CN111196767A - 一种(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法 - Google Patents

一种(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：(1)在氢氧化钠水溶液中，滴加溴生成反应液Ⅰ。用氢氧化钠水溶液溶解(R)‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸得反应液Ⅱ；(2)反应液Ⅰ中滴加反应液Ⅱ进行霍夫曼降解反应获得反应液Ⅲ；(3)反应液Ⅲ进行过滤得滤液Ⅰ；(4)滤液Ⅰ中加入浓盐酸，经搅拌、过滤，得固体湿品；(5)固体湿品加入到溶剂Ⅰ中，升温搅拌溶清，过滤，滤液经降温、搅拌、过滤，滤饼干燥后即得普瑞巴林。该制备方法工艺过程简单、对杂质控制效果好，适宜于工业化生产。

Description

一种(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法。
背景技术
普瑞巴林( Pregabalin，商品名Lyrica )，化学名为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构式如下所示。普瑞巴林是Warner-Lambert公司开发的一种新型C-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，2003年8月由辉瑞(Pfizer)公司在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病(DPN)引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
普瑞巴林结构式
目前，已有多篇专利报道了普瑞巴林的制备方法，例如WO0155090A1，US6197819B1，CN106748850A等，专利涉及酶法合成或者利用次氯酸钠和(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸在低温条件下合成普瑞巴林。
酶法合成如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
次氯酸钠合成如下:
Figure DEST_PATH_IMAGE003
次氯酸钠与次溴酸钠都存在易分解的问题，都需要现配现用，但利用溴制备次溴酸钠比氯气制备次氯酸钠更便捷，因此采用次溴酸钠的方案。
发明内容
基于上述普瑞巴林合成中存在的问题，本发明的一个目的即在于提供一高效、高效、简单的合成工艺，适合工业化生产。
本发明公开了一种制备(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的方法，具体包括以下步骤：
(1)在氢氧化钠水溶液中，滴加溴生成反应液Ⅰ，用氢氧化钠水溶液溶解(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸得反应液Ⅱ；
(2)反应液Ⅰ中滴加反应液Ⅱ进行霍夫曼降解反应获得反应液Ⅲ；
(3)反应液Ⅲ进行过滤得滤液Ⅰ；
(4)滤液Ⅰ中加入浓盐酸，经搅拌、过滤，得固体湿品；
(5)固体湿品加入到溶剂Ⅰ中，升温搅拌溶清，过滤，滤液经降温、搅拌、过滤，滤饼干燥后即得普瑞巴林。
上述制备路线中，各步骤的具体工艺条件如下：
(一)步骤(1)中：
氢氧化钠水溶液的质量分数和加入溴的量与产品的品质及产率有关，降低氢氧化钠水溶液的质量分数，有利于无机盐的溶解，从而提高产品的品质，提高氢氧化钠水溶液的质量分数，则有利于产率的提高，作为优选，所述氢氧化钠水溶液的质量分数为15～25％；加入溴的量少有利于控制杂质生成，加入的溴多则有利于产率的提高，加入溴当量为0.9~1.5，作为优选，所述溴的用量为1.1当量。反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
(二)步骤(2)中：
由于次溴酸钠在0℃以上会发生歧化反应分解，因此反应液
Figure DEST_PATH_IMAGE005
应采用低温缓慢滴加的方式，温度控制-10~0℃减少次溴酸钠的分解，滴加完成后继续低温反应2~3h，然后放置室温搅拌16h左右，升温至40~50℃反应2~3h。反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(三)步骤(3)中：
过滤是为了除去反应中可能存在的一些不溶的杂质。
(四)步骤(4)中：
在室温下滴加浓盐酸，调节pH到6.5~7.5；然后在-10～0℃下搅拌0.5～2小时，过滤，得固体湿品，具体反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
(五)步骤(5)中：
所用溶剂为异丙醇与水的混合溶剂，异丙醇与水的比例为3:1，升温至80℃搅拌，溶清，过滤，滤液经降温至-10～0℃，搅拌1～2小时后过滤，滤饼干燥后即得普瑞巴林。
本反应具有反应条件温和，生产成本低，整条路线收率高，副产物少，产品纯度高，反应稳定可控，后处理简单，能实现工业化生产的优点。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
在三口烧瓶中加入27 mL 15%氢氧化钠水溶液，冰盐浴降温至-10-0℃后保持温度缓慢滴加5.0 g溴，反应2h；称取5.0g (R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸溶于9.0 mL 15%氢氧化钠水溶液，缓慢滴加进溴的氢氧化钠水溶液中，0℃以下反应2h，反应结束后室温搅拌16h，45℃反应3h，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH到7.0，0℃以下搅拌1h，抽滤，滤饼加入异丙醇：水=3:1的溶剂40.0 mL，升温至80℃搅拌溶清，过滤，滤液降温至-10~0℃，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，收率70%，HPLC纯度为99%。
实施例2：
在三口烧瓶中加入27 mL 15%氢氧化钠水溶液，冰盐浴降温至-10-0℃后保持温度缓慢滴加5.0 g溴，反应2h；称取5.0g (R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸溶于9.0 mL 15%氢氧化钠水溶液，缓慢滴加进溴的氢氧化钠水溶液中，0℃以下反应2h，反应结束后室温搅拌16h，75℃反应1h，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH到6.9，0℃以下搅拌1h，抽滤，滤饼加入异丙醇：水=3:1的溶剂40.0 mL，升温至80℃搅拌溶清，过滤，滤液降温至-10~0℃，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，收率68%，HPLC纯度为99%。
实施例3：
在三口烧瓶中加入27 mL 15%氢氧化钠水溶液，冰盐浴降温至-10-0℃后保持温度缓慢滴加5.0 g溴，反应2h；称取5.0g (R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸溶于9.0 mL 15%氢氧化钠水溶液，缓慢滴加进溴的氢氧化钠水溶液中，0℃以下反应2h，反应结束后室温搅拌16h，45℃反应3h，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH到7.0，0℃以下搅拌1h，抽滤，滤饼加入异丙醇：水=1:1的溶剂40.0 mL，升温至80℃搅拌溶清，过滤，滤液降温至-10~0℃，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，收率58%，HPLC纯度为99%。
实施例4：
在三口烧瓶中加入20 mL 20%氢氧化钠水溶液，冰盐浴降温至0℃以下后保持温度缓慢滴加5.0 g溴，反应2h；称取5.0g (R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸溶于9.0 mL 15%氢氧化钠水溶液，缓慢滴加进溴的氢氧化钠水溶液中，0℃以下反应2h，反应结束后室温搅拌16h，45℃反应3h，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH到7.0，0℃以下搅拌1h，抽滤，滤饼加入异丙醇：水=3:1的溶剂40.0 mL，升温至80℃搅拌溶清，过滤，滤液降温至-10~0℃，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，收率40%，HPLC纯度为89%。
实施例5：
在三口烧瓶中加入27 mL 15%氢氧化钠水溶液，冰盐浴降温至0℃以下后保持温度缓慢滴加5.0 g溴，反应2h；称取5.0g (R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸溶于9.0 mL 15%氢氧化钠水溶液，缓慢滴加进溴的氢氧化钠水溶液中，0℃以下反应2h，反应结束后室温搅拌16h，45℃反应3h，抽滤，滤液用浓盐酸调节pH到6.7，0℃以下搅拌1h，抽滤，滤饼加入异丙醇：水=3:1的溶剂40.0 mL，升温至80℃搅拌溶清，过滤，滤液降温至-10~0℃，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，收率72%，HPLC纯度为99%。

