CZ200911A3

CZ200911A3 - Nová forma desvenlafaxinu a zpusob její prípravy

Info

Publication number: CZ200911A3
Application number: CZ20090011A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Hrubý@Petr; Rádl@Stanislav; Brusová@Hana; Pekárek@Tomáš; Krejcík@Lukáš; Csóková@Natália; Zerzanová@Anna
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2009-01-14
Filing date: 2009-01-14
Publication date: 2009-10-07

Abstract

Rešení se týká stabilní formy desvenlafaxinu, která vykazuje fyzikálne chemické vlastnosti vhodné pro použití jako aktivní farmaceutická substance. Touto novou formou je farmaceuticky využitelná smes desvenlafaxinu hydrogenfumarátu a desvenlafaxinu báze a poprípade dalších farmaceuticky akceptovatelných látek. Další rešení se týká zpusobu prípravy soli biologicky úcinné látky zahrnující (a) prípravu krystalické smesi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v morálním pomeru 0,5:1 až 2:1 rozpuštením odpovídajícího množství desvenlafaxinu báze a kyseliny fumarové nebo desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu a následnou krystalizací, (b) rekrystalizaci smesi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v molárním pomeru 0,5:1 až 2:1, (c) použití smesi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v molárním pomeru 0,5:1 až 2:1 jako aktivní farmaceutické substance.

Description

NOVÁ FORMA DESVENLAFAXINU A ZPŮSOB JEJÍ PŘÍPRAVY

Oblast techniky

Vynález se týká nové lbrmy desvenlafaxinu vzorce (1),

(I) postupu její přípravy a použití.

Dosavadní stav techniky

Dcsvcnlafaxin ve formě hydrogensukcinátu hydrátu, tj. soli s poměrem desvenlafaxin bázcikysclina jantarová 1:1 vzorec (II), byl registrován pro léčbu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Futurc 2006, 31(4), 304 309).

(II)

V patentu US 4 535 186 je v Přikladu 19 popsána příprava desvenlafaxinu debenzylaci výchozího “O-bcnzyldcsvcnlafaxinu“, Schéma 1.

• * • ·

Schéma I

Tímto postupem připravený desvenlafaxin ve formě volné báze je převeden působením kyseliny fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou bodem tání 140-142 °C.

Další patentované postupy (např. US 7 026 508, US 6 673 838, WO 03/048104, WO 2007/071404, WO 2007/120923) sc týkají přípravy desvenlafaxinu báze demethylací venlafaxinu, Schéma 2. Jako demethylačni činidla jsou používány např. thioláty nebo trialkylborohydridy.

báze

Schéma 2

V patentu WO 00/76955 je v Příkladu 1 popsáno převedeni surové báze desvenlafaxinu na hydrogenfuniarůt hydrát vzorce (III), tj. sůl s poměrem desvenlafaxin bázctkysclina fumarová 1:1, ze směsi methanol/accton s malým přídavkem vody. Sůl je charakterizována bodem tání 145 až 150 °C.

(III)

V patentech US 7 026 508 a US 6 673 838 je zmíněno, žc hydrogcnfumarát má nevhodné fyz.ikálně-cheniické vlastnosti jako např. rozpustnost. Z tohoto důvodu je v tomto patentu nárokován hydrogensukcinál a hemisukcinát včetně jeho několika polymorfních forem.

V patentu US 7 001 920 je popsána příprava desvenlafaxin formiátu, který má podle autorů také vhodnější fyz.ikálně-cheniické vlastnosti než hydrogcnfumarát.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález sc týká stabilní formy dcsvcnlafaxinu, která vykazuje fyzikálnčchemické vlastnosti vhodné pro použití jako aktivní farmaceutická substance. Touto novou formou je farmaceuticky využitelná směs dcsvcnlafaxinu hydrogenfumarátu a dcsvcnlafaxinu báze.

Vynález zahrnuje (a) přípravu krystalické směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu

v molárním pomčrum 0,5:1 a

/. 2:1 rozpuštěním odpovídajícího množství dcsvcnlafaxinu báze

a kyseliny fumarové nebo dcsvcnlafaxinu báze a desvenlafaxinu liydíOgcnfumarátu a následnou krystalizací, (b) rckryslalizaci směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v niolámím poměrům 0,5:1 až 2:1, (c) použiti směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v molárním poměrům 0,5:1 až 2:1 jako aktivní farmaceutické substance.

Příprava soli biologicky účinné látky představuje možnost ovlivnění fyzikálně-chemických vlastností bez zásahu do chemické struktury. Při volbě krystalické soli je nutné přihlédnout k snadnosti a výtěžku její přípravy. Dále je nezbytné vyhodnotit vlastnosti jako je např.

« *

4*11 · · . «4 · · ♦ * · φ 4 * 4 Φ* *·· *♦ Φ · rozpustnost, stabilita, hygroskopicita, atd. V literatuře se uvádí (viz např. US 6 673 838), že pokud je rozpustnost soli ve vodě nižší než 10 mg/ml, rozpouštění pak může být rychlost omezujícím krokem při absorbci in vivo, což muže mít za následek snížení biodoslupnosti účinné látky. Jako příklad může sloužit porovnání biodostupnosti desvenlafaxinu hydrogenfumarátu a hydrogensukcinátu uvedeném v US 6 673 838, Příklad 13. Biodostupnost demonstrovaná absorbci desvenlafaxinu ve střevě pokusné krysy je v případě hydrogensukcinátu zhruba třikrál vyšší než u hydrogenfumarátu.

Tento výsledek koresponduje s našimi výsledky měření rovnovážné rozpustnosti i rychlosti rozpouštěni desvenlafaxinu hydrogensukcinátu a hydrogenfumarátu. Desvenlafaxin hydrogensukcinát se rozpouští ve vodě zhruba dvakrát rychleji než hydrogenfumarát; rovnovážná koncentrace vc vodě jc u hydrogensukcinátu zhruba šestkrát vyšší než u liydíOgenftimarálu.

My jsme překvapivě zjistili, že směs desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu se svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi výrazně odlišuje od vlastností jednotlivých složek této směsi. Tuto směs lze obecně připravit rozpuštěním 1,1 až 3 ekvivalentů desvenlafaxinu báze a jednoho ekvivalentu kyseliny fumarové a následnou krystalizací. Další možností je rozpuštění 1 ekvivalentu desvenlafaxinu hydrogenfumarátu a jednoho až dvou ekvivalentů desvenlafaxinu báze a následná krystalizacc. Vhodnými rozpouštědly pro krystalizací jsou organická rozpouštědla s obsahem vody 0 až. 50 % hmotn., svýhodou 0,1 až 30 % hmotn. Organická rozpouštědla vhodná pro krystalizací zahrnují skupinu alkoholů Cl až C4, etherů nebo cyklických etherů, popř. jiná s vodou mísitelná rozpouštědla jako např. dimethylsulfoxid nebo dinicthylformamid. Z méně lipoíilních rozpouštědel (např. methanol nebo cthanol) je možno tuto sůl krystalovat bez. přídavku vody. U jiných rozpouštědel (např. 2-propanol nebo tetrahydrofuran) je pro dosažení přijatelného objemu rozpouštědla a výtěžku krystalizacc vhodné použít přiměřeného přídavku vody.

Z výsledků měření teploty dehydratace a teploty tání odlišných forem desveniafaxinu (Tabulka

1) je vidět, že teplota dehydratace i tání je u směsi desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogcníumarát v molárním poměru 1:1 výrazně nižší než teplota tání hydrogeníumarátu, resp. desveniafaxinu báze.

