CN102781907A - 甲状腺激素及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明大体上涉及L-甲状腺素衍生物的制备方法。更特别地，本发明涉及芳香衍生物与适合的碘化试剂的碘化反应，因此可以提供相关作为二钠盐的碘化化合物，其可作为L-甲状腺素单钠盐和其自由形态合成的有用中间体。

Description

甲状腺激素及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甲状腺激素衍生物的制备方法，包括芳香底物与适合的碘化试剂的碘化反应，从而能提供相关的碘化化合物及其盐。
背景技术
激素衍生物是在多种基本代谢转化中扮演重要生物角色的一类化合物。在所述化合物中，甲状腺激素，和尤其是，如碘化联苯化合物，例如甲状腺素((2S)-2-胺-3-[4-(4-羟基-3，5-二碘苯氧基)-3，5-二碘苯基]丙酸)，经常简写为T4，和三碘甲状腺原氨酸(T3)，代表重要的关键分子，涉及在体内控制多种代谢过程的速率。尤其是，L-甲状腺素和L-三碘甲状腺原氨酸的单钠盐广泛用于涉及甲状腺障碍的数种病变的治疗。
T4和T3的多种制备方法在过去已经公开，开始使用天然动物源作为起始材料(参见US 2,889,363)，后来通过酶促或仿生合成(参见US2,889,364)。进一步的改进已经公开于WO 96/11904(Baxter)，为了得到甲状腺素盐酸盐衍生物采用了有机金属氧化偶联，继而在相应的钠盐中适合地转化。IT 1302201(Bracco)公开了L-甲状腺素单钠盐的合成方法，相比现有技术中已知的类似方法(参见如，Chalmers et al.，J.Chem.Soc.1949，3424)具有改善的总产率。根据现有技术的教导，在大多数实例中，通过适当和控制的酸化相应的二钠盐，进行L-甲状腺素单钠盐的制备，基本如下述方案I所示：
方案I
Figure BPA00001609072100011
通常地，所述反应可以通过二钠盐与强无机酸如盐酸的反应来进行，然后利用碱如Na2CO3进行适当pH调节。
按这个次序，二钠盐之前作为化合物II可被制备，如公开于IT1302201(Bracco)，根据下述方案II：
方案II
如上述示意所示，所述3，5-二碘甲状腺原氨酸(化合物I)与选择的作为碘化试剂广泛使用的KI/I2体系反应(例如参见Taylor et al.TheOhio Journal of Science，Vol.53，37-41，1953)，在水介质中且在适合的胺存在下。
所得到的单和双钾盐混合物(此处一般指作“钾盐混合物”)，继而进行分离和纯化步骤，包括：
(a)加入有机酸；
(b)由此得到的“游离态”(以沉淀存在)的分离；和
(c)最后加入过量氢氧化钠得到式II的L-甲状腺素二钠盐。
申请人现在已经发现一种新方法，其中化合物II可直接由化合物I转化得到，基本避免了上述附加的步骤(a-c)。
尤其地，申请人现在已经发现使用NaI/I2替代KI/I2作为碘化体系，式I的3，5-二碘甲状腺原氨酸的碘化生成L-甲状腺素二钠盐II，通过一步且具有高产率、高纯度。令人惊奇地，实际上，不同于现有技术中相应的钾盐衍生物，上述所得化合物II在反应介质中基本上不溶，其可以快速收集，或进一步在相应单钠盐制备中或其游离态制备中作为中间体，如下所述。
发明内容
本发明涉及甲状腺激素衍生物甲状腺素(T4)钠盐及其游离态的新制备方法，其在NaI和I2存在下直接碘化式I的3，5-二碘-甲状腺原氨酸。
尤其地，本发明涉及甲状腺激素衍生物的制备方法，该方法包括在脂肪胺存在下，将式I的化合物：
Figure BPA00001609072100031
与包括NaI和I2的碘化试剂反应，得到式II的二钠衍生物