Claims (8)

1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)溴与过量氢氧化钠水溶液反应生成反应液Ⅰ，(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与氢氧化钠反应生成反应液Ⅱ；
(2)反应液Ⅰ中滴加反应液Ⅱ发生霍夫曼降解反应生成反应液Ⅲ；
(3)反应液Ⅲ经过滤后得滤液Ⅰ(4)滤液
Figure 536932DEST_PATH_IMAGE001
中滴加浓盐酸调节pH后降温，搅拌、过滤，得固体湿品；
(5)固体湿品加入到溶剂Ⅰ中，升温搅拌溶清，过滤，滤液经降温、搅拌、过滤，滤饼干燥后即得普瑞巴林。
2.根据权利要求1，其步骤1所述(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、次溴酸钠与氢氧化钠的总摩尔比为1：（0.8～1.3）：（4～6）。
3.根据权利要求1，其步骤1所述次溴酸钠溶液为溴与过量氢氧化钠水溶液反应制得，反应温度为-10～0℃，原因是次溴酸钠易分解只能现配现用。
4.根据权利要求1，其步骤1所述(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸用氢氧化钠溶液溶解，加入方式为缓慢滴加，反应温度为-10～0℃。
5.根据权利要求1，其步骤2所述霍夫曼降解反应的时间为2～3小时，反应的温度为-10～0℃。
6.根据权利要求1，其步骤2所述R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次溴酸钠溶液反应为0℃下反应2~3小时，室温搅拌16h，再升温至45℃~80℃反应2~3小时。
7.根据权利要求1，其步骤4所述反应液Ⅱ的pH为6.5~7.5，优选pH=6.9。
8.根据权利要求1，其步骤5所述溶剂Ⅰ为甲醇（乙醇或异丙醇）与水的混合溶剂，优选异丙醇与水，异丙醇与水的比例为（1~3）:1，优选3:1。
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