HRP20010478A2 - Piperidines as ccr5 modulators - Google Patents

Piperidines as ccr5 modulators Download PDF

Info

Publication number
HRP20010478A2
HRP20010478A2 HR20010478A HRP20010478A HRP20010478A2 HR P20010478 A2 HRP20010478 A2 HR P20010478A2 HR 20010478 A HR20010478 A HR 20010478A HR P20010478 A HRP20010478 A HR P20010478A HR P20010478 A2 HRP20010478 A2 HR P20010478A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
piperidinyl
phenylpropyl
group
oxadiazol
alkyl
Prior art date
Application number
HR20010478A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luiza Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9922009.7A external-priority patent/GB9922009D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20010478A2 publication Critical patent/HRP20010478A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Description

Ovaj izum se odnosi na nove kemijske spojeve. Ove spojeve se upotrebljava osobito, iako ne isključivo, u obliku farmaceutskih pripravaka, osobito u svojstvu modulatora CCR5.
Ovaj izum se također odnosi na formulacije i oblike doziranja, koji sadrže ove spojeve, na upotrebu ovih spojeva u proizvodnji farmaceutskih formulacija ili oblika doziranja i na postupke tretiranja, osobito na tretiranje protuupalnih bolesti i stanja i na tretman i prevenciju HIV-1 i genetski vezanih retrovirusnih infekcija.
Spojevi iz ovog izuma mogu biti modulatori, osobito antagonisti, aktivnosti kemokinskog receptora CCR5, osobito onih koji djeluju na površinama nekih stanica ljudskog organizma. Modulatori receptora CCR5 mogu biti korisni u tretmanu i sprječavanju različitih upalnih bolesti i stanja, i u tretmanu i sprječavanju infekcije virusom HIV-1 i genetski srodnim retrovirusima.
Ime kemokin je skraćenica od "kemotaktički citokin" (chemotactic cytokin (chemokin). Kemokini obuhvaćaju veliku porodicu proteina sa zajedničkim važnim strukturnim svojstvima i sposobnošću privlačenja leukocita. U ulozi činitelja kemotaksije leukocita, kemokini igraju nezamjenljivu ulogu u privlačenju leukocita u razna tjelesna tkiva, u procesu bitnom i za upalu i za odgovor tijela na infekciju. Stoga što su kemokini i njihovi receptori ključni u patofiziologiji upalnih i infektivnih bolesti, sredstva aktivna u modulaciji, po mogućnosti u svojstvu antagonista, aktivnosti kemokina i njihovih receptora, upotrebljivi su u terapeutskom tretmanu takvih upalnih i infektivnih bolesti.
Kemokinski receptor CCR5 je od osobite važnosti u kontekstu tretiranja infektivnih bolesti. Receptor CCR5 je za kemokine, osobito za proteine upalnih makrofaga (MIP), označene kao MIP-1α i MIP-1β, i za protein reguliran nakon aktiviranja, a T-stanica ga normalno eksprimira i luči (regulated on activation normal T expressed and secreted protein, RANTES). Veza između modulatora, osobito antagonista CCR5 aktivnosti i terapeutske upotrebljivosti u tretiranju upalnih i HIV infekcija, i način na koji se tu vezu može demonstrirati, objašnjeni su detaljnije u nastavku.
U stanju tehnike u tijeku je detaljno ispitivanje različitih klasa modulatora aktivnosti kemokinskih receptora, osobito kemokinskog receptora CCR5. Reprezentativan prikaz su dali Mills i drugi: Međunarodni patent WO 98/25617, koji se odnosi na supstituirane arilpiperazine u svojstvu modulatora aktivnosti kemokinskih receptora. Međutim, sastavi koji se tamo opisuju nisu isti, niti ukazuju ove iz ovog izuma. Ostali opisi su: Međunarodni patenti WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; i WO 98/024325.
Ovaj izum se odnosi spojeve za koje se pogodno može smatrati da imaju četiri neovisno varijabilne regije, idući s lijeva na desno navedenog spoja: Regija α, Regija β, Regija γ i Regija δ, formule (I):
[Regija α]-[Regija β]-[Regija γ]-[Regija δ] (I)
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivate predlijekova. Spojevi iz ovog izuma mogu biti selektivni modulatori receptora CCR5, a strukturom nisu peptidi.
Spojevi navedeni kao primjer formulom (I), mogu sadržavati 1 ili više stereogenih centara, a ovaj izum obuhvaća navedene spojeve u njihovim razdvojenim i nerazdvojenim oblicima. Razdvojene oblike može se dobiti konvencionalnim načinima, npr. asimetričnom sintezom, upotrebom tekućinske kromatografije visoke performance, uz upotrebu kiralne stacionarne faze, ili kemijskim razdvajanjem, stvaranjem pogodnih soli ili derivata. Podrazumijeva se da posebni optički aktivni oblici spojeva iz ovog izuma, kao i njihove racemske smjese, variraju na uobičajen način, u pogledu njihovih bioloških svojstava, zbog kiralno ovisne konformacije aktivnog mjesta enzima, receptora itd.
Opis koji slijedi daje detalje posebnih ostataka koje sadrži svaka od navedenih Regija. Kako bi se prikazalo navedene detalje na sređen i koncizan način, svaka glavna grupa u svakoj Regiji je prikazana pojedinačnom crticom ("-"), a svaka slijedeća podjela unutar navedene grupe prikazana je s dvije, tri itd. crtica, prema potrebi.
U ovoj prijavi i u zahtjevima navođenje ranga ili klase grupa, primjerice (C1-C3) alkil, podrazumijeva se kao iskaz opisa i kao navođenje svakog člana ranga ili klase, uključujući izomere.
U skladu s ovim izumom daje se spoj formule (I):
[Regija α]-[Regija β]-[Regija γ]-[Regija δ] (I),
gdje:
[Regiju α] se bira iz grupe koju čine:
-A. komponente arilheterocikličkog supstituenta koje su:
--1. hetero–fenilmetilenski ostaci parcijalne formule (1.0.0):
[image]
(1.0.0),
---gdje: simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (1.0.0) na Regiju β, definiranu u nastavku;
---R5 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine izravna veza; –O–; –C(=O)–; –NR4–; i –S(=O)p–; gdje:
----R4 je vodik ili (C1-C2)alkil;
---R6 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi; –CN; –OH; i –C(=O)NH2;
---j je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2;
---m je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2;
---R7 i R8 su, svaki, član, kojeg se bira iz grupe koju čine –F, –Cl, –CO2R4, –OH, –CN, –CONR4aR4b, –NR4aR4b, –NR4aC(=O)R4b, –NR4aC(=O)OR4b, –NR4aS(=O)pR4b, –S(=O)pNR4aR4b, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki supstituiran s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl, zatim (C1-C2)alkoksikarbonila, (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi, gdje:
----p je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2;
----R4a i R4b se svakog neovisno bira između vodika i (C1-C2)alkila;
---ostatak, predstavljen parcijalnom formulom (1.0.1):
[image]
(1.0.1),
u parcijalnoj formuli (1.0.0) predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, ili biciklički benzo kondenzirani sustav prstenova, koji sadrži heterocikličku grupu, gdje navedena heterociklička grupa sadrži ukupno 5-6 članova, od kojih su 1-2 navedena člana dušik, a prisustvo izbornog drugog dušikovog atoma predstavljeno je s "[N]", a gdje se navedenu heterocikličku grupu ili sustav prstenova bira iz grupe koju čine: pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, indolil, indazolinil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil i kinazolinil; gdje:
----R12a je član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik; F, Cl; –CO2R4; okso, –OH; CN; NH2; NH(C1-C2)alkil; N(C1-C2)2dialkil; –CF3; (C1-C2)alkil; (C2-C4)alkenil; (C1-C4)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil i fenil; i gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil izborno supstituirani s 0-2 supstituenta R9, gdje:
-----R9 je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine F; Cl; –CO2R4; –OH; cijano; –CONR4aR4b; –NR4aR4b; –NR4aC(=O)R4b; –NR4aC(=O)OR4b; –NR4aS(=O)pR4b; –S(=O)pNR4aR4b; (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl; (C1-C2)alkoksikarbonila; (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi; a
----R12b je odsutan ili je član kojeg se bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C4)alkil; (C2-C4)alkenil; (C1-C2)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R9, gdje R9 ima istu vrijednost kao gore, s izuzetkom što ga se bira neovisno; a
2. hetero-fenilmetilenski ostaci parcijalne formule (1.1.0):
[image]
(1.1.0),
---gdje simbol "*", R5, R6, R7, R8, j i m su definirani gore, s izuzetkom što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u odnosu na gornju selekciju;
---ostatak, predstavljen parcijalnom formulom (1.1.1):
[image]
(1.1.1),
u parcijalnoj formuli (1.1.0) predstavlja:
----a. monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, 1 od navedenih članova je dušik, a Q se bira između O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, morfolinil i tiomorfolinil; ili
----b. monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, od kojih su dva navedena člana dušik, a trećeg ili četvrtog navedeni člana se neovisno bira između N, O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil; a
----R13a se bira iz grupe koju čine vodik; F; Cl; –CO2R4; okso; –OH; CN; NH2; NH(C1-C2)alkil; N(C1-C2)2dialkil; –CF3; (C1-C4)alkil; (C2-C4)alkenil; (C1-C2)alkoksi; (C3-C7)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11; gdje:
-----R11 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine F; Cl; –CO2R4; –OH; –CN; –CONR4aR4b, –NR4aR4b; –NR4aC(=O)R4b; –NR4aC(=O)OR4b; –NR4aS(=O)pR4b; –S(=O)pNR4aR4b; (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl; (C1-C2)alkoksikarbonila; (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi; a
----R13b je član, kojeg se bira iz grupe koju čine: vodik; (C1-C4)alkil; C2-C4)alkenil; (C1-C2)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; C(=O)(C1-C4)alkil; S(=O)2(C1-C4) alkil; i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11, gdje R11 ima istu vrijednost kao gore, izuzev što se bira neovisno;
-B. (supstituirani)–amido–arilni ili heterociklički ostatak, kojeg se bira iz grupe koja se sastoji od:
--1. alkil–, alkenil– i alkinil–supstituiranih-amido–arilnih ostataka parcijalne formule (2.0.0):
[image]
(2.0.0),
---gdje simbol "*", R4 i R6 su definirani gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore;
---A je član, kojeg se bira iz grupe koja se sastoji od:
----1. ostatka parcijalne formule (2.0.3)
[image]
(2.0.3),
-----gdje simboli R7, R8 i m su definirani gore, s izuzetkom što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore; a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka A za preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0);
----2. ostatak parcijalne formule (2.0.4):
[image]
(2.0.4),
koja predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, koju se bira iz grupe koju čine pirolil; pirazolil; imidazolil; piridinil; pirazinil; pirimidinil; gdje su simboli R12a i R12b definirani gore, s izuzetkom što se gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore; a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka A na druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0);
----3. ostatak parcijalne formule (2.0.5):
[image]
(2.0.5),
koja predstavlja
-----a. monocikličku heteroaromatsku grupu, koja sadrži ukupno 5 članova, od kojih je 1 navedeni član dušik, a Q se bira između O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; koju se bira iz grupe koju čine oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil; ili
-----b. monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, od kojih su dva navedena člana dušik, a treći ili četvrti navedeni član se neovisno bira između N, O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; koju se bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil; oksadiazolil i tiadiazolil; a
------gdje R13a i R13b i j su definirani gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovoj selekciji gore; a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka A za druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.2);
---R5a je član, kojeg se bira iz grupe koju čine izravna veza; –C(=O)– i –S(=O)2–;
---W1 je (1.) izravna veza; (2.) u slučaju kada R5a predstavlja –C(=O)– ili –S(=O)2, W1 je izravna veza ili (C1-C3)alkilen–, gdje svaki pojedini atom ugljika je supstituiran s 0-2 supstituenta R23, gdje R23 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine –F, –Cl; –CO2R4; –OH; –CN; (C1-C4)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; i fenil; gdje su navedeni alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11, gdje je navedeni R11 definiran gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovoj selekciji, gore; ili (3.) član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine ostaci parcijalnih formula (2.0.6) do uključujući(2.0.16):
[image] ,
----gdje simbol "→" označuje vezno mjesto ostatka W1 za atom dušika u parcijalnoj formuli (2.0.0), a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka W1 za druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0); a R4 je definiran gore, ali ga se bira na neovisnoj osnovi;
-----R24 se bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C4)alkil; a
----R25 i R26 se svakog neovisno bira iz grupe koju čine –OH; (C1-C2)alkil, supstituiran s 0-3 supstituenta, koje se bira između F i OH; i (C1-C2)alkoksi; i
---R27 se bira iz grupe koju čine (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil; gdje su navedene alkilne, alkenilne i alkinilne grupe koje sadrže R27, supstituirane s 0-3 supstituenta R28, gdje:
----R28 se bira iz grupe koju čine fenil; F ili Cl; okso; hidroksi; (C1-C2)alkil; (C1-C3)alkoksi; –C(=O)OR29; –C(=O)(C1-C4)alkil; –S(=O)2(C1-C4)alkil; –C(=O)NR29R30; –NR29R30; –NR29C(=O)R30; –NR29C(=O)OR30; –NR29S(=O)pR30 i –S(=O)2NR29R30, gdje:
-----R29 i R30 su, svaki neovisno, član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C4)alkil, supstituiran s 0-3 supstituenta, koje se bira iz grupe koju čine F i Cl;
--2. cikloalkil–supstituirani–amido–arilni ostaci parcijalne formule (2.1.0):
[image]
(2.1.0),
---gdje: A, W1, simbol "*", R4, R5a i R6 imaju istu vrijednost kao što je navedeno gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovoj selekciji gore; a
---R32 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine –(CH2)n–(C3-C7)cikloalkil, gdje n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2; u slučaju kada n je 0, tada α-ugljikov atom navedenog (C3-C7)cikloalkila je supstituiran s 0 ili 1 (C1-C4)alkila ili fenila, gdje su navedeni alkil ili fenil supstituirani s 0, 1 ili 2 CH3, OCH3, OH ili NH2; a u slučaju kada n je 1 ili 2, nastali metilen ili etilen je supstituiran s 0 ili 1 F; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; (C1-C4)alkilom ili fenilom; gdje su navedeni alkil ili fenil supstituirani s 0, 1 ili 2 CH3, OCH3, OH i NH2; zatim gdje je navedeni (C3-C7) cikloalkil supstituiran s 0-3 supstituenta R28, gdje je R28 definiran gore, ali ga se bira neovisno;
--3. arilni i heterociklo–supstituirani–amido–arilni ostaci parcijalne formule (2.2.0):
[image]
(2.2.0),
---gdje A; W1; simbol "*"; R4; R5a i R6 imaju iste vrijednosti kao gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore; a
---R35 se bira iz grupe koju čine fenil; furil; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranil; oksetanil; tienil; pirolil; pirolidinil; oksazolil; izoksazolil; tiazolil; izotiazolil; imidazolil; pirazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; triazolil; piridil; pirazinil; piridazinil; piperazinil; pirimidinil; piranil; azetidinil; morfolinil; paratiazinil; indolil; indolinil; benzo[b]furanil; 2,3-dihidrobenzofuranil; benzotienil; 1H-indazolil; benzimidazolil; benzoksazolil; benzizoksazolil; benzotiazolil; kinolinil; izokinolinil; ftalazinil; kinazolinil i kinoksalinil; gdje (1.) navedena grupa R35 može biti supstituirana na jednom ili više njenih atoma ugljika s 0-3 supstituenta R28, gdje R28 je definiran gore, izuzev što ga se bira neovisno; (2.) navedena grupa R35 je supstituirana na bilo kojem od njenih dušikovih atoma koji nije vezno mjesto navedenog arilnog ili heterocikličkog ostatka, s 0-3 supstituenta R13b, gdje R13b je definiran gore, izuzev što ga se bira neovisno; a (3.) navedena grupa R35 na svakom atomu sumpora, koji nije vezno mjesto sa navedenim heterocikličkim ostatkom, je supstituirana s 0-2 atoma kisika;
[Regija β] je alkilni element za premošćivanje parcijalne formule (3.0.0):
[image]
(3.0.0),
gdje:
--"*" je simbol koji označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (3.0.0) za Regiju α;
--"→" je simbol koji označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (3.0.0) za Regiju γ;
--R40 i R41 se neovisno bira iz grupe koju čine vodik; (C1-C2)alkil, uključujući dimetil; hidroksi i (C1-C3)alkoksi;
[Regija γ] je aza–monociklički ostatak parcijalne formule (4.0.0):
[image]
(4.0.0),
--gdje:
--"*" je simbol koji označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (4.0.0) za Regiju β spoja formule (I);
--"→" je simbol koji označuje kovalentnu vezu između bilo koga od atoma ugljika i navedenog aza–monocikličkog ostatka parcijalne formule (4.0.0) za Regiju δ;
--ostatak parcijalne formule (4.0.1):
[image] ,
u parcijalnoj formuli (4.0.0) predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno od 4-7 članova, od kojih je 1 navedeni član dušik, a navedena heterociklička grupa je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju u osnovi čine azetidinil, pirolidinil, piperidinil i azepinil;
---R45 je odsutan ili je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine u osnovi (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C2)alkoksi(C1-C2)alkil, CF3, –CO2R4, gdje je R4 definiran gore, okso, –OH, cijano, –C(=O)NR4aR4b, –NR4aR4b, –NR4aC(=O)R4b, –NR4aC(=O)OR4b, –NR4aS(=O)pR4b i –S(=O)pNR4aR4b, (C1-C2)alkoksikarbonil, –(C1-C2)alkilkarbonil, (C1-C2)alkilkarboniloksi i (C1-C2)alkoksi(C1-C2)alkil; a podrazumijeva se da je u ostatku parcijalne formule (4.0.0) supstituent R45 vezan za 1 njen atom ugljika; gdje:
---R4a i R4b se svakog neovisno bira između vodik i (C1-C2)alkil;
--R46 je odsutan ili je član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C4)alkil supstituiran s 0 ili 1 supstituentom, kojeg se neovisno bira između (C1-C2)alkoksi i –CO2R4, gdje je R4 definiran gore, i →O; a podrazumijeva se da u slučaju kada se izabere da supstituent R46 nije odsutan, da je tada navedeni atom dušika u navedenom ostatku parcijalne Formule (4.0.0) u kvaternarnom obliku;
[Regija δ] je (supstituirani)–heterociklički ostatak, kojeg se bira iz grupe koju čine:
-1. heterociklički ostatak parcijalne formule (5.3.0):
[image] ,
--gdje simbol "*" označuje vezno mjesto parcijalne formule (5.3.0) na Regiju γ; Q je N, O ili S, a
--parcijalnu formulu (5.3.0) predstavlja:
---a. monociklička heterociklička grupa, koja sadrži ukupno 5 članova, od kojih je 1 navedeni član dušik, a drugi navedeni član se bira između O i S, gdje navedeni S može biti u sulfoniranom obliku, a gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil; ili
---b. monociklička heterociklička grupa, koja sadrži ukupno 5 članova od kojih je 1 navedeni član dušik, a drugi navedeni član se bira između O i S, gdje navedeni S može biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; a gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil; a
--R90a i R90b se svakog neovisno bira iz grupe koju čine vodik, –(C1-C2)alkilkarbonil; –(C1-C4)alkil, –(CH2)n(C3-C7)cikloalkil; –(C2-C3)alkenil; –(CH2)n(fenil) i –(CH2)n(HET1), gdje n je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 0, 1 i 2; i gdje su navedeni (C1-C4)alkil, alkenil, cikloalkil, fenil i HET1 grupa koju je neovisno supstituirana s 0-3 supstituenta R91, gdje:
---j ima gore navedenu vrijednost, ali ga se bira na neovisnoj osnovi;
---HET1 je heterociklička grupa, koju se bira iz grupe koju čine tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, paratiazinil i morfolinil, gdje:
----R91 se bira iz grupe koju čine –F, –Cl, –CO2R4, okso, –OH, –CN, –CONR93R94, –NR93R94, C(=O)(C1-C4)alkil, –NR93C(=O)R94, –NR93C(=O)OR94, –NR93S(=O)R94 i –S(=O)NR93R94, (C1-C4)alkil i (C1-C4) alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl, (C1-C2)alkoksikarbonila, (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi, gdje:
-----R93 i R94 je, svaki, član kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C2)alkil; i
--2. heterociklički ostatak parcijalne formule (5.4.0):
[image] ,
---gdje R90a, R90b i j imaju iste vrijednosti kao gore, ali ih se bira neovisno.
Skreće se pažnja na našu pridruženu prijavu pod brojevima P60190WO i P60191WO.
Važan aspekt ovog izuma je ograničenje na Regiju γ. Pridruženi slučaj se odnosi na alternativna ograničenja formule (I).
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske formulacije i oblike doziranja koji sadrže kao aktivni sastojak spoj formule I. Obuhvaćeni su također upotreba spoja formule I u proizvodnji formulacije ili oblika doziranja i postupci tretmana.
[Regija α] je na lijevoj strani modulatora receptora CCR5 iz ovog izuma. Ova regija definirana kao Regija α može sadržavati ostatak, kojeg se bira iz nekoliko različitih klasa komponenata supstituenta, koje sve mogu biti, a i poželjno je, izosteri jedna u odnosu na drugu.
Prva klasa komponenata supstituenta Regije α (pod A.) su heterociklički fenilmetilenski ostaci, kao oni opisani u nastavku. Poželjna grupa realizacija heterocikličkih fenilmetilenskih ostataka (pod A.1.) sadrži grupu koju čine fenilmetilenski ostaci parcijalne formule (1.0.0):
[image]
(1.0.0),
Supstituent R5 je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine izravna veza; –O–; –C(=O)–; –NR4- i –S(=O)p–; gdje R4 je vodik ili (C1-C2)alkil.
Supstituent R6 je član kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine vodik; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi; –C(=O)NH2; –CN; i –OH. Najpoželjnije je da je R6 vodik i da nema supstituenata u ovom položaju.
U parcijalnu formulu (1.0.0) su uključene njene varijacije položajnih izomera, koje nisu pokazane, ali koje se javljaju kada su izborni supstituenti R7 i R8 različiti. Supstituenti R7 i R8 su prisutni jednom ili dvaput ili uopće nisu prisutni, što je prikazano njihovim označavanjem kao "(R7)m" i "(R8)m", gdje m je definiran kao cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2. U najpoželjnijim realizacijama ovog izuma m je 0, iako u alternativnim realizacijama m je 1.
Supstituenti R7 i R8 su –F; –Cl; –CO2R4; –OH; –CN; –CONR4aR4b; –NR4aR4b; –NR4aC(=O)R4b; –NR4aC(=O)OR4b; –NR4aS(=O)pR4b; –S(=O)pNR4aR4b; (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između –F i –Cl; (C1-C2)alkoksikarbonila; (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi. S druge strane, supstituente R4a i R4b se bira između vodika i (C1-C2)alkila. U pogledu grupa supstituenata R7 i R8 poželjno je da su odsutne (m = 0), a ukoliko su prisutne, da budu metil, ciklopropil, ciklobutil, metoksi, –COOH, –OH, –F, –Cl, –COO(C1-C2)alkil ili CF3. Od ovog izbora, najpoželjniji izbor supstituenta za R7 i R8 je da su oni odsutni ili da su –F ili –Cl.
R5 definiran formulom (1.0.0), poželjno je da je izravna veza. Ostatak R5 se može alternativno birati između –O–, –C(=O)–, –NR4–, gdje je R4 vodik ili (C1-C2)alkil, i –S(=O)p–.
U parcijalnoj formuli (1.0.0), prisustvo supstituenta R12a određeno je supskriptom "j", koji je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 0, 1 i 2. Ukoliko j je 0, tada će biti odsutan supstituent R12a. Ukoliko j je 1 ili 2, bit će prisutni 1 ili 2 supstituenta R12a, a oni mogu biti vezani za atom ugljika u parcijalnoj formuli (1.0.0).
R12a je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine vodik, –F, –Cl, –CO2R4, gdje je R4 vodik ili (C1-C2)alkil, kao što je već definirano gore, zatim –okso, –OH, –CN, –NH2, –NH(C1-C2)alkil, –N(C1-C2)2dialkil, –CF3, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C1-C4)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i fenil, gdje su navedene alkilna, alkenilna, alkoksi, cikloalkilna i fenilna grupa supstituirane s 0-2 supstituenta R9, gdje je R9 član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine –F, –Cl, –CO2R4 gdje R4 je vodik ili (C1-C2)alkil, –OH, cijano, –CONR4aR4b, –NR4aR4b, –NR4aC(=O)R4b, –NR4aC(=O)OR4b, –NR4aS(=O)pR4b, –S(=O)pNR4aR4b, (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl, (C1-C2)alkoksikarbonila, (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi.
Ukoliko je prisutan supstituent R12a, a predstavlja ga alkilna, alkenilna, alkoksi, cikloalkilna ili fenilna grupa, on može izborno biti mono- ili di-supstituiran, redom s dodatnim supstituentom R9, kojeg se neovisno bira iz gore navedenih grupa. Ovaj je osobito (C1-C4)alkil, supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl. U skladu s tim, supstituent –CF3 je poželjna definicija za R9 u spojevima parcijalne formule (1.0.0).
Supstituent R12b je izravno vezan za atom dušika heterocikličke grupe navedene u parcijalnoj formuli (1.0.0), a njegovo prisustvo je označeno supskriptom "j", koji je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2. Ukoliko j je 0, tada je supstituent R12b odsutan. U tom slučaju atom dušika je vezan kovalentnom dvostrukom vezom za susjedni atom u heterocikličkoj grupi, označenoj u parcijalnoj formuli (1.0.0). Ukoliko j je 1 ili 2, bit će 1 ili 2 supstituenta R12b vezana za atom dušika heterocikličke grupe označene u parcijalnoj formuli (1.0.0). Ukoliko su vezana takva dva supstituenta R12b, atom dušika je u kvaternarnom obliku. Supstituent R12b se neovisno bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C1-C2)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R9, gdje R9 ima istu vrijednost kao što je R9 definira gore, izuzev što ga se bira neovisno od njega.
Grupa prikazana parcijalnom formulom (1.0.1):
[image]
(1.0.1),
predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, ili benzo-kondenzirani biciklički sustav prstenova, koji sadrži navedenu heterocikličku grupu, gdje navedena heterociklička grupa sadrži ukupno 5-6 članova, od kojih su 1 ili 2 od navedenih članova dušik, a prisustvo izborno drugog dušikovog atoma je predstavljeno s "[N]"; gdje se navedenu heterocikličku grupu ili sustav prstenova bira iz grupe koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, indolil, indazolinil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil i kinazolinil.
Heterociklički ostaci koji sadrže N iz parcijalne formule (1.0.0) su neke od slijedećih poželjnih realizacija Regije α, a predstavljeni su parcijalnim formulama (1.0.4) do uključujući (1.0.10):
[image] .
Slijedeća grupa heterocikličkih fenilmetilenskih ostataka koja sadrži N (u okviru A.2) obuhvaća nekoliko subgeneričkih grupa unutar parcijalne formule (1.1.0):
[image]
(1.1.0),
gdje simbol "*" i R5, R6, R7, R8, j i m su definirani gore; a R13a je član kojeg se bira iz grupe koju čine vodik, F, Cl, –CO2R4, okso, –OH, CN, NH2, NH(C1-C2)alkil, N(C1-C2)2dialkil, –CF3, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C1-C2)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11, gdje je R11 član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine F, Cl, –CO2R4, –OH, –CN, –CONR4aR4b; –NR4aR4b; –NR4aC(=O)R4b; –NR4aC(=O)OR4b; –NR4aS(=O)pR4b; –S(=O)pNR4aR4b; (C1-C4)alkil uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi neovisno supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl; (C1-C2)alkoksikarbonila; (C2-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi; a R13b se bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C1-C2)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, C(=O)(C1-C4)alkil, S(=O)2(C1-C4)alkil i fenil, gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11, gdje R11 ima istu vrijednost kao gore, izuzev što se bira neovisno.
Ostatak parcijalne formule (1.1.1):
[image]
(1.1.1),
predstavlja, između ostalog, monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 članova, od kojih je 1 navedeni član dušik, a Q se bira između O i S.
Heterocikličku grupu može se birati iz grupe koju čine oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, morfolinil i tiomorfolinil.
Ostaci parcijalne formule (1.1.0) koji sadrže grupu parcijalne formule (1.1.1) vode do slijedećih poželjnih realizacija Regije α, predstavljene parcijalnim formulama (1.1.3)-(1.1.9):
[image] .
Alternativne poželjne realizacije heterocikličke grupe može se birati iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil.
Slijedeće poželjne realizacije Regije α predstavljaju parcijalne formule (1.1.20) do uključujući (1.1.24):
[image] .
Slijedeću klasu, u kojoj su ostaci Regije α (pod B) (supstituirani)–amido–arilni ili –heterociklički ostaci, može se neovisno birati iz nekoliko grupa, kao što je detaljnije opisano u nastavku.
Prva takva klasa (supstituiranih)–amido–arilnih ili –heterocikličkih ostataka Regije α su spojevi u kojima je amido–arilni ili –heterociklički ostatak grupe supstituiran s alkil–, alkenil– ili alkinil–, kao što predstavlja parcijalna formula (2.0.0):
[image]
(2.0.0),
gdje simbol "*", R4 i R6 i m, R7 i R8 su detaljnije opisani u definiciji A, definirani gornjim parcijalnim formulama, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno.
Ostatak A u parcijalnoj formuli (2.0.0) je član kojeg se neovisno bira iz grupe koju čini nekoliko različitih klasa ostataka, kao što će se razmotriti u nastavku. Prva klasa je predstavljena parcijalnom formulom (2.0.3) i poželjna je realizacija ovog izuma:
[image]
(2.0.3),
gdje simboli R7, R8 i m su definirani detaljnije u parcijalnim formulama gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama u navedenim parcijalnim formulama gore; a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka A za druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0).
Ostale realizacije ostatka A opisane su parcijalnim formulama (2.0.4) i (2.0.5). Parcijalna formula (2.0.4) je:
[image]
(2.0.4),
koja predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, koju se bira iz grupe koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil i pirimidinil. Treba naglasiti da su u ostatku parcijalne formule (2.0.3) simboli R12a i R12b i supskript "j", koji određuje njihovo prisustvo, definirani detaljnije u parcijalnim formulama gore, s izuzetkom što "j" je 0 ili 1, a sve gore navedene supstituent bira se neovisno u njihovim gornjim selekcijama; i simbol "*" pokazuje vezno mjesto ostatka A s drugim, preostalim dijelovima parcijalne formule (2.0.0).
Ostale realizacije ostatka A su označene parcijalnom formulom (2.0.5)
[image]
(2.0.5),
koja predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 članova od kojih je 1 navedeni član dušik, a Q se bira između O i S, gdje navedeno S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2. Navedena heterocikličku grupu može se birati iz grupe koju čine oksazolil izoksazolil, tiazolil, i izotiazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Neophodno je da R13a i R13b i supskript "j", koji određuje njihovo prisustvo, budu definirani kao u parcijalnim formulama gore, izuzev što "j" je 0 ili 1 i što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama u parcijalnim formulama gore; a simbol "*" pokazuje vezno mjesto ostatka A na druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0).
Grupa R5a se bira između izravne veze, –C(=O)– i –S(=O)2–. U poželjnim realizacijama ovog izuma R5a je izravna veza. Međutim, ukoliko R5a predstavlja –CO– ili –SO2–, dvovalentni ostatak W1 se dodatno definira tako da obuhvati i značenje izravne veze.
U parcijalnoj formuli (2.0.0) R27 je član kojeg se bira iz grupe koju čine (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil, gdje navedene alkil, alkenil i alkinilne grupe koje sadrže R27 mogu biti supstituirane s 0-3 supstituenta R28, gdje se R28 bira iz grupe koju čine F, Cl, okso, hidroksi, (C2-C2)alkil, (C1-C3)alkoksi, –C(=O)OR29, C(=O)(C1-C4)alkil, –S(=O)2(C1-C4)alkil, –C(=O)NR29R30, –NR29R30, –NR29C(=O)R30, –NR29C(=O)OR30, –NR29S(=O)2R30 i –S(=O)2NR29R30, gdje R29 i R30 se neovisno bira između vodika i (C1-C4)alkila.
Ostatak W1 je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine dvovalentni ostaci parcijalnih formula (2.0.6) do uključujući (2.0.16):
[image] ,
gdje simbol "�" pokazuje vezno mjesto ostatka W1 za atom dušika u parcijalnoj formuli (2.0.0), a simbol "*" pokazuje vezno mjesto ostatka W1 s ostatkom R27, koji predstavlja preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0); dok R25 i R26 su, svaki neovisno, član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C2)alkil supstituiran s 0 ili1 supstituentom, kojeg se neovisno biraju između F i OH, i (C1-C2)alkoksi.
Element za premošćivanje –N(R4)–W1– može alternativno predstavljati ili sadržavati nekoliko različitih funkcionalnosti. Prva, i najpoželjnija od njih je amidna funkcionalnost, koju se može predstaviti kao –NR4–C(=O)–. Drugi tipovi funkcionalnosti su sulfonamido i ureido ostaci, koji ulaze u opseg parcijalnih formula (2.0.6)-(2.0.16).
Poželjne alkilne i alkenilne grupe R27 su: metil, etil, izo-propil, t-butil i propenil (alil). Ove alkil i alkenilne grupe može se supstituirati s 0-3 supstituenta R28. Poželjno je da ukoliko je supstituent prisutan, da je to 1 supstituent, kojeg se neovisno bira između: F, Cl, OH, CF3, CH3, OCH3, CN, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3, NCH3(COCH3) i NH2. Prema tome, grupe parcijalne formule (2.0.0), poželjne realizacije ovog izuma, koje čine Regiju α, su slijedeći ostaci parcijalnih formula (2.0.30) do uključujući (2.0.36):
[image] ,
Druga klasa (supstituiranih)–amido–arilnih ostataka sadržanih u Regiji α, su one u kojima je amido–arilni dio grupe supstituiran s –(cikloalkilom) ili –alkil(cikloalkilom), kao što je prikazano parcijalnom formulom (2.1.0).
[image]
(2.1.0),
gdje A, W1, simbol "*" i R4, R5a, R6 i m, R7 i R8 u slijedećoj definiciji A, imaju iste vrijednosti navedene u gornjim parcijalnim formulama, izuzev što se gore navedene supstituente bira neovisno od njihovih selekcija gore. R32 je član kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine –(CH2)n(C3-C7)cikloalkil, gdje n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2; u slučaju kada n predstavlja 0, tada atom α-ugljika navedenog (C3-C7)cikloalkila može biti supstituiran s (C1-C4)alkilom ili fenilom, gdje navedeni alkil ili fenil mogu biti supstituirani s 1 ili 2 CH3, OCH3, OH ili NH2; a u slučaju da n je 1 ili 2, nastalu metilensku ili etilensku grupu može se supstituirati s F, Cl, CN, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (C1-C4)alkilom ili fenilom. Treba također još primijetiti da se osnovnu (C3-C7)cikloalkilnu grupu, koja sadrži R32, može također supstituirati s 0-3 supstituenta R28, gdje R28 ima istu vrijednost kao što je gore navedeno, u pogledu supstituenata grupe R27 unutar parcijalne formule (2.0.0), ali ih se bira neovisno od nje.
Reprezentativne cikloalkilne i alkilcikloalkilne grupe unutar opsega R32 su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklibutiletil, ciklopentilpropilmetil i ciklopentilmetil. Poželjniji pojedinačni supstituenti za ove cikloalkilne i alkilcikloalkilne grupe su F, Cl i CN, a osobito OH, OCH3 i NH2. Prema tome, grupe parcijalne formule (2.1.0), poželjne realizacije za Regiju α, su parcijalnih formula (2.1.3) do (2.1.10).
