentre a dita classe, os hormônios da tireoide e, particularmente, os compostos de bifenila iodados tais como, por exemplo, tiroxina (ácido (2S)-2-amina-3-[4-(4-hidróxi-3,5-di- iodoxifenossil)-3,5-di-iodofenil]propanoico),frequentemente abreviado como T4, e tri-iodotironina (T3), representam moléculas chave importantes, estando envolvidos no controle da taxa de vários processos metabólicos no corpo. Em particular, o sal monossódico de ambas L-tiroxina e L-tri- iodotironina são amplamente empregados no tratamento de várias patologias relacionadas ao mau funcionamento da tireoide.
[03] Uma variedade de processos para a preparação de T4 e T3 tem sido descrita no passado, inicialmente pelo uso de fontes naturais animais como material de partida (vide US 2.889.363), e depois pela síntese enzimática ou biomimética (vide US 2.889.364). Uma melhora adicional tem sido descrita em WO 96/11904 (Baxter), onde um acoplamento oxidativo organometálico é realizado a fim de obter o derivado de cloridrato de tiroxina, subsequentemente convertido no sal de sódio correspondente, conforme apropriado. IT 1302201 (Bracco) descreveu um processo para a síntese do sal de monossódio de L-tiroxina com um rendimento total melhorado em comparação a um processo similar conhecido na técnica (vide, por exemplo, Chalmers et al., J. Chem. Soc 1949, 3424). De acordo com o ensinamento da técnica anterior, a preparação do sal monossódico de L-tiroxina ocorre, na maioria dos casos, por uma apropriada e controlada acidificação do sal de dissódio correspondente, substancialmente segundo o esquema I abaixo:
[04] Tipicamente, a reação pode ser realizada reagindo o sal dissódico com um ácido inorgânico forte, por exemplo, ácido clorídrico, seguido por uma regulação adequada do pH usando uma base alcalina, tal como Na2CO3.
[05] Por sua vez, o sal dissódico anteriormente indicado como o composto II pode ser preparado, por exemplo, como descrito em IT 1302201 (Bracco), de acordo com o Esquema II abaixo: Esquema II
[06] Como mostrado esquematicamente acima, o di-iodo tironina 3,5 (composto I) reage com o amplamente utilizado sistema KI/I2 como o agente de iodação de escolha (vide, por exemplo, Taylor et al. The Ohio Journal of Science, vol. 53, 37 -41, 1953), em um meio aquoso e na presença de uma amina adequada.
[07] A mistura assim obtida de sais de mono e dipotássio (aqui em geral referida como "mistura de sal de potássio") é submetida a uma separação subsequente e as etapas de purificação, incluindo: (a) adição de um ácido orgânico; (b) a separação da assim obtida "forma livre" (como um precipitado); e (c) adição final de um excesso de hidróxido de sódio para obter o sal de dissódio de L-tiroxina da fórmula II.
[08] O requerente descobriu agora um novo processo pelo qual o composto II pode ser diretamente obtido por uma conversão do composto I, substancialmente evitando as etapas suplementares (a-c) acima mencionados.
[09] Em particular, verificou-se agora que usando Nal/I2 no lugar de KI/I2 como o sistema de iodação, a iodação da 3,5-di-iodo tironina da fórmula I conduz ao sal de dissódio de L-tiroxina II, em uma etapa e com altos rendimentos e graus de pureza. Surpreendentemente, na verdade, e diferente para o derivado de sal de potássio correspondente da técnica anterior, o composto II, assim, é substancialmente insolúvel no meio da reação, e pode ser prontamente coletado como tal, ou mesmo empregado como intermediário, quer na preparação do sal monossódico correspondente ou na preparação da forma livre do mesmo, como descrito abaixo.
[10] A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação dos sais de sódio do derivado de hormônio da tireoide tiroxina (T4), e a forma livre do mesmo, diretamente iodando a 3,5-di-iodo-tironina da fórmula I na presença de Nal e I2.
