JP2018502164A - インダンアミン誘導体の製法及び新規な合成中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)式(II)の化合物の水酸基を保護化して、式(III)の化合物を得ること;
(b)式(III)の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式(IV)の化合物を得ること;
(c)式(IV)の化合物を還元して、式(V)の化合物を得ること;
(d)式(V)の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式(VI)の化合物を得ること;
(e)式(VI)の化合物を還元して、式(VII)の化合物を得ること;
(f)式(VII)の化合物の水酸基を脱保護化して、式(VIII)の化合物を得ること;
(g)水酸基の位置に脱離基Xを導入して、式(IX)の化合物を得ること;
(h)式(IX)の化合物を、式R−NH2の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得ること及び任意に当該化合物をその塩に転化すること
を含んでなる。
のとおりである)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得ること、及び任意に、当該化合物をその塩に転化することを含んでなる。
UPLC/MS:質量分析検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DCM:ジクロロメタン
iPrOAc:酢酸イソプロピル
IPA:イソプロピルアルコール
GC:ガスクロマトグラフィー
フラスコに、21.2ml(298.32ミリモル)のAcClを充填し、0℃に冷却し、10g(74.58ミリモル)のインダノールを約10分間で添加した。浴を取り去り、撹拌下に1時間放置した。三頸フラスコに、24.8g(186.45ミリモル)のAlCl3を充填し、70mlのDCMを添加し、続いて、0℃に冷却した。ついで、インダノール溶液を、AlCl3のDCM懸濁液に滴下した。45分間撹拌した。UPLC/MSによって制御を行った。温度を25℃に維持しながら、反応混合物を、200mlの水及び35mlの濃HClに滴下した。45分間撹拌した。層が分離し、水層を、100mlのDCMにて1回抽出した。100mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。ヘプタン/iPrOAc(4/1;50ml)から、再結晶を行った。
上記の反応において得られた50.3g(230.5ミリモル)の粗製の反応生成物を、522gのエタノールに溶解し、水素化剤を充填し、5gのPd/Cを添加した。周囲温度において、25×105パスカル(25バール)とした。反応の完了(GC制御)まで、水素化を行い、続いて、セルロースにて触媒を濾取した。真空下で濃縮して、小容量とした。
フラスコに、18.22g(133.6ミリモル)のAlCl3を充填し、55mlのDCMを添加した。0℃に冷却し、温度を0℃に維持しながら、11.65ml(161ミリモル)のAcClを滴下した。15分間撹拌し、ついで、温度を0℃に維持しながら、上記の反応において得られた11g(53.44ミリモル)の粗製の反応生成物を添加した。UPLC/MSによる評価をチェックすることによって、約1時間撹拌した。温度を25℃に維持しながら、反応混合物を、160mlの冷水及び35mlの濃HClに滴下し、45分間撹拌した。層が分離し、水層を、80mlのDCMにて1回抽出した。100mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。
上記反応において得られた12.4g(50.35ミリモル)の粗製の反応生成物を、350mlのエタノールに溶解し、水素化剤を充填し、13.3gのPd/Cを添加した。50℃及び25×105パスカル(25バール)とし、反応が完了するまで、水素化を行った。
フラスコに、上記反応において得られた10.4g(44.76ミリモル)の粗製の反応生成物を充填し、85mlのメタノール及び35mlの水を添加した。12.4g(89.52ミリモル)のK2CO3を添加し、撹拌下に一夜放置した。反応の完了を、UPLC/MSによってチェックした。35mlの水にて希釈し、80mlのDCMにて2回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。
フラスコに、基質3.508g(18.43ミリモル)を充填し、30mlのDCMを添加した。0℃に冷却し、3.852ml(22.11ミリモル)のDIPEAを滴下した。1.570ml(20.27ミリモル)のMsClを滴下し、反応が完了するまで撹拌した(反応の完了を、UPLCにてチェックした)。20mlの2M HClにて洗浄し、層が分離し、有機層を30mlのNaHCO3にて、ついで、30mlのHClにて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して小容量とした。iPrOAc/ヘプタン(1/10;35ml)から再結晶を行った。収率:65%、白色の固体。