[image]
Treća klasa (supstituiranih)–amido–arilnih ostataka Regije α je ona u kojoj je amido–arilni dio grupe supstituiran s aril– i heterociklil–supstituiranim–amido–arilnim ostacima parcijalne formule (2.2.0).
[image]
(2.2.0),
gdje A, W1, simbol "*" i R4, R5a, R6 i m, R7 i R8 u definiciji A, imaju istu vrijednost kao gore, izuzev što se sve navedene supstituente bira neovisno.
Ostatak R35 može se birati iz grupe koju čine fenil, furil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil, tienil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperazinil, pirimidinil, piranil, azetidinil, morfolinil, paratiazinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzotienil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzodiazolil, kinolinil, izokinolinil, ftalazinil, kinazolinil i kinoksalinil.
Poželjne vrijednosti R35 su fenil, pirolil, oksazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, triazolil, indolil, benzimidazolil, benzotriazolil, kinolinil, tienil, furfuril, benzofuranil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil i benzoksazolil i benzoksadiazolil. Najpoželjniji su tetrahidropiranil, oksetanil, azetidinil i tetrahidrofuranil. Grupu R35 može se supstituirati s 3 supstituenta R28, gdje R28 ima istu vrijednost kao što je definirano gore, ali je se bira neovisno.
Alternativne arilne i heterocikličke grupe koje ulaze u opseg R35 su fenil, pirolil, imidazolil, piridil, oksazolil, furil i benzofuranil. Poželjni jednostruki ili dvostruki supstituenti za ove grupe su –CN, –F, –Cl, –CONH2, –CH3, –CF3 i –OCH3.
Prema tome, grupe parcijalne formule (2.2.0) poželjne realizacije za Regiju α, su parcijalnih formula (2.2.3) do (2.2.14).
[image]
[Regija β] sadrži element za premošćivanje između gore opisane Regije α i Regije γ opisane niže.
Alkilni element za premošćivanje Regije β sadrži ostatak parcijalne formule (3.0.0):
[image]
(3.0.0),
gdje simbol "*" predstavlja vezno mjesto alkilnog ostatka elementa za premošćivanje parcijalne formule (3.0.0) za Regiju α modulatorskog spoja formule (I); a simbol "�" predstavlja vezno mjesto alkil ostatka elementa za premošćivanje parcijalne formule (3.0.0) na Regiju γ modulatorskog spoja formule (I). Supstituente R40 i R41 se oba neovisno bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C2)alkil, uključujući dimetil, zatim hidroksi i (C1-C3)alkoksi, pod uvjetom da samo 1 od R40 i R41 može biti (C1-C3)alkoksi ili hidroksi, a drugi od R40 i R41 se bira između vodika i (C1-C2)alkila, uključujući dimetil.
Prema tome, R40 i R41 mogu biti vodik, metil, etil, dimetil, tj. dvije metilne grupe pripojene na 1 atom ugljika za koji su vezani R40 ili R41, zatim hidroksi, metoksi, etoksi ili propoksi.
Neke reprezentativne realizacije alkilnih elemenata za premošćivanje parcijalne formule (3.0.0) su slijedeći ostaci parcijalnih formula (3.0.1) do uključujući (3.0.7):
[image] .
U najpoželjnijim realizacijama modulatorskih spojeva iz ovog izuma, R40 i R41 su oba vodik, a alkilni element za premošćivanje parcijalne formule (3.0.0) je nesupstituirani etilen. U poželjnim realizacijama može biti prisutan 1 metil, hidroksi ili metoksi supstituent, što daje alkilni elemente za premošćivanje, poput onih ilustriranih parcijalnim formulama (3.0.8) do (3.0.10):
[image] .
[Regija γ] sadrži člana kojeg se bira iz grupe koju čine ostaci parcijalne formule (4.0.0):
[image]
(4.0.0),
gdje simbol "*" predstavlja vezno mjesto aza–monocikličkog ostatka parcijalne formule (4.0.0) na Regiju β, a "→" je simbol koji predstavlja vezno mjesto za Regiju δ. Potrebno je da u ostacima parcijalne formule (4.0.0) atom dušika kovalentno veže navedeni heterociklički ostatak na Regiju β.
Heterociklički ostatak parcijalne formule (4.0.1):
[image] ,
koji čini dio parcijalne formule (4.0.0), predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 4-7 članova, od kojih je 1 navedeni član dušik, a navedena heterociklička grupa je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju u osnovi čine azetidinil, pirolidinil, piperidinil i azepinil, koju se također može nazivati i homopiperidinil. U pogledu ostataka parcijalne formule (4.0.0), koji definiraju Regiju χ, to su slijedeće grupe, predstavljene parcijalnim formulama (4.0.2) do (4.0.5):
[image] .
Gore definirani ostaci formula (4.0.0) izborno su monosuptituirani s R45, gdje R45 je odsutan ili je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju u osnovi čine (C1-C4) alkil, uključujući dimetil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C2)alkoksi(C1-C2)alkil, –CF3, –CO2R4 gdje je R4 definiran gore, okso, –OH, –CN, –C(O)NR4aR4b, –NR4aR4b, –NR4aR4b, –NR4aC(=O)R4b, –NR4aC(=O)OR4b, –NR4aS(=O)pR4b, –S(=O)pNR4aR4b, gdje se R4a i R4b svaki neovisno, bira između vodika, (C1-C2) alkila, (C1-C2)alkoksikarbonila, (C1-C2)alkilkarbonila, (C1-C2)alkilkarboniloksi i (C1-C2) alkoksi(C1-C2)alkila. Podrazumijeva se da je u ostacima parcijalne formule (4.0.0) supstituent R45 vezan za 1 atom ugljika ranije opisane heterocikličke grupe. Podrazumijeva se još da ukoliko se R45 definira kao (C1)alkil, da se metilni supstituent može naći 2 puta na istom atomu ugljika ove heterocikličke grupe, tj. da je dimetilni supstituent.
Supstituentska grupa R46 je odsutna ili je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju u osnovi čine vodik, (C1-C4)alkil, supstituiran s 0 ili 1 supstituentom, kojeg se neovisno bira između (C1-C2)alkoksi i –CO2R4, gdje R4 je definiran gore, i ��. Podrazumijeva se da u slučaju kada se supstituent R46 odabere tako da nije odsutan, on dovodi do toga da je navedeni dušik i navedeni ostatak parcijalne formule (4.0.0) u kvaternarnom obliku. Međutim, obično su kvaternarni oblici spojeva iz ovog izuma manje poželjni, nego njihovi oblici koji nisu kvaternarni, iako stručnjak u ovom području tehnike lako može predvidjeti da neka od posebnih realizacija može imati pogodnija svojstva u njihovom kvaternarnom obliku, nego kada nije u kvaternarnom obliku.
Iako je poželjno da ostaci parcijalne formule (4.0.0) budu nesupstituirani, tj. da je R45 odsutan, neki primjeri supstituiranih ostataka obuhvaćeni opsegom poželjnih realizacija ovog izuma, su prikazane parcijalnim formulama (4.0.6) do uključujući (4.0.13):
[image] .
[Regija δ] predstavlja desnu stranu spoja formule (I) i vezana je izravno na Regiju γ, opisanu gore. Regija δ spoja formule (I) sadrži dvije potklase (supstituiranih)–heterocikličkih ostataka.
Prvu potklasu ovih heterocikličkih ostataka bira se između onih predstavljenih parcijalnom formulom (5.3.0):
[image] ,
gdje simbol "*" pokazuje vezno mjesto parcijalnih formula (5.3.0) na Regiju γ, Q je N, O ili S, a R90a i R90b, se neovisno bira iz grupe koju čine vodik, –(C1-C2)alkilkarbonil, –(C1-C4)alkil, –(CH2)n(C3-C7)cikloalkil, –(C2-C3)alkenil, –(CH2)n(fenil) i –(CH2)n(HET1), gdje n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2. Osim toga, j ima istu vrijednost kao gore, ali ga se bira neovisno. Poželjnije je da j je 0, u kom slučaju je supstituent R90b odsutan. Međutim, poželjne realizacije ovog izuma obuhvaćaju također i one u kojima j predstavlja 1, a R90b je metil.
Heterocikličku grupu HET1 može se izabrati iz grupe koju čine tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, paratiazinil, morfolinil.
Gore navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, fenilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s do 3 supstituenta R91, koje se neovisno bira iz grupe koju čine F, Cl, –C(=O)OR93, –okso, –OH, –CN, C(=O)(C1-C4)alkil, S(=O)2(C1-C4)alkil, –CONR93R94, –NR93R94, –NR93C(=O)R94, –NR93C(=O)OR94, –NR93S(=O)2R94, –S(=O)2NR93R94, (C1-C4)alkil uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, svaki supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl, (C1-C2) alkoksikarbonil, (C1-C2)alkilkarbonil i (C1-C2)alkilkarboniloksi, gdje je svaki od R93 i R94 član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C2)alkil.
Heterociklička grupa koja čini dio ostatka parcijalne formule (5.3.0), može biti peteročlana monociklička grupa koja sadrži dva ili više N, O ili S, primjerice, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil.
Poželjne realizacije su obuhvaćene formulama (5.3.5) do (5.3.9):
[image] .
Prema tome, poželjne realizacije spojeva iz ovog izuma, koje sadrže ostatke koji definiraju Regiju δ, u skladu s parcijalnom formulom (5.3.0), su one predstavljene parcijalnim formulama (5.3.15) do (5.3.26):
[image] .
Drugu potklasu ostataka (pod C.2.), koja definira Regiju δ, može se birati između onih koje predstavlja parcijalna formula (5.4.0):
[image] ,
gdje Q, R90a i R90b imaju istu vrijednost kao što je definirano gore, ali ih se bira neovisno.
Heterociklička grupa može biti ista kao u formuli (5.3.0), izuzev što je na mjestu vezanja atoma dušika. Prema tome, to vodi do formula (5.4.5) do (5.4.8):
[image] .
Slijedeće poželjne realizacije Regije δ su predstavljene parcijalnim formulama (5.4.10) do (5.4.17):
[image] .
Spojeve ovog izuma može se upotrebljavati u obliku kiselina, estera ili drugih kemijskih derivata. Unutar opsega ovog izuma također je upotreba ovih spojeva u obliku farmaceutski prihvatljivih soli deriviranih iz raznih organskih i neorganskih kiselina i alkalija, u skladu s postupcima dobro poznatim u stanju tehnike. Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol" ovdje se upotrebljava za označavanje aktivnog sastojka koji sadrži spoj formule (I) upotrebljen u obliku njegove soli, osobito kada navedena sol prijenosi na navedeni aktivni sastojak poboljšana farmakokinetička svojstva, u usporedbi sa slobodnim oblikom navedenog aktivnog sastojka, ili drugog ranije opisanog oblika soli.
Farmaceutski prihvatljiva sol navedenog aktivnog sastojka može također aktivnom sastojku dati željeno farmakokinetičko svojstvo koje on ranije nije posjedovao, a može čak i pozitivno utjecati na farmakodinamiku navedenog aktivnog sastojka, u smislu njegove terapeutske aktivnosti u tijelu.
Farmakokinetička svojstva navedenog aktivnog sastojka na koja se može povoljno utjecati su, npr. način na koji se navedeni aktivni sastojak transportira kroz stanične membrane, što za uzvrat može izravno i pozitivno utjecati na apsorpciju, distribuciju, biotransformaciju i izlučivanje navedenog aktivnog sastojka. Iako je način primjene farmaceutskog pripravka važan, a različiti anatomski, fiziološki i patološki činitelji mogu kritično utjecati na biološku dostupnost; topivost navedenog aktivnog sastojka obično ovisi o karakteru osobitog oblika njegove soli kojeg se koristi. Osim toga, vodena otopina može omogućiti najbržu apsorpciju aktivnog sastojka u organizam tretiranog pacijenta, dok lipidne otopine i suspenzije, kao i kruti oblici doziranja mogu usporiti apsorpciju. Oralna primjena navedenog aktivnog sastojka je najpoželjniji način primjene iz razloga sigurnosti, pogodnosti i ekonomičnosti, ali apsorpcija takvih oralnih oblika doziranja može biti pod nepovoljnim utjecajem fizičkih karakteristika, poput polarnosti, povraćanja izazvanog nadražajem želučanocrijevnih sluznica, oštećenja izazvanog probavnim enzimima i niskim pH, nepravilne apsorpcije ili peristaltike u prisustvu hrane ili drugih lijekova i metabolizma od strane enzima iz sluznice, crijevne flore i jetre. Formulacije navedenog aktivnog sastojka u različite oblike farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti djelotvorne u prevladavanju i ublažavanju 1 ili više gore navedenih problema na koje se nailazi prilikom apsorpcije oblika za oralno doziranje.
Dobro poznate farmaceutski prihvatljive soli su, ali nisu time ograničene, acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bezilat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glukonat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, izetionat, laktat, laktobionat, maleat, mandelat, metansufonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfonat, pikrat, pivalat, propionat, salicilat, natrij-fosfat, stearat, sukcinat, sulfat, sulfosalicilat, tartarat, tiocijanat, tiomalat, tosilat i undekanoat.
Alkalne soli spojeva ovog izuma su, ali se time ne ograničavaju, amonijeve soli, soli alkilnih metala, poput natrija i kalija, soli zemnoalkalnih metala, poput kalcija i magnezija, soli organskih alkalija, poput dicikloheksilamina, meglumina, N-metil-d-glukamina, tris-(hidroksimetil)-metilamina (trometamina) i soli s aminokiselinama, poput arginina, lizina itd. Spojevi iz ovog izuma koji imaju grupe s alkalnim dušikom, mogu se kvaternizirati agensima poput (C1-C4)alkilhalida, npr. metil, etil, izo-propil i terc-butil klorid, bromid i jodid; di(C1-C4)alkilsulfat, npr. dimetil, dietil i diamil sulfati; (C10-C18)alkilhalida, npr. decil, dodecil, lauril, miristil i stearil klorid, bromid i jodid; i aril–(C1-C4)alkilhalida, npr. benzil-klorid i fenetilbromid. Te soli omogućuju dobivanje i u vodi topivih i u ulju topivih spojeva iz ovog izuma.
Među gore navedenim farmaceutskim solima, one poželjne su, ali se time ne ograničavaju, acetat, bezilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisulfat, hipurat, hidroklorid, hidrobromid, izotionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrij-fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartarat, tiomalat, tosilat i trometamin.
Oblici višestrukih soli su uključene u opseg ovog izuma, ukoliko spoj ovog izuma sadrži više od jedne grupe koje su u stanju tvoriti takve farmaceutski prihvatljive soli. Primjeri tipičnih oblika višestrukih soli su, ali nisu time ograničeni, bitartarati, diacetati, difumarati, dimeglumati, difosfati, dinatrij i trihidroklorid.
Spojeve iz ovog izuma može se primjenjivati same, ali ih se obično primjenjuje u smjesi s 1 ili više farmaceutskih dodataka, razrjeđivača ili podloga, koje se bira prema namijenjenom načinu primjene i standardnoj farmaceutskoj praksi.
Primjerice, spojeve formule (I) može se primjenjivati oralno ili podjezično u obliku tableta, kapsula, ovula, ljekovitih napitaka, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati arome i sladila, u primjenama s neposrednim ili kontroliranim oslobađanjem.
Takve tablete mogu sadržavati dodatke, poput mikrokristalne celuloze, laktoze, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dikalcij-fosfata i glicina, dezintegranse poput škroba (po mogućnosti škrob iz kukuruza, krumpira i tapioke) alginske kiseline i nekih kompleksnih silikata, zatim granulacijskih veziva, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i agacije. Osim toga, može se uključiti i maziva, poput magnezij-stearata, natrij-laurilsulfata i talka.
Može se također upotrebljavati krute pripravke slične vrste za punjenje želatinskih kapsula. Poželjni dodaci u tom pogledu su laktoza ili mliječni šećer, kao i visokomolekulski polietilenglikoli. Za vodene suspenzije i/ili ljekovite napitke, spojeve formule (I) može se kombinirati s različitim sladilima i aromama, bojama i bojilima, s emulgatorima i/ili sredstvima za suspendiranje i s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilenglikola i glicerina, i njihovih kombinacija.
Spojeve formule (I) može se također injicirati parenteralno, primjerice, intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intraventikularno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno, ili potkožno, ili ih se može primjenjivati tehnikama infuzije. Najbolje ih se upotrebljava u obliku sterilne vodene otopine, koja može sadržavati i druge tvari, primjerice, dovoljno soli ili glukoze kako bi se otopinu učinilo izotoničnom s krvlju. Pogodno je da se vodene otopine puferira (po mogućnosti na pH 3-9), ukoliko je to neophodno. Dobivanje pogodnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima se jednostavno obavlja standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Prilikom oralne i parenteralne primjene na ljudskim pacijentima razina dnevne doze spojeva formule (I) je obično od 1 µg/kg do 25 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama).
Tako, tablete ili kapsule spoja formule (I) mogu sadržavati od 0,05 mg do 1,0 g aktivnog spoja, prilikom primjene jednom ili dva ili više puta istovremeno, prema potrebi. U svakom slučaju, liječnik će odrediti stvarnu dozu najpogodniju za pojedinog pacijenta, a ista će varirati prema starosti, težini i odgovoru svakog pacijenta. Gornje doze su navedene kao primjer prosječnog slučaja. Naravno, u pojedinim primjerima pogodniji su viši ili niži rasponi doziranja, koji ulaze u opseg ovog izuma.
Spojeve formule (I) može se primjenjivati također intranazalno ili inhalacijom, kada je pogodno da ih se oslobađa u obliku suhog praha u inhalatorima ili raspršivanjem aerosola iz posuda pod tlakom od ili nebulizatora, u kojim se upotrebljava pogodni pogonski plin, npr. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, fluorovodični alkani, poput 1,1,1,2-tetrafluoretana (HFA 134a), ugljik dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom od, jediničnu doza može se određivati ventilom koji oslobađa odmjerenu količinu. Posuda pod tlakom od ili nebulizator mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. upotrebom smjese etanola i pogonskog plina kao otapala, a može dodatno sadržavati mazivo, npr. sorbitan trioleat. Kapsule i ulošci (načinjeni, primjerice od želatine) pri upotrebi u inhalatorima ili insuflatorima, može se formulirati tako da sadrže smjesu praha spoja formule (I) i pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba.
Formulacije aerosola ili praha poželjno je tako podesiti da svaka odmjerena doza ili "dašak", sadrži od 20 µg do 20 mg spoja formule (I) prilikom primjene na pacijentu. Ukupna dnevna doza za aerosol je u opsegu od 20 µg do 20 mg, koju se može primjenjivati kao jednu dozu ili češće, podijeljenu u doze tijekom dana.
Alternativno, spojeve formule (I) može se primjenjivati u obliku supozitorija ili pesarija, ili ih se može primjenjivati topikalno, u obliku losiona, otopina, krema, pomasti i praha za naprašivanje. Spojeve formule (I) može se također primjenjivati transdermalno, upotrebom flastera za kožu. Također ih se može primjenjivati okularnim načinom, osobito pri tretiranju neuroloških poremećaja oka.
Prilikom oftalmološke upotrebe ove spojeve se može formulirati kao izotonične, sterilne, slane mikronizirane suspenzije podešenog pH, ili poželjnije, kao izotonične, sterilne slane otopine podešenog pH, izborno u kombinaciji s konzervansom, poput benzilalkonij klorida. Alternativno, može ih se formulirati u pomast, poput vazelina.
Prilikom topikalne upotrebe na koži, spojeve formule (I) može se formulirati kao pogodnu pomast, koja sadrži aktivni spoj suspendiran ili otopljeno, primjerice, u smjesi 1 ili više slijedećih sastojaka: mineralno ulje, tekući vazelin, bijeli vazelin, propilenglikol, polioksietilen-polipropilenski spoj, vosak za emulgiranje i voda. Alternativno, može ih se formulirati kao pogodni losion ili kremu, suspendirane ili otopljene, primjerice, u smjesi 1 ili više od slijedećih sastojaka: mineralno ulje, sorbitan monostearat, polietilenglikol, tekući parafin, polisorbat 60, cetil esterski vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benil alkohol i voda.
Ovdje je opisano da spojevi formule (I) posjeduju biološku aktivnost, tako što su u stanju modulirati aktivnost kemokinskog receptora CCR5 i posljedične ili povezane patogene procese u kojima naknadno posreduje receptor CCR5 i njegovi ligandi. Naziv "modulirati aktivnost kemokinskog receptora CCR5" ovdje se upotrebljava s namjerom da se odnosi na manipulaciju s osnovnim fiziološkim procesima i agensima koji obuhvaćaju kemokinski receptor CCR5 i njegove ligande. Opsegom ovog namjeravanog značenja obuhvaćene su sve vrste i podvrste receptora CCR5, koje se nalaze u bilo kom tkivu promatranog pacijenta, locirane u ili na bilo kojoj staničnoj komponenti tih tkiva. Najčešće, receptori CCR5 su smješteni na staničnim membranama određenih vrsta stanica, poput monocita. Receptori CCR5 učestvuju u, i zajedno s raznim endogenim ligandima za koje su prirodno vezani, definiraju signalizacijske puteve koji kontroliraju važne funkcije stanica i tkiva, preko utjecaja koji imaju na kretanje agensa, poput kemokina, u ili iz tih stanica i tkiva.
Osnovno funkcioniranje receptora CCR5 i njihovih liganada može se modulirati brojnim načinima, a u tom pogledu opseg ovog izuma nije ograničen bilo kojim postojećim ili hipotetskim putem ili procesom. Tako, u okviru namijenjenog značenja moduliranja aktivnosti kemokinskog receptora CCR5 je upotreba sintetski deriviranih modulatora, koje se unosi u tretiranog pacijenta, poput ovdje opisanih spojeva formule (I). Ove egzogene agense može se modulirati aktivnost receptora CCR5 preko dobro poznatih mehanizama, poput kompetitivnog vezanja, u kojima se izbacuje prirodne ligande i prekida njima svojstvene funkcije. Međutim, ovaj izum nije ograničen na bilo koji takav specifični mehanizam ili način djelovanja. Prema tome, "modulaciju" se ovdje upotrebljava, po mogućnosti, s namjerom da se obuhvati antagonizam, a također i agonizam, parcijalni antagonizam i/ili parcijalni agonizam. U skladu s tim, termin "terapeutski djelotvorna količina" označuje količinu spoja iz ovog izuma koja će izazvati nužan biološki ili medicinski odgovor tkiva, sustava, životinje ili čovjeka.
Termin "pacijent" u ovoj prijavi se osobito odnosi na ljude. Međutim, ove spojeve, postupke i farmaceutske pripravke iz ovog izuma može se upotrebljavati i u tretmanu životinja.
U opseg ovog izuma uključeni su još i metaboliti ili ostaci spojeva formule (I) koji posjeduju biološku aktivnost, tako mogu modulirati aktivnost kemokinskog receptora CCR5 i posljedične ili s njima povezane patogene procese, naknadno posredovane receptorom CCR5 i njegovim ligandima. Kada se sintetiziraju, aktivnosti i specifičnosti spojeva formule (I) u modulaciji aktivnosti kemokinskog receptora CCR5, u skladu s ovim izumom, može se odrediti upotrebom testova in vitro i in vivo, detaljno opisanih u nastavku koji slijedi.
Poželjna biološka aktivnost spojeva formule (I) može se također unaprijediti dodajući im odgovarajuće funkcionalnosti koje poboljšavaju postojeća biološka svojstva spoja, pojačavaju selektivnost spoja prema postojećoj biološke aktivnosti, ili postojećim biološkim aktivnostima dodati druge poželjne biološke aktivnosti. Ovakve modifikacije su poznate u stanju tehnike i obuhvaćaju one koje dovode do porasta biološke peneteracije u dani biološki sustav, npr. u krv, limfni sustav i središnji živčani sustav; porastu oralne dostupnosti; porastu topivosti, kako bi se omogućilo primjenu injekcijama; mijenjanju metabolizma; i mijenjanju brzine izlučivanja spoja formule (I).
Doza i učestalost doziranja spojeva formule (I), djelotvornih u tretiranju i sprječavanju bolesti i stanja kod pacijenta, posredovanih ili povezanih s ovdje opisanom modulacijom aktivnosti kemokinskog receptora CCR5, kao i povoljan utjecaj na njihov ishod kod navedenog pacijenta, u skladu s postupcima tretmana iz ovog izuma, sastoje se u primjeni na navedenom pacijentu terapeutski djelotvorne količine spoja formule (I), a ovisit će o nizu činitelja, poput prirode aktivnog sastojka, veličine pacijenta, svrhe tretmana, prirode patologije koju se tretira, specifičnosti farmaceutskog pripravka kojeg se koristi, paralelnih tretmana kojima pacijent može biti podvrgnut i opažanja i zaključaka liječnika koji vodi tretman.
Međutim, obično je djelotvorna doza spojeva formule (I) koje se primjenjuje na pacijentu, između oko 10 µg (0,01 mg)/kg i oko 60,0 mg/kg tjelesne težine dnevno, poželjno između oko 100 µg (0,1 mg)/kg i oko 10 mg/kg tjelesne težine dnevno, poželjnije između oko 1,0 mg/kg i oko 6,0 mg/kg tjelesne težine dnevno, a najpoželjnije između oko 2 mg/kg i oko 4,0 mg/kg tjelesne težine dnevno aktivnog sastojka formule (I).
U opseg ovog izuma su uključene i realizacije koje podrazumijevaju istovremenu primjenu i pripravke koji sadrže, osim spojeva iz ovog izuma kao aktivnog sastojka, još i druge terapeutske agense i aktivne sastojke. Ove višestruke režime lijekova, često se naziva kombinirana terapija, može se upotrebljavati u tretmanu i sprječavanju bilo koje bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog s modulacijom kemokinskog receptora CCR5, osobito infekcija ljudskim virusom nedostatka imuniteta, HIV-om (human immunodeficiency virus). Upotreba ovakvih kombinacija terapeutskih agensa je osobito primjerena tretmanu i sprječavanju infekcije i multiplikacije kod pacijenta kome je potreban tretman, ili kod koga postoji rizik da postane takav pacijent, od ljudskog virusa nedostatka imuniteta, HIV-a i srodnih patogenih retrovirusa. Svojstvo ovih patogenih retrovirusa je da se u relativno kratkom periodu vremena razviju u sojeve otporne prema bilo kojoj monoterapiji primijenjenoj na navedenom pacijentu, dobro je poznata u literaturi stanja tehnike.
Osim zahtjeva za terapeutskom djelotvornošću, koja osim spojeva formule (I), koji moduliraju kemokinske receptore CCR5, može zahtijevati upotrebu i drugih aktivnih agensa, mogu postojati dodatni razlozi koji zahtijevaju ili veoma preporučuju upotrebu kombinacija lijekova koje sadrže aktivne sastojke, koji predstavljaju pomoćnu terapiju, tj. koji su komplementarni ili dopunski u odnosu na funkciju koju obavlja spoj iz ovog izuma modulacijom kemokinskog receptora CCR5. Ovakvi dopunski terapeutski agensi, koje se upotrebljava u svrhe dodatnog tretmana, su lijekovi koji umjesto izravnog tretiranja ili prevencije bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog s modulacijom kemokinskog receptora CCR5, tretiraju bolest ili stanje izravno ili neizravno, kao rezultat praćenja osnovne ili suštinske bolesti ili stanja moduliranih kemokinskim receptorom CCR5. Primjerice, ukoliko je osnovna bolest infekcija HIV-om i njeno umnažanje ili stanje modulirano kemokinskim receptorom CCR5, može biti neophodno, ili bar poželjno, tretiranje oportunističkih infekcija, neoplazmi i drugih stanja koja su posljedica poremećenog stanja imunosustava tretiranog pacijenta. Uz spojeve formule (I) može se upotrebljavati druge aktivne agense, kako bi se omogućilo stimulaciju imuniteta ili kako bi se tretiralo bol i upalu koji prate početak i osnovnu HIV infekciju.
Prema tome, u postupcima tretmana i farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma može se upotrebljavati spojeve formule (I) u obliku monoterapije, ali navedene postupke i pripravke može se također upotrebljavati u obliku višestruke terapije, u kojoj se 1 ili više spojeva formule (I) istovremeno primjenjuje u kombinaciji s 1 ili više poznatih terapeutskih agensa, poput onih detaljnije opisanih u nastavku.
Ovaj izum se također odnosi na postupke tretmana po kojima se navedene farmaceutske pripravke primjenjuje na pacijentu. Ti postupci se odnose na primjenu i sprječavanje bolesti ili stanja posredovanih aktivnošću kemokinskog receptora CCR5 i posljedičnim ili povezanim patogenim procesima, naknadno posredovanim receptorom CCR5 i aktivnim ligandima s kojima stupaju u međudjelovanje ili se vežu. CCR5 i drugi receptori kemotaktičkih citokina, tj. kemokina, igraju ključnu ulogu u kontroli brojnih procesa koji se odigravaju u organizmu životinja. Kemokinski receptori, od kojih je do sada poznato više od četrdeset različitih vrsta, podijeljenih u četiri porodice, su proteini s brojnim zajedničkim strukturnim svojstvima, a djeluju preko kemijske signalizacije. U α porodici kemokina, jedna aminokiselina (X) razdvaja prvi i drugi cisteinski ostatak, dok su kod β-kemokina prva dva cisteinska ostatka 1 uz drugi (C-C). Prema tome, ove dvije porodice se identificira kao CXC odnosno CC kemokine. Kemokini se vežu na specifične receptore na staničnoj površini koji pripadaju porodici proteina sa sedam transmembranskih domena, vezanih na G-proteine, zvanih "kemokinski receptori", a imenuje ih se prema klasi kemokina koji vežu, iza čega slijedi "R" i broj. Prema tome, "CCR5" je kemokinski receptor C-C. Za više detalja vidjeti Horuk: "Trends Pharm. Sci.", 15, 159-165, (1994.)). Prema tome, CCR5 pripada porodici receptora β-kemokina, za koju se sada zna da ima osam članova, CCR1 do CCR8.
CC tip kemokinskih receptora stupa u međudjelovanje s različitim signalizacijskim proteinima, uključujući kemoatraktantne proteine monocita, MCP-1, -2, -3, -4 i -5 (monocyte chemoattractant proteins); eotaksin-1; upalne proteine makrofaga MIP-1α i MIP-1β (macrophage inflammatory proteins); i one regulirane nakon aktivacije, a koje normalne T-stanice eksprimiraju i luče, RANTES. Osobito je poznato da CCR5 tip kemokinskih receptora stupa u međudjelovanje s MIP-1α, MIP-1β i RANTES u monocitima, aktiviranim T-stanicama, dendritičnim stanicama i stanicama prirodnim ubojicama. Ovi β-kemokini ne djeluju na neutrofile, nego s različitim stupnjem selektivnosti privlače monocite, eozinofile, bazofile i limfocite.
Ovaj izum se odnosi spojeve formule (I) upotrebljive u tretmanu infekcije HIV-om i na postupke tretmana i farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve kao aktivni sastojak. Podrazumijeva se da se naziv "HIV" kako se ovdje koristi, odnosi na ljudski virus nedostatka imuniteta (HIV), koji je etiološki agens AIDS-a (sindroma stečenog nedostatka imuniteta, acquired immune deficiency syndrome), bolesti koja vodi u progresivno razaranje imunosustava i degeneraciju središnjeg i perifernog živčanog sustava. Nekoliko inhibitora replikacije HIV-a se sada upotrebljava kao terapeutske i profilaktičke agense protiv AIDS-a, a brojni drugi su trenutno u fazi ispitivanja.
Osim CD4 antigena na staničnoj površini, nedavno se pokazalo da za ulazak u ciljnu stanicu ljudski virusi nedostatka imuniteta zahtijevaju kemokinski receptor, između ostalih CCR5 i CXCR-4, kao i primarni receptor virusa CD4. CCR5 je glavni kofaktor ulaska posredovanog glikoproteinima ovojnice primarnih makrofagotropnih sojeva HIV-1, koji je već naveden, i on je receptor β-kemokina RANTES, MIP-1α i MIP-1β. Vidjeti Deng i drugi: "Nature", 381, 661-666, (1996.) za dodatni opis ulaska HIV-a posredovan s CCR5.
HIV se veže na CD4 molekule na stanicama preko regije svog proteina ovojnice, gp120, a gp120 je dio višepodjediničnog kompleksa, najverojatnije trimera gp160, tj. gp120 + gp41. Vjeruje se da vezno mjesto CD4 na gp120 HIV-a stupa u međudjelovanje s CD4 molekulom na površini stanice, započinjući konformacijske promjene u trimeru, čime se omogućuje vezanje za drugi receptor površine stanice, poput CCR5. Ovo zatim omogućuje gp41 inducirano spajanje sa staničnom membranom i ulazak virusne jezgre u stanicu. Osim toga, pokazalo se da proteini ovojnice makrofagotropnih sojeva HIV-a i SIV-a induciraju signal preko CCR5 na CD4+ stanicama, koji može potpomoći replikaciju virusa. Za opis ove pojave vidjeti Weissman i drugi: "Nature", 389, 981-985, (1997.). Osim toga, pokazalo se da kompleks gp120 i topivog CD4 stupa u specifično međudjelovanje s CCR5 i inhibira vezanje prirodnih liganada na CCR5, kao što su opisali Wu i drugi: "Nature", 384, 179-183, (1996.) i Trkola i drugi: "Nature", 384, 184.187, (1996.). Osim toga, pokazalo se još i da β-kemokini i srodne molekule, npr. (AOP)-RANTES, sprječavaju spajanje HIV-a sa staničnom membranom i naknadnu infekciju, kako in vitro, što su opisali Dragic i drugi: "Nature", 381, 667-673, (1996.), tako i na životinjskim modelima. Na koncu, odsustvo CCR5 čini se da pruža zaštitu od HIV-1 infekcije, kao što je opisano u "Nature", 382, 668-669, (1996.). Detaljnije, naslijeđena mutacija promjene okvira čitanja u genu CCR5, Δ32, pokazalo se da zaustavlja funkcionalnu ekspresiju ovog gena in vitro, a pojedinci homozigotni za ovu mutaciju, očito nisu osjetljivi na HIV infekciju, dok istovremeno čini se da zbog toga nemaju oštećeni imunosustav. Osim toga, kod heterozigotnih pojedinaca inficiranih HIV-om, sporije je napredovanje do potpune kliničke slike AIDS-a. Osim procjene uloge CCR5 u ciklusu infekcije HIV-om, gore navedena opažanja ukazuju da je CCR5 nepotreban u odraslom organizmu.