[11] Em particular, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de hormônio da tireoide, que compreende a reação do composto da fórmula I:
com um agente de iodação compreendendo Nal e I2, na presença de uma amina alifática, para obter o derivado dissódico da fórmula II 
[12] Preferivelmente, a razão molar entre o Nal e I2 no agente de iodação de escolha é de 1 a 4, mais preferencialmente, de 2 a 3, enquanto que a amina alifática é preferencialmente selecionada a partir de aminas monolineares (Ci-C4), sendo a etilamina mais preferida.
[13] A adição do agente de iodação é realizada na presença de um solvente aquoso, de preferência na presença de água, a uma temperatura de preferência não superior a 25 °C, mais preferivelmente a uma temperatura não superior a 22 °C, durante cerca de 3 a 4 horas.
[14] Uma vez que a reação de iodação é completada, um precipitado que compreende o sal dissódico II como um produto bruto, é obtido. O pH final é preferencialmente ajustado para valores básicos de pelo menos 11, preferencialmente usando uma base inorgânica, e o sal de dissódio de L-tiroxina II obtido como composto puro é então coletado, preferencialmente por precipitação a partir de uma solução hidroalcoólica. Preferencialmente, a referida solução é uma mistura de água/álcool (C1-C4) inferior a uma temperatura, e a precipitação é realizada por aquecimento da solução a uma temperatura de cerca de 50 a 70°C seguido de resfriamento a uma temperatura de cerca de 5 a 15°C. O assim obtido sal de dissódio de L-tiroxina em forma pura pode ser armazenado como tal ou utilizado como intermediário na preparação do sal de monossódio correspondente da fórmula III ou na preparação da forma livre correspondente do mesmo da fórmula IV.
[15] Por conseguinte, e de acordo com um aspecto adicional da invenção, o sal de dissódio de L-tiroxina II, é utilizado na preparação do correspondente sal de monossódio de L-tiroxina da fórmula III.
[16] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o presente processo permite a preparação de composto III por meio de uma etapa de basificação/acidificação de uma solução aquosa do derivado de dissódio II, sendo este último preparado de acordo com a presente invenção, de modo a obter um pH variando entre 9 e 11. Preferencialmente, tal etapa é realizada por adição de um ácido orgânico fraco para uma solução alcalina aquosa do derivado de dissódio II, a uma temperatura de pelo menos 70°C. Preferencialmente, a temperatura do processo na formação do derivado de monossódio da fórmula III é composta a partir de cerca de 70°C até cerca de 95°C, ainda mais preferivelmente de cerca de 75°C até cerca de 85°C.
[17] Um ácido orgânico preferido é o ácido acético, enquanto a solução alcalina preferida é uma solução do composto II, em água destilada, na presença de Na2CO3 ou NaOH. De acordo com uma outra modalidade preferida, o teor de água da solução alcalina do composto II é composta de cerca de 11 a cerca de 25 p/p, mais preferivelmente de cerca de 11 a cerca de 15 p/p.
[18] De um modo semelhante, e de acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação da forma livre da L-tiroxina de fórmula IV
por meio de uma etapa de basificação/acidificação de uma solução aquosa do sal dissódico II, sendo este último preparado de acordo com a presente invenção, de modo a obter um pH inferior a 8, de preferência inferior a 6.
[19] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de hormônio da tireoide que compreende a reação do composto da fórmula I,
com um agente de iodação compreendendo, ou, de preferência consistindo em Nal e I2, na presença de uma amina alifática, para obter o derivado de dissódio da fórmula II.
[20] O agente de iodação do presente invento é preferencialmente preparado por dissolução de Nal e I2 em um meio aquoso, preferencialmente em água, mais preferencialmente em água destilada. Tal solução aquosa a seguir referida como "sistema Nal/I2", pode ser vantajosamente preparado quer no momento da utilização (isto é, imediatamente antes de a reação de iodação), ou de antemão (por exemplo, a partir de poucos a várias horas antes) e mantida a temperatura ambiente antes da sua utilização. De acordo com uma forma de realização da invenção, a razão molar entre Nal e I2 em que o agente iodizante é de 2 a 3, de preferência 2,40-2,70.
[21] Numa modalidade prática preferida, o di-iodo tironina 3,5 da fórmula I é suspenso em um meio aquoso, preferencialmente água, e mais preferencialmente água destilada, na presença de uma amina orgânica adequada.