フラスコに、2.285ml(20.9ミリモル)のベンジルアミンを充填し、80℃に加熱した。工程(g)において得られた1.871g(6.97ミリモル)の化合物を滴下し、続いて、80℃に加熱した。UPLC/MSにて反応をチェックした。35mlのDCMによる希釈を行い、続いて、15mlの5%クエン酸にて洗浄して、未反応のベンジルアミンを除去した。層が分離し、有機層を15mlの1M NaOHにて洗浄した。乾燥し、濃縮して小容量とし、10mlのアセトンにて希釈し、700μlの濃HClを滴下した。Buchnerフィルターにて沈殿を濾過した。1.7gの白色固体が得られた(モル収率=80%)。さらに精製するため、例えば、IPAにおいて、生成物を結晶化した。生成物は、0.7〜0.2%(GC分析)の位置異性体を含有していた。
(a)〜(h)までの全収率:50%。
Claims (19)
- 式(I)
(a)式(II)
(b)式(III)の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式(IV)
(c)式(IV)の化合物を水素化して、式(V)
(d)式(V)の化合物についてフリーデル−クラフツ反応を行い、式(VI)
(e)式(VI)の化合物を水素化して、式(VII)
(f)式(VII)の化合物の水酸基を脱保護化して、式(VIII)
(g)水酸基の位置に脱離基Xを導入して、式(IX)
(h)式(IX)の化合物を、式R−NH2の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得ること及び任意に当該化合物をその塩に転化すること
を含んでなる(ここで、Rは、上記の定義のとおりであり、Prは、水素化によっては開裂しない酸素の保護基であり、及びXは、求核置換用の脱離基である)製法。 - Prが、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、安息香酸イオンから選ばれるものである請求項1に記載の製法。
- Xが、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びハロゲン原子から選ばれるものである請求項1又は2に記載の製法。
- 工程(a)及び(b)を、ハロゲン化アシルにて行い、ワンポット反応で実施する請求項1〜3のいずれかに記載の製法。
- 工程(c)及び(e)を、水素化によって、溶媒及び触媒の存在下で行う請求項1〜4のいずれかに記載の製法。
- 工程(f)を実施せず、工程(e)において、ケトンを還元し、同時に、水酸基を脱保護化して、直接、式(VIII)の化合物を得る請求項1〜4のいずれかに記載の製法。
- 工程(g)において、ハロゲン化メシル又はトシル又は塩素化剤を使用する請求項1〜6のいずれかに記載の製法。
- 工程(h)において、式R−NH2(ここで、Rは、請求項1において定義したとおりである)の化合物を使用する請求項1〜7のいずれかに記載の製法。
- 工程(b)及び(d)を、0℃より低い温度において、原料化合物について4〜6容量で希釈して行う請求項1〜8のいずれかに記載の製法。
- 式(IX)(ここで、Xは、ハロゲン原子及びメタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート基から選ばれるものである)の化合物。
- インダカテロールの製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の製法によって得られた式(I)の化合物又はその塩の使用。
- インダカテロールの製造における、請求項10又は11において定義した式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)及び(XI)の化合物から選ばれる少なくとも1つの化合物又はその塩の使用。
- Xが、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及び塩素原子から選ばれるものである請求項14に記載の製法。
- Rが、水素及びベンジルから選ばれるものである請求項14又は15に記載の製法。
- 式(VIII)の化合物の製法であって、該製法は、請求項1〜9において定義した工程(a)〜(f)の反応を行うことを含んでなる製法。
- 式(IX)の化合物の製法であって、該製法は、請求項1〜9において定義した工程(a)〜(g)の反応を行うことを含んでなる製法。
- Xが、メタンスルホネート基である請求項18に記載の製法。
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