ES2640774T3 - Proceso para la preparación de hormonas tiroideas y sales de las mismas - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un derivado de la hormona tiroidea, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** con un agente de yodación que comprende NaI y I2, en presencia de una amina alifática, para obtener el derivado disódico de fórmula II: **(Ver fórmula)**
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de hormonas tiroideas y sales de las mismas
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de derivados de hormonas tiroideas, que comprende la reaccion de yodacion de un sustrato aromatico con un agente de yodacion apropiado, para producir el compuesto yodado relacionado y sales del mismo.
Antecedentes
Los derivados hormonales son una clase de compuestos que desempenan una tarea biologica importante en varias transformaciones metabolicas esenciales. Entre dicha clase, las hormonas tiroideas y, particularmente, los compuestos de bifenilo yodados tales como, por ejemplo, la tiroxina (acido (2S)-2-amino-3-[4-(4-hidroxi-3,5- diyodoxifenosil)-3,5-diyodofenil]propanoico), a menudo abreviado como T4) y la triyodotironina (T3), representan moleculas clave importantes, que estan implicadas en el control de la velocidad de diversos procesos metabolicos en el organismo. En particular, la sal monosodica tanto de L-tiroxina como de L-triyodotironina se emplea ampliamente en el tratamiento de varias patologfas relacionadas con en la disfuncion de la glandula tiroidea
En el pasado se ha divulgado una diversidad de procesos para la preparacion de T4 y T3, inicialmente usando fuentes naturales animales como material de partida (vease el documento US 2.889.363) y posteriormente por smtesis enzimatica o biomimetica (vease el documento US 2.889.364). Se ha descrito una potenciacion adicional en el documento WO 96/11904 (Baxter), donde se realiza un acoplamiento oxidativo organometalico para obtener el derivado clorhidrato de tiroxina, que posteriormente se convierte en la correspondiente sal de sodio, segun lo apropiado. El documento IT 1302201 (Bracco) divulgaba un proceso para la smtesis de la sal monosodica de la L- tiroxina con un rendimiento global mejorado en comparacion con un proceso similar conocido en la tecnica (vease, por ejemplo, Chalmers et al., J. Chem. Soc. 1949, 3424). De acuerdo con los contenidos de la tecnica anterior, la preparacion de la sal monosodica de L-tiroxina se produce, en la mayona de los casos, por una acidificacion apropiada y controlada de la correspondiente sal disodica, sustancialmente segun el siguiente esquema I:
Esquema I
Tfpicamente, la reaccion puede realizarse haciendo reaccionar la sal disodica con un acido inorganico fuerte, por ejemplo, acido clortudrico, seguido de una regulacion apropiada del pH usando una base alcalina, tal como Na2CO3.
A su vez, puede prepararse la sal disodica indicada anteriormente como compuesto II, por ejemplo, como se divulga en el documento IT 1302201 (Bracco), de acuerdo con el siguiente esquema II:
Esquema II
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Como se muestra de forma esquematica anteriormente, la 3,5-diyodotironina (compuesto I) se hace reaccionar con el sistema de KI/I2 ampliamente usado como agente de yodacion de eleccion (vease, por ejemplo, Taylor et al. The Ohio Journal of Science, Vol. 53, 37-41, 1953), en un medio acuoso y en presencia de una amina adecuada.
La mezcla asf obtenida de sales mono- y dipotasicas (en este documento mencionadas en general como "mezcla de sales de potasio ") se somete a etapas posteriores de separacion y purificacion, incluyendo:
(a) la adicion de un acido organico;
(b) la separacion de la "forma libre" asf obtenida (como un precipitado); y
(c) la adicion final de un exceso de hidroxido de sodio para obtener la sal disodica de L-tiroxina de formula II.
El solicitante ahora ha descubierto un nuevo proceso por el que el compuesto II puede obtenerse directamente por una conversion del compuesto I, evitando sustancialmente las etapas complementarias mencionadas anteriormente (a-c).