[22] Aminas preferidas são, por exemplo, aminas alifáticas (C1-C4), em particular aminas monolineares (C1C4), incluindo, metilamina inter alia, etilamina, propilamina e suas misturas, sendo etilamina mais preferida. O sistema Nal/I2 é subsequentemente adicionado ao longo de cerca de 2 a 5 horas, a uma temperatura igual ou inferior a 25°C, de preferência não superior a 22°C. Preferencialmente, a razão molar do sistema Nal/I2 com respeito ao composto da fórmula I é de pelo menos 1:2, ainda mais preferencialmente a razão molar é composta 1:2 - 1:4.
[23] Uma vez que a adição estiver completa, a mistura de reação é deixada a reagir a temperatura ambiente (isto é, desde cerca de 20°C até cerca de 35°C), a partir de, pelo menos, uma hora, e uma vez que a reação está completa, o excesso de amina é destilado, por exemplo sob pressão reduzida, e um ácido orgânico fraco (o que significa um ácido tendo um logarítmico ácido de dissociação constante pKa superior a -2), preferencialmente ácido acético, é adicionado a uma temperatura desde cerca de 10°C até cerca de 20°C, obtendo-se assim um precipitado contendo o sal de dissódio de L-tiroxina da fórmula II como um produto bruto. De acordo com uma modalidade preferida, o produto bruto assim obtido é purificado por precipitação, dissolvendo-o em uma solução hidroalcoólica, preferencialmente em uma mistura de mistura de água destilada /álcool (C1-C4) inferior, ainda mais preferencialmente numa mistura de água destilada/etanol, aquecendo a referida solução a uma temperatura de 40°C a 80°C, seguido por resfriamento da solução aquecida a uma temperatura desde cerca de 5°C a cerca de 20°C, por exemplo por meio de um banho de gelo/água. Preferencialmente, a proporção em peso da água para o álcool na mistura hidroalcoólica é 1:9, ainda mais preferencialmente 1:7. Antes de aquecer a solução, o pH é ajustado para valores básicos, de preferência superiores a 11, por adição de uma base. Entre as bases que podem ser utilizadas neste contexto, uma solução aquosa da base inorgânica comum tais como hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos, e similares podem ser convenientemente empregados, enquanto NaOH aquoso é preferido, e Na2CO3 aquoso é ainda mais preferido.
[24] O sal de dissódio de L-tiroxina II é assim coletado como precipitado, por exemplo, por filtração, com rendimentos altos (até 88%) e com um alto grau de pureza (99% por HPLC) em uma economia de tempo e procedimento fiável, começando a partir do di-iodo 3,5 derivado da fórmula I e substancialmente sem isolar qualquer composto intermediário.
[25] De nota, como o composto II é opticamente ativo, o processo da presente invenção permite a sua preparação a partir do isômero óptico ativo correspondente, por totalmente de retenção da configuração no estereocentro durante o curso da reação. Quaisquer isômeros ópticos do composto II (isto é, a forma (S) e a (R), bem como quaisquer mistura racêmica deste) são para ser concebidos como incluídos no âmbito da presente invenção.
[26] Como anteriormente mencionado, o derivado dissódico da fórmula II pode ser convenientemente armazenado, como tal, ou, alternativamente, pode ser utilizado como precursor tanto do sal de monossódio de L- tiroxina da fórmula III, ou na preparação da forma livre de L-tiroxina da fórmula IV, por uma regulação do pH adequada de uma solução aquosa de II, e a consequente precipitação do produto de escolha, tal como ilustrado no Esquema III abaixo:
[27] Nesta direção, o sal de monossódico de L-tiroxina da fórmula III pode ser obtido a partir do derivado de dissódio correspondente II, por exemplo, de acordo com o método descrito em IT1302201 (Bracco), o qual basicamente consiste em ajustar o pH de uma solução ácida de II para um valor de cerca de 10, pela adição de Na2CO3, (isto é, pelo aumento do pH), em alta temperatura. Notavelmente, verificou-se que quando o sal de dissódio de L-tiroxina da fórmula II é obtido de acordo com a presente invenção, o derivado de monossódio III é obtido em mais altos rendimentos e grau de pureza (cerca de 90% partindo de II, e 80% do rendimento total de I, % da área de HPLC: 99%, vide Exemplo 3 na parte experimental). De acordo com uma modalidade preferida adicional da invenção, verificou-se também que o derivado de monossódio III pode ser obtido em rendimentos ainda mais altos pela realização da etapa de regularização do pH pela adição de um ácido, tais como um ácido fraco orgânico, a uma solução aquosa alcalina do composto II (isto é, pela redução do pH), em uma alta temperatura.