Iako većina izdvojenih HIV-1 proučenih do danas, upotrebljavaju CCR5 ili CXCR-4, opisano je također najmanje devet drugih citokinskih receptora, ili strukturno srodnih molekula, koje podržavaju in vitro spajanje, posredovano proteinima ovojnice (envelope) HIV-1, s membranom ili ulazak virusa. To su CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TYMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CX3CR1, LTB-4 i APJ. Postoje punovrijedni dokazi da se CCR3 može djelotvorno upotrebljavati u značajnoj frakciji izolata HIV-1 in vitro, pod uvjetom da se ovaj protein hipereskprimira u transficiranim stanicama. Ipak, konzistentni dokazi ukazuju da se antiHIV lijekove koji ciljaju na kemokinske receptore ne može dovesti u vezu s ovom varijabilnošću. Zaista, pokazalo se da kemokini RANTES, MIP-1α, MIP-1β, SDF-1 suzbijaju replikaciju primarnih izolata HIV-a. Derivat RANTES-a, (AOP)-RANTES, je antagonist na subnanomolarnoj razini funkcije CCR5 kod monocita. Objavljeno je da monoklonska protutijela protiv CCR5 blokiraju infekciju stanica HIV-om, in vitro. Objavljeno je da niskomolekulski antagonist CXCR4, identificiran kao AMD3100, inhibira infekciju kultura primarnih i laboratorijski prilagođenih HIV virusa osjetljivih na CXCR4, dok druga mala molekula, nazvana TAK 779, blokira ulazak CCR5-tropnih sojeva (Baba i drugi: "P. N. A. S.", 96(10), 5698-5703, (1999.). Osim toga, većina primarnih sojeva iz rane i kasne faze bolesti upotrebljava isključivo CCR5 ili uz druge kemokinske receptore, što ukazuje da infekcija koja ovisi o CCR5 može igrati značajnu ulogu u početku i održavanju produktivne infekcije HIV-a u domaćinu. Prema tome, sredstvo koje blokira CCR5 kod pacijenata, uključujući sisavce, a osobito ljude, koji posjeduju normalne kemokinske receptore, razumno je očekivati da će spriječiti infekciju kod zdravih osoba i usporiti ili zaustaviti napredovanje virusa kod inficiranog pacijenta.
U skladu s tim, ovaj izum se odnosi na spojeve formule (I) koji inhibiraju ulazak ljudskog virusa nedostatka imuniteta u ciljne stanice, zatim su stoga vrijedni u sprječavanu i/ili tretmanu infekcije HIV-om, kao i kod sprječavanja i/ili tretmana nastalog sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS). Postoje dokazi kojima je testirana činjenica da ovdje opisani spojevi formule (I) inhibiraju ulazak virusa selektivnom blokadom spajanja, koja ovisi o CCR5. Prema tome, ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji kao aktivni sastojak sadrže spojeve formule (I), i na odgovarajući postupak upotrebe spojeva formule (I) kao blokirajućih tvari, ili zajedno s drugim agensima, u sprječavanju i tretmanu infekcije HIV-om i iz nje proisteklog AIDS-a.
Korist od spojeva formule (I) iz ovog izuma u svojstvu inhibitora infekcije HIV-om može se prikazati 1 ili više metodologija, poznatih u stanju tehnike, poput testova mikrokulture HIV-a, opisanih u radu Dimitrov i drugi: "J. Clin. Microbiol.", 28, 734-737, (1990.), i reporterski test pseudotipa HIV, koji su opisali Connor i drugi: "Virology", (1995.), 206(2), 935-44. Detaljnije, specifični spojevi formule (I) opisani ovdje kao poželjne realizacije, pokazalo se da inhibiraju stvaranje p24, koji slijedi replikaciju laboratorijski adaptiranih i primarnih sojeva HIV-a kod primarnih limfocita krvi (PBLs, primary blood leucocytes) i klonalnih staničnih sojeva za koje se zna da podržavaju replikaciju i CCR5 i CXCR-4 tropnih virusa, npr. PM-1 i MOLT-4-klon 8. Treba također naglasiti da se pokazalo da su inhibirani samo oni sojevi virusa, za koje se zna da upotrebljavaju CCR5, dok se pokazalo da nema utjecaja na replikaciju CXCR-4 tropnih virusa, što ukazuje da su spojevi ovdje opisani formule (I) u stanju spriječiti ulazak virusa preko selektivne blokade spajanja koje ovisi o CCR5. Osim toga, pokazalo se da spojevi formule (I) inhibiraju ulazak kimernih reporter virusa HIV-a, pseudovrsta s ovojnicom soja ovisnog o CCR5 (ADA). Konačno, pokazalo se da spojevi formule (I) inhibiraju infekciju primarnih stanica HIV-om izdvojenim iz krvi inficiranih pacijenata. Daljnju potvrdu ovog antiHIV mehanizma daju eksperimenti iznijeti u nastavku.
Svojstvo spojeva formule (I) da moduliraju aktivnost kemokinskih receptora prikazano je metodologijom poznatom u stanju tehnike, poput testa vezanja CCR-a, prema postupcima koje su opisali Combadiere i drugi: "J. Leucoc. Biol.", 60, 147-52, (1996.); i/ili testovi unutarstanične mobilizacije kalcija, opisani od strane istih autora. Sojevi stanica s ekspresijom receptora za koji postoji interesiranje, obuhvaćaju one u kojima je ekspresija receptora prirodna, poput limfocita iz periferne krvi stimuliranih PM-1 ili IL-2 (peripheral blood lymphocytes, PBL), ili stanice inženjeringom podešene na eksprimiranje rekombinantnog receptora, poput CHO, 300.19, L1.2 ili HEK-293. Pokazalo se u gore navedenim testovima vezanja da osobito spojevi formule (I), opisani u ovom izumu, imaju aktivnost u sprječavanju vezanja svih poznatih kemokinskih liganada na CCR5. Osim toga, pokazalo se da ovdje opisani spojevi formule (I) sprječavaju unutarstaničnu mobilizaciju kalcija, kao odgovor na endogene agoniste, što je u skladu s njihovim funkcioniranjem u svojstvu CCR5 antagonista. U tretmanu infekcije HIV-om i kod sprječavanja i/ili tretmana nastalog sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS), pokazalo se da su poželjniji spojevi formule (I), za koje se pokazalo da su antagonisti, od spojeva formule (I), za koje se pokazalo da su agonisti.
Ovaj izum u jednoj od njegovih poželjnih realizacija usmjeren je na upotrebu ovdje opisanih spojeva formule (I), na sprječavanje ili tretman infekcije retrovirusom, a osobito na ljudski virus nedostatka imuniteta (HIV) i na tretman i/ili odlaganje ispoljavanja posljedičnih patoloških stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se time, AIDS. Izrazi "tretiranje ili sprječavanje AIDS-a" i "sprječavanje ili tretiranje infekcije HIV-om" ovdje se upotrebljavaju s namjerom da označe tretman širokog opsega stanja infekcije HIV-om: AIDS, ARC (kompleks povezan sa AIDS-om, AIDS related complex), zatim i simptomatsko i asimptomatsko, kao i stvarno ili moguće izlaganje HIV-u. Međutim, nije namjera citiranih izraza ograničavanje na navedene tretmane, nego se radije podrazumijeva da obuhvaćaju sve upotrebe koje vode boljitku, a povezane su sa stanjima koja se pripisuju agensu koji izaziva AIDS. Primjerice, spojevi formule (I) su korisni u tretiranju infekcije HIV-om nakon prestanka sumnje na HIV, npr. transfuzije krvi, transplantacije organa, izmjene krvnih tekućina, spolnog odnosa, ugriza, uboda iglom, ili izlaganja krvi pacijenta. Osim toga, spoj formule (I) može se upotrebljavati u sprječavanju infekcije HIV-om i sprječavanju AIDS-a, poput profilakse prije ili nakon snošaja, ili u sprječavanju prijenosa virusa HIV-a s majke na fetus ili dijete, bilo u vrijeme porođaja, tijekom dojenja, ili na neki drugi gore opisani način.
U poželjnoj realizaciji ovog izuma, spoj formule (I) može se upotrebljavati u postupku inhibicije vezanja ljudskog virusa nedostatka imuniteta na kemokinski receptor, poput CCR5, koji podrazumijeva stupanje u dodir ciljne stanice s terapeutski djelotvornom količinom spoja formule (I), koja djelotvorno inhibira vezanje virusa na kemokinski receptor. Osoba tretirana ovim poželjnim postupcima iz ovog izuma, je sisavac, po mogućnosti ljudsko biće, muško ili žensko, kod kojeg je poželjna modulacija aktivnosti kemokinskih receptora, a smatra se da je djelotvorna. Kao što se pokazalo, naziv "modulacija" ovdje se upotrebljava s namjerom da obuhvati poželjni antagonizam, ali također i agonizam, parcijalni antagonizam i/ili parcijalni agonizam. Također, izraz "terapeutski djelotvorna količina" ovdje se upotrebljava s namjerom za označavanje količinu spoja formule (I) opisanog ovdje, koja će pokazati traženo biološko ili medicinsko djelovanje odgovora tkiva, sustava, ili životinje, a osobito čovjeka.
U slijedećoj poželjnoj realizaciji ovog izuma, spoj formule (I) se može upotrebljavati u procjeni navodnog retrovirusa, osobito HIV mutanata za koji se smatra da je rezistentan prema antiHIV terapeutskim agensima, uključujući ovdje opisane spojeva formule (I). Mutante virusa može se izdvojiti in vitro iz kultura, postupcima poznatim u stanju tehnike, ali može se također izdvojiti in vivo na modelima infekcije životinja opisanim u stanju tehnike. Značajnije je da se mutante virusa može izdvojiti iz uzoraka pacijenata podvrgnutih tretmanu, optimalnom ili suboptimalnom, koji se sastoji u primjeni spoja formule (I), ili neke od njegovih kombinacija, s novim poznatim terapeutskim agensima ili onima koje će se tek otkriti. Te mutanti virusa ili njihove komponente, osobito njihovi proteini ovojnice, može se upotrebljavati u nekoliko pogodnih svrha, uključujući, ali ne ograničavajući se time, slijedeće: (i) procjenu i/ili razvoj novih modulatora kemokina ili drugih agensa koji imaju poboljšanu aktivnost protiv tih mutanata virusa; i (ii) razvoj dijagnostike koja je u stanju pomoći liječnicima ili drugom kliničkom osoblju, u izboru terapeutskih režima i/ili predviđanju ishoda za pacijenta.
U slijedećoj poželjnoj realizaciji ovog izuma, ovdje opisane spojeve formule (I) se upotrebljava kao sredstvo za određivanje afiniteta koreceptora za retroviruse, uključujući HIV i SIV, ili njihovih komponenti, a osobito njihovih proteina ovojnice. Ove podatke o afinitetu može se upotrebljavati u nekoliko pogodnih svrha, uključujući, ali se ne ograničavajući istima, određivanje fenotipa date populacije virusa, npr. prije primjene antiretrovirusne terapije. Podatke o afinitetu može se također upotrebljavati za predviđanje napredovanja i ishoda infekcije promatranom populacijom virusa.
U slijedećoj poželjnoj realizaciji ovog izuma, upotrebljava se spoj formule (I) za pripremanje provođenje testova ispitivanja spojeva koji moduliraju kemokinsku aktivnost, osobito receptora CCR5. Primjerice, ovdje opisani spojevi formule (I) upotrebljivi su u izdvojenju receptora mutanata, koji zatim mogu postati sredstva za ispitivanje prilikom otkrivanja još snažnijih spojeva, slijedeći postupke dobro poznate u stanju tehnike. Osim toga, spojevi formule (I) su korisni u utvrđivanju ili karakterizaciji veznih mjesta za druge ligande, uključujući spojeve različite od ovih formula (I), i virusnih proteina ovojnice za kemokinske receptore, npr. kompetitivnom inhibicijom. Spojevi formule (I) su također korisni za određivanje navodnih specifičnih modulatora raznih kemokinskih receptora. Kao što podrazumijeva stručnjak, potpuna procjena specifičnih agonista i antagonista gore navedenih kemokinskih receptora je spriječeno nepostojanjem nepeptidnih, tj. metabolički rezistentnih spojeva, s visokim afinitetom vezanja na ove receptore. Prema tome, spojevi formule (I) su korisni kao pripravci koje se može tržišno upotrebljavati u ove i druge korisne svrhe.
U opseg ovog izuma su uključene kombinacije spojeva formule (I) s 1 ili više terapeutskih agensa korisnih u sprječavanju ili tretmanu AIDS-a. Primjerice, spojeve iz ovog izuma može se djelotvorno primjenjivati, ili prije i/ili nakon izlaganja HIV-u, u kombinaciji s terapeutski djelotvornim količinama poznatih AIDS antivirusnih sredstava, imunomodulatora, protuinfektivnih sredstava ili cjepiva, poznatih stručnjacima u ovom području tehnike. Podrazumijeva se da opseg tih kombinacija, koje uključuju spojeve formule (I), nije ograničen gore navedenom listom, nego obuhvaća isto tako bilo koju kombinaciju s drugim farmaceutski aktivnim agensom koji je koristan u sprječavanju ili tretmanu HIV-a i AIDS-a.
Poželjne kombinacije ovog izuma su paralelni ili sekvencijalni tretmani sa spojem formule (I) i 1 ili više inhibitora HIV proteaze i/ili inhibitora HIV reverzne transkriptaze, koje se bira po mogućnosti iz klase ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), uključujući, ali ne ograničavajući se time, nevirapin, delavirdin i efavirenz; između nukleozid/nukleotidnih inhibitora, uključujući ali se ne ograničavajući se time, zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, almivudin, abakavir i adefovir dipivoksil; i između inhibitora proteaze, uključujući ali ne ograničavajući se time, indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir i amprenavir. Drugi agensi korisni u gore opisanoj poželjnoj realizaciji kombinacija iz ovog izuma, su sadašnji i lijekovi koje će se tek pronaći u ispitivanjima iz bilo koje od gore navednih klasa inhibitora, uključujući, ali bez ograničavanja, FTC, PMPA, fozivudin tidoksil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 i KNI-764. U opseg poželjnih realizacija ovog izuma su uključene također i kombinacije spojeva formule (I), zajedno s dopunskim terapeutskim agensom koji se upotrebljava u svrhe dodatnog liječenja, gdje navedeni dopunski terapeutski agens sadrži 1 ili više članova koji se neovisno biraju iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, npr. hidroksiurea; imunomodulatori, npr. sargramostim i razni oblici interferona ili derivata interferona; inhibitori fuzije, npr. AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 i drugi agonisti/antagonisti kemokinskih receptora; inhibitori integraze, npr. AR177; inhibitori RNaze H; inhibitori virusne transkripcije i replikacije RNA; i drugi agensi koji inhibiraju virusnu infekciju ili poboljšavaju stanje ili ishod osoba inficiranih HIV-om, različitim mehanizmima.
Poželjni postupci tretmana ovog izuma u sprječavanju infekcije HIV-om ili tretman aviremije i asimptomatskih subjekata moguće ili stvarno inficiranih HIV-om, su, ali bez ograničavanja, primjena člana kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine: (i) ovdje opisani spoj iz opsega formule (I); (ii) 1 NNRTI, osim spoja iz (i); (iii) dva NRTI, osim spoja iz (i); (iv) 1 NRTI, osim kombinacije iz (ii); i (v) spoj kojeg se bira iz klase inhibitora proteaze, koje se upotrebljava umjesto NRTI, u kombinacijama (iii) i (iv).
Poželjni postupci ovog izuma u terapiji osoba inficiranih HIV-om, s utvrđenom viremijom ili abnormalno niskim brojem CD4, sadrže još 1 član, kojeg se može birati: (vi) tretman u skladu s (i) gore, osim standardno preporučenih inicijalnih režima terapije za ustanovljene infekcije HIV-om, npr. kao što opisuje J.G. Bartlett u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0. Ovi standardni režimi, ali ograničavanja na njih, obuhvaćaju agens iz klase inhibitora proteaze u kombinaciji s dva NRTI; i (vii) standardne preporučene inicijalne režime terapije ustanovljenih HIV infekcija, npr. kao što je opisao J.G. Bartlett u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0, gdje je ili komponenta inhibitora proteaze, ili 1 ili oba NRTI zamijenjena s ovdje opisanim spojem iz opsega formule (I).
Poželjni postupci iz ovog izuma i terapiji pojedinaca inficiranih HIV-om, kod kojih je zakazala antivirusna terapija, sadrže još i član, kojeg se može birati: (viii) tretman prema (i) gore, osim standardnih preporučenih režima u terapiji takvih pacijenata, npr. kao što je opisao Bartlett J.G. u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0; i (ix) standardni preporučeni incijalni režimi u terapiji pacijenata kod kojih je zakazala antivirusna terapija, npr. kao što je opisano Bartlett J.G. u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0, gdje je jedna od komponenata inhibitora proteaze, ili 1 ili oba NRTI zamijenjeni s ovdje opisanim spojem iz opsega formule (I).
U gore opisanoj poželjnoj realizaciji kombinacija ovog izuma, spoj formule (I) i drugi terapeutski aktivni agensi može se primjenjivati, u pogledu oblika doziranja, ili odvojeno ili zajedno 1 s drugim, a u pogledu njihovog vremena primjene, ili serijski ili paralelno. Prema tome, primjena jednokomponentnog agensa može biti prije, zajedno sa, ili nakon primjene agensa druge komponente.
Spojeve formule (I) može se primjenjivati u skladu s režimima od 1-4 puta dnevno, poželjno jednom ili dvaput dnevno. Specifični razina doze i frekvencija doziranja za svakog pojedinog pacijenta može varirati i ovisit će od raznih faktora, uključujući aktivnost specifičnog spoja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu djelovanja tog spoja, starost, tjelesnu težinu, opće zdravstveno stanje, pol, dijetu, način i vrijeme primjene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lijekova, ozbiljnost promatranog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji. Međutim, tretiranje retrovirusnih infekcija, preciznije HIV-a, može se voditi osobito preko genotipa i fenotipa virusa, tijekom ili prije početka primjene terapeutskog agensa. Na taj način moguće je optimizirati režime i djelotvornost doziranja, kada se primjenjuje spoj formule (I) u sprječavanju ili tretman infekcije retrovirusom, osobito ljudskim virusom nedostatka imunosti (HIV).
Spojevi iz ovog izuma se mogu upotrebljavati u tretiranju respiratornih bolesti, uključujući sindrom poremećaja disanja kod odraslih (adult respiratory distress syndrom, ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis i kronični sinuitis.
Ovaj izum je još opisan pomoću primjera, ali ne u bilo kom ograničavajućem smislu.
Upotrebljava se slijedeće sintezne puteve.
POSTUPCI DOBIVANJA SPOJEVA IZ OVOG IZUMA
Sinteza I
[image]
n = 0 ili 1.
Spojeve formule III može se dobiti kondenzacijom aminokiselinskog derivata formule (I) s kiselinskim kloridom formule II, u prisustvu tercijarnog amina, poput trietilamin, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, između 0 °C i sobne temperature. Spojeve formule IV može se dobiti redukcijom spoja formule III, pogodnim reducensom, po mogućnosti diizobutilaluminij-hidridom u diklormetanu, na –78 °C.
Uklanjanje zaštitne grupe za dušik (gdje P je zaštitna grupa, tipično benzil, Boc, CBz ili trifluoracetat) iz amina formule VI može se postići standardnom metodologijom, dajući amin formule V. Primjerice, Boc se može ukloniti pod protonolitičkim uvjetima, pomoću klorovodične kiseline ili trifluoroctene kiseline u pogodnom otapalu, poput diklormetana, metanola ili tetrahidrofurana, na sobnoj temperaturi, tijekom između 2 i 15 sati. Uklanjanje benzilne ili CBz grupe može se postići pod uvjetima transfer-katalitičkog hidrogeniranja, uz katalizator poput Pearlman-ovog, u prisustvu viška amonij-formijata, u pogodnom otapalu, poput etanola, u uvjetima refluksa. Alternativno, benzilnu grupu se može ukloniti reakcijom s 1-kloretil-klorformijatom u pogodnom otapalu, poput diklormetana, između 0 °C i sobne temperature.
Trifluoracetatnu zaštitnu grupu može se ukloniti pod uvjetima alkalne hidrolize, upotrebljavajući višak pogodne alkalije, poput natrij-hidroksida, u alkoholnom otapalu, tipično metanolu ili etanolu, na sobnoj temperaturi.
Spojeve opće formule VII može se dobiti redukcijskim alkiliranjem odgovarajućeg amina formule V, s aldehidom formule IV. Reakciju se obavlja u prisustvu viška pogodnog reducensa (npr. natrij-triacetoksiborhidrid) u sustavu protonskih otapala (octena kiselina u diklormetanu ili 1,1,1-trikloretanu), na sobnoj temperaturi, između 30 minuta i 18 sati.
Alternativno, spoj formule VII može se dobiti "postupkom u 1 koraku", uklanjanjem zaštitne grupe za dušik iz spoja formule VI i reagiranjem amina V kao međuprodukta s aldehidom formule IV, pod uvjetima redukcijskog alkiliranja, gore opisanim postupcima.
Kada se zahtjeva spoj formule I u obliku pojedinačnog enantiomera, može se dobiti u skladu s postupkom Davies i drugi: ("J. Chem. Soc. Perk: Trans.", I, 9, 1129, (1994.)).
Sinteza II
[image]
Dobivanje spoja formule VIII iz aminokiselinskog derivata I, gdje P je pogodna zaštitna grupa (po mogućnosti BOC), može se postići, primjerice reakcijom s di-terc-butildikarbonatom, u prisustvu alkalije, poput vodene otopine natrij-hidroksida, u pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana. Spojeve formule IX može se dobiti redukcijom spoja formule VIII, u postupkom opisanim u Sintezi I. Redukcijsko alkiliranje amina formule V aldehidom formule IX, u postupkom opisanim u Sintezi I, može dati spojeve formule X.
Naknadno uklanjanje zaštitne grupe za dušik se može postići, primjerice, upotrebom trifluoroctene ili klorovodične kiseline u otapalu poput metanola ili diklormetana, na sobnoj temperaturi, tijekom 1-60 sati, dajući spoj formule XI. Spojeve opće formule VII može se dobiti kondenzacijom amina formule XI s kiselinom (R1CO2H) pomoću konvencionalnih tehnika stvaranja amidne veze. Primjerice, ovu kiselinu se može aktivirati karbodiimidom, poput 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilkarbodiimida, izborno u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol hidrata. Ove reakcije može se obaviti u pogodnom otapalu, poput diklormetana, izborno u prisustvu tercijarnog amina, poput trietilaminaili N-etildiizopropilamina, oko sobne temperature.
Sinteza III
[image]
Spojeve opće formule XIII može se dobiti kondenzacijom amina formule XI sa zaštićenom aminokiselinom formule XII (P je zaštitna grupa, tipično BOC), upotrebljavajući postupke prethodno opisane u Sintezi II. Uklanjanje zaštitne grupe za dušik, standardnom metodologijom, poput protonolize uz upotrebu trifluoroctene kiseline, ranije opisanim postupcima, daje spoj formule XIV.
Alternativno, amin opće formule XIV može se dobiti "postupkom u 1 koraku", kondenzacijom amina formule XI s kiselinom formule XII, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite s nastalog međuprodukta, ranije opisanim postupcima.
Spojeve formule XV može se dobiti kondenzacijom amina formule XIV s kiselinom (R3CO2H), postupcima opisanim u Sintezi II.
Sinteza IV
[image]
Spojeve opće formule XVII može se dobiti redukcijskim alkiliranjem zaštićenog amina XVI (gdje P2 je po mogućnosti benzil), s aldehidom opće formule IX (gdje je P1 po mogućnosti Boc), ranije opisanim postupcima. Uklanjanje zaštitne grupe za dušik P1, pod ranije opisanim uvjetima, daje amin opće formule XVIII. Spojeve formule XIX može se dobiti kondenzacijom amina formule XVIII s kiselinskim kloridom (R1COOCl), u prisustvu tercijarnog amina, poput N-etildiizopropilamina, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, na sobnoj temperaturi. Uklanjanje zaštitne grupe kisika iz spoja formule XIX, standardnom metodologijom, daje kiselinu formule XX. Tipično uklanjanje benzilne grupe se može postići pod uvjetima katalitičkog hidrogeniranja, upotrebljavajući kao katalizator paladij na aktivnom ugljenu, u alkoholnom otapalu, po mogućnosti etanolu, pod tlakom od vodika od oko 1 bar, na sobnoj temperaturi.
Spojeve formule XXII može se dobiti iz spoja formule XXI konvencionalnim tehnikama. Primjerice, tretman nitrila formule XXI 5-erostrukim viškom hidroksilamin hidroklorida, u prisustvu 5-erostrukog viška alkalije, tipično natrij-karbonata ili natrij-metoksida, u pogodnom otapalu, poput vodene otopine metanola, na sobnoj temperaturi, može dati spojeve formule XXII.
Spojeve formule VII može se dobiti kondenzacijom kiseline formule XX s odgovarajućim amidoksimom formule XXII, konvencionalnim tehnikama za stvaranje amidne veze, nakon čega slijedi ciklokondenzacija međuprodukta in situ.
Primjerice, ovu kiselinu može se aktivirati karbodiimidom, poput 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilkarbodiimida, izborno u prisustvu N-dimetilaminopiridina. Ove reakcije može se obavljati u otapalu, poput diklormetana, izborno u prisustvu tercijarnog amina, poput N-metilmorfolina ili N-etildiizopropilamina, oko sobne temperature. Alternativno, ovu kiselinu može se aktivirati sredstvom za fluoriranje, poput N,N,N',N'-bis(trimetilen) fluorformamidinij heksafluorfosfata ("J. A. C. S.", 117(19), 5401, (1995.)), u prisustvu alkalije, poput N-etildiizopropilamina, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, na sobnoj temperaturi. Ciklokondenzacija nastalog međuprodukta može se naknadno obaviti grijanjem u odgovarajućem otapalu, poput dioksana ili toluena, na povišenoj temperaturi (npr. 130 °C), između 4 i 15 sati.
Alternativno, spoj formule VII može se dobiti "postupkom u 1 koraku", dobivanjem amidoksima formule XXII iz nitrila formule XXI, zatim kondenzacijom i ciklizacijom nastalog međuprodukta s kiselinom formule XX, gore opisanim postupcima.
Sinteza V
[image]
n je neovisno 0 ili 1.
Spojeve formule VI može se dobiti kondenzacijom zaštićene aminokiseline formule XXV (gdje P je zaštitna grupa, po mogućnosti trilfuoracetat) s amidoksimom formule XXII, nakon čega slijedi ciklizacija nastalog međuprodukta. Kondenzacijom amina s kiselinom se može postići postupcima ranije opisanim u Sintezi IV. Ciklizacija nastalog O-acilamidoksimskog međuprodukta formule XXVI, koja daje spoj formule VI, može se postići grijanjem u odgovarajućem otapalu, poput dioksana ili toluena, na povišenoj temperaturi (110 °C), tijekom oko 18 sati.
Alternativno, u varijaciji ove "procedure u 1 koraku" O-acilamidoksim se može izdvojiti, zatim ciklizirati gore opisanim postupcima.
Sinteza VI
[image]
n je neovisno 0 ili 1
Spoj formule XXVIII može se dobiti iz zaštićenog nitrila formule XXVII (gdje je P tipično Boc), standardnom metodologijom. Tipično, nitril reagira s viškom hidroksilamin hidroklorida u prisustvu viška pogodne alkalije, poput natrij-bikarbonata, u odgovarajućem otapalu (primjerice, vodena otopina metanola), na temperaturi refluksa, tijekom oko 5 sati. Spojeve formule VI može se dobiti kondenzacijom amidoksima formule XXVIII s kiselinom (R4CO2H) i ciklizacijom nastalog međuprodukta postupcima opisanim u Sintezi V.
Sinteza VII
[image]
Ralk = C1-C6alkil, po mogućnost C1-C2
n = neovisno 0 ili 1
Dobivanje spojeva formule XXX iz amina XXIX, gdje P je pogodna zaštitna grupa (po mogućnosti Boc), može se postići, primjerice reakcijom s terc-butildikarbonatom, u prisustvu alkalije, poput vodene otopine natrij-hidroksida, u pogodnom otapalu, poput dioksana ili terahidrofurana. Hidrazid formule XXXI može se dobiti iz sopjeva formule XXX, standardnom metodologijom. Primjerice, alkilester formule XXIX može reagirati s viškom hidroksilamina, u alkoholnom otapalu, popu metanola, na temperaturi refluksa smjese. Spoj formule VI može se dobiti kondenzacijom ovog hidrazida formule XXXI s viškom iminoetera (RalkOC(NH)R4), u pogodnom otapalu, poput metanola, na temperaturi refluksa, tijekom oko 18 sati.
Sinteza VIII
[image]
Spojeve opće formule XXXIII može se dobiti kondenzacijom hidroksilamina formule XXII s kiselinom (Z = OH) ili kiselinskim derivatom (npr. Z = Cl) formule XXXII (Y je funkcionalna grupa derivata karboksilne kiseline, npr. CO2Et, CN), konvencionalnim tehnikama formiranja amidne veze, kao što je gore opisano.
Alternativno, acil-klorid formule XXXII može reagirati s hidroksilaminom formule XXII u prisustvu tercijarnog amina, poput trietilamina ili N-etildiizopropilamina, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, na temperaturi od oko 10 °C do oko sobne temperature.
Ciklokondenzacija spojeva formule XXXIII, postupcima opisanim u Sintezi V, može dati spojeve formule XXXIV.
U slijedećoj varijanti, spoj formule XXXIV može se dobiti "postupkom u 1 koraku", kondenzacijom hidroksilamina formule XXII s kiselinskim derivatom formule XXXII, zatim ciklizacijom nastalog međuprodukta, gore opisanim postupcima. Spojeve formule XXXVI može se dobiti reakcijom spojeva formule XXXIV sa sredstvom za alkiliranje formule XXXV (gdje P je zaštitna grupa, po mogućnosti benzil, a L je izlazna grupa, poput halo, po mogućnosti klor). Ovu reakciju se može obaviti u pogodnom otapalu, poput 2-metilpirolidina, u prisustvu viška alkalije, poput natrij-hidrida, uz dodatak katalizatora, poput tetra-n-butilamonij-bromida, na povišenoj temperaturi (npr. 60 °C).
Spojeve formule XXXVII može se dobiti transformacijama funkcionalne grupe, iz spojeva formule XXXVI, standardnom metodologijom. Primjerice, metilamid (Y' = CONHMe) može se dobiti iz odgovarajućeg etil estera formule XXXVI, reakcijom s metilaminom, u otapalu poput tetrahidrofurana, u zatvorenoj posudi, na povišenoj temperaturi (npr. 100 °C).
Sinteza IX
[image]
Dobivanje spojeva formule XXXIX iz zaštićene aminokiseline formule XXXVIII (gdje P je pogodna zaštitna grupa, po mogućnosti Boc), može se postići primjerice, reakcijom s etil-klorformijatom, u prisustvu tercijarnog amina, poput trietilamina, u pogodnom otapalu, poput diklormetana, nakon čega slijedi dodavanje vodene otopine amonijaka, na sobnoj temperaturi. Spojeve formule XXXX može se dobiti alkiliranjem spojeva formule XXXIX uz višak pogodnog sredstva za alkiliranje, poput trietiloksonij heksafluorfosfata, u otapalu poput diklormetana, na sobnoj temperaturi. Spojeve formule VI može se dobiti reakcijom spojeva formule XXXX sa sredstvom za aciliranje, tipično acil-kloridom (R4COCl), u prisustvu tercijarnog amina, poput trietilamina, u pogodnom otapalu, poput toluena, na sobnoj temperaturi, tijekom oko 1 sat. Reakcija nastalog međuprodukta s odgovarajućim hidrazinom (R5NHNH2), tijekom između 5 i 18 sati, na sobnoj temperaturi, može dati spoj formule VI.
Sinteza X
[image]
Spojeve formule XXXXII može se dobiti redukcijskim alkiliranjem zaštićenog karbonilnog spoja formule XXXXI (P je tipično benzil), sa zaštićenim hidrazinom (P2NHNH2), gdje je poželjno da je P2 Boc, u gore opisanim postupcima. Naknadno uklanjanje zaštitne grupe za dušik, standardnom metodologijom poput protonolize, uz upotrebu trifluoroctene kiseline u diklormetanu, ranije opisanim postupcima, može dati spoj formule XXXXIII.
Spojeve formule XXXXIV može se dobiti iz nitrila formule XXI, inicijalnom protonolizom uz upotrebu klorovodične kiseline, u pogodnom otapalu poput dietil etera i reakcijom nastalog međuprodukta s alkoholom, po mogućnosti metanolom, na sobnoj temperaturi.
Alternativno, imidat formule XXXXIV može se dobiti iz odgovarajućeg bromnog spoja, reakcijom primjerice, viškom 1,1,3,3-tetrametilgvanidina i aceton cijanhidrina u otapalu poput acetonitrila, na sobnoj temperaturi.
Spojeve formule VI može se dobiti kondenzacijom hidrazina formule XXXXIII s imidatom formule XXXXIV, u pogodnom otapalu, poput diklormetana ili metanola i ciklizacijom nastalog međuprodukta u prisustvu odgovarajućeg ortoestera, tipično trietil-ortoacetata ili trietil-ortoformijata, na temperaturi refluksa.
Alternativno, spojeve formule VI može se dobiti iz spojeva formule XXXXIII "postupkom u 1 koraku", uklanjanjem zaštitne grupe za dušik P, kondenzacijom produkta s imidatom formule XXXXIV i zatim ciklizacijom međuprodukta, u skladu s gore opisanim postupcima.
Spojeve formule VI može se također dobiti u skladu s jednim od mnogobrojnih dostupnih postupaka. Primjerice, postupak koji predlažu Lin i drugi: ("J. Org. Chem.", 44,23, 4160, (1979.)) daje 1,2,4-triazole iz spojeva formule XXXIX reakcijom s N,N-dimetilformamid dimetilacetalom i odgovarajućim hidrazinom. Alternativno, rekacijom spojeva formule XXXIX s Lawesson-ovim reagensom, nakon čega slijedi reakcija nastalog tioamidnog međuprodukta s odgovarajućim hidrazidom, u skladu s metodom Bull i drugi: (Međunarodni patent WO 9732873) može također dati spojeve formule VI.
U slijedećoj varijanti, dušik zaštićen s 4-piperidinaminima (npr. 1-benzil-4-piperidinamin) može reagirati s N,N-dimetilformamid azinom ("J. A. C. S.", 117, 5951, (1995.)) dajući spoj formule VI. Ovu reakciju se može obaviti u pogodnom otapalu, poput toluena, u prisustvu kiselog katalizatora, poput p-toluensulfonske kiseline, na sobnoj temperaturi, tijekom oko 24 sata.
Dobivanje 1
Metil 3-amino-3-fenilpropanoat hidroklorid
[image]
3-Fenil-β-alanin otopi se (13,0 g, 78,8 mmol) u metanolskoj otopini klorovodične kiseline (200 ml, 2,25 M). Reakcijsku smjesu se 18 sati grije pod refluksom, a zatim se ohlađenu smjesu koncentrira pod sniženim tlakom, dajući 16,9 g naslovnog spoja, u obliku žutog ulja.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,74 (1H, t), 7,48 (5H, s).
Dobivanje 2
Metil 3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropanoat
[image]
Ciklobutankarbonil-klorid (6,91 ml, 86,7 mmol) ukapava se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 1 (16,9 g, 78,8 mmol) i trietilamina (24,2 ml, 173,4 mmol) u diklormetanu (200 ml), na 0 °C. Ovu reakcijsku smjesu se 56 sati miješa na sobnoj temperaturi, a nakon toga smjesu se ispere vodom, zatim slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku žutog ulja, 20,8 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,35 (3H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+).
Dobivanje 3
N-(3-Okso-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Diizobutilaluminij-hidrid (42,1 ml 1,0 M otopine u diklormetanu, 42,1 mmol) ukapava se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 2 (5,0 g, 19,1 mmol) u diklormetanu (100 ml), na –78 °C. Ovu reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na ovoj temperaturi, zatim se doda metanol (5 ml) prethodno ohlađen na temperaturu –78 °C. Ovu smjesu se zagrije do sobne temperature i ispere s 2 M klorovodičnom kiselinom, vodom, slanom vodom, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku žutog ulja, 3,3 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,9-3,10 (3H, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m).
LRMS: m/z 232 (MH+).
