CN109810009B

CN109810009B - 一种改进的合成l-甲状腺素钠的方法

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Publication number: CN109810009B
Application number: CN201910169031.2A
Authority: CN
Inventors: 卢定强; 陈莉; 王新仙; 叶惠
Original assignee: Nanjing Tech University
Current assignee: Nanjing Tech University
Priority date: 2019-03-06
Filing date: 2019-03-06
Publication date: 2022-04-19
Anticipated expiration: 2039-03-06
Also published as: CN109810009A

Abstract

本发明涉及一种改进的合成L‑甲状腺素钠的方法，以3,5‑二碘‑L‑酪氨酸为原料，经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L‑甲状腺素钠，该方法能够提高L‑甲状腺素的收率，降低产品成本，便于工业化。

Description

一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法

技术领域

本发明涉及一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，具体的是对合成L-甲状腺素钠方法中碘代反应的改进。

背景技术

甲状腺素，是在哺乳动物的甲状腺中发现的一种活性生理化合物。这种甲状腺激素对于细胞分化、细胞代谢、发育和维持良好平衡的神经及生理功能至关重要。甲状腺素有DL、L、D型，其中L型活性最高，L-甲状腺素可用于治疗甲状腺功能减退症、呆小症、粘液瘤、甲状腺瘤等疾病。早期人们是在动物甲状腺体中提取L-甲状腺素，但由于纯度和产量的限制，现多采用化学方法合成。

经典的合成路线是以L-酪氨酸为原料经碘代、N-酰化、酯化、氧化偶联和水解得到L-甲状腺素，再成盐得到L-甲状腺素钠。该合成路线的关键步骤是氧化偶联反应，但现有技术大多收率较低，反应周期长，使得产品成本较高。近年来又开发了一条新的合成路线，是以3,5-二碘-L-酪氨酸为原料，经过铜络合、偶联、酸水解、碘代和成盐反应得到产物。该路线使用了二苯醚类结构化合物，解决了氧化偶联产率低、耗时长的问题，但碘代反应使用的甲胺醇溶液，为易制爆管控化学品，不易购得，价格较高，且该合成路线各步反应条件还未优化，生产成本高，还没有实现工业化生产。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种改进合成L-甲状腺素钠的方法，该方法提高了产率，降低了生产成本。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，以3,5-二碘-L-酪氨酸(式I化合物)为原料，依次经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L-甲状腺素钠(式VI化合物)，反应路线为：

其中，式I化合物经过铜络合反应得到式II化合物(3,5-二碘-L-酪氨酸铜络合物)，式II化合物通过偶联反应与二苯甲醚碘鎓溴化物偶联得到式III化合物(2-氨基-3-(3,5-二碘-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸)，式III化合物经过酸水解得到式IV化合物(3,5-二碘-L-甲状原氨酸)，式IV化合物经过碘代反应得到式V化合物(L-甲状腺素)，式V化合物经过成盐反应得到式VI化合物，即L-甲状腺素钠。

进一步的，所述的铜络合反应在碱性条件下进行。

进一步的，所述的铜络合反应在NaOH的水溶液中进行。

进一步的，所述的铜络合反应的反应时间为1～3h。

进一步的，所述的铜络合反应的铜源为硫酸铜。

进一步的，所述的铜络合反应中，式I化合物与铜离子的摩尔比为1～2:1。

进一步的，所述的偶联反应为式II化合物与甲醚碘鎓溴化物发生偶联反应，式II化合物与甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1～3。

进一步的，所述的偶联反应的温度为80～120℃。

进一步的，所述的偶联反应的时间为2～8h。

进一步的，所述的酸水解反应在乙酸和氢碘酸的混合液中进行。

进一步的，所述的酸水解反应的温度为90～120℃。

进一步的，所述的酸水解反应的时间为4～8h。

进一步的，所述的碘代反应的温度为-10～10℃，优选0℃。

进一步的，所述的碘代反应的时间为大于等于1h。

进一步的，所述的碘代反应中，碘单质与式IV化合物的摩尔比为1～3:1，优选3:1。

进一步的，所述的碘代反应在碱性条件下进行，优选为氢氧化钠条件下。

进一步的，所述的合成L-甲状腺素钠的方法包括以下步骤：

(1)铜络合反应：

向氢氧化钠的水溶液中加入3,5-二碘-L-酪氨酸(式I化合物)，溶解后滴加硫酸铜溶液，搅拌反应1～3h，之后过滤、洗涤即得式II化合物；其中，式I化合物与铜离子的摩尔比为1～2:1；