Figure BPA00001609072100032
优选地，选择的碘化试剂中的NaI和I2之间的摩尔比例为1至4，更优选地，为2至3，而脂肪族胺优选选自直链单(C1-C4)胺，最优选乙胺。
碘化试剂的添加在水性溶剂存在下进行，优选在水存在下，优选不高于25℃的温度，更优选在不高于22℃的温度，约3-4小时。
一旦碘化反应完成，得到包括二钠盐II的沉淀物的粗产物。最终的pH优选调节到至少11的碱性值，优选利用无机碱，然后收集所得到的纯化合物L-甲状腺素二钠盐II，优选通过从水醇溶液中沉淀。
优选所述溶液是某温度的水/低级(C1-C4)醇的混合物，所述沉淀通过在约50-70℃的温度下加热溶液，然后在约5-15℃的温度下冷却进行。因此得到的纯净形式的L-甲状腺素二钠或可以这样存储或可以在相应式III的单钠盐的制备或式IV的其相应游离态的制备中用作中间体。
因此，根据发明的另一方面，L-甲状腺素二钠盐II用于式III的相应L-甲状腺素单钠盐的制备中。
Figure BPA00001609072100041
根据本发明的优选具体实施方式，本发明的方法允许化合物III通过二钠衍生物II的水溶液的碱化/酸化步骤进行制备，所述二钠衍生物II的水溶液根据本发明制备，得到的pH范围从9到11。优选地，上述步骤通过将有机弱酸加入到二钠衍生物II的碱性水溶液中进行，在至少70℃的温度下。优选地，在式III的单钠衍生物的形成过程中，所述方法的温度包括从约70℃到约95℃，更优选从约75℃到约85℃。
有机酸优选乙酸，而优选的碱溶液是化合物II在蒸馏水中的溶液，在Na2CO3或NaOH存在下。根据另一优选具体实施方式，化合物II碱溶液的水含量包括从约11到约25w/w，更优选从约11到约15w/w。
以类似的方式，并根据另一方面，本发明涉及式IV的L-甲状腺素游离态的制备，
Figure BPA00001609072100042
通过二钠盐II水溶液碱化/酸化步骤，所述二钠盐II水溶液根据本发明制备，得到的pH低于8，优选低于6。
本发明的详细描述
本发明涉及甲状腺激素衍生物的制备方法，所述方法包括将式I化合物，
Figure BPA00001609072100051
与包括，或优选由NaI和I2组成的碘化试剂反应，在脂肪族胺存在下，得到式II的二钠衍生物
本发明的碘化试剂优选通过将NaI和I2溶解于水性介质中制备，优选在水中，更优选在蒸馏水中。下文中这些水性溶液指的是“NaI/I2体系”，可有利地在使用时(即在碘化反应之前)，或预先(如在很少至数小时之前)制备并在使用前保持在室温。根据本发明的具体实施方式，碘化试剂中NaI和I2之间的摩尔比为2至3，优选从2.40到2.70。
在实际优选的具体实施方式中，在恰当的有机胺存在下，式I的3，5-二碘甲状腺原氨酸悬浮在水性介质中，优选水，更优选蒸馏水。
优选的胺如脂肪(C1-C4)胺，尤其是直链单(C1-C4)胺包括，尤其甲胺、乙胺、丙胺及其混合物，更优选乙胺。所述NaI/I2体系随后加入其中，历经约2到5小时，在等于或低于25℃的温度下，优选不高于22℃。
优选地，NaI/I2体系相对于式I的化合物的摩尔比例至少为1∶2，更优选的摩尔比例包括从1∶2到1∶4。
一旦完成添加，反应混合物在室温下反应(即从约20℃到约35℃)，至少一小时，且反应一旦完成，过量的胺蒸馏除去，例如在减压下，弱有机酸(即具有高于-2的对数酸解离常数pKa的酸)，优选乙酸，在约10℃到约20℃的温度下加入，从而得到包含式II的L-甲状腺素二钠盐粗产物的沉淀。根据优选的具体实施方式，得到的粗产物如下通过沉淀进一步纯化，通过将其溶解于水醇溶液中，优选在蒸馏水/低级(C1-C4)醇的混合物中，更优选在蒸馏水/乙醇混合物中，通过加热所述溶液到从40℃到80℃的温度，然后在约5℃到约20℃的温度下冷却经加热的溶液，例如通过冰/水浴。优选地，水醇混合物中水与醇的重量比为1∶9，更优选1∶7。在加热溶液之前，通过添加碱将pH调节到碱性值，优选高于11。在可用于该方面的碱中，可以方便地采用一般无机碱，如碱金属的氢氧化物、碳酸盐及其类似物的水性溶液，优选NaOH水溶液，甚至更优选Na2CO3水溶液。
