JP2004099618A - Ccr5モジュレータとしてのピペリジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新しい薬品化合物に関する。これら化合物は、それだけに限定されるというわけではないが、特に、医薬品として使用され、とりわけ、CCR5モジュレータとして使用される。
本発明は、また、これら化合物を含む配合物または剤形に、これら化合物の医薬品配合物または剤形の製造における使用に、および、処置法、とりわけ、抗炎症性疾患および状態の処置法に、ならびに、HIV−1および遺伝的に関係のあるレトロウイルス感染症の治療および予防に関する。
本発明の化合物は、ケモカインCCR5レセプター、特に、ヒト体内のある種の細胞の表面上に生ずるレセプターの活性モジュレータ、とりわけ、アンタゴニストである。CCR5レセプターのモジュレータは、種々の炎症性疾患および状態の治療および予防において有用であり、HIV−1および遺伝的に関係のあるレトロウイルスによる感染症の治療および予防において有用である可能性がある。
“ケモカイン(chemokine)”という名称は、“ケモタクチックサイトカイン(chemotactic cytokines)”の短縮語である。ケモカイン類は、共通して重要な構造的特徴を有し、白血球を引きつける能力を有する蛋白質の大きな族を含む。白血球走化性因子(chemotactic factors)として、ケモカイン類は、白血球を身体の種々の組織へと牽引するのになくてはならない役割を演じ、そのプロセスは、炎症と感染に対する体の応答との両方にとって不可欠なプロセスである。ケモカイン類およびそれらのレセプターは、炎症性および感染性疾患の病態生理学にとって重要であるので、ケモカイン類およびそれらのレセプターの活性を調節、好ましくは、拮抗させるのに活性な薬剤が、このような炎症性および感染性疾患の治療処置に有用である。
ケモカインレセプターCCR5は、炎症性および感染性疾患の治療に関して特に重要性を有する。CCR5は、ケモカイン類に対して、とりわけ、MIP−1αおよびMIP−1βと称されるマクロファージ炎症性蛋白質(MIP)に対して、および、活性化を制御する蛋白質に対するレセプターであり、正常なI−細胞が発現され、分泌される(RANTES)。CCR5活性を有するモジュレータ、とりわけ、アンタゴニストと、炎症およびHIV感染症の治療における治療的な有効性との間の関係;および、そのような関係を立証する方法は、さらに、以下において、より詳細に説明する。
ケモカインレセプター活性の種々の類のモジュレータ、とりわけ、CCR5ケモカインレセプターのモジュレータについての実質的な研究は、当分野において現在進行中である。典型的な開示は、ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての置換されたアリールピペラジン類に関するMills et al.,のWO 98/25617である。しかし、その中に記載されている組成物は、本発明の組成物とは同一ではなく、また、示唆するものでもない。さらなる開示は:WO 98/025605;WO 98/025604;WO 98/002151;WO 98/004554およびWO 97/024325である。
本発明は、式(I):
[Regionα]−[Regionβ]−[Regionγ]−[Regionδ]
(I)
で表される化合物の左側から右側に向かって読み、4つの独立した可変領域:Regionα、Regionβ、RegionγおよびRegionδを有すると便宜上考えられる化合物;および、それらの薬学的に許容可能な塩類;ならびに、それらのプロドラッグ誘導体に係る。本発明の化合物は、選択的なCCR5レセプターアンタゴニストであってもよく、構造において、非−ペプチジルである。
[Regionα]−[Regionβ]−[Regionγ]−[Regionδ]
(I)
で表される化合物の左側から右側に向かって読み、4つの独立した可変領域:Regionα、Regionβ、RegionγおよびRegionδを有すると便宜上考えられる化合物;および、それらの薬学的に許容可能な塩類;ならびに、それらのプロドラッグ誘導体に係る。本発明の化合物は、選択的なCCR5レセプターアンタゴニストであってもよく、構造において、非−ペプチジルである。
式(I)によって例として挙げられる化合物は、1つ以上の立体的な中心(streogenic centers)を含有してもよく、本発明は、それらの分離した形および分離しない形の両方において、列挙される化合物を含む。分離した形は、慣用的な手段、例えば、不斉合成によるか、キラルな固定相を使用する高性能液体クロマトグラフィーを使用することによるか、または、安定な塩類または誘導体の形成による化学的な分割により得ることができる。本発明の組成物の分離した光学的に活性な形は、それらのラセミ混合物と同様、酵素、レセプター等の活性部位のキラリティ依存性配置により、それらの生物学的性質が通常変化するであろうことが理解されるであろう。
以下の記載は、各前記Regionを含む個々の部分の詳細を記載する。その詳細を秩序立って、かつ、紙面を節約して表すために、各領域における各主要群は、1つの点線(“−”)で記載し、前記各群の中の続く各亜群は、必要に応じて、2つ、3つ等の点線で記載する。
本明細書および特許請求の範囲において、基の表す範囲または類、例えば、(C1−C3)アルキルの参照事項は、異性体を含め、その範囲または類の各員を明白に開示し、かつ、参照するものと理解するべきである。
本発明に従えば、式(I)で表される化合物:
[Regionα]−[Regionβ]−[Regionγ]−[Regionδ]
(I)
[式中:
[Regionα]は:
−A.
−−1. 部分式(1.0.0):
[Regionα]−[Regionβ]−[Regionγ]−[Regionδ]
(I)
[式中:
[Regionα]は:
−A.
−−1. 部分式(1.0.0):
〔−−−式中:記号“★”は、以降に定義するような部分式(1.0.0)で表される部分のRegionβへの結合点を示し;
−−−R5は、直接結合;−O−;−C(=O)−;−NR4−および−S(=O)p−からなる群より選択される員であり;ここで:
−−−−R4は、水素または(C1−C2)アルキルである;
−−−R6は、水素;(C1−C2)アルキル;(C1−C2)アルコキシ;−CN;−OHおよび−C(=O)NH2からなる群より選択される員であり;
−−−jは、0、1および2から選択される整数であり;
−−−mは、0、1および2から選択される整数であり;
−−−R7およびR8は、各々、−F;−Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b−;−NR4 aC(=O)R4 b−;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される員であり;ここで:
−−−−pは、0、1および2から選択される整数であり;
−−−−R4 aおよびR4 bは、各々、水素および(C1−C2)アルキルから独立に選択される;
−−−部分式(1.0.0)において部分式(1.0.1):
−−−R5は、直接結合;−O−;−C(=O)−;−NR4−および−S(=O)p−からなる群より選択される員であり;ここで:
−−−−R4は、水素または(C1−C2)アルキルである;
−−−R6は、水素;(C1−C2)アルキル;(C1−C2)アルコキシ;−CN;−OHおよび−C(=O)NH2からなる群より選択される員であり;
−−−jは、0、1および2から選択される整数であり;
−−−mは、0、1および2から選択される整数であり;
−−−R7およびR8は、各々、−F;−Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b−;−NR4 aC(=O)R4 b−;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される員であり;ここで:
−−−−pは、0、1および2から選択される整数であり;
−−−−R4 aおよびR4 bは、各々、水素および(C1−C2)アルキルから独立に選択される;
−−−部分式(1.0.0)において部分式(1.0.1):
によって表される部分は、単環式ヘテロ環基;または、前記ヘテロ環基を含有する2環式ベンゾ縮合環システムを表し;前記ヘテロ環基は、合計5−または6−員を含有し、該員の1つまたは2つは、窒素であり、所望による第2の窒素原子の存在は、“[N]”によって表され;前記ヘテロ環基または環システムは、ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル、ピリジニル;ピラジニル;ピリミジニル;ピリダジニル;ピペラジニル;インドリル;インダゾリニル;ベンズイミダゾリル;キノリニル;iso−キノリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され;ここで:
−−−−R12 aは、水素;F;Cl;−CO2R4;オキソ;−OH;CN;NH2;NH(C1−C2)アルキル;N(C1−C2)2ジアルキル;−CF3;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C4)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R9で置換され;ここで:
−−−−−R9は、F;Cl;−CO2R4;−OH;シアノ;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b−;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員である;および、
−−−−R12 bは、存在しないか;または、水素;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R9で置換され;R9は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記と同じ意味を有する〕
で表されるヘテロ−フェニルメチレン部分;および、
−−2. 部分式(1.1.0):
−−−−R12 aは、水素;F;Cl;−CO2R4;オキソ;−OH;CN;NH2;NH(C1−C2)アルキル;N(C1−C2)2ジアルキル;−CF3;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C4)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R9で置換され;ここで:
−−−−−R9は、F;Cl;−CO2R4;−OH;シアノ;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b−;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員である;および、
−−−−R12 bは、存在しないか;または、水素;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R9で置換され;R9は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記と同じ意味を有する〕
で表されるヘテロ−フェニルメチレン部分;および、
−−2. 部分式(1.1.0):
〔−−−式中:記号“★”、R5、R6、R7、R8、jおよびmは、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは独立に選択される以外は、さらに、上記定義した通りであり;
−−−部分式(1.1.0)において部分式(1.1.1):
−−−部分式(1.1.0)において部分式(1.1.1):
で表される部分は、
−−−−a. 合計5または6員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の1つは、窒素であり;Qは、OおよびSから選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;前記ヘテロ環基は、オキサゾリル;オキサゾリジニル;イソオキサゾリル;チアゾリル;チアゾリジニル;iso−チアゾリル;モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択されるか;または、
−−−−b. 合計5−または6−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の2つは、窒素であり;前記員の第3または第4は、N、OおよびSから独立に選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;前記ヘテロ環基は、トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリルからなる群より選択される;および、
−−−R13 aは、水素;F;Cl;−CO2R4;オキソ;−OH;CN;NH2;NH(C1−C2)アルキル;N(C1−C2)2ジアルキル;−CF3;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;ここで:
−−−−R11は、F;Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される員であり;および、
−−−R13 bは、水素;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキル;C(=O)(C1−C4)アルキル;S(=O)2(C1−C4)アルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;R11は、それが独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を有する〕
で表されるヘテロ−フェニルメチレン部分;
からなるアリールヘテロ環置換基構成部分;および、
−B.
−−1. 部分式(2.0.0):
−−−−a. 合計5または6員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の1つは、窒素であり;Qは、OおよびSから選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;前記ヘテロ環基は、オキサゾリル;オキサゾリジニル;イソオキサゾリル;チアゾリル;チアゾリジニル;iso−チアゾリル;モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択されるか;または、
−−−−b. 合計5−または6−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の2つは、窒素であり;前記員の第3または第4は、N、OおよびSから独立に選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;前記ヘテロ環基は、トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリルからなる群より選択される;および、
−−−R13 aは、水素;F;Cl;−CO2R4;オキソ;−OH;CN;NH2;NH(C1−C2)アルキル;N(C1−C2)2ジアルキル;−CF3;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;ここで:
−−−−R11は、F;Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される員であり;および、
−−−R13 bは、水素;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキル;C(=O)(C1−C4)アルキル;S(=O)2(C1−C4)アルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;R11は、それが独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を有する〕
で表されるヘテロ−フェニルメチレン部分;
からなるアリールヘテロ環置換基構成部分;および、
−B.
−−1. 部分式(2.0.0):
〔−−−式中:記号“★”;R4およびR6は、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;
−−−Aは、
−−−−1. 部分式(2.0.3):
−−−Aは、
−−−−1. 部分式(2.0.3):
(−−−−−式中:記号R7;R8およびmは、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;記号:“★”は、部分Aが部分式(2.0.0)で表される残りの部分に対して結合する点を示す)で表される部分;
−−−−2. 部分式(2.0.4):
−−−−2. 部分式(2.0.4):
で表され;
それは、ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;ピリジニル;ピラジニル;ピリミジニルからなる群より選択される単環式ヘテロ環基を表し;記号R12 aおよびR12 bは、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;記号“★”は、部分Aの部分式(2.0.0)で表されるその他残る部分に対する結合点を示す部分;
−−−−3. 部分式(2.0.5):
それは、ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;ピリジニル;ピラジニル;ピリミジニルからなる群より選択される単環式ヘテロ環基を表し;記号R12 aおよびR12 bは、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;記号“★”は、部分Aの部分式(2.0.0)で表されるその他残る部分に対する結合点を示す部分;
−−−−3. 部分式(2.0.5):
で表され;
それは、
−−−−−a. その合計5−員を含有する単環式ヘテロ芳香族基を表し;該員の1つは、窒素であり;Qは、OおよびSから選択され、前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリルおよびiso−チアゾリルからなる群より選択されるか;または、
−−−−−b. その合計5−または6−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の2つは、窒素であり;前記員の第3または第4は、N、OおよびSから独立に選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択される;および、
−−−−−−式中:R13 a、R13 bおよびjは、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;記号“★”は、部分Aの部分式(2.0.2)で表されるその他残る部分に対する結合点を示す部分;
−−−−R5 aは、直接結合;−C(=O)−および−S(=O)2−からなる群より選択される員であり;
−−−−W1は、(1.)直接結合であるか;(2.)R5 aが−C(=O)−または−S(=O)2である場合に、W1は、直接結合または−(C1−C3)アルキレン−であり;そのいずれか1つの炭素原子は、0−2個の置換基R23で置換され;R23は、−F;−Cl;−CO2R4;−OH;−CN;(C1−C4)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;前記R11は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであるか;または、(3.)以下の:
それは、
−−−−−a. その合計5−員を含有する単環式ヘテロ芳香族基を表し;該員の1つは、窒素であり;Qは、OおよびSから選択され、前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリルおよびiso−チアゾリルからなる群より選択されるか;または、
−−−−−b. その合計5−または6−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の2つは、窒素であり;前記員の第3または第4は、N、OおよびSから独立に選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択される;および、
−−−−−−式中:R13 a、R13 bおよびjは、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;記号“★”は、部分Aの部分式(2.0.2)で表されるその他残る部分に対する結合点を示す部分;
−−−−R5 aは、直接結合;−C(=O)−および−S(=O)2−からなる群より選択される員であり;
−−−−W1は、(1.)直接結合であるか;(2.)R5 aが−C(=O)−または−S(=O)2である場合に、W1は、直接結合または−(C1−C3)アルキレン−であり;そのいずれか1つの炭素原子は、0−2個の置換基R23で置換され;R23は、−F;−Cl;−CO2R4;−OH;−CN;(C1−C4)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;前記R11は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであるか;または、(3.)以下の:
を含む、部分式(2.0.6)−(2.0.16)で表される部分からなる群より独立に選択される員であり;
−−−−式中:記号“→”は、部分W1の部分式(2.0.0)における窒素原子に対する結合点を示し;記号“★”は、部分W1の部分式(2.0.0)で表されるその他残る部分に対する結合点を示し;R4は、さらに上記定義した通りであるが、独立的な基準に基づき選択され;
−−−−−R24は、水素および(C1−C4)アルキルからなる群より選択される;および、
−−−−R25およびR26は、各々、−OH;FおよびOHから選択される0−3個の置換基で置換された(C1−C2)アルキル;および、(C1−C2)アルコキシからなる群より選択され;および、
−−−R27は、(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニルおよび(C2−C6)アルキニルからなる群より選択され;前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルであるR27は、0−3個の置換基R28で置換され;ここで:
−−−−R28は、フェニル;FまたはCl;オキソ;ヒドロキシ;(C1−C2)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−C(=O)OR29;−C(=O)(C1−C4)アルキル;−S(=O)2(C1−C4)アルキル;−C(=O)NR29R30;−NR29R30;−NR29C(=O)R30;−NR29C(=O)OR30;−NR29S(=O)pR30および−S(=O)2NR29R30からなる群より選択され;ここで:
−−−−−R29およびR30は、各々、水素;および、FおよびClからなる群より選択される0−3個の置換基で置換された(C1−C4)アルキルからなる群より独立に選択される員である部分;
からなる群より選択される員である〕
で表されるアルキル−、アルケニル−およびアルキニル−置換された−アミド−アリール部分;
−−2. 部分式(2.1.0):
−−−−式中:記号“→”は、部分W1の部分式(2.0.0)における窒素原子に対する結合点を示し;記号“★”は、部分W1の部分式(2.0.0)で表されるその他残る部分に対する結合点を示し;R4は、さらに上記定義した通りであるが、独立的な基準に基づき選択され;
−−−−−R24は、水素および(C1−C4)アルキルからなる群より選択される;および、
−−−−R25およびR26は、各々、−OH;FおよびOHから選択される0−3個の置換基で置換された(C1−C2)アルキル;および、(C1−C2)アルコキシからなる群より選択され;および、
−−−R27は、(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニルおよび(C2−C6)アルキニルからなる群より選択され;前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルであるR27は、0−3個の置換基R28で置換され;ここで:
−−−−R28は、フェニル;FまたはCl;オキソ;ヒドロキシ;(C1−C2)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−C(=O)OR29;−C(=O)(C1−C4)アルキル;−S(=O)2(C1−C4)アルキル;−C(=O)NR29R30;−NR29R30;−NR29C(=O)R30;−NR29C(=O)OR30;−NR29S(=O)pR30および−S(=O)2NR29R30からなる群より選択され;ここで:
−−−−−R29およびR30は、各々、水素;および、FおよびClからなる群より選択される0−3個の置換基で置換された(C1−C4)アルキルからなる群より独立に選択される員である部分;
からなる群より選択される員である〕
で表されるアルキル−、アルケニル−およびアルキニル−置換された−アミド−アリール部分;
−−2. 部分式(2.1.0):
〔−−−式中:A;W1;記号“★”;R4;R5 aおよびR6は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記したのと同一の意味を有し;および、
−−−R32は、−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル(ここで、nは、0、1および2から選択される整数であり;nが0である場合、前記(C3−C7)シクロアルキルのα−炭素原子は、0または1個の(C1−C4)アルキルまたはフェニルで置換され;前記アルキルまたはフェニルは、CH3、OCH3、OHまたはNH2の0、1または2個で置換され;nが1または2である場合、生ずるメチレンまたはエチレンは、F;NH2;N(CH3)2;OH;OCH3;(C1−C4)アルキルまたはフェニルの0個または1個によって置換され;前記アルキルおよびフェニルは、CH3、OCH3、OHおよびNH2の0、1または2個で置換され;さらに、前記(C3−C7)シクロアルキルは、0−3個の置換基R28で置換され;R28は、さらに上記定義した通りであるが、独立に選択される〕
で表されるシクロアルキル置換された−アミド−アリール部分;または、
−−3. 部分式(2.2.0):
−−−R32は、−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル(ここで、nは、0、1および2から選択される整数であり;nが0である場合、前記(C3−C7)シクロアルキルのα−炭素原子は、0または1個の(C1−C4)アルキルまたはフェニルで置換され;前記アルキルまたはフェニルは、CH3、OCH3、OHまたはNH2の0、1または2個で置換され;nが1または2である場合、生ずるメチレンまたはエチレンは、F;NH2;N(CH3)2;OH;OCH3;(C1−C4)アルキルまたはフェニルの0個または1個によって置換され;前記アルキルおよびフェニルは、CH3、OCH3、OHおよびNH2の0、1または2個で置換され;さらに、前記(C3−C7)シクロアルキルは、0−3個の置換基R28で置換され;R28は、さらに上記定義した通りであるが、独立に選択される〕
で表されるシクロアルキル置換された−アミド−アリール部分;または、
−−3. 部分式(2.2.0):
〔−−−式中:A;W1;記号“★”;R4;R5 aおよびR6は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記したと同一の意味を有し;および、
−−−R35は、フェニル;フリル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;オキセタニル;チエニル;ピロリル;ピロリジニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;イミダゾリル;ピラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピペラジニル;ピリミジニル;ピラニル;アゼチジニル;モルホリニル;パラチアジニル;インドリル;インドリニル;ベンゾ[b]フラニル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;ベンゾチエニル;1H−インダゾリル;ベンズイミダゾリル;ベンズオキゾリル;ベンズイソオキサゾリル;ベンズチアゾリル;キノリニル;イソキノリニル;フタラジニル;キナゾリニルおよびキノキサリニルからなる群より選択され;(1.)前記R35基は、0−3個の置換基R28でその1個以上のいずれかの炭素原子上を置換されていてもよく;R28は、それが独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;(2.)前記基R35は、前記アリールまたはヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれか1個以上の窒素原子に関して、0−3個の置換基R13 bで置換され;R13 bは、それが独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;および、(3.)前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子に関する前記基R35は、0−2個の酸素原子で置換されている〕
で表されるアリールおよびヘテロ環−置換されたアミド−アリール部分;
からなる群より選択される(置換された)−アミド−アリールまたはヘテロ環部分からなる群より選択され;
[Regionβ]は:
部分式(3.0.0):
−−−R35は、フェニル;フリル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;オキセタニル;チエニル;ピロリル;ピロリジニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;イミダゾリル;ピラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピペラジニル;ピリミジニル;ピラニル;アゼチジニル;モルホリニル;パラチアジニル;インドリル;インドリニル;ベンゾ[b]フラニル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;ベンゾチエニル;1H−インダゾリル;ベンズイミダゾリル;ベンズオキゾリル;ベンズイソオキサゾリル;ベンズチアゾリル;キノリニル;イソキノリニル;フタラジニル;キナゾリニルおよびキノキサリニルからなる群より選択され;(1.)前記R35基は、0−3個の置換基R28でその1個以上のいずれかの炭素原子上を置換されていてもよく;R28は、それが独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;(2.)前記基R35は、前記アリールまたはヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれか1個以上の窒素原子に関して、0−3個の置換基R13 bで置換され;R13 bは、それが独立に選択される以外は、上記定義した通りであり;および、(3.)前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子に関する前記基R35は、0−2個の酸素原子で置換されている〕
で表されるアリールおよびヘテロ環−置換されたアミド−アリール部分;
からなる群より選択される(置換された)−アミド−アリールまたはヘテロ環部分からなる群より選択され;
[Regionβ]は:
部分式(3.0.0):
〔式中:
−−“★”は、部分式(3.0.0)で表される部分のRegionαに対する結合点を表す記号であり;
−−“→”は、部分式(3.0.0)で表される部分のRegionγに対する結合点を表す記号であり;
−−R40およびR41は、両方とも、水素;ジメチルを含む(C1−C2)アルキル;ヒドロキシおよび(C1−C3)アルコキシからなる群より選択される〕
で表されるアルキルブリッジ要素であり:
[Regionγ]は:
部分式(4.0.0):
−−“★”は、部分式(3.0.0)で表される部分のRegionαに対する結合点を表す記号であり;
−−“→”は、部分式(3.0.0)で表される部分のRegionγに対する結合点を表す記号であり;
−−R40およびR41は、両方とも、水素;ジメチルを含む(C1−C2)アルキル;ヒドロキシおよび(C1−C3)アルコキシからなる群より選択される〕
で表されるアルキルブリッジ要素であり:
[Regionγ]は:
部分式(4.0.0):
〔−−式中:
−−“★”は、部分式(4.0.0)で表される部分の式(I)で表される化合物のRegionβに対する結合点を表す記号であり;
−−“→”は、部分式(4.0.0)で表されるアザ単環式部分のいずれかの炭素原子をRegionδに結合させる共有結合を表す記号であり;
−−部分式(4.0.0)において部分式(4.0.1):
−−“★”は、部分式(4.0.0)で表される部分の式(I)で表される化合物のRegionβに対する結合点を表す記号であり;
−−“→”は、部分式(4.0.0)で表されるアザ単環式部分のいずれかの炭素原子をRegionδに結合させる共有結合を表す記号であり;
−−部分式(4.0.0)において部分式(4.0.1):
で表される部分は、合計4−ないし7−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の1つは、窒素であり;前記ヘテロ環基は、アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニルおよびアゼピニルから本質的になる群より独立に選択される員であり;
−−R45は、存在しないか、または、ジメチルを含む(C1−C4)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C1−C4)アルコキシ;(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル;CF3;−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。);オキソ;−OH;シアノ;−C(=O)NR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルオキシおよび(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキルから本質的になる群より独立に選択される員であって、部分式(4.0.0)で表される部分の1つの炭素原子に結合する置換基であり;ここで:
−−−R4 aおよびR4 bは、各々、水素および(C1−C2)アルキルから独立に選択され;
−−R46は、存在しないか、または、水素;および、(C1−C2)アルコキシおよび−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。)から独立に選択される0または1個の置換基で置換された(C1−C4)アルキル;および、Oから本質的になる群より独立に選択される員であり;置換基R46が不在以外であると選択される場合、それは、前記窒素原子および部分式(4.0.0)で表される前記部分が第4級形になる結果をもたらすと理解される〕
で表されるアザ単環式部分であり;
[Regionδ]は:
−−1. 部分式(5.3.0):
−−R45は、存在しないか、または、ジメチルを含む(C1−C4)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C1−C4)アルコキシ;(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル;CF3;−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。);オキソ;−OH;シアノ;−C(=O)NR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルオキシおよび(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキルから本質的になる群より独立に選択される員であって、部分式(4.0.0)で表される部分の1つの炭素原子に結合する置換基であり;ここで:
−−−R4 aおよびR4 bは、各々、水素および(C1−C2)アルキルから独立に選択され;
−−R46は、存在しないか、または、水素;および、(C1−C2)アルコキシおよび−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。)から独立に選択される0または1個の置換基で置換された(C1−C4)アルキル;および、Oから本質的になる群より独立に選択される員であり;置換基R46が不在以外であると選択される場合、それは、前記窒素原子および部分式(4.0.0)で表される前記部分が第4級形になる結果をもたらすと理解される〕
で表されるアザ単環式部分であり;
[Regionδ]は:
−−1. 部分式(5.3.0):
〔−−式中:記号“★”は、部分式(5.3.0)のRegionγに対する結合点を示し;Qは、N、OまたはSであり;および、
−−部分式(5.3.0)は、
−−−a. 合計5−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の1つは、窒素であり;前記員の第2は、OおよびSから選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形であってもよく;前記ヘテロ環基は、オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリルおよびiso−チアゾリルからなる群より選択されるか;または、
−−−b. 合計5−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該2つの員は、窒素であり;前記員の第3または第4は、N、OおよびSから独立に選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;前記ヘテロ環基は、トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より独立に選択される;および、
−−R90 aおよびR90 bは、各々、水素;−(C1−C2)アルキルカルボニル;−(C1−C4)アルキル;−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル;−(C2−C3)アルケニル;−(CH2)n−(フェニル)および−(CH2)n−(HET1)からなる群より独立に選択される員であり;nは、0,1および2から独立に選択される整数であり;前記(C1−C4)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびHET1基は、0−3個の置換基R91で独立に置換され;ここで:
−−−jは、上記と同一の意味を有するが、それらから独立した基準で選択され;
−−−HET1は、チエニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;ピラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピリミジニル;パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロ環基であり;ここで:
−−−−R91は、−F;−Cl;−CO2R4;−オキソ;−OH;−CN;−CONR93R94;−NR93R94;C(=O)(C1−C4)アルキル;−NR93C(=O)R94;−NR93C(=O)OR94;−NR93S(=O)R94;−S(=O)NR93R94;(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より選択され;ここで:
−−−−−R93およびR94は、各々、水素;および、(C1−C2)アルキルからなる群より独立に選択される員である〕
で表されるヘテロ環部分;および、
−−2. 部分式(5.4,0):
−−部分式(5.3.0)は、
−−−a. 合計5−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の1つは、窒素であり;前記員の第2は、OおよびSから選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形であってもよく;前記ヘテロ環基は、オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリルおよびiso−チアゾリルからなる群より選択されるか;または、
−−−b. 合計5−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該2つの員は、窒素であり;前記員の第3または第4は、N、OおよびSから独立に選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;前記ヘテロ環基は、トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より独立に選択される;および、
−−R90 aおよびR90 bは、各々、水素;−(C1−C2)アルキルカルボニル;−(C1−C4)アルキル;−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル;−(C2−C3)アルケニル;−(CH2)n−(フェニル)および−(CH2)n−(HET1)からなる群より独立に選択される員であり;nは、0,1および2から独立に選択される整数であり;前記(C1−C4)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびHET1基は、0−3個の置換基R91で独立に置換され;ここで:
−−−jは、上記と同一の意味を有するが、それらから独立した基準で選択され;
−−−HET1は、チエニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;ピラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピリミジニル;パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロ環基であり;ここで:
−−−−R91は、−F;−Cl;−CO2R4;−オキソ;−OH;−CN;−CONR93R94;−NR93R94;C(=O)(C1−C4)アルキル;−NR93C(=O)R94;−NR93C(=O)OR94;−NR93S(=O)R94;−S(=O)NR93R94;(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より選択され;ここで:
−−−−−R93およびR94は、各々、水素;および、(C1−C2)アルキルからなる群より独立に選択される員である〕
で表されるヘテロ環部分;および、
−−2. 部分式(5.4,0):
〔−−−式中、R90 a;R90 b;および、jは、上記したと同一の意味を有するが、独立に選択される〕
で表されるヘテロ環部分;
からなる群より選択される(置換された)−ヘテロ環部分である。]
が提供される。
で表されるヘテロ環部分;
からなる群より選択される(置換された)−ヘテロ環部分である。]
が提供される。
我々の同時継続出願nosP60162WOおよびP60191WOにも注意が引かれる。
本発明の重要な態様は、Regionδに対する制限である。同時継続のケースは、式(I)で表される別の制限に係る。
本発明の重要な態様は、Regionδに対する制限である。同時継続のケースは、式(I)で表される別の制限に係る。
本発明は、また、活性成分として式Iで表される化合物を含む医薬配合物および剤形を提供する。配合物または剤形の製造における式Iで表される化合物の使用および処置法もまた提供される。
[Regionα]は、本発明のCCR5レセプターモジュレータの左側端部にある。Regionαと称される領域は、置換基構成成分の数種の類から選択される部分を含んでもよいが、しかし、それらの全てが存在すると考えられ、好ましくは、相互に、等量式である。
Regionα置換基構成成分の(A.の下)第1の類は、さらに以下に説明するように、ヘテロ環式フェニルメチレン部分である。ヘテロ環フェニルメチレン部分の実施態様(A.1.の下)の好ましい群は、部分式(1.0.0):
で表されるヘテロフェニルメチレン部分からなる群を含む。
置換基R5は、直接結合;−O−;−C(=O)−;−NR4−および−S(=O)p−(ここで、R4は、水素または(C1−C2)アルキルである。)からなる群より独立に選択される員である。
置換基R5は、直接結合;−O−;−C(=O)−;−NR4−および−S(=O)p−(ここで、R4は、水素または(C1−C2)アルキルである。)からなる群より独立に選択される員である。
置換基R6は、水素;(C1−C2)アルキル;(C1−C2)アルコキシ;−C(=O)NH2;−CNおよび−OHからなる群より独立に選択される員である。最も好ましくは、R6は、水素であり、この位置に置換基は、存在しない。
部分式(1.0.0)のうちには、示されていないその位置異性体が含まれるが、それは、所望による置換基R7およびR8が異なる場合に生ずる。置換基R7およびR8は、“(R7)m”および“(R8)m”(ここで、mは、0、1および2から選択される整数であると定義される。)のようなそれらの表現によって示される通り、1回もしくは2回存在するか、または、全く存在しない。本発明の最も好ましい実施態様において、mは、0であるが、これとは別の実施態様においては、mは、1である。