(2)偶联反应：

向式II化合物的溶液中加入二苯甲醚碘鎓溴化物，于80～120℃反应2～8h后，冷却至室温，之后洗涤、过滤即得式III化合物；式II化合物与甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1～3；可在加入二苯甲醚碘鎓溴化物之前向式II化合物的溶液中加入二异丙胺，使反应液呈碱性，防止式II化合物解络合；洗涤包括向产物中加入甲苯，使得产物中的杂质溶于甲苯后洗去；

(3)酸水解反应：

将式III化合物加入乙酸和氢碘酸的混合液，在90～120℃反应4～8h，之后淬灭反应，过滤、洗涤得到式IV化合物；

(4)碘代反应：

将式IV化合物加入无机碱的水溶液中，于-10～10℃下滴加碘液，反应至少1h，之后调节反应体系pH为4～5，过滤、洗涤即得式V化合物；碘单质与式IV化合物的摩尔比为1～3:1；

(5)成盐反应：

向式V化合物中加入沸腾的碳酸钠溶液，过滤、洗涤后即得L-甲状腺素钠。

步骤(2)所述的式II化合物的溶液的溶剂为水和正丁醇的混合溶液。

步骤(3)所述的淬灭反应为采用5％wt亚硫酸氢钠和5％wt磷酸二氢钾的混合溶液淬灭反应。

本发明的有益效果在于：

本发明对合成L-甲状腺素钠方法中碘代反应条件进行了改进，采用无机碱和水作为反应溶剂，使反应起始物溶于该溶剂中，再滴加碘液进行碘代反应。对相应的反应条件(包括无机碱种类、反应温度、时间、反应物摩尔比)也进行了优化，使得产物L-甲状腺素收率提高。而在以往的文献中该步均是在有机胺的条件下反应，但在实际生产中，有机胺特别是甲胺醇溶液一类是属于易制爆管控化学品，不易购得，且胺类化合物味道刺鼻，价格较高。而直接使用无机碱和水作为溶剂，价格便宜，安全无味，使成本降低，易于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。

实施例所用原料均为市售化工原料。

实施例1合成L-甲状腺素钠

以3,5-二碘-L-酪氨酸为原料，依次经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L-甲状腺素钠，具体操作如下：

(1)铜络合反应：

铜络合反应所涉及的主要化学反应式为

在反应器中加入1500ml水和15g氢氧化钠，室温搅拌溶清后，加入100g 3,5-二碘-L-酪氨酸，搅拌使溶解。然后滴加由57g五水硫酸铜溶于400ml水中配成的硫酸铜溶液，滴加完毕，继续搅拌反应1h。过滤，用水洗涤，真空干燥，即得3,5-二碘-L-酪氨酸铜络合物(式II化合物)107.2g，收率为93.7％，备用。

(2)偶联反应：

偶联反应所涉及的主要化学反应式为

在反应器中加入步骤(1)得到的107.2g 3,5-二碘-L-酪氨酸铜络合物和1000ml水，再往里面缓慢滴加1200ml正丁醇，1h内滴完，使反应物溶解。然后加入43.8g二异丙胺后，再加入146g二苯甲醚碘鎓溴化物。将反应液加热至90℃，在90℃反应2h后，冷却至室温，加入280ml甲苯。再加入200ml 10％柠檬酸溶液在室温搅拌2h，过滤，用水和甲基异丁基酮洗涤。所得湿滤饼再加入400ml 10％柠檬酸溶液搅拌1h，过滤，用10％柠檬酸溶液洗涤，真空干燥，即得2-氨基-3-(3,5-二碘-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸(式III化合物)69.1g，收率为59.3％，备用。

(3)酸水解反应

酸水解反应所涉及的主要化学反应式为

在反应器中，加入步骤(2)方法制得的69.1g 2-氨基-3-(3,5-二碘-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸，再加入350ml乙酸和280ml氢碘酸在100℃反应5h，再冷却至室温。反应溶液用2300ml5％wt亚硫酸氢钠和5％wt磷酸二氢钾混合溶液淬灭反应。再用氢氧化溶液调pH至4，继续搅拌30min。过滤，用水和正丙醇洗涤，真空干燥，得到3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸(式IV化合物)54.5g，收率85.5％，备用。

(4)碘代反应

碘代反应所涉及的主要化学反应式为

在反应器中，加入600ml水和12g氢氧化钠使溶解，再加入步骤(3)方法制得的54.5g3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸，搅拌使澄清。将反应液冷却至-10～10℃，滴加碘液(79g碘和237g碘化钾溶于180ml水中)，滴加完毕后继续搅拌反应至少1h。再用稀盐酸溶液调pH4～5，缓慢搅拌30min，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到L-甲状腺素(式V化合物)61.8g，收率为76.7％，备用。

(5)成盐反应

成盐反应所涉及的主要化学反应式为

在反应器中，加入1400ml的0.2mol/L碳酸钠溶液，加热回流，再少量多次加入步骤(4)方法制得61.8g L-甲状腺素，使之溶解，全部加完后，继续搅拌10-15min,趁热过滤，所得滤液自然冷却，析出晶体，过滤，干燥即得L-甲状腺素钠(式VI化合物)产品50.3g，收率为79.2％，总收率为28.8％。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84(s,2H),7.11(s,2H),3.53(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.15(dd,J＝14.3,4.5Hz,1H),2.85(dd,J＝14.3,8.4Hz,1H).¹³C NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ169.67,151.87,151.68,150.49,141.41,139.73,125.47,92.38,88.48,55.41,19.06.

注：上述各步反应的收率＝实际产量/理论产量×100％；

总收率28.8％＝各步反应收率之积(93.7％×59.3％×85.5％×76.7％×79.2％)。

实施例2

步骤(1)～(3)与实施例1相同，区别仅在于：步骤(1)反应时间为3h，式I化合物与Cu的摩尔比为2:1；步骤(2)反应温度为80℃，反应时间为8h，式II化合物与二苯甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1；步骤(3)反应温度为90℃，反应时间为8h。

(4)在反应器中加入100ml甲胺醇溶液，再加入上述方法制得的10g 3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸(式IV化合物)，室温搅拌使澄清。将反应液冷却至-5～0℃，滴加碘液(4.83g碘和13g碘化钾溶于50ml水中)，滴加完毕后继续搅拌2h。再用稀盐酸溶液调pH 4～5，缓慢搅拌30min，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到L-甲状腺素10.6g,收率为71.6％，HPLC检测L-甲状腺素产物纯度为89.3％。

(5)成盐反应步骤与实施例1相同。

实施例3

步骤(1)～(3)与实施例1相同，区别仅在于：步骤(1)反应时间为2h，式I化合物与Cu的摩尔比为1.5:1；步骤(2)反应温度为120℃，反应时间为6h，式II化合物与二苯甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:2；步骤(3)反应温度为120℃，反应时间为4h。

(4)在反应器中，加入100ml水和2g氢氧化钠使溶解，再加入上述方法制得的10g3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸(式IV化合物)，室温搅拌使澄清。将反应液冷却至-5～0℃，滴加碘和碘化钾溶液(9.7g碘和26g碘化钾溶于50ml水中)，滴加完毕后继续搅拌反应1h。再用稀盐酸溶液调pH 4～5，缓慢搅拌30min，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到L-甲状腺素11.1g，收率为75％，用HPLC检测L-甲状腺素的纯度为87.88％。

(5)成盐反应步骤与实施例1相同。

由实施例2和实施例3得到的L-甲状腺素证明，使用氢氧化钠和水作为溶剂对提高产物的收率有利。

实施例4

以实施例1步骤(3)的方法制得的3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸为碘代反应的起始物，用氢氧化钠溶液作为溶剂，以碘液作为碘代试剂制备L-甲状腺素。

为了便于比较，除反应温度不同外，其余操作和各种原料用量均与实施例3相同，

结果见表1：

表1

碘代反应温度，℃	-5	0	5	10
					产物收率，％	75.1	75.8	70.4	68.6

由表1的结果可以看出，碘代反应的温度在0℃时，收率最佳。

实施例5

为了便于比较，除碘与起始物的摩尔比不同外，其余操作和各种原料用量均与实施例3相同，结果见表2：

表2

碘与起始物的摩尔比	1	2	2.5	3	3.5
						产物收率，％	33.8	57.3	74.8	78.6	77.5

由表2的结果可以看出，碘与起始物的摩尔比为3时，产物收率最佳。

实施例6制备L-甲状腺素

以实施例1步骤(3)的方法制得的3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸为碘代反应的起始物，以碘液作为碘代试剂制备L-甲状腺素。

为了便于比较，除使用无机碱种类不同外，其余操作和各种原料用量均与实施例3相同，结果见表3：

表3

无机碱种类	氢氧化钾	氢氧化钠	碳酸钠
				产物收率，％	75.4	76.5	49.8

由表3的结果可以看出，使用氢氧化钠，产物的收率最佳。

实施例7制备L-甲状腺素

为了便于比较，除反应时间不同外，其余操作和各种原料用量均与实施例3相同，结果见表4：

表4

反应时间，h	1	2	3	4
					产物收率，％	68.7	76.8	75.4	75.5

由表4的结果可以看出，反应2h，产物的收率最佳。

Claims

1.一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，其特征在于，以3,5-二碘-L-酪氨酸为原料，依次经过铜络合反应、偶联反应、酸水解反应、碘代反应和成盐反应得到L-甲状腺素钠，反应路线为：

；

所述的碘代反应在氢氧化钠和碘化钾存在下进行；

碘单质与式IV化合物的摩尔比为3:1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的铜络合反应的反应时间为1~3h。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的铜络合反应中，式I化合物与铜离子的摩尔比为1~2:1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的偶联反应为式II化合物与二苯甲醚碘鎓溴化物发生偶联反应，式II化合物与二苯甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1~3。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的偶联反应的温度为80~120℃，所述的偶联反应的时间为2~8h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸水解反应在乙酸和氢碘酸的混合液中进行。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸水解反应的温度为90~120℃，所述的酸水解反应的时间为4~8h。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碘代反应的温度为-10~10℃，所述的碘代反应的时间为大于等于1h。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的碘代反应的温度为0℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的合成L-甲状腺素钠的方法包括以下步骤：

（1）铜络合反应：

向氢氧化钠的水溶液中加入3,5-二碘-L-酪氨酸，溶解后滴加硫酸铜溶液，搅拌反应1~3h，之后过滤、洗涤即得式II化合物；其中，式I化合物与铜离子的摩尔比为1~2:1；

（2）偶联反应：

向式II化合物的溶液中加入二苯甲醚碘鎓溴化物，于80~120℃反应2~8h后，冷却至室温，之后洗涤、过滤即得式III化合物；式II化合物与二苯甲醚碘鎓溴化物的摩尔比为1:1~3；

（3）酸水解反应：

将式III化合物加入乙酸和氢碘酸的混合液，在90~120℃反应4~8h，之后淬灭反应，过滤、洗涤得到式IV化合物；

（4）碘代反应：

将式IV化合物加入无机碱的水溶液中，于-10~10℃下滴加包含I₂和碘化钾的碘液，反应至少1h，之后调节反应体系pH为4~5，过滤、洗涤即得式V化合物；碘单质与式IV化合物的摩尔比为3:1；

（5）成盐反应：