L-甲状腺素二钠盐II以沉淀形式通过如过滤收集，具有高产率(高达88％)和高纯度(99％HPLC)，在节省了时间和可靠的步骤中，以式I的3，5-二碘衍生物起始，基本没有分离任何中间体化合物。
注意的是，化合物II是光学活性的，本发明的方法允许其制备以相应的光学活性异构体起始，在反应过程中，完全保持立体中心的构型。化合物II的任何光学异构体(即(S)和(R)形式，及其任何外消旋混合物)都意欲包括在本发明的范围中。
如前所述，式II的二钠衍生物可适合地原样存储，或可选择地，用作式III的L-甲状腺素单钠盐的前体，或用于式IV的L-甲状腺素游离态制备中，通过II的水溶液的恰当的pH调节，和所选的产物的随后沉淀，如下述方案III所述：
方案III
Figure BPA00001609072100061
在这个方向，式III的L-甲状腺素单钠盐可由相应的二钠衍生物II得到，例如，根据IT1302201(Bracco)公开的方法，基本在于高温，通过加入Na2CO3，调节II的酸溶液的pH值到约10，(即增加pH)，在。值得注意的是，我们现在已经发现当式II的L-甲状腺素二钠盐根据本发明得到时，单钠衍生物III以高产率和高纯度得到(由II起始时约90％，由I起始时80％的总产率，HPLC面积％：99％，参见实验部分的实施例3)。根据本发明的其它优选具体实施方式，我们也已经发现，在高温时，通过添加酸(如有机弱酸)到化合物II的碱性溶液中(即减少pH)进行调节pH的步骤，可以以甚至更高产率得到单钠衍生物III。
因此，本发明的另一方面，式III的L甲状腺素单钠盐衍生物的制备方法包括将酸加入到式II的相应的双钠盐碱性水溶液中，在至少70℃的温度时，达到的pH包括从9到11，然后在包括从约0℃到约25℃的温度冷却。优选地，在包括从约70℃到95℃的温度，更优选从约75℃到88℃，甚至更优选从约82℃到约85℃将酸加入到溶液中。优选地，式II的二钠盐如前述报道所得，根据另一优选具体实施方式，pH调节到约10的值。
监测pH，例如通过pH电极设备的方式或任何其它常规方法。
术语“化合物II的碱性水溶液”，指的是在碱性碱溶液中含有所述二钠衍生物的溶液。优选碱性的碱包括选自Na2CO3和NaOH的碱性氢氧化物和碳酸盐碱，而水性介质优选水或甚至更优选蒸馏水。
如上所述的，加热II的碱性水溶液，添加所选的酸，优选滴加。恰当酸的代表性实例可为无机或有机酸，优选弱有机酸，更优选乙酸。
在加入酸后，在优选包括从约10℃到约20℃的某温度，例如使用水/冰浴冷却所得溶液，时间约为2到5小时，因此得到沉淀形式的L-甲状腺素单钠盐III。优选通过过滤，以恰当的和特征的固体形式，以及高产率(从II开始时达到95％，从I开始时超过85％)和高纯度(99％HPLC)，适合地收集后者，如下述实验部分所述。
在该收集之前，滤饼任选利用水，或利用水-醇溶液，优选乙醇水溶液洗涤，利于回收固体。
在整个沉淀过程中，碱性溶液的水含量选自例如使试剂溶解所需的最小量，到甚至更高的量。优选地，这样的水含量选自约11到约25w/w(其中w/w表示相对于化合物B的量的水的总量)，特别优选水含量从11到15w/w，没有改变总产率，如实验部分表1中所报道，为了在过程中调节沉淀作用(即量、程度或其它特征)。
因此，根据本发明特别优选的具体实施方式，式III的单钠衍生物以沉淀形式得到，通过在从约82℃到约85℃的温度下，将乙酸加入到化合物II的碱性溶液中，后者根据本发明得到，得到pH约为10，反应混合物的水含量在约11到约15w/w之间，然后在从约10℃到约15℃的温度下冷却反应介质。