Dobivanje 4
Metil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoat
[image]
Otopinu terc-butil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoata (5,04 g, 22,9 mmol) u 2,25 M metanolskoj otopini klorovodične kiseline (100 ml) grije se 2,5 sati pod refluksom. Ovu smjesu se ohladi do sobne temperature, zaluži do pH 8 otopinom zasićenog natrij-karbonata, zatim se razdvoji faze. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (4 ×), a prikupljene organske otopine se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, 3,97 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+).
Dobivanje 5
Metil (3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropanoat
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 4 (5,38 g, 30 mmol) i di-terc-butildikarbonat (8,72 g, 40 mmol), u tetrahidrofuranu (50 ml) i 2 M otopini natrij-hidroksida (25 ml), miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi etil-acetatom, slojeve razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (2 ×). Prikupljene organske otopine se ispere vodom, slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 8,39 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH+).
Dobivanje 6
Metil (3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropanoat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 4 i ciklobutankarbonil-klorida u obliku smeđe krutine, u 82 % prinosu, postupkom sličnim onom iz Dobivanja 2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,06 (2H, m), 2,10-2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,42 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m).
Dobivanje 7
terc-Butil (1S)-3-okso-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Diizobutilaluminij-hidrid ohladi se na –78 °C (1 M u diklormetanu, 60 ml, 60 mmol), zatim se ukapava u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 5 (8,39 g, 30 mmol) u diklormetanu (150 ml), na –78 °C. Reakcijsku smjesu se miješa 90 minuta, zatim se doda (prethodno ohlađen na –78 °C) metanol (40 ml). Smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, zatim prelije u 2 M klorovodičnu kiselinu (200 ml). Slojeve se razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 6,72 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+).
Dobivanje 8
N-[(1S)-3-Okso-1-fenilpropil]ciklobutankarboksamid
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 6, u obliku smeđeg ulja, u 82 % prinosu, postupkom sličnim onom iz Primjera 7.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-3,25 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m).
Dobivanje 9
terc-Butil (E)-3-(3-fluorefenil)-2-propenoat
[image]
U otopinu 3-fluorbenzaldehida (10,0 g, 80 mmol) u tetrahidrofuranu (350 ml), dodaje se tijekom 30 minuta 1 terc-butil-2-(trifenilfosforaniliden)acetat (27,6 g, 73 mmol) u dijelovima. Po završetku dodavanja, smjesu se 10 minuta grije pod refluksom. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a kruti ostatak triturira pentanom (2 ×). Pentanske ekstrakte se prikupi i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti filtriranjem kroz sloj silikagela, upotrebljavajući dietil eter:heksan (1:2) kao eluens, dajući naslovni spoj, u obliku bezbojnog ulja, 16,2 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,52 (9H, s), 6,32-6,39 (1H, d), 7,00-7,06 (1H, m), 7,16-7,21 (1H, m), 7,26-7,29 (1H, m), 7,29-7,37 (1H, m), 7,48-7,55 (1H, d).
Dobivanje 10
terc-Butil (3S)-3-(benzil[(1R)-1-feniletil]amino)-3-(3-fluorfenil)propanoat
[image]
U otopinu (1R)-N-benzil-1-fenil-1-etanamina (23,1 g, 109 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml), na –10 °C, ukapava se n-butillitij (66 ml, 1,6 M otopina u heksanu, 105 mmol). Purpurnu otopinu se 15 minuta miješa, ohladi na –78 °C, zatim se ukapava otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 9 (18,6 g, 84 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml). Nakon 30 minuta miješanja, smjesa reagira sa zasićenom otopinom amonij-klorida (100 ml), zatim se nastavi s miješanjem na sobnoj temperaturi. Ovu smjesu se ekstrahira dietil eterom (2 ×), a prikupljene organske slojeve osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u dietil eteru i ispere 1 M limunskom kiselinom (2 ×), zatim vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak, u obliku blijedožutog ulja, se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući gradijent eluensa, dietil eter:heksan (0:100 do 5:95), dajući naslovni spoj, u obliku bezbojnog ulja, 23,0 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,19-1,32 (3H, m), 1,23 (9H, s), 2,42-2,52 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 6,89-6,97 (1H, m), 7,10-7,35 (11H, m), 7,35-7,42 (1H, m).
LRMS: m/z 434,5 (MH+).
Dobivanje 11
Metil (3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propanoat
[image]
Smjesu naslovnog spoja iz Dobivanja 10 (23,0 g, 53 mmol), amonij-formijata (33,5 g, 531 mmol) i 20 % paladij-hidroksida na ugljiku (12,5 g) grije se 30 minuta pod refluksom u etanolu (500 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi i filtrira kroz Arbocel®, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (16,3 g, 68 mmol) se 1 sat grije pod refluksom u metanolskoj otopini klorovodične kiseline (100 ml, 2,25 M). Smjesu se otpari pod sniženim tlakom, a dobiveni ostatak se triturira etil-acetatom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 4,40 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,00-3,16 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,74-4,81 (1H, m), 7,13-7,23 (1H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 7,44-7,53 (1H, m).
LRMS: m/z 198,2 (MH+).
Dobivanje 12
Metil (3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propanoat
[image]
U suspenziju naslovnog spoja iz Dobivanja 11 (3,81 g, 16,3 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodaje se di-terc-butildikarbonat (4,25 g, 19,5 mmol) i 2 M vodeni natrij-hidroksid (20 ml). Smjesu se 16 sati miješa na sobnoj temperaturi. Ovu smjesu se razrijedi vodom i ekstrahira dietil eterom (3 ×), a prikupljene organske otopine osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti prekristalizacijom iz heksana, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 4,10 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 2,76-2,89 (2H, m), 3,63 (3H, m), 5,01.5,13 (1H, m), 5,42-5,65 (1H, bs), 6,90-6,97 (1H, m), 6,97-7,02 (1H, m), 7,03-7,10 (1H, m), 7,26-7,32 (1H, m).
Dobivanje 13
1-(terc-Butoksikarbonil)-3-azetidinkarboksilna kiselina
[image]
Di-terc-butildikarbonat (3.02 g, 13,8 mmol) doda se u suspenziju 3-azetidinkarboksilne kiseline (1,00 g, 10,0 mmol) i kalij-karbonata (1,80 g, 13,0 mmol) u vodi (18 ml) i dioksanu (18 ml), na 0 °C, zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature. Reakcijsku smjesu se 15 sati miješa, zatim se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se zakiseli do pH 4 dodavanjem 1 M limunske kiseline, i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 2,10 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, m), 4,14 (4H, d).
Dobivanje 14
1-Acetil-3-azetidinkarboksilna kiselina
[image]
3-Azetidinkarboksilnu kiselinu (2,25 g, 22,2 mmol) i acetanhidrid kiseline (80 ml) polako se grije, sve dok se ne otopi sva kiselina. Reakcijsku smjesu se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi, a zatim se acetanhidrid ukloni pod sniženim tlakom. Doda se voda, zatim se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vrućem etil-acetatu, i filtrira dok je vruće, a filtrat otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,54 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,84 (3H, s), 3,37-3,50 (1H, m), 4,00-4,09 (1H, m), 4,12-4,18 (1H, m), 4,23-4,41 (2H, m).
LRMS: m/z 142,1 (MH+).
Dobivanje 15
1-[(terc-Butoksikarbonil)amino]ciklopentankarboksilna kiselina
[image]
1-Aminociklopentankarboksilnu kiselinu (1,00 g, 7,74 mmol), di-terc-butildikarbonat (3,85 g, 17,6 mmol) i kalij-karbonat (2,28 g, 16,5 mmol) u dioksanu (20 ml) i vodi (20 ml) miješa se 16 sati zajedno. Otapala se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak zakiseli 1 M limunskom kiselinom i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući ulje koje kristalizira pri stajanju, zatim se triturira s heksanom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,26 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,74-1,81 (3H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 2,20-2,32 (2H, m).
Dobivanje 16
4-(Metoksimetilen)tetrahidro-2H-piran
[image]
Tetrahidro-4H-piran-4-on (5,00 g, 50 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu (250 ml) i ohladi u ledeno vodenoj kupelji. Ovoj otopini se doda n-butillitij (24 ml, 2,5 M otopina u heksanu, 60 mmol), zatim se reakcijsku smjesu neka se zagrije do sobne temperature i onda miješa 1 sat. Smjesu se zatim ohladi na 0 °C, zatim se tijekom 30 minuta dodaje otopina (metoksimetil)trifenilfosfonij-klorida (25,6 g, 75 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak triturira u dietil eteru (10 ×), a svaki put dekantira supernatant. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući gradijent eluensa, pentan:etil-acetat (95:5 do 90:10), dajući naslovni spoj, 1,80 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,05 (2H, t), 2,30 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,60 (4H, m), 5,80 (1H, s).
LRMS: m/z 146 (MH+).
Dobivanje 17
Tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 16 (1,80 g, 14,0 mmol) u acetonu (30 ml), doda se 1 M klorovodična kiselina (1 ml), na sobnoj temperaturi, zatim se ovu smjesu 3 sata miješa. Otopinu se zatim razrijedi dodatkom acetona, te se doda Jones-ov reagens, sve dok otopina ne posmeđi. Reakcijsku smjesu se zatim otpari pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat:pentan (75:25), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,18 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,55 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,99 (2H, m), 11,10 (1H, bs).
LRMS: m/z 129 (MH+).
Dobivanje 18
1-Hidroksiciklobutankarboksilna kiselina
[image]
n-Butillitij (96 ml 2,5 M otopina u heksanu, 240 mmol) ukapava se u otopinu diizopropilamina (34 ml, 240 mmol) u tetrahidrofuranu (400 ml), na temperaturi –78 °C. Reakciju smjesu se zagrije do 0 °C, zatim se ukapava otopina ciklopentankarboksilne kiseline (6,64 g, 66 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, zatim je se 6 sati miješa. Reakcijsku smjesu se ohladi na 10 °C, zatim se 15 minuta barbotira kisik, onda miješa 1 h, i u jednom dijelu doda 10 % vodeni natrij-sulfit, a nakon toga reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature. Reakcijsku smjesu se razrijedi vodom (200 ml), zatim ekstrahira eterom (5 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,16 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,98 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,56 (2H, m), 6,35 (1H, bs).
LRMS: m/z 231 (MH+).
Dobivanje 19
1-Metoksiciklobutankarboksilna kiselina
[image]
Natrij-hidrid (60 % disperzija u ulju, 1,20 g, 30 mmol) u jednom dijelu se doda u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 18 (1,16 g, 10 mmol) i jodmetana (1,86 ml, 30 mmol) u tetrahirofuranu (100 ml), na 0 °C. Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, zatim 5 dana miješa. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, zatim se doda 2 M klorovodična kiselina (100 ml). Vodenu smjesu se ekstrahira dietil eterom (3 ×), a prikupljene organske otopine osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući bistro ulje. Ovo ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:octena kiselina (90:10:1), dajući naslovni spoj, u obliku narančaste krutine, 1,11 g.
1H NMR (430 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,98 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,54 (2H, m), 3,38 (3H, s).
Dobivanje 20
1-(2,2,2-Trifluoracetil)-4-piperidinkarboksilna kiselina
[image]
Trifluoracetanhidrid (32,5 g, 155 mmol) ukapava se u suspenziju 4-piperidinkarboksilne kiseline (16,7 g, 130 mmol) u diklormetanu (900 ml), na 0 °C, zatim se miješa 12 sati. Reakcijsku smjesu se ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 10,0 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,30 (1H, m).
LRMS: m/z 224 (MH+).
Dobivanje 21
2,2,2-Trifluor-1-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-etanon
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 20 (1,00 g, 4,44 mmol) dodaje se u otopinu N-hidroksi-acetamidina (362 mg, 4,88 mmol) ["Chem. Ber.", 17, 2746, (1884)] i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (1,02 g, 5,33 mol) u diklormetanu (20 ml), zatim se reakciju 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Ovu smjesu se zatim ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući bistro ulje. Ovaj međuprodukt se otopi u toluenu (30 ml), zatim 18 sati grije pod refluksom, uz neprestano izdvajanje vode. Ohlađenu otopinu se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat:heksan (50:50), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 580 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,88-2,05 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,13-3,48 (3H, m), 4,01 (1H, d), 4,37 (1H, m).
Dobivanje 22
2,2,2-trifluor-1-[4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-etanon
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 20 i N'-hidroksibenzenkarboksi-imidamida ["Tetrahedron", 53(5), 1787-1796, (1997.)], u obliku smeđeg ulja u 82 % prinosu, postupkom sličnim onom iz Dobivanja 21.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,04 (2H, m), 2,26 (2H, m), 3,20-3,51 (3H, m), 4,08 (1H, m), 4,20 (1H, m), 7,49 (3H, m), 8,09 (2H, m).
LRMS: m/z 343 (MH+).
Dobivanje 23
1-{4-[({Amino(4-metoksifenil)metiliden]amino}oksi)karbonil]-1-piperidinil}-2,2,2-trifluor-1-etanon
[image]
N-Metilmorfolin (0,32 ml, 2,92 mmol), 4-dimetilaminopiridin (81 mg, 0,66 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (306 mg, 1,59 mmol) doda se u suspenziju naslovnog spoja iz Dobivanja 20 (299 mg, 1,33 mmol) i N-hidroksi-4-metoksibenzamidina ["Chem. Ber.", 22, 2791, (1889.)] (268 mg, 1,33 mmol) u diklormetanu (20 ml), zatim se reakcijsku smjesu 40 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere otopinom 1 M limunske kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku žute pjene, 320 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,94 (2H, m), 2,11 (2H, m), 2,88 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,02 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,94 (2H, d), 7,64 (2H, d).
LRMS: m/z 391 (MH+).
Dobivanje 24
2,2,2-trifluor-1-[4-{3-(4-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil]-1-etanon
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 23 (317 mg, 0,85 mmol) u toluenu (65 ml) grije se 18 sati pod refluksom, uz neprestano uklanjanje vode, zatim se ohlađenu smjesu koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući gradijent eluensa, pentan:diklormetan:metanol:0,88 amonijak (50:50:0:0 do 0:98:1:0,3), dajući naslovni spoj, u obliku bistrog ulja, 197 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,98-21,5 (2H, m), 2,26 (2H, m), 3,22-3,52 (3H, m), 3,88 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,39 (1H, m), 7,00 (2H, d), 8,01 (2H, d).
LRMS: m/z 356 (MH+).
Dobivanje 25
2,2,2-Trifluor-1-[4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-etanon
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva Dobivanja 20 i 56, u obliku ulja u 11 % prinosu, postupkom sličnim onom iz Dobivanja 21.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,02 (2H, m), 2,18 (2H, m), 3,09-3,42 (3H, m), 3,94-4,08 (3H, m), 4,36 (1H, m), 7,31 (5H, m).
LRMS: m/z 357 (MH+).
Dobivanje 26
1-(terc-Butil)-4-etil-1,4-piperidinkarboksilat
[image]
1 M otopine natrij-hidroksida (50 ml, 50,0 mmol) doda se u otopinu etil-4-piperidinkarboksilata (10,0 g, 63,6 mmol) i di-terc-butil-dikarbonata (16,7 g, 76,3 mmol) u dioksanu (50 ml). Reakcijsku smjesu se 3 sata miješa na sobnoj temperaturi, otopinu otpari pod sniženim tlakom, a ostatak zakiseli 2 M klorovodičnom kiselinom. Vodenu otopinu se ekstrahira etil-acetatom (3 ×), a prikupljene organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bezbojnog ulja, 16,7 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,23 (3H, t), 1,47 (0H, s), 1,58-1,71 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,15 (2H, q).
LRMS: m/z 258 (MH+).
Dobivanje 27
terc-Butil 4-(hidrazinokarbonil)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Hidrazin hidrat (5 ml) doda se u otopinu naslovnog spoja Primjera 26 (4,96 g, 19,3 mmol) u metanolu (50 ml), zatim se reakcijsku smjesu 48 sati grije pod refluksom. Ohlađenu smjesu se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele kristalne krutine, 3,72 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40-1,58 (9H, bs), 1,60-1,85 (4H, m), 2,20-2,23 (1H, m), 2,62-2,85 (2H, m), 4,15 (2H, m).
LRMS: m/z 243 (MH+).
Dobivanje 28
terc-Butil 4-[amino(hidroksiamino)metil]-1-piperidinkarboksilat
[image]
Smjesu terc-butil 4-cijano-1-piperidnkarboksilata (2,69 g, 12,8 mmol), hidroksilamin hidroklorida (4,45 g, 64 mmol) i natrij-karbonata (6,78 g, 64 mmol) u vodi (40 ml) i metanolu (40 ml), grije se 5 sati pod refluksom. Ohlađenu smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, a zaostalu vodenu otopinu se ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 2,60 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,38-1,62 (1H, m), 1,80 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,76 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,58 (2H, s).
Dobivanje 29
terc-Butil 4-{amino[(benziloksi)imino]metil}-1-piperidinkarboksilat
[image]
N-Metilmorfolin (1,08 g, 9,86 mmol), benzojevu kiselinu (1,10 g, 9,04 mmol), 4-dimetilaminopiridin (502 mg, 4,11 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,89 g, 9,86 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 28 (2,00 g, 8,22 mmol) u diklormetanu (100 ml), zatim se reakcijsku smjesu 16 sati miješa na sobnoj temperaturi. Ovu smjesu se ispere 1 M otopinom limunske kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 1,84 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,46 (9H, s), 1,57-1,72 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,78 (2H, m), 4,23 (2H, m), 4,80 (2H, s), 7,46 (2H, m), 7,58 (1H, m), 8,02 (2H, d).
Dobivanje 30
terc-Butil 4-(amino{[(2-fenilacetil)oksi]imino}metil)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 28 i feniloctene kiseline, u obliku bijele pjene, u 69 % prinosu, postupkom sličnim onom iz Dobivanja 29.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,72 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,19 (2H, m), 4,51 (2H, s), 7,31 (5H, m).
Dobivanje 31
terc-Butil 4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Ledenu octenu kiselinu (0,67 ml, 11,7 mmol), 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (2,46 g, 12,8 mmol), 4-dimetilaminopiridin (635 mg, 5,54 mmol) i N-metilmorfolin (1,41 ml, 12,8 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 28 (2,60 g, 10,7 mmol) u diklormetanu (100 ml), zatim se reakcija 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere otopinom 1 M limunske kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući žuto ulje. Otopinu ovog produkta u toluenu (30 ml) 24 sata se grije pod refluksom, a zatim ohladi. Ovu otopinu se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat:pentan (50:50), dajući naslovni spoj, u obliku bistrog ulja, 1,10 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,47 (9H, s), 1,66-1,81 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,92 (2H, m), 4,12 (2H, m).
LRMS: m/z 268 (MH+).
Dobivanja 32 i 33
Spojeve iz slijedećih Dobivanja, navedenih u tablici:
[image]
dobije se iz odgovarajućih amidoksimskih estera, upotrebljavajući postupke opisane u Dobivanju 24.
[image]
1 = izdvojeni bez kromatografije na stupcu
Dobivanje 34
terc-Butil-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Etilacetimidat hidroklorid (2,35 g, 19,0 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 27 (1,83 g, 7,60 mmol) u etanolu (30 ml). Ovu reakcijsku smjesu se 18 sati grije pod refluksom, a zatim ohladi i filtrira, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući gradijent eluensa, diklormetan:metanol:0,88 amonijak (99:1:0,1 do 95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bistrog ulja (1,62 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,70-1,85 (3H, m), 2,04 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,92-3,06 (2H, m), 4,08 (2H, m).
LRMS: m/z 290 (MH+).
Dobivanje 35
terc-Butil 4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 27 i etildibenzimidat hidroklorida, u obliku bijele krutine, u 65 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 34.
LRMS: m/z 330 (MH+).
Dobivanje 36
terc-Butil 4-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 27 i etil 2-fenil-acetatimidata, u obliku ulja, u 99 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 34.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,68-1,82 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,84-3,06 (3H, m), 4,01-4,19 (4H, m), 7,22-7,40 (5H, m).
Dobivanje 37
4-(3-Fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin
[image]
Smjesu naslovnog spoja iz Dobivanja 22 (520 mg, 1,60 mmol) i natrij-hidroksida (96 mg, 2,40 mmol) u etanolu (10 ml), miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak triturira etil-acetatom i diklormetanom. Ova suspenzija se filtrira, a filtrat otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 340 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-1,92 (3H, m), 2,13 (2H, m), 2,77 (2H, t), 3,02-3,35 (3H, m), 7,48 (3H, m), 8,04 (2H, m).
LRMS: m/z 230 (MH+).
Dobivanje 38
4-{3-(4-Metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il}piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 24 u kvantitativnom prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 37, izuzev što se pripravak izdvoji bez trituriranja.
LRMS: m/z 260 (MH+).
Dobivanje 39
4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 25 u obliku ulja, u 99 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 37.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,15 (2H, m), 4,05 (2H, s), 7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 244 (MH+).
Dobivanje 40
4-(5-Metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piperidin hidroklorid
[image]
Plinoviti klorovodik barbotira 30 minuta u ledeno hladnoj otopini naslovnog spoja iz Dobivanja 31 (1,10 g, 4,12 mmol) u diklormetanu (30 ml). Reakcijsku smjesu se otpari pod sniženim tlakom, a preostalu krutinu se triturira eterom. Talog se otfiltrira i osuši, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 670 mg.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,95-2,08 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,19 (3H, m), 3,44 (2H, m).
LRMS: m/z 168 (MH+).
Dobivanja 41-44
Spojeve Dobivanja u slijedećoj tablici:
[image]
dobije se iz odgovarajućih terc-butil piperidinkarboksilata, postupcima opisanim u Dobivanju 40.
[image]
Dobivanje 45
4-(5-Fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piperidin
[image]
Naslovni spoj dobiva se postupkom sličnim onom u Dobivanju 40, iz naslovnog spoja iz Dobivanja 35. Sirovi pripravak se zaluži 0,88 otopinom amonijaka, zatim pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući gradijent otapala, diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:1 do 90:10:1), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 300 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,66-1,95 (3H, m), 2,47 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,02-3,24 (3H, m), 7,43 (3H, m), 8,00 (2H, m).
LRMS: m/z 230 (MH+).
Dobivanje 46
2-(3-Aminofenil)acetonitril
[image]
Otopinu 3-nitrofenilacetonitrila (6,87 g 42 mmol) i kositar(II)-klorid dihidrata (50 g, 220 mmol) u etil-acetatu (125 ml), miješa se 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi etil-acetatom, zatim se doda zasićenu vodenu otopinu natrij-bikarbonata. Nastali talog se otfiltrira, a filtrat ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku blijedožutog ulja, 5,33 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,78 (2H, bs), 6,57-6,63 (3H, m),7,09-7,15 (1H, m).
LRMS: m/z 132 (MH+).
Dobivanje 47
N-[4-(Cijanometil)fenil]metansulfonamid
[image]
Metansulfonil-klorid (3,22 ml, 41,6 mmol) ukapava se u otopinu 4-aminobenzilcijanida (5,00 g, 37,8 mmol) i trietailamina (5,79 ml, 41,6 mmol) u diklormetanu (30 ml). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa , a zatim prelije u vodu, odvoji organski sloj, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku blijedonarančaste krutine, 6,50 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,05 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,21 (H, d), 7,35 (2H, d).
LRMS: m/z 228 (MH+).
Dobivanja 48 do 49
Spojeve iz Dobivanja navedenih u slijedećoj tablici:
[image]
dobije se iz odgovarajućih anilina, postupcima sličnim onom opisnom u Dobivanju 47.
[image]
Dobivanje 50
3-(Cijanometil)benzensulfonamid
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 46 (5,00 g, 37,8 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (13 ml) i ledenoj octenoj kiselini (38 ml), ohladi s na 0 °C, zatim se ukapava natrij-nitrit (2,80 g, 40,5 mmol) u vodi (4 ml). Po završetku ovog dodavanja doda se suspenziju bakar(I)-klorida (1,50 g, 15,0 mmol) i sumpor-dioksida (10,0 g) u ledenoj octenoj kiselini (30 ml), zatim se reakcijsku smjesu 1 sat miješa na 0 °C. Reakcijsku smjesu se prelije na led, a žuti talog prikupi filtriranjem, otopine u 0,88 amonijaku (30 ml) i 1 sat miješa. Naslovni spoj se prikupi filtriranjem, žuti talog se osuši pod vakuumom, 5,80 g.
1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ [ppm] 4,18 (2H, s), 7,34 (2H, bs), 7,58 (2H, m), 7,78 (2H, m).
LRMS: m/z 214 (MH+).
Dobivanje 51
Metil-3-(cijanometil)benzoat
[image]
1,1,3,3-Tetrametilgvanidin (3,21 ml, 25,6 mmol) ukapava se u otopinu metil 3-brommetilbenzoata (2,80 g, 12,2 mmol) i aceton cijanhidrina (1,59 ml 18,3 mmol) u acetonitrilu (40 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se 3 dana miješa, zatim se otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etlacetat:pentan (50:50), dajući naslovni spoj, u obliku bistrog ulja, 1,80 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,79 (2H, s), 7,48 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 8,02 (2H, m).
LRMS: m/z 198 (MH+).
Dobivanje 52
3-(Cijanometil)benzojeva kiselina
[image]
Natrij-hidroksid (822 mg, 20,6 mmol) doda se u jednom dijelu u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 51 (1,80 g, 10,3 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) i vodi (2 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se 5 sati miješa, a zatim prelije u 2 M klorovodičnu kiselinu (20 ml), zatim se vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,45 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,79 (2H, s), 7,48 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 8,03 (2H, m).
LRMS: m/z 160 (M-H-).
Dobivanje 53
Metil-4-(cijanometil)benzoat
[image]
Dobiva se iz 4-(brommetil)benzoata, u obliku žute krutine, u 77 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 51.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,80 (2H, s), 3,93 (3H, s), 7,20 (2H, d), 8,17 (2H, d).
Dobivanje 54
4-(Cijanometil)benzojeva kiselina
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 53, u obliku žute krutine, u 97 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 52.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,98 (2H, s), 7,49 (2H, d), 8,02 (2H, d).
LRMS: m/z 160,0 (MH-).
Dobivanje 55
4-(Cijanometil)benzamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 54 (9,66 g, 60 mmol) se otopi u diklormetanu (250 ml) i ohladi na 0 °C. Doda se oksalil-klorid (5,34 ml, 61 mmol), zatim u kapima N,N-dimetilformamid (0,25 ml). Reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, a zatim otpari pod sniženim tlakom, dajući žutu krutinu. Ovaj ostatak otopi se u tetrahidrofuranu (100 ml), zatim se u kapima doda 0,88 amonijak (5 ml). Nakon još 10 minuta miješanja nastali talog se otfiltrira, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 6,74 g.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,97 (2H; s), 7,48 (2H, d), 7,89 (2H, d)
LRMS: m/z 161,1 (MH+).
Dobivanje 56
N-Hidroksi-2-feniletanimidamid
[image]
Fenilacetonitril (20 g, 170 mmol), hidroksilamin hidroklorid (60 g, 850 mmol) i natrij-karbonat (71 g, 850 mmol) grije se 5 sati pod refluksom u metanolu (300 ml) i vodi (300 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature, filtrira, a filtrat otpari, zatim ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 15,5 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,70 (2H, s), 7,30 (5H, m).
LRMS: m/z 151 (MH+).
Dobivanja 57 do 63
Spojeve Dobivanja navedene u slijedećoj tablici:
[image]
dobije se iz odgovarajućih tržišno dostupnih nitrila, postupcima sličnim onima opisanim u Dobivanju 56.
[image]
Dobivanje 64
2-[4-(Aminosulfonil)fenil]-N-hidroksietanimidamid
[image]
Dobiva se iz 4-(cijanometil)benzensulfonamida ["J. Med. Chem.", 8, 548, (1965.)] i hidroksilamin hidroklorida, u obliku krutine, u 7 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 56.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,42 (2H, s), 3,60 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,81 (2H, d).
LRMS: m/z 230 (MH+).
Dobivanje 65
2-[3-(Aminosulfonil)fenil]-N-hidroksietanimidamid
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 50 i hidroksilamin hidroklorida, u obliku krutine, u 52 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 56.
1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] 5,43 (2H, s), 7,21 (2H, s), 7,45 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,71 (1H, s), 8,95 (1H, s).
LRMS: m/z 230 (MH+).
Dobivanje 66
N'-Hidroksi-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etanimidamid
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 49 i hidroksilamin hidroklorida, u obliku krutine, u 21 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 56.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 2,93 (3H, s), 3,38 (2H, s), 7,03-7,12 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,30 (1H, m).
LRMS: m/z 243,9 (MH+).
Dobivanje 67
2-(1-Benzofuran-5-il)-N'-hidroksietanimidamid
[image]
Dobiva se iz 2-(1-benzofuran-5-il)acetonitrila ["Chim. Ther.", 7(4), 337, (1972.)] i hidroksilamin hidroklorida, u obliku krutine, u 31 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 56.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,50 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,70 (1H, s).
LRMS: m/z 191,2 (MH+).
Dobivanje 68
2-(4-Acetil-1-piperazinil)acetonitril
[image]
Kloracetonitril (14,7 ml, 123 mmol) polako se dodaje u dobro promiješanu suspenziju natrij-karbonata (32 g, 300 mmol) i acetilpiperazina (30 g, 230 mmol) u toluenu (200 ml). Ovu smjesu se 3 sata grije pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi, filtrira i filtrat otpari pod sniženim tlakom. Dobivenu krutinu se prekristalizira iz etil-acetata, dajući naslovni spoj, u obliku žute krutine, 18,6 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,09 (3H, s), 2,58 (4H, m), 3,52 (4H, m), 3,67 (2H, m).
Dobivanje 69
2-(4-Acetil-1-piperazinil)-N'-hidroksietanimidiamid
[image]
Natrij-metoksid (6,6 g, 67 mmol) doda se naslovnom spoju iz Dobivanja 68 (18,6 g, 111 mmol) i hidroksilamin hidrokloridu (8,5 g, 122 mmol) u metanolu (200 ml). Smjesu se 15 sati grije pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature i filtrira. Filtrat se otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 23,8 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,07 (3H, s), 2,43 (4H, m), 2,95 (2H, s), 3,59 (4H, m).
LRMS: m/z 223 (MH+).
Dobivanje 70
terc-Butil 4-{3-[4-(trifluormetoksi)benzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinkarboksilat
[image]
1-(terc-Butoksikarbonil)-4-piperidin karboksilna kiselina (250 mg, 1,09 mmol) u diklormetanu (5 ml) reagira s diizopropiletilaminom (0,28 ml, 2,70 mmol). Doda se bis(tetrametilen)fluorformamidinij heksafluorfosfat (413 mg, 1,31 mmol) u diklormetanu (5 ml), zatim se istu otopinu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Doda se naslovni spoj iz Dobivanja 63 (307 mg, 1,31 mmol) i diizopropiletilamin (0,23 ml, 1,09 mmol) u diklormetanu (2 ml), zatim se dobivenu otopinu 16 sati miješa na sobnoj temperaturi, zatim zagrije na 50 °C kako bi se otopinu koncentriralo. Doda se dioksan (10 ml), zatim se otopinu 3 sata grije na 120 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom, ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i 1 M otopinom limunske kiseline. Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat:pentan (25:75), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 306 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,12 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,16 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,35 (2H, d).
LRMS: m/z 427,4 (MH+).
Dobivanje 71
terc-Butil 4-[3-(1-benzofuran-5-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 67, u obliku bistrog ulja, u 43 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,86 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,05 (2H, bm), 4,10 (2H, s), 7,10-7,50 (5H, m).
LRMS: m/z 383,4 (MH+).
Dobivanje 72
terc-Butil 4-[3-(4-klorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz (4-klorfenil)acetamidoksima ["Bioorg. Med. Chem. Lett.", 6(7), 833, (1996.)], u obliku bistrog ulja, u 63 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,84 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,16 (2H, m), 7,25 (4H,m).
LRMS: m/z 395,1 (MH+).
Dobivanje 73
terc-Butil 4-(3-izobutil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Izovaleronitril (14,1 g, 170 mmol) i hidroksilamin hidroklorid (60 g, 850 mmol) grije se 5 sati pod refluksom u metanolu (300 ml) i vodi (300 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature, pažljivo doda krut natrij-karbonat i smjesa profiltrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, zatim ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom, dajući bijelu krutinu, 15,5 g. U odvojenoj tikvici 1-(terc-butoksikarbonil)-4-piperidinkarboksilna kiselina (250 mg, 1,09 mmol) u diklormetanu (5 ml) reagira s diizopropiletilaminom (0,28 ml, 2,70 mmol). U ovu otopinu doda se bis(tetrametilen)fluorformamidij heksafluorfosfat (413 mg, 1,31 mmol) u diklormetanu (5 ml), zatim je se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Doda se dio međuprodukta u obliku bijele krute tvari (150 mg, 1,31 mmol) i diizopropiletilamin (0,23 ml, 1,09 mmol) u diklormetanu (2 ml), a dobivenu otopinu se 16 miješa na sobnoj temperaturi, zatim se otopinu zagrije do 50 °C i koncentrira. Doda se dioksan (10 ml), a otopinu 3 sata grije na 120 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom, ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata i 1 M otopinom limunske kiseline. Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat:pentan (25:75), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 209 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 0,91 (6H, d), 1,25 (9H, s), 1,84 (2H, m), 2,05 (3H, m), 2,54 (2H, d), 2,98 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,07 (2H, m).
LRMS: m/z 309,9 (MH+).
Dobivanje 74
terc-Butil 4-{3-[2,5-difluorbenzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 59, u obliku bistrog ulja, u 34 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,76-1,84 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,06 (1H, m), 4,06-4,12 (4H, m), 6,90-7,06 (3H, m).
LRMS: m/z 380,7 (MH+).
Dobivanje 75
terc-Butil 4-{3-[3,5-difluorbenzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 60, u obliku bistrog ulja, u 24 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 1,75-1,84 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,06 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,06 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,82 (2H, m).
LRMS: m/z 380,0 (MH+).
Dobivanje 76
terc-Butil 4-{3-[2,6-difluorbenzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 61, u obliku bistrog ulja, u 39 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,47 (9H, s), 1,76-1,84 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,06 (1H, m), 4,00-4,14 (4H, m), 6,94 (2H, m), 7,23 (1H, m).
LRMS: m/z 380,0 (MH+).
Dobivanje 77
terc-Butil 4-{3-[4-metilbenzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz 4-metilbenzil-cijanida, u obliku bistrog ulja, u 60 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 73.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,76-1,84 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,05 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,05 (2H, m), 7,11 (2H, d), 7,20 (2H, d).
LRMS: m/z 358,1 (MH+).
Dobivanje 78
terc-Butil 4-{3-[4-trifluormetilbenzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz (4-trifluormetilfenil)acetamidoksima ["Bioorg. Med. Chem. Lett.", 6(7), 833, (1996.)], u obliku bistrog ulja, u 49 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 1,72-1,86 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,92 (1H, t), 3,03 (1H, m), 4,00-4,12 (4H, m), 7,43 (2H, d), 7,58 (2H, d).
LRMS: m/z 411,8 (MH+).
Dobivanje 79
terc-Butil 4-{3-[1,3-benzodioksol-5-ilmetil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 62, u obliku bistrog ulja, u 73 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 70.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,70-1,84 (4H, m), 2,03 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,03 (1H, m), 3,95 (2H, s), 4,05 (2H, m), 6,70-6,82 (3H, m).
Dobivanje 80
terc-Butil (1S)-3-[4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (1,28 g, 6,02 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 7 (1,00 g, 4,01 mmol) i Dobivanja 39 (1,07 g, 4,41 mmol) u diklormetan/octenoj kiselini (40 ml, 10 % otopina). Ovu reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa, a nakon toga se otopinu zaluži zasićenim natrij-karbonatom, zatim se pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući smeđe ulje. Isto se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 1,40 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,90-2,10 (7H, m), 2,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,80 (1H, bs), 6,50 (1H, bs), 7,30 (10H, m).