置換基R7およびR8は、−F;−Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b−;−NR4 aC(=O)R4 b−;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルえを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、−Fおよび−Clから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシを含む。置換基R4 aおよびR4 bは、したがって、水素および(C1−C2)アルキルから選択される。R7およびR8置換基群に関して、それらが存在しない(m=0)か、それらが存在する場合には、それらがメチル;シクロプロピル;シクロブチル;メトキシ;−COOH;−OH;−F;−Cl;−COO(C1−C2)アルキルまたは−CF3であることが好ましい。これらの選択のうち、R7およびR8についてのさらに好ましい置換基選択は、それらが存在しないか、または、それらが−Fまたは−Clであることである。
式(1.0.0)によって定義したR5は、好ましくは、直接結合である。部分R5は、これとは別に、−O−;−C(=O)−;−NR4−(ここで、R4は、水素または(C1−C2)アルキルである。);および、−S(=O)p−から選択することもできる。
部分式(1.0.0)において、置換基R12 aの存在は、下付き文字“j”によって決定され、これは、0,1および2から独立に選択される整数である。したがって、jが0である場合、置換基R12 aは、存在しないであろう。jが1または2である場合、1つまたは2つの置換基R12 aが存在してもよく、これらは、部分式(1.0.0)中のいずれの利用可能な炭素原子と結合していてもよい。
R12 aは、水素;−F;−Cl;−CO2R4(ここで、R4は、既に上記定義した通り、水素または(C1−C2)アルキルである。);オキソ;−OH;−CN;−NH2;−NH(C1−C2)アルキル;−N(C1−C2)2ジアルキル;−CF3;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C4)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル基は、0−2個の置換基R9で置換され;ここで、R9は、−F;−Cl;−CO2R4(ここで、R4は、水素または(C1−C2)アルキルである。);−OH;シアノ;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員である。
R12 a置換基が存在し、かつ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはフェニル基からなる場合、それは、所望により、上記列挙した群から独立に選択されるさらなる置換基R9によって一−または二−置換されていてもよい。これとしては、特に、FおよびClから独立に選択される1−3個の置換基によって置換された(C1−C4)アルキルが挙げられる。したがって、置換基−CF3は、部分式(1.0.0)で表される化合物におけるR9の好ましい定義である。
R12 b置換基は、部分式(1.0.0)で表されるヘテロ環基の窒素原子に直接結合し、その存在は、下付き文字“j”によって決定され、jは、0、1および2から独立に選択される整数である。したがって、jが0である場合、置換基R12 bは存在しない。その場合、窒素原子は、共有二重結合によって部分式(1.0.0)で表されるヘテロ環基の隣接する原子に結合する。jが1または2である場合、部分式(1.0.0)で表されるヘテロ環基の窒素原子に結合する1つまたは2つの置換基R12 bが存在するであろう。このような2つのR12 b置換基が結合する場合、窒素原子は、第4級形である。置換基R12 bは、水素;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択され;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R9で置換され;R9は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記定義したR9におけると同じ意味を有する。
部分式(1.0.1):
によって表される基は、単環式ヘテロ環基;または、前記ヘテロ環基を含有する2環式ベンゾ縮合環システムを表し;前記ヘテロ環基は、合計5−または6−員を含有し、該員の1つまたは2つは、窒素であり、所望による第2の窒素原子の存在は、“[N]”によって表され;前記ヘテロ環基または環システムは、ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル、ピリジニル;ピラジニル;ピリミジニル;ピリダジニル;ピペラジニル;インドリル;インダゾリニル;ベンズイミダゾリル;キノリニル;iso−キノリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択される。
部分式(1.0.0)で表されるN−含有ヘテロ環部分は、例えば、
のような部分式(1.0.4)−(1.0.10)によって表される幾つかのRegionαの好ましい実施態様をもたらす。
(A.2の下)N−含有ヘテロ環フェニルメチレン部分のさらなる群は、部分式(1.1.0):
(A.2の下)N−含有ヘテロ環フェニルメチレン部分のさらなる群は、部分式(1.1.0):
〔式中、記号“★”およびR5;R6;R7;R8;jおよびmは、上記定義した通りであり;
R13 aは、水素;F;Cl;−CO2R4;オキソ;−OH;CN;NH2;NH(C1−C2)アルキル;N(C1−C2)2ジアルキル;−CF3;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;ここで、R11は、F;Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員であり;R13 bは、水素;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキル;C(=O)(C1−C4)アルキル;S(=O)2(C1−C4)アルキルおよびフェニルからなる群より選択され;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;R11は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を有する〕
に入る数種の亜群を含む。
R13 aは、水素;F;Cl;−CO2R4;オキソ;−OH;CN;NH2;NH(C1−C2)アルキル;N(C1−C2)2ジアルキル;−CF3;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;ここで、R11は、F;Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員であり;R13 bは、水素;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキル;C(=O)(C1−C4)アルキル;S(=O)2(C1−C4)アルキルおよびフェニルからなる群より選択され;前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、0−2個の置換基R11で置換され;R11は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を有する〕
に入る数種の亜群を含む。
部分式(1.1.1):
で表される部分は、とりわけ、合計5−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し、該員の1つは、窒素であり、Qは、OおよびSから選択される。
ヘテロ環基は、オキサゾリル;オキサゾリジニル;イソオキサゾリル;チアゾリル;チアゾリジニル;iso−チアゾリル;モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択することができる。
ヘテロ環基は、オキサゾリル;オキサゾリジニル;イソオキサゾリル;チアゾリル;チアゾリジニル;iso−チアゾリル;モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択することができる。
部分式(1.1.1)の基を含有する部分式(1.1.0)で表される部分は、部分式(1.1.3)−(1.1.9):
によって表されるRegionαの好ましい実施態様をもたらす。
これとは別の好ましい実施態様において、ヘテロ環基は、トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択することができる。
これとは別の好ましい実施態様において、ヘテロ環基は、トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択することができる。
Regionαのさらに好ましい実施態様は、例えば:
の部分式(1.1.20)−(1.1.24)によって表される。
(Bの下)Regionα部分のもう1つの類は、以下に詳細に説明するように、数種の基から独立に選択することのできる(置換された)−アミド−アリールまたは−ヘテロ環部分である。
(Bの下)Regionα部分のもう1つの類は、以下に詳細に説明するように、数種の基から独立に選択することのできる(置換された)−アミド−アリールまたは−ヘテロ環部分である。
Regionαの(置換された)−アミド−アリールまたは−ヘテロ環部分の第1のこのような類は、基のアミド−アリールまたは−ヘテロ環部分が、部分式(2.0.0):
〔式中、Aのさらなる定義中の記号“★”およびR4およびR6;および、m、R7およびR8は、上記列挙した置換基が全て独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りである。〕
によって表されるように、アルキル−、アルケニル−またはアルキニルによって置換されているものである。
によって表されるように、アルキル−、アルケニル−またはアルキニルによって置換されているものである。
部分式(2.0.0)における部分Aは、以下に考察するように、部分の数種の異なる類からなる群より独立に選択される員である。部分式(2.0.3):
〔式中、記号R7;R8およびmは、上記列挙した置換基の全てが上記した前記部分式におけるそれらの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りであり;記号“★”は、部分式(2.0.0)のその他残りの部分に対する部分Aの結合点を示す〕
によって表される第1の類は、本発明の好ましい実施態様である。
によって表される第1の類は、本発明の好ましい実施態様である。
部分Aのさらなる実施態様は、部分式(2.0.4)および(2.0.5)によって表される。部分式(2.0.4)は:
であり;それは、ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;ピリジニル;ピラジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される単環式ヘテロ環基を表す。部分式(2.0.3)の部分において、記号R12 aおよびR12 bならびにそれらの存在を決定する下付き文字“j”は、jが0または1であり、上記列挙した置換基が全て上記それらの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りであり;記号“★”は、部分式(2.0.0)のその他残りの部分に対する部分Aの結合点を示す。
部分Aのさらなる実施態様は、部分式(2.0.5):
によって表され;
それは、合計5−員を含有する単環式ヘテロ芳香族基を表し;該員の1つは、窒素であり;Qは、OおよびSから選択され、前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよい。前記ヘテロ環基は、オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;および、iso−チアゾリル;トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択することができる。記号R13 aおよびR13 bならびにそれらの存在を決定する下付き文字“j”は、jが0または1であり、上記列挙した置換基が全て上記した前記部分式におけるそれらの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りであり;記号“★”は、部分式(2.0.0)のその他残りの部分に対する部分Aの結合点を示す。
それは、合計5−員を含有する単環式ヘテロ芳香族基を表し;該員の1つは、窒素であり;Qは、OおよびSから選択され、前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよい。前記ヘテロ環基は、オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;および、iso−チアゾリル;トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択することができる。記号R13 aおよびR13 bならびにそれらの存在を決定する下付き文字“j”は、jが0または1であり、上記列挙した置換基が全て上記した前記部分式におけるそれらの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りであり;記号“★”は、部分式(2.0.0)のその他残りの部分に対する部分Aの結合点を示す。
基R5 aは、直接結合;−C(=O)−および−S(=O)2−から選択される。本発明の好ましい実施態様において、R5 aは、直接結合である。しかし、それは、R5 aが−CO−または−SO2−である場合には、2価部分W1が、直接結合である意味をさらに含むように定義される。
部分式(2.0.0)において、R27は、(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニルおよび(C2−C6)アルキニルからなる群より選択される員であり;前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含むR27は、0−3個の置換基R28で置換されていてもよく;ここで、R28は、F;Cl;オキソ;ヒドロキシ;(C1−C2)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−C(=O)OR29;−C(=O)(C1−C4)アルキル;−S(=O)2(C1−C4)アルキル;−C(=O)NR29R30;−NR29R30;−NR29C(=O)R30;−NR29C(=O)OR30;−NR29S(=O)2R30および−S(=O)2NR29R30からなる群より選択され;ここで、R29およびR30は、各々、水素;および、(C1−C4)アルキルから独立に選択される。
部分W1は、以下の:
を含む、部分式(2.0.6)−(2.0.16)で表される2価部分からなる群より独立に選択される員であり;式中:記号“→”は、部分式(2.0.0)における窒素原子に対する部分W1の結合点を示し;記号“★”は、部分式(2.0.0)で表される残る部分を表す部分R27に対する部分W1の結合点を示し;R25およびR26は、各々、水素;FおよびOHから独立に選択される0または1個の置換基で置換された(C1−C2)アルキル;および、(C1−C2)アルコキシからなる群より独立に選択される員である。
ブリッジ要素−N(R4)−W1−は、これとは別に、数種の異なる官能基を構成または含有することができる。これらのうち、第一かつ最も好ましいものは、アミド官能基であり、これは、−NR4−C(=O)−として表すことができる。その他の官能基のタイプとしては、部分式(2.0.6)−(2.0.16)の範囲に入るスルホンアミドおよびウレイド部分が挙げられる。
好ましいアルキルおよびアルケニル基R27としては、メチル;エチル;iso−プロピル;t−ブチルおよびプロペニル(アリル)が挙げられる。これらアルキルおよびアルケニル基は、0−3個の置換基R28で置換されていてもよい。置換基が存在する場合、それは、F;Cl;OH;CF3;CH3;OCH3;CN;NHCH3;N(CH3)2;NHCOCH3;NCH3(COCH3)およびNH2から独立に選択される1つの置換基であることが好ましい。したがって、Regionαを構成する本発明の好ましい実施態様である部分式(2.0.0)で表される基としては、例えば:
のような部分式(2.0.30)−(2.0.36)で表される部分が挙げられる。
(置換された)−アミド−アリール部分の第2の類を含むRegionαは、基のアミド−アリール部分が、部分式(2.1.0):
(置換された)−アミド−アリール部分の第2の類を含むRegionαは、基のアミド−アリール部分が、部分式(2.1.0):
〔式中:A;W1;記号“★”;R4;R5 a;R6;および、Aのさらなる定義におけるm、R7およびR8は、上記部分式において、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記したのと同一の意味を有する〕
によって表されるように、−(シクロアルキル)または−アルキル(シクロアルキル)で置換されているものである。R32は、−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル(ここで、nは、0、1および2から選択される整数であり;nが0である場合、前記(C3−C7)シクロアルキルのα−炭素原子は、(C1−C4)アルキルまたはフェニルで置換され;前記アルキルまたはフェニルは、CH3、OCH3、OHまたはNH2の1個または2個で置換され;nが1または2である場合、生ずるメチレンまたはエチレン基は、F;Cl;CN;NH2;N(CH3)2;OH;OCH3;(C1−C4)アルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい。基本的な(C3−C7)シクロアルキル基を含むR32は、また、0−3個の置換基R28で置換され;R28は、部分式(2.0.0)の下の基R27に対する置換基に関してさらに上記定義したのと同一の意味を有するが、それらより独立に選択されることに注意する必要があるであろう。
によって表されるように、−(シクロアルキル)または−アルキル(シクロアルキル)で置換されているものである。R32は、−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル(ここで、nは、0、1および2から選択される整数であり;nが0である場合、前記(C3−C7)シクロアルキルのα−炭素原子は、(C1−C4)アルキルまたはフェニルで置換され;前記アルキルまたはフェニルは、CH3、OCH3、OHまたはNH2の1個または2個で置換され;nが1または2である場合、生ずるメチレンまたはエチレン基は、F;Cl;CN;NH2;N(CH3)2;OH;OCH3;(C1−C4)アルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい。基本的な(C3−C7)シクロアルキル基を含むR32は、また、0−3個の置換基R28で置換され;R28は、部分式(2.0.0)の下の基R27に対する置換基に関してさらに上記定義したのと同一の意味を有するが、それらより独立に選択されることに注意する必要があるであろう。
R32の範囲内の典型的なシクロアルキルおよびアルキルシクロアルキル基としては、シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロプロピルメチル;シクロブチルエチル;シクロペンチルプロプメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げられる。これらシクロアルキルおよびアルキルシクロアルキル基についてのさらに好ましい1つの置換基としては、F;ClおよびCNが挙げられ、とりわけ、OH;OCH3およびNH2が挙げられる。したがって、Regionαの好ましい実施態様である部分式(2.1.0)で表される基としては、部分式(2.1.3)−(2.1.10):
が挙げられる。
Regionαの(置換された)−アミド−アリール部分の第3の類は、その基のアミド−アリール部分が、部分式(2.2.0):
Regionαの(置換された)−アミド−アリール部分の第3の類は、その基のアミド−アリール部分が、部分式(2.2.0):
〔式中:A;W1;記号“★”;およびR4;R5 a;R6;および、Aの定義におけるm、R7およびR8は、上記列挙した置換基の全てが独立に選択される以外は、上記したのと同一の意味を有する〕
で表されるアリール−およびヘテロ環−置換された−アミド−アリール部分で置換されているものである。
で表されるアリール−およびヘテロ環−置換された−アミド−アリール部分で置換されているものである。
部分R35は、フェニル;フリル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;オキセタニル;チエニル;ピロリル;ピロリジニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;イミダゾリル;イミダゾリニル;ピラゾリル;ピラゾリニル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピペラジニル;ピリミジニル;ピラニル;アゼチジニル;モルホリニル;パラチアジニル;インドリル;イソインドリル;3H−インドリル;インドリニル;ベンゾ[b]フラニル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;ベンゾチエニル;1H−インダゾリル;ベンズイミダゾリル;ベンズオキゾリル;ベンズイソオキサゾリル;ベンズチアゾリル;ベンゾキシジアゾリル;キノリニル;イソキノリニル;フタラジニル;キナゾリニルおよびキノキサリニルからなる群より選択することができる。
R35の好ましい意味は、フェニル;ピロリル;オキサゾリル;イミダゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;トリアゾリル;インドリル;ベンズイミダゾリル;ベンゾトリアゾリル;キノリニル;チエニル;フルフリル;ベンゾフラニル;チアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;および、ベンゾオキサゾリル;ならびに、ベンゾオキサジアゾリルである。テトラヒドロピラニル;オキセタニル;アゼチジニルおよびテトラヒドロフラニルが最も好ましい。基R35は、3個の置換基R28で置換されていてもよく;この場合、R28は、上記定義したと同一の意味を有するが、独立に選択される。
R35の範囲に入るこれとは別のアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル;ピロリル;イミダゾリル;ピリジル;オキサゾリル;フリルおよびベンゾフラニルが挙げられる。これらの基に対する好ましい1個または2個の置換基としては、−CN;−F;−Cl;−CONH2;−CH3;−CF3および−OCH3が挙げられる。
したがって、Regionαの好ましい実施態様である部分式(2.2.0)で表される基としては、部分式(2.2.3)−(2.2.14):
が挙げられる。
[Regionβ]は、上記したRegionαと以下に記載するRegionγとの間のブリッジ要素を含む。
[Regionβ]は、上記したRegionαと以下に記載するRegionγとの間のブリッジ要素を含む。
Regionβのアルキルブリッジ要素は、部分式(3.0.0):
〔式中:記号“★”は、部分式(3.0.0)で表されるアルキルブリッジ要素部分の式(I)で表されるモジュレータ化合物のRegionαに対する結合点を表し;記号“→”は、部分式(3.0.0)で表されるアルキルブリッジ要素部分の式(I)で表されるモジュレータ化合物のRegionγに対する結合点を表す〕
で表される部分を含む。置換基R40およびR41は、両方とも、水素;ジメチルを含む(C1−C2)アルキル;ヒドロキシおよび(C1−C3)アルコキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R40およびR41の一方のみが、(C1−C2)アルコキシまたはヒドロキシであってもよく、R40およびR41の他方の1つは、水素;および、ジメチルを含む(C1−C2)アルキルから選択される。
で表される部分を含む。置換基R40およびR41は、両方とも、水素;ジメチルを含む(C1−C2)アルキル;ヒドロキシおよび(C1−C3)アルコキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R40およびR41の一方のみが、(C1−C2)アルコキシまたはヒドロキシであってもよく、R40およびR41の他方の1つは、水素;および、ジメチルを含む(C1−C2)アルキルから選択される。
したがって、R40およびR41は、水素;メチル;エチル;ジメチル、すなわち、R40またはR41が結合する1つの炭素原子に結合する2つのメチル基;ヒドロキシ;メトキシ;エトキシまたはプロポキシであってもよい。
部分式(3.0.0)で表されるアルキルブリッジ要素の幾つかの典型的な実施態様としては、例えば:
の部分式(3.0.1)−(3.0.7)で表される部分が挙げられる。
本発明のモジュレータ化合物の最も好ましい実施態様においては、R40およびR41の両方ともが水素であり;部分式(3.0.0)で表されるアルキルブリッジ要素は、未置換のエチレンである。好ましい実施態様においては、1つのメチル;ヒドロキシまたはメトキシ置換基が存在してもよく;部分式(3.0.8)−(3.0.10):
本発明のモジュレータ化合物の最も好ましい実施態様においては、R40およびR41の両方ともが水素であり;部分式(3.0.0)で表されるアルキルブリッジ要素は、未置換のエチレンである。好ましい実施態様においては、1つのメチル;ヒドロキシまたはメトキシ置換基が存在してもよく;部分式(3.0.8)−(3.0.10):
で表されるもののようなアルキルブリッジ要素をもたらす。
[Regionγ]は、部分式(4.0.0):
[Regionγ]は、部分式(4.0.0):
〔式中:記号“★”は、部分式(4.0.0)で表されるアザ単環式部分のRegionβに対する結合点を表し;記号“→”は、Regionδに対する結合点を表す記号である〕
で表される部分からなる群より選択される員である。部分式(4.0.0)で表される部分において、窒素原子は、前記ヘテロ環部分をRegionβに共有結合させることに注意することが必要であろう。
で表される部分からなる群より選択される員である。部分式(4.0.0)で表される部分において、窒素原子は、前記ヘテロ環部分をRegionβに共有結合させることに注意することが必要であろう。
部分式(4.0.0)の一部を構成する部分式(4.0.1):
で表されるヘテロ環部分は、合計4−ないし7−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の1つは、窒素であり;前記ヘテロ環基は、アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニルおよびアゼピニルから本質的になる群より独立に選択される員であり;前記基は、ホモピペリジニルとも称すことができる。Regionγを定義する部分式(4.0.0)で表される部分に関して、部分式(4.0.2)−(4.0.5):
によって表される基が含まれる。
部分式(4.0.0)で表される上記定義した部分は、所望により、R45で一置換され;R45は、存在しないか、または、ジメチルを含む(C1−C4)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C1−C4)アルコキシ;(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル;−CF3;−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。);オキソ;−OH;−CN;−C(=O)NR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b(ここで、R4 aおよびR4 bは、各々、水素;(C1−C2)アルキル;(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルオキシおよび(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキルから独立に選択される。)から本質的になる群より独立に選択される員である。部分式(4.0.0)で表される部分において、置換基R45が上記したヘテロ環基の1つの炭素原子に結合されることが理解されるであろう。R45が(C1)アルキルとして定義される場合、メチル置換基は、ヘテロ環基の1つの炭素原子上に2回生じてもよく;すなわち、ジメチル置換基であってもよいことがさらに理解される必要があろう。
部分式(4.0.0)で表される上記定義した部分は、所望により、R45で一置換され;R45は、存在しないか、または、ジメチルを含む(C1−C4)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C1−C4)アルコキシ;(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル;−CF3;−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。);オキソ;−OH;−CN;−C(=O)NR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aC(=O)R4 b;−NR4 aC(=O)OR4 b;−NR4 aS(=O)pR4 b;−S(=O)pNR4 aR4 b(ここで、R4 aおよびR4 bは、各々、水素;(C1−C2)アルキル;(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルオキシおよび(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキルから独立に選択される。)から本質的になる群より独立に選択される員である。部分式(4.0.0)で表される部分において、置換基R45が上記したヘテロ環基の1つの炭素原子に結合されることが理解されるであろう。R45が(C1)アルキルとして定義される場合、メチル置換基は、ヘテロ環基の1つの炭素原子上に2回生じてもよく;すなわち、ジメチル置換基であってもよいことがさらに理解される必要があろう。
置換基R46は、存在しないか、または、水素;および、(C1−C2)アルコキシおよび−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。)から独立に選択される0または1個の置換基で置換された(C1−C4)アルキル;および、→Oから本質的になる群より独立に選択される員である。置換基R46が不在以外であると選択される場合、それは、前記窒素原子および部分式(4.0.0)で表される前記部分が第4級形になる結果をもたらすであろうと理解されるだろう。しかし、概して、本発明の化合物の第4級形は、非第4級の対応形ほど好ましくはないが、当業者であれば、幾つかの具体的な実施態様がその非−第4級形よりもその第4級形においてさらに有益な性質を有するかもしれないことを容易に予想することができるかもしれない。
部分式(4.0.0)で表される部分は、未置換のまま、すなわち、R45が存在しないことが好ましいが、本発明の好ましい実施態様の範囲に含まれる置換された部分の幾つかの例は、例えば、
の部分式(4.0.6)−(4.0.13)で表されるものである。
[Regionδ]は、式(I)で表される化合物の右端を構成し、上記したRegionγに直接結合される。式(I)で表される化合物のRegionδは、(置換された)−ヘテロ環部分の2つの亜類を含む。
[Regionδ]は、式(I)で表される化合物の右端を構成し、上記したRegionγに直接結合される。式(I)で表される化合物のRegionδは、(置換された)−ヘテロ環部分の2つの亜類を含む。
このようなヘテロ環部分の第一の亜類は、部分式(5.3.0):
〔式中:記号“★”は、部分式(5.3.0)のRegionγに対する結合点を示し;Qは、N、OまたはSであり;R90 aおよびR90 bは、水素;−(C1−C2)アルキルカルボニル;−(C1−C4)アルキル;−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル;−(C2−C3)アルケニル;−(CH2)n−(フェニル)および−(CH2)n−(HET1)からなる群より独立に選択され;nは、0,1および2から選択される整数である。〕
で表されるものから選択される。さらに、jは、上記と同一の意味を有するが、しかし、独立に選択される。jが0であると、その場合、R90 b置換基が存在せず、さらに好ましい。しかし、本発明の好ましい実施態様は、また、jが1であり;R90 bがメチルであるものを含む。
で表されるものから選択される。さらに、jは、上記と同一の意味を有するが、しかし、独立に選択される。jが0であると、その場合、R90 b置換基が存在せず、さらに好ましい。しかし、本発明の好ましい実施態様は、また、jが1であり;R90 bがメチルであるものを含む。
ヘテロ環基HET1は、チエニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;ピラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピリミジニル;パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択することができる。
上記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環基は、所望により、F;Cl;−C(=O)OR93;−オキソ;−OH;−CN;C(=O)(C1−C4)アルキル;S(=O)2(C1−C4)アルキル;−CONR93R94;−NR93R94−;−NR93C(=O)R94;−NR93C(=O)OR94;−NR93S(=O)2R94;−S(=O)2NR93R94(ここでR93およびR94は、各々、水素;および、(C1−C2)アルキルからなる群より独立に選択される員である);(各々、FおよびClから独立に選択される1−3個の置換基で置換されている)ジメチルを含む(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ;(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される3個以下の置換基R91で置換されている。
部分式(5.3.0)の部分の一部を構成するヘテロ環基は、N、OまたはSの2つ以上を含有する5員環単環基、例えば、オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;iso−チアゾリル;トリアゾリル;トリアジニル;テトラゾリル;オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルであってもよい。
好ましい実施態様としては、式(5.3.5)−(5.3.9):
が挙げられる。
したがって、以下は、部分式(5.3.15)−(5.3.26):
したがって、以下は、部分式(5.3.15)−(5.3.26):
によって表されるように、部分式(5.3.0)に従い、Regionδを定義する部分を含む本発明の化合物の好ましい実施態様である。
Regionδを定義する(C.2.下)部分の第2の亜類は、部分式(5.4.0):
Regionδを定義する(C.2.下)部分の第2の亜類は、部分式(5.4.0):
〔式中、Q;R90 aおよびR90 bは、上記定義したと同一の意味を有するが、独立に選択される〕
で表されるものから選択することができる。
で表されるものから選択することができる。
ヘテロ環基は、窒素原子が結合点である以外は、式(5.3.0)におけると同一であってもよい。したがって、式(5.4.5)−(5.4.8):
がもたらされる。
Regionδの好ましい実施態様は、部分式(5.4.10)−(5.4.17):
Regionδの好ましい実施態様は、部分式(5.4.10)−(5.4.17):
によって表される。
本発明の化合物は、酸、エステルまたはその他の化学的な誘導体の形で使用することができる。当分野周知の方法に従い、種々の有機および無機酸および塩基から誘導される薬学的に許容可能な塩類の形でこれら化合物を使用することもまた本発明の範囲内である。本明細書で使用する“薬学的に許容可能な塩”という表現は、その塩の形で使用される式(I)で表される化合物を含む活性成分であり、とりわけ、前記活性成分またはその他先に開示した塩形と比較して、前記塩形が前記活性成分に薬物動態学的性質の改良を生ずる場合を意味することを意図する。
本発明の化合物は、酸、エステルまたはその他の化学的な誘導体の形で使用することができる。当分野周知の方法に従い、種々の有機および無機酸および塩基から誘導される薬学的に許容可能な塩類の形でこれら化合物を使用することもまた本発明の範囲内である。本明細書で使用する“薬学的に許容可能な塩”という表現は、その塩の形で使用される式(I)で表される化合物を含む活性成分であり、とりわけ、前記活性成分またはその他先に開示した塩形と比較して、前記塩形が前記活性成分に薬物動態学的性質の改良を生ずる場合を意味することを意図する。
前記活性成分の薬学的に許容可能な塩形は、また、先に有しなかった所望される薬物動態学的性質を前記活性成分に始めて付与することができ、その体内における治療学的活性に関して前記活性成分の薬力学に決定的にさえ影響を及ぼすことができる。
好ましい影響を及ぼすことのできる前記活性成分の薬物動態学的性質としては、例えば、前記活性成分が細胞膜を横切って移動する様式が挙げられ、ひいては、前記活性成分の吸収、分配、生体内変化または排泄に直接かつ決定的な影響を及ぼすことができる。医薬組成物の投与ルートが重要であり、かつ、種々の解剖学的、生理学的および病理学的因子が生物利用性に決定的に影響を及ぼしうるものの、前記活性成分の溶解度は、通常、使用されるその個々の塩形の特性に依存する。さらに、水溶液は、活性成分の処置される患者の体内への最も迅速な吸収を生じうるが、脂質溶液および懸濁液は、固体剤形と同様に、より遅い吸収をもたらしうる。前記活性成分の経口摂取は、安全性、便宜性および経済性の理由により、最も好ましい投与ルートであるが、このような経口剤形の吸収は、物理的特性、例えば、極性;胃腸粘膜の刺激によって生ずる嘔吐;消化酵素および低いpHによる分解;食物またはその他薬剤の存在における不規則な吸収または振せん麻痺;および、粘膜、腸内細菌叢または肝臓の酵素による代謝によって悪影響を受けるかもしれない。前記活性成分の種々の薬学的に許容可能な塩形への配合は、経口剤形の吸収の際に遭遇する上記列挙した問題点の1つ以上を克服または軽減するのに有効であるかもしれない。
周知の薬学的に許容可能な塩類としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタノエート、グルコネート、グリセロホスフェート、ヘミコハク酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒップレート、塩酸塩、臭酸塩、ヨード酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イセチオネート、乳酸塩、ラクトバイオネート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、オレイン酸塩、パーモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3−フェニルプロピオネート、ホスホネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、ナトリウムホスフェート、ステアレート、スクシネート、硫酸塩、スルホサリチレート、酒石酸塩、チオシアネート、チオマレエート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物の塩基塩類としては、アンモニウム塩;アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム;有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン(トロメタミン)との塩類;および、アミノ酸、例えば、アルギニン、リシン等との塩類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、(C1−C4)アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、iso−プロピルおよびt−ブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド;ジ(C1−C4)アルキルサルフェート、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミルサルフェート;(C10−C18)アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド;および、アリール−(C1−C4)アルキルハライド、例えば、ベンジルクロライドおよびフェネチルクロライドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような塩類は、本発明の水溶性および油溶性化合物の両方ともを製造可能とする。
上記列挙した薬学的な塩類のうち、好ましいものとしては、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、ヘミスクシネート、ヒップレート、塩酸塩、臭酸塩、イセチオネート、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホネート、ピバレート、ナトリウムホスフェート、ステアレート、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレート、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物がこのような薬学的に許容可能な塩類を形成することのできる2つ以上の基を含有する多重塩形も本発明の範囲に含まれる。典型的な多重塩形の例としては、ビタートレート、ジアセテート、ジフマレート、ジメグルミン、ジホスフェート、ジナトリウムおよびトリ塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、単独で投与することもできるが、投与および標準薬学実施の意図するルートに関して選択される、概して、1つ以上の適当な薬学的賦形剤、希釈剤または担体を添加して投与されるであろう。
例えば、式(I)で表される化合物は、錠剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液または懸濁液の形で、経口または舌下投与することができ、これらは、即時または制御しつつ放出される用途のために、香味剤または着色剤を含有してもよい。
このような錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ジカルシウムホスフェートおよびグリシン;崩壊剤、例えば、澱粉(好ましくは、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカ澱粉);アルギン酸およびある種の複合体シリケート;および、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアを含有することができる。また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが挙げられる。
同タイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。これに関する好ましい賦形剤としては、ラクトースまたは乳糖、および、高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性の懸濁液および/またはエリキシルについては、式(I)で表される化合物は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または染料と、乳化剤および/または懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、および、これらの組合せと合わせることができる。
式(I)で表される化合物は、また、非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、鞘内、心室内、イントラステルナリー(intrasternally)、頭蓋内、筋肉内または皮下注射することができるか、または、それらは、注入技術によって投与することができる。それらは、その他の物質、例えば、溶液を血液と等張とするために十分な塩類またはグルコースを含有することのできる滅菌水溶液の形で最もよく使用される。水溶液は、必要とあらば、(好ましくは、pH3−9に)適当に緩衝される。滅菌条件下での適当な非経口配合物の調製は、当業者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。
ヒト患者に対する経口および非経口投与について、式(I)で表される化合物の日投薬レベルは、通常、1マイクログラム/kg−25mg/kg(一回または分割投与)であろう。
かくして、式(I)で表される化合物の錠剤またはカプセルは、適当には、単一または一時に2以上の投与について、0.05mg−1.0gの活性化合物を含有することができる。いずれの場合においても、医師が、個々の患者についての最も適当と思われる実際の投薬を決定するであろうし、それは、個々の患者の年齢、体重および応答とともに変化させられるであろう。上記投薬は、平均的な場合の例である。当然のことながら、より高いかまたはより低い投薬範囲がメリットである個々の例が存在しうるが、このような場合も、本発明の範囲内である。