[28] Portanto, é um aspecto adicional da presente invenção um processo para a preparação de derivado de monossódio de L-tiroxina da fórmula III compreendendo a adição de um ácido a uma solução aquosa alcalina do sal de dissódio correspondente da fórmula II, em uma temperatura de pelo menos 70°C, a um pH compreendido de 9 a 11, seguido pelo resfriamento a uma temperatura compreendida de cerca de 0°C a cerca de 25°C. Preferivelmente, o ácido é adicionado a uma solução a uma temperatura compreendida de cerca de 70°C a 95°C, mais preferivelmente de cerca de 75°C a 88°C e ainda mais preferivelmente, de cerca de 82°C a cerca de 85°C. Preferivelmente, o sal de dissódio da fórmula II é obtido como anteriormente relatado, e de acordo com outra modalidade preferida, o pH é ajustado a um valor de cerca de 10.
[29] O pH é monitorado, por exemplo, por meio de um equipamento de eletrodo de pH ou por qualquer outro método convencional.
[30] Com o termo "solução aquosa alcalina do composto II" entende-se uma solução contendo o dito derivado de dissódio em uma solução aquosa de base alcalina. As bases alcalinas preferidas compreendem as bases de hidróxido alcalino ou de carbonato selecionadas dentre Na2CO3 e NaOH, enquanto o meio aquoso é preferivelmente água ou mesmo mais preferivelmente água destilada.
[31] Como apresentado acima, a solução aquosa alcalina de II é aquecida, e o ácido de escolha é adicionado, preferivelmente em gotas. Um exemplo representativo de um ácido apropriado pode ser um ácido inorgânico ou orgânico, preferivelmente um ácido orgânico fraco, ainda mais preferivelmente ácido acético.
[32] Após a adição do ácido, a solução resultante é resfriada a uma temperatura preferivelmente compreendida de cerca de 10°C a cerca de 20°C, por exemplo pelo uso de um banho de água/gelo, sobre um espaço de tempo de cerca de 2 a 5 horas, assim obtendo o sal de monossódio de L-tiroxina III como precipitado. Este último é adequadamente coletado, preferivelmente, por filtração em uma forma sólida característica e apropriada, em muito alto rendimento (até 95% de II e mais do que 85% de I) e com um alto grau de pureza (99% de HPLC), como indicado na parte experimental aqui abaixo.
[33] Antes desta coleta, a torta de filtro é opcionalmente lavada com água, ou com uma solução hidroalcoólica, preferivelmente etanol aquoso, para facilitar a recuperação do sólido.
[34] O teor da água da solução alcalina através do processo de precipitação é escolhido, por exemplo, a partir do teor mínimo necessário para a solubilização dos reagentes até quantidades ainda mais altas. Preferivelmente, tal teor de água é selecionado de cerca de 11 a cerca de 25 p/p, (enquanto p/p significa a quantidade de água total com relação à quantidade do composto B) sendo um teor de água de 11 a 15 p/p particularmente preferido, sem alterar o rendimento total, como relatado na Tabela 1 na parte experimental e a fim de modular a precipitação durante o tempo (isto é, quantidade, extensão ou outras características).
[35] Portanto, e de acordo com uma modalidade particular preferida da invenção, o derivado de monossódio da fórmula III é obtido como um precipitado pela adição de ácido acético a uma solução alcalina do composto II, sendo o último obtido de acordo com a presente invenção, de modo a obter um pH de cerca de 10, a uma temperatura de cerca de 82°C a cerca de 85°C e com um teor de água da mistura de reação entre cerca de 11 a cerca de 15 p/p, seguido pelo resfriamento da meio de reação em uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 15°C.