LRMS: m/z 477 (MH+).
Dobivanje 81
(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropilamin
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 80 (560 mg, 1,17 mmol) u diklormetanu (10 ml), na 0 °C, doda se trifluoroctenu kiselinu (5 ml). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, zatim se 90 minuta miješa. Smjesu se zatim koncentrira, zaluži zasićenim natrij-karbonatom i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku žutog ulja, 314 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,05 (4H, m), 2,40 (4H, m), 2,85 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,99 (3H, m), 4,05 (2H, s), 7,30 (10H, m).
LRMS: m/z 377 (MH+).
Dobivanje 82
terc-Butil 4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 47 (10,0 g, 47 mmol), hidroksilamin hidroklorid (16,5 g, 238 mmol) i natrij-karbonat (25 g, 239 mmol) grije se 5 sati pod refluksom u metanolu (200 ml) i vodi (200 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature, filtrira i filtrat otpari, zatim ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom, dajući bijelu krutinu, 8,0 g. Dio ovog amidoksima (5,00 g, 20,6 mmol), 1-(terc-butoksikarbonil)-4-piperidinkarboksilnu kiselinu (5,18 g, 22,6 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (4,71 g, 24,6 mmol) u diklormetanu (100 ml) miješa se 2 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a smeđe ulje otopi se u dioksanu (50 ml), zatim grije pod refluksom 5 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak otopine u etil-acetatu (200 ml), ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Naslovni spoj se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0.5), dajući naslovni spoj, u obliku žute pjene, 3,40 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,78 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,83-3,05 (5H, m), 4,03-4,19 (5H, m), 6,40 (1H, m), 7,18 (2H, d), 7,31 (2H, d).
LRMS: m/z 459 (MH+).
Dobivanje 83
N-(4-{[4,5-(4-Piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil}fenil)metansulfonamid hidroklorid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 82 (3,20 g, 7,33 mmol) otopi se u klorovodičnoj kiselini u metanolu (100 ml, 2,5 M), zatim se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 2,50 g.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ [ppm] 1,85 (2H, dd), 2,21 (2H, d), 2,98 (3H, s); 3,05 (2H, dd), 3,38 (4H, m), 4,00 (2H, s), 7,18 (2H, d), 7,24 (2H, d).
LRMS: m/z 337 (MH+).
Dobivanje 84
2,2,2-Trifluor-1-{4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-etanon
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva Dobivanja 20 i 57, u obliku ulja, u 15 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 21.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,15-3,40 (3H, m), 4,00 (2H, s), 7,00 (2H, m), 7,30 (2H, m).
Dobivanje 85
4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 84, u obliku ulja, u 75 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 37.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,10 (2H, dd), 2,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,20 (2H, m), 4,00 (2H, s) 7,00 (2H, m), 7,25 (2H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+).
Dobivanje 86
terc-Butil 3-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-azetidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva Dobivanja 13 i 56, u obliku ulja, u 72 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 21.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 3,95 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,20 (2H, m), 4,30 (2H, t), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m).
LRMS: m/z 338 (MH+).
Dobivanje 87
5-(3-Azetidin)-3-benzil-1,2,4-oksadiazol
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 86, u obliku ulja, u 72 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,92 (2H, m), 4,06 (4H, m), 4,13 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H,m).
LRMS: m/z 216 (MH+).
Dobivanje 88
terc-Butil (1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (1,28 g, 6,02 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 7 (1,00 g, 4,01 mmol) i Dobivanja 83 (1,65 g, 4,41 mmol) u diklormetan/octenoj kiselini (40 ml, 10 % otopina). Ovu reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa, a nakon toga otopinu se zaluži dodavanjem zasićenog natrij-karbonata, zatim se pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući smeđe ulje. Ovo se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0.5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 1,30 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,80-2,19 (10H, m), 2,30 (2H, m), 2,80-3,01 (5H, m), 4,02 (2H, s), 4,75 (1H, bs), 6,38 (1H, bs), 7,15-7,40 (9H, m).
LRMS: m/z 570 (MH+).
Dobivanje 89
terc-Butil (1S)-3-{4-[3-(4-fluorbenzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva Dobivanja 7 i 85, u obliku ulja, u 81 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 80.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,30 (9H, s), 1,70 (1H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,95 (2H, s), 4,70 (1H, bs), 6,60 (1H, bs), 6,90 (2H, m), 7,10 (1H, m), 7,15-7,25 (8H, m).
LRMS: m/z 495 (MH+).
Dobivanje 90
terc-Butil (1S)-3-[3-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-azetidinil]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva Dobivanja 7 i 87, u obliku ulja, u 64 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 80.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,79 (2H, m), 2,45 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,84 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 5,62 (1H, bs), 7,25 (3H, m), 7,35 (7H, m).
LRMS: m/z 449 (MH+).
Dobivanje 91
N-{4-[(5-{1-[(3S)-3-Amino-3-fenilpropil]-4-piperidinil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]fenil}metansulfonilamid hidroklorid
[image]
Spoj iz Dobivanja 88 (1,20 g, 2,10 mmol) otopi se u klorovodičnoj kiselini u metanolu (30 ml, 2,5 M), zatim se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,04 g.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ [ppm] 1,95 (2H, m), 2,23 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,91-3,10 (6H, m), 3,25 (1H, m), 3,48 (2H, m), 4,03 (2H, s), 4,38 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 470 (MH+).
Dobivanje 92
(1S)-3-{4-3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropilamin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 89, u obliku ulja, u 81 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,90 (4H, m), 2,05 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, bs), 2,85 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,00 (3H, m), 7,00 (2, m), 7,30 (7H, m).
LRMS: m/z 395 (MH+).
Dobivanje 93
(1S)-3-[3-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-azetidin]-1-fenil-1-propanamin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 90, u obliku ulja, u 92 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 81.
1H NMR (3/400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,68 (2H, m), 3,87 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,06 (3H, m), 4,35-4,55 (1H, m), 7,2-7,36 (10H, m).
LRMS: m/z 349 (MH+).
Dobivanje 94
Etil 3-({[1-amino-2-feniletiliden]amino}oksi)-3-oksopropanoat
[image]
Otopinu etilmalonil-klorida (3,30 ml, 24 mmol) u diklormetanu (5 ml) ukapava se u miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 56 (3,34 g, 22 mmol) i diizopropiletilamina (4,27 ml, 24 mmol) u diklormetanu (45 ml), na 10 °C. Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa i grije do sobne temperature, zatim ispere slanom vodom, otpari pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (97:3), dajući naslovni spoj, u obliku pjene, 1,15 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,25 (3H, t), 3,48 (2H, s), 3,57 (2H, s), 4,19 (2H, q), 4,84 (2H, bs), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 265 (MH+).
Dobivanje 95
3-({[1-Amino-3-feniletiliden]amino}oksi)-3-oksopropannitril
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 56 (12,3 g, 82 mmol) u diklormetanu (100 ml) doda se cijanooctenu kiselinu (6,97 g, 82 mmol) i 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)-karbodimid hidroklorid (15,7 g, 82 mmol). Reakcijsku smjesu se 96 sati miješa na sobnoj temperaturi zatim raspodijeli između diklormetana i vode. Odvoji se organski sloj, ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobivenu krutinu se triturira eterom, dajući naslovni spoj, u obliku blijedožute krutine, 1,71 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSOd6): δ [ppm] 3,47 (2H, s), 3,59 (2H, s), 5,16 (3H, bs), 7,25 (5H, m).
LRMS: m/z 218 (MH+).
Dobivanje 96
3-({[1-Amino-2-(4-fluorfenil)etilden]amino}oksi}-3-oksopropannitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 57, u obliku narančaste krutine, u 28 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 95.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,38 (2H, s), 3,57 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,88 (2H, m), 7,17 (2H, m).
LRMS: m/z 236,1 (MH+).
Dobivanje 97
Etil 2-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)acetat
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 94 (8,09 g, 30 mmol) u dioksanu (110 ml) grije se 4 sata pod refluksom. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a zaostalo ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 4,85 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,22 (2H, q), 7,26 (5H, m).
Dobivanje 98
Etil 2-[5-(4-fluorfenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]acetat
[image]
Otopinu etilmalonil-klorida (15 ml, 110 mmol) u diklormetanu (50 ml) ukapava se u miješanu suspenziju naslovnog spoja iz Dobivanja 57 (16,0 g, 100 mmol) i diizopropiletilamina (20 ml, 110 mmol) u diklormetanu (150 ml), uz hlađenje u ledenoj kupelji. Reaktante se preko noći miješa na temperaturi okoline, zatim ispere vodom i koncentrira do gume. Ovu gumu se otopi u dioksanu (150 ml), zatim 12 sati grije pod refluksom. U ohlađenu otopinu doda se silicij-dioksid za prethodnu adsorpciju, zatim se koncentrira i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 22,8 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,26 (3H, t), 3,93 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,22 (2H, q), 7,00 (2H, m), 7,28 (2H, m).
LRMS: m/z 265,0 (MH+).
Dobivanje 99
2-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)acetonitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 95, u obliku ulja u zaostalom dioksanu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 97.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3.70 (dioksan), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, s), 7,32 (5H, m).
Dobivanje 100
2-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]acetonitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 96, u obliku ulja, u 59 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 97.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 4,02 (2H, s), 4,08 (2H, s), 7,03 (2H, m), 7,28 (2H, m).
Dobivanje 101
Etil 1-benzil-4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-piperidinkarboksilat
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 97 (4,85 g, 19,7 mmol) u 1-meilpirolidin-2-onu (10 ml) doda se miješanoj suspenziji natrij-hidrida (80 % disperzija u mineralnom ulju, 2,40 g, 60 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (30 ml). Reakcijsku smjesu se 45 minuta miješa na sobnoj temperaturi, prije nego što se doda bis-(2-kloretil)benzilamin hidroklorid (5,00 g, 18,6 mmol) i tetra-n-butilamonij-bromid (0,50 g, 1,5 mmol). Ovu reakcijsku smjesu se 24 sata miješa na 60 °C, zatim ohladi i raspodijeli između etil-acetata i vode. Razdvoji se slojeve, a organsku fazu se ispere slanom vodom (3 ×). Odvoji se organski ekstrakt, predadsorbira na silikagelu, zatim pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 4,76 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,16 (3H, t), 2,32 (8H, m), 3,42 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,17 (2H, q), 7,26 (10H, m).
LRMS: m/z 406 (MH+).
Dobivanje 102
Etil 1-benzil-4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 98, u obliku ulja, u 22 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 101.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,18 (3H, t), 2,32 (6H, t), 2,58 (2H, m), 3,41 (2H, s), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, q), 7,00 (2H, m), 7,28 (7H, m).
LRMS: m/z 424,1 (MH+).
Dobivanje 103
1-Benzil-4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-piperidinikarbonitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 99, u obliku ulja, u 10 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 101.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,26 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,08 (2H, s), 7,26 (10H, m).
LRMS: m/z 359 (MH+).
Dobivanje 104
1-Benzil-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-piperidinkarbonitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 100, u obliku ulja, u 22 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 101.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,24 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,57 (2H, s), 4,04 (2H, s), 6,88 (2H, t), 7,25 (7H, m).
LRMS: m/z 377,3 (MH+).
Dobivanje 105
Etil 1-benzil-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-pipridinkarboksilat
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 102 (1,50 g, 3,50 mmol) i metilamina (20 ml, 2 M otopine u tetrahirofuranu, 40 mmol) u etanolu (20 ml) miješa se 5 sati u autoklavu na 100 °C. Otopinu se ohladi, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 295 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,07 (2H, m), 2,36 (4, m), 2,73 (5H, m), 3,40 (2H, s), 4,06 (2H, s), 5,88 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,26 (7H,m).
LRMS: m/z 409,1 (MH+).
Dobivanje 106
Etil 4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-piperidinkarboksilat
[image]
Otopinu 1-kloretil-klorformijata (0,28 ml, 2,6 mmol) u diklormetanu (1 ml) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 101 (820 mg, 2 mmol) u diklormetanu (0 ml), na 0 °C. Reakcijsku smjesu se 3 sata miješa na sobnoj temperaturi, zatim se otpari otapalo, a zaostalo ulje se otopi u metanolu (10 ml). Otopinu se grije pod refluksom 1 sat. Otopinu se ohladi, predadsorbira na silikagelu, koncentrira pod sniženim tlakom i kromatografira na silikagelu, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0.5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja 195 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,18 (3H, t), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,46 (1H, s), 4,18 (2H, q), 7,27 (5H, m).
LRMS: m/z 316 (MH+).
Dobivanje 107
4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-piperidinkarbonitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 103, u obliku ulja, u 59 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 106.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,34 (4H, m), 3,21 (4H, m), 4,08 (2H, s), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 269 (MH+).
Dobivanje 108
4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-piperidinkarbonitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 104, u obliku ulja, u 44 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 106.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,50 (4H, m), 3,26 (2H, m), 3,42 (2H, m), 4,06 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,27 (2H, m).
LRMS: m/z 287,2 (MH+).
Dobivanje 109
4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-N-metil-4-piperidinkarboksamid
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 105, u obliku ulja, u 68 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 106.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,21 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,74 (3H, d), 3,03 (2H, m), 4,04 (2H, s), 5,88 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,26 (2H, m).
LRMS: m/z 319,1 (MH+).
Dobivanje 110
terc-Butil (1S)-3-{4-cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva Dobivanja 7 i 108, u obliku ulja, u 54 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 80.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,28 (9H, s), 1,94 (2H, m), 2,38 (8H, m), 2,90 (2H, m), 4,06 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,02 (2H, m), 7,27 (7H, m).
LRMS: m/z 520,3 (MH+).
Dobivanje 111
1-[(3S)-3-Amino-3-fenilpropil]-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-piperidinkarbonitril
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 110, u obliku ulja, u 68 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 81.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,85 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,38 (8H, m), 2,85 (1H, m), 3,02 (1H, m), 4,04 (3H, m), 7,02 (2H, m), 7,27 (7H, m).
LRMS: m/z 420,2 (MH+).
Dobivanje 112
Benzil 1-[(3S)-2-{((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fenilpropil]-4-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 7 i benzil 4-piperidinkarboksilata, u obliku ulja, u 67 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 80.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,33 (9H, s), 1,60-2,12 (11H, m), 2,64-3,00 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,10 (2H, s), 6,55 (1H, s), 7,10-7,45 (10H, m).
LRMS: m/z 453,3 (MH+).
Dobivanje 113
Benzil 1[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-4-piperidinkarboksilat
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 112, u obliku ulja, u 88 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60-2,05 (10H, m), 2,25-2,44 (3H, m), 2,86 (2H, m), 3,97 (1H, m), 5,14 (2H, s), 7,23-7,43 (10H, m).
LRMS: m/z 353,3 (MH+).
Dobivanje 114
Benzil 1-{(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinkarboksilat
[image]
Otopina naslovnog spoja iz Dobivanja 113 (10,3 g, 19,2 mmol) u diklormetanu (200 ml) reagira s diizopropiletilaminom (5,72 ml, 32,1 mmol) i ciklobutankarbonil-kloridom (3,66 ml, 32,1 mmol). Ovu smjesu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom, zatim se razrijedi otopinom natrij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (99:1), dajući naslovni spoj, u obliku, 4,63 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,77-2,46 (16H, m), 2,80 (1H, m), 2,98-3,28 (2H, m), 5,11-5,26 (3H, m), 5,14 (2H, s), 7,18-7,45 (10H, m).
LRMS: m/z 435,3 (MH+).
Dobivanje 115
1-{(3S)-3-[(Ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinkarboksilna kiselina
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 114 (7,63 g, 17,6 mmol) u etanolu (300 ml) hidrogenira se 12 sati pod tlakom od 1 bar, na sobnoj temperaturi, upotrebljavajući 10 % paladij na ugljiku kao katalizator (700 mg). Katalizator se otfiltrira kroz filter od staklenih vlakana, a zatim otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele kristalne krutine, 6,04 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,16 (1H, m), 1,75-2,40 (13H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,12 (1H, m), 3,23-3,45 (3H, m), 4,94 (1H, m), 7,23-7,46 (5H, m).
LRMS: m/z 345,0 (MH+).
Dobivanje 116
1-Benzil-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin
[image]
1-Benzilpiperidinamin (617 mg, 3,25 mmol) doda se u otopinu N-[(E)-(dimetilamino)metiliden]-N,N-dimetilhidrazonoformamida (550 mg, 3,90 mmol) ["J. Am. Chem. Soc.", 117(22) 5951, (1995.)] i p-toluensulfonske kiseline (62 mg, 0,33 mmol) u toluenu (30 ml). Reakcijsku smjesu se 24 sata miješa na sobnoj temperaturi, zatim se otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 560 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,92-2,21 (6H, m), 3,03 (2H, d), 3,55 (2H, s), 4,04 (1H, m), 7,13-7,36 (5H, m), 8,21 (2H, s).
Dobivanje 117
1-Benzil-4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin
[image]
Lawesson-ov reagens (11,69 g, 28,9 mmol) doda se u otopinu N-(1-benzil-4-piperidin)acetamida (6,1 g, 26,3 mmol) ["J. Med. Chem.", 39(19), 3769, (1996.)] u tetrahidrofuranu (100 ml). Reakcijsku smjesu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi, a zatim otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (93:7:0,3), dajući naslovni spoj, u obliku žutog ulja, 2,8 g.
Acetilhidrazid (919 mg, 12,4 mmol) doda se u otopinu tioamidnog međuprodukta i živa-oksida (2,44 g, 11,3 mmol) u butanolu (50 ml). Reakcijsku smjesu se 24 sata grije pod refluksom, a zatim ohladi i filtrira kroz Arbocel®. Filtrat se otpari pod sniženim tlakom, a sirovi pripravak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, 1,80 g.
LRMS: m/z 271 (MH+).
Dobivanja 118 i 119
Spojeve iz Dobivanja navedenih u slijedećoj tablici:
[image]
dobije se iz odgovarajućih hidrazida, postupcima sličnim onom opisanom u Dobivanju 117.
[image]
Dobivanje 120
4-(3-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 119 (1,00 g, 3,00 mmol) se otopi u etanolu (30 ml), zatim se doda 20 %, težinski, paladij-hidroksida na ugljiku (500 ml) i amonij-formijata (0,95 g, 15,0 mmol). Reakcijsku smjesu se 1 sat grije pod refluksom, ohladi i filtrira kroz sloj Arbocel®-a. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, a sirovi pripravak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (80:20:1), dajući naslovni spoj, u obliku blijedosmeđeg ulja, 400 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78 (2H, d), 2,10 (1H, dd), 2,18 (1H, dd), 2,60 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,20 (2H, d), 4,10 (1H, m), 7,50 (5H, m).
LRMS: m/z 243 (MH+).
Dobivanje 121
4-(3-Benzil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 118, u obliku ulja, u 66 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 120.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,20-1,23 (1H, m), 1,34-1,41 (1H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 2,51 (2H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,46 (3H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 4,20 (1H, s), 7,15-7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 257,2 (MH+).
Dobivanje 122
1-Benzil-N-[(E)-(dimetilamino)metiliden]-4-piperidinkarboksamid
[image]
Smjesu N-benzil-4-piperidinkarboksamida (2,49 g, 11,4 mmol) ["J. A. C. S.", 99(6), 1858, (1997.)] i dimetilformamid dimetilacetala (10 ml) zagrije se do 170 °C, omogući neprestano uklanjanje otapala, i smjesa miješa 10 min. Reakcijsku smjesu se ohladi na 120 °C i miješa 90 minuta, a zatim 18 sati na sobnoj temperaturi. Nastali kristali se odvoje filtriranjem i ispere pentanom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele kristalne krutine, 1,75 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,55 (2H, m), 1,75 (2H, d), 1,93 (2H, t), 2,16 (1H, m), 2,74 (2H, d), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,40 (2H, s), 7,20-7,32 (5H, m), 8,33 (1H, s).
LRMS: m/z 274 (MH+).
Dobivanje 123
1-Benzil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)piperidin
i
Dobivanje 124
1-Benzil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 122 (1,89 g, 6,91 mmol) doda se u otopinu metilhidrazina (0,4 ml, 7,60 mmol) i octene kiseline (20 ml). Reakcijsku smjesu se 4 sata grije na 92 °C, zatim se otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži natrij-hidrogenkarbonatom, a pripravak ekstrahira etil-acetatom (4 ×). Prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 2,74 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,26 (6H, m), 2,88-3,06 (3H, m), 3,50-3,65 (2H, d), 3,85 (2H, d), 7,21-7,40 (5H, m), 7,79-7,92 (2H, 2 × s).
LRMS: m/z 274 (MH+).
Dobivanje 125
terc-Butil 4-(aminokarbonil)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Etil-klorformijat (4,6 ml, 48,3 mmol) polako se dodaje u otopinu 1-(terc-butoksikarbonil)-4-piperidinkarboksilne kiseline (10 g, 43,6 mmol) u diklormetanu (100 ml), te se miješa na 0 °C. Tijekom 2 minute dodaje se trietilamin (7,6 ml, 52,3 mmol) uz miješanje. Doda se 0,880 otopina amonijaka (40 ml), zatim se smjesu uz miješanje pusti neka se zagrije do sobne temperature. Smjesu se ispere vodom, 1 M otopinom limunske kiseline i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 8,94 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,43 (9H, m), 1,64 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,78 (2H, t), 4,16 (2H, d), 5,4 (2H, bs).
LRMS: m/z 251 (MNa+).
Dobivanje 126
terc-Butil 4-[etoksi(imino)metil]-1-piperidinkarboksilat
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 125 (2,80 g, 12,2 mmol) u diklormetanu (30 ml), polako se dodaje u trietiloksonij heksafluorfosfat (3,30 g, 13,3 mmol) u diklormetanu (20 ml), na sobnoj temperaturi, zatim se nastala smjesa preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se zaluži otopinom natrij-karbonata, a zatim ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku gustog žutog ulja, 2,90 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,26 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,64 (2H, d), 2,31 (1H, m), 2,75 (4H, m), 4,10 (4H, m).
LRMS: m/z 257 (MH+).
Dobivanje 127
terc-Butil-4-(5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Fenilacetil-klorid (2,26 ml, 17,0 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 126 (4,00 g, 15,6 mmol) i trietilamina (2,5 ml, 1,60 mmol) u toluenu (26 ml), zatim se 90 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Doda se hidrazin hidrat (0,91 ml, 19,0 mmol), zatim se reakcijsku smjesu 15 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se zakiseli dodatkom 1 M otopine limunske kiseline, zatim ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske otopine se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (99:1), dajući naslovni spoj, 1,70 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,34 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,90 (3H, m), 4,12 (4H, m), 7,30 (5H, m).
LRMS: m/z 343 (MH+).
Dobivanje 128
terc-Butil 4-(5-benzil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Otopina naslovnog spoja iz Dobivanja 126 (2,90 g, 11,3 mmol) i trietilamina (1,7 ml, 12,3 mmol) u toluenu (20 ml), reagira s fenilacetil-kloridom (1,6 ml, 12,1 mmol), zatim se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Ukapava se metilhidrazin (0,66 ml, 12,5 mmol), zatim se smjesa 5 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se zakiseli dodavanjem 1 M otopine limunske kiseline, zatim ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske otopine se isperi slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom, dajući žuto ulje. Pročišćavanje ovog ostatka kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (99:1), dajući naslovni spoj, 1,10 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,72-1,85 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,83 (3H, m), 3,62 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,15 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,24-7,35 (3H, m).
LRMS: m/z 357 (MH+).
Dobivanje 129
4-(5-Benzil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin trifluoracetat
[image]
Otopina naslovnog spoja iz Dobivanja 127 (530 mg, 1,50 mmol) u diklormetanu (5 ml), na 0 °C, reagira s trifluoroctenom kiselinom (1 ml), zatim se 3 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, doda toluen (20 ml), zatim ukloni pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku žutog ulja, 1,09 g.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 2,03 (2H, m), 2,25 (2H, m), 3,20 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,20 (2H, m), 7,30 (5H, m).
LRMS: m/z 243 (MH+).
Dobivanje 130
4-(5-Benzil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 128, u obliku ulja, u 46 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,72-1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,76 (2H, t), 2,83 (1H, m), 3,17 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,15 (3H, d), 7,21-7,35 (3H, m).
LRMS: m/z 258 (MH+).
Dobivanje 131
Benzil 4-[2-(terc-butoksikarbonil)hidrazino]-1-piperidinkarboksilat
[image]
Benzil 4-okso-1-piperidinkarboksilat (10,0 g, 42,9 mmol), terc-butil-1-hidrazinkarboksilat (5,70 g, 42,9 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (13,6 g, 64,1 mmol) miješa se zajedno 4 sata na sobnoj temperaturi u diklormetan/octenoj kiselini (40 ml, 10 % otopina). Otapala se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata, zatim se ekstrahira etil-acetatom. Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bezbojne gume, 14,2 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,23-1,39 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,71-1,87 (2H, m), 2,89-3,08 (3H, m), 3,61-3,69 (1H, m), 3,97-4,10 (2H, m), 5,68-5,81 (1H, bs), 5,94-6,06 (1H, bs), 7,26-7,39 (5H, m).
LRMS: m/z 350,0 (MH+).
Dobivanje 132
Benzil 4-hidrazino-1-piperidinkarboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 131 (1,00 g, 37,8 mmol) u diklormetanu (250 ml) miješa se na 0 °C uz dodavanje trifluoroctene kiseline (30 ml, 390 mmol). Smjesu se 15 minuta miješa, zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature. Otapala se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (4 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bezbojne gume, 4,25 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,23-1,35 (2H, m), 1,81-1,94 (2H, m), 2,61-2,71 (1H, m), 2,86-3,00 (2H, m), 4,00-4,24 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m).
LRMS: m/z 250,1 (MH+).
Dobivanje 133
Benzil 4-(3-benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Fenilacetimidat (2,0 g, 10,8 mmol) i naslovni spoj iz Dobivanja 132 (3,1 g, 120,8 mmol) miješa se 1 sat u diklormetanu (100 ml), na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak se 2 sata grije pod refluksom u trietil-ortoformijatu (50 ml). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu i ispere vodom (2 ×). Organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući ulje koje brzo kristalizira pri stajanju. Ostatak se pročisti prekristalizacijom iz etil-acetata, dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 1,73 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,87-2,00 (2H, m), 2,03-2,16 (2H, m), 2,94-3,15 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,20-4,29 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,13-7,19 (1H, m), 7,19-7,40 (9H, m).
LRMS: m/z 377,2 (MH+).
Dobivanje 134
4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 133, u obliku ulja, u 88 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 120.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,68-1,94 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,71-2,81 (2H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,16-4,26 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,23-7,35 (4H, m), 7,97 (1H, s).
Dobivanje 135
Metil 4-(2-imino-2-metoksietil)benzoat
[image]
U otopinu metil 4-(brommetil)benzoata (5,00 g, 21,8 mmol) i acetoncijanhidrina (3 ml, 32,7 mmol) uz miješanje na sobnoj temperaturi u acetonitrilu (200 ml), doda se 1,1,3,3-tetrametilgvanidin (5,8 ml, 45,8 mmol), zatim se smjesu 16 sati miješa. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira dietil eterom (3 ×), flitrira, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti filtriranjem kroz sloj silicij-dioksid, uz eluiranje dietil eterom, dajući bezbojno ulje, 4,0 g. Ovo ulje se otopi u 200 ml dietil etera, zatim se kroz ovu otopinu uz miješanje, barbotira plinoviti klorovodik do zasićenja, na 0 °C. Doda se metanol (1,5 ml, 37,2 mmol), zatim se smjesu 1 sat miješa. Otapala se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak se zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bezbojnog ulja, 4,20 g.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,60 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,26-7,32 (2H, d), 8,00-8,06 (2H, d).
LRMS: m/z 208,1 (MH+).
Dobivanje 136
Natrij 4-{[1-(1-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil}benzoat
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 132 (3,5 g, 14,04 mmol) i naslovni spoj iz Dobivanja 135 (2,90 g, 14,04 mmol) miješa se zajedno 1 sat na sobnoj temperaturi u metanolu (50 ml). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u trietil-ortoformijatu (50 ml), zatim 3 sata grije pod refluksom. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5). Ovaj ostatak (4,00 g, 9,18 mmol), amonij-formijat (4,00 g, 82,49 mmol) i 20 %, težinski, paladij-hidroksid na ugljiku (400 mg), grije se 30 minuta pod refluksom u etanolu (100 ml). Smjesu se filtrira kroz Arbocel®, a filtrat otpari pod sniženim tlakom.
Ostatak (2,50 g, 8,32 mmol), naslovnog spoja iz Dobivanja 7 (2,00 g, 8,32 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (2,50 g, 12,48 mmol) miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi u diklormetan:octenoj kiselini (30 ml, 10 %). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan: metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25), dajući pjenu, 2,50 g. Ostatak (1,00 g, 1,87 mmol) i natrij-hidroksid (150 mg, 3,74 mmol) se miješa 2 sata na 50 °C u smjesi dioksan:voda (5:1). Otapala se ukloni pod sniženim tlakom, dajući bijelu krutinu, 993 mg.
LRMS: m/z 520,1 (MH+).
Dobivanje 137
N-{4-[(1-{1-(benziloksi)vinil]-4-piperidinil}-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]fenil}metansulfonamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 131 (1,90 g, 9,04 mmol) miješa se na sobnoj temperaturi u dietil eter:metanolu (100 ml, 4:1), a plinoviti klorovodik se barbotira kroz otopinu do zasićenja. Smjesu se 16 sati miješa, zatim se otapala ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom.
U odvojenoj tikvici otopi se naslovni spoj Dobivanja 7 (1,00 g, 4,76 mmol) u 20 ml dietil etera, zatim se na 0 °C barbotira plinoviti klorovodik, dok se otopinu ne zasiti. Doda se metanol (1,5 ml, 37,2 mmol), zatim se ovu smjesu 1 sat miješa. Otapala se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak se zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata, zatim ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Sirovi hidrazin (595 mg, 2,46 mmol) i amidoksimski međuprodukt (600 mg, 2,41 mmol) miješa se zajedno 3 sata na sobnoj temperaturi u 40 ml metanola. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u trietil-ortoacetatu (30 m), zatim se 30 minuta grije pod relfuksom. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormeran:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku pjene, 560 mg.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,68-2,00 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,97-3,11 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,21-4,31 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 5,15 (2H, s), 7,11-7,16 (2H, d), 7,16-7,26 (2H, d), 7,30-7,39 (4H, m), 8,35 (1H, s).
LRMS: m/z 492,1 (MNH4+).
Dobivanje 138
terc-Butil-(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 137 (500 mg, 1,06 mmol), amonij-formijata (500 mg, 7,93 mmol) i 20 %, težinski, paladij-hidroksida na ugljiku (50 mg), grije se u etanolu (20 ml) pod refluksom, sve dok ne prestane izdvajanje plina. Smjesu se filtrira kroz Arbocel®, a filtrat se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući gradijent eluensa diklormetan:metanol:0,88 amonijak (90:10:1 do 80:20:4). Ostatak (300 ml, 0,89 mmol) i naslovni spoj iz Dobivanja 7 (222 mg, 0,88 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (285 mg, 1,34 mmol) miješa se zajedno 30 minuta na sobnoj temperaturi u smjesi diklormetan:octena kiselina (30 ml, 10 %). Otapala se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata, zatim ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 407 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,31-1,48 (9H, m), 1,48-1,60 (2H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 1,90-2,23 (4H, m), 2,26-2,44 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,02.3,10 (1H, m), 3,66-3,74 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,06-4,16 (1H, m), 4,74-5,02 (2H, m), 6,16-6,26 (1H, m), 6,35-6,44 (1H, m), 7,10-7,15 (2H, d), 7,19-7,37 (7H, m), 7,00 (1H, s).
Dobivanje 139
Benzil 4-(3-benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinkarboksilat
[image]
Plinoviti klorovodik se 1 sat barbotira kroz otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 131 (3,00 g, 8,59 mmol) u metanolu (50 ml), na 0 °C. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak se otopi u diklormetanu (50 ml) i trietilaminu (2,51 ml, 18,00 mmol) i doda fenilacetimidat hidroklorid (1,59 g, 8,59 mmol). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi, otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, zatim se ostatak otopi u trietil-ortoacetatu (20 ml) i 12 sati grije pod refluksom. Ostatak se ohladi, otapalo ukloni pod sniženim tlakom. A dobiveno smeđe ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku blijedožutog ulja, 2,20 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,83 (2H, d), 2,08 (1H, dd), 2,20 (1H, dd), 2,40 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,10 (1H, m), 4,38 (2H, m), 5,18 (2H, m), 7,05-7,39 (10H, m).
LRMS: m/z 391 (MH+).
Dobivanje 140
4-(3-Benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 139, u obliku ulja, u 100 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 120.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,03-2,38 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,01 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,23 (1H, m), 7,18 (5H, m), 8,43 (1H, s).
LRMS: m/z 257 (MH+).
Dobivanje 141
terc-Butil (1S)-3-[4-(3-benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva iz Dobivanja 7 i 140, u obliku ulja, u 59 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 80.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,85 (4H, m), 2,05 (4H, m), 2,38 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,98 (1H, d), 3,14 (1H, d), 4,00 (2H, s), 4,81 (1H, s), 7,28 (10H, m).
LRMS: m/z 491 (MH+).
Dobivanje 142
(1S)-3-[4-(3-Benzo-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil-1-fenil-1-propanamin
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 141 (1,70 g, 3,50 mmol) otopi se u klorovodičnoj kiselini u metanolu (30 ml, 1,5 M), zatim se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, zatim se doda zasićeni natrij-karbonat. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (3 ×), a prikupljene organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku bistrog ulja, 1,40 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,68-1,91 (6H, m), 1,98-2,18 (3H, m), 2,21 (2H, m), 2,38 (4H, m), 3,13 (2H, m), 3,89-4,03 (4H, m), 7,18-7,41 (10H, m).
LRMS: m/z 390 (MH+).
Dobivanje 143
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil-1-fenilpropil)-3-azetidinkarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (177 mg, 0,93 mmol) doda se u miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 13 (186 mg, 0,93 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 142 (300 mg, 0,76 mmol) u diklormetanu (20 ml). Nakon 1 sata doda se trifluoroctenu kiselinu (5 ml), zatim se reakcijsku smjesu 12 sati miješa. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a dobiveno ulje se izravno prenese u kolonu sa silikagelom i eluira diklormetan:metanol: 0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 200 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-2,40 (15H, m), 2,96 (1H, d), 3,12 (1H, d), 3,39 (2H,m), 3,66-4,02 (6H, m), 5,06 (1H, dd), 7,08-7,19 (9H, m), 8,03 (1H, d)
LRMS: m/z 473 (MH+).
Dobivanje 144
1-Benzil-N-metil-4-piperidinkarboksamid
[image]
N-benzil-4-piperidinkarboksilnu kiselinu (5,00 g, 22,8 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (5,25 g, 27,4 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (3,84 g, 25,1 mmol) doda se u otopinu metilamina (11,4 ml, 2,0 M otopina u tetrahidrofuranu, 22,8 mmol) i diklormetana (100 ml). Ovu smjesu se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi, zatim raspodijeli između diklormetana i vode. Organski sloj se odvoji i ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku blijedožute krutine, 3,50 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78 (3H, m), 2,05 (3H, m), 2,79 (3H, d), 2,98 (3H, m), 3,50 (2H, s), 7,21 (5H, m).