Tabulka 1. Teploty dehydratace a tání (měřeno metodou DSC)

Forma desveniafaxinu	Teplota dehydratace (vrchol píku)	Teplota tání (vrchol piku)
Báze	-	227 °C
Hydrogenfumarát	~139°C	159 C
Desvenlafaxin báze / hydrogenfumarát (molární poměr -1:1)	~130°C	- 130^UC
Hydrogcnsukcinát	~114 °C	125 °C’

Pro biologickou dostupnost účinné látky je velmi důležitým parametrem rozpustnost dané formy ve vodě. Taje charakterizovaná jednak rovnovážnou rozpustností, která jc definovaná jako množství látky rozpuštěné v určitém objemu v rovnovážném stavu (běžně používaná jednotka jc mg/ml), a jednak rychlostí rozpouštění, která je definovaná jako množství látky rozpuštěné z určité plochy za určitou časovou jednotku (tzv. pravá disolucc, běžně používaná jednotka je mg/cm /min). Myjsmc překvapivě zjistili, že obě tyto charakteristiky jsou výrazně odlišné pro směs desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogenfumarát v porovnání s jednotlivými složkami směsi.

Rychlostní konstanty rozpouštění získané měřením tzv. pravé disoluce odlišných forem desveniafaxinu ve vodě při různých hodnotách pH jsou shrnuty v Tabulce 2 (viz Obr. 1 a 2). Z tohoto měření rychlostí rozpouštění odlišných forem desveniafaxinu ve vodě při různých plI jc zřejmé, že směs desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogenfumarát v molárním poměru 1:1 se rozpouští nejméně třikrát rychleji než jednotlivé složky směsi.

Tabulka 2. Rychlostní konstanty rozpouštění (pravá disolucc) odlišných forem desveniafaxinu

Forma desveniafaxinu	Rychlostní konstanta při pi l 2,1 (mg/cm²/min)	Rychlostní konstanta ph pil 6,8 (mg/cn?/min)
Báze	0,6	0,2
Hydrogenfumarát	0,8	0,8
Směs desvenlafaxin báze /	2,4	3,3
desvenlafaxin hydrogenfumarát
(molární poměr - 1:1)
Hydrogcnsukcinál	3,1	3,2

Rovnovážné rozpustnosti odlišných forem desvenlafaxinu ve vodě při různých pH jsou shrnuty v Tabulce 3. Rovnovážná rozpustnost směsi desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogenfumarát je zhruba dvakrát vyšší než rovnovážná rozpustnost desvenlafaxinu hydrogenfumarátu a nejméně čtyřikrát vyšší desvenlafaxinu báze.

Tabulka 3. Rovnovážné rozpustnosti odlišných forem desvenlafaxinu

Sůl desvenlafaxinu (hydrát)	Rovnovážná rozpustnost při pH 2 (mg/ml)	Rovnovážná rozpustnost při pil 6,8 (mg/ml)
Báze	2,2	3,9
Hydrogenfumarát	8,0	8,1
Směs desvenlafaxin báze /	15,8	15,6
desvenlafaxin hydrogenfumarát (molární poměr ^1:1)
Hydrogensukcinát	53,4	57,6

Je tedy zřejmé, že nová forma desvenlafaxinu, tj. směs desvenlafaxin baze / desvenlafaxin hydrogcnfuniarát, vykazuje fyzikálné-chcmické vlastnosti vhodné pro přípravu farmaceutické kompozice, eventuelně za pomoci dalších farmaceuticky akceptovatelných látek.

Přehled obrázků

Obrázek 1: Graf I. Rychlost rozpouštění solí desvenlafaxinu v 0,01 M HC1 ph pH 2,1 a 37°C □ Desvenlafaxin hydrogcnsukcinát, o Směs desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogenfumarát, A Desvenlafaxin hydrogcnfuniarát., * Desvenlafaxin báze

Obrázek 2: Graf 2. Rychlost rozpouštění soli desvenlafaxinu ve fosfátovém pufru při pl-J 6,8 a 37°C c Desvenlafaxin hydrogcnsukcinát, o Směs desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogcnfuniarát, Λ Desvenlafaxin hydrogenfumarát, * Desvenlafaxin báze

Obrázek 3: RTG difrakční záznam desvenlafaxinu báze (charakteristické piky: 12,11; 13,19; 15,86; 20,38 a 22,40° 20)

Obrázek 4: RTG digrakčni záznam desvenlafaxinu hydrogenfumarátu (charakteristické píky: 5,22; 10,46; 12,0; 15,38; 20,97 a 26,31° 20)

Obrázek 5: RTG digrakčni záznam směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v molárním poměru 1:1 (charakteristické píky: 5,2; 10,42; 12,0; 13,20; 15,37; 15,85; 16,73; 20,43 a 26,21° 20)

Obrázek 6: RTG digrakčni záznam desvelafaxinu hydrogensukcinátu (charakteristické píky: 5,16, 10,34; 15,0; 16,61,20,73 a 25,98° 20)

• ·

Obrázek 7: DSC záznam desvenlafaxinu báze

Obrázek 8: DSC záznam desvenlafaxinuhydrogenfumarátu

Obrázek 9: DSC záznam směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v molárním poměru 1:1

Obrázek 10: DSC záznam desvenlafaxinu hydrogcnsukcinátu

Obrázek 11: TGA záznam desvenlafaxinu báze

Obrázek 12: TGA záznam desvenlafaxinu hydrogenfumarátu

Obrázek 13: TGA záznam směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu v molárním poměru 1:1

Obrázek 14: TGA záznam desvenlafaxinu hydrogensukcinátu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Dcsvcnlafaxin báze byl připraven bud' demcthylací venlaíaxinu podle US 6 673 838, Příklad 5, nebo postupem popsaným v Příkladech 1 a 2. Dcsvcnlafaxin hydrogenfuniarát byl připraven podle WO 00/76955, Příklad 1. Dcsvcnlafaxin hydrogcnsukcinát byl připraven podle US 6 673 838, Přiklad 7.

Přiklad 1: Příprava desvenlafaxinu báze

O-Bcn/.yklesvenlafaxin báze (35 g) se rozmíchá v MeOH (300 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (25 g) a 3% Pd/C (3,5 g). Směs sc míchá 2 hodiny při 60 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí sc pi l reakční směsi upraví na 5. Směs sc zfillrujc přes křemelinu. Hodnota pil llllrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté f ···· _v » ·· · · *« · · ·* • ···*♦ * · · * * * * * ' ♦ · · ·4

Vil 4 * 4 · 4 ···· míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. i-iltrační koláč sc promyje vodou a λ-ysnší. Výtěžek 25 g (95 %), HPLC čistota 99,4 %.

Příklad 2: Připravil dcsvenlafaxinu báze

O-Benzyldesvenlafaxiii báze (70 g) se rozmíchá vMeOll (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku sc přidá mravenčan amonný (25 g) a 10% Pd/C (2 g). Směs sc míchá 4 hodiny při 50 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH roztoku upraví na 5. Směs sc zliliruje přes křemelinu. Hodnota pH filtrátu sc upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze sc pote míchá I hodinu za laboratorní teploty a poté /filtruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 49 g (93 %), HPLC čistota 99,5 %.

Příklad 3: Přečištěni desvenlafaxinu báze

Desvenlafaxin báze (52 g, HPLC čistota 99,2 %) se rozmíchá v MeOH (200 ml) a přikape se 2M kyselina chlorovodíková do hodnoty pH roztoku 4. Roztok sc rozmíchá s karboralíncm a zfiltruje přes křemelinu. Přikapáním 2M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pil filtrátu upraví na 9,6. Suspenze sc pote míchá 1 hodinu při 0 °C a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vychlazeným 2-propanolem. Výtěžek 49 g (94 %), HPLC čistota 99,9 %.

Příklad 4: Příprava směsi desvenlafaxin báz.c / desvenlafaxin hydrogenfumarát v molárním poměru 1:1

Desvenlafaxin báze (11,0 g; 42 mmol) a kyselina fumarová (2,3 g; 20 mmol) sc rozmíchá za tepla ve směsi 2-propanol (100 ml) a voda (10 ml). Směs sc zahřeje na 80 a téměř čirý roztok sc /.filtruje přes křemelinu. Pote sc přikape další podíl 2-propanolu (100 ml) a směs se pomalu ochladí na 0 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly sc odsají a promyjí 2-propanolcni. Výtěžek 11,3 g (85 %).

Příklad 5: Příprava směsi desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogenfumarát v molárním poměru 1:1

Desvenlafaxin hydrogeiifuniarát hydrát (3,97 g; 10 mmol) a desvenlafaxin báz.c (2,63 g; 10 mmol) se rozpustí ve směsi niethanol (50 ml) a voda (5 ml). Směs sc zahřeje k varu, přikape sc · · « · · ♦ * · · · · * • · · ·««* · · · · ·· · • a · · · ·· ·a

2-propanol (50 ml) a methanol se oddestilujc. Směs se zvolna ochladí na 0 °C' a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí 2-propanolcm. Výtěžek 5,5 g (83 %).

Příklad 0: Příprava směsi desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogcnfumarát v molárním poměru 2:1

Desvcnlafaxin hydrogcnfumarát hydrát (3,97 g; 10 mmol) a desvenlafaxin báze (5,3 g; 20 mmol) se rozpustí ve směsi methanol (100 ml) a voda (10 ml). Směs se zahřeje k varu, přikape se 2-propanol (100 ml) a methanol se oddestilujc. Směs se zvolna ochladí na 0 °C a míchá 4 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí 2-propanoíem. Výtěžek 7,5 g (81 %).

Příklad 7: Krystalizace směsi desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogcnfumarát v molárním poměru 1:1

Směs desvenlafaxin háze / desvenlafaxin hydrogcnfumarát v molárním poměru 1:1 (6,6 g) se rozpustí ve směsi ethanol (30 ml) a voda (3 ml) za refluxu, poté se téměř čirý roztok zfiltrujc. Směs se zvolna ochladí na 0 °C a míchá 6 hodin. Krystaly se odsají a promyjí cthanolem, Výtěžek 5,8 g (88 %).

Příklad 8: Krystalizace směsi desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogcnfumarát v molárním poměru 1:1

Směs desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogcnfumarát v molárním poměru 1:1 (6,6 g) sc rozpustí v mcthanolu (15 ml) za refluxu, poté se téměř čirý roztok zfíltruje. Směs se zvolna ochladí na 0 °C a míchá 8 hodin. Krystaly se odsají a promyjí 2-propanolem. Výtěžek 2,9 g (44 %).

Příklad 9: Krystalizace desvenlafaxinu licinií umarátu hydrátu

Směs desvenlafaxin báze / desvenlafaxin hydrogcnfumarát v molárním poměru 1:1 (6,6 g) sc rozpustí ve směsi tclrahydrofuran (20 ml) a voda (5 ml) za refluxu, poté sc téměř čirý roztok zfiltrujc. K roztoku sc přikape telrahydrofuran (20 ml), směs sc zvolna ochladí na 20 ^UC a míchá 6 hodin. Krystaly se odsají a promyjí tetrahydrofurancm. Výtěžek 4,9 g (74 %).

Měřeni rychlosti rozpouštěni (pravá dísolucc)

Rychlost rozpouštění solí desvenlafaxinu (Grafy 1 a 2, Tabulka 2) ve vodě při různé hodnotě pil byla změřena na přístroji Varian-Vankcl Systém, USP Wood Apparatus (metoda rotujícího

M t · f g « ·* • · V · * * · · ·· • * » · · · · · · « ·· · » | Λ · · ♦ · · ··♦

I u ·· · ·· ··· ···· disku). Ze zhruba 0,2 g látky byl stlačením připraven disk o průměru 5 mm. Jako vodné médium byl použit fosfátový pufr pH 6,8 nebo 0,01 Μ 11C1 při 37 Koncentrace látky ve vodném roztoku byla měřena spcklrofotometricky na přístroji Varian - Cary 50 při 217 nm. Měření rovnovážné rozpustnosti

Rovnovážná rozpustnost solí desvenlafaxinu (Tabulka 3) byla změřena po 24-hodinovcm míchání přebytku soli (zhruba 1 g) ve vodě (10 ml) o různem pH při 25 °C a následné filtraci. Jako vodné médium byl použit fosfátový pufr pH 6,8 nebo 0,01 M HC1. Koncentrace látky ve vodném roztoku byla měřena spcktrofotometricky na přístroji Varian - Cary 50 při 227 nm.

RTG prášková difrakce

Uvedené záznamy (Obrázky 1, 2, 3 a 4) byly naměřeny na difrakfometru X'PERT PRO MPD PANalylical sgrafitovým nionochroniátorern, použité záření CuKa (λ~1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 - 40° 20, velikost kroku: 0,008° 20, ozářená část vzorku 10 nim.

DSC (Differential Scanning Calorimetry)

Uvedené záznamy (Obrázky 5, 6, 7 a 8) byly naměřeny na přístroji Perkín Elmer Pyris 1 s navážkou vzorku 3 až 5 mg a s ohřevem pod dusíkem rychlosti 10 °C/min do konečné teploty 250 °C.

TGA (Thcrmogravimetric Analysis)

Uvedené záznamy (Obrázky 9, 10, 11 a 12) byly naměřeny na přístroji Perkín Elmer TGA6 s navážkou vzorku 10 až 15 mg a s ohřevem pod dusíkem rychlosti 10 °C/min do konečné teploty 350 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceuticky využitelná směs účinných látek desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu a popřípadě dalších farmaceuticky akceptovatelných látek.
2. Farmaceuticky využitelná směs podle nároku 1 vyznačující se tím, že jsou obě účinné látky krystalické.
3. Farmaceuticky využitelná směs podle nároku 1 až 2 vyznačuj ící se tím, žc desvenlafaxin hydrogenfumarát jc vc formě hydrátu.
4. Farmaceuticky využitelná směs podle nároku 1 až. 3 vyznačuj ící se tím, že desvenlafaxin hydrogenfumarát jc vc formě monohydrátu.
5. Farmaceuticky využitelná směs podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, žc molární poměr desvenlafaxinu báze a hydrogenfumarátu je 0,5:1 až 2:1.
6. Farmaceuticky využitelná směs podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačuj ící se t ím, že molární poměr desvenlafaxinu báze a hydrogenfumarátu jc 1:1.
7. Farmaceuticky využitelná směs podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že prášková X-ray difrakcc desvenlafaxin hydrogenfumarátu má tyto charakteristické píky: 5,22; 10,46; 12,0; 15,38; 20,97 a 26,31 20 ± 0,2° 20, použité záření Cli Ku (λΝ .542 λ).
8. Farmaceuticky využitelná směs podle kteréhokoliv z předchozích nároku vyznačuj ici se tím, žc prášková X-ray difrakcc směsi desvenlafaxinu báze a hydrogcnÍLimarátu má tylo charakteristické píky: 5.2; 10,4; 15,8; 20,4 a 26,3° 20 i 0,2^s20, použité záření Cu Ka (/ = 1,542 A).
9. Farmaceuticky využitelná směs desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu podle kteréhokoliv z předchozích nároku, vyznačující sc endotermou s T_|1Ciik při 125 až 135 °C při rychlosti ohřevu 10°C/min.
10. Způsob přípravy směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu charakterizované v nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že se rozpustí 1 ekvivalent desvenlafaxin hydrogenfumarátu a 0,5 až 2 ekvivalenty desvenlafaxinu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel a po ochlazení nebo zahuštění sc izoluje pevná látka.
11. Způsob přípravy směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu charakterizované v nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že se rozpustí 1,5 až 3,0 ekvivalenty desvenlafaxinu a 1 ekvivalent kyseliny lůmarovc organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel a po ochlazení nebo zahuštění se izoluje pevná látka.
12. Způsob přípravy směsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu podle nároků 10 až 11, vyznačuj íc i sc tím, žc sc jako rozpouštědlo použije organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel s obsahem vody 0 % až 50 %.
13. Způsob přípravy smčsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu podle nároků 10 až 12, vyznačující sc tím, žc scjako rozpouštědlo použijí alkoholy C1-C4 nebo ethery s obsahem vody 0 % až 50 %.
14. Způsob přípravy smčsi desvenlafaxinu báze a desvenlafaxinu hydrogenfumarátu podle nároků 10 až 13, vyznačující se tím, žc sc jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, dioxan, cthanol nebo 2-propanol s obsahem vody 1 % až 25 %.