En particular, ahora se ha descubierto que usando NaI/h en lugar de KI/I2 como sistema de yodacion, la yodacion de la 3,5-diyodotironina de formula I da lugar a la sal disodica de L-tiroxina II, en una etapa y en altos rendimientos y grado de pureza. Sorprendentemente, de hecho, y diferente al correspondiente derivado de sal de potasio de la tecnica anterior, el compuesto II, por tanto, es sustancialmente insoluble en el medio de reaccion, y puede recogerse oportunamente tal cual o incluso emplearse como intermedio en la preparacion de la correspondiente sal monosodica o en la preparacion de la forma libre de la misma, como se describe a continuacion.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo proceso para la preparacion de las sales de sodio del derivado de la hormona tiroidea tiroxina (T4) y la forma libre de las mismas, yodando directamente la 3,5-diyodotironina de formula I en presencia de NaI y I2.
En particular, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un derivado de la hormona tiroidea, que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula I:
con un agente de yodacion que comprende NaI y I2, en presencia de una amina alifatica, para obtener el derivado disodico de formula II
Preferiblemente, la relacion molar entre NaI y I2 en el agente de yodacion de eleccion es de 1 a 4, mas preferiblemente, de 2 a 3, mientras que la amina alifatica se selecciona preferiblemente de monoaminas (C1-C4) lineales, siendo la etilamina la mas preferida.
La adicion del agente de yodacion se realiza en presencia de un disolvente acuoso, preferiblemente en presencia de agua, a una temperatura preferiblemente no mayor de 25°C, mas preferiblemente a una temperatura no mayor de 22°C, durante aproximadamente 3-4 horas.
Una vez se ha completado la reaccion de yodacion, se obtiene un precipitado que comprende la sal disodica II en bruto. El pH final se ajusta preferiblemente hasta valores basicos de al menos 11, preferiblemente usando una base inorganica, y la sal disodica de L-tiroxina II obtenida como un compuesto puro entonces se recoge, preferiblemente por precipitacion en una solucion hidroalcoholica. Preferiblemente, dicha solucion es una mezcla de agua/alcohol inferior (C1-C4) a una temperatura, y la precipitacion se realiza calentando la solucion a una temperatura de aproximadamente 50-70°C seguido de enfriamiento a una temperatura de aproximadamente 5-15°C. La sal disodica de L-tiroxina asf obtenida en forma pura puede almacenarse tal cual o usarse como intermedio en la preparacion de la correspondiente sal monosodica de formula III o en la preparacion de la correspondiente forma libre de la misma
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de formula IV.
Por lo tanto, y de acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, la sal disodica de L-tiroxina II se usa en la preparacion de la correspondiente sal monosodica de L-tiroxina de formula III.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, el presente proceso permite la preparacion del compuesto III mediante una etapa de basificacion/acidificacion de una solucion acuosa de del derivado disodico II, preparandose el ultimo de acuerdo con la presente invencion, para obtener un pH que vana de 9 a 11. Preferiblemente, dicha etapa se realiza anadiendo un acido organico debil a una solucion acuosa alcalina del derivado disodico II, a una temperatura de al menos 70°C. Preferiblemente, la temperatura del proceso en la formacion del derivado monosodico de formula III esta comprendida de aproximadamente 70°C a aproximadamente 95°C, aun mas preferiblemente de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C.
Un acido organico preferido es acido acetico, mientras que la solucion alcalina preferida es una solucion del compuesto II en agua destilada, en presencia de Na2CO3 o NaOH. De acuerdo con una realizacion preferida adicional, el contenido de agua de la solucion alcalina del compuesto II esta comprendido de aproximadamente 11 a aproximadamente 25 p/p, mas preferiblemente de aproximadamente 11 a aproximadamente 15 p/p.