LRMS: m/z 233 (MH+).
Dobivanje 145
1-Benzil-4-(5-benzil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-piperidin
[image]
Lawesson-ov reagens (6,76 g, 16,7 mmol) doda se u jednom dijelu otopini naslovnog spoja iz Dobivanja 144 (3,50 g, 15,2 mmol) u toluenu (100 ml), zatim se ovu smjesu preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz tanak sloj silikagela i ispere diklormetanom (100 ml), a otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, dajući žutu pjenu, 5,00 g. Ovu pjenu se otopi u n-butanolu (100 ml), zatim se doda živa(II)-oksid (4,81 g, 22,2 mmol) i fenilacetilhidrazid (3,02 g, 20,2 mmol). Reakcijsku smjesu se 12 sati grije pod refluksom, ohladi, filtrira kroz sloj Arbocel® i otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi pripravak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku blijedožutog ulja, 0,85 g.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60-2,20 (6H, m), 2,80-3,00 (3H, m), 3,28 (3H, s), 3,58 (2H, m), 4,19 (2H, m), 7,19-7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 347 (MH+).
Dobivanje 146
4-(5-Benzil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 145, u obliku ulja, u 41 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 120.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,95 (4H, m), 2,20-2,60 (4H, bm), 2,80 (3H, m), 3,31 (2H, m), 4,20 (2H, s), 7,10-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 257 (MH+).
Dobivanje 147
{1-Benzil-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol
[image]
Natrij-borhidrid (160 mg, 4,20 mmol) doda se u miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 102 (1,35 g, 3,53 mmol) u metanolu (15 ml), zatim se ove reaktante 2 sata miješa na temperaturi okoline. Metanol se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak raspodijeli između diklormetana i vode. Odvoji se organski ekstrakt, koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol: 0,88 amonijak (90:10:1), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 860 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,79 (2H, m), 2,23 (4H, m), 2,65 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,05 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 382,4 (MH+).
Dobivanje 148
1-Benzil-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-(metoksimetil)piperidin
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 147 (495 mg, 1,31 mmol) u suhom acetonitrilu (8 ml), doda se kalij-terc-butoksid (184 mg, 1,56 mmol) i metil-tosilat (296 mg, 1,56 mmol), zatim se istu otopinu 5 dana miješa na temperaturi okoline. Ovu otopinu se raspodijeli između etil-acetata i vode. Odvoji se organski sloj, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens metanol:diklormetan (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 270 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,82 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,52 (2H, s), 4,04 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 396,5 (MH+).
Dobivanje 149
4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-(metoksimetil)piperidin
[image]
1-Kloretil-klorformijat (0,96 ml, 0,87 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 148 (265 mg, 0,67 mmol) u diklormetanu (5 ml). Reakcijsku smjesu se 24 sata miješa na temperaturi okoline, zatim se koncentrira pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje se otopi u metanolu (5 ml), a reakcijsku smjesu se 2 sata grije pod refluksom. Ohlađenoj otopini se doda silikagel, zatim se koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku gume, 160 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,01 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,81 (2H, m), 3,24 (5H, m), 3,53 (2H, s), 4,05 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,26 (2H, m).
LRMS: m/z 306 (MH+).
Dobivanje 150
terc-Butil (1S)-3-[4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-(metoksimetil)-1-piperidinil]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Dobiva se iz naslovnih spojeva iz Dobivanja 7 i 149, u obliku ulja, u 93 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 80.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,28 (9H, s), 1,87 (6H, m), 2,28 (4H, m), 2,66 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,49 (2H, s), 4,77 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,98 (2H, t), 7,25 (7H, m).
LRMS: m/z 539,6 (MH+).
Dobivanje 151
(1S)-3-[4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-(metoksimetil)-1-piperidinil]-1-fenil-1-propanamid
[image]
Dobiva se iz naslovnog spoja iz Dobivanja 150, u obliku ulja, u 98 % prinosu, postupkom sličnim onom u Dobivanju 81.
LRMS: m/z 439,7 (MH+).
Primjer 1
N-{(1S)-3-[4-)3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovne spojeve iz Dobivanja 39 (200 mg, 0,82 mmol) i Dobivanja 8 (285 mg, 1,23 mmol) miješa se s natrij-triacetoksiborhidridom (209 mg, 0,98 mmol) u diklormetan:octenoj kiselini (10 ml, 10 %) 4 sata na sobnoj temperaturi. Doda se zasićenu vodenu otopinu natrij-bikarbonata, zatim se pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se ispere vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Dobivanje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat:metanol (95:5), zatim se otopi u dietil eteru zasićenom plinovitim klorovodikom. Isparavanje do suhog daje naslovni spoj, u obliku hidrokloridne soli, 60 mg.
Nađeno: C, 64,68; H, 7,26; N, 10,51 %.
C28H34N4O2·1HCl·1,4H2O traži C, 64,64; H, 7,32; N, 10,77 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-2,20 (13H, m), 2,20-2,40 (3H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 4,05 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,25-7,35 (7H, m), 7,45-7,55 (1H, m).
LRMS: m/z 459 (MH+).
[α]D: –45,6° (c = 0,34, metanol).
Primjer 2
N-{1-Fenil-3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidnil]propil}ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 116 (560 mg, 2,31 mmol) otopi se u etanolu (20 ml), zatim se doda 20 %, težinski, paladij-hidroksid na ugljiku (500 mg) i amonij-formijat (728 mg, 11,5 mmol). Reakcijsku smjesu se 1 sat grije pod refluksom, ohladi i filtrira kroz sloj Arbocel®-a. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, a dobiveno ulje i naslovni spoj iz Dobivanja 3 se upotrebljavaju u dobivanju ovog naslovnog spoja, postupkom sličnim onom u Primjeru 1. Reakcijsku smjesu se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0.5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 50 mg.
Nađeno: C, 66,90; H, 7,92; N, 18,68 %.
C21H29N5O·0,5H2O traži C, 66,64; H, 7,95; N, 19,06 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,82-2,45 (17H, m), 2,95-3,12 (3H, m), 4,05 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,21-7,40 (5H, m), 8,21 (2H, m).
LRMS: m/z 368 (MH+).
Primjeri 3-5
Spojeve primjera navedenih u slijedećoj tablici imaju gore navedenu opću formulu:
[image] ,
a dobije ih se postupkom iz Primjera 2 i naslovnog spoja iz Dobivanja 3 i odgovarajućeg benzilamina.
[image]
1 Pripravak se dobiva u obliku hidrokloridne soli
Primjer 6
N-{1-Fenil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]propil}ciklobutankarboksamid
[image]
Smjesu naslovnog spoja iz Dobivanja 21 (566 mg, 2,27 mmol) i natrij-hidroksida (136 mg, 3,41 mmol) u etanolu (20 ml) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim se otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ovaj međuprodukt i naslovni spoj iz Dobivanja 3 upotrebljava se u dobivanju naslovnog spoja, postupkom sličnim onom u Primjeru 1. Reakcijsku smjesu se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0.25). Dobivanje se otopi u klorovodičnoj kiselini u metanolu (3 ml, 2,5 M), zatim se otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, 85 mg.
Nađeno: C, 62,16; H; 7,53; N, 12,19 %.
C22H30N4O2·HCl·0,6MeOH traži C, 61,69; H, 7,70; N, 12,73 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,45 (16H, m), 3,06-3,40 (6H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 5,00 (1H, dd), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 383 (MH+).
Primjer 7
N-{1-Fenil-3-[4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]propil}ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovne spojeve iz Dobivanja 3 i 37 upotrebljava se u dobivanju naslovnog spoja postupkom sličnim onom u Primjeru 1. Reakcijsku smjesu se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol: 0,88 amonijak (98:2:0.25), dajući naslovni spoj, 218 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60 (3H, s), 1,78-2,48 (14H, m), 2,93 (1H, d), 3,04 (2H, m), 5,13 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,50 (3H, m), 8,09 (2H, m).
LRMS: m/z 445 (MH+).
Primjeri 8-15
Spojevi navedeni u slijedećoj tablici su primjeri opće formule:
[image]
a dobije ih se postupkom sličnim onom u Primjeru 1, iz naslovnog spoja iz Dobivanja 3 i odgovarajućeg amina.
[image] [image] [image] 1 Pripravak je dobiven u obliku hidrokloridne soli
Primjer 16
N-[(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-(3-fluorfenil)propil-2-ciklopropilacetamid
[image]
Diizobutil-aluminij-hidrid (42,1 ml, 1,0 M otopina u diklormetanu, 42,1 mmol) ukapava se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 12 (5,7 g, 19,1 mmol) u diklormetanu (100 ml), na –78 °C. Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na ovoj temperaturi, zatim se doda metanol (5 ml), prethodno ohlađen na –78 °C. Smjesu se zagrije do sobne temperature, ispere 2 M klorovodičnom kiselinom, vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući aldehid u obliku žutog ulja, 3,3 g. Ovo ulje (485 mg, 1,81 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 39 (420 mg, 1,81 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (578 mg, 2,73 mmol) miješa se 72 sata na sobnoj temperaturi zajedno s diklormetan:octenom kiselinom (30 ml, 10 %). Otapala se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, a zatim vodom. Organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (700 mg, 1,42 mmol) se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi u diklormetanu (14 ml) i trifluoroctenoj kiselini (14 ml). Otapala se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (97:3:0.3). Dio ovog ostatka (100 mg, 0,25 mmol), 2-ciklopropiloctenu kiselinu (28 mg, 0,28 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrat (41 mg, 0,3 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (63 mg, 0,33 mmol) i trietilamin (46 µl, 0,33 mmol) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi u diklormetanu (20 ml). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu i ispere vodom. Organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otpari. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 97 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 0,16-0,23 (2H, m), 0,58-0,65 (2H, m), 0,97-1,08 (1H, m), 1,81-1,97 (3H, m), 1,97-2,23 (7H, m), 2,23-2,40 (2H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 4,05 (2H, s), 5,08-5,16 (1H, m), 6,89-7,00 (2H, m), 7,00-7,06 (1H, d), 7,23-7,35 (6H, m), 7,63-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 477,3 (MH+).
Primjer 17
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Metilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 77 (200 mg, 0,56 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (131 mg, 0,51 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (130 mg, 0,56 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (162 mg, 0,76 mmol) miješa se 3 dana u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2), vodena TFA 0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 38 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,71-2,60 (16H, m), 2,61-2,82 (1H, m), 2,81-3,25 (4H, m), 3,32-3,83 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,15-7,47 (9H, m).
LRMS: m/z 473,3 (MH+).
Primjer 18
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Trifluormetilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 78 (221 mg, 0,54 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (164 mg, 0,53 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (134 mg, 0,58 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (168 mg, 0,70 mmol) miješa se 3 dana u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) 0,1 % vodena otopina THF:acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 40 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,46-2,61 (13H, m), 2,61-3,25 (5H, m), 3,45 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,13 (2H, s), 4,95 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,13-7,45 (7H, m), 7,42 (1H, d), 7,58 (1H, d).
LRMS: m/z 527,4 (MH+).
Primjer 19
N-((1S)-3-{4-[3-(1,3-Benzodioksol-5-ilmetil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenoksipropil)
ciklobutankarboksamid (UK-383290-51)
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 79 (258 mg, 0,67 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (175 mg, 0,44 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (113 mg, 0,49 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (141 mg, 0,66 mmol) miješa se 3 dana u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a 0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 31 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,74-3,35 (18H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,96 (2H, s), 4,90 (1H, m), 5,95 (2H, s), 6,65-6,85 (3H, m), 7,25-7,51 (5H, m).
LRMS: m/z 503,4 (MH+).
Primjer 20
N-((1S)-3-{4-[3-(3,5-Difluorbenzil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 75 (100 mg, 0,26 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (69 mg, 0,27 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (63 mg, 0,27 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (79 mg, 0,37 mmol) miješa se 3 dana u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a 0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 39 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,74-3,35 (18H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,93 (1H, m), 6,65-6,91 (3H, m), 7,23-7,45 (6H, m).
LRMS: m/z 495,0 (MH+).
Primjer 21
N-[(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-(3-fluorfenil)propil]ciklobutankarboksamid
[image]
Diizobutil-aluminij-hidrid (42,1 ml, 1,0 M otopina u diklormetanu, 42,1 mmol) ukapava se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 12 (5,7 g, 19,1 mmol) u diklormetanu (100 ml), na –78 °C. Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na ovoj temperaturi, zatim se doda metanol (5 ml) prethodno ohlađen na –78 °C. Smjesu se zagrije do sobne temperature, ispere 2 M klorovodičnom kiselinom, vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući naslovni spoj, u obliku žutog ulja, 3,3 g. Ovo ulje (485 mg, 1,81 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 39 (420 mg, 1,81 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (578 mg, 2,73 mmol) miješa se 72 sata na sobnoj temperaturi zajedno s diklormetan:octenom kiselinom (30 ml, 10 %). Otapala se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, a zatim vodom. Organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (700 mg, 1,42 mmol) se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi u diklormetanu (14 ml) i trifluoroctenoj kiselini (14 ml). Otapala se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (97:3:0.3). Dio ovog ostatka (100 mg, 0,25 mmol), 2-ciklobutanoctenu kiselinu (28 mg, 0,28 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrat (41 mg, 0,3 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (63 mg, 0,33 mmol) i trietilamin (46 µl, 0,33 mmol) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi u diklormetanu (20 ml). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu i ispere vodom. Organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otpari. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25), dajući naslovni spoj, u obliku gume, koja se skrutne pri stajanju, 108 mg.
Nađeno: C, 70,26; H, 7,00; N, 11,66 %.
C28H33FN4O2·0,1H2O traži C, 70,30; H, 7,00; N, 11,71 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,31-2,44 (14H, m), 2,80-3,10 (5H, m), 4,02-4,15 (3H, m), 5,06-5,18 (1H, m), 6,84-7,03 (4H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 7,71-7,84 (1H, m).
LRMS: m/z 477,3 (MH+).
Primjer 22
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}
ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 47 (6,50 g, 30,9 mmol), hidroksilamin hidroklorid (10,7 g, 154 mmol) i natrij-karbonat (16,3 g, 154 mmol) u metanolu (100 ml) i vodi (100 ml), grije se 5 sati pod refluksom. Ostatak se ohladi, filtrira i metanol otpari pod sniženim tlakom. Preostali vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (3 ×), a prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući blijedonarančastu krutinu. Ovaj spoj i karbonildiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) zatim se doda u otopinu karbonildiimidazola (158 mg, 0,97 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 115 u DMF-u (2 ml), zatim se 1 sat miješaju na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se 6 sati grije na 115 °C, ohladi do sobne temperature, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Zaostalo smeđe ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku blijedonarančastog ulja, koje se suši smrzavanjem iz voda/acetonitrila, dajući blijedonarančastu pjenu, 43 mg.
Nađeno: C, 62,23; H, 6,82; N, 12,60 %.
C29H37N5SO4·0,3H3O traži C, 62,52; H, 6,80; N, 12,57 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-2,40 (18H, m), 2,80-3,05 (7H, m), 4,03 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 7,15-7,45 (9H, m).
LRMS: m/z 552 (MH+).
[α]D –32,6 (c = 1,97, MeOH).
Primjer 23
4-{[5-(1-{(1S)-3-[(Ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil}benzamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 55 (7,00 g, 43,8 mmol), hidroksilamin hidroklorid (15,2 g, 218 mmol) i natrij-karbonat (23,1 g, 218 mmol) u metanolu (100 ml) i vodi (100 ml) grije se 5 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi, filtrira, a metanol otpari pod sniženim tlakom. Zaostali vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (3 ×), a prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući blijedonarančastu krutinu. Ovaj spoj i karbonildiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) se zatim doda u otopinu karbonildimidazola (158 mg, 0,97 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 115 u DMF-u (2 ml), zatim ih se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se 6 sati grije na 115 °C, pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bistrog ulja, koje se suši smrzavanjem iz voda/acetonitrila, dajući bijelu krutinu, 12 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-2,40 (17H, m), 2,80-3,05 (4H, m), 4,03 (2H, s), 5,08 (1H, dd); 5,58 (1H, bs), 6,01 (1H, bs), 7,15-7,30 (5H, m), 7,40 (2H, d), 7,75 (2H, d).
LRMS: m/z 502 (MH+).
Primjer 24
N-((1S)-3-{4-[3-(2,5-Difluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 74 (142 mg, 0,37 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (107 mg, 0,38 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (97 mg, 0,42 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (122 mg, 0,59 mmol) miješa se 3 dana u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a 0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 9 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,43-2,05 (4H, m), 2,05-2,41 (8H, m), 2,50 (1H, bs), 2,66-2,83 (1H, m), 2,85-3,36 (4H, m), 3,70 (1H, bs), 4,08 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,70 (1H, bs), 6,93-7,14 2H, m), 7,24-7,41 (6H, m).
LRMS: m/z 495,1 (MH+).
Primjer 25
N-((1S)-3-{4-[3.(2,6-Difluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 76 (163 mg, 0,43 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (118 mg, 0,42 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (107 mg, 0,47 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (143 mg, 0,63 mmol) miješa se 3 dana u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a 0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 10 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,33-2,05 (4H, m), 2,05-2,45 (8H, m), 2,41-2,82 (2H, m), 2,86-3,25 (4H, m), 3,35-3,87 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,85 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,23-7,45 (6H, m).
LRMS: m/z 495,1 (MH+).
Primjer 26
N-((1S)-1-Fenil-3-{4-[3-(3-piridinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}propil)ciklobutankarboksamid
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 115 (300 mg, 0,87 mmol) u diklormetanu (20 ml) reagira s diizopropiletilaminom (0,36 ml, 2,09 mmol) i bis(tetrametilen)fluorformamidinij heksafluorfosfatom (331 mg, 1,05 mmol). Nakon 1 sata doda se N'-hidroksi-2-(3-piridinil)etanimidamid [Međunarodni patent WO 9600720](171 mg, 1,13 mmol), zatim se s miješanjem nastavi još 12 sati. Reakcijsku smjesu se razrijedi dioksanom (30 ml), zatim 4 sata grije na 120 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi diklormetanom (100 ml), zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Sirovi pripravak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (94,5:5:0.5). Dobiveno ulje se otopi u diklormetanu (10 ml), reagira s 1 M klorovodičnom kiselinom u dioksanu (4 ml) i otpari pod sniženim tlakom. Sušenje smrzavanjem iz voda/acetonitrila daje naslovni spoj, u obliku žute krutine, 191 mg.
Nađeno: C, 51,85; H, 7,06; N, 11,02 %.
C27H33N5O2·5H2O·2HCl traži C, 52,09; H, 7,29; N, 11,25 %.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] 1,70 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,92-2,14 (10H, m), 2,91-3,17 (5H, m), 3,28-4,02 (1H i H2O), 4,36 (2H, s), 4,83 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,94 (1H, m), 8,24 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,78 (1H, d), 8,88 (1H, s).
LRMS: m/z 460,2 (MH+).
Primjer 27
N-((1S)-1-Fenil-3-{4-[3-(4-piridinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}propil)ciklobutankarboksamid
[image]
Otopina naslovnog spoja iz Dobivanja 115 (300 mg, 0,87 mmol) u diklormetanu (20 ml) reagira s diizopropiletilaminom (0,36 ml, 2,09 mmol) i bis(tetrametilen)fluorformamidinij heksafluorfosfatom (331 mg, 1,05 mmol). Nakon 1 sata doda se N'-hidroksi-2-(3-piridinil)etanimidamid [Međunarodni patent WO 9600720](171 mg, 1,13 mmol), zatim se s miješanjem nastavi još 12 sati. Reakcijsku smjesu se razrijedi dioksanom (30 ml), zatim 4 sata grije na 120 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi diklormetanom (100 ml), zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Sirovi pripravak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (94,5:5:0.5). Sušenje smrzavanjem iz voda/acetonitrila daje naslovni spoj, u obliku žute pjene, 121 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,75-2,20 (12H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,80-3,10 (4H, m), 4,05 (2H, s), 5,14 (1H, m), 7,16-7,37 (8H, m), 8,57 (1H, d).
LRMS: m/z 460,2 (MH+).
Primjer 28
N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}
ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 48 (5,60 g, 28,5 mmol), hidroksilamin hidroklorid (9,9 g, 142 mmol) i natrij-karbonat (15,1 g, 142 mmol) u metanolu (100 ml) i vodi (100 ml) grije se 5 sati pod relfuksom. Reakcijsku smjesu se ohladi, filtrira, a metanol otpari pod sniženim tlakom. Zaostali vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (3 ×), a prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući krutinu crvene boje. Ovaj spoj i karbonildiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) se zatim doda u otopinu karbonildimidazola (158 mg, 0,97 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 115 u DMF-u (2 ml), zatim ih se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se 6 sati grije na 115 °C, pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan-metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bistrog ulja, koje se suši smrzavanjem iz voda/acetonitrila, dajući bijelu krutinu, 24 mg.
Nađeno: C, 62,83; H, 6,84; N, 12,95 %.
C29H37N5SO4·0,1H2O traži C, 62,93; H, 6,77; N, 12,65 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,40 (17H, m), 2,80-3,05 (4H, m), 3,11 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,05 (1H, dd), 7,15-7,45 (8H, m), 7,60 (1H, d), 9,73 (1H, bs).
LRMS: m/z 552 (MH+).
Primjer 29
N-((1S)-1-Fenil-3-{4-[3-(2-piridinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidnil}propil)ciklobutankarboksamid
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 115 (300 mg, 0,87 mmol) u diklormetanu (20 ml) reagira s diizopropiletilaminom (0,36 ml, 2,09 mmol) i bis(tetrametilen)fluorformamidinij heksafluorfosfatom (331 mg, 1,05 mmol). Nakon 1 sata doda se N'-hidroksi-2-(3-piridinil)etanimidamid [Međunarodni patent WO 9600720](171 mg, 1,13 mmol), zatim se s miješanjem nastavi još 12 sati. Reakcijsku smjesu se razrijedi dioksanom (30 ml), zatim 4 sata grije na 120 °C. Ohlađenu smjesu se razrijedi diklormetanom (100 ml), zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Sirovi pripravak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (94,5:5:0.5). Dobiveno ulje se otopi u diklormetanu (10 ml), tretira 1 M klorovodičnom kiselinom u dioksanu (4 ml) i otpari pod sniženim tlakom. Sušenje smrzavanjem iz voda/acetonitrila daje naslovni spoj, u obliku zelene gume, 96 mg.
Nađeno: C, 52,25; H, 6,97; N, 11,14 %.
C27H33N5O2·4,9H2O·2HCl traži C, 52,24; H, 7,27; N, 11,28 %.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] 1,72 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,9-2,1 (10H, m), 2,9-3,1 (5H, m), 3,2-4,0 (2H i H2O), 4,45 (2H, s), 4,83 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,65 (1H, t), 7,70 (1H, d), 8,15 (1H, t), 8,23 (1H, d), 8,67 (1H, d).
LRMS: m/z 460,2 (MH+).
Primjer 30
N-{(1S)-3-[4-(3-Izobutil-1,2,4-okasdiazol-5-il)-1-piperidinil-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 73 (305 mg, 0,98 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml), zatim se otopinu 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (161 mg, 0,76 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (213 mg, 0,923 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (244 mg, 1,15 mmol) miješa se 2 tjedna u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a 0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 52 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 0,95 (6H, d), 1,80-2,20 (13H, m), 2,22-2,40 (4H, m), 2,60 (2H, d), 3,05 (2H, m), 5,10 (1H, m), 7,20 (3H, d), 7,30 (2H, m), 7,50 (1H, d).
LRMS: m/z 425 (MH+).
Primjer 31
N-((1S)-3-{4-[3-(3-Klorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 72 (260 mg, 0,68 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (145 mg, 0,52 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (145 mg, 0,62 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (166 mg, 0,78 mmol) miješa se 2 tjedna u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a 0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 9 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,82-2,00 (4H, m), 2,00-2,22 (8H, m), 2,25-2,32 (4H, m), 3,00 (4H, m), 4,02 (2H, s), 5,05 (1H, m), 7,20-7,35 (9H, m), 7,38 (1H, d)
LRMS: m/z 494 (MH+).
Primjer 32
N-((1S)-3-{4-[3-(1-Benzofuran-5-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 71 (176 mg, 0,45 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml). Ovu otopinu se 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana, a vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (130 mg, 0,45 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (127 mg, 0,55 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (146 mg, 0,68 mmol) miješa se 2 tjedna u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a:0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 44 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,82-2,00 (5H, m), 2,00 (2H, s), 2,05-2,30 (8H, m), 2,40 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,05 (1H, m), 5,25 (1H, bs), 6,70 (1H, s), 7,20 (3H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,58 (2H, d).
LRMS: m/z 499 (MH+).
Primjer 33
N-[(1S)-1-Fenil-3-(4-{3-[4-(trifluormetoksi)benzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil)propil]ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 70 (306 mg, 0,71 mmol) u diklormetanu (10 ml) reagira s trifluoroctenom kiselinom (4 ml), zatim se otopinu 12 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se raspodijeli između zasićene vodene otopine natrij-karbonata i diklormetana, a vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak (204 mg, 0,62 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 8 (173 mg, 0,74 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (198 mg, 0,93 mmol) miješa se 2 tjedna u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži zasićenom otopinom natrij-karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 ×), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2) vodena otopina THF-a:0,1 % acetonitril 1:19 do 19:1), dajući naslovni spoj, 38 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,30 (14H, m), 2,40 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,05 (2H, m), 4,05 (2H, s), 5,05 (2H, m), 7,18 (2H, d), 7,22 (3H, m), 7,32 (4H, m).
LRMS: m/z 543 (MH+).
Primjer 34
N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}
ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 66 (220 mg, 0,91 mmol) u diklormetanu (10 ml) doda se naslovni spoj iz Dobivanja 115 (340 mg, 0,99 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (210 mg, 1,09 mmol) i trietilamin (1,08 ml, 7,12 mmol). Reakcijsku smjesu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi, zatim se doda voda, zatim se slojeve razdvoji. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Doda se toluen (25 ml), zatim se otopinu 5 sati grije pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi, zatim otpari pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku smeđe ulje. Ovo se suši smrzavanjem iz voda/acetonitrila, dajući naslovni spoj, u obliku smeđe pjene, 100 mg.
Nađeno: C, 62,37; H, 6,92; N, 12,29 %.
C29H37N5O4S·0,4H2O traži C, 62,32; H, 6,82; N, 12,53 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,79-1,99 (5H, m), 2,00-2,19 (8H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,82-3,09 (7H, m), 3,42 (1H, m), 4,02 (2H, s), 5,09-5,17 (1H, m), 7,10-7,41 (9H, m).
LRMS: m/z 552,1 (MH+).
[α]D –45,3 (c = 2,12, metanol).
Primjer 35
3,3,3-Trifluor-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}
propanamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (49 mg, 0,25 mmol) doda se u miješanu otopinu 3,3,3-trifluorpropionske kiseline (29 mg, 0,23 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 91 (100 mg, 0,21 mmol) u diklormetanu (10 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se izravno prebaci u kolonu sa silicij-dioksidom, zatim se eluira diklormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 55 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,73-2,35 (12H, m), 2,81-3,18 (8H, m), 4,03 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 7,05-7,19 (8H, m), 8,34 (1H, d).
LRMS: m/z 580 (MH+).
Primjer 36
2-Ciklopropil-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}
acetamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (49 mg, 0,25 mmol) doda se u miješanu otopinu ciklopropiloctene kiseline (24 mg, 0,23 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 91 (100 mg, 0,21 mmol) u diklormetanu (10 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se prebaci izravno u kolonu sa silicij-dioksidom i eluira diklormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 75 mg.
Nađeno: C, 62,06; H, 6,83; N, 12,49 %.
C29H37N5SO4·0,5H2O traži C, 62,12; H, 6,83; N, 12,49 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 0,20 (2H, m), 0,58 (2H, m), 1,01 (1H, m), 1,81-2,00 (3H, m), 2,03-2,19 (7H, m), 2,21-2,43 (2H, m), 2,98 (6H, m), 4,02 (2H, s), 5,11 (1H, dd), 7,09-7,38 (9H, m).
LRMS: m/z 552 (MH+).
[α]D –90,0 (c = 1,00, MeOH).
Primjer 37
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H
-piran-4-karboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (49 mg, 0,25 mmol) doda se u miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 17 (30 mg, 0,23 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 91 (100 mg, 0,21 mmol) u diklormetanu (10 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se prebaci izravno u kolonu sa silicij-dioksidom i eluira diklormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 45 mg.
Nađeno: C, 59,39; H, 6,73; N, 11,21 %.
C30H39SO5·1,5H2O traži C, 59,19; H, 6,95; N, 11,50 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,71-2,15 (14H, m), 2,18-2,50 (3H, m), 2,84-3,12 (6H, m), 3,38 (2H, m), 3,89-4,09 (4H, m), 5,09 (1H, dd), 7,09-7,39 (8H, m), 7,81 (1H, d).
LRMS: m/z 582 (MH+).
Primjer 38
1-Acetil-N-{(1S)-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1-2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3
-azetidinkarboksamid
[image]
U otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 91 (100 mg, 0,21 mmol) u diklormetanu (3 ml) doda se naslovni spoj iz Dobivanja 14 (35 mg, 0,23 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (50 mg, 0,25 mmol). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol: 0,88 amonijak (90:10:1), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 102 mg.
Nađeno: C, 59,51; H, 6,59; N, 13,71 %.
C30H38N6O5·0,6H2O traži C, 59,51; H, 6,53; N, 13,88 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,69-2,20 (10H, m), 1,88 (3H, s), 2,25-2,35 (1H, m), 2,38-2,49 (1H, m), 2,81-3,10 (6H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,10-4,20 (3H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 5,10-5,19 (1H, m), 7,17-7,38 (8H, m), 8,02-8,10 (0,5H, m), 8,30-8,39 (0,5H, m).
LRMS: m/z 595,2 (MH+).
[α]D: –33,2 (=1,93, metanol).
Primjer 39
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 81 (77 mg, 0,20 mmol), naslovni spoj Dobivanja 17 (26 mg, 0,20 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarnodiimid hidroklorid (51 mg, 0,26 mmol) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi u diklormetanu (10 ml). Reakcijsku smjesu se zatim ispere slanom vodom (2 ×), osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan: metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 57 mg.
Nađeno: C, 69,85; H, 7,45; N, 11,11 %.
C29H36N4O3·1H2O traži C, 71,30; H, 7,40; N, 11,50 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,10 (12H, m), 2,20-2,40 (3H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (2H, d), 3,40 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,05 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,20-7,35 (10H, m), 7,90 (1H, d).
LRMS: m/z 489 (MH+).
[α]D –32 (c = 1,0, MeOH).
Primjer 40
1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 81 (58 mg, 0,15 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 14 (33 mg, 0,23 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (44 mg, 0,23 mmol) miješa se 2 sata u diklormetanu (10 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim ispere slanom vodom (2 ×), osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 23 mg.
Nađeno: C, 66,88; H, 7,25; N, 13,45 %.
C29H35N5O3·1H2O traži C, 69,44; N, 7,03; N, 13,96 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,85 (3H, s), 1,90-2,40 (10H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,20 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,18 (4H, m), 4,40 (2H, m), 5,15 (1H, m), 7,20-7,35 (10H, m), 8,00-8,15 (1H, dd).
LRMS: m/z 502 (MH+).
[α]D –42 (c = 1,00, MeOH).
Primjer 41
1-(Acetilamino)-N-{(1S)-3-[4-(3-(benzil-1,2,4-okasdiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklopentankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 81 (58 mg, 0,15 mmol), 1-(acetilamino) ciklopentankarboksilnu kiselinu ["Bull. Soc. Chim. Fr.", 2942, (1965.)] (26 mg, 0,15 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (38 mg, 0,20 mmol) miješa se 2 sata u diklormetanu (10 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim ispere slanom vodom (2 ×), osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (98:2), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 42 mg.
Nađeno: C, 68,37; H, 7,49; N, 12,78 %.
C31H39N5O3·1H2O traži C, 70,30; H, 7,42; N, 13,2 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,90 (3H, s), 1,95-2,10 (14H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,90 (2H, m), 2,95 (1H, m), 4,02 (2H, s), 5,05 (1H, m), 5,90 (1H, s), 7,20-7,30 (10H, m), 8,15 (1H, d).
LRMS: m/z 530 (MH+).
[α]D –36 (c = 1,0, MeOH).
Primjer 42
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piepridnil]-1-fenilpropil}-1-metoksiciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 81 (58 mg, 0,15 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 19 (20 mg, 0,15 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (38 mg, 0,20 mmol) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi zajedno s diklormetanom (19 ml). Reakcijsku smjesu se zatim ispere slanom vodom (2 ×), osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (99:1), dajući naslovni spoj, u obliku žutog ulja, 31 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,75-2,40 (16H, m), 2,85-2,95 (3H, m), 3,20 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,20-7,35 (10H, m), 8,00 (1H, d).
LRMS: m/z 489,2 (MH+).
Primjer 43
3-{[5-(1-{(3S)-3-[(Ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil}benzamid
[image]
Oksalil-klorid (0,86 ml, 9,90 mmol) ukapava se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 52 (1,45 g, 9,00 mmol) u diklormetanu (20 ml) i dimetilformamidu (3 kapi), na 0 °C. Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, zatim se 12 sati miješa, a zatim se pažljivo dodaje 0,88 amonijak (1 ml), a otapalo otpari pod sniženim tlakom dajući žutu krutinu. Ovu žutu krutinu se otopi u metanolu (30 ml) i vodi (30 ml), zatim se doda hidroksilamin hidroklorid (3,15 g, 45,0 mmol) i natrij-karbonat (4,77 g, 45,0 mmol). Reakcijsku smjesu se 5 sati grije pod refluksom, zatim ohladi, filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući žuto ulje. Ovo žuto ulje se otopi u dioksanu (10 ml), zatim se doda naslovni spoj iz Dobivanja 115 (344 mg, 1,00 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (210 mg, 1,10 mmol), a reakcijsku smjesu se 12 sati grije pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol: 0,88 amonijak (95:5.0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 16 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,83-2,41 (16H, m), 2,80-3,09 (5H, m), 4,15 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 5,71 (1H, bs), 6,18 (1H, bs), 7,19-7,58 (7H, m), 7,71 (1H, d), 7,80 (1H, s).
LRMS: m/z 502 (MH+).
Primjer 44
Etil 4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-{(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil)-4-piperidinkarboksilat
[image]
Suspenziju naslovnog spoja iz Dobivanja 106 (195 mg, 0,62 mmol), naslovnog spoja iz Dobivanja 8 8215 mg, 0,93 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrida (207 mg, 0,93 mmol) miješa se 18 sati u diklormetan:octenoj kiselini (10 ml, 10 %), na sobnoj temperaturi, zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata. Odvoji se organski ekstrakt, zatim adsorbira na silikagelu, koncentrira i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens etil-acetat, dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 170 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,16 (3H, t), 2,18 (19H, m), 3,00 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, q), 5,10 (1H, m), 7,24 (10H, m).
LRMS: m/z 531 (MH+).
Primjer 45
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-cijano-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (294 mg, 1,32 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 107 (236 mg, 0,88 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 8 (305 mg, 1,32 mmol) u diklormetan:octenoj kiselini (10 ml, 10 %). Reakcijsku smjesu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi, a zatim raspodijeli između diklormetana i zasićene vodene otopine natrij-karbonata. Odvoji se organski ekstrakt, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku pjene, 150 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,93 (6H, m), 2,30 (9H,m), 2,93 (4H, m), 4,09 (2H, s), 5,10 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 7,26 (10H, m).
LRMS: m/z 484,2 (MH+).
[α]D –38 (c = 1, metanol).