如前所述，本发明的方法也可方便地用于式IV的L-甲状腺素游离态的制备中，通过调节化合物II的水溶液的pH到低于8，优选低于6的值。
优选地，类似于前述，pH调节试剂为有机或无机酸，优选乙酸。
本方法的起始材料和任意添加反应物是现有技术中已知的，它们可为商购或也可根据常规方法进行制备。
从所有上述，可以明确本发明的方法能使式II的L-甲状腺素二钠盐如下制备，将式I的3，5-二碘甲状腺原氨酸与包括NaI和I2的碘化试剂反应，有利地没有分离任何中间体。本发明的所述方法，当与现有技术中已知的类似方法相比时，增加了由此得到的衍生物的产率和最终的纯度，以及减少了方法所需时间，包括使用KI/I2系统作为碘化试剂。
广义的来说，由此得到的式II的L-甲状腺素二钠盐有效地用于相应的L-甲状腺素单钠盐III的合成中，可以根据现有技术教导，或可选地且更有利地，根据前述报道的步骤，包括在高温时将有机或无机酸加入到选定pH的II的碱性溶液中，然后冷却。
在这个方面，本发明的方法也可通过很便利地和可靠的步骤进行L-甲状腺素游离态IV的制备，通过化合物II溶液恰当调节pH。
下述实施例目的是更好地说明本发明的方法，没有对其提出任何限制。
实验部分
实施例1：将式I的3，5二碘甲状腺原氨酸与NaI/I2体系反应而制备L-甲状腺素二钠盐(化合物II)
式I的3，5-二碘甲状腺原氨酸(1.0kg，购自Sigma，cat Nr D0629)和NaI(0.3kg)悬浮于水(8.5kg)中，在氮气氛下，在约1小时内加入70％的乙胺水溶液(5.6kg)，保持温度在约22℃，得到溶液。
在历经3小时的时间内，I2(1.1kg)和NaI(1.3kg)在水(5.0kg)中的溶液被加入，保持温度低于22℃(产物沉淀)。悬浮液搅拌约1小时，然后加入Na2SO3(0.1kg)和Na2CO3(0.5kg)在水(2.8kg)中的溶液。在搅拌约15分钟之后，混合物加热至50-65℃，有利于试剂在反应介质中的溶解，减压蒸馏掉乙胺。剩余的反应混合物冷却到约20℃，加入乙酸(0.3kg)直到pH约为11。悬浮液接着冷却到10℃，过滤，用水(4.8
kg)洗涤固体，得到式II化合物的粗品。
湿固体悬浮在水(0.8kg)/无水乙醇(5.3kg)混合物中，加入30％NaOH(0.3kg)(pH＞11)。所述溶液加热至50-70℃，然后通过水/冰浴冷却到约10℃，使纯净形式的式II的L-甲状腺素二钠衍生物形成沉淀，过滤并用冷无水乙醇洗涤(产率86-88％，HPLC 99％)。
实施例2：通过碱化/酸化步骤由二钠衍生物II起始而制备L-甲状腺素单钠盐(化合物III)，其中II根据实施例1制备
式II的L-甲状腺素二钠衍生物，根据实施例1得到，根据表1在约25-30℃的温度下，溶解于NaOH的水溶液中。在加入Na2SO3(0.03kg)和活性碳(3g)之后，混合物搅拌约0.25-0.30h，进行微孔(0.45μm)过滤。
溶液加热至约40-50℃，加入Na2CO3水溶液(参见下述表1)，组成式III的单钠衍生物的碱性溶液。
根据表1，加热碱性溶液至温度T1，加入乙酸，直到pH约为9-10。溶液在历经3小时的时间内，冷却到约15℃，然后轻微搅拌约0.5小时。固体因此沉淀并滤去，滤饼用水(3.0kg)和EtOH水溶液(aq)洗涤。由此得到的式III的L-甲状腺素单钠盐(HPLC 99％)在约35℃的温度下真空干燥，得到所需干燥粉末。
表1 实施例2的操作条件
Figure BPA00001609072100101
a)水的总量/化合物II的量
b)反应物的摩尔/化合物II的摩尔
实施例3：通过酸化/碱化步骤由二钠衍生物II起始而制备L-甲状腺素单钠盐(化合物III)，其中II根据实施例1制备。
根据实施例1得到的式II的干燥L-甲状腺素二钠盐(1.0kg)悬浮于水中(14kg)，通过加入30％NaOH(100g)使其溶解直到pH为约12-13(如果需要混合物加热至25-30℃)。
在加入Na2SO3(20g)和活性碳(3g)之后，混合物搅拌约0.5小时，微孔(Millipore)(0.45μm)过滤。过滤物用水(1kg)洗涤，加入HCl直到pH为2-3，因此得到沉淀。
加热悬浮液且加入Na2CO3(2.0kg)在水(6kg)中的溶液，保持温度约为90-95℃，得到清澈溶液。
溶液在约20℃冷却，形成沉淀。悬浮液过滤，滤饼用水(1.5kg)洗涤。
干燥式III的湿L-甲状腺素单钠，由II起始的产率为92.0％，相应的由I起始的总产率为80％(HPLC面积％：99)。

Claims (15)

1.一种甲状腺激素衍生物的制备方法，包括在脂肪族胺存在下，将式I的化合物：
Figure FPA00001609072000011
与包括NaI和I2的碘化试剂反应，得到式II的二钠衍生物：
Figure FPA00001609072000012
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂肪族胺是直链单C1-C4胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述脂肪族胺是乙胺。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中所述碘化试剂中NaI和I2之间的摩尔比例为1至4。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碘化试剂中NaI和I2之间的摩尔比例为2至3。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其中在不高于25℃的温度，将所述碘化试剂加入到包括化合物I和所述脂肪族胺的溶液中。
7.根据权利要求1-6所述的方法，其中所述溶剂是蒸馏水。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，进一步包括制备式II的化合物水醇碱性溶液，具有至少11的pH值，加热至包括从40℃到80℃的温度，冷却到包括从5℃到20℃的温度和分离纯净的固体化合物II。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，进一步包括将有机或无机酸加入到式II的化合物水溶液中，至pH值包括从9-11，和分离式III的单钠衍生物
Figure FPA00001609072000021
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述酸是乙酸。
11.根据权利要求9-10任一所述的方法，其中将所述酸加入到II的水溶液中，加热至包括从70℃到95℃的温度，和冷却所得溶液到包括从10℃到15℃的温度。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在包括从82℃到85℃的温度下，将所述酸加入到II的水溶液中。
13.根据权利要求9-12任一所述的方法，其中II的水溶液的水含量包括从11w/w到25w/w。
14.根据权利要求13所述的方法，其中II的水溶液的水含量包括从11w/w到15w/w。
15.根据权利要求11-14任一所述的方法，其中将所述酸加入到II的水溶液中，在包括从75℃到85℃的温度下，且所述溶液的水含量包括从11到15w/w。
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