De una manera similar, y de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de la forma libre de la L-tiroxina de formula IV
mediante una etapa de basificacion/acidificacion de una solucion acuosa de la sal disodica II, preparandose la ultima de acuerdo con la presente invencion, para obtener un pH inferior a 8, preferiblemente inferior a 6.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un derivado de la hormona tiroidea, que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula I,
con un agente de yodacion que comprende, o preferiblemente que consiste en NaI y I2, en presencia de una amina alifatica, para obtener el derivado disodico de formula II
El agente de yodacion de la presente invencion se prepara preferiblemente disolviendo NaI y I2 en un medio acuoso, preferiblemente en agua, mas preferiblemente en agua destilada. Dicha solucion acuosa, mencionada a partir de
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ahora en este documento como sistema de "NaI/h", puede prepararse ventajosamente en el momento de su uso (es dedr, justo antes de la reaccion de yodacion) o de antemano (por ejemplo, de unas pocas a varias horas antes) y puede mantenerse a temperatura ambiente antes de su uso. De acuerdo con una realizacion de la invencion, la relacion molar entre Nal y I2 en el agente de yodacion es de 2 a 3, preferiblemente de 2,40 a 2,70.
En una realizacion preferida practica, la 3,5-diyodotironina de formula I se suspende en un medio acuoso, preferiblemente agua, incluso mas preferiblemente agua destilada, en presencia de una amina organica apropiada.
Las aminas preferidas son, por ejemplo, aminas (C1-C4) alifaticas, en particular monoaminas (C1-C4) lineales incluyendo, entre otras, metilamina, etilamina, propilamina y mezclas de las mismas, siendo la etilamina mas preferida. El sistema de Nal/l2 se anade posteriormente al menos durante aproximadamente 2 a 5 horas, a una temperatura igual o inferior a 25°C, preferiblemente no mayor de 22°C. Preferiblemente, la relacion molar del sistema de Nal/l2 respecto al compuesto de formula I es de al menos 1:2, incluso mas preferiblemente la relacion molar esta comprendida de 1:2 a 1:4.
Una vez se ha completado la adicion, la mezcla de reaccion se deja reaccionar a temperatura ambiente (es decir, de aproximadamente 2o°C a aproximadamente 35°C), durante al menos una hora, y una vez se ha completado la reaccion, el exceso de amina se retira por destilacion, por ejemplo, a presion reducida, y se anade un acido organico debil (que significa un acido que tiene una constante logantmica de disociacion de acido pKa mayor de -2), preferiblemente acido acetico, a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C, obteniendo de ese modo un precipitado que contiene la sal disodica de L-tiroxina de formula II en bruto. De acuerdo con una realizacion preferida, el producto en bruto asf obtenido se purifica adicionalmente por precipitacion, disolviendolo en una solucion hidroalcoholica, preferiblemente en una mezcla de agua destilada/alcohol (C1-C4) inferior, incluso mas preferiblemente en una mezcla de agua destilada/etanol, calentando dicha solucion hasta una temperatura de 40°C a 80°C, seguido de enfriamiento de la solucion calentada a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 20°C, por ejemplo, mediante un bano de hielo/agua. Preferiblemente, la relacion ponderal de agua a alcohol en la mezcla hidroalcoholica es 1:9, incluso mas preferiblemente 1:7. Antes de calentar la solucion, el pH se ajusta hasta valores basicos, preferiblemente mayores de 11, por la adicion de una base. Entre las bases que pueden usarse a este respecto, puede emplearse convenientemente una solucion acuosa de las bases inorganicas comunes tales como hidroxidos de metales alcalinos, carbonatos y similares, aunque se prefiere el NaOH acuoso y el Na2CO3 acuoso es incluso mas preferido.
La sal disodica de L-tiroxina II se recoge de este modo como un precipitado, por ejemplo, por filtracion, en altos rendimientos (hasta un 88%) y con un alto grado de pureza (99% por HPLC) en un procedimiento que ahorra tiempo y es fiable, partiendo del derivado 3,5-diyodo de formula I y sustancialmente si aislar ningun compuesto intermedio.
Debe apreciarse que, como el compuesto II es opticamente activo, el proceso de la presente invencion permite su preparacion partiendo del correspondiente isomero optico activo, reteniendo completamente la configuracion en el estereocentro durante el curso de la reaccion. Cualquier isomero optico del compuesto II (es decir, la forma (S) y (R), asf como cualquier mezcla racemica de los mismos) debe interpretarse incluido en el alcance de la presente invencion.