式(I)で表される化合物は、鼻腔内投与または吸入によっても投与することができ、適当な圧縮不活性ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン;ヒドロフルオロアルカン、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134a);二酸化炭素またはその他の適当なガスを使用して、加圧容器またはネブライザーから乾燥粉末インハラーまたはエアロゾルスプレー供与の形で供給するのが便利である。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を供給するためにバルブを設けることによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、例えば、溶剤としてエタノールおよび圧縮不活性ガスの混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を収容することができ、これは、さらに、滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有してもよい。インハラーまたはインスフレータで使用されるカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、式(I)で表される化合物の粉末ミックスおよび適当な粉末基材、例えば、ラクトースまたは澱粉を含有するように配合することができる。
エアロゾルまたは乾燥粉末配合物は、好ましくは、各計量用量または“パフ(puff)”が患者に供給するための式(I)で表される化合物の20μg−20mgを含有するように用意される。エアロゾルでの全体としての日用量は、20μg−20mgの範囲であり、これは、また、単一投与で、さらに通常は、一日を通して分割した用量で投与することができる。
これとは別に、式(I)で表される化合物は、座剤またはペッサリーの形で投与することができ、または、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏またはパウダーの形で局所的に適用することができる。式(I)で表される化合物は、また、スキンパッチの使用によって経皮投与することができる。これらは、また、特に、眼の神経疾患を治療するために、接眼ガラスルートによって投与することができる。
眼での使用については、化合物は、等張、pH調整された滅菌サリン中超微粉砕した懸濁液として配合することができ、好ましくは、等張、pH調整された滅菌サリンの溶液として、所望により、保存剤、例えば、ベンジルアルコニウムクロライドと組合せて配合することができる。これとは別に、それらは、軟膏、例えば、ペトロラタムに配合することができる。
皮膚に対する局所的な適用については、式(I)で表される化合物は、例えば、以下の:鉱油、液体ペトラタム、白色ペトラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックスおよび水の1つ以上との混合物をその中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な軟膏として配合することができる。これとは別に、それらは、以下の:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート 60、セチルエステルズワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の1つ以上の混合物に懸濁または溶解させた適当なローションまたはクリームとして配合することができる。
式(I)で表される化合物は、それらがCCR5ケモカインレセプター活性を調節することができるように生物学的活性を有すると本明細書で記載され、したがって、または、関連する病原プロセスは、CCR5レセプターおよびそのリガンドによって続いて媒介される。本明細書で使用する“CCR5ケモカインレセプター活性を調節する”という表現は、CCR5ケモカインレセプターおよびそれらのリガンドを含む基本的な生理学的プロセスおよび媒介の処置を称することを意図する。個々の患者に見られるいずれの組織、および、それらが位置することのできるこれら組織を含む細胞のいずれかの成分の中または上のCCR5レセプターの全てのタイプおよびサブタイプがこの意図する意味の範囲内に含まれる。最も一般的には、CCR5レセプターは、単核細胞のような特定の細胞タイプの細胞膜上に位置する。CCR5レセプターは、それらが天然に結合する種々の内因性リガンドとともに、それらがケモカインのような薬剤のそれら細胞および組織の内外への運動を行使する影響によって重要な細胞および組織機能をコントロールするシグナル経路に関与し、それを定義する。
CCR5レセプターおよびそれらのリガンドの基本的な機能は、多数の方法で調節することであり、本発明の範囲は、いずれの特定の既存または仮説された経路またはプロセスに関して限定するものではない。かくして、処置される患者に導入される合成的に誘導されたモジュレータ、例えば、本明細書に記載する式(I)で表される化合物の使用は、CCR5ケモカインレセプターの調節を意図する意味内に含まれる。これらの外因性薬剤は、天然リガンドが置換され、それらの固有の機能が混乱させられる競争結合としてのこのような周知の機構によってCCR5レセプター活性を調節することができる。しかし、本発明は、いずれかのこのような特異な作用機構またはモードに限定されるものではない。かくして、本明細書で使用する“調節(modulation)”は、好ましくは、アンタゴニズムを包含することを意図するが、アゴニズム、部分アンタゴニズムおよび/または部分アゴニズムをも包含することを意味する。対応して、“治療学的に有効な量”という用語は、探求されている組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘いだす本化合物の量を意味する。
明細書における“患者”という用語は、特に、ヒトを指す。しかし、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の処置においても使用することができる。
それらがCCR5ケモカインレセプター活性;および、CCR5レセプターおよびそのリガンドによって続けて媒介される結果または関連の病原プロセスを調節することのできる生物学的活性を有する式(I)で表される化合物の代謝物または残渣も、さらに、本発明の範囲内に入る。一度合成すると、本発明に従う式(I)で表される化合物のCCR5ケモカインレセプター調節活性および特異性は、以下にさらに詳述するインビトロおよびインビボ検定を使用して、決定することができる。
それらがCCR5ケモカインレセプター活性;および、CCR5レセプターおよびそのリガンドによって続けて媒介される結果または関連の病原プロセスを調節することのできる生物学的活性を有する式(I)で表される化合物の代謝物または残渣も、さらに、本発明の範囲内に入る。一度合成すると、本発明に従う式(I)で表される化合物のCCR5ケモカインレセプター調節活性および特異性は、以下にさらに詳述するインビトロおよびインビボ検定を使用して、決定することができる。
式(I)で表される化合物の望ましい生物学的活性は、また、化合物の現存の生物学的性質を高める適当な官能性をそれに付加することによって改良することができ、現存の生物学的活性に対する化合物の選択性を改良するか、または、現存の生物学的活性に、さらに望ましい生物学的活性を付加する。このような変更は、当分野で公知であり、所定の生物学的システム、例えば、血液、リンパシステムおよび中枢神経システムへの生物学的浸透を増大するものが挙げられ;経口使用性を増大し;注射による投与を可能とする溶解度を増大し;物質代謝を変化させ;式(I)で表される化合物の排泄速度を変化させる。
本明細書に記載するように、CCR5ケモカインレセプター活性の調節によって媒介されるか、または、付随する患者の病気および状態を治療または予防するのに有効な式(I)で表される化合物の投薬および投与量は、前記患者にその結果好ましい影響を及ぼすためと同様に、式(I)で表される化合物の治療的有効量を投与することを含む本発明の処置法に従い、活性成分の性質、患者のサイズ、治療の目的、治療される病理の性質、使用される個々の医薬組成物、患者が受ける同時治療および治療医師の観察および結論のような種々の因子に依存するであろう。
しかし、概して、患者に投与される式(I)で表される化合物の有効な治療用量は、1日当たり体重の約10μg(0.01mg)/kgと約60.0mg/kgとの間であり、好ましくは、1日当たり体重の約100μg(0.1mg)/kgと約10mg/kgとの間、さらに好ましくは、1日当たり体重の約1.0mg/kgと約6.0mg/kgとの間であり、最も好ましくは、式(I)で表される活性成分の1日当たり体重の約2.0mg/kgと約4.0mg/kgとの間である。
活性成分としての本発明の化合物以外に、さらなる治療剤および活性成分を、同時投与すること;および、含有する組成物を含む実施態様は、本発明の範囲内に含まれる。このような多重薬剤処方は、組合せ療法と称されることが多く、CCR5ケモカインレセプター調節によって媒介されるかまたは関連する病気または状態、特に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症を治療および予防するのに使用することができる。治療剤のこのような組合せ使用は、治療の必要がある患者またはこのような患者となる危険性を冒すもののうち、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)および関連する病原性のレトロウイルスの感染および増加を治療および予防することに関してとりわけ適切である。前記患者に投与されたいずれかの単一療法に対して抵抗性の菌株に、比較的短時間内に現れるこのようなレトロウイルス病原体の能力は、技術文献において周知である。
式(I)で表されるCCR5ケモカインレセプター調節化合物に加えて、活性剤の使用を必要とするかもしれない治療学的効能の必要性以外に、付加療法を表す活性成分、すなわち、本発明のCCR5ケモカインレセプター調節化合物によって演じられる機能を補足および補充する活性成分等の薬剤の組合せ使用を強いるかまたは高度に推奨するさらなる根本的な理由が存在するかも知れない。補助処置のために使用されるこのような補助治療剤としては、CCR5ケモカインレセプター調節によって媒介されるかまたは関連する病気または状態を直接治療または予防する代わりに、基本的または基礎となるCCR5ケモカインレセプター調節病気または状態より直接もたらされるか、または、間接的に付随する病気または状態を治療する薬剤が挙げられる。例えば、基本的なCCR5ケモカインレセプター調節病気または状態がHIV感染および増加である場合、日和見の感染;腫瘍;および、免疫寛容状態の結果として生ずるその他の状態を治療することが必要であるかまたは少なくとも望ましいかもしれない。その他の活性剤は、例えば、免疫刺激を生じさせるか、または、初期かつ基礎となるHIV感染症に付随する痛みおよび炎症を治療するために、式(I)で表される化合物とともに使用することができる。
かくして、本発明の処置方法および医薬組成物は、単一療法の形で式(I)で表される化合物を使用することができるが、前記方法および組成物は、また、式(I)で表される1つ以上の化合物が1つ以上の公知治療剤、例えば、明細書にさらに記載するものと組合せて同時投与される多重療法の形で使用することもできる。
本発明は、また、前記医薬組成物を患者に投与する処置法を提供する。このような方法は、CCR5ケモカインレセプター活性;および、それが相互作用または結合するCCR5レセプターおよび活性リガンドによって続いて媒介される結果としてまたは関連して起こる病原性プロセスを調節することによって病気または状態を治療または予防することに係る。CCR5レセプター;および、その他のケモタクチックサイトカイン、すなわち、ケモカインのレセプターは、動物体内で生ずる多数のプロセスをコントロールする鍵となる役割を演ずる。40種より多くの種が4つの族に分割されるケモカインレセプターは、存在することが現在公知であり;一般に多数の構造的特徴を有する蛋白質であり;これらは、化学的シグナルを介して作用する。ケモカインのα族において、1つのアミノ酸(X)は、第1の2つのシステイン残基を分離するが、他方、β−ケモカインにおいては、第1の2つのシステイン残基は、相互に、(C−C)隣接する。したがって、これら2つの族は、それぞれ、CXCおよびCCケモカインと同定される。ケモカインは、それらが結合するケモカインの類、続いて“R”および数に従い命名される“ケモカインレセプター”と称されるG−蛋白質−結合7−膜透過ドメイン蛋白質の族に属する特異的な細胞表面レセプターを結合する。かくして、“CCR5”は、C−Cケモカインレセプターである。さらなる詳細については、Horuk, Trends Pharm. Sci.15,159−165(1994)を参照。かくして、CCR5は、β−ケモカインレセプター族に属し、これは、現在のところ、8つの員、CCR1−CCR8を含有することが公知である。
ケモカインレセプターのCCタイプは、種々のシグナル蛋白質、例えば、単核細胞、化学走性誘引蛋白質MCP−1、−2、−3、−4−および−5;エオタキシン−1;マクロファージ炎症性蛋白質MIP−1αおよびMIP−1β;および、正常なT−細胞発現および分泌RANTESである活性化の際に調節されるものと相互作用する。ケモカインレセプターのCCR5タイプは、特に、単核細胞、活性化されたT細胞、樹状細胞および天然のキラー細胞中のMIP−1α、MIP−1β;および、RANTESと相互作用することが知られている。これらβ−ケモカイン類は、好中球に作用しないが、しかし、むしろ、単核細胞、好酸球、好塩基球およびリンパ球を種々の選択度合いで誘引する。
本発明は、HIV感染症を治療または予防するのに有用な式(I)で表される化合物;および、治療方法;ならびに、活性成分としてこのような化合物を含有する医薬組成物に係る。本明細書で使用する“HIV”という用語は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を称し、これは、AIDS(後天性免疫不全症候群)の病原体であり;免疫システムの進行性破壊、および、中枢および末梢神経システムの退化をもたらす病気である。いくつかのHIV複製阻害剤がAIDSに対する治療または予防剤として現在使用されており、その他多数も現在検討中である。
細胞表面CD4以外に、標的細胞に入るために、ヒト免疫不全ウイルスは、とりわけ、ケモカインレセプター、CCR5およびCXCR−4を、ウイルス原発レセプターCD4と同様に必要とすることが、最近、示されている。原発マクロファージ−刺激性菌株のエンベロープグリコ蛋白質によって媒介されるHIVエントリーのための重要な補助因子は、CCR5であり;これは、既に記載した通り、β−ケモカインRANTES、MIP−1αおよびMIP−1βについてのレセプターである。CCR5媒介HIVエントリーについてのさらなる記載については、Deng, et al., Nature, 381, 661−666(1996)を参照。
HIVは、そのエンベロープ蛋白質gp120の領域を介して細胞上のCD4分子に結合し、gp120は、マルチ−サブユニット複合体の一部であり、最も好ましくは、gp160のトリマー、すなわち、gp120+gp41である。HIVのgp120上のCD4結合部位が細胞表面上のCD4分子と相互作用し、トリマーを横切るコンホメーションの変化をトリガーし、これにより、それをもう1つの細胞表面レセプター、例えば、CCR5と結合可能とする。これは、ひいては、gp41をして、細胞膜との融合を誘発させ、ウイルス心(viral core)の細胞へのエントリーを可能とする。また、マクロファージ刺激性HIVおよびSIVエンベロープ蛋白質は、CCR5を介するCD4+細胞上のシグナルを誘発することが示されており、これにより、ウイルスの複製が高められる。この現象についての説明は、Weissman, et al., Nature, 389, 981−985(1997)参照。さらに、Wu, et al., Nature, 384, 179−183(1996);および、Trkola, et al., Nature, 384, 184−187(1996)に記載されているように、gp120と溶解性のCD4との複合体がCCR5と特異的に相互作用し、天然のCCR5リガンドの結合を阻害することが示されている。β-ケモカインおよび関連分子、例えば、(AOP)−RANTESが細胞膜に対するHIV融合および続く感染を、Dragic, et al., Nature, 381, 667−673(1996)に記載されているように、両方とも、インビトロで、および、動物モデルで予防することがさらに立証されている。最後に、CCR5が存在しないと、Nature, 382, 668−669(1996)に記載されているように、HIV−1感染からの保護を生じないようである。特に、CCR5遺伝子,△32で継承されるフレームシフト変異は、インビトロでの遺伝子の機能的発現をなくすることが示されており、突然変異に対して同型の個体は、HIV感染を受けないようであり、他方、同時に、それらは、この変異体により免疫反応を十分に発揮しえないようである。さらに、HIVにより感染されたこれら同型個体は、さらに緩やかに進行し、成熟しきった臨床AIDSとなる。HIVの感染サイクルにおけるCCR5の役割を立証する以外に、上記観察は、CCR5が成熟した生体において重要でないことを示唆する。
現在まで研究されている大部分のHIV−1単離集団は、CCR5またはCXCR−4を使用するが、少なくとも9つのその他ケモカインレセプターまたは構造的に関連する分子が、また、HIV−1外皮媒介(env−mediated)膜融合またはインビトロでのウイルス侵入(viral entry)を支持すると記載されている。これらとしては、CCR2b、CCR3、BOB/GPR15、Bonzo/STRL33/TYMSTR、GPR1、CCR8、US28、V28/CX3CR1、LTB−4およびAPJが挙げられる。CCR3がインビトロで、HIV−1単離集団の有意な画分により有効に使用されうるというりっぱな証拠が存在するが、ただし、この蛋白質は、トランスフェクトされた細胞(transfected cell)内で過剰発現される。にもかかわらず、一致する証拠は、ケモカインレセプターを標的とする抗−HIV薬剤がこの可変性により免疫反応を十分に発揮しえないことを示す。事実、ケモカインRANTES、MIP−1α、MIP−1β、SDF−1は、原発HIV単離集団の複製を抑制することが示されている。RANTESの誘導体(AOP)−RANTESは、単核細胞におけるCCR5機能のサブナノモルアンタゴニストである。CCR5に対するモノクロナール抗体は、インビトロでのHIVによる細胞の感染をブロックすることが報告されている。CXCR4の小分子アンタゴニストは、AMD3100と同定され、原発および実験室適合されたHIVウイルス依存性CXCR4により感染しやすい培養物の感染を抑制することが報告されており、他方、TAK779と称されるもう1つの小さな分子は、CCR5−刺激性菌株の侵入をブロックする(Baba, et al., PNAS, 96(10), 5698−5703(1999)。また、病気の早期および後期段階からの原発菌株の大半は、専らまたはその他のケモカインレセプターに加えてCCR5を使用するが、CCR5依存性感染が宿主においてもたらされるHIV感染の開始および持続に欠かせない役割を演ずることが示されている。したがって、正常なケモカインレセプターを有する哺乳動物、および、とりわけ、ヒトを含め、患者ににおいてCCR5をブロックする作用物質は、当然のことながら、健康な個体においては、感染を予防し、感染した患者においては、ウイルスの進行を遅くするかまたは停止させる。
したがって、本発明は、ヒト免疫不全ウイルスの標的細胞への侵入(entry)を阻害し、それゆえ、HIVによる感染の予防および/または治療、および、もたらされる後天性免疫不全症候群(AIDS)の予防および/または治療に重要性を有する。本明細書に記載する式(I)で表される化合物がCCR5依存性融合の選択的な遮断(blockade)を介してウイルスの侵入を阻害するという事実を立証する証拠がもたらされうる。したがって、本発明は、また、活性成分として式(I)で表される化合物を含有する医薬組成物;および、単独の作用物質として、または、HIVによる感染およびもたらされるAIDSの予防および治療のための他の作用物質との共同における式(I)で表される化合物を使用する対応する方法に係る。
HIV感染症の阻害剤としての本発明の式(I)で表される化合物の有用性は、当分野公知のいずれか1つ以上の方法、例えば、Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734−737(1990)に記載されているHIVマイクロ培養検定、および、Connor et al., Virology 206(2),935−44(1995)に記載されている擬似タイプの(pseudotyped)HIVレポーター検定によって立証することができる。特に、好ましい実施態様として本明細書に開示する式(I)で表される特異な化合物は、p24の生産を阻害し、続いて、原発血液リンパ球(blood lymphocytes)(PBLs)中の実験室適合(laboratory−adapted)および原発HIV菌株;および、CCR5およびCXCR−4の両方を刺激するウイルス、例えば、PM−1およびMOLT4−クローン8の複製を補助することが公知のクローン細胞系統の複製を阻害することが示される。CCR5を使用することが公知のウイルス性菌株のみが阻害されることが示されるのに対して、CXCR−4刺激性ウイルスの複製は、影響を受けないことが示され、本明細書で開示する式(I)で表される化合物がCCR5依存性融合の選択的な遮断を介するウイルスの侵入を予防することができることを示すことに注意するべきである。さらに、式(I)で表される化合物は、CCR5依存性菌株(ADA)からのエンベロープと擬似タイプのキメラHIVレポーターウイルスの侵入を阻害することが示される。最後に、式(I)で表される化合物は、感染した患者の血液から単離されるHIVによる原発細胞の感染を阻害することが示される。この抗−HIV機構のさらなる確認は、以下に概説する実験によって提供される。
ケモカインレセプター活性を調節する式(I)で表される化合物の能力は、例えば、Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147−52(1996)に開示されている方法に従うCCR5結合のための検定;および/または、上記と同一の著者によって記載されている細胞内カルシウム可動化検定のような当分野公知の方法によって立証される。関心のあるレセプターを発現する細胞系統としては、レセプターを天然に発現するもの、例えば、PM−1またはIL−2刺激された末梢血液リンパ球(PBL);または、CHO、300.19、L1.2またはHEK−293のような組換えレセプターを発現するように設計された細胞が挙げられる。特に、本明細書に開示された式(I)で表される化合物は、上記した結合検定において、CCR5に対する全ての公知ケモカインリガンドの結合を防止するのに活性を有することが示される。また、本明細書に開示された式(I)で表される化合物は、内因性アゴニストに応答する細胞内カルシウム可動化を防止することが示され、これは、CCR5アンタゴニストとしてのそれらの官能化と一致する。HIVによる感染の処置および/またはもたらされる後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置については、アンタゴニストであることが示されている式(I)で表される化合物は、アゴニストであることが示されている式(I)で表される化合物より好ましい。
本発明は、その好ましい実施態様の1つにおいて、レトロウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の予防または治療;および、AIDSに限定するつもりはないが、AIDSを含め、結果として生ずる病理学的状態の治療および/またはその開始の遅延のための本明細書に開示する式(I)で表される化合物の使用に係る。本明細書で使用する“AIDSを治療または予防する”という表現および“HIVによる感染を予防または治療する”という表現は、HIV感染の広範囲の状態:AIDS、ARC(AIDS関連群)、症候性および無症候性の両方とも、および、HIVへの実際または潜在的な暴露の処置を意味することを意図する。しかし、引用符で囲んだ表現は、列挙した処置に限定することを意図するものではなく、むしろ、AIDSを引き起こす作用物質に起因する状態にかかわるすべての有益な使用を含むと考えられる。例えば、式(I)で表される化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液の交換、セックス、かみ傷、針刺しまたは患者の血液への暴露によるHIVへの疑わしい過去の暴露後のHIVによる感染を治療するのに有用である。また、式(I)で表される化合物は、HIVによる感染の予防;および、例えば、セックス前または後の予防におけるAIDSの予防のために使用することができるか、または、胎児、または誕生時、授乳の間の乳児、子供への母親からのHIVウイルスの伝達の予防または上記したその他のいずれかにおける予防において使用することができる。
本発明の好ましい実施態様において、式(I)で表される化合物は、ヒト免疫不全ウイルスのケモカインレセプター、例えば、CCR5と結合するのを阻害する方法であって、ウイルスがケモカインレセプターと結合するのを阻害するのに有効な式(I)で表される化合物の治療学的に有効量と標的細胞を接触させることを含む方法に使用することができる。本発明のこれら好ましい方法によって処置される対象は、哺乳類、好ましくは、ヒト、雄または雌であり、対象において、ケモカインレセプター活性の調節が所望され、かつ、効能があると考えられる。既に指摘したように、本明細書で使用する“調節(modulation)”という用語は、好ましくは、アンタゴニズムを含むことを意図するが、しかし、また、アゴニズム、部分アンタゴニズムおよび/または部分アゴニズムを含むことを意図する。また、本明細書で使用する“治療学的に有効な量”という表現は、求められる組織、システムまたは動物、とりわけ、ヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本明細書に開示する式(I)で表される化合物の量を意味することを意図する。
本発明のもう1つの好ましい実施態様において、式(I)で表される化合物は、本明細書に開示する式(I)で表される化合物を含め、抗−HIV治療剤に対して抵抗性であると考えられる推定されるレトロウイルス、とりわけ、HIV突然変異体を評価するために使用することができる。突然変異体ウイルスは、当分野公知の方法によってインビトロ培養物から単離することができるが、しかし、また、当分野で開示されているインビボ動物感染モデルから単離することもできる。さらに有意には、突然変異ウイルスは、最適または亜最適な処置を受ける患者の試料から単離することができ、式(I)で表される化合物の投与、または、その他公知または将来発見されるであろう治療剤とのそのいずれかの組合せ投与を含む。このような突然変異ウイルスまたはそれらの構成成分、特に、それらのエンベロープ蛋白質は、幾つかの有益な目的のために使用することができ、例えば、以下の:(i) このような突然変異ウイルスに対する活性の改良を有する新規ケモカインモジュレータまたはその他の薬剤の評価および/または開発;および、(ii) 患者についての治療処方および/または結果予測の選択において医師またはその他の臨床家(clinicians)を補助することのできる診断剤の開発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のさらに好ましい実施態様において、本明細書に開示する式(I)で表される化合物は、HIVおよびSIV、または、これらの構成成分、とりわけ、これらのエンベロープ蛋白質を含め、レトロウイルスのコレセプター親和性を測定するための手段として使用される。この親和性データは、幾つかの有益な目的のために使用することができ、例えば、抗−レトロウイルス療法剤を投与する前に、例えば、所定のウイルス集団を表現型とする(phenotyping)ことが挙げられるが、これに限定するものではない。親和性データは、また、含まれるウイルス集団による感染の進行および結果を予知するために使用することもできる。
本発明のもう1つの好ましい実施態様において、式(I)で表される化合物は、ケモカイン、とりわけ、CCR5レセプターの活性を調節する化合物を製造し、スクリーニング検定を実行するのに使用される。例えば、本明細書に開示する式(I)で表される化合物は、レセプター突然変異体を単離するために有用であり、ついで、これは、当分野周知の方法に従い、さらになお強力な化合物を発見するためのスクリーニング手段とすることができる。さらに、式(I)で表される化合物は、式(I)で表されるもの以外の化合物およびウイルスエンベロープ蛋白質を含め、他のリガンドの、例えば、競争的な阻害により、ケモカインレセプターに対する結合部位を確定または特性決定するのに有用である。式(I)で表される化合物は、また、種々のケモカインレセプターの推定される特異的なモジュレータを評価するのに有用である。当業者であれば理解されると思うが、上記したケモカインレセプターの特異的なアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価は、非−ペプチジル、すなわち、これらレセプターについての高い結合親和性を有する代謝抵抗性の化合物の欠如によって妨害されていた。かくして、式(I)で表される化合物は、これらおよび他の有益な目的のために、商業的に利用することのできる生産物として有用である。
AIDSの予防または治療に有用な1つ以上の治療剤との式(I)で表される化合物の組合せも本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物は、HIVに対する暴露前および/または暴露後のいずれかの時点で、公知AIDS抗ウイルス剤、免疫モジュレータ、抗感染剤または当業者にとってなじみのワクチンと組合せて、有効に投与することができる。式(I)で表される化合物を含むこのような組合せの範囲は、上記列挙したリストに限定されるものではなく、HIVおよびAIDSの予防または治療に有用であるもう1つの薬学的に活性な薬剤とのいずれかの組合せをまた含む。
本発明の好ましい組合せとしては、式(I)で表される化合物と、1つ以上のHIVプロテアーゼの阻害剤;および/または、好ましくは、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)類から選択されるHIV逆転写酵素の阻害剤とによる同時または逐次処置が挙げられ、例えば、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツが挙げられるがこれらに限定されるものではなく;ヌクレオシド/ヌクレオチド阻害剤のうちからジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビルおよびアデフォビルジピボキシルが挙げられるがこれらに限定されるものではなく;プロテアーゼ阻害剤のうちから、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビルおよびアンプレナビルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の上記した好ましい実施態様の組合せで有用なその他の薬剤としては、阻害剤の上記類のいずれかからの現在および将来にむけて検討中の薬剤が挙げられ、例えば、FTC;PMPA;フォジブジンチドキシル;タルビラリン;S−1153;MKC−442;MSC−204;MSH−372;DMP450;PNU−140690;ABT−378およびKNI−764が挙げられるがこれらに限定されるものではない。補助治療の目的のために使用される補助治療剤との式(I)で表される化合物の組合せもまた本発明の好ましい実施態様の範囲内に含まれ、前記補助治療剤は、増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素;免疫モジュレータ、例えば、サルグラモスチム;インターフェロンまたはインターフェロン誘導体の種々の形;融合阻害剤、例えば、AMD3100、T−20、PRO−542、AD−349またはBG−10010およびその他のケモカインレセプターアゴニスト/アンタゴニスト;インテグラーゼ阻害剤、例えば、AR177;RNaseH阻害剤;ウイルス転写およびRNA複製の阻害剤;および、ウイルス感染症を阻害し、種々の機構を介してHIV−感染個体の状態または経過を改善するその他の薬剤からなる群より独立に選択される1つ以上の員を含む。
HIV感染症の予防;または、HIVに潜在的にまたは有効に感染した非ウイルス血症および無症候性対象の治療のための本発明の処置の好ましい方法は、(i) 本明細書に開示する式(I)で表される範囲内の化合物;(ii) (i)の化合物以外の1つのNNRTI;(iii) (i)の化合物以外の2つのNRTI;(iv) (ii)の組合せ以外の1つのNRTI;および、(v) (iii)および(iv)の組合せのNRTIの代わりに使用されるプロテアーゼ阻害剤の類より選択される化合物からなる群より独立に選択される員を投与することを含むが、これに限定されるものではない。
検出可能なウイルス血症または異常に低いCD4カウントを有するHIV−感染した個体を治療するための本発明の好ましい方法は、選択される員として、(vi) 例えば、Bartlett, J. G.,“1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0−9244−2809−0に記載されているように、確立されたHIV感染症を治療するための標準的に推奨される初期処方以外に、上記(i)に従う処置をさらに含む。このような標準的な処方としては、2つのNRTIsと組合せたプロテアーゼ阻害剤の類からの薬剤;および、(vii) 例えば、Bartlett, J. G.,“1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0−9244−2809−0に記載されているように、確立されたHIV感染症を治療するための標準的に推奨される初期処方であり、プロテアーゼ阻害剤成分またはNRTIsの一方もしくは両方が、本明細書に開示する式(I)で表される範囲内の化合物によって置き換えられる処方が挙げられるがこれらに限定されるものではない。抗−ウイルス治療に失敗したHIV感染した個体を治療するための本発明の好ましい方法は、選択される員として、(viii) 例えば、Bartlett, J. G.,“1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0−9244−2809−0に記載されているように、このような患者を治療するために標準的に推奨される処方以外に、上記(i)に従う処置;および、(ix) 例えば、Bartlett, J. G.,“1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0−9244−2809−0に記載されているように、抗レトロウイルス治療に失敗した患者を治療するための標準的に推奨される初期処方であり、プロテアーゼ阻害剤成分の1つまたはNRTIsの一方もしくは両方が、本明細書に開示する式(I)で表される範囲内の化合物によって置き換えられる処方がさらに挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の上記した好ましい実施態様の組合せにおいて、式(I)で表される化合物およびその他の治療学的な活性剤は、別個にまたは相互に共同した剤形で、それらの投与時間的には順次または同時に投与することができる。かくして、1つの成分薬剤の投与は、他の成分薬剤の投与前であるか、投与と同時であるか、または、投与に続いてもよい。式(I)で表される化合物は、一日当たり1−4回、好ましくは、一日当たり一回もしくは2回、処方に従い投与することができる。個々の患者についての個々の用量レベルおよび投薬の頻度は、変更することができ、使用される個々の化合物の活性;化合物の代謝安定性および作用時間;年齢;体重;おおよその健康;性別;ダイエット;投与モードおよび時間;排泄速度;薬剤の組合せ;個々の状態の重度;および、治療を受ける宿主等の種々の因子に依存するであろう。しかし、レトロウイルス感染症の、および、さらに詳しくは、HIVの治療は、治療薬剤の投与の開始過程または開始前のウイルスを遺伝子型(genotyping)および表現型(phenotyping)とすることによって誘導することができる。このように、レトロウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症の予防または治療のために式(I)で表される化合物を投与する時、用量処方および効能を最適化することが可能である。
本発明の化合物は、呼吸疾患、例えば、成人呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、鼻炎および副鼻腔炎の治療のために使用することができる。
本発明を実施例によってさらに説明するが、いかなる意味でも制限するものではない。以下の一般的な合成経路を用いた。
本発明の化合物を製造する方法
合成I
本発明の化合物を製造する方法
合成I
n=0または1
式IIIの化合物は、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、0℃と室温との間で、式Iのアミノ酸誘導体を式IIの酸塩化物とカップリングさせることによって製造することができる。式IVの化合物は、適切な還元剤、好ましくは、ジクロロメタン中において−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する式IIIの化合物の還元によって製造することができる。
式IIIの化合物は、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、0℃と室温との間で、式Iのアミノ酸誘導体を式IIの酸塩化物とカップリングさせることによって製造することができる。式IVの化合物は、適切な還元剤、好ましくは、ジクロロメタン中において−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する式IIIの化合物の還元によって製造することができる。
式VIのアミンからの窒素保護基(ここでPは保護基であり、一般的にはベンジル、Boc、CBzまたはトリフルオロアセテートである)の除去を、標準的な方法を使用して実現して、式Vのアミンを与えることができる。例えば、Bocを、プロトン分解の条件下で、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用して、ジクロロメタン、メタノールまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、室温で2〜15時間除去することができる。ベンジルまたはCBz基の除去は、移動接触水素化(transfer catalytic hydrogenation)の条件下で、Pearlman’s触媒等の触媒を使用して、過剰のギ酸アンモニウムの存在下で、エタノール等の適切な溶媒中、還流条件下で実現することができる。他に、ベンジル基を、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、0℃と室温との間で、1−クロロエチルクロロホーメートを用いた処理によって除去することができる。
トリフルオロアセテート保護基を、塩基性加水分解の条件下で、過剰の水酸化ナトリウム等の適切な塩基を使用して、一般的にはメタノールまたはエタノールであるアルコール性溶媒中、室温で除去することができる。
一般式VIIの化合物は、式IVのアルデヒドを用いた式Vの適切なアミンの還元的アルキル化によって製造することができる。この反応は、過剰の適切な還元剤(例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム)の存在下で、プロトン性溶媒系(ジクロロメタンまたは1,1,1−トリクロロエタン中の酢酸)中、室温で30分〜18時間実行することができる。
他に、式VIIの化合物は、上記に説明した方法を使用して、式VIの化合物から窒素保護基を脱保護し、中間体アミンVと式IVのアルデヒドとを還元的アルキル化の条件下で反応させることによって、「ワンポット法」で製造することができる。
式Iの化合物を単一鏡像異性体として必要な場合、これを、Davies et al. (J. Chem. Soc. Perk: Trans. I; 9; 1994; 1129)の方法に従って得ることができる。
合成II
合成II
アミノ酸誘導体Iからの式VIIIの化合物の製造(ここでPは適切な保護基である(好ましくは、BOC))は、例えば、水性水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ジ炭酸ジ−tert−ブチルとの反応によって実現することができる。式IXの化合物は、合成Iにおいて説明した方法に従って、式VIIIの化合物の還元によって製造することができる。合成Iにおいて説明した方法に従った、式IXのアルデヒドを用いた式Vのアミンの還元的アルキル化は、式Xの化合物を与えることができる。
引き続いての窒素保護基の除去を、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用して、メタノールまたはジクロロメタン等の溶媒中、室温で1〜60時間行って、式XIの化合物を与えることができる。一般式VIIの化合物は、従来のアミド結合形成法を使用して、式XIのアミンを酸(R1CO2H)とカップリングさせることによって製造することができる。例えば、こうした酸は、3−(3−ジメチルアミノ−1−プロピル)−1−エチルカルボジイミド等のカルボジイミドを使用して、所望により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で活性化することができる。こうした反応は、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、所望によりトリエチルアミンまたはN−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ほぼ室温で実行することができる。
合成III
合成III
一般式XIIIの化合物は、先に合成IIにおいて説明した方法を使用して、式XIのアミンを式XIIの保護されているアミノ酸(Pは保護基であり、一般的にはBOCである)とカップリングさせることによって製造することができる。先に説明した方法に従って、トリフルオロ酢酸を使用したプロトン分解等の標準的な方法を使用した窒素保護基の除去は、式XIVの化合物を与える。
他に、一般式XIVのアミンは、先に説明した方法を使用して、式XIのアミンを式XIIの酸とカップリングさせ、続いて、得られた中間体を脱保護することによって、「ワンポット法」で形成することができる。
式XVの化合物は、合成IIにおいて説明した方法に従って、式XIVのアミンを酸(R3CO2H)とカップリングさせることによって製造することができる。
合成IV
合成IV
一般式XVIIの化合物は、先に説明した方法に従って、一般式IXのアルデヒド(ここでP1は好ましくはBocである)を用いた、保護されているアミンXVI(ここでP2は好ましくはベンジルである)の還元的アルキル化によって製造することができる。先に説明した条件を使用した、窒素保護基であるP1の除去は、一般式XVIIIのアミンを与える。式XIXの化合物は、N−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、室温で、式XVIIIのアミンを酸塩化物(R1COCl)とカップリングさせることによって製造することができる。標準的な方法を使用した、式XIXの化合物からの酸素保護基の除去は、式XXの酸を与える。一般的に、ベンジル基の除去は、接触水素化条件下で、炭素担持パラジウム等の触媒を使用して、好ましくはエタノールであるアルコール性溶媒中、水素圧力約1atm、室温で実現することができる。
式XXIIの化合物は、従来の技術を使用して式XXIの化合物から製造することができる。例えば、5倍過剰の一般的には炭酸ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである塩基の存在下で、水性メタノール等の適切な溶媒中、室温で、5倍過剰の塩酸ヒドロキシルアミンを用いた式XXIのニトリルの処理は、式XXIIの化合物を与えることができる。
式VIIの化合物は、従来のアミド結合形成法を使用して、式XXの酸を式XXIIの適切なアミドキシムとカップリングさせ、続いて中間体生成物をインシトゥ縮合環化することによって製造することができる。
例えば、こうした酸は、3−(3−ジメチルアミノ−1−プロピル)−1−エチルカルボジイミド等のカルボジイミドを使用して、所望によりN−ジメチルアミノピリジンの存在下で活性化することができる。こうした反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、N−メチルモルホリンまたはN−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ほぼ室温で実行することができる。他に、酸は、N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(J.A.C.S. 1995; 117(19); 5401)等のフッ素化剤を使用して、ジクロロメタン等の適切な溶媒中のN−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、室温で活性化することができる。得られた中間体の縮合環化は、引き続いて、ジオキサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、高温(例えば130℃)で4〜15時間加熱することによって実現することができる。
他に、式VIIの化合物は、上記に説明した方法に従って、式XXIのニトリルから式XXIIのアミドキシムを製造し、次に、得られた中間体を式XXの酸とカップリングさせ、環化することによって、「ワンポット法」で形成することができる。
合成V
合成V
nは独立して0または1である。
式VIの化合物は、式XXVの保護されているアミノ酸(ここでPは保護基であり、好ましくはトリフルオロアセテートである)を式XXIIのアミドキシムとカップリングさせ、続いて、得られた中間体を環化することによって製造することができる。酸アミンカップリングは、先に合成IVにおいて説明した方法を使用して実現することができる。得られた式XXVIのO−アシルアミドキシム中間体を環化して式VIの化合物を与えることは、ジオキサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、高温(110℃)で約18時間加熱することによって実現することができる。