Primjer 46
N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(Aminosulfonil)benzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 115 (400 mg, 1,16 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 65 (320 mg, 1,39 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (267 mg, 1,39 mmol) miješa se 1 sat u dioksanu (30 ml), na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim 12 sati grije pod refluksom i ohladi, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje se otopi u etil-acetatu (100 ml) i ispere vodom, slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku pjene, 250 mg.
Nađeno: C, 61,33; H, 6,56; N, 12,93 %.
C28H35N5SO4·0,5H2O traži C, 61,52; H, 6,64; N, 12,81 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-2,41 (16H, m), 2,80-3,10 (5H, m), 4,18 (2H, s), 4,89 (2H, bs), 5,09 (1H, dd), 7,18-7,40 (5H, m), 7,42 (1H, m), 7,58 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,91 (1H, s).
LRMS: m/z 538 (MH+).
Primjer 47
1-{(3S)-3-[(Ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-N-metil-4
-piperidinkarboksamid
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (159 mg, 0,71 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja 109 (153 mg, 0,48 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 8 (164 mg, 0,71 mmol) u diklormetan:octenoj kiselini (10 ml, 10 %). Reakcijsku smjesu se18 sati miješa na sobnoj temperaturi, zatim raspodijeli između diklormetana i zasićene vodene otopine natrij-karbonata. Odvoji se organski ekstrakt, koncentrira i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku pjene, 60 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41-2,53 (18H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,02 (1H, q), 4,40 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 5,88 (1H, s); 7,00 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 534,5 (MH+).
[α]D –28 (c = 1, metanol).
Primjer 48
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidnil}-1-fenilpropil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 92 (150 mg, 0,38 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 17 (59 mg, 0,45 mmol) i 1-(3-dimetilaminiopropil)-3-etilkabrodiimid hidroklorid (87 mg, 0,45 mmol) se 2 sata miješaju na sobnoj temperaturi, zajedno s diklormetanom (10 m). Reakcijsku smjesu se zatim ispere slanom vodom (2 ×), osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (98:2), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine. 113 mg.
Nađeno: C, 67,77; H, 6,99; N, 10,84 %.
C29H35N4O3·0,5H2O traži C, 67,55; H, 7,04; N, 10,87 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,10 (11H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,40 (2H, t), 3,98 (2H, m), 4,00 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,18-7,30 (7H, m), 7,90 (1H, d).
LRMS: m/z 507 (MH+).
[α]D –30,6 (c = 1,0, MeOH).
Primjer 49
3,3,3-Trifluor-N-((1S)-3-{4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)propanamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 92 (15 mg, 0,38 mmol), 3,3,3-trifluorpropionsku kiselinu (58 mg, 0,45 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (87 mg, 0,45 mmol) miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi, zajedno s diklormetanom 810 ml). Reakcijsku smjesu se zatim ispere slanom vodom (2 ×), osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (95:5), dajući naslovni spoj, u obliku ulja, 100 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,00 (3H, m), 2,00-2,20 (5H, m), 2,28 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,82-2,29 (2H, m), 3,00 (3H, m), 4,00 (2H, s), 5,18 (1H, dd), 7,00 (2H, m), 7,20-7,35 (7H, m), 8,40 (1H, d).
LRMS: m/z 505 (MH+).
Primjer 50
N-(1S)-3-{4-[3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)-ciklobutankarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (190 mg, 0,91 mmol) doda se u otopinu trietilamina (0,15 ml, 0,93 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 115 (300 mg, 0,91 mmol) u diklormetanu (30 ml), zatim se ovu smjesu 10 minuta miješa. Doda se naslovni spoj iz Dobivanja 58 (140 mg, 0,88 mmol), smjesu se 2 sata miješa, a zatim koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u dioksanu (30 ml) i 15 sati grije pod refluksom. Smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-karbonata i ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (97:3:0,3), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 40 mg.
Nađeno: C, 64,92; H, 8,05; N, 14,68 %.
C26H37N5O3·0,75H2O traži C, 64,91; H, 8,07; N, 14,56 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,42 (16H, m), 2,60 (4H, m), 2,84-3,08 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,75 (4H, m), 5,12 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,30-7,37 (3H, m).
LRMS: m/z 469 (MH+).
Primjer 51
N-((1S)-3-{4-Cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-4-il]-1-piperidnil}-1-fenilpropil)tetrahidro-2H-piran-4
-karboksamid
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 111 (68 mg, 0,16 mmol) u diklormetanu (2 ml) doda se naslovni spoj iz Dobivanja 17 (25 mg, 0,19 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, zatim raspodijeli između diklormetana i vode. Odvoji se organski ekstrakt, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (90:10), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 31 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSOd6): δ [ppm] 0,85 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,33 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,06 (2H, s), 5,09 (1H, dd), 6,73 (1H, d), 7,03 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 532,6 (MH+).
Primjer 52
N-((1S)-3-{4-Cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)-2-ciklopropilacetamid
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 111 (68 mg, 0,16 mmol) u diklormetanu (2 ml) doda se ciklopropanoctena kiselina (19 mg, 0,19 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, zatim raspodijeli između diklormetana i vode. Odvoji se organski ekstrakt, koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (90:10), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 35 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSOd6): δ [ppm] 0,18 (2H, m), 0,59 (2H, m), 0,90 (1H, m), 2,22 (12H, m), 2,90 (2H, m), 4,04 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 6,58 (1H, d),7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 502,6 (MH+).
Primjer 53
1-Acetil-N-((1S)-3-{4-cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)-3
-azetidinkarboksamid
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 111 (68 mg, 0,16 mmol) u diklormetanu (2 ml) doda se naslovni spoj iz Dobivanja 14 (27 mg, 0,19 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, zatim raspodijeli između diklormetana i vode. Odvoji se organski ekstrakt, koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (90:10), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 33 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSOd6): δ [ppm] 1,23 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,38 (7H, m), 2,90 (2H, m), 3,08 (1H,m), 4,04 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,38 (1H, m), 5,12 (1H, dd), 7,02 (2H, m), 7,23 (7H, m).
LRMS: m/z 545,6 (MH+).
Primjer 54
N-((1S)-3-{4-Cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)-3,3,3-trifluorpropanamid
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 111 (68 mg, 0,16 mmol) u diklormetanu (2 ml) doda se 3,3,3-trifluorpropionsku kiselinu (24 mg, 0,19 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, zatim raspodijeli između diklormetana i vode. Odvoji se organski ekstrakt, koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (90:10), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 39 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,00 (2H, m), 2,38 (8H, m), 2,94 (2H, m), 3,05 (2H, q), 4,05 (2H, s), 5,18 (1H, dd), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 530,6 (MH+).
Primjer 55
N-[(1S)-3-(4-{3-[4-(Aminosulfonil)benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil)-1-fenilpropil]ciklobutankarboksamid
[image]
Otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 64 (175 mg, 0,77 mmol), naslovnog spoja iz Dobivanja 115 (290 mg, 0,85 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorida (176 mg, 0,92 mmol) u dioksanu (25 ml), miješa se 72 sata na sobnoj temperaturi, a zatim 5 sati grije pod refluksom. Smjesu se ohladi i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 10 mg.
Nađeno: C, 61,78; H, 6,74; N, 12,62 %.
C27H35N5SO4·0,1CH2Cl2 traži C, 61,80; H, 6,50; N, 12,82 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,18-1,22 (1H, m), 1,78-1,98 (5H, m), 2,00-2,19 (7H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,82-3,09 (4H, m), 3,42-3,51 (1H, m), 4,10 (2H, m), 5,02-5,19 (2H, m), 7,18-7,28 (5H, m), 7,46 (2H, d), 7,86 (2H, d).
LRMS: m/z 538,5 (MH+).
Primjer 56
N-{(1S)-3-[3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-azetidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-3-furankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 93 (150 mg, 0,43 mmol) doda se u otopinu tetrahidro-3-furoinske kiseline (50 µl, 0,50 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (100 mg, 0,52 mmol) u diklormetanu, zatim se 4 sata miješa. Smjesu se zaluži dodatkom zasićene vodene otopine natrij-karbonata, zatim se ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 90 mg.
Nađeno: C, 68,57; H, 6,86; N, 12,33 %.
C26H30N4O3·0,5H2O traži C, 68,55; H, 6,86; N, 12,30 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,76 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,11 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 7,2-7,36 (10H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 447 (MH+).
Primjer 57
N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-Acetil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil)-1-fenilpropil]
ciklobutankarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid 8305 mg, 1,61 mmol) doda se u otopinu trietilamina (0,22 ml, 1,63 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 115 (500 mg, 1,45 mmol) u diklormetanu (25 ml), zatim se miješa 10 min. Doda se naslovni spoj iz Dobivanja 69 (350 mg, 1,81 mmol), zatim se smjesu 2 sata miješa, a zatim koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se ponovo otopi u dioksanu (25 ml) i 15 sati grije pod refluksom. Smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-karbonata, zatim ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (97:3:0,3), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 45 mg.
Nađeno: C, 63,49; H, 8,10; N, 15,90 %.
C28H40N6O3·1H2O traži C, 63,85; H, 8,04; N, 15,96 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,8-2,2 (16H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,54 (4H, m), 2,85-3,05 (4H, m), 3,51 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,62 (1H, s), 5,12 (1H, dd), 7,2-7,35 (2H, m), 7,37 (4H, m).
LRMS: m/z 510 (MH+).
Primjer 58
N-{(1S)-3-[3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-azetidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-3-furankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 93 (150 mg, 0,43 mmol) doda se u otopinu tetrahidro-3-furoinske kiseline (50 µl, 0,52 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorida (100 mg, 0,52 mmol) u diklormetanu, zatim se miješa 4 sata. Smjesu se zaluži dodatkom zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata, zatim se ekstrahira etil-acetatom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, 90 mg.
Nađeno: C, 68,57; H, 6,86; N, 12,33 %
C26H30N4O3·0,5H2O traži C, 68,55; H, 6,86; N, 12,30 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,76 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,45 (2H, q), 3,63 (2H, q), 3,82 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,11 (2H, s), 5,12 (1H, q), 7,2-7,36 (10H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 447 (MH+).
Primjer 59
N-{(1S)-3-[4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-(metoksimetil)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 151 (88 mg, 0,2 mmol) doda se acetil-klorid (16 µl, 0,22 mmol) i trietilamin (31 µl, 0,22 mmol). Reakcijsku smjesu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (90:10), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 45 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,94 (9H, m), 2,31 (4H, m), 2,68 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,52 (2H, s), 4,04 (2H, s), 5,09 (1H, q), 6,99 (2H, t), 7,26 (7H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 481,3 (MH+).
Primjer 60
N-{3-[4-(3-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (525 mg, 2,47 mmol) doda se u otopinu naslovnih spojeva iz Dobivanja 120 (400 mg, 1,65 mmol) i Dobivanja 3 (419 mg, 1,82 mmol) u diklormetan/octenoj kiselini (10 ml, 10 % otopina). Reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa, a nakon toga otopinu se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, a pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući smeđe ulje. Ovo se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,3), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene koja se suši smrzavanjem iz voda/acetonitrila, dajući bijelu krutinu, 130 mg.
Nađeno: C, 71,54; H, 7,77; N, 14,88 %.
C28H35N5O·0,6H2O traži C, 71,80; H, 7,79; N, 14,95 %
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-2,00 (8H, m), 2,06 (3H, m), 2,18-2,20 (5H, m), 2,61 (3H, s), 2,98 (3H, m), 4,01 (1H, m), 5,09 (1H, dd), 6,58 (1H, d), 7,18-7,30 (5H, m), 7,40-7,48 (5H, m).
LRMS: m/z 458 (MH+).
Dobivanje 61
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 121 (500 mg, 1,95 mmol) i naslovni spoj iz Dobivanja 8 (902 mg, 3,91 mmol) otopi se u diklormetanu (20 ml), zatim miješa 5 minuta. Zatim se doda natrij-triacetoksiborhidrid (620 mg, 2,93 mmol), zatim se smjesu još 2 sata miješa. Smjesu se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, vodom i slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 330 mg.
Nađeno: C, 71,70; H, 8,11; N, 14,35 %.
C29H37N5O·0,8H2O traži C, 71,66; H, 8,00; N, 14,41 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,29-1,42 (2H, m), 1,60-2,09 (9H, m), 2,10-2,18 (2H, m), 2,20-2,31 (3H, m), 2,53 (3H, s), 2,82-3,01 (3H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,50-6,58 (1H, m), 7,17-7,38 (10H, m).
LRMS: m/z 473 (MH+).
[α]D –34,3 (c = 2,00, metanol).
Primjer 62
N-{(1S)-3-[4-(5-Benzil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (318 mg, 1,50 mmol) se doda u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 146 (256 mg, 1,00 mmol) i Dobivanja 8 (231 mg, 1,00 mmol) u diklormetan:octenoj kiselini (10 ml, 10 % otopina). Reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa, a nakon toga se otopinu zaluži dodatkom zasićene vodene otopine natrij-karbonata, zatim se pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom, dajući smeđe ulje. Ovo se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol: 0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 70 mg.
Nađeno: C, 71,91; H, 7,78; N, 14,04 %.
C29H37N5O·0,8H2O traži C, 71,66; H, 8,00; N, 14,41 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-2,40 (17H, m), 2,59 (1H, m), 2,89-3,17 (3H, m), 3,30 (3H, s), 4,20 (2H, m), 5,18 (1H, dd), 7,16-7,40 (9H, m), 7,63 (1H, d).
LRMS: m/z 472 (MH+).
Primjer 63
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-ciklobutankarboksamid
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (190 mg, 0,92 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 134 (220 mg, 0,61 mmol) i Dobivanja 8 (200 mg, 0,82 mmol) u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 % otopina) i miješa 15 sati na sobnoj temperaturi. Smjesu se zaluži dodatkom zasićene vodene otopine natrij-karbonata, zatim se pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol: 0,88 amonijak (97:3:0,3). Ovo daje smeđe ulje, koje se dalje pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens toluen:etil-acetat:dietilamin (90:10:1), dajući naslovni spoj, u obliku bijele krutine, 106 mg.
Nađeno: C, 72,01; H, 7,81; N, 14,72 %.
C28H35N5O·0,5H2O traži C, 72,07; H, 7,78; N, 15,01 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,40 (17H, m), 3,00 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, dd), 7,25-7,35 (10H, m), 8,00 (1H, s).
LRMS: m/z 458 (MH+).
[α]D –39,6 (c = 0,1, metanol).
Primjer 64
N-{(1S)-3-[4-(5-Benzil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (290 mg, 1,40 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 8 (310 mg, 1,34 mmol) i Dobivanja 130 (230 mg, 0,93 mmol) u diklormetan:octenoj kiselini (10 ml, 10 % otopina) i miješa 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zaluži dodatkom zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata, zatim se pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens toluen:etil-acetat:dietilamin (80:20:1), dajući naslovni spoj, 210 mg.
Nađeno: C, 70,94; H, 8,05; N, 14,28 %.
C29H37N5O·H2O traži C, 71,13; H, 8,03; N, 14,30 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,71-2,42 (16H, m), 2,70 (1H, m), 2,80 (1H, d), 3,10 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,16 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,15-7,35 (10H, m), 8,05 (1H, bs).
LRMS: m/z 473 (MH+).
[α]D –42 (c = 0,1, metanol).
Primjer 65
N-{3-[4-(5-Benzil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Natrij-triacetoksiborhidrid (490 mg, 2,32 mmol) doda se u otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 129 (1,09 g, 1,55 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 8 (717 mg, 3,01 mmol) u diklormetan:octenoj kiselini (20 ml, 10 % otopina) i miješa se 15 sati na sobnoj temperaturi. Smjesu se zaluži dodatkom zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata, zatim se pripravak ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol: 0,88 amonijak (90:10:1) dajući nečist materijal koji se dalje pročišćava preparativnom HPLC (phenomonex magellenC18 (2), vodena TFA 0,1 %:acetonitril 1:19 do 19:1), zatim se suši smrzavanjem iz acetonitril/vode, dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 75 mg.
Nađeno: C, 53,65; H, 5,48; N, 9,51 %.
C28H35N5O·2CF3CO2H·1,5H2O traži C, 53,93; H, 5,66; N, 9,83 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,77-2,00 (2H, m), 2,12-2,41 (9H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,60 (2H, m), 4,20 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,23-7,44 (10H, m).
LRMS: m/z 459 (MH+).
Primjer 66
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H
-piran-4-karboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 138 (135 mg, 0,24 mmol) se 1 sat miješa na 37 °C u smjesi trifluoroctena kiselina:diklormetan (4 ml, 10:1). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, ostatak se zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (6 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (90 mg, 0,19 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 17 (25 mg, 0,19 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (29 mg, 0,21 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (44 mg, 0,23 mmol) miješa se 3 sata zajedno u diklormetanu (5 ml). Reakcijsku smjesu se razrijedi diklormetanom, zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, i zatim vodom. Organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Trituriranje s dietil eterom daje krutinu, koju se prekristalizira iz etanol/izopropilalkohola, dajući naslovni spoj, u obliku kristalne krutine, 60 mg.
Nađeno: C, 61,30; H, 6,89; N, 14,27 %.
C30H40N6O4·0,4H2O traži C, 61,29; H, 6,99; N, 14,29 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60-1,84 (4H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,03-2,26 (6H, m), 2,32-2,44 (2H, m), 2,44-2,55 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,98-3,08 (2H, m), 3,39-3,50 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,19-4,29 (1H, m), 4,94-5,00 (1H, m), 7,13-7,18 (2H, d), 7,19-7,26 (3H, d), 7,26-7,35 (4H, m), 8,37 (1H, s).
LRMS: m/z 581,2 (MH+).
Talište: 210-211 °C.
Primjer 67
2-Ciklopropil-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}
acetamid
[image]
Naslovni spoj dobiva se postupkom opisanim u Primjeru 66, iz naslovnog spoja iz Dobivanja 138 i 2-ciklopropiloctene kiseline u 35 % prinosu, prekristalizacijom iz izopropilakohol/etil-acetata.
Nađeno: C, 62,45; H, 6,95; N, 15,02 %.
C29H38N6O3S·0,4H2O traži C, 62,43; H, 7,0; N, 15,06 %.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 0,16-0,20 (2H, m), 0,48-0,52 (2H, m), 1,00-1,08 (1H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,03-2,26 (8H, m), 2,32-2,47 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,00-3,08 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,18-4,27 (1H, m), 4,94-5,00 (1H, m), 7,13-7,20 (2H, d), 7,20-7,26 (3H, m), 7,26-7,35 (4H, m), 8,35 (1H, d).
LRMS: m/z 551,2 (MH+).
Talište: 185-186 °C.
Primjer 68
3,3,3-Trifluor-N-{(1S)-3-{4-(3-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidnil]-1-fenilpropil}
propanamid
[image]
Naslovni spoj dobiva se postupkom opisanim u Primjeru 66, iz naslovnog spoja iz Dobivanja 138 i 3,3,3-trifluorpropionske kiseline u 35 % prinosu, prekristalizacijom iz izopropilakohol/etil-acetata.
Nađeno: C, 55,88; H, 5,95; N, 14,67 %.
C27H33F3N6O3S traži C, 56,04; H, 5,75; N, 14,52 %.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,95-2,03 (2H, m), 2,03-2,21 (6H, m), 2,34-2,44 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,97-3,05 (3H, m), 3,10-3,24 (2H, m), 3,29 (1H, s), 4,00 (2H, s), 4,20-4,27 (1H, m), 4,95-5,02 (1H, m), 7,13-7,16 (2H, d), 7,20-7,26 (3H, m), 7,32-7,35 (4H, m), 8,37 (1H, s).
LRMS: m/z 579,1 (MH+).
Talište: 162-163 °C
Primjer 69
N-(1S)-{3-[4-(3-Benzil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenipropil}ciklobutankarboksamid
[image]
Metil-jodid (0,41 ml, 6,42 mmol) doda se u suspenziju naslovnog spoja iz Dobivanja 127 (1,00 g, 2,90 mmol) i kalij-karbonata (480 mg, 3,51 mmol) u acetonitrilu (20 ml), zatim se ovu smjesu 15 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u vodi (100 ml), zatim ekstrahira u diklormetanu (3 ×). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol (98:2) i dajući bijelu krutinu. U otopinu ove bijele krutine u diklormetanu (10 ml) doda se trifluoroctena kiselina (2 ml), na 0 °C, zatim se smjesa zagrije do sobne temperature i pusti 15 sati. Smjesu se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se otopi u zasićenoj vodenoj otopini natrij-karbonata, zatim ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući blijedožuto ulje. Natrij-triacetoksiborhidrid (420 mg, 2 mmol) doda se u otopinu piperidina, octene kiseline (10,10 ml, 5,70 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 8 (310 mg, 1,32 mmol) u diklormetanu (15 ml), zatim se 15 sati miješa na sobnoj temperaturi. Ova smjesa reagira s 2 M klorovodičnom kiselinom (1 ml). Smjesu se zaluži dodatkom zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (92:8:1) i dajući sirovi materijal, kojeg se dalje pročišćava s HPLC (phenomonex Lunac C8 i phenomonex Magellen C18(2), upotrebljavajući kao eluens otopinu amonij-acetata i acetonitrila), zatim se suši smrzavanjem iz voda/acetonitrila, dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 40 mg.
Nađeno: C, 71,11; H, 7,99; N, 14,18 %.
C29H37N5O·1H2O traži C, 71,13; H, 8,03; N, 14,30 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,74-1,42 (16H, m), 2,63-2,72 (1H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 3,00-3,16 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,12 (1H, m), 7,15-7,37 (10H, m), 7,72 (1H, d).
LRMS: m/z 473 (MH+).
Dobivanje 70
4-{[1-(1-{(3S)-3-Fenil-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-4-piperidinil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]ilmetil}benzamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 136 (700 mg, 1,35 mmol), cijanuril-klorid (125 mg, 0,67 mmol) i trietilamin (0,23 ml) miješa se zajedno 1 sat na sobnoj temperaturi u acetonu (30 ml). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u tetrahidrofuranu (10 ml), zatim se doda 0,88 amonijak (10 ml). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući krutinu, 280 mg. Ovaj spoj (280 mg, 0,54 mmol) se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi u 10 ml smjese trifluoroctena kiselina:diklormetan (1:1). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, zatim ekstrahira diklormetanom (6 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (70 mg, 0,17 mmol), 3,3,3-trifluorpropanska kiselina (21 mg, 0,17 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida hidroklorid (35 mg, 0,18 mmol) i trietilamin (28 µl, 0,20 mmol), miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi zajedno u diklormetanu (5 ml). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak otopine u etil-acetatu i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i zatim vodom. Ostatak se prekristalizira iz etil-acetat/heksana, dajući naslovni spoj, u obliku kristalne krutine, 21 mg.
Nađeno: C, 60,14; H, 6,07; N, 15,44 %.
C27H29F3N6O2·0,6H2O traži C, 60,12; H, 6,02; N, 15,58 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,82-1,92 (1H, m), 1,92-2,26 (7H, m), 2,26-2,37 (1H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 2,92-3,01 (1H, m), 3,01-3,16 (3H, m), 4,10 (3H, s), 5,13-5,21 (1H, m), 5,40-5,70 (1H, bs), 5,90-6,20 (1H, bs), 7,20-7,29 (3H, m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, d), 7,71-7,79 (1H, s), 8,03-8,10 (1H, m).
LRMS: m/z 529,3 (MH+).
Primjer 71
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (59 mg, 0,31 mmol) doda se u miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 17 (40 mg, 0,31 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 142 (100 mg, 0,25 mmol) u diklormetanu (10 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se izravno prebaci u kolonu sa silicij-dioksidom, zatim eluira diklormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 98 mg.
Nađeno: C, 69,01; H, 7,63; N, 13,27 %.
C30H39N5O2·1,1H2O traži C, 69,10; H, 7,96; N, 13,42 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,76-2,08 (13H, m), 2,10-2,51 (6H, m), 2,99 (1H, d), 3,20 (1H, d), 3,49 (2H, m), 3,82-4,17 (5H, m), 5,18 (1H, dd), 7,12-7,36 (9H, m), 8,20 (1H, d).
LRMS: m/z 503 (MH+).
Primjer 72
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-3-furankarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (59 mg, 0,31 mmol) doda se u miješanu otopinu tetrahidro-3-furoinske kiseline (36 mg, 0,31 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 142 (100 mg, 0,25 mmol) u diklormetanu (10 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se prebaci izravno u kolonu sa silicij-dioksidom i eluira diklormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 107 mg.
Nađeno: C, 67,51; H, 7,44; N, 13,40 %.
C29H37N5O2·1H2O·0,15CH2Cl2 traži C, 67,54; H, 7,64; N, 13,51 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-1,99 (3H, m), 2,00-2,41 (14H, m), 3,00 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,98 (5H, m), 5,17 (1H, m), 7,18-7,35 (9H, m) 8,82 (1H, d).
LRMS: m/z 488 (MH+).
Primjer 73
1-Amino-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-5-metil-1H-1,24-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklopentankarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (118 mg, 0,62 mmol) doda se u miješanu otopinu naslovnog spoja iz Dobivanja 15 (141 mg, 0,62 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 142 (200 mg, 0,50 mmol) u diklormetanu (20 ml). Nakon 1 sata doda se trifluoroctena kiselina (5 ml), a reakcijsku smjesu se 12 sati miješa. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a dobiveno ulje se prebaci izravno u kolonu sa silicij-dioksidom i eluira diklormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 170 mg.
Nađeno: C, 70,24; H, 8,05; N, 16,35 %.
C30H40N6O·0,6H2O traži C, 70,45; H, 8,12; N, 16,43 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (4H, m), 1,62-2,09 (10H, m), 2,15-2,41 (9H, m), 2,98 (1H, d), 3,10 (1H, d), 3,98 (3, m), 5,10 (1H, dd), 7,06-7,38 (10H, m), 8,95 (1H, d).
LRMS: m/z 501 (MH+).
Primjer 74
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}terahidro-3-furankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 134 (1,17 g, 4,83 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 7 (1,20 g, 4,83 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (1,52 g, 7,24 mmol) miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi zajedno s diklormetan:octenom kiselinom (30 ml, 10 %). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, zatim se ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (2,3 g, 4,83 mmol) se 16 sati miješa u smjesi diklormetan:trifluoroctena kiselina (30 ml, 5:1). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dio ovog ostatka (200 mg, 0,53 mmol), tetrahidro-3-furankarboksilna kiselina (65 mg, 0,53 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (125 mg, 0,65 mmol) miješa se 1 sat u diklormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu, zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, a zatim vodom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku gume, 183 g.
Nađeno: C 69,42; H, 7,53; N, 14,46 %.
C28H35N5O2·0,6H2O traži C, 69,36; H, 7,55; N, 14,49 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,84-1,94 (1H, m), 2,00-2,23 (9H, m), 2,23-2,32 (1H, m), 2,32-2,44 (1H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 7,16-7,37 (10H, m), 7,37-7,48 (1H, m), 7,97-8,00 (1H, m).
LRMS: m/z 475 (MH+).
Primjer 75
N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[image]
Naslovni spoj dobije se postupkom opisanim u Primjeru 74, iz naslovnih spojeva iz Dobivanja 134, 7 i 17, u 67 % prinosu.
Nađeno: C, 69,72; H, 7,67; N, 14,11 %.
C29H37N6O2·0,6H2O traži C, 69,88; H, 7,72; N, 14,05 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78-1,92 (5H, m), 2,00-2,21 (7H, m), 2,24-2,32 (1H, m), 2,32-2,45 (2H, m), 2,95-3,06 (1H, m), 3,06-3,16 (1H, m), 3,39-3,48 (2H, m), 4,00-4,06 (4H, m), 4,06-4,19 (1H, m), 5,10-5,18 (1H, m), 7,16-7,35 (10H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 8,00 (1H, s).
LRMS: m/z 388,4 (MH+).
Primjer 76
1-Amino-N-{(1S)-3-[4-(benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklopentankarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 134 (1,17 g, 4,83 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 7 (1,20 g, 4,83 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (1,53 g, 7,24 mmol) miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi zajedno s diklormetan:octenom kiselinom (30 ml, 10 %). Otapala se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (2,3 g, 4,83 mmol) se 16 sati miješa u smjesi diklormetan:trifluoroctena kiselina (30 ml, 5:1). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dio ovog ostatka (200 mg, 0,53 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 15 (121 mg, 0,53 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (125 mg, 0,65 mmol) miješa se 1 sat u diklormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi, zatim se doda trifluoroctenu kiselinu (5 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 12 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu, zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i zatim vodom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku gume, 58 mg.
Nađeno: C, 69,89; H, 7,96; N, 16,94 %.
C29H38N6O·0,6H2O traži C, 70,02; H, 7,95; N, 16,89 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,27-1,53 (4H, m), 1,68-1,90 (4H, m), 1,90-2,40 (12H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 4,03-4,15 (1H, m), 4,05 (2H, s), 5,03-5,11 (1H, m), 7,16-7,35 (10H, m), 7,97 (1H, s), 8,61-8,69 (1H, m).
LRMS: m/z 488 (MH+).
Primjer 77
1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-3-azetidinkarboksamid
[image]
Naslovni spoj dobije se postupkom opisanim u Primjeru 74, iz naslovnih spojeva Dobivanja 134, 7 i 14, u 48 % prinosu.
Nađeno: C, 67,53; H, 7,51; N, 16,66 %.
C29H36N6O2·0,7H2O traži C, 67,86; H, 7,34; N, 16,37 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,26 (8H, m), 1,84 (3H, s), 2,26-2,35 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,94-3,11 (2H, m), 3,18-3,29 (1H, m), 4,03-4,26 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,32-4,44 (1H, m), 5,10-5,27 (1H, m), 7,16-7,35 (10H, m), 7,60-7,65 i 7,77-7,83 (1H, m), 8,10 (1H, s).
LRMS: m/z 501,6 (MH+).
Primjer 78
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-1-propionil-3-azetidinkarboksamid
[image]
Naslovni spoj iz Dobivanja 134 (1,17 g, 4,83 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 7 (1,20 g, 4,83 mmol) i natrij-triacetoksiborhidrid (1,53 g, 7,24 mmol) miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi, zajedno s diklormetan:octenom kiselinom (30 ml, 10 %). Otapala se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak (2,3 g, 4,83 mmol) se 16 sati miješa u smjesi diklormetan:trifluoroctena kiselina (30 ml, 5:1). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak zaluži zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i ekstrahira diklormetanom (3 ×). Prikupljene organske slojeve se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Dio ovog ostatka (200 mg, 0,53 mmol), naslovni spoj iz Dobivanja 13 (106 mg, 0,53 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (125 mg, 0,65 mmol) miješa se 1 sat u diklormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi, zatim se doda trifluoroctena kiselina (5 ml), a reakcijsku smjesu se miješa 12 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu, zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata i zatim vodom. Organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom, dajući ulje. U otopinu ovog ulja (100 mg, 0,22 mmol) i trietilamina (36µl, 0,26 mmol) doda se uz miješanje propionil-klorid (20 µl, 0,24 mmol), na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u etil-acetatu i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata, zatim vodom. Organske otopine se osuši (MgSO4), filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu sa silikagelom, upotrebljavajući kao eluens diklormetan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25), dajući naslovni spoj, u obliku gume, 41 mg.
Nađeno: C, 66,89; H, 7,66; N, 15,75 %.
C30H38N6O2·1H2O·0,6CH2Cl2 traži C, 67,14; H, 7,52; N, 15,63 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,06-1,13 (3H, t), 1,74-2,47 (12H, m), 2,94-3,13 (2H, m), 3,19-3,32 (1H, m), 4,03-4,26 (4H, m), 4,05 (2H, s), 4,32-4,42 (1H, m), 5,11-5,16 (1H, m), 7,18-7,37 (10H, m), 7,55-7,60 i 7,74-7,80 (1H, m), 8,02 (1H, s).
LRMS: m/z 515,3 (MH+).
Primjer 79
1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (96 mg, 0,50 mmol) doda se u miješanu otopinu octene kiseline (28 µl, 0,50 mmol) i naslovnog spoja iz Dobivanja 143 (200 mg, 0,42 mmol) u diklormetanu (10 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se prebaci izravno u kolonu sa silicij-dioksidom i eluira diklormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5), dajući naslovni spoj, u obliku bijele pjene, 102 mg.
Nađeno: C, 67,74; H, 7,44; N, 16,03 %.
C30H38N6O2·1H2O traži C, 67,64; H, 7,57; N, 15,78 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,76-2,50 (18H, m), 3,00 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,30 (1J, ddd), 3,98 (3H, m), 4,18 (2H, m), 4,38 (1H,m), 5,16 (1H, dd), 7,08-7,40 (9H, m), 8,26 (0,5H, d), 8,44 (0,5H, dd).
LRMS: m/z 515 (MH+).
Spojeve koji slijede dobije se upotrebom postupaka sličnih onima opisanim gore.