Como se menciona anteriormente, el derivado disodico de formula II puede almacenarse adecuadamente tal cual o, como alternativa, puede usarse como precursor de la sal monosodica de L-tiroxina de formula III o en la preparacion de la forma libre de L-tiroxina de formula IV, por una regulacion apropiada del pH de una solucion acuosa de II y la consecuente precipitacion del producto de eleccion, como se ilustra en el siguiente esquema III:
Esquema III
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En este sentido, la sal monosodica de L-tiroxina de formula III, puede obtenerse del correspondiente derivado disodico II, por ejemplo, de acuerdo con el metodo divulgado en el documento IT1302201 (Bracco), que basicamente consiste en ajustar el pH de una solucion acida de II hasta un valor de aproximadamente 10, por la adicion de Na2CO3 (es decir, aumentando el pH) a alta temperatura. Extraordinariamente, ahora hemos descubierto que cuando la sal disodica de L-tiroxina de formula II se obtiene de acuerdo con la presente invencion, el derivado monosodico III se obtiene en mayores rendimientos y grado de pureza (aproximadamente un 90% partiendo de II y un 80% de rendimiento global a partir de I, % de area de HPLC: 99%, vease el ejemplo 3 en la parte experimental). De acuerdo con una realizacion preferida adicional de la invencion, tambien hemos descubierto que el derivado monosodico III puede obtenerse en rendimiento incluso mayores realizando la etapa de regulacion del pH anadiendo un acido, tal como un acido organico debil, a una solucion acuosa alcalina de compuesto II (es decir, disminuyendo el pH) a una alta temperatura.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invencion es un proceso para la preparacion de derivado monosodico de L-tiroxina de formula III, que comprende la adicion de un acido a una solucion acuosa alcalina de la correspondiente sal disodica de formula II a una temperatura de al menos 70°C, hasta un pH comprendido de 9 a 11, seguido de enfriamiento a una temperatura comprendida de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Preferiblemente, el acido se anade a una solucion a una temperatura comprendida de aproximadamente 70°C a 95°C, mas preferiblemente de aproximadamente 75°C a 88°C e incluso mas preferiblemente de aproximadamente 82°C a aproximadamente 85°C. Preferiblemente, la sal disodica de formula II se obtiene como se informa anteriormente y, de acuerdo con otra realizacion preferida, el pH se ajusta hasta un valor de aproximadamente 10.
El pH se controla, por ejemplo, mediante un equipo de electrodos de pH o por cualquier otro metodo convencional.
Con la expresion "solucion acuosa alcalina de compuesto II" se entiende una solucion que contiene dicho derivado disodico en una solucion acuosa de base alcalina. Las bases alcalinas preferidas comprenden bases de hidroxido o carbonato alcalino seleccionadas de Na2CO3 y NaOH, mientras que el medio acuoso es preferiblemente agua o incluso mas preferiblemente agua destilada.
Como se introduce anteriormente, la solucion acuosa alcalina de II se calienta y se anade el acido de eleccion, preferiblemente gota a gota. Un ejemplo representativo de un acido apropiado puede ser un acido inorganico u organico, preferiblemente un acido organico debil, incluso mas preferiblemente acido acetico.
Despues de la adicion del acido, la solucion resultante se enfna a una temperatura preferiblemente comprendida de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C, por ejemplo, usando un bano de agua/hielo, durante un tramo de tiempo de aproximadamente 2 a 5 horas, obteniendo de ese modo la sal monosodica de L-tiroxina III como un precipitado. Este ultimo se recoge adecuadamente, preferiblemente por filtracion, en una forma solida apropiada y caractenstica, en muy alto rendimiento (hasta un 95% de II y mas de un 85% de I) y con un alto grado de pureza (99% por HPLC), como se indica en la parte experimental en este documento a continuacion.
Antes de su recogida, la torta de filtro se lava opcionalmente con agua o con una solucion hidroalcoholica, preferiblemente etanol acuoso, para facilitar la recuperacion del solido.