式VIの化合物は、式XXVの保護されているアミノ酸(ここでPは保護基であり、好ましくはトリフルオロアセテートである)を式XXIIのアミドキシムとカップリングさせ、続いて、得られた中間体を環化することによって製造することができる。酸アミンカップリングは、先に合成IVにおいて説明した方法を使用して実現することができる。得られた式XXVIのO−アシルアミドキシム中間体を環化して式VIの化合物を与えることは、ジオキサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、高温(110℃)で約18時間加熱することによって実現することができる。
他に、この「ワンポット」法の変形において、O−アシルアミドキシムを単離し、次に上記に説明した方法を使用して環化することができる。
合成VI
合成VI
n=独立して0または1
式XXVIIIの化合物は、標準的な方法を使用して、式XXVIIの保護されているニトリル(ここでPは一般的にはBocである)から製造することができる。一般的にニトリルを、過剰の重炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒(例えば水性メタノール)中、還流温度で約5時間、過剰の塩酸ヒドロキシルアミンを用いて処理する。式VIの化合物は、合成Vにおいて説明した方法に従って、式XXVIIIのアミドキシムを酸(R4CO2H)とカップリングさせ、得られた中間体を環化することによって製造することができる。
合成VII
式XXVIIIの化合物は、標準的な方法を使用して、式XXVIIの保護されているニトリル(ここでPは一般的にはBocである)から製造することができる。一般的にニトリルを、過剰の重炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒(例えば水性メタノール)中、還流温度で約5時間、過剰の塩酸ヒドロキシルアミンを用いて処理する。式VIの化合物は、合成Vにおいて説明した方法に従って、式XXVIIIのアミドキシムを酸(R4CO2H)とカップリングさせ、得られた中間体を環化することによって製造することができる。
合成VII
Ralk=C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C2
N=独立して0または1
アミンXXIXからの式XXXの化合物の製造(ここでPは適切な保護基である(好ましくは、BOC))は、例えば、水性水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ジ炭酸ジ−tert−ブチルとの反応によって実現することができる。式XXXIのヒドラジドは、標準的な方法を使用して、式XXXの化合物から製造することができる。例えば、式XXIXのアルキルエステルを、メタノール等のアルコール性溶媒中、混合物の還流温度で、過剰のヒドロキシルアミンを用いて処理することができる。式VIの化合物は、エタノール等の適切な溶媒中、還流温度で約18時間、式XXXIのヒドラジドを、過剰のイミノエーテル(RalkOC(NH)R4)を用いて縮合することによって製造することができる。
合成VIII
N=独立して0または1
アミンXXIXからの式XXXの化合物の製造(ここでPは適切な保護基である(好ましくは、BOC))は、例えば、水性水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ジ炭酸ジ−tert−ブチルとの反応によって実現することができる。式XXXIのヒドラジドは、標準的な方法を使用して、式XXXの化合物から製造することができる。例えば、式XXIXのアルキルエステルを、メタノール等のアルコール性溶媒中、混合物の還流温度で、過剰のヒドロキシルアミンを用いて処理することができる。式VIの化合物は、エタノール等の適切な溶媒中、還流温度で約18時間、式XXXIのヒドラジドを、過剰のイミノエーテル(RalkOC(NH)R4)を用いて縮合することによって製造することができる。
合成VIII
一般式XXXIIIの化合物は、上記に説明したように、従来のアミド結合形成法を使用して、式XXIIのヒドロキシルアミンを式XXXIIの酸(Z=OH)または酸誘導体(例えばZ=Cl)(Yはカルボン酸由来の官能基であり、例えばCO2Et、CN)とカップリングさせることによって製造することができる。
他に、式XXXIIの塩化アシルは、トリエチルアミンまたはN−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、約10℃からほぼ室温で、式XXIIのヒドロキシルアミンと反応させることができる。
合成Vにおいて説明した方法に従った、式XXXIIIの化合物の縮合環化は、式XXXIVの化合物を与えることができる。
さらなる変形において、式XXXIVの化合物は、上記に説明した方法に従って、式XXIIのヒドロキシルアミンを式XXXIIの酸誘導体とカップリングさせ、得られた中間体を環化することによって、「ワンポット」法で形成することができる。式XXXVIの化合物は、式XXXIVの化合物と式XXXVのアルキル化剤(ここでPは保護基であり好ましくはベンジル、Lは脱離基であり例えばハロ、好ましくはクロロ)との反応によって製造することができる。この反応は、2−メチルピロリジン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の過剰の塩基の存在下で、さらにテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド等の触媒の存在下で、高温(例えば60℃)で実行できる。
さらなる変形において、式XXXIVの化合物は、上記に説明した方法に従って、式XXIIのヒドロキシルアミンを式XXXIIの酸誘導体とカップリングさせ、得られた中間体を環化することによって、「ワンポット」法で形成することができる。式XXXVIの化合物は、式XXXIVの化合物と式XXXVのアルキル化剤(ここでPは保護基であり好ましくはベンジル、Lは脱離基であり例えばハロ、好ましくはクロロ)との反応によって製造することができる。この反応は、2−メチルピロリジン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の過剰の塩基の存在下で、さらにテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド等の触媒の存在下で、高温(例えば60℃)で実行できる。
式XXXVIIの化合物は、標準的な方法を使用して官能基変換によって式XXXVIの化合物から製造することができる。例えば、メチルアミド(Y’=CONHMe)は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、密閉された容器中で、高温(例えば100℃)で、メチルアミンを用いた処理によって式XXXVIの対応するエチルエステルから製造することができる。
合成IX
合成IX
式XXXVIIIの保護されているアミノ酸(ここでPは適切な保護基であり、好ましくはBocである)からの式XXXIXの化合物の製造は、例えば、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中でクロロギ酸エチルと反応させ、続いて室温でアンモニア水を加えることによって実現することができる。式XXXXの化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中、室温で、過剰のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスファート等の適切なアルキル化剤を使用して式XXXIXの化合物をアルキル化することによって製造することができる。式VIの化合物は、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、トルエン等の適切な溶媒中、室温で約1時間、式XXXXの化合物と一般的には塩化アシル(R4COCl)であるアシル化剤との反応によって製造することができる。得られた中間体と適切なヒドラジン(R5NHNH2)との反応を、5〜18時間、室温で行って、式VIの化合物を与えることができる。
合成X
合成X
式XXXXIIの化合物は、上記に説明した方法に従って、保護されているヒドラジン(P2NHNH2)(ここでP2は好ましくはBocである)を用いた、式XXXXIの保護されているカルボニル化合物(Pは一般的にはベンジルである)の還元的アルキル化によって製造することができる。先に説明した方法に従って、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用したプロトン分解等の標準的な方法を使用した引き続いての窒素保護基の除去は、式XXXXIIIの化合物を与えることができる。
式XXXXIVの化合物は、式XXIのニトリル化合物から、最初に、ジエチルエーテル等の適切な溶媒中の塩酸を使用してプロトン分解し、得られた中間体を、好ましくはメタノールであるアルコールを用いて室温で処理することによって製造することができる。
他に、式XXXXIVのイミダートは、アセトニトリル等の溶媒中、室温で、例えば過剰の1,1,3,3−テトラメチルグアニジン及びアセトンシアノヒドリンを用いた処理によって、対応するブロモ化合物から製造することができる。
式VIの化合物は、ジクロロメタンまたはメタノール等の適切な溶媒中、式XXXXIIIのヒドラジンを式XXXXIVのイミダートとカップリングさせ、得られた中間体を、一般的にはオルト酢酸トリエチルまたはオルトギ酸トリエチルである適切なオルトエステルの存在下で、還流温度で環化することによって製造することができる。
他に、式VIの化合物は、上記に説明した方法に従って、式XXXXIIIの化合物から、窒素基であるP2の脱保護、生成物と式XXXXIVのイミダートとのカップリング、次に中間体の環化によって、「ワンポット」法で製造することができる。
式VIの化合物はまた、現在利用可能な多数の方法の1つに従って製造することができる。例えば、Lin et. al.の方法(J. Org. Chem. 44; 23; 1979; 4160)は、式XXXIXの化合物から、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及び適切なヒドラジンとの反応によって1,2,4−トリアゾールを与える。他に、Bull et al.の方法(WO 9732873)に従って、Lawesson’s試薬を用いた式XXXIXの化合物の処理、続いて得られたチオアミド中間体と適切なヒドラジドとの反応もまた、式VIの化合物を与えることができる。
さらなる変形において、窒素保護されている4−ピペリジンアミン(例えば1−ベンジル−4−ピペリジンアミン)を、N,N−ジメチルホルムアミドアジン(J.A.C.S. 1995; 117; 5951)を用いて処理して、式VIの化合物を与える。この反応は、トルエン等の適切な溶媒中、p−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下で、室温で約24時間実行することができる。
製造例1
メチル3−アミノ−3−フェニルプロパノアートヒドロクロリド
メチル3−アミノ−3−フェニルプロパノアートヒドロクロリド
3−フェニル−β−アラニン(13.0g、78.8mmol)をメタノール性塩酸(200ml、2.25M)中に溶解させた。反応を還流下で18時間加熱し、次に、冷却した混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物(16.9g)として与えた。
製造例2
メチル3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパノアート
メチル3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパノアート
シクロブタンカルボニルクロリド(6.91ml、86.7mmol)を、ジクロロメタン(200ml)中の製造例1の標題化合物(16.9g、78.8mmol)とトリエチルアミン(24.2ml、173.4mmol)との0℃の溶液に滴下した。反応混合物を、56時間、室温で撹拌し、その後、混合物を、水、次にブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色の油状物(20.8g)として与えた。
製造例3
N−(3−オキソ−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−(3−オキソ−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中の1.0M溶液の42.1ml、42.1mmol)を、ジクロロメタン(100ml)中の製造例2の標題化合物(5.0g、19.1mmol)の−78℃の溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に、−78℃に予め冷却したメタノール(5ml)を加えた。混合物を室温に温め、2Mの塩酸、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油状物(3.3g)として与えた。
製造例4
メチル(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロパノアート
メチル(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロパノアート
2.25Mのメタノール性塩酸(100ml)中のtert−ブチル(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロパノアート(5.04g、22.9mmol)の溶液を、還流下で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpH8に塩基性化し、各相を分離した。水性層を、ジクロロメタン(4×)を用いて抽出し、合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物(3.97g)を与えた。
製造例5
メチル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパノアート
メチル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパノアート
テトラヒドロフラン(50ml)と2Nの水酸化ナトリウム溶液(25ml)との中の製造例4から得た標題化合物(5.38g、30mmol)とジ炭酸ジ−tert−ブチル(8.72g、40mmol)とを、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、各層を分離し、水性相を、酢酸エチル(2×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(8.39g)として与えた。
製造例6
メチル(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパノアート
メチル(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパノアート
製造例2におけるものと同様の手順を使用して、製造例4の標題化合物とシクロブタンカルボニルクロリドとから茶色の固体として収率82%で得た。
製造例7
tert−ブチル(1S)−3−オキソ−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−オキソ−1−フェニルプロピルカルバメート
水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中の1M、60ml、60mmol)を−78℃に冷却し、ジクロロメタン(150ml)中の製造例5から得た標題化合物(8.39g、30mmol)の−78℃の溶液に滴下した。反応を90分間撹拌し、次にメタノール(−78℃に予め冷却した)(40ml)を加えた。混合物を室温に温め、2Mの塩酸(200ml)中に注いだ。各層を分離し、水性相を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(6.72g)として与えた。
製造例8
N−[(1S)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
N−[(1S)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
製造例7におけるものと同様の手順を使用して、製造例6の標題化合物から茶色の油状物として収率82%で得た。
製造例9
tert−ブチル(E)−3−(3−フルオロフェニル)−2−プロペノアート
tert−ブチル(E)−3−(3−フルオロフェニル)−2−プロペノアート
テトラヒドロフラン(350ml)中の3−フルオロベンズアルデヒド(10.0g、80mmol)の溶液に、tert−ブチル−2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(27.6g、73mmol)を1gずつ30分間にわたって加えた。加え終わると同時に、混合物を還流下で10分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、固体残留分をペンタン(×2)と共に粉砕した。ペンタン抽出物を合わせ、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジエチルエーテル:ヘキサン(1:2)を溶離剤として使用してシリカゲルのプラグを通したろ過によって精製して、標題化合物を無色の油状物(16.2g)として与えた。
製造例10
tert−ブチル(3S)−3−{ベンジル[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート
tert−ブチル(3S)−3−{ベンジル[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート
テトラヒドロフラン(100ml)中の(1R)−N−ベンジル−1−フェニル−1−エタンアミン(23.1g、109mmol)の−10℃の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液の66ml、105mmol)を1滴ずつ加えた。紫色の溶液を15分間撹拌し、−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(100ml)中の製造例9の標題化合物(18.6g、84mmol)の溶液を滴下した。30分間撹拌した後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を用いてクエンチし、撹拌して室温にした。混合物を、ジエチルエーテル(×2)を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分をジエチルエーテル中に溶解させ、1Mのクエン酸(×2)、次に水を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。淡黄色の油性の残留分を、ジエチルエーテル:ヘキサン(0:100〜5:95)の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物(23.0g)として与えた。
製造例11
メチル(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート
メチル(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート
製造例10の標題化合物(23.0g、53mmol)とギ酸アンモニウム(33.5g、531mmol)と炭素担持20%水酸化パラジウム(12.5g)との混合物を、還流下、エタノール(500ml)中で30分間加熱した。反応を冷却し、Arbocel(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分(16.3g、68mmol)を還流下で1時間、メタノール性塩酸(100ml、2.25M)中で加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルと共に粉砕して、標題化合物を白色の固体(4.40g)として与えた。
製造例12
メチル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート
メチル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート
テトラヒドロフラン(50ml)中の製造例11の標題化合物(3.81g、16.3mmol)の懸濁液に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(4.26g、19.5mmol)と2Mの水性水酸化ナトリウム(20ml)とを加えた。混合物を16時間、室温で撹拌した。混合物を、水を用いて希釈し、ジエチルエーテル(×3)を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化合物を白色の固体(4.10g)として与えた。
製造例13
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アゼチジンカルボン酸
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アゼチジンカルボン酸
ジ炭酸ジ−tert−ブチル(3.02g、13.8mmol)を、水(18ml)とジオキサン(18ml)との中の3−アゼチジンカルボン酸(1.00g、10.0mmol)と炭酸カリウム(1.80g、13.0mmol)との0℃の懸濁液に加え、室温に温めた。反応を15時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留分をpH4に酸性化するために1Mのクエン酸溶液を加え、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(2.10g)として与えた。
製造例14
1−アセチル−3−アゼチジンカルボン酸
1−アセチル−3−アゼチジンカルボン酸
3−アゼチジンカルボン酸(2.25g、22.2mmol)と無水酢酸(80ml)とを、酸の全てが溶解するまで穏やかに加熱した。反応を室温で18時間撹拌し、次に無水酢酸を減圧下で除去した。水を加え、減圧下で蒸発させた。残留分を高温の酢酸エチル中に溶解させ、高温の間にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(1.54g)として与えた。
製造例15
1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸
1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸
1−アミノシクロペンタンカルボン酸(1.00g、7.74mmol)とジ炭酸ジ−tert−ブチル(3.85g、17.6mmol)と炭酸カリウム(2.28g、16.5mmol)とを一緒に、16時間、室温で、ジオキサン(20ml)と水(20ml)との中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、1Mのクエン酸溶液を用いて酸性化し、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与え、これを放置して結晶させ、さらにこれをヘキサンと共に粉砕して、標題化合物を白色の固体(1.26g)として与えた。
製造例16
4−(メトキシメチレン)テトラヒドロ−2H−ピラン
4−(メトキシメチレン)テトラヒドロ−2H−ピラン
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(5.00g、50mmol)をテトラヒドロフラン(250ml)中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液の24ml、60mmol)を加え、次に反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。次いでこれを0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(10ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(25.6g、75mmol)の溶液を加え、反応を30分間撹拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留分をジエチルエーテル(10×)と共に粉砕し、毎回上澄みを傾瀉した。合わせた上澄みを次に、減圧下で蒸発させた。残留分を、ペンタン:酢酸エチル(95:5〜90:10)の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.80g)を与えた。
製造例17
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
アセトン(30ml)中の製造例16の標題化合物(1.80g、14.0mmol)の撹拌中の溶液に、1Mの塩酸(1ml)を室温で加え、混合物を3時間撹拌した。溶液を次に、追加のアセトンを用いて希釈し、溶液が永続的に茶色になるまでJones’試薬を加えた。反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル:ペンタン(75:25)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(1.18g)として与えた。
製造例18
1−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
1−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液の96ml、240mmol)を、ジイソプロピルアミン(34ml、240mmol)の−78℃のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に滴下した。反応を0℃に温め、テトラヒドロフラン(100ml)中のシクロペンタンカルボン酸(6.64g、66mmol)の溶液を滴下した。反応を室温に温め、6時間撹拌した。反応を10℃に冷却し、酸素を15分間通気し、1時間撹拌し、次に10%水性亜硫酸ナトリウムを一度に(in one portion)加え、反応を室温に温めた。反応を、水(200ml)を用いて希釈し、エーテル(5×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(1.16g)として与えた。
製造例19
1−メトキシシクロブタンカルボン酸
1−メトキシシクロブタンカルボン酸
水素化ナトリウム(油中の60%分散系、1.20g、30mmol)を、製造例18の標題化合物(1.16g、10mmol)とヨードメタン(1.86ml、30mmol)との0℃のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に一度に加えた。反応を室温に温め、5日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、2Mの塩酸(100ml)を加えた。水性混合物を、ジエチルエーテル(3×)を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な油状物を与えた。この油状物を、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(90:10:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオレンジ色の固体(1.11g)として与えた。
製造例20
1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−ピペリジンカルボン酸
1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−ピペリジンカルボン酸
トリフルオロ酢酸無水物(32.5g、155mmol)をジクロロメタン(900ml)中の4−ピペリジンカルボン酸(16.7g、130mmol)の0℃の懸濁液に滴下し、12時間撹拌した。反応混合物を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(10.0g)として与えた。
製造例21
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−エタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−エタノン
製造例20から得た標題化合物(1.00g、4.44mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中のN−ヒドロキシ−アセトアミド(362mg、4.88mmol)[Chem. Ber., (1884), 17, 2746]と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.02g、5.33mmol)との溶液に加え、反応を室温で18時間撹拌した。混合物を次に、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な油状物を与えた。この中間体をトルエン(30ml)中に溶解させ、還流下で、水を連続的に除去しながら18時間加熱した。冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(580mg)として与えた。
製造例22
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−エタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−エタノン
製造例21におけるものと同様の手順を使用して、製造例20の標題化合物とN−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド[Tetrahedron, (1997), 53(5), 1787-1796]とから茶色の油状物として収率82%で得た。
製造例23
1−{4−[({アミノ(4−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}オキシ)カルボニル]−1−ピペリジニル}−2,2,2−トリフルオロ−1−エタノン
1−{4−[({アミノ(4−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}オキシ)カルボニル]−1−ピペリジニル}−2,2,2−トリフルオロ−1−エタノン
N−メチルモルホリン(0.32ml、2.92mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(81mg、0.66mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(306mg、1.59mmol)とを、ジクロロメタン(20ml)中の製造例20から得た標題化合物(299mg、1.33mmol)とN−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミジン[Chem. Ber., (1889), 22, 2791](268mg、1.33mmol)との懸濁液に加え、反応を室温で40分間撹拌した。反応混合物を、1Mのクエン酸溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の泡状物(320mg)として与えた。
製造例24
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−{3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル]−1−エタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−{3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル]−1−エタノン
トルエン(65ml)中の製造例23の標題化合物(317mg、0.85mmol)の溶液を、還流下で、水を連続的に除去しながら18時間加熱し、冷却した混合物を減圧下で濃縮した。残留分を、ペンタン:ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(50:50:0:0〜0:98:1:0.3)の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物(197mg)として与えた。
製造例25
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−エタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−エタノン
製造例21におけるものと同様の手順を使用して、製造例20の標題化合物と製造例56の標題化合物とから油状物として収率11%で得た。
製造例26
1−(tert−ブチル)−4−エチル−1,4−ピペリジンジカルボキシラート
1−(tert−ブチル)−4−エチル−1,4−ピペリジンジカルボキシラート
1Mの水酸化ナトリウム溶液(50ml、50.0mmol)を、ジオキサン(50ml)中のエチル4−ピペリジンカルボキシラート(10.0g、63.6mmol)とジ炭酸ジ−tert−ブチル(16.7g、76.3mmol)との溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、2Mの塩酸を用いて酸性化した。水溶液を、酢酸エチル(×3)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の油状物(16.7g)として与えた。
製造例27
tert−ブチル4−(ヒドラジノカルボニル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−(ヒドラジノカルボニル)−1−ピペリジンカルボキシラート
ヒドラジン一水和物(5ml)を、メタノール(50ml)中の製造例26の標題化合物(4.96g、19.3mmol)の溶液に加え、反応を還流下で48時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の結晶(3.72g)として与えた。
製造例28
tert−ブチル4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシラート
水(40ml)とメタノール(40ml)との中のtert−ブチル4−シアノ−1−ピペリジンカルボキシラート(2.69g、12.8mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(4.45g、64mmol)と炭酸ナトリウム(6.78g、64mmol)との混合物を、還流下で5時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残存している水溶液を、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(2.60g)として与えた。
製造例29
tert−ブチル4−{アミノ[(ベンゾイルオキシ)イミノ]メチル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{アミノ[(ベンゾイルオキシ)イミノ]メチル}−1−ピペリジンカルボキシラート
N−メチルモルホリン(1.08ml、9.86mmol)と安息香酸(1.10g、9.04mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(502mg、4.11mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.89g、9.86mmol)とを、ジクロロメタン(100ml)中の製造例28の標題化合物(2.00g、8.22mmol)の溶液に加え、反応を室温で16時間撹拌した。混合物を、1Mのクエン酸溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の泡状物(1.84g)として与えた。
製造例30
tert−ブチル4−(アミノ{[(2−フェニルアセチル)オキシ]イミノ}メチル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−(アミノ{[(2−フェニルアセチル)オキシ]イミノ}メチル)−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例29におけるものと同様の手順を使用して、製造例28の標題化合物とフェニル酢酸とから白色の泡状物として収率69%で得た。
製造例31
tert−ブチル4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
氷酢酸(0.67ml、11.7mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(2.46g、12.8mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(635mg、5.54mmol)とN−メチルモルホリン(1.41ml、12.8mmol)とを、ジクロロメタン(100ml)中の製造例28の標題化合物(2.60g、10.7mmol)の溶液に加え、反応を室温で1時間撹拌した。反応を、1Mのクエン酸溶液、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、水を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。トルエン(30ml)中のこの生成物の溶液を、還流下で24時間加熱し、次に冷却した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル:ペンタン(50:50)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物(1.10g)として与えた。
製造例32〜33
以下の表の製造例の化合物:
以下の表の製造例の化合物:
を、製造例24において説明したものと同様の方法を使用して、対応するアミドキシムエステルから製造した。
1=カラムクロマトグラフィー無しで単離した
製造例34
tert−ブチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例34
tert−ブチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
エチルアセトイミダートヒドロクロリド(2.35g、19.0mmol)を、エタノール(30ml)中の製造例27の標題化合物(1.83g、7.60mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流下で18時間加熱し、次に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99:1:0.1〜95:5:0.0.5)の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物(1.62g)として与えた。
製造例35
tert−ブチル4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例34におけるものと同様の手順を使用して、製造例27の標題化合物とエチルベンゾイミダートヒドロクロリドとから白色の固体として収率69%で得た。
製造例36
tert−ブチル4−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例34におけるものと同様の手順を使用して、製造例27の標題化合物とエチル2−フェニルアセトイミダートとから油状物として収率99%で得た。
製造例37
4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
エタノール(10ml)中の製造例22の標題化合物(520mg、1.60mmol)と水酸化ナトリウム(96mg、2.40mmol)との混合物を、室温で2時間撹拌した。反応を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチルとジクロロメタンと共に粉砕した。懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(340mg)として与えた。
製造例38
4−{3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン
4−{3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン
製造例37におけるものと同様の手順を使用したがただし生成物を粉砕せずに単離して、製造例24の標題化合物から定量的収率で得た。
製造例39
4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
製造例37におけるものと同様の手順を使用して、製造例25の標題化合物から油状物として収率99%で得た。
製造例40
4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジンヒドロクロリド
4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジンヒドロクロリド
塩化水素ガスを、ジクロロメタン(30ml)中の製造例31の標題化合物(1.10g、4.12mmol)の氷冷した溶液を通して30分間通気した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエーテルと共に粉砕した。固体をろ過し、乾燥して、標題化合物を白色の固体(670mg)として与えた。
製造例41〜44
以下の表の製造例の化合物:
以下の表の製造例の化合物:
を、製造例40において説明したものと同様の方法を使用して、対応するtert−ブチルピペリジンカルボキシラートから製造した。
製造例45
4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン
4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン
標題化合物を、製造例40と同様の方法によって製造例35の標題化合物から製造した。粗生成物を、0.88アンモニアを用いて塩基性化し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:1〜90:10:1)の溶媒勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(300mg)として与えた。
製造例46
2−(3−アミノフェニル)アセトニトリル
2−(3−アミノフェニル)アセトニトリル
酢酸エチル(125ml)中の3−ニトロフェニルアセトニトリル(6.87g、42mmol)と塩化スズ(II)二水和物(50g、220mmol)とを、室温で72時間撹拌した。反応を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加えた。得られた沈殿物を濾別し、ろ液を、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色の油状物(5.33g)として与えた。
製造例47
N−[4−(シアノメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
N−[4−(シアノメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド(3.22ml、41.6mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中の4−アミノベンジルシアニド(5.00g、37.8mmol)とトリエチルアミン(5.79ml、41.6mmol)との溶液に滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次に水の上に注ぎ、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を淡いオレンジ色の固体(6.50g)として与えた。
製造例48〜49
以下の表の製造例の化合物:
以下の表の製造例の化合物:
を、製造例47において説明したものと同様の方法を使用して、対応するアニリンから製造した。
製造例50
3−(シアノメチル)ベンゼンスルホンアミド
3−(シアノメチル)ベンゼンスルホンアミド
濃塩酸(13ml)と氷酢酸(38ml)との中の製造例46の標題化合物(5.00g、37.8mmol)の溶液を0℃に冷却し、水(4ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.80g、40.5mmol)を滴下した。加え終わった後に、氷酢酸(30ml)中の塩化銅(I)(1.50g、15.0mmol)と二酸化硫黄(10.0g)との懸濁液を加え、反応を1時間、0℃で撹拌した。反応を氷の上に注ぎ、黄色の固体をろ過によって集め、0.88アンモニア(30ml)中に溶解させ、1時間撹拌した。標題化合物を黄色の固体としてろ過によって集め、真空下で乾燥した(5.80g)。
製造例51
メチル−3−(シアノメチル)ベンゾアート
メチル−3−(シアノメチル)ベンゾアート
1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(3.21ml、25.6mmol)を、アセトニトリル(40ml)中のメチル3−ブロモメチルベンゾアート(2.80g、12.2mmol)とアセトンシアノヒドリン(1.59ml、18.3mmol)との溶液に室温で滴下した。反応を3日間撹拌し、溶媒を次に減圧下で除去した。得られた茶色の油状物を、酢酸エチル:ペンタン(50:50)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物(1.80g)として与えた。
製造例52
3−(シアノメチル)安息香酸
3−(シアノメチル)安息香酸
水酸化ナトリウム(822mg、20.6mmol)を、テトラヒドロフラン(6ml)と水(2ml)との中の製造例51の標題化合物(1.80g、10.3mmol)の溶液に室温で一度に加えた。反応を5時間撹拌し、次に2Mの塩酸(20ml)の上に注ぎ、水性層を、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(1.45g)として与えた。
製造例53
メチル−4−(シアノメチル)ベンゾアート
メチル−4−(シアノメチル)ベンゾアート
製造例51におけるものと同様の手順を使用して、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾアートから黄色の固体として収率77%で得た。
製造例54
4−(シアノメチル)安息香酸
4−(シアノメチル)安息香酸
製造例52におけるものと同様の手順を使用して、製造例53の標題化合物から黄色の固体として収率97%で得た。
製造例55
4−(シアノメチル)ベンズアミド
4−(シアノメチル)ベンズアミド
製造例54の標題化合物(9.66g、60mmol)をジクロロメタン(250ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。塩化オキサリル(5.34ml、61mmol)を加え、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(0.25ml)を1滴ずつ加えた。反応を室温で2時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させて、黄色の固体を与えた。この残留分をテトラヒドロフラン(100ml)中に溶解させ、0.88アンモニア(5ml)を滴下した。さらに10分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾別して、標題化合物を白色の固体(6.74g)として与えた。
製造例56
N−ヒドロキシ−2−フェニルエタンイミドアミド
N−ヒドロキシ−2−フェニルエタンイミドアミド
フェニルアセトニトリル(20g、170mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(60g、850mmol)と炭酸ナトリウム(71g、850mmol)とを、還流下、メタノール(300ml)と水(300ml)との中で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させ、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色の固体(15.5g)として与えた。
製造例57〜63
以下の表の製造例の化合物:
以下の表の製造例の化合物:
を、製造例56において説明したものと同様の方法を使用して、対応する市販のニトリルから製造した。
製造例64
2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
製造例56におけるものと同様の手順を使用して、4−(シアノメチル)ベンゼンスルホンアミド[J. Med. Chem., (1965), 8, 548]と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率7%で得た。
製造例65
2−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
2−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
製造例56におけるものと同様の手順を使用して、製造例50の標題化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率52%で得た。
製造例66
N−ヒドロキシ−2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エタンイミドアミド
N−ヒドロキシ−2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エタンイミドアミド
製造例56におけるものと同様の手順を使用して、製造例49の標題化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率21%で得た。
製造例67
2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
製造例56におけるものと同様の手順を使用して、2−(1−ベンゾフラン−5−イル)アセトニトリル[Chim. Ther. (1972), 7(4), 337]と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率31%で得た。
製造例68
2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)アセトニトリル
2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)アセトニトリル
クロロアセトニトリル(14.7ml、234mmol)を、トルエン(200ml)中の炭酸ナトリウム(32g、300mmol)とアセチルピペラジン(30g、230mmol)との良く撹拌した懸濁液に徐々に加えた。混合物を、還流下で3時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を黄色の固体(18.6g)として与えた。
製造例69
2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−N−ヒドロキシエタンイミドアミド
ナトリウムメトキシド(6.6g、67mmol)を、メタノール(200ml)中の製造例68の標題化合物(18.6g、111mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(8.5g、122mmol)とに加えた。混合物を、還流下で15時間加熱した。反応を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(23.8g)として与えた。
製造例70
tert−ブチル4−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
ジクロロメタン(5ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボン酸(250mg、1.09mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml、2.70mmol)を用いて処理した。ジクロロメタン(5ml)中のビス(テトラメチレン)フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(413mg、1.31mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン(2ml)中の製造例63の標題化合物(307mg、1.31mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.09mmol)とを加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次に50℃に加熱して、溶液を濃縮した。ジオキサン(10ml)を加え、溶液を3時間、120℃に加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液及び1Mのクエン酸溶液を用いて洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、酢酸エチル:ペンタン(25:75)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(306mg)として与えた。
製造例71
tert−ブチル4−[3−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−[3−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例70におけるものと同様の手順を使用して、製造例67の標題化合物から透明な油状物として収率43%で得た。
製造例72
tert−ブチル4−[3−(4−クロロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−[3−(4−クロロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例70におけるものと同様の手順を使用して、(4−クロロフェニル)アセトアミドキシム[Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7), 833]から透明な油状物として収率63%で得た。
製造例73
tert−ブチル4−(3−イソブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−(3−イソブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
イソバレロニトリル(14.1g、170mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(60g、850mmol)とを、還流下、メタノール(300ml)と水(300ml)との中で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(15.5g)を与えた。別のフラスコ中で、ジクロロメタン(5ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボン酸(250mg、1.09mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml、2.70mmol)を用いて処理した。ジクロロメタン(5ml)中のビス(テトラメチレン)フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(413mg、1.31mmol)を溶液に加え、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン(2ml)中の中間体である白色の固体の一部分(150mg、1.31mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.09mmol)とを加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次に50℃に加熱して、溶液を濃縮した。ジオキサン(10ml)を加え、溶液を3時間、120℃に加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液及び1Mのクエン酸溶液を用いて洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、酢酸エチル:ペンタン(25:75)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(209mg)として与えた。
製造例74
tert−ブチル4−{3−[2,5−ジフルオロベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[2,5−ジフルオロベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例70におけるものと同様の手順を使用して、製造例59の標題化合物から透明な油状物として収率34%で得た。
製造例75
tert−ブチル4−{3−[3,5−ジフルオロベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[3,5−ジフルオロベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例70におけるものと同様の手順を使用して、製造例60の標題化合物から透明な油状物として収率24%で得た。
製造例76
tert−ブチル4−{3−[2,6−ジフルオロベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[2,6−ジフルオロベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例70におけるものと同様の手順を使用して、製造例61の標題化合物から透明な油状物として収率39%で得た。
製造例77
tert−ブチル4−{3−[4−メチルベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[4−メチルベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例73におけるものと同様の手順を使用して、4−メチルベンジルシアニドから油状物として収率60%で得た。
製造例78
tert−ブチル4−{3−[4−トリフルオロメチルベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[4−トリフルオロメチルベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例70におけるものと同様の手順を使用して、(4−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドキシム[Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7), 833]から透明な油状物として収率49%で得た。
製造例79
tert−ブチル4−{3−[1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例70におけるものと同様の手順を使用して、製造例62の標題化合物から透明な油状物として収率73%で得た。
製造例80
tert−ブチル(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.28g、6.02mmol)を、ジクロロメタン/酢酸(40ml、10%溶液)中の製造例7の標題化合物(1.00g、4.01mmol)と製造例39の標題化合物(1.07g、4.41mmol)との溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後、溶液を、飽和炭酸ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(1.04g)として与えた。
製造例81
(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルアミン
(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルアミン
ジクロロメタン(10ml)中の製造例80の標題化合物(560mg、1.17mmol)の0℃の撹拌中の溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。反応を室温に温め、90分間撹拌した。混合物を次に濃縮し、飽和炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物(314mg)として与えた。
製造例82
tert−ブチル−4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル−4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
製造例47の標題化合物(10.0g、47mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(16.5g、238mmol)と炭酸ナトリウム(25g、238mmol)とを、還流下、メタノール(200ml)と水(200ml)との中で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させ、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(8.0g)を与えた。このアミドキシム(5.00g、20.6mmol)の一部分と1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボン酸(5.18g、22.6mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(4.71g、24.6mmol)とを、ジクロロメタン(100ml)中で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、茶色の油状物をジオキサン(50ml)中に溶解させ、還流下で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を酢酸エチル(200ml)中に溶解させ、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の泡状物(3.40g)として与えた。
製造例83
N−(4−{[5−(4−ピペリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
N−(4−{[5−(4−ピペリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
製造例82の標題化合物(3.20g、7.33mmol)をメタノール性塩酸(100ml、2.5M)中に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色の固体(2.50g)として与えた。
製造例84
2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−エタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−エタノン
製造例21におけるものと同様の手順を使用して、製造例20の標題化合物と製造例57の標題化合物とから油状物として収率15%で得た。
製造例85
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン
製造例37におけるものと同様の手順を使用して、製造例84の標題化合物から油状物として収率75%で得た。
製造例86
tert−ブチル3−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジンカルボキシラート
tert−ブチル3−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジンカルボキシラート
製造例21におけるものと同様の手順を使用して、製造例13の標題化合物と製造例56の標題化合物とから油状物として収率72%で得た。
製造例87
5−(3−アゼチジニル)−3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール
5−(3−アゼチジニル)−3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール
製造例81におけるものと同様の手順を使用して、製造例86の標題化合物から油状物として収率72%で得た。
製造例88
tert−ブチル(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.28g、6.02mmol)を、ジクロロメタン/酢酸(40ml、10%溶液)中の製造例7の標題化合物(1.00g、4.01mmol)と製造例83の標題化合物(1.65g、4.41mmol)との溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後、溶液を、飽和炭酸ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(1.30g)として与えた。
製造例89
tert−ブチル(1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピルカルバメート
製造例80におけるものと同様の手順を使用して、製造例7の標題化合物と製造例85の標題化合物とから油状物として収率81%で得た。
製造例90
tert−ブチル(1S)−3−[3−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−[3−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
製造例80におけるものと同様の手順を使用して、製造例7の標題化合物と製造例87の標題化合物とから油状物として収率64%で得た。
製造例91
N−{4−[(5−{1−[(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドヒドロクロリド
N−{4−[(5−{1−[(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドヒドロクロリド
製造例88の標題化合物(1.20g、2.10mmol)をメタノール性塩酸(30ml、2.5M)中に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色の固体(1.04g)として与えた。
製造例92
(1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピルアミン
(1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピルアミン
製造例81におけるものと同様の手順を使用して、製造例89の標題化合物から油状物として収率81%で得た。
製造例93
(1S)−3−[3−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
(1S)−3−[3−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
製造例81におけるものと同様の手順を使用して、製造例90の標題化合物から油状物として収率92%で得た。
製造例94
エチル3−({[1−アミノ−2−フェニルエチリデン]アミノ}オキシ)−3−オキソプロパノアート
エチル3−({[1−アミノ−2−フェニルエチリデン]アミノ}オキシ)−3−オキソプロパノアート
ジクロロメタン(5ml)中のエチルマロニルクロリド(3.30ml、24mmol)の溶液を、ジクロロメタン(45ml)中の製造例56の標題化合物(3.34g、22mmol)とジイソプロピルエチルアミン(4.27ml、24mmol)との10℃の撹拌中の溶液に滴下した。反応混合物を撹拌し、1時間にわたって室温に温め、次にブラインを用いて洗浄し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール(97:3)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物(1.15g)として与えた。
製造例95
3−({[1−アミノ−2−フェニルエチリデン]アミノ}オキシ)−3−オキソプロパンニトリル
3−({[1−アミノ−2−フェニルエチリデン]アミノ}オキシ)−3−オキソプロパンニトリル
ジクロロメタン(100ml)中の製造例56の標題化合物(12.3g、82mmol)の撹拌中の溶液に、シアノ酢酸(6.97g、82mmol)と3−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドヒドロクロリド(15.7g、82mmol)とを加えた。反応混合物を、96時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテルと共に粉砕して、標題化合物を淡黄色の固体(1.71g)として与えた。
製造例96
3−({[1−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチリデン]アミノ}オキシ)−3−オキソプロパンニトリル
3−({[1−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチリデン]アミノ}オキシ)−3−オキソプロパンニトリル
製造例95におけるものと同様の手順を使用して、製造例57の標題化合物からオレンジ色の固体として収率28%で得た。
製造例97
エチル2−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセテート
エチル2−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセテート
ジオキサン(110ml)中の製造例94の標題化合物(8.09g、30mmol)の溶液を、還流下で4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存している油状物を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(4.85g)として与えた。
製造例98
エチル2−[5−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アセテート
エチル2−[5−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]アセテート
ジクロロメタン(50ml)中のエチルマロニルクロリド(15ml、110mmol)の溶液を、ジクロロメタン(150ml)中の製造例57の標題化合物(16.0g、100mmol)とジイソプロピルエチルアミン(20ml、110mmol)との撹拌中の懸濁液に、氷浴で冷却しながら滴下した。反応物を雰囲気温度で一晩撹拌し、次に水を用いて洗浄し、濃縮してガムにした。
このガムをジオキサン(150ml)中に溶解させ、還流下で12時間加熱した。予備吸着シリカを冷却した溶液に加え、これを濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(22.8g)として与えた。
製造例99
2−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル
2−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトニトリル
製造例97におけるものと同様の手順を使用して、製造例95の標題化合物から残留ジオキサン中の油状物として得た。
製造例100
2−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アセトニトリル
2−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アセトニトリル
製造例97におけるものと同様の手順を使用して、製造例96の標題化合物から油状物として収率59%で得た。
製造例101
エチル1−ベンジル−4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボキシラート
エチル1−ベンジル−4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボキシラート
1−メチルピロリジン−2−オン(10ml)中の製造例97の標題化合物(4.85g、19.7mmol)の溶液を、1−メチルピロリジン−2−オン(30ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散系、2.40g、60mmol)の撹拌中の懸濁液に加えた。反応混合物を、45分間、室温で撹拌し、その後、ビス−(2−クロロエチル)ベンジルアミンヒドロクロリド(5.00g、18.6mmol)とテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(0.50g、1.5mmol)とを加えた。反応混合物を、24時間、60℃で撹拌し、次に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。各層を分離し、有機相を、ブライン(3×)を用いて洗浄した。有機抽出物を分離し、シリカゲル上に予備吸着させ、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(4.76g)として与えた。
製造例102
エチル1−ベンジル−4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボキシラート
エチル1−ベンジル−4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボキシラート
製造例101におけるものと同様の手順を使用して、製造例98の標題化合物から油状物として収率22%で得た。
製造例103
1−ベンジル−4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボニトリル
1−ベンジル−4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボニトリル
製造例101におけるものと同様の手順を使用して、製造例99の標題化合物から油状物として収率10%で得た。
製造例104
1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボニトリル
1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボニトリル
製造例101におけるものと同様の手順を使用して、製造例100の標題化合物から油状物として収率22%で得た。
製造例105
エチル1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボキシラート
エチル1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボキシラート
エタノール(20ml)中の製造例102の標題化合物(1.50g、3.50mmol)とメチルアミン(テトラヒドロフラン中の2M溶液の20ml、40mmol)との溶液を、オートクレーブ中、100℃で5時間撹拌した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(295mg)として与えた。
製造例106
エチル4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボキシラート
エチル4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボキシラート
ジクロロメタン(1ml)中の1−クロロエチルクロロホーメート(0.28ml、2.6mmol)の溶液を、ジクロロメタン(9ml)中の製造例101の標題化合物(820mg、2mmol)の0℃の溶液に加えた。反応混合物を、3時間、室温で撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残存している油状物をメタノール(10ml)中に溶解させた。溶液を、還流下で1時間加熱した。溶液を冷却し、シリカゲル上に予備吸着させ、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を油状物(195mg)として与えた。
製造例107
4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボニトリル
4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピペリジンカルボニトリル
製造例106におけるものと同様の手順を使用して、製造例103の標題化合物から油状物として収率59%で得た。
製造例108
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボニトリル
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボニトリル
製造例106におけるものと同様の手順を使用して、製造例104の標題化合物から油状物として収率44%で得た。
製造例109
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−メチル−4−ピペリジンカルボキサミド
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−メチル−4−ピペリジンカルボキサミド
製造例106におけるものと同様の手順を使用して、製造例105の標題化合物から油状物として収率68%で得た。
製造例110
tert−ブチル(1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピルカルバメート
製造例80におけるものと同様の手順を使用して、製造例7の標題化合物と製造例108の標題化合物とから油状物として収率54%で得た。
製造例111
1−[(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロピル]−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボニトリル
1−[(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロピル]−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジンカルボニトリル
製造例81におけるものと同様の手順を使用して、製造例110の標題化合物から油状物として収率68%で得た。
製造例112
ベンジル1−[(3S)−3{(tert−ブトキシカルボニル)アミノ}−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル1−[(3S)−3{(tert−ブトキシカルボニル)アミノ}−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジンカルボキシラート
製造例80におけるものと同様の手順を使用して、製造例7の標題化合物とベンジル4−ピペリジンカルボキシラートとから油状物として収率67%で得た。
製造例113
ベンジル1−[(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル1−[(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジンカルボキシラート
製造例81におけるものと同様の手順を使用して、製造例112の標題化合物から油状物として収率88%で得た。
製造例114
ベンジル1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジンカルボキシラート
ジクロロメタン(200ml)中の製造例113の標題化合物(10.3g、29.2mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(5.72ml、32.1mmol)とシクロブタンカルボニルクロリド(3.66ml、32.1mmol)とを用いて処理した。混合物を、室温、窒素下で18時間撹拌し、次に、炭酸ナトリウム溶液を用いて希釈し、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(99:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(4.63g)を与えた。
製造例115
1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジンカルボン酸
1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジンカルボン酸
エタノール(300ml)中の製造例114の標題化合物(7.63g、17.6mmol)の溶液を、1気圧で12時間、室温で、炭素担持10%パラジウムを触媒(700mg)として使用して水素化した。この触媒を、ガラス繊維フィルターを通したろ過によって除去し、次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の結晶(6.04g)として与えた。
製造例116
1−ベンジル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−ピペリジンアミン(617mg、3.25mmol)を、トルエン(30ml)中のN−[(E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−N,N−ジメチルヒドラゾノホルムアミド(550mg、3.90mmol)[J.Am.Chem.Soc, (1995), 117(22), 5951]とp−トルエンスルホン酸(62mg、0.33mmol)との溶液に加えた。反応混合物を、24時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(560mg)として与えた。
製造例117
1−ベンジル−4−(3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
Lawessons試薬(11.69g、28.9mmol)を、テトラヒドロフラン(100ml)中のN−(1−ベンジル−4−ピペリジニル)アセトアミド(6.1g、26.3mmol)[J.Med.Chem, (1996), 39(19), 3769]の溶液に加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(93:7:0.3)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物(2.8g)を与えた。
アセチルヒドラジド(919mg、12.4mmol)を、ブタノール(50ml)中の中間体チオアミドと酸化第二水銀(2.44g、11.3mmol)との溶液に加えた。反応混合物を還流下で24時間加熱し、次に冷却し、Arbocel(登録商標)を通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.80g)を与えた。
製造例118〜119
以下の表の製造例の化合物:
以下の表の製造例の化合物:
を、製造例117において説明したものと同様の方法を使用して、対応するヒドラジドから製造した。
製造例120
4−(3−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
4−(3−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
製造例119の標題化合物(1.00g、3.00mmol)をエタノール(30ml)中に溶解させ、炭素担持20%w/w水酸化パラジウム(500mg)とギ酸アンモニウム(0.95g、15.0mmol)とを加えた。反応を還流下で1時間加熱し、冷却し、Arbocel(登録商標)のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(80:20:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物(400mg)として与えた。
製造例121
4−(3−ベンジル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
4−(3−ベンジル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
製造例120におけるものと同様の手順を使用して、製造例118の標題化合物から油状物として収率66%で得た。
製造例122
1−ベンジル−N−[(E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−ピペリジンカルボキサミド
1−ベンジル−N−[(E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−ピペリジンカルボキサミド
N−ベンジル−4−ピペリジンカルボキサミド(2.49g、11.4mmol)[J.A.C.S. (1997), 99(6), 1858]とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10ml)との混合物を170℃に加熱し、溶媒を連続的に除去し、混合物を10分間撹拌した。反応を次に120℃に冷却し、90分間撹拌し、続いてさらに18時間、室温で撹拌した。得られた結晶を濾別し、ペンタンを用いて洗浄して、標題化合物を白色の結晶(1.75g)として与えた。
製造例123
1−ベンジル−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピペリジン
及び
製造例124
1−ベンジル−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピペリジン
及び
製造例124
1−ベンジル−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン
製造例122から得た標題化合物(1.89g、6.91mmol)を、酢酸(20ml)中のメチルヒドラジン(0.4ml、7.60mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、92℃に4時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、炭酸水素ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、酢酸エチル(×4)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物(2.74g)として与えた。
製造例125
tert−ブチル4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジンカルボキシラート
クロロギ酸エチル(4.6ml、48.3mmol)を、ジクロロメタン(100ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボン酸(1g、43.6mmol)の0℃で撹拌中の溶液に徐々に加えた。トリエチルアミン(7.6ml、52.3mmol)を、撹拌しながら2分間にわたって加えた。0.88アンモニア溶液(40ml)を加え、混合物を撹拌しながら室温に温めた。混合物を、水、1Mのクエン酸溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(8.94g)として与えた。
製造例126
tert−ブチル4−[エトキシ(イミノ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル4−[エトキシ(イミノ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシラート
ジクロロメタン(30ml)中の製造例125の標題化合物(2.80g、12.2mmol)の溶液を、ジクロロメタン(20ml)中のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスファート(3.30g、13.3mmol)に室温で徐々に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、次にジクロロメタン(×2)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を濃厚な黄色の油状物(2.90g)として与えた。
製造例127
tert−ブチル−4−(5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル−4−(5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
フェニルアセチルクロリド(2.26ml、17.0mmol)を、トルエン(26ml)中の製造例126の標題化合物(4.00g、15.6mmol)とトリエチルアミン(2.5ml、1.60mmol)との溶液に加え、室温で90分間撹拌した。ヒドラジン一水和物(0.91ml、19.0mmol)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を酸性化するために1Mのクエン酸溶液を加え、酢酸エチル(×3)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(99:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.70g)を与えた。
製造例128
tert−ブチル−4−(5−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
tert−ブチル−4−(5−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
トルエン(20ml)中の製造例126の標題化合物(2.90g、11.30mmol)とトリエチルアミン(1.7ml、12.3mmol)との溶液を、フェニルアセチルクロリド(1.6ml、12.1mmol)を用いて処理し、室温で1時間撹拌した。メチルヒドラジン(0.66ml、12.5mmol)を滴下し、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を酸性化するために1Mのクエン酸溶液を加え、酢酸エチル(×3)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。ジクロロメタン:メタノール(99:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによるこの残留分の精製は、標題化合物(1.10g)を与えた。
製造例129
4−(5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジントリフルオロアセテート
4−(5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジントリフルオロアセテート
ジクロロメタン(5ml)中の製造例127の標題化合物(530mg、1.50mmol)の0℃の溶液を、トリフルオロ酢酸(1ml)を用いて処理し、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(20ml)を加え、減圧下で除去して、標題化合物を黄色の油状物(1.09g)として与えた。
製造例130
4−(5−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジン
4−(5−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジン
製造例81におけるものと同様の手順を使用して、製造例128の標題化合物から油状物として収率46%で得た。
製造例131
ベンジル4−[2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]−1−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル4−[2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]−1−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシラート(10.0g、42.9mmol)とtert−ブチル−1−ヒドラジンカルボキシラート(5.70g、42.9mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(13.6g、64.1mmol)とを一緒に、4時間、室温で、ジクロロメタン/酢酸(40ml、10%溶液)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色のガム(14.2g)として与えた。
製造例132
ベンジル4−ヒドラジノ−1−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル4−ヒドラジノ−1−ピペリジンカルボキシラート
ジクロロメタン(250ml)中の製造例131の標題化合物(1.00g、37.8mmol)を0℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(30ml、390mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(×4)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)の溶離剤を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色のガム(4.25g)として与えた。
製造例133
ベンジル4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
フェニルアセトイミダート(2.0g、10.8mmol)と製造例132の標題化合物(3.1g、10.8mmol)とを、ジクロロメタン(100ml)中、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、還流下で2時間、オルトギ酸トリエチル(50ml)中で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、水(×2)を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与え、これを放置して急速に結晶させた。残留分を、酢酸エチルからの再結晶によって精製して、標題化合物を白色の固体(1.73g)として与えた。
製造例134
4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
製造例120におけるものと同様の手順を使用して、製造例133の標題化合物から油状物として収率88%で得た。
製造例135
メチル4−(2−イミノ−2−メトキシエチル)ベンゾアート
メチル4−(2−イミノ−2−メトキシエチル)ベンゾアート
アセトニトリル(200ml)中のメチル4−(ブロモメチル)ベンゾアート(5.00g、21.8mmol)とアセトンシアノヒドリン(3ml、32.7mmol)との室温で撹拌中の溶液に、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(5.8ml、45.8mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留分をジエチルエーテル(×3)と共に粉砕し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を、シリカのパッドを通したろ過によって精製し、ジエチルエーテルを用いて溶出して、無色の油状物(4.0g)を与えた。この油状物を200mlのジエチルエーテル中に溶解させ、0℃で撹拌しながら、ガス状塩化水素を飽和するまで溶液を通して通気した。メタノール(1.5ml、37.2mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の油状物(4.20g)として与えた。
製造例136
ナトリウム4−{[1−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}ベンゾアート
ナトリウム4−{[1−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}ベンゾアート
製造例132の標題化合物(3.50g、14.04mmol)と製造例135の標題化合物(2.90g、14.04mmol)とを一緒に、1時間、室温、メタノール(50ml)中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留分をオルトギ酸トリエチル(50ml)中に溶解させ、還流下で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)の溶離剤を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分(4.00g、9.18mmol)とギ酸アンモニウム(4.00g、82.49mmol)と炭素担持20%w/w水酸化パラジウム(400mg)とを、還流下で30分間、エタノール(100ml)中で加熱した。混合物をArbocel(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。
残留分(2.50g、8.32mmol)と製造例7の標題化合物(2.00g、8.32mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.50g、12.48mmol)とを、室温で1時間、ジクロロメタン:酢酸(30ml、10%)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:0.25)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物(2.50g)として与えた。残留分(1.00g、1.87mmol)と水酸化ナトリウム(150mg、3.74mmol)とを、2時間、50℃で、ジオキサン:水(5:1)の混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体(993mg)を与えた。
製造例137
N−{4−[(1−{1−[1−(ベンジルオキシ)ビニル]−4−ピペラジニル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド
N−{4−[(1−{1−[1−(ベンジルオキシ)ビニル]−4−ピペラジニル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド
製造例131の標題化合物(1.90g、9.04mmol)を、室温、ジエチルエーテル:メタノール(100ml、4:1)中で撹拌しながら、塩化水素ガスを飽和するまで溶液を通して通気した。混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
別のフラスコ中で、製造例47の標題化合物(1.00g、4.76mmol)を20mlのジエチルエーテル中に溶解させ、0℃で撹拌しながら、ガス状塩化水素を飽和するまで溶液を通して通気した。メタノール(1.5ml、37.2mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。未精製のヒドラジン(595mg、2.46mmol)と中間体アミドキシム(600mg、241mmol)とを一緒に、室温で3時間、40mlのメタノール中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留分をオルト酢酸トリエチル(30ml)中に溶解させ、還流下で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物(560mg)として与えた。
製造例138
tert−ブチル−(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル−(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
製造例137の標題化合物(500mg、1.06mmol)とギ酸アンモニウム(500mg、7.93mmol)と炭素担持20%w/w水酸化パラジウム(50mg)とを、還流下、エタノール(20ml)中で、ガス発生が止むまで加熱した。混合物をArbocel(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1〜80:20:4)の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分(300mg、0.89mmol)と製造例7の標題化合物(222mg、0.88mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(285mg、1.34mmol)とを一緒に、室温で30分間、ジクロロメタン:酢酸(30ml、10%)の混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体(407mg)として与えた。
製造例139
ベンジル4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
ベンジル4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジンカルボキシラート
塩化水素ガスを、メタノール(50ml)中の製造例131の標題化合物(3.00g、8.59mmol)の溶液を通して、0℃で1時間通気した。溶媒を減圧下で除去し、残留分をジクロロメタン(50ml)中に溶解させ、トリエチルアミン(2.51ml、18.00mmol)とフェニルアセトイミダートヒドロクロリド(1.59g、8.59mmol)とを加えた。反応を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留分をオルト酢酸トリエチル(20ml)中に溶解させ、還流下で12時間加熱した。反応を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物(2.20g)として与えた。
製造例140
4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン
4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン
製造例120におけるものと同様の手順を使用して、製造例139の標題化合物から油状物として収率100%で得た。
製造例141
tert−ブチル(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
製造例80におけるものと同様の手順を使用して、製造例7の標題化合物と製造例140の標題化合物とから油状物として収率59%で得た。
製造例142
(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
製造例141の標題化合物(1.70g、3.50mmol)をメタノール性塩酸(30ml、2.5M)中に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、飽和炭酸ナトリウムを加えた。水性層を、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を透明な油状物(1.40g)として与えた。
製造例143
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(177mg、0.93mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中の製造例13の標題化合物(186mg、0.93mmol)と製造例142の標題化合物(300mg、0.76mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、反応を12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物(200mg)として与えた。
製造例144
1−ベンジルN−メチル−4−ピペリジンカルボキサミド
1−ベンジルN−メチル−4−ピペリジンカルボキサミド
N−ベンジル4−ピペリジンカルボン酸(5.00g、22.8mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(5.25g、27.4mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.84g、25.1mmol)とを、ジクロロメタン(100ml)中のメチルアミン(テトラヒドロフラン中の2.0M溶液の11.4ml、22.8mmol)の溶液に加えた。混合物を、1時間、室温で撹拌し、次に、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、淡黄色の固体(3.50g)を与えた。
製造例145
1−ベンジル−4−(5−ベンジル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(5−ベンジル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン
Lawesson’s試薬(6.76g、16.7mmol)を、トルエン(100ml)中の製造例144の標題化合物(3.50g、15.2mmol)の溶液に一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルの短いプラグを通してろ過し、ジクロロメタン(100ml)を用いて洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の泡状物(5.00g)を与えた。泡状物をn−ブタノール(100ml)中に溶解させ、酸化水銀(II)(4.81g、22.2mmol)とフェニル酢酸ヒドラジド(phenylacetic hydrazide)(3.02g、20.2mmol)とを加えた。反応を還流下で12時間加熱し、冷却し、Arbocel(登録商標)のプラグを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物(0.85g)として与えた。
製造例146
4−(5−ベンジル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン
4−(5−ベンジル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン
製造例120におけるものと同様の手順を使用して、製造例145の標題化合物から油状物として収率41%で得た。
製造例147
{1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジニル}メタノール
{1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−ピペリジニル}メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(160mg、4.20mmol)を、メタノール(15ml)中の製造例102の標題化合物(1.35g、3.53mmol)の撹拌中の溶液に加え、反応物を雰囲気温度で2時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留分を、ジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(860mg)として与えた。
製造例148
1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)ピペリジン
1−ベンジル−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)ピペリジン
無水アセトニトリル(8ml)中の製造例147の標題化合物(495mg、1.31mmol)の撹拌中の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(184mg、1.56mmol)とメチルトシラート(296mg、1.56mmol)とを加え、この溶液を雰囲気温度で5日間撹拌した。溶液を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、メタノール:ジクロロメタン(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(270mg)として与えた。
製造例149
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)ピペリジン
4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)ピペリジン
1−クロロエチルクロロホーメート(0.96ml、0.87mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中の製造例148の標題化合物(265mg、0.67mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、24時間、雰囲気温度で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残存している油状物をメタノール(5ml)中に溶解させ、反応混合物を還流下で2時間加熱した。シリカゲルを、冷却した溶液に加え、これを減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム(160mg)として与えた。
製造例150
tert−ブチル(1S)−3−[4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
tert−ブチル(1S)−3−[4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピルカルバメート
製造例80におけるものと同様の手順を使用して、製造例7の標題化合物と製造例149の標題化合物とから油状物として収率93%で得た。
製造例151
(1S)−3−[4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
(1S)−3−[4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−1−プロパンアミン
製造例81におけるものと同様の手順を使用して、製造例150の標題化合物から油状物として収率98%で得た。
実施例1
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
製造例39の標題化合物(200mg、0.82mmol)と製造例8の標題化合物(285mg、1.23mmol)とを、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(209mg、0.98mmol)と一緒に、ジクロロメタン:酢酸(10ml、10%)中で4時間、室温で撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物を、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、酢酸エチル:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、塩化水素ガスで飽和させたジエチルエーテル中に溶解させた。蒸発乾固によって、標題化合物を塩酸塩(60mg)として与えた。
実施例2
N−{1−フェニル−3−[4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{1−フェニル−3−[4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
製造例116の標題化合物(560mg、2.31mmol)をエタノール(20ml)中に溶解させ、炭素担持20%w/w水酸化パラジウム(500mg)とギ酸アンモニウム(728mg、11.5mmol)とを加えた。反応を還流下で1時間加熱し、冷却し、Arbocel(登録商標)のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮してから、得られた油状物と製造例3の標題化合物とを使用し、実施例1と同様の方法を使用して、標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(50mg)として与えた。
実施例3〜5
一般式:
一般式:
を有する以下の表の実施例の化合物を、実施例2と同様の方法を使用して、製造例3の標題化合物と対応するベンジルアミンとから製造した。
1=塩酸塩として得られた生成物
実施例6
N−{1−フェニル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
実施例6
N−{1−フェニル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
エタノール(20ml)中の製造例21の標題化合物(566mg、2.27mmol)と水酸化ナトリウム(136mg、3.41mmol)との混合物を、2時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この中間体と製造例3の標題化合物とを次に使用し、実施例1と同様の方法を使用して、標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:0.25)を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をメタノール性塩酸(3ml、2.5M)中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(85mg)を与えた。
実施例7
N−{1−フェニル−3−[4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{1−フェニル−3−[4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
製造例3の標題化合物と製造例37の標題化合物とを使用し、実施例1と同様の方法を使用して、標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:0.25)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(218mg)を与えた。
実施例8〜15
一般式:
一般式:
を有する以下の表の実施例の化合物を、実施例1と同様の方法を使用して、製造例3の標題化合物と対応するアミンとから製造した。
1=塩酸塩として得られた生成物
実施例16
N−[(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−2−シクロプロピルアセトアミド
実施例16
N−[(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−2−シクロプロピルアセトアミド
水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中の1.0M溶液の42.1ml、42.1mmol)を、ジクロロメタン(100ml)中の製造例12の標題化合物(5.7g、19.1mmol)の−78℃の溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に、−78℃に予め冷却したメタノール(5ml)を加えた。混合物を室温に温め、2Mの塩酸、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、アルデヒドを黄色の油状物(3.3g)として与えた。この油状物(485mg、1.81mmol)と製造例39の標題化合物(420mg、1.81mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(578mg、2.73mmol)とを一緒に、72時間、室温で、ジクロロメタン:酢酸(30ml、10%)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分(700mg、1.42mmol)を、1時間、室温で、ジクロロメタン(14ml)とトリフルオロ酢酸(14ml)との中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97:3:0.3)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分の一部分(100mg、0.25mmol)と2−シクロプロピル酢酸(28mg、0.28mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(41mg、0.3mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(63mg、0.33mmol)とトリエチルアミン(46μl、0.33mmol)とを、2時間、室温でジクロロメタン(20ml)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:0.25)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(97mg)として与えた。
実施例17
N−((1S)−3−{4−[3−(4−メチルベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(4−メチルベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例77の標題化合物(200mg、0.56mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理した。この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(131mg、0.51mmol)と製造例8の標題化合物(130mg、0.56mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(162mg、0.76mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPCL(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(38mg)を与えた。
実施例18
N−((1S)−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例78の標題化合物(221mg、0.54mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理した。この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(164mg、0.53mmol)と製造例8の標題化合物(134mg、0.58mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(168mg、0.70mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(40mg)を与えた。
実施例19
N−((1S)−3−{4−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド(UK-383290-51)
N−((1S)−3−{4−[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド(UK-383290-51)
ジクロロメタン(10ml)中の製造例79の標題化合物(258mg、0.67mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理した。この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(175mg、0.44mmol)と製造例8の標題化合物(113mg、0.49mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(141mg、0.66mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(31mg)を与えた。
実施例20
N−((1S)−3−{4−[3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例75の標題化合物(100mg、0.26mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理した。この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(69mg、0.25mmol)と製造例8の標題化合物(63mg、0.27mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(79mg、0.37mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(39mg)を与えた。
実施例21
N−[(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]シクロブタンカルボキサミド
N−[(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]シクロブタンカルボキサミド
水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中の1.0M溶液の42.1ml、42.1mmol)を、ジクロロメタン(100ml)中の製造例12の標題化合物(5.7g、19.1mmol)の−78℃の溶液に滴下した。反応混合物を78℃で1時間撹拌し、次に、−78℃に予め冷却したメタノール(5ml)を加えた。混合物を室温に温め、2Mの塩酸、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油状物(3.3g)として与えた。この油状物(485mg、1.81mmol)と製造例39の標題化合物(420mg、1.81mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(578mg、2.73mmol)とを一緒に、72時間、室温で、ジクロロメタン:酢酸(30ml、10%)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分(700mg、1.42mmol)を、1時間、室温で、ジクロロメタン(14ml)とトリフルオロ酢酸(14ml)との中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97:3:0.3)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分の一部分(100mg、0.25mmol)とシクロブタンカルボン酸(28mg、0.28mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(41mg、0.3mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(63mg、0.33mmol)とトリエチルアミン(46μl、0.33mmol)とを、2時間、室温でジクロロメタン(20ml)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:0.25)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガムとして与え、これを放置して凝固させた(108mg)。
実施例22
N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
メタノール(100ml)と水(100ml)との中の製造例47の標題化合物(6.50g、30.9mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(10.7g、154mmol)と炭酸ナトリウム(16.3g、154mmol)とを、還流下で5時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水性層を、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡いオレンジ色の固体を与えた。この固体とカルボニルジイミダゾール(158mg、0.97mmol)とを次に、既に室温で1時間撹拌済みの、DMF(2ml)中のカルボニルジイミダゾール(158mg、0.97mmol)と製造例115の標題化合物との溶液に加えた。反応を115℃で6時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡いオレンジ色の油状物として与え、これを水/アクリロニトリルから凍結乾燥して、淡いオレンジ色の泡状物(43mg)を与えた。
実施例23
4−{[5−(1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ベンズアミド
4−{[5−(1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ベンズアミド
メタノール(100ml)と水(100ml)との中の製造例55の標題化合物(7.00g、43.8mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(15.2g、218mmol)と炭酸ナトリウム(23.1g、218mmol)とを、還流下で5時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水性層を、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡いオレンジ色の固体を与えた。この固体とカルボニルジイミダゾール(158mg、0.97mmol)とを次に、既に室温で1時間撹拌済みの、DMF(2ml)中のカルボニルジイミダゾール(158mg、0.97mmol)と製造例115の標題化合物との溶液に加えた。反応を115℃で6時間加熱し、室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物として与え、これを水/アクリロニトリルから凍結乾燥して、白色の固体(12mg)を与えた。
実施例24
N−((1S)−3−{4−[3−(2,5−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(2,5−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例74の標題化合物(142mg、0.37mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理し、この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(107mg、0.38mmol)と製造例8の標題化合物(97mg、0.42mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(122mg、0.59mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(9mg)を与えた。
実施例25
N−((1S)−3−{4−[3−(2,6−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(2,6−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例76の標題化合物(163mg、0.43mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理し、この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(118mg、0.42mmol)と製造例8の標題化合物(107mg、0.47mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(143mg、0.63mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(10mg)を与えた。
実施例26
N−((1S)−1−フェニル−3−{4−[3−(3−ピリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−1−フェニル−3−{4−[3−(3−ピリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(20ml)中の製造例115の標題化合物(300mg、0.87mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.36ml、2.09mmol)とビス(テトラメチレン)フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(331mg、1.05mmol)とを用いて処理した。1時間後、N−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エタンイミドアミド[WO 9600720](171mg、1.13mmol)を加え、撹拌を12時間続けた。反応を、ジオキサン(30ml)を用いて希釈し、次に、120℃で4時間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン(100ml)を用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(94.5:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(10ml)中に溶解させ、ジオキサン(4ml)中の1Mの塩酸を用いて処理し、減圧下で蒸発させた。水/アセトニトリルからの凍結乾燥によって、標題化合物を黄色の固体(191mg)として与えた。
実施例27
N−((1S)−1−フェニル−3−{4−[3−(4−ピペリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−1−フェニル−3−{4−[3−(4−ピペリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(20ml)中の製造例115の標題化合物(300mg、0.87mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.36ml、2.09mmol)とビス(テトラメチレン)フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(331mg、1.05mmol)とを用いて処理した。1時間後、N−ヒドロキシ−2−(4−ピリジニル)エタンイミドアミド[WO 9600720](171mg、1.13mmol)を加え、撹拌を12時間続けた。反応を、ジオキサン(30ml)を用いて希釈し、次に、120℃で4時間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン(100ml)を用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(94.5:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。水/アセトニトリルからの凍結乾燥によって、標題化合物を黄色の泡状物(121mg)として与えた。
実施例28
N−{(1S)−3−[4−(3−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
メタノール(100ml)と水(100ml)との中の製造例48の標題化合物(5.60g、28.5mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(9.9g、142mmol)と炭酸ナトリウム(15.1g、142mmol)とを、還流下で5時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水性層を、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、赤色の固体を与えた。この固体とカルボニルジイミダゾール(158mg、0.97mmol)とを次に、既に室温で1時間撹拌済みの、DMF(2ml)中のカルボニルジイミダゾール(158mg、0.97mmol)と製造例115の標題化合物との溶液に加えた。反応を115℃で6時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物として与え、これを水/アクリロニトリルから凍結乾燥して、白色の固体(24mg)を与えた。
実施例29
N−((1S)−1−フェニル−3−{4−[3−(2−ピリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−1−フェニル−3−{4−[3−(2−ピリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}プロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(20ml)中の製造例115の標題化合物(300mg、0.87mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.36ml、2.09mmol)とビス(テトラメチレン)フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(331mg、1.05mmol)とを用いて処理した。1時間後、N−ヒドロキシ−2−(2−ピリジニル)エタンイミドアミド[WO 9600720](171mg、1.13mmol)を加え、撹拌を12時間続けた。反応を、ジオキサン(30ml)を用いて希釈し、次に、120℃で4時間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン(100ml)を用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(94.5:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(10ml)中に溶解させ、ジオキサン(4ml)中の1Mの塩酸を用いて処理し、減圧下で蒸発させた。水/アセトニトリルからの凍結乾燥によって、標題化合物を緑色のガム(95mg)として与えた。
実施例30
N−{(1S)−3−[4−(3−イソブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−イソブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例73の標題化合物(305mg、0.98mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理し、この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(161mg、0.76mmol)と製造例8の標題化合物(213mg、0.923mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(244mg、1.15mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で2週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(52mg)を与えた。
実施例31
N−((1S)−3−{4−[3−(3−クロロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(3−クロロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例72の標題化合物(260mg、0.68mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理し、この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(145mg、0.52mmol)と製造例8の標題化合物(145mg、0.62mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(166mg、0.78mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で2週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(9mg)を与えた。
実施例32
N−((1S)−3−{4−[3−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例71の標題化合物(176mg、0.45mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理し、この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配し、水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(130mg、0.45mmol)と製造例8の標題化合物(127mg、0.55mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(146mg、0.68mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で2週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(44mg)を与えた。
実施例33
N−[(1S)−1−フェニル−3−(4−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)プロピル]シクロブタンカルボキサミド
N−[(1S)−1−フェニル−3−(4−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)プロピル]シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例70の標題化合物(306mg、0.71mmol)を、トリフルオロ酢酸(4ml)を用いて処理し、この溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配し、水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分(204mg、0.62mmol)と製造例8の標題化合物(173mg、0.74mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(198mg、0.93mmol)とを、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%)中、室温で2週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製して、標題化合物(38mg)を与えた。
実施例34
N−{(1S)−3−[4−(3−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の製造例66の標題化合物(220mg、0.91mmol)の溶液に、製造例115の標題化合物(340mg、0.99mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(210mg、1.09mmol)とトリエチルアミン(1.08ml、7.12mmol)とを加えた。反応を室温で18時間撹拌し、次に水を加え、各層を分離した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。トルエン(25ml)を加え、この溶液を還流下で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。未精製の材料を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を茶色の油状物として与えた。これを水/アセトニトリルから凍結乾燥して、標題化合物を茶色の泡状物(100mg)として与えた。
実施例35
3,3,3−トリフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}プロパンアミド
3,3,3−トリフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}プロパンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(49mg、0.25mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中の3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(29mg、0.23mmol)と製造例91の標題化合物(100mg、0.21mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物(55mg)として与えた。
実施例36
2−シクロプロピル−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}アセトアミド
2−シクロプロピル−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}アセトアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(49mg、0.25mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中のシクロプロピル酢酸(24mg、0.23mmol)と製造例91の標題化合物(100mg、0.21mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物(75mg)として与えた。
実施例37
N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(49mg、0.25mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中の製造例17の標題化合物(30mg、0.23mmol)と製造例91の標題化合物(100mg、0.21mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物(45mg)として与えた。
実施例38
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
ジクロロメタン(3ml)中の製造例91の標題化合物(100mg、0.21mmol)の溶液に、製造例14の標題化合物(35mg、0.23mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(50mg、0.25mmol)とを加えた。反応を室温で1時間撹拌した。未精製の材料を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(102mg)として与えた。
実施例39
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
製造例81の標題化合物(77mg、0.20mmol)と製造例17の標題化合物(26mg、0.20mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(51mg、0.26mmol)とを、ジクロロメタン(10ml)中、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン(2×)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(57mg)として与えた。
実施例40
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
製造例81の標題化合物(58mg、0.15mmol)と製造例14の標題化合物(33mg、0.23mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(44mg、0.23mmol)とを、ジクロロメタン(10ml)中、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン(2×)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(23mg)として与えた。
実施例41
1−(アセチルアミノ)−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド
1−(アセチルアミノ)−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド
製造例81の標題化合物(58mg、0.15mmol)と1−(アセチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸[Bull. Soc. Chim. Fr., (1965), 2942](26mg、0.15mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(38mg、0.20mmol)とを、ジクロロメタン(10ml)中、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン(2×)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(42mg)として与えた。
実施例42
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1−メトキシシクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1−メトキシシクロブタンカルボキサミド
製造例81の標題化合物(58mg、0.15mmol)と製造例19の標題化合物(20mg、0.15mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(38mg、0.20mmol)とを一緒に、ジクロロメタン(10ml)中、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン(2×)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(99:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物(31mg)として与えた。
実施例43
3−{[5−(1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ベンズアミド
3−{[5−(1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ベンズアミド
塩化オキサリル(0.86ml、9.90mmol)を、ジクロロメタン(20ml)とジメチルホルムアミド(3滴)との中の製造例52の標題化合物(1.45g、9.00mmol)の0℃の溶液に滴下した。反応を室温に温め、12時間撹拌し、次に0.88アンモニア(1ml)を注意深く加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を与えた。黄色の固体をメタノール(30ml)と水(30ml)との中に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン(3.15g、45.0mmol)と炭酸ナトリウム(4.77g、45.0mmol)とを加えた。反応を還流下で5時間加熱し、次に冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。黄色の油状物をジオキサン(10ml)中に溶解させ、製造例115から得た標題化合物(344mg、1.00mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(210mg、1.10mmol)とを加え、反応を還流下で12時間加熱した。反応を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(16mg)として与えた。
実施例44
エチル4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジンカルボキシラート
エチル4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−ピペリジンカルボキシラート
製造例106の標題化合物(195mg、0.62mmol)と製造例8の標題化合物(215mg、0.93mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(207mg、0.93mmol)との懸濁液を、18時間、ジクロロメタン:酢酸(10ml、10%)中、室温で撹拌し、次に飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機抽出物を分離し、シリカゲル上に予備吸着させ、濃縮し、酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(170mg)として与えた。
実施例45
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−シアノ−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−シアノ−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(294mg、1.32mmol)を、ジクロロメタン:酢酸(10ml、10%)中の製造例107の標題化合物(236mg、0.88mmol)と製造例8の標題化合物(305mg、1.32mmol)との溶液に加えた。反応混合物を18時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと飽和水性炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物(150mg)として与えた。
実施例46
N−[(1S)−3−(4−{3−[3−(アミノスルホニル)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
N−[(1S)−3−(4−{3−[3−(アミノスルホニル)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
製造例115の標題化合物(400mg、1.16mmol)と製造例65の標題化合物(320mg、1.30mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(267mg、1.39mmol)とを、ジオキサン(30ml)中、室温で1時間撹拌した。反応を次に還流下で12時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を酢酸エチル(100ml)中に溶解させ、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物(250mg)として与えた。
実施例47
1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−メチル−4−ピペリジンカルボキサミド
1−{(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−N−メチル−4−ピペリジンカルボキサミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(159mg、0.71mmol)を、ジクロロメタン:酢酸(10ml、10%)中の製造例109の標題化合物(153mg、0.48mmol)と製造例8の標題化合物(164mg、0.71mmol)との溶液に加えた。反応混合物を18時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと飽和水性炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機抽出物を分離し、濃縮し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物(60mg)として与えた。
実施例48
N−((1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
製造例92の標題化合物(150mg、0.38mmol)と製造例17の標題化合物(59mg、0.45mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(87mg、0.45mmol)とを一緒に、ジクロロメタン(10ml)中、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン(2×)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(113mg)として与えた。
実施例49
3,3,3−トリフルオロ−N−((1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)プロパンアミド
3,3,3−トリフルオロ−N−((1S)−3−{4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)プロパンアミド
製造例92の標題化合物(15mg、0.38mmol)と3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(58mg、0.45mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(87mg、0.45mmol)とを一緒に、ジクロロメタン(10ml)中、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン(2×)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物(100mg)として与えた。
実施例50
N−((1S)−3−{4−[3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
N−((1S)−3−{4−[3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(190mg、0.91mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中のトリエチルアミン(0.15ml、0.93mmol)と製造例115の標題化合物(300mg、0.91mmol)との溶液に加え、混合物を10分間撹拌した。製造例58の標題化合物(140mg、0.88mmol)を加え、混合物を2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留分をジオキサン(30ml)中に溶解させ、還流下で15時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を飽和水性炭酸ナトリウム溶液中に吸収させ、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97:3:0.3)を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(40mg)として与えた。
実施例51
N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
ジクロロメタン(2ml)中の製造例111の標題化合物(68mg、0.16mmol)の撹拌中の溶液に、製造例17の標題化合物(25mg、0.19mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(36mg、0.19mmol)とを加えた。反応混合物を2時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン:メタノール(90:10)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(31mg)として与えた。
実施例52
N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)−2−シクロプロピルアセトアミド
N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)−2−シクロプロピルアセトアミド
ジクロロメタン(2ml)中の製造例111の標題化合物(68mg、0.16mmol)の撹拌中の溶液に、シクロプロパン酢酸(19mg、0.19mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(36mg、0.19mmol)とを加えた。反応混合物を2時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン:メタノール(90:10)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(35mg)として与えた。
実施例53
1−アセチル−N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)−3−アゼチジンカルボキサミド
1−アセチル−N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)−3−アゼチジンカルボキサミド
ジクロロメタン(2ml)中の製造例111の標題化合物(68mg、0.16mmol)の撹拌中の溶液に、製造例14の標題化合物(27mg、0.19mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(36mg、0.19mmol)とを加えた。反応混合物を2時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン:メタノール(90:10)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(33mg)として与えた。
実施例54
N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
N−((1S)−3−{4−シアノ−4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル}−1−フェニルプロピル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
ジクロロメタン(2ml)中の製造例111の標題化合物(68mg、0.16mmol)の撹拌中の溶液に、3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(24mg、0.19mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(36mg、0.19mmol)とを加えた。反応混合物を2時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン:メタノール(90:10)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(39mg)として与えた。
実施例55
N−[(1S)−3−(4−{3−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
N−[(1S)−3−(4−{3−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
ジオキサン(25ml)中の製造例64の標題化合物(175mg、0.77mmol)と製造例115の標題化合物(290mg、0.85mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(176mg、0.92mmol)との溶液を、72時間、室温で撹拌し、次に還流下で5時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(10mg)として与えた。
実施例56
N−{(1S)−3−[3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
N−{(1S)−3−[3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
製造例93の標題化合物(150mg、0.43mmol)を、ジクロロメタン中のテトラヒドロ−3−フロ酸(50μl、0.50mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(100mg、0.52mmol)との溶液に加え、4時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(90mg)として与えた。
実施例57
N−[(1S)−3−(4−{3−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
N−[(1S)−3−(4−{3−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(305mg、1.61mmol)を、ジクロロメタン(25ml)中のトリエチルアミン(0.22ml、1.63mmol)と製造例115の標題化合物(500mg、1.45mmol)との溶液に加え、10分間撹拌した。製造例69の標題化合物(350mg、1.81mmol)を加え、混合物を2時間撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮した。残留分をジオキサン(25ml)中に溶解させ、還流下で15時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を飽和水性炭酸ナトリウム溶液中に吸収させ、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97:3:0.3)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(45mg)として与えた。
実施例58
N−{(1S)−3−[3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
N−{(1S)−3−[3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
製造例93の標題化合物(150mg、0.43mmol)を、ジクロロメタン中のテトラヒドロ−3−フロ酸(50μl、0.52mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(100mg、0.52mmol)との溶液に加え、4時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(90mg)を与えた。
実施例59
N−{(1S)−3−[4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}アセトアミド
N−{(1S)−3−[4−[3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}アセトアミド
製造例151の標題化合物(88mg、0.2mmol)の撹拌中の溶液に、塩化アセチル(16μl、0.22mmol)とトリエチルアミン(31μl、0.22mmol)とを加えた。反応混合物を2時間、室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン:メタノール(90:10)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(45mg)として与えた。
実施例60
N−{3−[4−(3−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{3−[4−(3−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(525mg、2.47mmol)を、ジクロロメタン/酢酸(10ml、10%溶液)中の製造例120の標題化合物(400mg、1.65mmol)と製造例3の標題化合物(419mg、1.82mmol)との溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後、溶液を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン(3×)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:0.3)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物として与え、これを水/アクリロニトリルから凍結乾燥して、白色の固体(130mg)を与えた。
実施例61
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
製造例121の標題化合物(500mg、1.95mmol)と製造例8の標題化合物(902mg、3.91mmol)とをジクロロメタン(20ml)中に溶解させ、5分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(620mg、2.93mmol)を次に加え、混合物をさらに2時間撹拌した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(330mg)として与えた。
実施例62
N−{(1S)−3−[4−(5−ベンジル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(5−ベンジル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(318mg、1.50mmol)を、ジクロロメタン:酢酸(10ml、10%溶液)中の製造例146の標題化合物(256mg、1.00mmol)と製造例8の標題化合物(231mg、1.00mmol)との溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後、溶液を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン(3×)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物(70mg)として与えた。
実施例63
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−シクロブタンカルボキサミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(190mg、0.92mmol)を、ジクロロメタン:酢酸(20ml、10%溶液)中の製造例134の標題化合物(220mg、0.61mmol)と製造例8の標題化合物(200mg、0.82mmol)との溶液に加え、室温で15時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(97:3:0.3)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これは茶色の油状物を与え、さらに、トルエン:酢酸エチル:ジエチルアミン(90:10:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体(106mg)として与えた。
実施例64
N−{(1S)−3−[4−(5−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(5−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(290mg、1.40mmol)を、ジクロロメタン:酢酸(10ml、10%溶液)中の製造例8の標題化合物(310mg、1.34mmol)と製造例130の標題化合物(230mg、0.93mmol)との溶液に加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、トルエン:酢酸エチル:ジエチルアミン(80:20:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(210mg)を与えた。
実施例65
N−{3−[4−(5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{3−[4−(5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(490mg、2.32mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中の製造例129の標題化合物(1.09mg、1.55mmol)と製造例8の標題化合物(717mg、3.01mmol)との溶液に加え、室温で15時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(190:10:1)を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、不純な材料を与え、これをさらに、分取HPLC(phenomonex magellenC18(2)水性TFA0.1%:アセトニトリル 1:19〜19:1)によって精製し、アクリロニトリル:水から凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物(75mg)として与えた。
実施例66
N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
製造例138の標題化合物(135mg、0.24mmol)を、1時間、37℃、トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(4ml、10:1)の混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(6×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分(90mg、0.19mmol)と製造例17の標題化合物(25mg、0.19mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(29mg、0.21mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(44mg、0.23mmol)とを一緒に、3時間、室温、ジクロロメタン(5ml)中で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルと共に粉砕して固体を与え、これをエタノール/イソプロピルアルコールから再結晶して、標題化合物を結晶(60mg)として与えた。
実施例67
2−シクロプロピル−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}アセトアミド
2−シクロプロピル−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}アセトアミド
標題化合物を、実施例66において説明したものと同様の手順を使用して、製造例138の標題化合物と2−シクロプロピル酢酸とから収率35%で製造し、イソプロピルアルコール/酢酸エチルから再結晶した。
実施例68
3,3,3−トリフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}プロパンアミド
3,3,3−トリフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}プロパンアミド
標題化合物を、実施例66において説明したものと同様の手順を使用して、製造例138の標題化合物と3,3,3−トリフルオロプロピオン酸とから収率35%で製造し、酢酸エチルから再結晶した。
実施例69
N−(1S)−{3−[4−(3−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−(1S)−{3−[4−(3−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
ヨウ化メチル(0.41ml、6.42mmol)を、アセトニトリル(20ml)中の製造例127の標題化合物(1.00g、2.90mmol)と炭酸カリウム(480mg、3.51mmol)との懸濁液に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を水(100ml)中に吸収させ、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を与えた。トリフルオロ酢酸(2ml)を、ジクロロメタン(10ml)中の白色の固体の0℃の溶液に加え、混合物を室温に15時間温めた。混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を飽和水性炭酸ナトリウム溶液中に吸収させ、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、淡黄色の油状物を与えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(420mg、2mmol)を、ジクロロメタン(15ml)中のピペリジンと酢酸(0.10ml、5.70mmol)と製造例8の標題化合物(310mg、1.32mmol)との溶液に加え、室温で15時間撹拌した。混合物を、2Mの塩酸(1ml)を用いて処理した。混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(92:8:1)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、未精製の材料を与え、これをさらに、HPCL(phenomonex Lunac C8及びphenomonex MagellenC18(2)、酢酸アンモニウム溶液とアセトニトリルとの溶離剤を使用)によって精製し、水/アクリロニトリルから凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物(40mg)として与えた。
実施例70
4−{[1−(1−{(3S)−3−フェニル−3−[(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}−4−ピペリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}ベンズアミド
4−{[1−(1−{(3S)−3−フェニル−3−[(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}−4−ピペリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}ベンズアミド
製造例136の標題化合物(700mg、1.35mmol)と塩化シアヌル(125mg、0.67mmol)とトリエチルアミン(0.23ml、1.35mmol)とを一緒に、室温で1時間、アセトン(30ml)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解させ、0.88アンモニア(10ml)を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体(280mg)を与えた。固体(280mg、0.54mmol)を2時間、室温、トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(1:1)の10ml混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(×6)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分(70mg、0.17mmol)と3,3,3−トリフルオロプロパン酸(21mg、0.17mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(35mg、0.18mmol)とトリエチルアミン(28μl、0.20mmol)とを一緒に、16時間、室温、ジクロロメタン(5ml)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物を結晶(21mg)として与えた。
実施例71
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(59mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中の製造例17の標題化合物(40mg、0.31mmol)と製造例142の標題化合物(100mg、0.25mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物(98mg)として与えた。
実施例72
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(59mg、0.31mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中のテトラヒドロ−3−フロ酸(36mg、0.31mmol)と製造例142の標題化合物(100mg、0.25mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物(107mg)として与えた。
実施例73
1−アミノ−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド
1−アミノ−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(118mg、0.62mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中の製造例15の標題化合物(141mg、0.62mmol)と製造例142の標題化合物(200mg、0.50mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、反応を12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物(170mg)として与えた。
実施例74
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−3−フランカルボキサミド
製造例134の標題化合物(1.17g、4.83mmol)と製造例7の標題化合物(1.20g、4.83mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.53g、7.24mmol)とを一緒に、30分間、室温、ジクロロメタン:酢酸(30ml、10%)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分(2.3g、4.83mmol)を、ジクロロメタン:トリフルオロ酢酸(30ml、5:1)の混合物中で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分の一部分(200mg、0.53mmol)とテトラヒドロ−3−フランカルボン酸(65mg、0.53mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(125mg、0.65mmol)とを一緒に、1時間、室温、ジクロロメタン(5ml)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム(183mg)として与えた。
実施例75
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例74に関して説明したものと同様の方法を使用して、製造例134の標題化合物、製造例7の標題化合物及び製造例17の標題化合物から収率67%で得た。
実施例76
1−アミノ−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド
1−アミノ−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}シクロペンタンカルボキサミド
製造例134の標題化合物(1.17g、4.83mmol)と製造例7の標題化合物(1.20g、4.83mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.53g、7.24mmol)とを一緒に、30分間、室温、ジクロロメタン:酢酸(30ml、10%)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分(2.3g、4.83mmol)を、ジクロロメタン:トリフルオロ酢酸(30ml、5:1)の混合物中で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分の一部分(200mg、0.53mmol)と製造例15の標題化合物(121mg、0.53mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(125mg、0.65mmol)とを一緒に、1時間、室温、ジクロロメタン(5ml)中で撹拌し、次にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、反応を12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム(58mg)として与えた。
実施例77
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
標題化合物を、実施例74に関して説明したものと同様の方法を使用して、製造例134の標題化合物、製造例7の標題化合物及び製造例14の標題化合物から収率48%で得た。
実施例78
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド
製造例134の標題化合物(1.17g、4.83mmol)と製造例7の標題化合物(1.20g、4.83mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.53g、7.24mmol)とを一緒に、30分間、室温、ジクロロメタン:酢酸(30ml、10%)中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分(2.3g、4.83mmol)を、ジクロロメタン:トリフルオロ酢酸(30ml、5:1)の混合物中で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分の一部分(200mg、0.53mmol)と製造例13の標題化合物(106mg、0.53mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(125mg、0.65mmol)とを一緒に、1時間、室温、ジクロロメタン(5ml)中で撹拌し、次にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、反応を12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与えた。この油状物(100mg、0.22mmol)とトリエチルアミン(36μl、0.26mmol)との溶液に、塩化プロピオニル(20μl、0.24mmol)を撹拌しながら室温で加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機化合物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(98:2:0.25)を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム(41mg)として与えた。