[36] Como anteriormente mencionado, o presente processo pode ser convenientemente empregado também na preparação da forma livre de L-tiroxina da fórmula IV, pelo ajuste do pH de uma solução aquosa do composto II a valores menores do que 8, preferivelmente menores do que 6.
[37] Preferivelmente e pela analogia ao que foi descrito anteriormente, o agente de regulação do pH é um ácido orgânico ou inorgânico, preferivelmente ácido acético.
[38] Os materiais de partida e quaisquer reagentes adicionais do presente processo são conhecidos na técnica e eles estão comercialmente disponíveis ou eles também podem ser preparados de acordo com métodos convencionais.
[39] A partir de tudo acima, pode-se concluir que o processo da invenção permite a preparação de sal de dissódio de L-tiroxina da fórmula II pela reação da 3,5-di- iodo tironina da fórmula I com um agente de iodação compreendendo Nal e I2, vantajosamente sem isolar qualquer intermediário. O método descrito em uma presente invenção prove um aumento nos rendimentos e no grau final de pureza do derivado assim obtido, assim como uma redução no processo temporal, quando comparado a um método similar conhecido na técnica anterior, compreendendo o uso do sistema de KI/I2 como um agente de iodação.
[40] Como extensivamente relatado, o sal de sal de dissódio de L-tiroxina assim obtido da fórmula II é eficientemente empregado na síntese do sal monossódico de L-tiroxina III correspondente, seja de acordo com o ensinamento da técnica anterior ou, alternativamente e mais vantajosamente, de acordo com o procedimento anteriormente relatado, compreendendo a adição em alta temperatura de um ácido orgânico ou inorgânico a uma solução alcalina de II em um pH selecionado, seguido de resfriamento.
[41] Neste aspecto, o presente processo também permite a preparação da forma livre de L-tiroxina IV em um procedimento muito conveniente e confiável, por uma regulação de pH apropriada de uma solução do composto II.
[42] Os exemplos a seguir são aqui destinados a ilustrar melhor o processo da presente invenção, sem colocar nenhuma limitação a ele.
[43] 3,5-di-iodo tironina da fórmula I (1,0 kg, de Sigma, cat Nr D0629) e Nal (0,3 kg) foram suspensos em água (8,5 kg), sob atmosfera de nitrogênio, e 70% de etilamina aquosa (5,6 kg) foram adicionados em cerca de 1 h mantendo a temperatura em cerca de 22°C, obtendo uma solução.
[44] Uma solução de I2 (1,1 kg) e Nal (1,3 kg) em água (5,0 kg) foi adicionada durante cerca de 3h mantendo a temperatura abaixo de 22°C (o produto precipita). A suspensão foi agitada por cerca de 1h e a seguir uma solução de Na2SO3 (0,1 kg) e Na2CO3 (0,5 kg) em água (2,8 kg) foi adicionada. Após a agitação por cerca de 15 min, a mistura foi aquecida até 50-65° C, para facilitar a solubilização dos reagentes no meio de reação, e a etilamina foi destilada sob pressão reduzida. A mistura de reação restante foi resfriada até cerca de 20°C e ácido acético (0,3 kg) foi adicionado até o pH de cerca de 11. A suspensão foi a seguir resfriada até 10°C, filtrada e o sólido lavado com água (4,8 kg), obtendo um bruto do composto da fórmula II.
[45] O sólido úmido foi suspenso em mistura de água (0,8 kg)/ etanol absoluto (5,3 kg) e 30% de NaOH (0,3 kg), foi adicionado (pH>ll). A solução foi aquecida até 50-70°C, e a seguir ela foi resfriada até cerca de 10°C por um banho de água/gelo, conduzindo à precipitação do derivado de dissódio de L-tiroxina da fórmula II na forma pura, que foi filtrada e lavada com etanol absoluto frio (rendimento 8688%, HPLC 99%).
[46] O derivado de dissódio de L-tiroxina da fórmula II, obtido de acordo com o exemplo 1, foi dissolvido em uma solução aquosa de NaOH, de acordo com a Tabela 1 em uma temperatura de cerca de 25-30°C. Após a adição de Na2SO3 (0,03 kg) e carvão ativado (3 g), a mistura foi agitada por cerca de 0,25-0,30 h e filtrada sobre Millipore (0,45μm).
[47] A solução foi aquecida até cerca de 40-50° C, e Na2CO3 aquoso (vide a Tabela 1 abaixo) foi adicionado para constituir uma solução alcalina do derivado monossódico da fórmula III.
[48] A solução alcalina foi aquecida até a temperatura Tl de acordo com a Tabela 1, e o ácido acético foi adicionado, até um pH de cerca de 9-10. A solução foi resfriada até cerca de 15° C durante 3 horas e a seguir gentilmente agitada por cerca de 0,5 h. O sólido assim precipitado foi filtrado, e a torta de filtro foi lavada com água (3,0 Kg) e EtOH aquoso. O sal de monossódio de L- tiroxina assim obtido da fórmula III (HPLC 99%) foi seco em aproximadamente 35° C sob vácuo, dando o pó seco desejado. Tabela 1: condições operativas do Exemplo 2.
a) Quantidade de água total / quantidade do composto II b) mol de reagente / mol de composto II
[49] O sal de dissódio de L-tiroxina seco da fórmula II obtido de acordo com o Exemplo 1 (1,0 kg) foi suspenso em água (14 kg) e ele foi dissolvido pela adição de 30% de NaOH (100 g) até um pH de cerca de 12-13 (se necessário a mistura foi aquecida a 25-30°C).
[50] Após a adição de Na2SO3 (20 g) e carvão ativado (3 g), a mistura foi agitada por cerca de 0,5 h e filtrada sobre Millipore (0,45 μm) . O filtro é lavado com água (1 kg) e HCI é adicionado até o pH 2-3, assim obtendo um precipitado.
[51] A suspensão foi aquecida e uma solução de Na2CO3 (2,0 kg) em água (6 kg) foi adicionada mantendo a temperatura em cerca de 90-95° C, obtendo por aquela uma solução clara.
[52] A solução foi resfriada em cerca de 20°C causando a formação de um precipitado. A suspensão foi filtrada e a torta foi lavada com água (1,5 kg).
[53] O monossódio de L-tiroxina úmido da fórmula III foi seco com um rendimento de 92,0% de II, correspondendo a um rendimento total de I de 80% (% da área de HPLC: 99).
Claims (15)
1. Processo para a preparação de um derivado do hormônio da tireoide caracterizado por compreender reagir um composto da fórmula I:
com um agente de iodação compreendendo Nal e I2, na presença de uma amina alifática, para obter o derivado de dissódio da fórmula II:
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da amina alifática ser uma amina C1-C4 mono linear.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato da dita amina alifática ser etilamina.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato da razão molar entre Nal e I2 no agente de iodação é de 1 a 4.
5. P rocesso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato da razão molar entre Nal e I2 no agente de iodação é de 2 a 3.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato do agente de iodação ser adicionado a uma solução compreendendo o composto I e uma amina alifática, em uma temperatura não maior do que 25°C.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato do agente de iodação ser preparado em água destilada.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por compreender ainda preparar uma solução alcalina hidroalcóolica do composto da fórmula II, tendo um pH de pelo menos 11, aquecer a uma temperatura compreendida de 40°C a 80°C, resfriar a uma temperatura compreendida de 5°C a 20°C e isolar o composto II como um sólido puro.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender ainda adicionar um ácido orgânico ou inorgânico à solução aquosa do composto da fórmula II, a um pH compreendido de 9 a 11 e isolar o derivado de monossódio da fórmula III:
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato do ácido ser ácido acético.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato do ácido ser adicionado à solução aquosa de II, aquecido a uma temperatura compreendida de 70°C a 95°C, e resfriamento da solução resultante até uma temperatura compreendida de 10°C a 15°C.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do ácido ser adicionado à solução aquosa de II a uma temperatura compreendida de 82°C a 85°C.
13. P rocesso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato do teor de água da solução aquosa de II ser compreendido de 11 p/p a 25 p/p.
14. P rocesso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato do teor de água da solução aquosa de II ser compreendido de 11 p/p a 15 p/p.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato do ácido ser adicionado à solução aquosa de II a uma temperatura compreendida de 75°C a 85°C, e a dita solução ter um teor de água compreendido de 11 a 15 p/p.
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