El contenido de agua de la solucion alcalina en todo el proceso de precipitacion se elige, por ejemplo, del contenido mmimo requerido para la solubilizacion de los reactivos a cantidad incluso mayores. Preferiblemente, dicho contenido de agua se selecciona de aproximadamente 11 a aproximadamente 25 p/p (donde p/p significa la cantidad de agua total con respecto a la cantidad de compuesto B), siendo un contenido de agua de 11 a 15 p/p particularmente preferido, sin alterar el rendimiento global, como se presenta en la tabla 1 en la parte experimental y
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para modular la precipitacion en el tiempo (es dedr, la cantidad, el grado u otras caractensticas).
Por lo tanto, y de acuerdo con una realizacion preferida particular de la invencion, el derivado monosodico de formula III se obtiene como un precipitado por la adicion de acido acetico a una solucion alcalina de compuesto II, obteniendose el ultimo de acuerdo con la presente invencion, para obtener un pH de aproximadamente 10 a una temperature de aproximadamente 82°C a aproximadamente 85°C y con un contenido de agua de la mezcla de reaccion de aproximadamente 11 a aproximadamente 15 p/p, seguido de enfriamiento del medio de reaccion a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 15°C.
Como se menciona previamente, el presente proceso puede emplearse convenientemente tambien en la preparacion de la forma libre de L-tiroxina de formula IV, ajustando el pH de una solucion acuosa de compuesto II hasta valores inferiores a 8, preferiblemente inferiores a 6.
Preferiblemente, y en analogfa a lo descrito previamente, el agente de regulacion del pH es un acido organico o inorganico, preferiblemente acido acetico.
Los materiales de partida y cualquier reactivo adicional del presente proceso son conocidos en la tecnica y estan disponibles en el mercado o tambien pueden prepararse de acuerdo con metodos convencionales.
A partir de todo lo anterior, puede concluirse que el proceso de la invencion posibilita la preparacion de sal disodica de L-tiroxina de formula II haciendo reaccionar la 3,5-diyodotironina de formula I con un agente de yodacion que comprende NaI y I2, de forma ventajosa sin aislar ningun intermedio. El metodo descrito en la presente invencion proporciona un aumento en los rendimientos y en el grado final de pureza del derivado asf obtenido, asf como una reduccion en el tiempo del proceso, en comparacion con un metodo similar conocido en la tecnica anterior, que comprende el uso del sistema de KI/I2 como agente de yodacion.
Como se informa ampliamente, la sal disodica de L-tiroxina de formula II asf obtenida se emplea de forma eficaz en la smtesis de la correspondiente sal monosodica de L-tiroxina III, de acuerdo con los contenidos de la tecnica anterior o, como alternativa y de forma mas ventajosa, de acuerdo con el procedimiento presentado anteriormente, que comprende la adicion, a alta temperatura, de un acido organico o inorganico a una solucion alcalina de II a un pH seleccionado, seguido de enfriamiento.
A este respecto, el presente proceso tambien posibilita la preparacion de la forma libre de L-tiroxina IV en un procedimiento muy conveniente y fiable, por una regulacion apropiada del pH de una solucion de compuesto II.
Los siguientes ejemplos de este documento pretenden ilustrar mejor el proceso de la presente invencion, sin plantear ninguna limitacion a la misma.
Parte experimental
Ejemplo 1: Preparacion de sal disodica de L-tiroxina (compuesto II) por reaccion de la 3,5-diyodotironina de formula I con el sistema de NaI/h.
La 3,5-diyodotironina de formula I (1,0 kg, de Sigma, cat. n.° D0629) y el NaI (0,3 kg) se suspendieron en agua (8,5 kg), en atmosfera de nitrogeno, y se anadio etilamina ac. al 70% (5,6 kg) en aproximadamente 1 h manteniendo la temperatura a aproximadamente 22°C, obteniendo una solucion.
Se anadio una solucion de I2 (1,1 kg) y NaI (1,3 kg) en agua (5,0 kg) durante aproximadamente 3 h manteniendo la temperatura por debajo de 22°C (el producto precipita). La suspension se agito durante aproximadamente 1 h y despues se anadio una solucion de Na2SO3 (0,1 kg) y Na2CO3 (0,5 kg) en agua (2,8 kg). Despues de agitar durante aproximadamente 15 min, la mezcla se calento hasta 50-65°C para facilitar la solubilizacion de los reactivos en el medio de reaccion, y la etilamina se retiro por destilacion a presion reducida. La mezcla de reaccion restante se enfrio hasta aproximadamente 20°C y se anadio acido acetico (0,3 kg) hasta un pH de aproximadamente 11. La suspension entonces se enfrio hasta 10°C, se filtro y el solido se lavo con agua (4,8 kg), obteniendo en bruto el compuesto de formula II.
El solido humedo se suspendio en una mezcla de agua (0,8 kg)/etanol abs. (5,3 kg) y se anadio NaOH al 30% (0,3 kg) (pH >11). La solucion se calento hasta 50-70°C y despues se enfrio hasta aproximadamente 10°C por un bano de agua/hielo, que da lugar a la precipitacion del derivado disodico de L-tiroxina de formula II en forma pura, que se filtro y se lavo con etanol abs. frio (rendimiento de un 86-88%, HPLC 99%).
Ejemplo 2: Preparacion de sal monosodica de L-tiroxina (compuesto III) partiendo del derivado disodico II por etapa de basificacion/acidificacion, donde II se prepara de acuerdo con el ejemplo 1.
El derivado disodico de L-tiroxina de formula II, obtenido de acuerdo con el ejemplo 1, se disolvio en una solucion acuosa de NaOH, de acuerdo con la tabla 1 a una temperatura de aproximadamente 25-30°C. Despues de la adicion
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de Na2SO3 (0,03 kg) y carbon vegetal activado (3 g), la mezcla se agito durante aproximadamente 0,25-0,30 h y se filtro sobre Millipore (0,45 pm).
La solucion se calento hasta aproximadamente 40-50°C y se anadio Na2CO3 acuoso (vease la tabla 1 a continuacion), para constituir una solucion alcalina del derivado monosodico de formula III.
La solucion alcalina se calento hasta una temperatura T1 de acuerdo con la tabla 1 y se anadio acido acetico, hasta un pH de aproximadamente 9-10. La solucion se enfrio hasta aproximadamente 15°C durante 3 horas y despues se agito suavemente durante aproximadamente 0,5 h. El solido as^ precipitado se retiro por filtracion y la torta de filtro se lavo con agua (3,0 kg) y EtOH ac. La sal monosodica de L-tiroxina de formula III asf obtenida (HPLC 99%) se seco a aproximadamente 35°C al vado, dando el polvo seco deseado.
Tabla 1: Condiciones de funcionamiento del ejemplo 2
- Entrada
- H2O (p/p)a NaOH (equiv. mol.)b Na2CO3 (equiv. mol.)b CH3COOH equiv. mol.)b T1 (°C) Rendimientc (%)
- 1.
- 11 0,50 7,43 2,42 80 88
- 2.
- 11 0,42 6,32 2,06 82-85 83
- 3.
- 13 0,50 7,43 2,90 80 90
- 4.
- 13 0,49 7,43 2,42 82-85 88
- 5.
- 13,5 0,44 6,69 2,18 82-85 86
- 6.
- 15 0,50 7,43 2,42 70-75 84
- 7.
- 15 0,49 7,43 2,42 75-80 82
- 8.
- 15 0,49 7,43 2,42 82-85 89
- 9.
- 15 0,50 7,43 2,42 85-90 81
- 10.
- 15 0,49 7,43 2,42 90 83
- 11.
- 15 0,50 7,43 2,42 90-95 85
- 12.
- 16,5 0,54 8,18 2,66 82-85 83
- 13.
- 17,5 0,49 7,43 2,42 85 84
- 14.
- 17,5 0,50 7,43 2,42 90 86
- 15.
- 19 0,49 14,87 3,35 90-95 85
- 16.
- 20 0,49 7,43 2,42 70-75 76
- 17.
- 20 0,50 7,43 2,42 75-80 81
- 18.
- 20 0,49 7,43 2,42 82-85 84
- 19.
- 20 0,50 7,43 2,42 85-90 83
- 20.
- 20 0,50 7,43 2,42 90 89
- 21.
- 25 0,49 7,43 2,42 82-85 79
a) cantidad de total agua/cantidad de compuesto II
b) moles de reactivo/moles de compuesto II
Ejemplo 3: Preparacion de sal monosodica de L-tiroxina (compuesto III) partiendo del derivado disodico II, por etapa de acidificacion/basificacion, donde II se prepara de acuerdo con el ejemplo 1.
La sal disodica de L-tiroxina de formula II seca obtenida de acuerdo con el ejemplo 1 (1,0 kg) se suspendio en agua (14 kg) y se disolvio anadiendo NaOH al 30% (100 g) hasta un pH de aproximadamente 12-13 (si era necesario, la mezcla se calentaba hasta 25-30°C).
Despues de la adicion de Na2SO3 (20 g) y carbon vegetal activado (3 g), la mezcla se agito durante aproximadamente 0,5 h y se filtro sobre Millipore (0,45 pm). El filtro se lava con agua (1 kg) y se anade HCl hasta pH 2-3, obteniendo de ese modo un precipitado.
La suspension se calento y se anadio una solucion de Na2CO3 (2,0 kg) en agua (6 kg) manteniendo la temperatura a aproximadamente 90-95°C, obteniendo por ello una solucion transparente.
La solucion se enfrio a aproximadamente 20°C causando la formacion de un precipitado. La suspension se filtro y la torta se lavo con agua (1,5 kg).
La sal monosodica de L-tiroxina de formula III humeda se seco con un rendimiento de un 92,0% de II, correspondiente a un rendimiento global de I de un 80% (% de area de HPLC: 99).
Claims (14)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de un derivado de la hormona tiroidea, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula I:
imagen1 con un agente de yodacion que comprende Nal y I2, en presencia de una amina alifatica, para obtener el derivado disodico de formula II:imagen2 - 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la amina alifatica es una monoamina C1-C4 lineal.
- 3. El proceso de la reivindicacion 2, en el que dicha amina alifatica es etilamina.
- 4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la relacion molar entre Nal y I2 en el agente de yodacion es de 1 a 4.
- 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la relacion molar ratio entre Nal y I2 en el agente de yodacion es de 2 a 3.
- 6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el agente de yodacion se anade a una solucion que comprende el compuesto I y la amina alifatica, a una temperatura no mayor de 25°C.
- 7. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que el agente de yodacion se prepara en agua destilada.
- 8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende adicionalmente preparar una solucion alcalina hidroalcoholica del compuesto de formula II, que tiene un pH de al menos 11, calentar hasta una temperatura comprendida de 40°C a 80°C, enfriar hasta una temperatura comprendida de 5°C a 20°C y aislar el compuesto II como un solido puro.
- 9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende adicionalmente anadir un acido organico o inorganico a la solucion acuosa del compuesto de formula II hasta un pH comprendido de 9-11 y aislar el derivado monosodico de formula III:
imagen3 - 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el acido es acido acetico.
- 11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en el que el acido se anade a la solucion acuosa de II, se calienta hasta una temperatura comprendida de 70°C a 95°C y enfriar la solucion resultante hasta una temperatura comprendida de 10°C a 15°C.
- 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el acido se anade a la solucion acuosa de II a una temperatura comprendida de 82°C a 85°C.
- 13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que el contenido de agua de la solucion acuosa de II esta comprendido de 11 p/p a 25 p/p.5 14. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que el contenido de agua de la solucion acuosa de II estacomprendido de 11 p/p a 15 p/p.
- 15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que el acido se anade a la solucion acuosa de II a una temperatura comprendida de 75°C a 85°C, y dicha solucion tiene un contenido de agua 10 comprendido de 11 a 15 p/p.
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