実施例79
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(96mg、0.50mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中の酢酸(28μl、0.50mmol)と製造例143の標題化合物(200mg、0.42mmol)との撹拌中の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として用いて、シリカのカラムの上に直接に負荷させて、標題化合物を白色の泡状物(102mg)として与えた。
以下の化合物を、上記に説明したものと同様の方法を使用して製造した:
N−{(1S)−3−[4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサミド
1−アセチル−N−{(1S)−3−[4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−アゼチジンカルボキサミド
2−メトキシ−N−{(1S)−3−[4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}アセトアミド
3−メトキシ−N−{(1S)−3−[4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}プロパンアミド
Claims (16)
- 候補のHIVレトロウイルス変異体を、抗−HIV治療剤に対する抵抗性について評価する方法であって、前記候補の変異体ウイルスをそのインビトロ培養物もしくはそのインビボ動物感染モデルから、または、患者試料から単離することを含み、前記患者が式(I):
[Regionα]−[Regionβ]−[Regionγ]−[Regionδ]
(I)
[式中、
[Regionα]は式(2.0.0):
R4は、Hまたは(C1−C2)アルキルであり;
R6は、H;(C1−C2)アルキル;(C1−C2)アルコキシ;−CN;−OHまたは−CONH2 であり;
Aはフルオロ、クロロ、−CO2 R4 、−OH、−CN、−CONR4 aR4 b、−NR4 aR4 b、−NR4 aCOR4 b、−NR4 aCO2R4 b、−NR4 aS(O)pR4 b、−S(O)pNR4 aR4 b、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシカルボニル、(C1−C2)アルキルカルボニル及び(C1−C2)アルコキシカルボニルオキシから各々独立に選択される4個までの置換基で場合により置換されていてよいフェニルであり;該(C1−C4)アルキル及び(C1−C4)アルコキシは、フルオロ及びクロロから各々独立に選択される3個までの置換基で場合により置換されていてよく;
pは、0、1または2であり;
R4 aおよびR4 bは、各々独立にHまたは(C1−C2)アルキルであり;
R27は、
(i) (C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニルまたは(C2−C6)アルキニルであり;これらの基は各々場合により3個までの置換基R28で置換されていてよく;または
(ii) −(CH2)n−(C3 −C7)シクロアルキルであり;ここで、
(a) (C3 −C7)シクロアルキル部分は、場合により3個までの置換基R28で置換されていてよく;
(b) nは、0、1または2であり;
(c) nが0の場合、(C3 −C7)シクロアルキル部分のα−炭素は、(C1−C4)アルキルおよびフェニルから選択される1個の置換基で場合により置換されていてよく、該(C1−C4)アルキルおよびフェニルは、各々場合により−CH3 、−OCH3 、−OHおよび−NH2 から選択される置換基1または2個で置換されていてよく;そして、
(d) nが1または2の場合、生じるメチレンまたはエチレンは、フルオロ、−NH2 、−N(CH3 )2 、−OH、−OCH3 、(C1−C4)アルキルおよびフェニルから選択される置換基1個で場合により置換されていてよく、該(C1−C4)アルキルおよびフェニルは、各々場合により−CH3 、−OCH3 、−OHおよび−NH2 から選択される置換基1または2個で置換されていてよく;または
(iii)フェニル;フリル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;オキセタニル;チエニル;ピロリル;ピロリジニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;イミダゾリル;ピラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピペラジニル;ピリミジニル;ピラニル;アゼチジニル;モルホリニル;パラチアジニル;インドリル;インドリニル;ベンゾ[b]フラニル;2,3−ジヒドロベンゾフラニル;ベンゾチエニル;1H−インダゾリル;ベンズイミダゾリル;ベンズオキゾリル;ベンズイソオキサゾリル;ベンズチアゾリル;キノリニル;イソキノリニル;フタラジニル;キナゾリニルまたはキノキサリニルであり;但し、これらの基は各々、場合により下記の置換を有してよく;
(a) そのいずれか1個以上の炭素原子上の、置換基R283個までによる置換;または
(b) 前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれか1個以上の窒素原子上の、置換基R13 b3個までによる置換;または
(c) 前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子上の、酸素原子2個までによる置換;
R28は、フェニル;FまたはCl;オキソ;ヒドロキシ;(C1−C2)アルキル;(C1−C3)アルコキシ;−CO2R29;−CO(C1−C4)アルキル;−SO2(C1−C4)アルキル;−CONR29R30;−NR29R30;−NR29COR30;−NR29CO2R30;−NR29S(O)pR30または−SO2NR29R30であり;
R29およびR30は、各々独立して、Hであるかまたは、FおよびClからなる群より選択される置換基3個までで場合により置換されてよい(C1−C4)アルキルであり;
R13 bは、H;(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキル;−CO(C1−C4)アルキル;−SO2(C1−C4)アルキルまたはフェニルであり;前記(C1−C4)アルキル;(C2−C4)アルケニル;(C1−C2)アルコキシ;(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルは、R11置換基2個までにより場合により置換されていてよく;
R11は、F;Cl;−CO2R4;−OH;−CN;−CONR4 aR4 b;−NR4 aR4 b;−NR4 aCOR4 b;−NR4 aCO2R4 b;−NR4 aSOpR4 b;−SOpNR4 aR4 b;ジメチルを含む(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシカルボニル、(C1−C2)アルキルカルボニル、または(C1−C2)アルキルカルボニルオキシであり;ここで、前記(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシは、各々FおよびClから独立に選択される置換基3個までによって場合により置換されていてよい〕
で表される部分であり、
[Regionβ]は部分式(3.0.0):
“→”は、式(3.0.0)で表される部分のRegionγに対する結合点を表す記号であり;
R40およびR41は、両方とも、H;ジメチルを含む(C1−C2)アルキル;−OHまたは(C1−C3)アルコキシである〕
で表されるアルキルブリッジ要素であり:
[Regionγ]は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンであり、これらの各々は、環窒素原子によりRegionβに結合し且つ環炭素原子のいずれかによってRegionδに結合しており、そして、該アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンの各々は、環炭素原子上で、ジメチルを含む(C1−C4)アルキル、(C3 −C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル、−CF3 、−CO2R4 、オキソ、−OH、−CN、−CONR4 aR4 b、−NR4 aR4 b、−NR4 aCONR4 b、−NR4 aCO2NR4 b、−NR4 aS(O)pR4 b、−S(O)pNR4 aR4 b、(C1−C2)アルコキシカルボニル、(C1−C2)アルキルカルボニル、(C1−C2)アルキルカルボニルオキシおよび(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキルから選択される1個の置換基で場合により置換されていてよく、そして環窒素原子上で置換基R46により場合により置換されていてもよく、
R46は、H、(C1−C4)アルキルまたはOであり、該(C1−C4)アルキルは(C1−C2)アルコキシおよび−CO2R4(ここで、R4は、上記定義した通りである。)から独立に選択される1個の置換基で場合により置換されていてよく;
[Regionδ]は、
−1. 部分式(5.3.0):
該部分式(5.3.0)は、
a. 合計5−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の1つは窒素であり;前記員の第2はOおよびSから選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形であってもよく;前記ヘテロ環基はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群より選択されるか;または、
b. 合計5−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し;該員の2つは窒素であり;前記員の第3または第4はN、OおよびSから独立に選択され;前記Sは、所望により、スルホネート形−S(=O)2であってもよく;前記ヘテロ環基はトリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より独立に選択され;および、
R90 aおよびR90 bは、各々、H;−(C1−C2)アルキルカルボニル;−(C1−C4)アルキル;−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル;−(C2−C3)アルケニル;−(CH2)n−(フェニル)および−(CH2)n−(HET1)からなる群より独立に選択される員であり;nは、0,1および2から独立に選択される整数であり;前記(C1−C4)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびHET1基は、0−3個の置換基R91で独立に置換され;
jは0、1または2であり;
HET1は、チエニル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;ピラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピリジル;ピラジニル;ピリダジニル;ピリミジニル;パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロ環基であり;
R91は−F;−Cl;−CO2R93;−オキソ;−OH;−CN;−CONR93R94;−NR93R94;−C(=O)(C1−C4)アルキル;−NR93C(=O)R94;−NR93C(=O)OR94;−NR93S(=O)R94;−S(=O)NR93R94;(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシ(ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、FおよびClから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。);(C1−C2)アルコキシカルボニル;(C1−C2)アルキルカルボニルおよび(C1−C2)アルキルカルボニルオキシからなる群より選択され;
R93およびR94は、各々、H;および、(C1−C2)アルキルからなる群より独立に選択される員である〕
で表されるヘテロ環部分;および、
−2. 部分式(5.4,0):
で表されるヘテロ環部分;
からなる群より選択される(置換された)−ヘテロ環部分である。]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の単独投与、または該化合物もしくは塩とHIV感染症を治療または予防するための1つ以上の治療剤との任意の組合せによる投与を含む、最適または亜最適治療を受けている上記方法。 - 式(I)中のR6がHである、請求項1の方法。
- 式(I)中のAがフェニルである、請求項1の方法。
- 式(I)中のR27がメチル、エチル、イソプロピル、第三ブチルまたはアリルであり、これらの基がF、Cl、−OH、−CF3 、メチル、メトキシ、−CN、−NH2 、−NH(CH3 )、−N(CH3 )2 、−NHCOCH3 および−N(CH3 )COCH3 からなる群から選択される1個の置換基で場合により置換されていてよい、請求項1の方法。
- 式(I)中のR27がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプルピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、これら各々が請求項1で定義されたように場合により置換されていてよい、請求項1の方法。
- 式(I)中のR27がテトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、これらの各々がR28置換基3個までによって場合により置換されていてよい、請求項1の方法。
- 式(I)中の[Regionβ]が、未置換エチレンである、請求項1の方法。
- 式(I)中のR46が存在しない、請求項1の方法。
- 式(I)中の[Regionγ]を形成するヘテロ環が、どの炭素原子にも置換基を有しない、請求項1の方法。
- 式(I)の化合物もしくは塩が、
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[1−フェニル−3−〔4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[1−フェニル−3−〔4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[1−フェニル−3−〔4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−(3−[4−〔3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[1−フェニル−3−〔4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(5−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[1−フェニル−3−〔4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(5−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]−2−シクロプロピルアセトアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(4−メチルベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド(UK−383290−51);
N−((1S)−3−[4−〔3−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−〔(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−(3−フルオロフェニル)プロピル〕シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−[4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
4−[〔5−(1−[(3S)−3−〔(シクロブチルカルボニル)アミノ〕−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジニル〕−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル〕メチル]ベンズアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(2,5−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド(UK−384644−51);
N−((1S)−3−[4−〔3−(2,6−ジフルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド(UK−384647−51);
N−((1S)−1−フェニル−3−[4−〔3−(3−ピリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]プロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−((1S)−1−フェニル−3−[4−〔3−(4−ピリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]プロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−[2−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−((1S)−1−フェニル−3−[4−〔3−(2−ピリジニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]プロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−イソブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(3−クロロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−〔(1S)−1−フェニル−3−(4−[3−〔4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル〕−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル)プロピル〕シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−[4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−[(1S)−3−〔4−(3−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]プロパンアミド;
2−シクロプロピル−N−[(1S)−3−〔4−(3−[4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]アセトアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−[4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサアミド;
1−アセチル−N−[(1S)−3−〔4−(3−[4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−3−アゼチジンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサアミド;
1−アセチル−N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−3−アゼチジンカルボキサアミド;
1−(アセチルアミノ)−N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロペンタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−1−メトキシシクロブタンカルボキサアミド;
3−[〔5−(1−[(3S)−3−〔(シクロブチルカルボニル)アミノ〕−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル〕メチル]ベンズアミド;
エチル4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−[(3S)−3−〔(シクロブチルカルボニル)アミノ〕−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジンカルボキシレート;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−シアノ−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−〔(1S)−3−(4−[3−〔3−(アミノスルホニル)ベンジル〕−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル〕シクロブタンカルボキサアミド;
1−[(3S)−3−〔(シクロブチルカルボニル)アミノ〕−3−フェニルプロピル]−4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−N−メチル−4−ピペリジンカルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−((1S)−3−[4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)プロパンアミド;
N−((1S)−3−[4−〔3−(4−モルホリニルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)シクロブタンカルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−シアノ−4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−シアノ−4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)−2−シクロプロピルアセトアミド;
1−アセチル−N−((1S)−3−[4−シアノ−4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)−3−アゼチジンカルボキサアミド;
N−((1S)−3−[4−シアノ−4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
N−〔(1S)−3−(4−[3−〔4−(アミノスルホニル)ベンジル〕−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル)−フェニルプロピル〕シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−3−フランカルボキサアミド;
N−〔(1S)−3−(4−[3−〔(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル〕−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル〕シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−アゼチジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−3−フランカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−〔3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル〕−4−(メトキシメチル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]アセトアミド;
N−[3−〔4−(3−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(5−ベンジル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−〔(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル〕−シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(5−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[3−〔4−(5−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−[4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサアミド;
2−シクロプロピル−N−[(1S)−3−〔4−(3−([4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]アセトアミド;
3,3,3−トリフルオロ−N−[(1S)−3−〔4−(3−[4−〔(メチルスルホニル)アミノ〕ベンジル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]プロパンアミド;
N−(1S)−[3−〔4−(3−ベンジル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド;
4−[〔1−(1−[(3S)−3−フェニル−3−〔(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)アミノ〕プロピル]−4−ピペリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル〕メチル]ベンズアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−3−フランカルボキサアミド;
1−アミノ−N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロペンタンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−3−フランカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサアミド;
1−アミノ−N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]シクロペンタンカルボキサアミド;
1−アセチル−N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−3−アゼチジンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサアミド;
1−アセチル−N−[(1S)−3−〔4−(3−ベンジル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−3−アゼチジンカルボキサアミド;
N−[(1S)−3−〔4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−1−プロピオニル−3−アゼチジンカルボキサアミド;
1−アセチル−N−[(1S)−3−〔4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]−3−アゼチジンカルボキサアミド;
2−メトキシ−N−[(1S)−3−〔4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]アセトアミド;
3−メトキシ−N−[(1S)−3−〔4−(3−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−ピペリジニル〕−1−フェニルプロピル]プロパンアミド;および
上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩;
からなる群より選択される、請求項1の方法。 - 請求項1ないし12のいずれか1項の方法で調製された変異HIVウイルスまたはその構成成分。
- 変異HIVウイルスの完全なエンベロープタンパク質または感染性フラグメントである、請求項13の構成成分。
- 変異HIVウイルスに対する活性を有するケモカインモジュレータの存在の発見および/または活性の確認のために、該発見および/または確認を行うためのプローブとして、請求項13の変異ウイルス構成成分を使用する方法。
- 変異体HIVウイルスによる感染症について治療される患者に対し、治療処方を選択および/または経過を予想するために使用される診断剤であって、請求項13に記載の変異体HIVウイルスまたはその構成成分を含む診断剤。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2208726A1 (en) | 2004-05-21 | 2010-07-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic amide derivatives, and their production and use as antithrombotic agents |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6248755B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
US6399619B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
EP1118858A3 (en) * | 2000-01-12 | 2003-07-09 | Pfizer Limited | Assay method |
DE60102233T2 (de) * | 2000-05-26 | 2005-01-27 | Pfizer Inc. | Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren |
US6511994B2 (en) | 2000-10-11 | 2003-01-28 | Merck & Co., Inc. | Modulators of CCR5 chemokine receptor activity |
US6531484B2 (en) | 2000-10-11 | 2003-03-11 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity |
US6855724B2 (en) | 2002-04-08 | 2005-02-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Tropane derivatives useful in therapy |
US7202259B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
WO2004050024A2 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Incyte Corporation | 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
WO2004052862A1 (ja) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
ATE384724T1 (de) | 2002-12-13 | 2008-02-15 | Smithkline Beecham Corp | Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten |
US7332508B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
WO2004080966A1 (ja) | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
EP1619193A4 (en) | 2003-04-18 | 2010-08-11 | Ono Pharmaceutical Co | SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF |
EP1786816A4 (en) | 2003-09-10 | 2009-11-04 | Virochem Pharma Inc | SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY |
WO2005044192A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Amgen Inc. | Triazole compounds and uses related thereto |
AU2005210496B2 (en) | 2004-01-30 | 2009-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Methods for making 4-Tetrazolyl-4-Phenylpiperidine compounds |
TW200610761A (en) * | 2004-04-23 | 2006-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN101001860A (zh) | 2004-06-09 | 2007-07-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 杂环抗病毒化合物 |
SE0401656D0 (sv) * | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN1980901A (zh) * | 2004-06-30 | 2007-06-13 | 万有制药株式会社 | 联芳基衍生物 |
NZ553696A (en) | 2004-09-13 | 2010-02-26 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient |
GB0510139D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
GB0510141D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
WO2006129679A1 (ja) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
US7665658B2 (en) | 2005-06-07 | 2010-02-23 | First Data Corporation | Dynamic aggregation of payment transactions |
EP1942890A4 (en) * | 2005-06-15 | 2009-08-26 | Genzyme Corp | CHEMOKINE RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
WO2006136917A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Pfizer Limited | Triazolylpiperidine derivatives and use thereof in therapy |
HUP0500920A2 (en) * | 2005-10-05 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use |
WO2007045573A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl-acetamide nnrt inhibitors |
PT1942108E (pt) | 2005-10-28 | 2013-10-24 | Ono Pharmaceutical Co | Composto com um grupo básico e a sua utilização |
ES2407115T3 (es) | 2005-11-18 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo |
CA2632643A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
AU2007225836A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient |
EP2042503B1 (en) | 2006-05-16 | 2013-01-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having acidic group which may be protected, and use thereof |
WO2008016006A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof |
MX2009001198A (es) | 2006-08-16 | 2009-02-11 | Hoffmann La Roche | Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa. |
WO2008071587A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2009010480A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Euroscreen S.A. | 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases |
MX2010002449A (es) | 2007-08-31 | 2010-09-07 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piperidina tipo quinoxalina sustituida y uso de los mismsos. |
WO2010129351A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Schepens Eye Research Institute | Method to identify and treat age-related macular degeneration |
JP5731538B2 (ja) | 2009-12-23 | 2015-06-10 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Crth2モジュレーター |
US20130216552A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-08-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
WO2012009134A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
EP2741777B1 (en) | 2011-08-12 | 2017-01-18 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension |
CN103420998A (zh) * | 2012-05-16 | 2013-12-04 | 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 | 一种新型噁二唑衍生物的合成方法 |
CN104744451A (zh) * | 2013-12-30 | 2015-07-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
CN110628021B (zh) * | 2019-09-23 | 2022-03-18 | 北京理工大学 | 一种侧链型磺化聚喹喔啉及其质子交换膜 |
CN110759902B (zh) * | 2019-11-01 | 2022-04-22 | 海南一龄医疗产业发展有限公司 | Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途 |
US11629196B2 (en) | 2020-04-27 | 2023-04-18 | Incelldx, Inc. | Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions |
CN113999103A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-02-01 | 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 | 一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9100505D0 (en) * | 1991-01-10 | 1991-02-20 | Shell Int Research | Piperidine derivatives |
GB9125900D0 (en) | 1991-12-05 | 1992-02-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
US5444074A (en) * | 1992-04-15 | 1995-08-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Piperidine tachykinin receptor antagonists |
GB9310713D0 (en) * | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
GB9502644D0 (en) * | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9523526D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
WO1997024325A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO1998002151A2 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Leukosite, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US6323206B1 (en) * | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
WO1998025617A1 (en) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
WO1998025604A1 (en) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity |
AU5803398A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity |
CA2278309A1 (en) | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Merck & Co., Inc. | 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
JP2002510327A (ja) | 1997-07-25 | 2002-04-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤 |
IL125658A0 (en) * | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
JP2001526178A (ja) | 1997-08-28 | 2001-12-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤 |
AR013669A1 (es) * | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
US6433165B1 (en) * | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
PE20001420A1 (es) * | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
US6511994B2 (en) * | 2000-10-11 | 2003-01-28 | Merck & Co., Inc. | Modulators of CCR5 chemokine receptor activity |
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Cited By (1)
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