N-{(1S)-3-[4-(3-(4-Fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-1-propionil-3-azetidinkarboksamid
[image]
1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarboksamid
[image]
2-Metoksi-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
3-Metoksi-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}propanamid
[image]

Claims (28)

1. Spoj formule (I): [Regija α]-[Regija β]-[Regija γ]-[Regija δ] (I) naznačen time što se [Regiju α] bira iz grupe koju čine: -A. komponente arilheterocikličkog supstituenta koje su: --1. hetero–fenilmetilenski ostaci parcijalne formule (1.0.0): [image] (1.0.0) ---gdje: simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (1.0.0) na Regiju β, definiranu u nastavku; ---R5 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine izravna veza; –O–; –C(=O)–; –NR4–; i –S(=O)p-; gdje: ----R4 je vodik ili (C1-C2)alkil; ---R6 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi; –CN; –OH; i –C(=O)NH2; ---j je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2; ---m je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2; ---R7 i R8 su, svaki, član kojeg se bira iz grupe koju čine –F, –Cl, –CO2R4, –OH, –CN, –CONR4aR4b, –NR4aR4b, –NR4aC(=O)R4b, –NR4aC(=O)OR4b, –NR4aS(=O)pR4b, –S(=O)pNR4aR4b, (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki supstituiran s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl, zatim (C1-C2)alkoksikarbonila, (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi, gdje: ----p je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2; ----R4a i R4b se svaki neovisno bira između vodika i (C1-C2)alkila; ---ostatak koji je predstavljen parcijalnom formulom (1.0.1): [image] (1.0.1) u parcijalnoj formuli (1.0.0) predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, ili biciklički benzo-kondenzirani sustav prstenova, koji sadrži heterocikličku grupu, gdje navedena heterociklička grupa sadrži ukupno 5-6 članova, od kojih su 1-2 navedena člana dušik, a prisustvo izbornog drugog dušikovog atoma je predstavljeno s "[N]", i gdje se navedenu heterocikličku grupu ili sustav prstenova bira iz grupe koju čine: pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, indolil, indazolinil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil i kinazolinil; i gdje ----R12a je član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik; F, Cl; –CO2R4; okso, –OH; CN; NH2; NH(C1-C2)alkil; N(C1-C2)2dialkil; –CF3; (C1-C2)alkil; (C2-C4)alkenil; (C1-C4)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil izborno supstituirani s 0-2 supstituenta R9, gdje: -----R9 je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine F; Cl; –CO2R4; –OH; cijano; –CONR4aR4b; –NR4aR4b; –NR4aC(=O)R4b; –NR4aC(=O)OR4b; –NR4aS(=O)pR4b; –S(=O)pNR4aR4b; (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl; (C1-C2)alkoksikarbonila; (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilkarboniloksi; i ----R12b je odsutan ili je član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C4)alkil; (C2-C4)alkenil; (C1-C2)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R9, gdje R9 ima istu vrijednost kao gore, s izuzetkom što se bira neovisno; i 2. hetero–fenilmetilenski ostaci parcijalne formule (1.1.0): [image] (1.1.0) ---gdje simbol "*", R5, R6, R7, R8, j i m su definirani gore, s izuzetkom što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u odnosu na gornju selekciju; ---ostatak predstavljen parcijalnom formulom (1.1.1): [image] (1.1.1) u parcijalnoj formuli (1.1.0) predstavlja: ----a. monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, 1 od navedenih članova je dušik, a Q se bira između O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, morfolinil i tiomorfolinil; ili ----b. monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, od kojih su dva navedena člana dušik, a treći ili četvrti navedeni član se neovisno bira između N, O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil; i ----R13a se bira iz grupe koju čine vodik; F; Cl; –CO2R4; okso; –OH; CN; NH2; NH(C1-C2)alkil; N(C1-C2)2dialkil; CF3; (C1-C4)alkil; (C2-C4)alkenil; (C1-C2)alkoksi; (C3-C7)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11; gdje: -----R11 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine F; Cl; –CO2R4; –OH; .CN; –CONR4aR4b, –NR4aR4b; –NR4aC(=O)R4b; –NR4aC(=O)OR4b; –NR4aS(=O)pR4b; –S(=O)pNR4aR4b; (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, i (C1-C4)alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl; (C1-C2)alkoksikarbonila; (C1-C2)alkilkarbonila i (C1-C2)alkilakarboniloksi; i ----R13b je član, kojeg se bira iz grupe koju čine: vodik; (C1-C4)alkil; C2-C4)alkenil; (C1-C2)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; C(=O)(C1-C4)alkil; S(=O)2(C1-C4) alkil; i fenil; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11, gdje R11 ima istu vrijednost kao gore, izuzev što se bira neovisno; -B. (supstituirani)–amido–arilni ili heterociklički ostatak, kojeg se bira iz grupe koja se sastoji od --1. alkil–, alkenil– i alkinil–supstituiranih–amido–arilnih ostataka parcijalne formule (2.0.0): [image] (2.0.0) gdje su simbol "*", R4 i R6 definirani gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore; ---A je član, kojeg se bira iz grupe koja se sastoji od: ----1. ostatka parcijalne formule (2.0.3): [image] (2.0.3) -----gdje simboli R7, R8 i m su definirani gore, s izuzetkom što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore; a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka A za preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0); ----2. ostatak parcijalne formule (2.0.4): [image] (2.0.4) koja predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, koju se bira iz grupe koju čine pirolil; pirazolil; imidazolil; piridnil; pirazinil; pirimidinil; gdje su simboli R12a i R12b definirani gore, s izuzetkom što se gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore; i simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka A za druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0); ----3. ostatak parcijalne formule (2.0.5): [image] (2.0.5), koja predstavlja -----a. monocikličku heteroaromatsku grupu, koja sadrži ukupno 5 članova, od kojih je 1 navedeni član dušik, a Q se bira između O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; koju se bira iz grupe koju čine oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil; ili -----b. monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, od kojih su dva navedena člana dušik, a treći ili četvrti navedeni član se neovisno bira između N, O i S, gdje S može izborno biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; koju se bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil; oksadiazolil i tiadiazolil; i ------gdje R13a i R13b i j su definirani gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovoj selekciji gore; a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka A za druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.2); ---R5a je član, kojeg se bira iz grupe koju čine izravna veza; –C(=O)– i –S(=O)2–; ---W1 je (1.) izravna veza; (2.) u slučaju kada R5a predstavlja –C(=O)– ili –S(=O)2, W1 je izravna veza ili (C1-C3)alkilen–, gdje je svaki pojedini atom ugljika supstituiran s 0-2 supstituenta R23, gdje R23 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine –F, –Cl; –CO2R4; –OH; –CN; (C1-C4)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; i fenil; gdje su navedeni alkoksi, cikloalkil i fenil supstituirani s 0-2 supstituenta R11, gdje je navedeni R11 definiran gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovoj selekciji gore; ili (3.) član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine ostaci parcijalnih formula (2.0.6) do uključujući (2.0.16): [image] ----gdje simbol "�" označuje vezno mjesto ostatka W1 za atom dušika u parcijalnoj formuli (2.0.0), a simbol "*" označuje vezno mjesto ostatka W1 za druge, preostale dijelove parcijalne formule (2.0.0); i R4 je definirano gore, ali se bira na neovisnoj osnovi; -----R24 se bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C4)alkil; i ----R25 i R26 se, svaki neovisno, bira iz grupe koju čine –OH; (C1-C2)alkil, supstituiran s 0-3 supstituenta, koje se bira između F i OH; i (C1-C2)alkoksi; i ---R27 se bira iz grupe koju čine (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil; gdje su navedene alkilne, alkenilne i alkinilne grupe koje sadrže R27, supstituirane s 0-3 supstituenta R28, gdje: ----R28 se bira iz grupe koju čine fenil; F ili Cl; okso; hidroksi; (C1-C2)alkil; (C1-C3)alkoksi; –C(=O)OR29; –C(=O)(C1-C4)alkil; –S(=O)2(C1-C4)alkil; –C(=O)NR29R30; –NR29R30; –NR29C(=O)R30; –NR29C(=O)OR30; –NR29S(=O)pR30 i –S(=O)2NR29R30, gdje su -----R29 i R30 su, svaki neovisno, član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C4)alkil, supstituiran s 0-3 supstituenta, koje se bira iz grupe koju čine F i Cl; --2. cikloalkil–supstituirani–amido–arilni ostaci parcijalne formule (2.1.0): [image] (2.1.0) ---gdje A, W1, simbol "*", R4, R5a i R6 imaju istu vrijednost kao što je navedeno gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovoj selekciji gore; i ---R32 je član, kojeg se bira iz grupe koju čine –(CH2)n–(C3-C7)cikloalkil, gdje n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1 i 2; u slučaju kada n je 0, tada je atom α-ugljika navedenog (C3-C7)cikloalkila supstituiran s 0 ili 1 (C1-C4)alkil ili fenil, gdje su navedeni alkil ili fenil supstituirani s 0, 1 ili 2 CH3, OCH3, OH ili NH2; a u slučaju kada n je 1 ili 2, nastali metilen ili etilen je supstituiran s 0 ili 1 F; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; (C1-C4)alkil ili fenil; gdje su navedeni alkil ili fenil supstituirani s 0, 1 ili 2 CH3, OCH3, OH i NH2; i zatim gdje je navedeni (C3-C7) cikloalkil supstituiran s 0-3 supstituenta R28, gdje je R28 definiran gore, ali se bira neovisno; --3. aril i heterociklo–supstituirani–amido–arilni ostaci parcijalne formule (2.2.0): [image] (2.2.0) ---gdje A; W1; simbol "*"; R4; R5a i R6 imaju iste vrijednosti kao gore, izuzev što se sve gore navedene supstituente bira neovisno u njihovim selekcijama gore; i ---R35 se bira iz grupe koju čine fenil; furil; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranil; oksetanil; tienil; pirolil; pirolidinil; oksazolil; izoksazolil; tiazolil; izotiazolil; imidazolil; pirazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; triazolil; piridil; pirazinil; piridazinil; piperazinil; pirimidinil; piranil; azetidinil; morfolinil; paratiazinil; indolil; indolinil; benzo[b]furanil; 2,3-dihidrobenzofuranil; benzotienil; 1H-indazolil; benzimidazolil; benzoksazolil; benzizoksazolil; benzotiazolil; kinolinil; izokinolinil; ftalazinil; kinazolinil i kinoksalinil; gdje (1.) navedena grupa R35 može biti supstituirana na jednom ili više njenih atoma ugljika s 0-3 supstituenta R28, gdje je R28 definirano gore, izuzev što se bira neovisno; (2.) navedena grupa R35 je supstituirana na bilo kojem od njenih dušikovog atoma koji nije vezno mjesto navedenog aril ili heterocikličkog ostatka, s 0-3 supstituenta R13b, gdje je R13b definirano gore, izuzev što se bira neovisno; i (3.) navedena grupa R35 na svakom atomu sumpora, koji nije vezno mjesto sa navedenim heterocikličkim ostatkom, je supstituirana s 0-2 atoma kisika; [Regija β] je alkilni element za premošćivanje parcijalne formule (3.0.0): [image] (3.0.0) gdje: --"*" je simbol koji označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (3.0.0) na Regiju α; --"�" je simbol koji označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (3.0.0) na Regiju γ; --R40 i R41 se neovisno bira iz grupe koju čine vodik; (C1-C2)alkil, uključujući dimetil; hidroksi i (C1-C3)alkoksi; [Regija γ] je aza–monociklički ostatak parcijalne formule (4.0.0): [image] (4.0.0) --gdje: --"*" je simbol koji označuje vezno mjesto ostatka parcijalne formule (4.0.0) na Regiju β spoja formule (I); --"�" je simbol koji označuje kovalentnu vezu između bilo koga od atoma ugljika i navedenog azamonocikličkog ostatka parcijalne formule (4.0.0) na Regiju δ; --ostatak parcijalne formule (4.01): [image] u parcijalnoj formuli (4.0.0) predstavlja monocikličku heterocikličku grupu, koja sadrži ukupno od 4-7 članova, od kojih je 1 navedeni član dušik, a navedena heterociklička grupa je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju u osnovi čine azetidinil, pirolidinil, piperidinil i azepinil; ---R45 je odsutan ili je član, kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine u osnovi (C1-C4)alkil, uključujući dimetil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C2)alkoksi(C1-C2)alkil, CF3, –CO2R4, gdje je R4 definiran gore, okso, –OH, cijano, –C(=O)NR4aR4b, –NR4aR4b, –NR4aC(=O)R4b, –NR4aC(=O)OR4b, –NR4aS(=O)pR4b i –S(=O)pNR4aR4b, (C1-C2)alkoksikarbonil, –(C1-C2)alkilkarbonil, (C1-C2)alkilkarboniloksi i (C1-C2)alkoksi(C1-C2)alkil; a podrazumijeva se da je u ostatku parcijalne formule (4.0.0) supstituent R45 vezan za 1 njen atom ugljika; gdje se ---R4a i R4b se, svaki neovisno, bira između vodika i (C1-C2)alkila; --R46 je odsutan ili je član, kojeg se bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C4)alkil supstituiran s 0 ili 1 supstituentom, kojeg se neovisno bira između (C1-C2)alkoksi i –CO2R4, gdje je R4 definiran gore, i �O; a podrazumijeva se da u slučaju kada se izabere da suptituent R46 nije odsutan, da je tada navedeni atom dušika u navedenom ostatku parcijalne Formule (4.0.0) u kvaternarnom obliku; [Regija δ] je (supstituirani)–heterociklički ostatak, kojeg se bira iz grupe koju čine: -1. heterociklički ostatak parcijalne formule (5.3.0): [image] --gdje simbol "*" označuje vezno mjesto parcijalne formule (5.3.0) na Regiju γ; Q je N, O ili S, a --parcijalnu formulu (5.3.0) predstavlja: ---a. monociklička heterociklička grupa, koja sadrži ukupno 5 članova od kojih je 1 navedeni član dušik, a drugi navedeni član se bira između O i S, gdje navedeni S može biti u sulfoniranom obliku, a gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil; ili ---b. monociklička heterociklička grupa, koja sadrži ukupno 5 članova od kojih je 1 navedeni član dušik, a drugi navedeni član se bira između O i S, gdje navedeni S može biti u sulfoniranom obliku, –S(=O)2; a gdje se navedenu heterocikličku grupu bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil; i --R90a i R90b se, svakog neovisno, bira iz grupe koju čine vodik, –(C1-C2)alkilkarbonil; –(C1-C4)alkil, –(CH2)n(C3-C7)cikloalkil; –(C2-C3)alkenil; –(CH2)n(fenil) i –(CH2)n(HET1), gdje n je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 0, 1 i 2; i gdje su navedeni (C1-C4)alkil, alkenil, cikloalkil, fenil i HET1 grupe koje su neovisno supstituirane s 0-3 supstituenta R91, gdje: ---j ima gore navedenu vrijednost, ali se bira na neovisnoj osnovi; ---HET1 je heterociklička grupa, koju se bira iz grupe koju čine tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, paratiazinil i morfolinil, gdje: ----R91 se bira iz grupe koju čine –F, –Cl, –CO2R4, okso, –OH, –CN, –CONR93R94, –NR93R94, C(=O)(C1-C4)alkil, –NR93C(=O)R94, –NR93C(=O)OR94, –NR93S(=O)R94 i –S(=O)NR93R94, (C1-C4)alkil i (C1-C4) alkoksi, gdje su navedeni alkil i alkoksi, svaki neovisno, supstituirani s 0-3 supstituenta, koje se neovisno bira između F i Cl, (C1-C2)alkoksikarbonil, (C1-C2)alkilkarbonil i (C1-C2)alkilkarboniloksi, gdje: -----R93 i R94 svaki, je član kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine vodik i (C1-C2)alkil; i 2. heterociklički ostatak parcijalne formule (5.4.0): [image] ---gdje R90a, R90b i j imaju iste vrijednosti kao gore, ali se biraju neovisno.
2. Spoj, naznačen time, što ga se bira iz grupe koju čine: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
3. Spoj, naznačen time, što ga se bira iz grupe koju čine: N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{1-Fenil-3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(3,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{1-Fenil-3-[4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]propil}ciklobutankarboksamid; N-{1-Fenil-3-[4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]propil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-(3-{4-[3-(4-Metoksifenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(5-Metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{1-Fenil-3-[4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-piperidinil]propil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(5-Benzil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(5-Metil-1,2,4-oksadiazol-2-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{1-Fenil-3-[4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-2-il)-1-piperidinil]propil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(5-Benzil-1,2,4-oksadiazol-2-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-[(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-(3-fluorfenil)propil]-2-ciklopropilacetamid; N-((1S)-3-{4-[3-(4-Metilbenzil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid; N-((1S)-3-{4-[3-(4-Trifluormetilbenzil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid; N-((1S)-3-{4-[3-(1,3-Benzodioksol-5-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid (UK-383290-51); N-((1S)-3-{4-[3-(3,5-Difluorbenzil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid; N-[(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-(3-fluorfenil)propil]ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-[3-{4-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil} ciklobutankarboksamid; 4-{[5-(1-{(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinil-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil}benzamid; N-((1S)-3-{4-[3-(2,5-Difluorbenzil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid (UK-384644-51); N-((1S)-3-{4-[3-(2,6-Difluorbenzil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid (UK-384647-51); N-((1S)-1-Fenil-3-{4-[3-(3-piridinilmetil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}propil)ciklobutankarboksamid; N-((1S)-1-fenil-3-{4-[3-(4-piridinilmetil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}propil)ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-((1S)-1-Fenil-3-{4-[3-(2-piridinilmetil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}propil)ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-izobutil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-((1S)-3-{4-[3-(3-Klorbenzil-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid; N-((1S)-3-{4-[3-(1-benzofuran-5-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil) ciklobutankarboksamid; N-[(1S)-1-Fenil-3-(4-{3-[4-(trifluormetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil)propil] ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil} ciklobutankarboksamid; 3,3,3-Trifluor-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil} propanamid; 2-Ciklopropil-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil} acetamid; N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H -piran-4-karboksamid; 1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3 -azetidinkarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid; 1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarboksamid; 1-(Acetilamino)-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil} ciklopentankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-1-metoksiciklobutankarboksamid; 3-{[5-(1-{(3S)-3-[(Ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil}benzamid; Etil 4-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-{(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-piperidinkarboksilat; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-cijano-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(Aminosulfonil)benzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil)-1-fenilpropil] ciklobutankarboksamid; 1-{(3S)-3-[(Ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-N-metil-4 -piperidinkarboksamid; N-((1S)-3-{4-[3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)tetrahidro-2H-piran-4 -karboksamid; 3,3,3-Trifluor-N-((1S)-3-{4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)propanamid; N-((1S)-3-{4-[3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid; N-((1S)-3-{4-Cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)tetrahidro-2H-piran-4 -karboksamid; N-((1S)-3-{4-Cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)2-ciklopropilacetamid; 1-Acetil-N-((1S)-3-{4-cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)-3 -azetidinkarboksamid; N-((1S)-3-{4-Cijano-4-[3-(4-fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1-piperidinil}-1-fenilpropil)-3,3,3 -trifluorpropanamid; N-[(1S)-3-(4-{3-[4-(Aminosulfonil)benzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil)-1-fenilpropil] ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-azetidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-3-furankarboksamid; N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-Acetil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-1-piperidinil)-1-fenilpropil] ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[3-Benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-azetidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-3-furankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-(4-Fluorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-4-(metoksimetil)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}acetamid; N-{3-[4-(3-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(5-Benzil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(5-Benzil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{3-[4-(5-Benzil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Metilsulfonil)amino]benzil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H -piran-4-karboksamid; 2-Ciklopropil-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil} acetamid; 3,3,3-Trifluor-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metilsulfonil)amino]benzil}-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil} propanamid; N-(1S)-{3-[4-(3-Benzil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid; 4-{[1-(1-{(3S)-3-Fenil-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-4-piperidinil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil} benzamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-5-metil-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-5-metil-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-3-furankarboksamid; 1-Amino-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-5-metil-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklopentankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-3-furankarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid; 1-Amino-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}ciklopentankarboksamid; 1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-Benzil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-1-propionil-3-azetidinkarboksamid; 1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-benzil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarboksamid; N-{(1S)-3-[4-(3-(4-Fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarnoksamid; 1-Acetil-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}-3-azetidinkarboksamid; 2-Metoksi-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}acetamid; 3-Metoksi-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-piperidinil]-1-fenilpropil}propanamid.
4. Postupak tretiranja ili sprječavanja bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog s modulacijom aktivnosti kemokinskog receptora CCR5, kod pacijenta kome je potreban takav tretman ili se očekuje korist od takvog sprječavanja, naznačen time, što se na navedenom pacijentu primjenjuje količinu spojeva prema bilo kojem od prethodnih Zahtjeva, terapeutski djelotvornu u tretiranju ili sprječavanju navedene bolesti ili stanja.
5. Farmaceutski pripravak u tretiranju ili sprječavanju bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog s modulacijom aktivnosti kemokinskog receptora CCR5, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema bilo kojem od prethodnih Zahtjeva, terapeutski djelotvornu u tretiranju ili sprječavanju navedene bolesti ili stanja, zajedno s njegovom farmaceutski prihvatljivom podlogom.
6. Postupak tretiranja ili sprječavanja infekcije ljudskim virusom nedostatka imunosti (HIV) pacijenta kome je takav tretman potreban, ili se očekuje korist od takvog sprječavanja, uključujući tretman ili prevenciju sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS) koji proističe iz nje, naznačen time, što se na navedenom pacijentu primjenjuje količinu spojeva prema bilo kojem od prethodnih Zahtjeva, terapeutski djelotvornu u tretiranju ili sprječavanju navedene infekcije HIV-om, uključujući AIDS.
7. Postupak prema Zahtjevu 5, naznačen time, što obuhvaća istovremenu primjenu na navedenom pacijentu spoja prema bilo kojem od Zahtjeva 1-3, u kombinaciji s 1 ili više dodatnih terapeutskih agensa u tretiranju ili sprječavanju infekcije HIV-om, koji sadrži 1 ili više članova iz grupe koju čine (1) inhibitori HIV proteaze, i (2) inhibitori HIV reverzne transkriptaze.
8. Postupak prema Zahtjevu 7, naznačen time, što (1) navedeni inhibitori HIV proteaze sadrže 1 ili više članova koje se bira iz grupe koju čine indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir i amprenavir; i (2) navedeni inhibitori HIV reverzne transkriptaze predstavljaju 1 ili više članova koje se bira iz grupe koju čine (a) ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) koje se bira između nevirapina, delavirdina i efavirenza; i (b) nukleozid/nukleotidni inhibitori (NRTI), koje se bira između: zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abakavira i adefovira dipivoksila.
9. Postupak prema Zahtjevu 7, naznačen time, što navedeni inhibitori HIV proteaze i navedeni inhibitori HIV reverzne transkriptaze sadrže 1 ili više članova koje se bira iz grupe koju čine: indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, amprenavir, nevirapin, elavirdin, efavirenz, zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir, adefovir dipivoksil, FTC, PMPA, fozivudin tidoksil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-371, DMP450, PNU-140690, ABT-378 i KNI-764.
10. Postupak prema Zahtjevu 7, naznačen time, što navedeni postupak obuhvaća sprječavanje infekcije HIV-om, a navedeni pacijent kojeg se tretira je aviremičan i/ili asimptomatičan, a moguće je ili stvarno inficiran HIV-om, tako da se na navedenom pacijentu primjenjuje kombinaciju terapeutskih agensa, koja se sastoji od člana kojeg se bira iz grupe koju čine (i) spoj prema Zahtjevu 1, (ii) 1 ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) sa spojem (I); (iii) 1 nukleozid/nukleotidni inhibitor (NRTI) sa spojem (I); (iv) 1 NRTI s kombinacijom (ii); i (v) spoj koje se bira između inhibitora HIV proteaze, koje se upotrebljava umjesto navedenog NRTI, u kombinacijama (iii) i (iv).
11. Postupak prema Zahtjevu 7, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji u tretiranju infekcije HIV-om, a navedeni pacijent kojeg se tretira ima detektiranu viremiju ili abnormalno nizak broj CD4, tako da se na navedenom pacijentu primjenjuje kombinaciju terapeutskih agensa koju čine (A) član, kojeg se bira iz grupe koju čine spoj formule (I) definirano u Zahtjevu 1 i terapeutski agens koji sadrži 1 inhibitor proteaze u kombinaciji s dva NRTI; ili (B) kombinacija terapeutskih agensa navedenih pod (A), gdje se ili navedenu komponentu inhibitora proteaze, ili 1, ili oba navedena NRTI zamjenjuje spojem formule (I), definiranim u Zahtjevu 1.
12. Postupak prema Zahtjevu 7, naznačen time, što navedeni postupak predstavlja tretiranje pojedinaca inficiranih HIV-om kod kojih je zakazala antivirusna terapija, tako što se na navedenom pacijentu primjenjuje kombinaciju terapeutskih agensa koja se sastoji od (A) člana kojeg se bira iz grupe koju čine spojevi prema Zahtjevu 1, ili (B) terapeutski agens koji sadrži 1 inhibitor proteaze u kombinaciji s dva NRTI, gdje su ili navedena komponenta inhibitora proteaze, ili 1, ili oba navedena NRTI zamijenjeni spojem formule (I), definiranim u Zahtjevu 1.
13. Postupak prema Zahtjevu 8, naznačen time, što se uz navedeni spoj formule (I), definiranim u Zahtjevu 1, istovremeno primjenjuje 1 ili više dopunskih terapeutskih agensa, kojima se dodatno tretira bolesti ili stanja koja izravno slijede ili neizravno prate infekciju HIV-om, uključujući AIDS koji iz nje proizlazi, a pri tome je navedeni dopunski terapeutski agens 1 ili više članova koje se bira iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, imunomodulatori, interferon ili derivati interferona, inhibitori fuzije, inhibitori integraze, inhibitori Rnaze H i inhibitori virusne transkripcije i replikacije RNA.
14. Postupak prema Zahtjevu 13, naznačen time, što je navedeni inhibitor proliferacije hidroksiurea, navedeni imunomodulator sargramostim, navedeni inhibitor fuzije AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 ili BB-10010 i navedeni inhibitor integraze AR 177.
15. Farmaceutski pripravak u tretiranju ili sprječavanju infekcije ljudskim virusom nedostatka imunosti (HIV), kod pacijenta kome je takav tretman neophodan ili se očekuje korist od takvog sprječavanja, uključujući tretman ili prevenciju sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS) koji iz nje proizlazi, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema Zahtjevu 1, terapeutski djelotvornu u tretiranju ili sprječavanju navedene infekcije HIV-om ili AIDS koji iz nje proizlazi, zajedno s njegovom farmaceutski prihvatljivom podlogom.
16. Farmaceutski pripravak prema Zahtjevu 15, naznačen time, što sadrži u kombinaciji sa spojem formule (I) prema Zahtjevu 1 još i 1 ili više dodatnih terapeutskih agensa u tretiranju i sprječavanju infekcije HIV-om, koji se sastoje od 1 ili više članova koje se bira iz grupe koju u osnovi čine (1) inhibitori HIV proteaze, i (2) inhibitori HIV reverzne transkriptaze.
17. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 16, naznačen time, što su: (1) navedeni inhibitori HIV transferaze 1 ili više članova koje se neovisno bira iz grupe koju čine indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir i amprenavir; i (2) navedeni inhibitori HIV reverzne transkriptaze sadrže 1 ili više članova koje se bira iz grupe koju čine (a) ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, koje se bira između: nevirapina, delavirdina i efavirenza; i (b) nukleozid/nukleotidni inhibitori koje se bira između zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abakavira i adefovira dipivoksila.
18. Farmaceutski pripravak prema Zahtjevu 16, naznačen time, što navedene inhibitore HIV proteaze i navedene inhibitore HIV reverzne transkriptaze čini 1 ili više članova, koje se bira iz grupe koju čine indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, amprenavir, nevirapin, delaviridin, efavirenz, zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir, adefovir dipivoksil, FTC, PMPA, fozivudin todoksil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 i KNI-764.
19. Farmaceutski pripravak prema Zahtjevu 15, naznačen time, što se sastoji u istovremenoj primjeni, osim spoja formule (I) definiranog u Zahtjevu 1, još i 1 ili više dopunskih terapeutskih agensa koji pružaju dodatni tretman bolesti ili stanja koja izravno slijede ili neizravno prate infekciju HIV-om, uključujući AIDS koji proizlazi iz nje, gdje je navedeni dopunski terapeutski agens 1 ili više članova koje se bira iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, imunomodulatori, interferon ili derivati interferona, inhibitori fuzije, inhibitori integraze, inhibitori Rnaze H i inhibitori virusne transkripcije i replikacije RNA.
20. Farmaceutski pripravak prema Zahtjevu 20, naznačen time, što je navedeni inhibitor proliferacije hidroksiurea, navedeni imunomodulator je sargramostim, navedeni inhibitor fuzije je AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 ili BG-10010, i navedeni inhibitor integraze je AR177.
21. Postupak u procjeni pretpostavljenog mutanta retrovirusa HIV u pogledu rezistencije prema terapeutskim agensima za HIV, naznačen time, što se pretpostavljeni mutant virusa izdvoji iz njegove kulture in vitro, iz njegovog in vitro modela inficirane životinje, ili iz uzoraka iz pacijenta, pri čemu je navedeni pacijent podvrgnut optimalnom ili suboptimalnom tretmanu, koji se sastoji u primjeni spoja definiranog u Zahtjevu 1, samog ili zajedno, u bilo kojoj kombinaciji, s 1 ili više terapeutskih agensa u tretiranju ili sprječavanju infekcije s HIV.
22. Mutant virusa HIV ili njegova komponenta, naznačen time, što se dobiva postupcima iz Zahtjeva 21.
23. Mutant virusa HIV ili njegova komponenta, prema Zahtjevu 21, naznačen time, što je navedena komponenta njegova kompletna proteinska ovojnica, ili njegov infektivni fragment.
24. Postupak otkrivanja prisustva, i/ili potvrđivanja aktivnosti kemokinskog modulatora koji posjeduje aktivnost protiv mutanta virusa HIV, naznačen time, što se kao sondu u utvrđivanju navedenog otkrića i/ili potvrde upotrebljava mutant virusa HIV ili njegovu komponentu, u skladu sa zahtjevom 21.
25. Dijagnostičko sredstvo koje se upotrebljava u izboru režima terapije i/ili predviđanje njegovog ishoda na pacijentu kojeg se tretira na infekciju s mutantom virusa HIV, naznačen time, što navedeno dijagnostičko sredstvo sadrži mutant virusa HIV ili njegovu komponentu, u skladu sa zahtjevom 21.
26. Farmaceutski pripravak za tretman ili prevenciju respiratorne bolesti ili stanja, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema bilo kojem od Zahtjeva 1-3, koje je djelotvorno pri tretiranju navedene bolesti ili stanja, zajedno s njegovom farmaceutski prihvatljivom podlogom.
27. Spoj prema Zahtjevima 1-3, naznačen time, što je u pročišćenom obliku.
28. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži spoj prema Zahtjevima 1-3 i 1 ili više inertnih dodataka.
HR20010478A 1998-12-23 2001-06-25 Piperidines as ccr5 modulators HRP20010478A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9922009.7A GB9922009D0 (en) 1999-09-18 1999-09-18 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/001913 WO2000039125A1 (en) 1998-12-23 1999-12-01 Piperidines as ccr5 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010478A2 true HRP20010478A2 (en) 2002-06-30

Family

ID=26314900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010478A HRP20010478A2 (en) 1998-12-23 2001-06-25 Piperidines as ccr5 modulators

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7217714B1 (hr)
EP (1) EP1140920A1 (hr)
JP (2) JP3522691B2 (hr)
KR (1) KR20010099931A (hr)
CN (1) CN1150192C (hr)
AP (1) AP2001002187A0 (hr)
AR (2) AR023345A1 (hr)
AU (1) AU769449B2 (hr)
BG (1) BG105709A (hr)
BR (1) BR9916585A (hr)
CA (1) CA2350573C (hr)
CR (1) CR6393A (hr)
CZ (1) CZ20012297A3 (hr)
DZ (1) DZ2978A1 (hr)
EA (1) EA200100588A1 (hr)
EE (1) EE200100344A (hr)
GE (1) GEP20043161B (hr)
HK (1) HK1039942B (hr)
HN (1) HN1999000221A (hr)
HR (1) HRP20010478A2 (hr)
HU (1) HUP0104910A3 (hr)
ID (1) ID29031A (hr)
IL (1) IL143510A0 (hr)
IS (1) IS5941A (hr)
MA (1) MA26715A1 (hr)
NO (1) NO20013149L (hr)
NZ (1) NZ511796A (hr)
OA (1) OA11732A (hr)
PA (1) PA8488101A1 (hr)
PE (1) PE20001371A1 (hr)
PL (1) PL349091A1 (hr)
SK (1) SK8762001A3 (hr)
TN (1) TNSN99253A1 (hr)
TR (2) TR200200938T2 (hr)
UY (1) UY25869A1 (hr)
WO (1) WO2000039125A1 (hr)
YU (1) YU40701A (hr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
HU225810B1 (en) * 2000-05-26 2007-10-29 Pfizer Therapeutically effective tropane derivatives, process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
EP2431357A3 (en) 2002-11-27 2012-08-22 Incyte Corporation 3-Aminopyrrolidine Derivatives as Modulators of Chemokine Receptors
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US7569579B2 (en) 2002-12-13 2009-08-04 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
AU2004220225B2 (en) 2003-03-14 2010-06-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP2364982A1 (en) 2003-04-18 2011-09-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds as chemokine receptor antagonists and medicinal use thereof
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
AU2004286836A1 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Amgen Inc. Triazole compounds and uses related thereto
JP4634401B2 (ja) 2004-01-30 2011-02-16 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の製造方法
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
PL1761542T3 (pl) 2004-06-09 2008-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne oktahydropirolo[3,4-c]pirolu i ich zastosowanie jako środków przeciwwirusowych
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4803034B2 (ja) * 2004-06-30 2011-10-26 Ｍｓｄ株式会社 ビアリール誘導体
RU2409565C2 (ru) 2004-09-13 2011-01-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
JP2008543858A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 ジェンザイム・コーポレーション ケモカインレセプター結合化合物
WO2006136917A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Limited Triazolylpiperidine derivatives and use thereof in therapy
HUP0500920A2 (en) * 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
PT1942108E (pt) 2005-10-28 2013-10-24 Ono Pharmaceutical Co Composto com um grupo básico e a sua utilização
EP1961744B1 (en) 2005-11-18 2013-04-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Basic group-containing compound and use thereof
JP2009518384A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ファイザー・リミテッド 化合物
JPWO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2009-07-30 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US8618122B2 (en) 2006-05-16 2013-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having acidic group which may be protected, and use thereof
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
BRPI0715193A2 (pt) 2006-08-16 2013-10-01 Hoffmann La Roche inibidores nço-nucleosÍdicos da transcriptase reversa
BRPI0720436A2 (pt) 2006-12-13 2014-01-07 Hoffmann La Roche Inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo
WO2009010480A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases
EP2433937B1 (en) 2007-08-31 2016-06-29 Purdue Pharma LP Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
CA2785191A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN103420998A (zh) * 2012-05-16 2013-12-04 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 一种新型噁二唑衍生物的合成方法
CN104744451A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国科学院上海药物研究所 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN110628021B (zh) * 2019-09-23 2022-03-18 北京理工大学 一种侧链型磺化聚喹喔啉及其质子交换膜
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
CN113999103A (zh) * 2021-11-26 2022-02-01 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2259927A1 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
JP2001508798A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
JP2002510327A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AU2335699A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU769449B2 (en) 2004-01-29
YU40701A (sh) 2004-05-12
JP2002533461A (ja) 2002-10-08
TR200101867T2 (tr) 2001-11-21
HUP0104910A2 (en) 2002-10-28
OA11732A (en) 2005-05-12
SK8762001A3 (en) 2003-02-04
JP2004099618A (ja) 2004-04-02
PL349091A1 (en) 2002-07-01
EE200100344A (et) 2002-10-15
NO20013149D0 (no) 2001-06-22
CZ20012297A3 (cs) 2002-09-11
HK1039942B (zh) 2004-12-03
AR023363A1 (es) 2002-09-04
GEP20043161B (en) 2004-01-26
KR20010099931A (ko) 2001-11-09
CA2350573C (en) 2007-01-30
NO20013149L (no) 2001-08-23
HN1999000221A (es) 2001-02-02
AP2001002187A0 (en) 2001-06-30
WO2000039125A1 (en) 2000-07-06
HK1039942A1 (en) 2002-05-17
BG105709A (en) 2002-02-28
UY25869A1 (es) 2001-08-27
US7217714B1 (en) 2007-05-15
EP1140920A1 (en) 2001-10-10
DZ2978A1 (fr) 2004-07-04
AR023345A1 (es) 2002-09-04
CR6393A (es) 2004-03-24
IL143510A0 (en) 2002-04-21
ID29031A (id) 2001-07-26
PA8488101A1 (es) 2002-02-21
HUP0104910A3 (en) 2003-12-29
CN1331691A (zh) 2002-01-16
IS5941A (is) 2001-05-15
PE20001371A1 (es) 2000-12-14
JP3522691B2 (ja) 2004-04-26
EA200100588A1 (ru) 2002-02-28
TNSN99253A1 (fr) 2005-11-10
AU1290400A (en) 2000-07-31
CN1150192C (zh) 2004-05-19
MA26715A1 (fr) 2004-12-20
NZ511796A (en) 2003-11-28
BR9916585A (pt) 2001-10-16
CA2350573A1 (en) 2000-07-06
TR200200938T2 (tr) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010478A2 (en) Piperidines as ccr5 modulators
JP3779111B2 (ja) Ｃｃｒ５モジュレーター
US6586430B1 (en) CCR5 modulators
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
TW201927789A (zh) B型肝炎抗病毒試劑
JP6695335B2 (ja) ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのアミド置換チアゾール
JP5837482B2 (ja) ピラゾールオキサジアゾール誘導体
JPWO2007105637A1 (ja) 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
KR20060003353A (ko) 케모킨 수용체의벤족사지닐-아미도사이클로펜틸-헤테로사이클릭 조절제
MXPA01006569A (en) Piperidines as ccr5 modulators
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
MXPA99012102A (en) Aminoazacycloalkanes as ccr5 modulators
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn