JP3522691B2 - Ｃｃｒ５モジュレータとしてのピペリジン類 - Google Patents

Ｃｃｒ５モジュレータとしてのピペリジン類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新しい薬品化合物に関する。こ
れら化合物は、それだけに限定されるというわけではな
いが、特に、医薬品として使用され、とりわけ、ＣＣＲ
５モジュレータとして使用される。
【０００２】本発明は、また、これら化合物を含む配合
物または剤形に、これら化合物の医薬品配合物または剤
形の製造における使用に、および、処置法、とりわけ、
抗炎症性疾患および状態の処置法に、ならびに、ＨＩＶ
−１および遺伝的に関係のあるレトロウイルス感染症の
治療および予防に関する。
【０００３】本発明の化合物は、ケモカインＣＣＲ５レ
セプター、特に、ヒト体内のある種の細胞の表面上に生
ずるレセプターの活性モジュレータ、とりわけ、アンタ
ゴニストである。ＣＣＲ５レセプターのモジュレータ
は、種々の炎症性疾患および状態の治療および予防にお
いて有用であり、ＨＩＶ−１および遺伝的に関係のある
レトロウイルスによる感染症の治療および予防において
有用である可能性がある。
【０００４】“ケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）”と
いう名称は、“ケモタクチックサイトカイン（ｃｈｅｍ
ｏｔａｃｔｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）”の短縮語であ
る。ケモカイン類は、共通して重要な構造的特徴を有
し、白血球を引きつける能力を有する蛋白質の大きな族
を含む。白血球走化性因子（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｆ
ａｃｔｏｒｓ）として、ケモカイン類は、白血球を身体
の種々の組織へと牽引するのになくてはならない役割を
演じ、そのプロセスは、炎症と感染に対する体の応答と
の両方にとって不可欠なプロセスである。ケモカイン類
およびそれらのレセプターは、炎症性および感染性疾患
の病態生理学にとって重要であるので、ケモカイン類お
よびそれらのレセプターの活性を調節、好ましくは、拮
抗させるのに活性な薬剤が、このような炎症性および感
染性疾患の治療処置に有用である。
【０００５】ケモカインレセプターＣＣＲ５は、炎症性
および感染性疾患の治療に関して特に重要性を有する。
ＣＣＲ５は、ケモカイン類に対して、とりわけ、ＭＩＰ
−１αおよびＭＩＰ−１βと称されるマクロファージ炎
症性蛋白質（ＭＩＰ）に対して、および、活性化を制御
する蛋白質に対するレセプターであり、正常なＩ−細胞
が発現され、分泌される（ＲＡＮＴＥＳ）。ＣＣＲ５活
性を有するモジュレータ、とりわけ、アンタゴニスト
と、炎症およびＨＩＶ感染症の治療における治療的な有
効性との間の関係；および、そのような関係を立証する
方法は、さらに、以下において、より詳細に説明する。
【０００６】ケモカインレセプター活性の種々の類のモ
ジュレータ、とりわけ、ＣＣＲ５ケモカインレセプター
のモジュレータについての実質的な研究は、当分野にお
いて現在進行中である。典型的な開示は、ケモカインレ
セプター活性のモジュレータとしての置換されたアリー
ルピペラジン類に関するＭｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，の
ＷＯ ９８／２５６１７である。しかし、その中に記載
されている組成物は、本発明の組成物とは同一ではな
く、また、示唆するものでもない。さらなる開示は：Ｗ
Ｏ ９８／０２５６０５；ＷＯ ９８／０２５６０４；
ＷＯ ９８／００２１５１；ＷＯ ９８／００４５５４
およびＷＯ ９７／０２４３２５である。
【０００７】本発明は、式（Ｉ）： で表される化合物の左側から右側に向かって読み、４つ
の独立した可変領域：Ｒegionα、Ｒegionβ、Ｒegion
γおよびＲegionδを有すると便宜上考えられる化合
物；および、それらの薬学的に許容可能な塩類；ならび
に、それらのプロドラッグ誘導体に係る。本発明の化合
物は、選択的なＣＣＲ５レセプターアンタゴニストであ
ってもよく、構造において、非−ペプチジルである。
【０００８】式（Ｉ）によって例として挙げられる化合
物は、１つ以上の立体的な中心（ｓｔｒｅｏｇｅｎｉｃ
ｃｅｎｔｅｒｓ）を含有してもよく、本発明は、それ
らの分離した形および分離しない形の両方において、列
挙される化合物を含む。分離した形は、慣用的な手段、
例えば、不斉合成によるか、キラルな固定相を使用する
高性能液体クロマトグラフィーを使用することによる
か、または、安定な塩類または誘導体の形成による化学
的な分割により得ることができる。本発明の組成物の分
離した光学的に活性な形は、それらのラセミ混合物と同
様、酵素、レセプター等の活性部位のキラリティ依存性
配置により、それらの生物学的性質が通常変化するであ
ろうことが理解されるであろう。
【０００９】以下の記載は、各前記Ｒegionを含む個々
の部分の詳細を記載する。その詳細を秩序立って、か
つ、紙面を節約して表すために、各領域における各主要
群は、１つの点線（“−”）で記載し、前記各群の中の
続く各亜群は、必要に応じて、２つ、３つ等の点線で記
載する。
【００１０】本明細書および特許請求の範囲において、
基の表す範囲または類、例えば、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
の参照事項は、異性体を含め、その範囲または類の各員
を明白に開示し、かつ、参照するものと理解するべきで
ある。
【００１１】本発明に従えば、式（Ｉ）で表される化合
物： ［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegionγ］−［Ｒegionδ］ （Ｉ） [式中： ［Ｒegionα］は： −Ａ． −−１． 部分式（１．０．０）：
【００１２】
【化１８】
【００１３】〔−−−式中：記号“★”は、以降に定義
するような部分式（１．０．０）で表される部分のＲ
egionβへの結合点を示し； −−−Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−
ＮＲ4−および−Ｓ（＝Ｏ）p−からなる群より選択され
る員であり；ここで： −−−−Ｒ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであ
る； −−−Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ
2）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ2からなる群より選択される員であり； −−−ｊは、０、１および２から選択される整数であ
り； −−−ｍは、０、１および２から選択される整数であ
り； −−−Ｒ7およびＲ8は、各々、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2
Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4
b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）
ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ
4 aＲ4 b；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各
々、ＦおよびＣｌから独立に選択される0−3個の置換基
で置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より選択さ
れる員であり；ここで： −−−−ｐは、０、１および２から選択される整数であ
り； −−−−Ｒ4 aおよびＲ4 bは、各々、水素および（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルから独立に選択される； −−−部分式（１．０．０）において部分式（１．０．
１）：
【００１４】
【化１９】
【００１５】によって表される部分は、単環式ヘテロ環
基；または、前記ヘテロ環基を含有する２環式ベンゾ縮
合環システムを表し；前記ヘテロ環基は、合計５−また
は６−員を含有し、該員の１つまたは２つは、窒素であ
り、所望による第2の窒素原子の存在は、“［Ｎ］”に
よって表され；前記ヘテロ環基または環システムは、ピ
ロリル；ピラゾリル；イミダゾリル、ピリジニル；ピラ
ジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；
インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キ
ノリニル；ｉｓｏ−キノリニルおよびキナゾリニルから
なる群より選択され；ここで： −−−−Ｒ12 aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキ
ソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび
フェニルからなる群より選択される員であり；前記アル
キル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよび
フェニルは、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；ここ
で： −−−−−Ｒ9は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；シ
アノ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ
（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ
（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを
含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、
ＦおよびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で
独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボ
ニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に
選択される員である；および、 −−−−Ｒ12 bは、存在しないか；または、水素；（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ
2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群より選択される員であり；前記アルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフ
ェニルは、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；Ｒ9は、そ
れがそれらより独立に選択される以外は、上記と同じ意
味を有する〕で表されるヘテロ−フェニルメチレン部
分；および、 −−２． 部分式（１．１．０）：
【００１６】
【化２０】
【００１７】〔−−−式中：記号“★”、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7、Ｒ8、ｊおよびｍは、上記列挙した置換基の全てが上
記それらの選択とは独立に選択される以外は、さらに、
上記定義した通りであり； −−−部分式（１．１．０）において部分式（１．１．
１）：
【００１８】
【化２１】
【００１９】で表される部分は、 −−−−ａ． 合計５または６員を含有する単環式ヘテ
ロ環基を表し；該員の１つは、窒素であり；Ｑは、Ｏお
よびＳから選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネ
ート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；前記ヘテロ環基
は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリ
ル；チアゾリル；チアゾリジニル；ｉｓｏ−チアゾリ
ル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群よ
り選択されるか；または、 −−−−ｂ． 合計５−または６−員を含有する単環式
ヘテロ環基を表し；該員の2つは、窒素であり；前記員
の第3または第4は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択さ
れ；前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝
Ｏ）2であってもよく；前記ヘテロ環基は、トリアゾリ
ル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；
チアジアゾリルからなる群より選択される；および、 −−−Ｒ13 aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキ
ソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−
Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよび
フェニルからなる群より選択され；前記アルキル、アル
ケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル
は、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；ここで： −−−−Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−Ｃ
Ｎ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝
Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝
Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、Ｆ
およびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独
立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より選択さ
れる員であり；および、 −−−Ｒ13 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ
7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニル
からなる群より選択される員であり；前記アルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル
は、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；Ｒ11は、それが
独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を
有する〕で表されるヘテロ−フェニルメチレン部分； からなるアリールヘテロ環置換基構成部分；および、 −Ｂ． −−１． 部分式（２．０．０）：
【００２０】
【化２２】
【００２１】〔−−−式中：記号“★”；Ｒ4およびＲ6
は、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは
独立に選択される以外は、上記定義した通りであり； −−−Ａは、 −−−−１． 部分式（２．０．３）：
【００２２】
【化２３】
【００２３】（−−−−−式中：記号Ｒ7；Ｒ8およびｍ
は、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは
独立に選択される以外は、上記定義した通りであり；記
号：“★”は、部分Ａが部分式（２．０．０）で表され
る残りの部分に対して結合する点を示す）で表される部
分； −−−−２． 部分式（２．０．４）：
【００２４】
【化２４】
【００２５】で表され；それは、ピロリル；ピラゾリ
ル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジ
ニルからなる群より選択される単環式ヘテロ環基を表
し；記号Ｒ12 aおよびＲ12 bは、上記列挙した置換基の全
てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上
記定義した通りであり；記号“★”は、部分Ａの部分式
（２．０．０）で表されるその他残る部分に対する結合
点を示す部分； −−−−３． 部分式（２．０．５）：
【００２６】
【化２５】
【００２７】で表され； それは、 −−−−−ａ． その合計５−員を含有する単環式ヘテ
ロ芳香族基を表し；該員の１つは、窒素であり；Ｑは、
ＯおよびＳから選択され、前記Ｓは、所望により、スル
ホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；オキサゾリ
ル；イソオキサゾリル；チアゾリルおよびｉｓｏ−チア
ゾリルからなる群より選択されるか；または、 −−−−−ｂ． その合計５−または６−員を含有する
単環式ヘテロ環基を表し；該員の2つは、窒素であり；
前記員の第3または第4は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選
択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ
（＝Ｏ）2であってもよく；トリアゾリル；トリアジニ
ル；テトラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジアゾ
リルからなる群より選択される；および、 −−−−−−式中：Ｒ13 a、Ｒ13 bおよびｊは、上記列挙
した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択さ
れる以外は、上記定義した通りであり；記号“★”は、
部分Ａの部分式（２．０．２）で表されるその他残る部
分に対する結合点を示す部分； −−−−Ｒ5 aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ
（＝Ｏ）2−からなる群より選択される員であり； −−−−Ｗ1は、（１．）直接結合であるか；（２．）
Ｒ5 aが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2である場合
に、Ｗ1は、直接結合または−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン
−であり；そのいずれか１つの炭素原子は、０−２個の
置換基Ｒ23で置換され；Ｒ23は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ
2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より
選択される員であり；前記アルコキシ、シクロアルキル
およびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；
前記Ｒ11は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記
選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りで
あるか；または、（３．）以下の：
【００２８】
【化２６】
【００２９】を含む、部分式（２．０．６）−（２．
０．１６）で表される部分からなる群より独立に選択さ
れる員であり； −−−−式中：記号“→”は、部分Ｗ1の部分式（２．
０．０）における窒素原子に対する結合点を示し；記号
“★”は、部分Ｗ1の部分式（２．０．０）で表される
その他残る部分に対する結合点を示し；Ｒ4は、さらに
上記定義した通りであるが、独立的な基準に基づき選択
され； −−−−−Ｒ24は、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルか
らなる群より選択される；および、 −−−−Ｒ25およびＲ26は、各々、−ＯＨ；ＦおよびＯ
Ｈから選択される０−３個の置換基で置換された（Ｃ1
−Ｃ2）アルキル；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシか
らなる群より選択され；および、 −−−Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニルおよび（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルからなる群より
選択され；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル
であるＲ27は、０−３個の置換基Ｒ28で置換され；ここ
で： −−−−Ｒ28は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒ
ドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコ
キシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−ＮＲ29Ｓ（＝
Ｏ）pＲ30および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30からなる群よ
り選択され；ここで： −−−−−Ｒ29およびＲ30は、各々、水素；および、Ｆ
およびＣｌからなる群より選択される0−3個の置換基で
置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立に
選択される員である部分；からなる群より選択される員
である〕で表されるアルキル−、アルケニル−およびア
ルキニル−置換された−アミド−アリール部分； −−２． 部分式（２．１．０）：
【００３０】
【化２７】
【００３１】〔−−−式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；
Ｒ4；Ｒ5 aおよびＲ6は、上記列挙した置換基の全てがそ
れらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記した
のと同一の意味を有し；および、 −−−Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キル（ここで、ｎは、０、１および２から選択される整
数であり；ｎが０である場合、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキルのα−炭素原子は、0または1個の（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルまたはフェニルで置換され；前記アルキルまた
はフェニルは、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨまたはＮＨ2の
０、１または2個で置換され；ｎが１または２である場
合、生ずるメチレンまたはエチレンは、Ｆ；ＮＨ2；Ｎ
（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルま
たはフェニルの0個または1個によって置換され；前記ア
ルキルおよびフェニルは、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨおよび
ＮＨ2の０、１または2個で置換され；さらに、前記（Ｃ
3−Ｃ7）シクロアルキルは、０−３個の置換基Ｒ28で置
換され；Ｒ28は、さらに上記定義した通りであるが、独
立に選択される〕で表されるシクロアルキル置換された
−アミド−アリール部分；または、 −−３． 部分式（２．２．０）：
【００３２】
【化２８】
【００３３】〔−−−式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；
Ｒ4；Ｒ5 aおよびＲ6は、上記列挙した置換基の全てがそ
れらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記した
と同一の意味を有し；および、 −−−Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニ
ル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；
ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾ
リル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピ
ラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリア
ゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラ
ジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モル
ホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニ
ル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフ
ラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズ
イミダゾリル；ベンズオキゾリル；ベンズイソオキサゾ
リル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニ
ル；フタラジニル；キナゾリニルおよびキノキサリニル
からなる群より選択され；（１．）前記Ｒ35基は、０−
３個の置換基Ｒ28でその1個以上のいずれかの炭素原子
上を置換されていてもよく；Ｒ28は、それが独立に選択
される以外は、上記定義した通りであり；（２．）前記
基Ｒ35は、前記アリールまたはヘテロ環部分の結合点で
はないそのいずれか1個以上の窒素原子に関して、０−
３個の置換基Ｒ13 bで置換され；Ｒ13 bは、それが独立に
選択される以外は、上記定義した通りであり；および、
（３．）前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれ
かの硫黄原子に関する前記基Ｒ35は、０−２個の酸素原
子で置換されている〕で表されるアリールおよびヘテロ
環−置換されたアミド−アリール部分；からなる群より
選択される（置換された）−アミド−アリールまたはヘ
テロ環部分からなる群より選択され； ［Ｒegionβ］は： 部分式（３．０．０）：
【００３４】
【化２９】
【００３５】〔式中： −−“★”は、部分式（３．０．０）で表される部分の
Ｒegionαに対する結合点を表す記号であり； −−“→”は、部分式（３．０．０）で表される部分の
Ｒegionγに対する結合点を表す記号であり； −−Ｒ40およびＲ41は、両方とも、水素；ジメチルを含
む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシおよび（Ｃ1−
Ｃ3）アルコキシからなる群より選択される〕で表され
るアルキルブリッジ要素であり： ［Ｒegionγ］は： 部分式（４．０．０）：
【００３６】
【化３０】
【００３７】〔−−式中： −−“★”は、部分式（４．０．０）で表される部分の
式（Ｉ）で表される化合物のＲegionβに対する結合点
を表す記号であり； −−“→”は、部分式（４．０．０）で表されるアザ単
環式部分のいずれかの炭素原子をＲegionδに結合させ
る共有結合を表す記号であり； −−部分式（４．０．０）において部分式（４．０．
１）：
【００３８】
【化３１】
【００３９】で表される部分は、合計４−ないし７−員
を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の１つは、窒
素であり；前記ヘテロ環基は、アゼチジニル；ピロリジ
ニル；ピペリジニルおよびアゼピニルから本質的になる
群より独立に選択される員であり； −−Ｒ45は、存在しないか、または、ジメチルを含む
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ
1−Ｃ2）アルキル；ＣＦ3；−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ
4は、上記定義した通りである。）；オキソ；−ＯＨ；
シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−Ｎ
Ｒ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−Ｎ
Ｒ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（Ｃ
1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
カルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシお
よび（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから
本質的になる群より独立に選択される員であって、部分
式（４．０．０）で表される部分の１つの炭素原子に結
合する置換基であり；ここで： −−−Ｒ4 aおよびＲ4 bは、各々、水素および（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルから独立に選択され； −−Ｒ46は、存在しないか、または、水素；および、
（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ
4は、上記定義した通りである。）から独立に選択され
る0または1個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；および、Ｏから本質的になる群より独立に選択され
る員であり；置換基Ｒ46が不在以外であると選択される
場合、それは、前記窒素原子および部分式（４．０．
０）で表される前記部分が第4級形になる結果をもたら
すと理解される〕で表されるアザ単環式部分であり； ［Ｒegionδ］は： −−１． 部分式（５．３．０）：
【００４０】
【化３２】
【００４１】〔−−式中：記号“★”は、部分式（５．
３．０）のＲegionγに対する結合点を示し；Ｑは、
Ｎ、ＯまたはＳであり；および、 −−部分式（５．３．０）は、 −−−ａ． 合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を
表し；該員の１つは、窒素であり；前記員の第2は、Ｏ
およびＳから選択され；前記Ｓは、所望により、スルホ
ネート形であってもよく；前記ヘテロ環基は、オキサゾ
リル；イソオキサゾリル；チアゾリルおよびｉｓｏ−チ
アゾリルからなる群より選択されるか；または、 −−−ｂ． 合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を
表し；該２つの員は、窒素であり；前記員の第3または
第4は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択され；前記Ｓ
は、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であっ
てもよく；前記ヘテロ環基は、トリアゾリル；トリアジ
ニル；テトラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジア
ゾリルからなる群より独立に選択される；および、 −−Ｒ90 aおよびＲ90 bは、各々、水素；−（Ｃ1−Ｃ2）
アルキルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ
Ｈ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）
アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）および−（Ｃ
Ｈ2）n−（ＨＥＴ1）からなる群より独立に選択される
員であり；ｎは、０，１および２から独立に選択される
整数であり；前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、
シクロアルキル、フェニルおよびＨＥＴ1基は、０−３
個の置換基Ｒ91で独立に置換され；ここで： −−−ｊは、上記と同一の意味を有するが、それらから
独立した基準で選択され； −−−ＨＥＴ1は、チエニル；オキサゾリル；イソオキ
サゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；
オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピ
リジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パ
ラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択さ
れるヘテロ環基であり；ここで： −−−−Ｒ91は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−オキ
ソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ93Ｒ94；−ＮＲ
93Ｒ94；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＮＲ93Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ94；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94；−ＮＲ93Ｓ
（＝Ｏ）Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ93Ｒ94；（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記
アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから
独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換され
る。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
カルボニルオキシからなる群より選択され；ここで： −−−−−Ｒ93およびＲ94は、各々、水素；および、
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より独立に選択される
員である〕で表されるヘテロ環部分；および、 −−２． 部分式（５．４，０）：
【００４２】
【化３３】
【００４３】〔−−−式中、Ｒ90 a；Ｒ90 b；および、ｊ
は、上記したと同一の意味を有するが、独立に選択され
る〕で表されるヘテロ環部分；からなる群より選択され
る（置換された）−ヘテロ環部分である。]が提供され
る。
【００４４】我々の同時継続出願ｎｏｓＰ６０１６２Ｗ
ＯおよびＰ６０１９１ＷＯにも注意が引かれる。本発明
の重要な態様は、Ｒegionδに対する制限である。同時
継続のケースは、式（Ｉ）で表される別の制限に係る。
【００４５】本発明は、また、活性成分として式Ｉで表
される化合物を含む医薬配合物および剤形を提供する。
配合物または剤形の製造における式Ｉで表される化合物
の使用および処置法もまた提供される。
【００４６】［Ｒegionα］は、本発明のＣＣＲ５レセ
プターモジュレータの左側端部にある。Ｒegionαと称
される領域は、置換基構成成分の数種の類から選択され
る部分を含んでもよいが、しかし、それらの全てが存在
すると考えられ、好ましくは、相互に、等量式である。
【００４７】Ｒegionα置換基構成成分の（Ａ．の下）
第１の類は、さらに以下に説明するように、ヘテロ環式
フェニルメチレン部分である。ヘテロ環フェニルメチレ
ン部分の実施態様（Ａ．１．の下）の好ましい群は、部
分式（１．０．０）：
【００４８】
【化３４】
【００４９】で表されるヘテロフェニルメチレン部分か
らなる群を含む。置換基Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−
Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−および−Ｓ（＝Ｏ）p−（ここ
で、Ｒ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであ
る。）からなる群より独立に選択される員である。
【００５０】置換基Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2；−
ＣＮおよび−ＯＨからなる群より独立に選択される員で
ある。最も好ましくは、Ｒ6は、水素であり、この位置
に置換基は、存在しない。
【００５１】部分式（１．０．０）のうちには、示され
ていないその位置異性体が含まれるが、それは、所望に
よる置換基Ｒ7およびＲ8が異なる場合に生ずる。置換基
Ｒ7およびＲ8は、“（Ｒ7）m”および“（Ｒ8）m”（こ
こで、ｍは、０、１および２から選択される整数である
と定義される。）のようなそれらの表現によって示され
る通り、１回もしくは２回存在するか、または、全く存
在しない。本発明の最も好ましい実施態様において、ｍ
は、０であるが、これとは別の実施態様においては、ｍ
は、１である。
【００５２】置換基Ｒ7およびＲ8は、−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ
4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝
Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）p
ＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルえを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルお
よび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルお
よびアルコキシは、各々、−Ｆおよび−Ｃｌから独立に
選択される0−3個の置換基で独立に置換される。）；
（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル
オキシを含む。置換基Ｒ4 aおよびＲ4 bは、したがって、
水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される。Ｒ7
およびＲ8置換基群に関して、それらが存在しない（ｍ
＝０）か、それらが存在する場合には、それらがメチ
ル；シクロプロピル；シクロブチル；メトキシ；−ＣＯ
ＯＨ；−ＯＨ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキルまたは−ＣＦ3であることが好ましい。これらの
選択のうち、Ｒ7およびＲ8についてのさらに好ましい置
換基選択は、それらが存在しないか、または、それらが
−Ｆまたは−Ｃｌであることである。
【００５３】式（１．０．０）によって定義したＲ
5は、好ましくは、直接結合である。部分Ｒ5は、これと
は別に、−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−(ここで、
Ｒ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。）；
および、−Ｓ（＝Ｏ）p−から選択することもできる。
【００５４】部分式（１．０．０）において、置換基Ｒ
12 aの存在は、下付き文字“ｊ”によって決定され、こ
れは、０，１および２から独立に選択される整数であ
る。したがって、ｊが０である場合、置換基Ｒ12 aは、
存在しないであろう。ｊが１または２である場合、１つ
または２つの置換基Ｒ12 aが存在してもよく、これら
は、部分式（１．０．０）中のいずれの利用可能な炭素
原子と結合していてもよい。
【００５５】Ｒ12 aは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ
4（ここで、Ｒ4は、既に上記定義した通り、水素または
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。）；オキソ；−ＯＨ；−
ＣＮ；−ＮＨ2；−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−Ｎ
（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからな
る群より独立に選択される員であり；前記アルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル
基は、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；ここで、Ｒ
9は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、水素
または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。）；−ＯＨ；シア
ノ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝
Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝
Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、Ｆ
およびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独
立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に
選択される員である。
【００５６】Ｒ12 a置換基が存在し、かつ、アルキル、
アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはフェニ
ル基からなる場合、それは、所望により、上記列挙した
群から独立に選択されるさらなる置換基Ｒ9によって一
−または二−置換されていてもよい。これとしては、特
に、ＦおよびＣｌから独立に選択される１−３個の置換
基によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルが挙げられ
る。したがって、置換基−ＣＦ3は、部分式（１．０．
０）で表される化合物におけるＲ9の好ましい定義であ
る。
【００５７】Ｒ12 b置換基は、部分式（１．０．０）で
表されるヘテロ環基の窒素原子に直接結合し、その存在
は、下付き文字“ｊ”によって決定され、ｊは、０、１
および２から独立に選択される整数である。したがっ
て、ｊが０である場合、置換基Ｒ12 bは存在しない。そ
の場合、窒素原子は、共有二重結合によって部分式
（１．０．０）で表されるヘテロ環基の隣接する原子に
結合する。ｊが１または２である場合、部分式（１．
０．０）で表されるヘテロ環基の窒素原子に結合する１
つまたは２つの置換基Ｒ12 bが存在するであろう。この
ような２つのＲ12 b置換基が結合する場合、窒素原子
は、第４級形である。置換基Ｒ12 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ
4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）
アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニ
ルからなる群より独立に選択され；前記アルキル、アル
ケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル
は、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；Ｒ9は、それがそ
れらより独立に選択される以外は、上記定義したＲ9に
おけると同じ意味を有する。
【００５８】部分式（１．０．１）：
【００５９】
【化３５】
【００６０】によって表される基は、単環式ヘテロ環
基；または、前記ヘテロ環基を含有する２環式ベンゾ縮
合環システムを表し；前記ヘテロ環基は、合計５−また
は６−員を含有し、該員の１つまたは２つは、窒素であ
り、所望による第2の窒素原子の存在は、“［Ｎ］”に
よって表され；前記ヘテロ環基または環システムは、ピ
ロリル；ピラゾリル；イミダゾリル、ピリジニル；ピラ
ジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；
インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キ
ノリニル；ｉｓｏ−キノリニルおよびキナゾリニルから
なる群より選択される。
【００６１】部分式（１．０．０）で表されるＮ−含有
ヘテロ環部分は、例えば、
【００６２】
【化３６】
【００６３】のような部分式（１．０．４）−（１．
０．１０）によって表される幾つかのＲegionαの好ま
しい実施態様をもたらす。（Ａ．２の下）Ｎ−含有ヘテ
ロ環フェニルメチレン部分のさらなる群は、部分式
（１．１．０）：
【００６４】
【化３７】
【００６５】〔式中、記号“★”およびＲ5；Ｒ6；
Ｒ7；Ｒ8；ｊおよびｍは、上記定義した通りであり；Ｒ
13 aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−Ｏ
Ｈ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1
−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキ
シ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからな
る群より選択される員であり；前記アルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０
−２個の置換基Ｒ11で置換され；ここで、Ｒ11は、Ｆ；
Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ
4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−Ｎ
Ｒ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−
Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記
アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから
独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換され
る。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
カルボニルオキシからなる群より独立に選択される員で
あり；Ｒ13 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ
7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニル
からなる群より選択され；前記アルキル、アルケニル、
アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２
個の置換基Ｒ11で置換され；Ｒ11は、それがそれらより
独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を
有する〕に入る数種の亜群を含む。
【００６６】部分式（１．１．１）：
【００６７】
【化３８】
【００６８】で表される部分は、とりわけ、合計５−員
を含有する単環式ヘテロ環基を表し、該員の１つは、窒
素であり、Ｑは、ＯおよびＳから選択される。ヘテロ環
基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾ
リル；チアゾリル；チアゾリジニル；ｉｓｏ−チアゾリ
ル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群よ
り選択することができる。
【００６９】部分式（１．１．１）の基を含有する部分
式（１．１．０）で表される部分は、部分式（１．１．
３）−（１．１．９）：
【００７０】
【化３９】
【００７１】によって表されるＲegionαの好ましい実
施態様をもたらす。これとは別の好ましい実施態様にお
いて、ヘテロ環基は、トリアゾリル；トリアジニル；テ
トラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルか
らなる群より選択することができる。
【００７２】Ｒegionαのさらに好ましい実施態様は、
例えば：
【００７３】
【化４０】
【００７４】の部分式（１．１．２０）−（１．１．２
４）によって表される。(Ｂの下）Ｒegionα部分のもう
１つの類は、以下に詳細に説明するように、数種の基か
ら独立に選択することのできる（置換された）−アミド
−アリールまたは−ヘテロ環部分である。
【００７５】Ｒegionαの（置換された）−アミド−ア
リールまたは−ヘテロ環部分の第１のこのような類は、
基のアミド−アリールまたは−ヘテロ環部分が、部分式
（２．０．０）：
【００７６】
【化４１】
【００７７】〔式中、Ａのさらなる定義中の記号“★”
およびＲ4およびＲ6；および、ｍ、Ｒ7およびＲ8は、上
記列挙した置換基が全て独立に選択される以外は、上記
部分式で定義した通りである。〕によって表されるよう
に、アルキル−、アルケニル−またはアルキニルによっ
て置換されているものである。
【００７８】部分式（２．０．０）における部分Ａは、
以下に考察するように、部分の数種の異なる類からなる
群より独立に選択される員である。部分式（２．０．
３）：
【００７９】
【化４２】
【００８０】〔式中、記号Ｒ7；Ｒ8およびｍは、上記列
挙した置換基の全てが上記した前記部分式におけるそれ
らの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定
義した通りであり；記号“★”は、部分式（２．０．
０）のその他残りの部分に対する部分Ａの結合点を示
す〕によって表される第１の類は、本発明の好ましい実
施態様である。
【００８１】部分Ａのさらなる実施態様は、部分式
（２．０．４）および（２．０．５）によって表され
る。部分式（２．０．４）は：
【００８２】
【化４３】
【００８３】であり；それは、ピロリル；ピラゾリル；
イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニルおよびピリミジ
ニルからなる群より選択される単環式ヘテロ環基を表
す。部分式（２．０．３）の部分において、記号Ｒ12 a
およびＲ12 bならびにそれらの存在を決定する下付き文
字“ｊ”は、ｊが０または１であり、上記列挙した置換
基が全て上記それらの選択とは独立に選択される以外
は、上記部分式で定義した通りであり；記号“★”は、
部分式（２．０．０）のその他残りの部分に対する部分
Ａの結合点を示す。
【００８４】部分Ａのさらなる実施態様は、部分式
（２．０．５）：
【００８５】
【化４４】
【００８６】によって表され；それは、合計５−員を含
有する単環式ヘテロ芳香族基を表し；該員の１つは、窒
素であり；Ｑは、ＯおよびＳから選択され、前記Ｓは、
所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であっても
よい。前記ヘテロ環基は、オキサゾリル；イソオキサゾ
リル；チアゾリル；および、ｉｓｏ−チアゾリル；トリ
アゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾ
リルおよびチアジアゾリルからなる群より選択すること
ができる。記号Ｒ13 aおよびＲ13 bならびにそれらの存在
を決定する下付き文字“ｊ”は、ｊが０または１であ
り、上記列挙した置換基が全て上記した前記部分式にお
けるそれらの選択とは独立に選択される以外は、上記部
分式で定義した通りであり；記号“★”は、部分式
（２．０．０）のその他残りの部分に対する部分Ａの結
合点を示す。
【００８７】基Ｒ5 aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−およ
び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される。本発明の好ましい
実施態様において、Ｒ5 aは、直接結合である。しかし、
それは、Ｒ5 aが−ＣＯ−または−ＳＯ2−である場合に
は、２価部分Ｗ1が、直接結合である意味をさらに含む
ように定義される。
【００８８】部分式（２．０．０）において、Ｒ27は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルからなる群より選択される員で
あり；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を
含むＲ27は、０−３個の置換基Ｒ28で置換されていても
よく；ここで、Ｒ28は、Ｆ；Ｃｌ；オキソ；ヒドロキ
シ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）2
Ｒ30および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30からなる群より選
択され；ここで、Ｒ29およびＲ30は、各々、水素；およ
び、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選択される。
【００８９】部分Ｗ1は、以下の：
【００９０】
【化４５】
【００９１】を含む、部分式（２．０．６）−（２．
０．１６）で表される２価部分からなる群より独立に選
択される員であり；式中：記号“→”は、部分式（２．
０．０）における窒素原子に対する部分Ｗ1の結合点を
示し；記号“★”は、部分式（２．０．０）で表される
残る部分を表す部分Ｒ27に対する部分Ｗ1の結合点を示
し；Ｒ25およびＲ26は、各々、水素；ＦおよびＯＨから
独立に選択される０または１個の置換基で置換された
（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキ
シからなる群より独立に選択される員である。
【００９２】ブリッジ要素−Ｎ（Ｒ4）−Ｗ1−は、これ
とは別に、数種の異なる官能基を構成または含有するこ
とができる。これらのうち、第一かつ最も好ましいもの
は、アミド官能基であり、これは、−ＮＲ4−Ｃ（＝
Ｏ）−として表すことができる。その他の官能基のタイ
プとしては、部分式（２．０．６）−（２．０．１６）
の範囲に入るスルホンアミドおよびウレイド部分が挙げ
られる。
【００９３】好ましいアルキルおよびアルケニル基Ｒ27
としては、メチル；エチル；ｉｓｏ−プロピル；ｔ−ブ
チルおよびプロペニル（アリル）が挙げられる。これら
アルキルおよびアルケニル基は、０−３個の置換基Ｒ28
で置換されていてもよい。置換基が存在する場合、それ
は、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ3；ＣＮ；
ＮＨＣＨ3；Ｎ（ＣＨ3）2；ＮＨＣＯＣＨ3；ＮＣＨ
3（ＣＯＣＨ3）およびＮＨ2から独立に選択される１つ
の置換基であることが好ましい。したがって、Ｒegion
αを構成する本発明の好ましい実施態様である部分式
（２．０．０）で表される基としては、例えば：
【００９４】
【化４６】
【００９５】のような部分式（２．０．３０）−（２．
０．３６）で表される部分が挙げられる。（置換され
た）−アミド−アリール部分の第２の類を含むＲegion
αは、基のアミド−アリール部分が、部分式（２．１．
０）：
【００９６】
【化４７】
【００９７】〔式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；Ｒ4；
Ｒ5 a；Ｒ6；および、Ａのさらなる定義におけるｍ、Ｒ7
およびＲ8は、上記部分式において、上記列挙した置換
基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外
は、上記したのと同一の意味を有する〕によって表され
るように、−（シクロアルキル）または−アルキル（シ
クロアルキル）で置換されているものである。Ｒ32は、
−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；ｎが
０である場合、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルのα−
炭素原子は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルで置
換され；前記アルキルまたはフェニルは、ＣＨ3、ＯＣ
Ｈ3、ＯＨまたはＮＨ2の１個または2個で置換され；ｎ
が１または２である場合、生ずるメチレンまたはエチレ
ン基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；Ｏ
Ｈ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルに
よって置換されていてもよい。基本的な（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル基を含むＲ32は、また、０−３個の置換基
Ｒ28で置換され；Ｒ28は、部分式（２．０．０）の下の
基Ｒ27に対する置換基に関してさらに上記定義したのと
同一の意味を有するが、それらより独立に選択されるこ
とに注意する必要があるであろう。
【００９８】Ｒ32の範囲内の典型的なシクロアルキルお
よびアルキルシクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；
シクロプロピルメチル；シクロブチルエチル；シクロペ
ンチルプロプメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げ
られる。これらシクロアルキルおよびアルキルシクロア
ルキル基についてのさらに好ましい１つの置換基として
は、Ｆ；ＣｌおよびＣＮが挙げられ、とりわけ、ＯＨ；
ＯＣＨ3およびＮＨ2が挙げられる。したがって、Ｒ
egionαの好ましい実施態様である部分式（２．１．
０）で表される基としては、部分式（２．１．３）−
（２．１．１０）：
【００９９】
【化４８】
【０１００】が挙げられる。Ｒegionαの（置換され
た）−アミド−アリール部分の第３の類は、その基のア
ミド−アリール部分が、部分式（２．２．０）：
【０１０１】
【化４９】
【０１０２】〔式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；および
Ｒ4；Ｒ5 a；Ｒ6；および、Ａの定義におけるｍ、Ｒ7お
よびＲ8は、上記列挙した置換基の全てが独立に選択さ
れる以外は、上記したのと同一の意味を有する〕で表さ
れるアリール−およびヘテロ環−置換された−アミド−
アリール部分で置換されているものである。
【０１０３】部分Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒ
ドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；
チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イ
ソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダ
ゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；
オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピ
リジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピ
リミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；
パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；３Ｈ−
インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；
２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１
Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキゾ
リル；ベンズイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベ
ンゾキシジアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フ
タラジニル；キナゾリニルおよびキノキサリニルからな
る群より選択することができる。
【０１０４】Ｒ35の好ましい意味は、フェニル；ピロリ
ル；オキサゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピリミ
ジニル；トリアゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリ
ル；ベンゾトリアゾリル；キノリニル；チエニル；フル
フリル；ベンゾフラニル；チアゾリル；オキサゾリル；
イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；および、ベンゾ
オキサゾリル；ならびに、ベンゾオキサジアゾリルであ
る。テトラヒドロピラニル；オキセタニル；アゼチジニ
ルおよびテトラヒドロフラニルが最も好ましい。基Ｒ35
は、３個の置換基Ｒ28で置換されていてもよく；この場
合、Ｒ28は、上記定義したと同一の意味を有するが、独
立に選択される。
【０１０５】Ｒ35の範囲に入るこれとは別のアリールお
よびヘテロアリール基としては、フェニル；ピロリル；
イミダゾリル；ピリジル；オキサゾリル；フリルおよび
ベンゾフラニルが挙げられる。これらの基に対する好ま
しい１個または２個の置換基としては、−ＣＮ；−Ｆ；
−Ｃｌ；−ＣＯＮＨ2；−ＣＨ3；−ＣＦ3および−ＯＣ
Ｈ3が挙げられる。
【０１０６】したがって、Ｒegionαの好ましい実施態
様である部分式（２．２．０）で表される基としては、
部分式（２．２．３）−（２．２．１４）：
【０１０７】
【化５０】
【０１０８】が挙げられる。［Ｒegionβ］は、上記し
たＲegionαと以下に記載するＲegionγとの間のブリッ
ジ要素を含む。
【０１０９】Ｒegionβのアルキルブリッジ要素は、部
分式（３．０．０）：
【０１１０】
【化５１】
【０１１１】〔式中：記号“★”は、部分式（３．０．
０）で表されるアルキルブリッジ要素部分の式（Ｉ）で
表されるモジュレータ化合物のＲegionαに対する結合
点を表し；記号“→”は、部分式（３．０．０）で表さ
れるアルキルブリッジ要素部分の式（Ｉ）で表されるモ
ジュレータ化合物のＲegionγに対する結合点を表す〕
で表される部分を含む。置換基Ｒ40およびＲ41は、両方
とも、水素；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒ
ドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシからなる群より
独立に選択されるが、ただし、Ｒ40およびＲ41の一方の
みが、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシまたはヒドロキシであっ
てもよく、Ｒ40およびＲ41の他方の１つは、水素；およ
び、ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択され
る。
【０１１２】したがって、Ｒ40およびＲ41は、水素；メ
チル；エチル；ジメチル、すなわち、Ｒ40またはＲ41が
結合する１つの炭素原子に結合する２つのメチル基；ヒ
ドロキシ；メトキシ；エトキシまたはプロポキシであっ
てもよい。
【０１１３】部分式（３．０．０）で表されるアルキル
ブリッジ要素の幾つかの典型的な実施態様としては、例
えば：
【０１１４】
【化５２】
【０１１５】の部分式（３．０．１）−（３．０．７）
で表される部分が挙げられる。本発明のモジュレータ化
合物の最も好ましい実施態様においては、Ｒ40およびＲ
41の両方ともが水素であり；部分式（３．０．０）で表
されるアルキルブリッジ要素は、未置換のエチレンであ
る。好ましい実施態様においては、１つのメチル；ヒド
ロキシまたはメトキシ置換基が存在してもよく；部分式
（３．０．８）−（３．０．１０）：
【０１１６】
【化５３】
【０１１７】で表されるもののようなアルキルブリッジ
要素をもたらす。［Ｒegionγ］は、部分式（４．０．
０）：
【０１１８】
【化５４】
【０１１９】〔式中：記号“★”は、部分式（４．０．
０）で表されるアザ単環式部分のＲegionβに対する結
合点を表し；記号“→”は、Ｒegionδに対する結合点
を表す記号である〕で表される部分からなる群より選択
される員である。部分式（４．０．０）で表される部分
において、窒素原子は、前記ヘテロ環部分をＲegionβ
に共有結合させることに注意することが必要であろう。
【０１２０】部分式（４．０．０）の一部を構成する部
分式（４．０．１）：
【０１２１】
【化５５】
【０１２２】で表されるヘテロ環部分は、合計４−ない
し７−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の１
つは、窒素であり；前記ヘテロ環基は、アゼチジニル；
ピロリジニル；ピペリジニルおよびアゼピニルから本質
的になる群より独立に選択される員であり；前記基は、
ホモピペリジニルとも称すことができる。Ｒegionγを
定義する部分式（４．０．０）で表される部分に関し
て、部分式（４．０．２）−（４．０．５）：
【０１２３】
【化５６】
【０１２４】によって表される基が含まれる。部分式
（４．０．０）で表される上記定義した部分は、所望に
より、Ｒ45で一置換され；Ｒ45は、存在しないか、また
は、ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−
Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1
−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−ＣＦ3；−
ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りであ
る。）；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 a
Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ
4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ
（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b（ここで、Ｒ4 aおよびＲ4 bは、各
々、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコ
キシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ1−
Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから独立に選択
される。）から本質的になる群より独立に選択される員
である。部分式（４．０．０）で表される部分におい
て、置換基Ｒ45が上記したヘテロ環基の１つの炭素原子
に結合されることが理解されるであろう。Ｒ45が（Ｃ
１）アルキルとして定義される場合、メチル置換基は、
ヘテロ環基の１つの炭素原子上に２回生じてもよく；す
なわち、ジメチル置換基であってもよいことがさらに理
解される必要があろう。
【０１２５】置換基Ｒ46は、存在しないか、または、水
素；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4
（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りである。）から独
立に選択される0または1個の置換基で置換された（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；および、→Ｏから本質的になる群よ
り独立に選択される員である。置換基Ｒ46が不在以外で
あると選択される場合、それは、前記窒素原子および部
分式（４．０．０）で表される前記部分が第4級形にな
る結果をもたらすであろうと理解されるだろう。しか
し、概して、本発明の化合物の第４級形は、非第４級の
対応形ほど好ましくはないが、当業者であれば、幾つか
の具体的な実施態様がその非−第４級形よりもその第４
級形においてさらに有益な性質を有するかもしれないこ
とを容易に予想することができるかもしれない。
【０１２６】部分式（４．０．０）で表される部分は、
未置換のまま、すなわち、Ｒ45が存在しないことが好ま
しいが、本発明の好ましい実施態様の範囲に含まれる置
換された部分の幾つかの例は、例えば、
【０１２７】
【化５７】
【０１２８】の部分式（４．０．６）−（４．０．１
３）で表されるものである。［Ｒegionδ］は、式
（Ｉ）で表される化合物の右端を構成し、上記したＲ
egionγに直接結合される。式（Ｉ）で表される化合物
のＲegionδは、（置換された）−ヘテロ環部分の２つ
の亜類を含む。
【０１２９】このようなヘテロ環部分の第一の亜類は、
部分式（５．３．０）：
【０１３０】
【化５８】
【０１３１】〔式中：記号“★”は、部分式（５．３．
０）のＲegionγに対する結合点を示し；Ｑは、Ｎ、Ｏ
またはＳであり；Ｒ90 aおよびＲ90 bは、水素；−（Ｃ1
−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−
（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）
および−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）からなる群より独立
に選択され；ｎは、０，１および２から選択される整数
である。〕で表されるものから選択される。さらに、ｊ
は、上記と同一の意味を有するが、しかし、独立に選択
される。ｊが０であると、その場合、Ｒ90 b置換基が存
在せず、さらに好ましい。しかし、本発明の好ましい実
施態様は、また、ｊが１であり；Ｒ90 bがメチルである
ものを含む。
【０１３２】ヘテロ環基ＨＥＴ1は、チエニル；オキサ
ゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリ
ル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；
トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；
ピリミジニル；パラチアジニルおよびモルホリニルから
なる群より選択することができる。
【０１３３】上記したアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、フェニルおよびヘテロ環基は、所望により、
Ｆ；Ｃｌ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ93；−オキソ；−ＯＨ；−
ＣＮ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＯＮＲ93Ｒ94；−ＮＲ93Ｒ
94−；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ94；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ94；−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ93
Ｒ94（ここでＲ93およびＲ94は、各々、水素；および、
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より独立に選択される
員である）；（各々、ＦおよびＣｌから独立に選択され
る１−３個の置換基で置換されている）ジメチルを含む
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；
（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル
オキシからなる群より独立に選択される３個以下の置換
基Ｒ91で置換されている。
【０１３４】部分式（５．３．０）の部分の一部を構成
するヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳの２つ以上を含有す
る５員環単環基、例えば、オキサゾリル；イソオキサゾ
リル；チアゾリル；ｉｓｏ−チアゾリル；トリアゾリ
ル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリルお
よびチアジアゾリルであってもよい。
【０１３５】好ましい実施態様としては、式（５．３．
５）−（５．３．９）：
【０１３６】
【化５９】
【０１３７】が挙げられる。したがって、以下は、部分
式（５．３．１５）−（５．３．２６）：
【０１３８】
【化６０】
【０１３９】によって表されるように、部分式（５．
３．０）に従い、Ｒegionδを定義する部分を含む本発
明の化合物の好ましい実施態様である。Ｒegionδを定
義する（Ｃ．２．下）部分の第２の亜類は、部分式
（５．４．０）：
【０１４０】
【化６１】
【０１４１】〔式中、Ｑ；Ｒ90 aおよびＲ90 bは、上記定
義したと同一の意味を有するが、独立に選択される〕で
表されるものから選択することができる。
【０１４２】ヘテロ環基は、窒素原子が結合点である以
外は、式（５．３．０）におけると同一であってもよ
い。したがって、式（５．４．５）−（５．４．８）：
【０１４３】
【化６２】
【０１４４】がもたらされる。Ｒegionδの好ましい実
施態様は、部分式（５．４．１０）−（５．４．１
７）：
【０１４５】
【化６３】
【０１４６】によって表される。本発明の化合物は、
酸、エステルまたはその他の化学的な誘導体の形で使用
することができる。当分野周知の方法に従い、種々の有
機および無機酸および塩基から誘導される薬学的に許容
可能な塩類の形でこれら化合物を使用することもまた本
発明の範囲内である。本明細書で使用する“薬学的に許
容可能な塩”という表現は、その塩の形で使用される式
（Ｉ）で表される化合物を含む活性成分であり、とりわ
け、前記活性成分またはその他先に開示した塩形と比較
して、前記塩形が前記活性成分に薬物動態学的性質の改
良を生ずる場合を意味することを意図する。
【０１４７】前記活性成分の薬学的に許容可能な塩形
は、また、先に有しなかった所望される薬物動態学的性
質を前記活性成分に始めて付与することができ、その体
内における治療学的活性に関して前記活性成分の薬力学
に決定的にさえ影響を及ぼすことができる。
【０１４８】好ましい影響を及ぼすことのできる前記活
性成分の薬物動態学的性質としては、例えば、前記活性
成分が細胞膜を横切って移動する様式が挙げられ、ひい
ては、前記活性成分の吸収、分配、生体内変化または排
泄に直接かつ決定的な影響を及ぼすことができる。医薬
組成物の投与ルートが重要であり、かつ、種々の解剖学
的、生理学的および病理学的因子が生物利用性に決定的
に影響を及ぼしうるものの、前記活性成分の溶解度は、
通常、使用されるその個々の塩形の特性に依存する。さ
らに、水溶液は、活性成分の処置される患者の体内への
最も迅速な吸収を生じうるが、脂質溶液および懸濁液
は、固体剤形と同様に、より遅い吸収をもたらしうる。
前記活性成分の経口摂取は、安全性、便宜性および経済
性の理由により、最も好ましい投与ルートであるが、こ
のような経口剤形の吸収は、物理的特性、例えば、極
性；胃腸粘膜の刺激によって生ずる嘔吐；消化酵素およ
び低いｐＨによる分解；食物またはその他薬剤の存在に
おける不規則な吸収または振せん麻痺；および、粘膜、
腸内細菌叢または肝臓の酵素による代謝によって悪影響
を受けるかもしれない。前記活性成分の種々の薬学的に
許容可能な塩形への配合は、経口剤形の吸収の際に遭遇
する上記列挙した問題点の１つ以上を克服または軽減す
るのに有効であるかもしれない。
【０１４９】周知の薬学的に許容可能な塩類としては、
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、
硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スル
ホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネ
ート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール
酸塩、グルコヘプタノエート、グルコネート、グリセロ
ホスフェート、ヘミコハク酸塩、ヘミサルフェート、ヘ
プタノエート、ヘキサノエート、ヒップレート、塩酸
塩、臭酸塩、ヨード酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ネート、イセチオネート、乳酸塩、ラクトバイオネー
ト、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸
塩、蓚酸塩、オレイン酸塩、パーモエート、ペクチネー
ト、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ホスホネ
ート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリ
チレート、ナトリウムホスフェート、ステアレート、ス
クシネート、硫酸塩、スルホサリチレート、酒石酸塩、
チオシアネート、チオマレエート、トシレートおよびウ
ンデカノエートが挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【０１５０】本発明の化合物の塩基塩類としては、アン
モニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよ
びカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム
およびマグネシウム；有機塩基、例えば、ジシクロヘキ
シルアミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（ト
ロメタミン）との塩類；および、アミノ酸、例えば、ア
ルギニン、リシン等との塩類が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。塩基性窒素含有基を含む本発
明の化合物は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド、例え
ば、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルおよびｔ−ブチ
ルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド；ジ（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルサルフェート、例えば、ジメチル、ジ
エチルおよびジアミルサルフェート；（Ｃ10−Ｃ18）ア
ルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイ
ドおよびヨーダイド；および、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルハライド、例えば、ベンジルクロライドおよび
フェネチルクロライドが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。このような塩類は、本発明の水溶性
および油溶性化合物の両方ともを製造可能とする。
【０１５１】上記列挙した薬学的な塩類のうち、好まし
いものとしては、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フ
マール酸塩、グルコン酸塩、ヘミスクシネート、ヒップ
レート、塩酸塩、臭酸塩、イセチオネート、マンデル酸
塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホネー
ト、ピバレート、ナトリウムホスフェート、ステアレー
ト、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレ
ート、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【０１５２】本発明の化合物がこのような薬学的に許容
可能な塩類を形成することのできる２つ以上の基を含有
する多重塩形も本発明の範囲に含まれる。典型的な多重
塩形の例としては、ビタートレート、ジアセテート、ジ
フマレート、ジメグルミン、ジホスフェート、ジナトリ
ウムおよびトリ塩酸塩が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。
【０１５３】本発明の化合物は、単独で投与することも
できるが、投与および標準薬学実施の意図するルートに
関して選択される、概して、１つ以上の適当な薬学的賦
形剤、希釈剤または担体を添加して投与されるであろ
う。
【０１５４】例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、錠
剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液または懸濁液の
形で、経口または舌下投与することができ、これらは、
即時または制御しつつ放出される用途のために、香味剤
または着色剤を含有してもよい。
【０１５５】このような錠剤は、賦形剤、例えば、微結
晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、ジカルシウムホスフェートおよびグリシ
ン；崩壊剤、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコ
シ、馬鈴薯またはタピオカ澱粉）；アルギン酸およびあ
る種の複合体シリケート；および、造粒結合剤、例え
ば、ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンお
よびアカシアを含有することができる。また、滑剤、例
えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびタルクが挙げられる。
【０１５６】同タイプの固体組成物も、また、ゼラチン
カプセルの充填剤として使用することができる。これに
関する好ましい賦形剤としては、ラクトースまたは乳
糖、および、高分子量ポリエチレングリコールが挙げら
れる。水性の懸濁液および／またはエリキシルについて
は、式（Ｉ）で表される化合物は、種々の甘味剤または
香味剤、着色物質または染料と、乳化剤および／または
懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレ
ングリコールおよびグリセリンと、および、これらの組
合せと合わせることができる。
【０１５７】式（Ｉ）で表される化合物は、また、非経
口的に、例えば、静脈内、腹腔内、鞘内、心室内、イン
トラステルナリー（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、
頭蓋内、筋肉内または皮下注射することができるか、ま
たは、それらは、注入技術によって投与することができ
る。それらは、その他の物質、例えば、溶液を血液と等
張とするために十分な塩類またはグルコースを含有する
ことのできる滅菌水溶液の形で最もよく使用される。水
溶液は、必要とあらば、（好ましくは、ｐＨ３−９に）
適当に緩衝される。滅菌条件下での適当な非経口配合物
の調製は、当業者周知の標準薬学技術によって容易に達
成される。
【０１５８】ヒト患者に対する経口および非経口投与に
ついて、式（Ｉ）で表される化合物の日投薬レベルは、
通常、１マイクログラム／ｋｇ−２５ｍｇ／ｋｇ（一回
または分割投与）であろう。
【０１５９】かくして、式（Ｉ）で表される化合物の錠
剤またはカプセルは、適当には、単一または一時に２以
上の投与について、０．０５ｍｇ−１．０ｇの活性化合
物を含有することができる。いずれの場合においても、
医師が、個々の患者についての最も適当と思われる実際
の投薬を決定するであろうし、それは、個々の患者の年
齢、体重および応答とともに変化させられるであろう。
上記投薬は、平均的な場合の例である。当然のことなが
ら、より高いかまたはより低い投薬範囲がメリットであ
る個々の例が存在しうるが、このような場合も、本発明
の範囲内である。
【０１６０】式（Ｉ）で表される化合物は、鼻腔内投与
または吸入によっても投与することができ、適当な圧縮
不活性ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン；ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２
−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）；二酸化
炭素またはその他の適当なガスを使用して、加圧容器ま
たはネブライザーから乾燥粉末インハラーまたはエアロ
ゾルスプレー供与の形で供給するのが便利である。加圧
エアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を供給する
ためにバルブを設けることによって決定することができ
る。加圧容器またはネブライザーは、例えば、溶剤とし
てエタノールおよび圧縮不活性ガスの混合物を使用し
て、活性化合物の溶液または懸濁液を収容することがで
き、これは、さらに、滑剤、例えば、ソルビタントリオ
レエートを含有してもよい。インハラーまたはインスフ
レータで使用されるカプセルおよびカートリッジ（例え
ば、ゼラチン製）は、式（Ｉ）で表される化合物の粉末
ミックスおよび適当な粉末基材、例えば、ラクトースま
たは澱粉を含有するように配合することができる。
【０１６１】エアロゾルまたは乾燥粉末配合物は、好ま
しくは、各計量用量または“パフ（ｐｕｆｆ）”が患者
に供給するための式（Ｉ）で表される化合物の２０μｇ
−２０ｍｇを含有するように用意される。エアロゾルで
の全体としての日用量は、２０μｇ−２０ｍｇの範囲で
あり、これは、また、単一投与で、さらに通常は、一日
を通して分割した用量で投与することができる。
【０１６２】これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物
は、座剤またはペッサリーの形で投与することができ、
または、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏
またはパウダーの形で局所的に適用することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、また、スキンパッチの使
用によって経皮投与することができる。これらは、ま
た、特に、眼の神経疾患を治療するために、接眼ガラス
ルートによって投与することができる。
【０１６３】眼での使用については、化合物は、等張、
ｐＨ調整された滅菌サリン中超微粉砕した懸濁液として
配合することができ、好ましくは、等張、ｐＨ調整され
た滅菌サリンの溶液として、所望により、保存剤、例え
ば、ベンジルアルコニウムクロライドと組合せて配合す
ることができる。これとは別に、それらは、軟膏、例え
ば、ペトロラタムに配合することができる。
【０１６４】皮膚に対する局所的な適用については、式
（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の：鉱油、液
体ペトラタム、白色ペトラタム、プロピレングリコー
ル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン配合
物、乳化ワックスおよび水の１つ以上との混合物をその
中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な
軟膏として配合することができる。これとは別に、それ
らは、以下の：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポ
リエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベー
ト ６０、セチルエステルズワックス、セテアリールア
ルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコ
ールおよび水の１つ以上の混合物に懸濁または溶解させ
た適当なローションまたはクリームとして配合すること
ができる。
【０１６５】式（Ｉ）で表される化合物は、それらがＣ
ＣＲ５ケモカインレセプター活性を調節することができ
るように生物学的活性を有すると本明細書で記載され、
したがって、または、関連する病原プロセスは、ＣＣＲ
５レセプターおよびそのリガンドによって続いて媒介さ
れる。本明細書で使用する“ＣＣＲ５ケモカインレセプ
ター活性を調節する”という表現は、ＣＣＲ５ケモカイ
ンレセプターおよびそれらのリガンドを含む基本的な生
理学的プロセスおよび媒介の処置を称することを意図す
る。個々の患者に見られるいずれの組織、および、それ
らが位置することのできるこれら組織を含む細胞のいず
れかの成分の中または上のＣＣＲ５レセプターの全ての
タイプおよびサブタイプがこの意図する意味の範囲内に
含まれる。最も一般的には、ＣＣＲ５レセプターは、単
核細胞のような特定の細胞タイプの細胞膜上に位置す
る。ＣＣＲ５レセプターは、それらが天然に結合する種
々の内因性リガンドとともに、それらがケモカインのよ
うな薬剤のそれら細胞および組織の内外への運動を行使
する影響によって重要な細胞および組織機能をコントロ
ールするシグナル経路に関与し、それを定義する。
【０１６６】ＣＣＲ５レセプターおよびそれらのリガン
ドの基本的な機能は、多数の方法で調節することであ
り、本発明の範囲は、いずれの特定の既存または仮説さ
れた経路またはプロセスに関して限定するものではな
い。かくして、処置される患者に導入される合成的に誘
導されたモジュレータ、例えば、本明細書に記載する式
（Ｉ）で表される化合物の使用は、ＣＣＲ５ケモカイン
レセプターの調節を意図する意味内に含まれる。これら
の外因性薬剤は、天然リガンドが置換され、それらの固
有の機能が混乱させられる競争結合としてのこのような
周知の機構によってＣＣＲ５レセプター活性を調節する
ことができる。しかし、本発明は、いずれかのこのよう
な特異な作用機構またはモードに限定されるものではな
い。かくして、本明細書で使用する“調節（ｍｏｄｕｌ
ａｔｉｏｎ）”は、好ましくは、アンタゴニズムを包含
することを意図するが、アゴニズム、部分アンタゴニズ
ムおよび／または部分アゴニズムをも包含することを意
味する。対応して、“治療学的に有効な量”という用語
は、探求されている組織、システム、動物またはヒトの
生物学的または医学的応答を誘いだす本化合物の量を意
味する。
【０１６７】明細書における“患者”という用語は、特
に、ヒトを指す。しかし、本発明の化合物、方法および
医薬組成物は、動物の処置においても使用することがで
きる。
【０１６８】それらがＣＣＲ５ケモカインレセプター活
性；および、ＣＣＲ５レセプターおよびそのリガンドに
よって続けて媒介される結果または関連の病原プロセス
を調節することのできる生物学的活性を有する式（Ｉ）
で表される化合物の代謝物または残渣も、さらに、本発
明の範囲内に入る。一度合成すると、本発明に従う式
（Ｉ）で表される化合物のＣＣＲ５ケモカインレセプタ
ー調節活性および特異性は、以下にさらに詳述するイン
ビトロおよびインビボ検定を使用して、決定することが
できる。
【０１６９】式（Ｉ）で表される化合物の望ましい生物
学的活性は、また、化合物の現存の生物学的性質を高め
る適当な官能性をそれに付加することによって改良する
ことができ、現存の生物学的活性に対する化合物の選択
性を改良するか、または、現存の生物学的活性に、さら
に望ましい生物学的活性を付加する。このような変更
は、当分野で公知であり、所定の生物学的システム、例
えば、血液、リンパシステムおよび中枢神経システムへ
の生物学的浸透を増大するものが挙げられ；経口使用性
を増大し；注射による投与を可能とする溶解度を増大
し；物質代謝を変化させ；式（Ｉ）で表される化合物の
排泄速度を変化させる。
【０１７０】本明細書に記載するように、ＣＣＲ５ケモ
カインレセプター活性の調節によって媒介されるか、ま
たは、付随する患者の病気および状態を治療または予防
するのに有効な式（Ｉ）で表される化合物の投薬および
投与量は、前記患者にその結果好ましい影響を及ぼすた
めと同様に、式（Ｉ）で表される化合物の治療的有効量
を投与することを含む本発明の処置法に従い、活性成分
の性質、患者のサイズ、治療の目的、治療される病理の
性質、使用される個々の医薬組成物、患者が受ける同時
治療および治療医師の観察および結論のような種々の因
子に依存するであろう。
【０１７１】しかし、概して、患者に投与される式
（Ｉ）で表される化合物の有効な治療用量は、１日当た
り体重の約１０μｇ（０．０１ｍｇ）／ｋｇと約６０．
０ｍｇ／ｋｇとの間であり、好ましくは、１日当たり体
重の約１００μｇ（０．１ｍｇ）／ｋｇと約１０ｍｇ／
ｋｇとの間、さらに好ましくは、１日当たり体重の約
１．０ｍｇ／ｋｇと約６．０ｍｇ／ｋｇとの間であり、
最も好ましくは、式（Ｉ）で表される活性成分の１日当
たり体重の約２．０ｍｇ／ｋｇと約４．０ｍｇ／ｋｇと
の間である。
【０１７２】活性成分としての本発明の化合物以外に、
さらなる治療剤および活性成分を、同時投与すること；
および、含有する組成物を含む実施態様は、本発明の範
囲内に含まれる。このような多重薬剤処方は、組合せ療
法と称されることが多く、ＣＣＲ５ケモカインレセプタ
ー調節によって媒介されるかまたは関連する病気または
状態、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感
染症を治療および予防するのに使用することができる。
治療剤のこのような組合せ使用は、治療の必要がある患
者またはこのような患者となる危険性を冒すもののう
ち、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および関連する病
原性のレトロウイルスの感染および増加を治療および予
防することに関してとりわけ適切である。前記患者に投
与されたいずれかの単一療法に対して抵抗性の菌株に、
比較的短時間内に現れるこのようなレトロウイルス病原
体の能力は、技術文献において周知である。
【０１７３】式（Ｉ）で表されるＣＣＲ５ケモカインレ
セプター調節化合物に加えて、活性剤の使用を必要とす
るかもしれない治療学的効能の必要性以外に、付加療法
を表す活性成分、すなわち、本発明のＣＣＲ５ケモカイ
ンレセプター調節化合物によって演じられる機能を補足
および補充する活性成分等の薬剤の組合せ使用を強いる
かまたは高度に推奨するさらなる根本的な理由が存在す
るかも知れない。補助処置のために使用されるこのよう
な補助治療剤としては、ＣＣＲ５ケモカインレセプター
調節によって媒介されるかまたは関連する病気または状
態を直接治療または予防する代わりに、基本的または基
礎となるＣＣＲ５ケモカインレセプター調節病気または
状態より直接もたらされるか、または、間接的に付随す
る病気または状態を治療する薬剤が挙げられる。例え
ば、基本的なＣＣＲ５ケモカインレセプター調節病気ま
たは状態がＨＩＶ感染および増加である場合、日和見の
感染；腫瘍；および、免疫寛容状態の結果として生ずる
その他の状態を治療することが必要であるかまたは少な
くとも望ましいかもしれない。その他の活性剤は、例え
ば、免疫刺激を生じさせるか、または、初期かつ基礎と
なるＨＩＶ感染症に付随する痛みおよび炎症を治療する
ために、式（Ｉ）で表される化合物とともに使用するこ
とができる。
【０１７４】かくして、本発明の処置方法および医薬組
成物は、単一療法の形で式（Ｉ）で表される化合物を使
用することができるが、前記方法および組成物は、ま
た、式（Ｉ）で表される１つ以上の化合物が１つ以上の
公知治療剤、例えば、明細書にさらに記載するものと組
合せて同時投与される多重療法の形で使用することもで
きる。
【０１７５】本発明は、また、前記医薬組成物を患者に
投与する処置法を提供する。このような方法は、ＣＣＲ
５ケモカインレセプター活性；および、それが相互作用
または結合するＣＣＲ５レセプターおよび活性リガンド
によって続いて媒介される結果としてまたは関連して起
こる病原性プロセスを調節することによって病気または
状態を治療または予防することに係る。ＣＣＲ５レセプ
ター；および、その他のケモタクチックサイトカイン、
すなわち、ケモカインのレセプターは、動物体内で生ず
る多数のプロセスをコントロールする鍵となる役割を演
ずる。４０種より多くの種が４つの族に分割されるケモ
カインレセプターは、存在することが現在公知であり；
一般に多数の構造的特徴を有する蛋白質であり；これら
は、化学的シグナルを介して作用する。ケモカインのα
族において、１つのアミノ酸（Ｘ）は、第１の２つのシ
ステイン残基を分離するが、他方、β−ケモカインにお
いては、第１の２つのシステイン残基は、相互に、（Ｃ
−Ｃ）隣接する。したがって、これら２つの族は、それ
ぞれ、ＣＸＣおよびＣＣケモカインと同定される。ケモ
カインは、それらが結合するケモカインの類、続いて
“Ｒ”および数に従い命名される“ケモカインレセプタ
ー”と称されるＧ−蛋白質−結合７−膜透過ドメイン蛋
白質の族に属する特異的な細胞表面レセプターを結合す
る。かくして、“ＣＣＲ５”は、Ｃ−Ｃケモカインレセ
プターである。さらなる詳細については、Ｈｏｒｕｋ，
Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．１５，１５９
−１６５（１９９４）を参照。かくして、ＣＣＲ５は、
β−ケモカインレセプター族に属し、これは、現在のと
ころ、８つの員、ＣＣＲ１−ＣＣＲ８を含有することが
公知である。
【０１７６】ケモカインレセプターのＣＣタイプは、種
々のシグナル蛋白質、例えば、単核細胞、化学走性誘引
蛋白質ＭＣＰ−１、−２、−３、−４−および−５；エ
オタキシン−１；マクロファージ炎症性蛋白質ＭＩＰ−
１αおよびＭＩＰ−１β；および、正常なＴ−細胞発現
および分泌ＲＡＮＴＥＳである活性化の際に調節される
ものと相互作用する。ケモカインレセプターのＣＣＲ５
タイプは、特に、単核細胞、活性化されたＴ細胞、樹状
細胞および天然のキラー細胞中のＭＩＰ−１α、ＭＩＰ
−１β；および、ＲＡＮＴＥＳと相互作用することが知
られている。これらβ−ケモカイン類は、好中球に作用
しないが、しかし、むしろ、単核細胞、好酸球、好塩基
球およびリンパ球を種々の選択度合いで誘引する。
【０１７７】本発明は、ＨＩＶ感染症を治療または予防
するのに有用な式（Ｉ）で表される化合物；および、治
療方法；ならびに、活性成分としてこのような化合物を
含有する医薬組成物に係る。本明細書で使用する“ＨＩ
Ｖ”という用語は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を
称し、これは、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の病
原体であり；免疫システムの進行性破壊、および、中枢
および末梢神経システムの退化をもたらす病気である。
いくつかのＨＩＶ複製阻害剤がＡＩＤＳに対する治療ま
たは予防剤として現在使用されており、その他多数も現
在検討中である。
【０１７８】細胞表面ＣＤ４以外に、標的細胞に入るた
めに、ヒト免疫不全ウイルスは、とりわけ、ケモカイン
レセプター、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４を、ウイルス
原発レセプターＣＤ４と同様に必要とすることが、最
近、示されている。原発マクロファージ−刺激性菌株の
エンベロープグリコ蛋白質によって媒介されるＨＩＶエ
ントリーのための重要な補助因子は、ＣＣＲ５であり；
これは、既に記載した通り、β−ケモカインＲＡＮＴＥ
Ｓ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βについてのレセプ
ターである。ＣＣＲ５媒介ＨＩＶエントリーについての
さらなる記載については、Ｄｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６１−６６６（１９９
６）を参照。
【０１７９】ＨＩＶは、そのエンベロープ蛋白質ｇｐ１
２０の領域を介して細胞上のＣＤ４分子に結合し、ｇｐ
１２０は、マルチ−サブユニット複合体の一部であり、
最も好ましくは、ｇｐ１６０のトリマー、すなわち、ｇ
ｐ１２０＋ｇｐ４１である。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣ
Ｄ４結合部位が細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用し、
トリマーを横切るコンホメーションの変化をトリガー
し、これにより、それをもう１つの細胞表面レセプタ
ー、例えば、ＣＣＲ５と結合可能とする。これは、ひい
ては、ｇｐ４１をして、細胞膜との融合を誘発させ、ウ
イルス心（ｖｉｒａｌ ｃｏｒｅ）の細胞へのエントリ
ーを可能とする。また、マクロファージ刺激性ＨＩＶお
よびＳＩＶエンベロープ蛋白質は、ＣＣＲ５を介するＣ
Ｄ４＋細胞上のシグナルを誘発することが示されてお
り、これにより、ウイルスの複製が高められる。この現
象についての説明は、Ｗｅｉｓｓｍａｎ， ｅｔ ａ
ｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８９， ９８１−９８５
（１９９７）参照。さらに、Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．， Ｎ
ａｔｕｒｅ， ３８４， １７９−１８３（１９９
６）；および、Ｔｒｋｏｌａ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａ
ｔｕｒｅ， ３８４， １８４−１８７（１９９６）に
記載されているように、ｇｐ１２０と溶解性のＣＤ４と
の複合体がＣＣＲ５と特異的に相互作用し、天然のＣＣ
Ｒ５リガンドの結合を阻害することが示されている。β
-ケモカインおよび関連分子、例えば、（ＡＯＰ）−Ｒ
ＡＮＴＥＳが細胞膜に対するＨＩＶ融合および続く感染
を、Ｄｒａｇｉｃ，ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ，
３８１， ６６７−６７３（１９９６）に記載されてい
るように、両方とも、インビトロで、および、動物モデ
ルで予防することがさらに立証されている。最後に、Ｃ
ＣＲ５が存在しないと、Ｎａｔｕｒｅ， ３８２， ６
６８−６６９（１９９６）に記載されているように、Ｈ
ＩＶ−１感染からの保護を生じないようである。特に、
ＣＣＲ５遺伝子，△３２で継承されるフレームシフト変
異は、インビトロでの遺伝子の機能的発現をなくするこ
とが示されており、突然変異に対して同型の個体は、Ｈ
ＩＶ感染を受けないようであり、他方、同時に、それら
は、この変異体により免疫反応を十分に発揮しえないよ
うである。さらに、ＨＩＶにより感染されたこれら同型
個体は、さらに緩やかに進行し、成熟しきった臨床ＡＩ
ＤＳとなる。ＨＩＶの感染サイクルにおけるＣＣＲ５の
役割を立証する以外に、上記観察は、ＣＣＲ５が成熟し
た生体において重要でないことを示唆する。
【０１８０】現在まで研究されている大部分のＨＩＶ−
１単離集団は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ−４を使用する
が、少なくとも９つのその他ケモカインレセプターまた
は構造的に関連する分子が、また、ＨＩＶ−１外皮媒介
（ｅｎｖ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）膜融合またはインビトロ
でのウイルス侵入（ｖｉｒａｌ ｅｎｔｒｙ）を支持す
ると記載されている。これらとしては、ＣＣＲ２ｂ、Ｃ
ＣＲ３、ＢＯＢ／ＧＰＲ１５、Ｂｏｎｚｏ／ＳＴＲＬ３
３／ＴＹＭＳＴＲ、ＧＰＲ１、ＣＣＲ８、ＵＳ２８、Ｖ
２８／ＣＸ３ＣＲ１、ＬＴＢ−４およびＡＰＪが挙げら
れる。ＣＣＲ３がインビトロで、ＨＩＶ−１単離集団の
有意な画分により有効に使用されうるというりっぱな証
拠が存在するが、ただし、この蛋白質は、トランスフェ
クトされた細胞（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌ）
内で過剰発現される。にもかかわらず、一致する証拠
は、ケモカインレセプターを標的とする抗−ＨＩＶ薬剤
がこの可変性により免疫反応を十分に発揮しえないこと
を示す。事実、ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１
α、ＭＩＰ−１β、ＳＤＦ−１は、原発ＨＩＶ単離集団
の複製を抑制することが示されている。ＲＡＮＴＥＳの
誘導体（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単核細胞における
ＣＣＲ５機能のサブナノモルアンタゴニストである。Ｃ
ＣＲ５に対するモノクロナール抗体は、インビトロでの
ＨＩＶによる細胞の感染をブロックすることが報告され
ている。ＣＸＣＲ４の小分子アンタゴニストは、ＡＭＤ
３１００と同定され、原発および実験室適合されたＨＩ
Ｖウイルス依存性ＣＸＣＲ４により感染しやすい培養物
の感染を抑制することが報告されており、他方、ＴＡＫ
７７９と称されるもう１つの小さな分子は、ＣＣＲ５−
刺激性菌株の侵入をブロックする（Ｂａｂａ， ｅｔ
ａｌ．， ＰＮＡＳ， ９６（１０）， ５６９８−５
７０３（１９９９）。また、病気の早期および後期段階
からの原発菌株の大半は、専らまたはその他のケモカイ
ンレセプターに加えてＣＣＲ５を使用するが、ＣＣＲ５
依存性感染が宿主においてもたらされるＨＩＶ感染の開
始および持続に欠かせない役割を演ずることが示されて
いる。したがって、正常なケモカインレセプターを有す
る哺乳動物、および、とりわけ、ヒトを含め、患者にに
おいてＣＣＲ５をブロックする作用物質は、当然のこと
ながら、健康な個体においては、感染を予防し、感染し
た患者においては、ウイルスの進行を遅くするかまたは
停止させる。
【０１８１】したがって、本発明は、ヒト免疫不全ウイ
ルスの標的細胞への侵入（ｅｎｔｒｙ）を阻害し、それ
ゆえ、ＨＩＶによる感染の予防および／または治療、お
よび、もたらされる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）
の予防および／または治療に重要性を有する。本明細書
に記載する式（Ｉ）で表される化合物がＣＣＲ５依存性
融合の選択的な遮断（ｂｌｏｃｋａｄｅ）を介してウイ
ルスの侵入を阻害するという事実を立証する証拠がもた
らされうる。したがって、本発明は、また、活性成分と
して式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物；
および、単独の作用物質として、または、ＨＩＶによる
感染およびもたらされるＡＩＤＳの予防および治療のた
めの他の作用物質との共同における式（Ｉ）で表される
化合物を使用する対応する方法に係る。
【０１８２】ＨＩＶ感染症の阻害剤としての本発明の式
（Ｉ）で表される化合物の有用性は、当分野公知のいず
れか１つ以上の方法、例えば、Ｄｉｍｉｔｒｏｖ ｅｔ
ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．
２８， ７３４−７３７（１９９０）に記載されてい
るＨＩＶマイクロ培養検定、および、Ｃｏｎｎｏｒｅｔ
ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０６（２），９３５
−４４（１９９５）に記載されている擬似タイプの（ｐ
ｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ）ＨＩＶレポーター検定によって
立証することができる。特に、好ましい実施態様として
本明細書に開示する式（Ｉ）で表される特異な化合物
は、ｐ２４の生産を阻害し、続いて、原発血液リンパ球
（ｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ）（ＰＢＬｓ）
中の実験室適合（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−ａｄａｐｔｅ
ｄ）および原発ＨＩＶ菌株；および、ＣＣＲ５およびＣ
ＸＣＲ−４の両方を刺激するウイルス、例えば、ＰＭ−
１およびＭＯＬＴ４−クローン８の複製を補助すること
が公知のクローン細胞系統の複製を阻害することが示さ
れる。ＣＣＲ５を使用することが公知のウイルス性菌株
のみが阻害されることが示されるのに対して、ＣＸＣＲ
−４刺激性ウイルスの複製は、影響を受けないことが示
され、本明細書で開示する式（Ｉ）で表される化合物が
ＣＣＲ５依存性融合の選択的な遮断を介するウイルスの
侵入を予防することができることを示すことに注意する
べきである。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｃ
ＣＲ５依存性菌株（ＡＤＡ）からのエンベロープと擬似
タイプのキメラＨＩＶレポーターウイルスの侵入を阻害
することが示される。最後に、式（Ｉ）で表される化合
物は、感染した患者の血液から単離されるＨＩＶによる
原発細胞の感染を阻害することが示される。この抗−Ｈ
ＩＶ機構のさらなる確認は、以下に概説する実験によっ
て提供される。
【０１８３】ケモカインレセプター活性を調節する式
（Ｉ）で表される化合物の能力は、例えば、Ｃｏｍｂａ
ｄｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ．
Ｂｉｏｌ． ６０， １４７−５２（１９９６）に開示
されている方法に従うＣＣＲ５結合のための検定；およ
び／または、上記と同一の著者によって記載されている
細胞内カルシウム可動化検定のような当分野公知の方法
によって立証される。関心のあるレセプターを発現する
細胞系統としては、レセプターを天然に発現するもの、
例えば、ＰＭ−１またはＩＬ−２刺激された末梢血液リ
ンパ球（ＰＢＬ）；または、ＣＨＯ、３００．１９、Ｌ
１．２またはＨＥＫ−２９３のような組換えレセプター
を発現するように設計された細胞が挙げられる。特に、
本明細書に開示された式（Ｉ）で表される化合物は、上
記した結合検定において、ＣＣＲ５に対する全ての公知
ケモカインリガンドの結合を防止するのに活性を有する
ことが示される。また、本明細書に開示された式（Ｉ）
で表される化合物は、内因性アゴニストに応答する細胞
内カルシウム可動化を防止することが示され、これは、
ＣＣＲ５アンタゴニストとしてのそれらの官能化と一致
する。ＨＩＶによる感染の処置および／またはもたらさ
れる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置について
は、アンタゴニストであることが示されている式（Ｉ）
で表される化合物は、アゴニストであることが示されて
いる式（Ｉ）で表される化合物より好ましい。
【０１８４】本発明は、その好ましい実施態様の１つに
おいて、レトロウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）による感染の予防または治療；および、ＡＩ
ＤＳに限定するつもりはないが、ＡＩＤＳを含め、結果
として生ずる病理学的状態の治療および／またはその開
始の遅延のための本明細書に開示する式（Ｉ）で表され
る化合物の使用に係る。本明細書で使用する“ＡＩＤＳ
を治療または予防する”という表現および“ＨＩＶによ
る感染を予防または治療する”という表現は、ＨＩＶ感
染の広範囲の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連
群）、症候性および無症候性の両方とも、および、ＨＩ
Ｖへの実際または潜在的な暴露の処置を意味することを
意図する。しかし、引用符で囲んだ表現は、列挙した処
置に限定することを意図するものではなく、むしろ、Ａ
ＩＤＳを引き起こす作用物質に起因する状態にかかわる
すべての有益な使用を含むと考えられる。例えば、式
（Ｉ）で表される化合物は、例えば、輸血、器官移植、
体液の交換、セックス、かみ傷、針刺しまたは患者の血
液への暴露によるＨＩＶへの疑わしい過去の暴露後のＨ
ＩＶによる感染を治療するのに有用である。また、式
（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶによる感染の予防；
および、例えば、セックス前または後の予防におけるＡ
ＩＤＳの予防のために使用することができるか、また
は、胎児、または誕生時、授乳の間の乳児、子供への母
親からのＨＩＶウイルスの伝達の予防または上記したそ
の他のいずれかにおける予防において使用することがで
きる。
【０１８５】本発明の好ましい実施態様において、式
（Ｉ）で表される化合物は、ヒト免疫不全ウイルスのケ
モカインレセプター、例えば、ＣＣＲ５と結合するのを
阻害する方法であって、ウイルスがケモカインレセプタ
ーと結合するのを阻害するのに有効な式（Ｉ）で表され
る化合物の治療学的に有効量と標的細胞を接触させるこ
とを含む方法に使用することができる。本発明のこれら
好ましい方法によって処置される対象は、哺乳類、好ま
しくは、ヒト、雄または雌であり、対象において、ケモ
カインレセプター活性の調節が所望され、かつ、効能が
あると考えられる。既に指摘したように、本明細書で使
用する“調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）”という用語
は、好ましくは、アンタゴニズムを含むことを意図する
が、しかし、また、アゴニズム、部分アンタゴニズムお
よび／または部分アゴニズムを含むことを意図する。ま
た、本明細書で使用する“治療学的に有効な量”という
表現は、求められる組織、システムまたは動物、とりわ
け、ヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本明細
書に開示する式（Ｉ）で表される化合物の量を意味する
ことを意図する。
【０１８６】本発明のもう１つの好ましい実施態様にお
いて、式（Ｉ）で表される化合物は、本明細書に開示す
る式（Ｉ）で表される化合物を含め、抗−ＨＩＶ治療剤
に対して抵抗性であると考えられる推定されるレトロウ
イルス、とりわけ、ＨＩＶ突然変異体を評価するために
使用することができる。突然変異体ウイルスは、当分野
公知の方法によってインビトロ培養物から単離すること
ができるが、しかし、また、当分野で開示されているイ
ンビボ動物感染モデルから単離することもできる。さら
に有意には、突然変異ウイルスは、最適または亜最適な
処置を受ける患者の試料から単離することができ、式
（Ｉ）で表される化合物の投与、または、その他公知ま
たは将来発見されるであろう治療剤とのそのいずれかの
組合せ投与を含む。このような突然変異ウイルスまたは
それらの構成成分、特に、それらのエンベロープ蛋白質
は、幾つかの有益な目的のために使用することができ、
例えば、以下の：（ｉ） このような突然変異ウイルス
に対する活性の改良を有する新規ケモカインモジュレー
タまたはその他の薬剤の評価および／または開発；およ
び、（ｉｉ） 患者についての治療処方および／または
結果予測の選択において医師またはその他の臨床家（ｃ
ｌｉｎｉｃｉａｎｓ）を補助することのできる診断剤の
開発が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【０１８７】本発明のさらに好ましい実施態様におい
て、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される化合物は、
ＨＩＶおよびＳＩＶ、または、これらの構成成分、とり
わけ、これらのエンベロープ蛋白質を含め、レトロウイ
ルスのコレセプター親和性を測定するための手段として
使用される。この親和性データは、幾つかの有益な目的
のために使用することができ、例えば、抗−レトロウイ
ルス療法剤を投与する前に、例えば、所定のウイルス集
団を表現型とする（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）ことが挙
げられるが、これに限定するものではない。親和性デー
タは、また、含まれるウイルス集団による感染の進行お
よび結果を予知するために使用することもできる。
【０１８８】本発明のもう１つの好ましい実施態様にお
いて、式（Ｉ）で表される化合物は、ケモカイン、とり
わけ、ＣＣＲ５レセプターの活性を調節する化合物を製
造し、スクリーニング検定を実行するのに使用される。
例えば、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される化合物
は、レセプター突然変異体を単離するために有用であ
り、ついで、これは、当分野周知の方法に従い、さらに
なお強力な化合物を発見するためのスクリーニング手段
とすることができる。さらに、式（Ｉ）で表される化合
物は、式（Ｉ）で表されるもの以外の化合物およびウイ
ルスエンベロープ蛋白質を含め、他のリガンドの、例え
ば、競争的な阻害により、ケモカインレセプターに対す
る結合部位を確定または特性決定するのに有用である。
式（Ｉ）で表される化合物は、また、種々のケモカイン
レセプターの推定される特異的なモジュレータを評価す
るのに有用である。当業者であれば理解されると思う
が、上記したケモカインレセプターの特異的なアゴニス
トおよびアンタゴニストの完全な評価は、非−ペプチジ
ル、すなわち、これらレセプターについての高い結合親
和性を有する代謝抵抗性の化合物の欠如によって妨害さ
れていた。かくして、式（Ｉ）で表される化合物は、こ
れらおよび他の有益な目的のために、商業的に利用する
ことのできる生産物として有用である。
【０１８９】ＡＩＤＳの予防または治療に有用な１つ以
上の治療剤との式（Ｉ）で表される化合物の組合せも本
発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物は、Ｈ
ＩＶに対する暴露前および／または暴露後のいずれかの
時点で、公知ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫モジュレー
タ、抗感染剤または当業者にとってなじみのワクチンと
組合せて、有効に投与することができる。式（Ｉ）で表
される化合物を含むこのような組合せの範囲は、上記列
挙したリストに限定されるものではなく、ＨＩＶおよび
ＡＩＤＳの予防または治療に有用であるもう１つの薬学
的に活性な薬剤とのいずれかの組合せをまた含む。
【０１９０】本発明の好ましい組合せとしては、式
（Ｉ）で表される化合物と、１つ以上のＨＩＶプロテア
ーゼの阻害剤；および／または、好ましくは、非−ヌク
レオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）類から選択さ
れるＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤とによる同時または逐次
処置が挙げられ、例えば、ネビラピン、デラビルジンお
よびエファビレンツが挙げられるがこれらに限定される
ものではなく；ヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤のう
ちからジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブ
ジン、ラミブジン、アバカビルおよびアデフォビルジピ
ボキシルが挙げられるがこれらに限定されるものではな
く；プロテアーゼ阻害剤のうちから、インジナビル、リ
トナビル、サキナビル、ネルフィナビルおよびアンプレ
ナビルが挙げられるがこれらに限定されるものではな
い。本発明の上記した好ましい実施態様の組合せで有用
なその他の薬剤としては、阻害剤の上記類のいずれかか
らの現在および将来にむけて検討中の薬剤が挙げられ、
例えば、ＦＴＣ；ＰＭＰＡ；フォジブジンチドキシル；
タルビラリン；Ｓ−１１５３；ＭＫＣ−４４２；ＭＳＣ
−２０４；ＭＳＨ−３７２；ＤＭＰ４５０；ＰＮＵ−１
４０６９０；ＡＢＴ−３７８およびＫＮＩ−７６４が挙
げられるがこれらに限定されるものではない。補助治療
の目的のために使用される補助治療剤との式（Ｉ）で表
される化合物の組合せもまた本発明の好ましい実施態様
の範囲内に含まれ、前記補助治療剤は、増殖阻害剤、例
えば、ヒドロキシ尿素；免疫モジュレータ、例えば、サ
ルグラモスチム；インターフェロンまたはインターフェ
ロン誘導体の種々の形；融合阻害剤、例えば、ＡＭＤ３
１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９また
はＢＧ−１００１０およびその他のケモカインレセプタ
ーアゴニスト／アンタゴニスト；インテグラーゼ阻害
剤、例えば、ＡＲ１７７；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；ウイル
ス転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；および、ウイルス感
染症を阻害し、種々の機構を介してＨＩＶ−感染個体の
状態または経過を改善するその他の薬剤からなる群より
独立に選択される１つ以上の員を含む。
【０１９１】ＨＩＶ感染症の予防；または、ＨＩＶに潜
在的にまたは有効に感染した非ウイルス血症および無症
候性対象の治療のための本発明の処置の好ましい方法
は、（ｉ） 本明細書に開示する式（Ｉ）で表される範
囲内の化合物；（ｉｉ） （ｉ）の化合物以外の１つの
ＮＮＲＴＩ；（ｉｉｉ） （ｉ）の化合物以外の２つの
ＮＲＴＩ；（ｉｖ） （ｉｉ）の組合せ以外の１つのＮ
ＲＴＩ；および、（ｖ）（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の組
合せのＮＲＴＩの代わりに使用されるプロテアーゼ阻害
剤の類より選択される化合物からなる群より独立に選択
される員を投与することを含むが、これに限定されるも
のではない。
【０１９２】検出可能なウイルス血症または異常に低い
ＣＤ４カウントを有するＨＩＶ−感染した個体を治療す
るための本発明の好ましい方法は、選択される員とし
て、（ｖｉ） 例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｊ．
Ｇ．，“１９９８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅ
ｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｈ
ｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８０９
−０に記載されているように、確立されたＨＩＶ感染症
を治療するための標準的に推奨される初期処方以外に、
上記（ｉ）に従う処置をさらに含む。このような標準的
な処方としては、２つのＮＲＴＩｓと組合せたプロテア
ーゼ阻害剤の類からの薬剤；および、（ｖｉｉ） 例え
ば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｊ． Ｇ．，“１９９８ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ ＨＩＶ ｉ
ｎｆｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳ
ＢＮ ０−９２４４−２８０９−０に記載されているよ
うに、確立されたＨＩＶ感染症を治療するための標準的
に推奨される初期処方であり、プロテアーゼ阻害剤成分
またはＮＲＴＩｓの一方もしくは両方が、本明細書に開
示する式（Ｉ）で表される範囲内の化合物によって置き
換えられる処方が挙げられるがこれらに限定されるもの
ではない。抗−ウイルス治療に失敗したＨＩＶ感染した
個体を治療するための本発明の好ましい方法は、選択さ
れる員として、（ｖｉｉｉ） 例えば、Ｂａｒｔｌｅｔ
ｔ， Ｊ． Ｇ．，“１９９８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａ
ｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶｉｎｆｅｃｔｉｏ
ｎ”， Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓ
ｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳＢＮ ０−９２
４４−２８０９−０に記載されているように、このよう
な患者を治療するために標準的に推奨される処方以外
に、上記（ｉ）に従う処置；および、（ｉｘ） 例え
ば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ． Ｇ．，“１９９８ Ｍｅ
ｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉ
ｎｆｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ＩＳ
ＢＮ ０−９２４４−２８０９−０に記載されているよ
うに、抗レトロウイルス治療に失敗した患者を治療する
ための標準的に推奨される初期処方であり、プロテアー
ゼ阻害剤成分の１つまたはＮＲＴＩｓの一方もしくは両
方が、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される範囲内の
化合物によって置き換えられる処方がさらに挙げられる
がこれらに限定されるものではない。本発明の上記した
好ましい実施態様の組合せにおいて、式（Ｉ）で表され
る化合物およびその他の治療学的な活性剤は、別個にま
たは相互に共同した剤形で、それらの投与時間的には順
次または同時に投与することができる。かくして、１つ
の成分薬剤の投与は、他の成分薬剤の投与前であるか、
投与と同時であるか、または、投与に続いてもよい。式
（Ｉ）で表される化合物は、一日当たり１−４回、好ま
しくは、一日当たり一回もしくは２回、処方に従い投与
することができる。個々の患者についての個々の用量レ
ベルおよび投薬の頻度は、変更することができ、使用さ
れる個々の化合物の活性；化合物の代謝安定性および作
用時間；年齢；体重；おおよその健康；性別；ダイエッ
ト；投与モードおよび時間；排泄速度；薬剤の組合せ；
個々の状態の重度；および、治療を受ける宿主等の種々
の因子に依存するであろう。しかし、レトロウイルス感
染症の、および、さらに詳しくは、ＨＩＶの治療は、治
療薬剤の投与の開始過程または開始前のウイルスを遺伝
子型（ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）および表現型（ｐｈｅｎ
ｏｔｙｐｉｎｇ）とすることによって誘導することがで
きる。このように、レトロウイルス、特に、ヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防または治療の
ために式（Ｉ）で表される化合物を投与する時、用量処
方および効能を最適化することが可能である。
【０１９３】本発明の化合物は、呼吸疾患、例えば、成
人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支
炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、
鼻炎および副鼻腔炎の治療のために使用することができ
る。本発明を実施例によってさらに説明するが、いかな
る意味でも制限するものではない。以下の一般的な合成
経路を用いた。
【０１９４】本発明の化合物を製造する方法 合成Ｉ
【０１９５】
【化６４】
【０１９６】ｎ＝０または１ 式ＩＩＩの化合物は、トリエチルアミン等の第三級アミ
ンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、０℃
と室温との間で、式Ｉのアミノ酸誘導体を式ＩＩの酸塩
化物とカップリングさせることによって製造することが
できる。式ＩＶの化合物は、適切な還元剤、好ましく
は、ジクロロメタン中において−７８℃で水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを使用する式ＩＩＩの化合物の還元
によって製造することができる。
【０１９７】式ＶＩのアミンからの窒素保護基（ここで
Ｐは保護基であり、一般的にはベンジル、Ｂｏｃ、ＣＢ
ｚまたはトリフルオロアセテートである）の除去を、標
準的な方法を使用して実現して、式Ｖのアミンを与える
ことができる。例えば、Ｂｏｃを、プロトン分解の条件
下で、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用して、ジクロ
ロメタン、メタノールまたはテトラヒドロフラン等の適
切な溶媒中、室温で２〜１５時間除去することができ
る。ベンジルまたはＣＢｚ基の除去は、移動接触水素化
（transfer catalytic hydrogenation）の条件下で、Ｐ
ｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒等の触媒を使用して、過剰のギ
酸アンモニウムの存在下で、エタノール等の適切な溶媒
中、還流条件下で実現することができる。他に、ベンジ
ル基を、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、０℃と室温
との間で、１−クロロエチルクロロホーメートを用いた
処理によって除去することができる。
【０１９８】トリフルオロアセテート保護基を、塩基性
加水分解の条件下で、過剰の水酸化ナトリウム等の適切
な塩基を使用して、一般的にはメタノールまたはエタノ
ールであるアルコール性溶媒中、室温で除去することが
できる。
【０１９９】一般式ＶＩＩの化合物は、式ＩＶのアルデ
ヒドを用いた式Ｖの適切なアミンの還元的アルキル化に
よって製造することができる。この反応は、過剰の適切
な還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム）の存在下で、プロトン性溶媒系（ジクロロメタン
または１，１，１−トリクロロエタン中の酢酸）中、室
温で３０分〜１８時間実行することができる。
【０２００】他に、式ＶＩＩの化合物は、上記に説明し
た方法を使用して、式ＶＩの化合物から窒素保護基を脱
保護し、中間体アミンＶと式ＩＶのアルデヒドとを還元
的アルキル化の条件下で反応させることによって、「ワ
ンポット法」で製造することができる。
【０２０１】式Ｉの化合物を単一鏡像異性体として必要
な場合、これを、Davies et al. (J. Chem. Soc. Perk:
Trans. I; 9; 1994; 1129)の方法に従って得ることが
できる。
【０２０２】合成ＩＩ
【０２０３】
【化６５】
【０２０４】
【化６６】
【０２０５】アミノ酸誘導体Ｉからの式ＶＩＩＩの化合
物の製造（ここでＰは適切な保護基である（好ましく
は、ＢＯＣ））は、例えば、水性水酸化ナトリウム等の
塩基の存在下で、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒
中、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって実現
することができる。式ＩＸの化合物は、合成Ｉにおいて
説明した方法に従って、式ＶＩＩＩの化合物の還元によ
って製造することができる。合成Ｉにおいて説明した方
法に従った、式ＩＸのアルデヒドを用いた式Ｖのアミン
の還元的アルキル化は、式Ｘの化合物を与えることがで
きる。
【０２０６】引き続いての窒素保護基の除去を、例え
ば、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用して、メタノー
ルまたはジクロロメタン等の溶媒中、室温で１〜６０時
間行って、式ＸＩの化合物を与えることができる。一般
式ＶＩＩの化合物は、従来のアミド結合形成法を使用し
て、式ＸＩのアミンを酸（Ｒ１ＣＯ2Ｈ）とカップリン
グさせることによって製造することができる。例えば、
こうした酸は、３−（３−ジメチルアミノ−１−プロピ
ル）−１−エチルカルボジイミド等のカルボジイミドを
使用して、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物の存在下で活性化することができる。こうした
反応は、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、所望により
トリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン等の第三級アミンの存在下で、ほぼ室温で実行するこ
とができる。
【０２０７】合成ＩＩＩ
【０２０８】
【化６７】
【０２０９】
【化６８】
【０２１０】一般式ＸＩＩＩの化合物は、先に合成ＩＩ
において説明した方法を使用して、式ＸＩのアミンを式
ＸＩＩの保護されているアミノ酸（Ｐは保護基であり、
一般的にはＢＯＣである）とカップリングさせることに
よって製造することができる。先に説明した方法に従っ
て、トリフルオロ酢酸を使用したプロトン分解等の標準
的な方法を使用した窒素保護基の除去は、式ＸＩＶの化
合物を与える。
【０２１１】他に、一般式ＸＩＶのアミンは、先に説明
した方法を使用して、式ＸＩのアミンを式ＸＩＩの酸と
カップリングさせ、続いて、得られた中間体を脱保護す
ることによって、「ワンポット法」で形成することがで
きる。
【０２１２】式ＸＶの化合物は、合成ＩＩにおいて説明
した方法に従って、式ＸＩＶのアミンを酸（Ｒ３ＣＯ2
Ｈ）とカップリングさせることによって製造することが
できる。
【０２１３】合成ＩＶ
【０２１４】
【化６９】
【０２１５】
【化７０】
【０２１６】一般式ＸＶＩＩの化合物は、先に説明した
方法に従って、一般式ＩＸのアルデヒド（ここでＰ１は
好ましくはＢｏｃである）を用いた、保護されているア
ミンＸＶＩ（ここでＰ２は好ましくはベンジルである）
の還元的アルキル化によって製造することができる。先
に説明した条件を使用した、窒素保護基であるＰ１の除
去は、一般式ＸＶＩＩＩのアミンを与える。式ＸＩＸの
化合物は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等の第三級
アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、
室温で、式ＸＶＩＩＩのアミンを酸塩化物（Ｒ１ＣＯＣ
ｌ）とカップリングさせることによって製造することが
できる。標準的な方法を使用した、式ＸＩＸの化合物か
らの酸素保護基の除去は、式ＸＸの酸を与える。一般的
に、ベンジル基の除去は、接触水素化条件下で、炭素担
持パラジウム等の触媒を使用して、好ましくはエタノー
ルであるアルコール性溶媒中、水素圧力約１atm、室温
で実現することができる。
【０２１７】式ＸＸＩＩの化合物は、従来の技術を使用
して式ＸＸＩの化合物から製造することができる。例え
ば、５倍過剰の一般的には炭酸ナトリウムまたはナトリ
ウムメトキシドである塩基の存在下で、水性メタノール
等の適切な溶媒中、室温で、５倍過剰の塩酸ヒドロキシ
ルアミンを用いた式ＸＸＩのニトリルの処理は、式ＸＸ
ＩＩの化合物を与えることができる。
【０２１８】式ＶＩＩの化合物は、従来のアミド結合形
成法を使用して、式ＸＸの酸を式ＸＸＩＩの適切なアミ
ドキシムとカップリングさせ、続いて中間体生成物をイ
ンシトゥ縮合環化することによって製造することができ
る。
【０２１９】例えば、こうした酸は、３−（３−ジメチ
ルアミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジイミド
等のカルボジイミドを使用して、所望によりＮ−ジメチ
ルアミノピリジンの存在下で活性化することができる。
こうした反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、Ｎ−メチ
ルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン等
の第三級アミンの存在下で、ほぼ室温で実行することが
できる。他に、酸は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テト
ラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオ
ロホスファート（J.A.C.S. 1995; 117(19); 5401）等の
フッ素化剤を使用して、ジクロロメタン等の適切な溶媒
中のＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下
で、室温で活性化することができる。得られた中間体の
縮合環化は、引き続いて、ジオキサンまたはトルエン等
の適切な溶媒中、高温（例えば１３０℃）で４〜１５時
間加熱することによって実現することができる。
【０２２０】他に、式ＶＩＩの化合物は、上記に説明し
た方法に従って、式ＸＸＩのニトリルから式ＸＸＩＩの
アミドキシムを製造し、次に、得られた中間体を式ＸＸ
の酸とカップリングさせ、環化することによって、「ワ
ンポット法」で形成することができる。
【０２２１】合成Ｖ
【０２２２】
【化７１】
【０２２３】ｎは独立して０または１である。式ＶＩの
化合物は、式ＸＸＶの保護されているアミノ酸（ここで
Ｐは保護基であり、好ましくはトリフルオロアセテート
である）を式ＸＸＩＩのアミドキシムとカップリングさ
せ、続いて、得られた中間体を環化することによって製
造することができる。酸アミンカップリングは、先に合
成ＩＶにおいて説明した方法を使用して実現することが
できる。得られた式ＸＸＶＩのＯ−アシルアミドキシム
中間体を環化して式ＶＩの化合物を与えることは、ジオ
キサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、高温（１１０
℃）で約１８時間加熱することによって実現することが
できる。
【０２２４】他に、この「ワンポット」法の変形におい
て、Ｏ−アシルアミドキシムを単離し、次に上記に説明
した方法を使用して環化することができる。合成ＶＩ
【０２２５】
【化７２】
【０２２６】ｎ＝独立して０または１ 式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、標準的な方法を使用して、
式ＸＸＶＩＩの保護されているニトリル（ここでＰは一
般的にはＢｏｃである）から製造することができる。一
般的にニトリルを、過剰の重炭酸ナトリウム等の適切な
塩基の存在下で、適切な溶媒（例えば水性メタノール）
中、還流温度で約５時間、過剰の塩酸ヒドロキシルアミ
ンを用いて処理する。式ＶＩの化合物は、合成Ｖにおい
て説明した方法に従って、式ＸＸＶＩＩＩのアミドキシ
ムを酸（Ｒ4ＣＯ2Ｈ）とカップリングさせ、得られた中
間体を環化することによって製造することができる。
【０２２７】合成ＶＩＩ
【０２２８】
【化７３】
【０２２９】
【化７４】
【０２３０】Ｒａｌｋ＝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましく
はＣ１〜Ｃ２ Ｎ＝独立して０または１ アミンＸＸＩＸからの式ＸＸＸの化合物の製造（ここで
Ｐは適切な保護基である（好ましくは、ＢＯＣ））は、
例えば、水性水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、
ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって実現する
ことができる。式ＸＸＸＩのヒドラジドは、標準的な方
法を使用して、式ＸＸＸの化合物から製造することがで
きる。例えば、式ＸＸＩＸのアルキルエステルを、メタ
ノール等のアルコール性溶媒中、混合物の還流温度で、
過剰のヒドロキシルアミンを用いて処理することができ
る。式ＶＩの化合物は、エタノール等の適切な溶媒中、
還流温度で約１８時間、式ＸＸＸＩのヒドラジドを、過
剰のイミノエーテル（ＲａｌｋＯＣ（ＮＨ）Ｒ４）を用
いて縮合することによって製造することができる。
【０２３１】合成ＶＩＩＩ
【０２３２】
【化７５】
【０２３３】
【化７６】
【０２３４】一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、上記に説
明したように、従来のアミド結合形成法を使用して、式
ＸＸＩＩのヒドロキシルアミンを式ＸＸＸＩＩの酸（Ｚ
＝ＯＨ）または酸誘導体（例えばＺ＝Ｃｌ）（Ｙはカル
ボン酸由来の官能基であり、例えばＣＯ2Ｅｔ、ＣＮ）
とカップリングさせることによって製造することができ
る。
【０２３５】他に、式ＸＸＸＩＩの塩化アシルは、トリ
エチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン等
の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な
溶媒中、約１０℃からほぼ室温で、式ＸＸＩＩのヒドロ
キシルアミンと反応させることができる。
【０２３６】合成Ｖにおいて説明した方法に従った、式
ＸＸＸＩＩＩの化合物の縮合環化は、式ＸＸＸＩＶの化
合物を与えることができる。さらなる変形において、式
ＸＸＸＩＶの化合物は、上記に説明した方法に従って、
式ＸＸＩＩのヒドロキシルアミンを式ＸＸＸＩＩの酸誘
導体とカップリングさせ、得られた中間体を環化するこ
とによって、「ワンポット」法で形成することができ
る。式ＸＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＸＩＶの化合物と
式ＸＸＸＶのアルキル化剤（ここでＰは保護基であり好
ましくはベンジル、Ｌは脱離基であり例えばハロ、好ま
しくはクロロ）との反応によって製造することができ
る。この反応は、２−メチルピロリジン等の適切な溶媒
中、水素化ナトリウム等の過剰の塩基の存在下で、さら
にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の触媒の
存在下で、高温（例えば６０℃）で実行できる。
【０２３７】式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、標準的な方法
を使用して官能基変換によって式ＸＸＸＶＩの化合物か
ら製造することができる。例えば、メチルアミド（Ｙ’
＝ＣＯＮＨＭｅ）は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
密閉された容器中で、高温（例えば１００℃）で、メチ
ルアミンを用いた処理によって式ＸＸＸＶＩの対応する
エチルエステルから製造することができる。
【０２３８】合成ＩＸ
【０２３９】
【化７７】
【０２４０】式ＸＸＸＶＩＩＩの保護されているアミノ
酸（ここでＰは適切な保護基であり、好ましくはＢｏｃ
である）からの式ＸＸＸＩＸの化合物の製造は、例え
ば、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジ
クロロメタン等の適切な溶媒中でクロロギ酸エチルと反
応させ、続いて室温でアンモニア水を加えることによっ
て実現することができる。式ＸＸＸＸの化合物は、ジク
ロロメタン等の溶媒中、室温で、過剰のトリエチルオキ
ソニウムヘキサフルオロホスファート等の適切なアルキ
ル化剤を使用して式ＸＸＸＩＸの化合物をアルキル化す
ることによって製造することができる。式ＶＩの化合物
は、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、ト
ルエン等の適切な溶媒中、室温で約１時間、式ＸＸＸＸ
の化合物と一般的には塩化アシル（Ｒ４ＣＯＣｌ）であ
るアシル化剤との反応によって製造することができる。
得られた中間体と適切なヒドラジン（Ｒ５ＮＨＮＨ2）
との反応を、５〜１８時間、室温で行って、式ＶＩの化
合物を与えることができる。
【０２４１】合成Ｘ
【０２４２】
【化７８】
【０２４３】
【化７９】
【０２４４】式ＸＸＸＸＩＩの化合物は、上記に説明し
た方法に従って、保護されているヒドラジン（Ｐ２ＮＨ
ＮＨ2）（ここでＰ２は好ましくはＢｏｃである）を用
いた、式ＸＸＸＸＩの保護されているカルボニル化合物
（Ｐは一般的にはベンジルである）の還元的アルキル化
によって製造することができる。先に説明した方法に従
って、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用した
プロトン分解等の標準的な方法を使用した引き続いての
窒素保護基の除去は、式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物を与え
ることができる。
【０２４５】式ＸＸＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩのニ
トリル化合物から、最初に、ジエチルエーテル等の適切
な溶媒中の塩酸を使用してプロトン分解し、得られた中
間体を、好ましくはメタノールであるアルコールを用い
て室温で処理することによって製造することができる。
【０２４６】他に、式ＸＸＸＸＩＶのイミダートは、ア
セトニトリル等の溶媒中、室温で、例えば過剰の１，
１，３，３−テトラメチルグアニジン及びアセトンシア
ノヒドリンを用いた処理によって、対応するブロモ化合
物から製造することができる。
【０２４７】式ＶＩの化合物は、ジクロロメタンまたは
メタノール等の適切な溶媒中、式ＸＸＸＸＩＩＩのヒド
ラジンを式ＸＸＸＸＩＶのイミダートとカップリングさ
せ、得られた中間体を、一般的にはオルト酢酸トリエチ
ルまたはオルトギ酸トリエチルである適切なオルトエス
テルの存在下で、還流温度で環化することによって製造
することができる。
【０２４８】他に、式ＶＩの化合物は、上記に説明した
方法に従って、式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物から、窒素基
であるＰ２の脱保護、生成物と式ＸＸＸＸＩＶのイミダ
ートとのカップリング、次に中間体の環化によって、
「ワンポット」法で製造することができる。
【０２４９】式ＶＩの化合物はまた、現在利用可能な多
数の方法の１つに従って製造することができる。例え
ば、Lin et. al.の方法（J. Org. Chem. 44; 23; 1979;
4160）は、式ＸＸＸＩＸの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール及び適切なヒドラ
ジンとの反応によって１，２，４−トリアゾールを与え
る。他に、Bull et al.の方法（WO 9732873）に従っ
て、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬を用いた式ＸＸＸＩＸの
化合物の処理、続いて得られたチオアミド中間体と適切
なヒドラジドとの反応もまた、式ＶＩの化合物を与える
ことができる。
【０２５０】さらなる変形において、窒素保護されてい
る４−ピペリジンアミン（例えば１−ベンジル−４−ピ
ペリジンアミン）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドア
ジン（J.A.C.S. 1995; 117; 5951）を用いて処理して、
式ＶＩの化合物を与える。この反応は、トルエン等の適
切な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在
下で、室温で約２４時間実行することができる。
【０２５１】製造例１ メチル３−アミノ−３−フェニルプロパノアートヒドロ
クロリド
【０２５２】
【化８０】
【０２５３】３−フェニル−β−アラニン（１３．０
g、７８．８mmol）をメタノール性塩酸（２００ml、
２．２５M）中に溶解させた。反応を還流下で１８時間
加熱し、次に、冷却した混合物を減圧下で濃縮して、標
題化合物を黄色の油状物（１６．９g）として与えた。
【０２５４】
【化８１】
【０２５５】製造例２ メチル３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３
−フェニルプロパノアート
【０２５６】
【化８２】
【０２５７】シクロブタンカルボニルクロリド（６．９
１ml、８６．７mmol）を、ジクロロメタン（２００ml）
中の製造例１の標題化合物（１６．９g、７８．８mmo
l）とトリエチルアミン（２４．２ml、１７３．４mmo
l）との０℃の溶液に滴下した。反応混合物を、５６時
間、室温で撹拌し、その後、混合物を、水、次にブライ
ンを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶
媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色の油状物（２
０．８g）として与えた。
【０２５８】
【化８３】
【０２５９】製造例３ Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）シクロブタ
ンカルボキサミド
【０２６０】
【化８４】
【０２６１】水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロ
ロメタン中の１．０M溶液の４２．１ml、４２．１mmo
l）を、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例２の標
題化合物（５．０g、１９．１mmol）の−７８℃の溶液
に滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次
に、−７８℃に予め冷却したメタノール（５ml）を加え
た。混合物を室温に温め、２Mの塩酸、水、ブラインを
用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を
減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油状物（３．
３g）として与えた。
【０２６２】
【化８５】
【０２６３】製造例４ メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノア
ート
【０２６４】
【化８６】
【０２６５】２．２５Mのメタノール性塩酸（１００m
l）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−
フェニルプロパノアート（５．０４g、２２．９mmol）
の溶液を、還流下で２時間加熱した。混合物を室温に冷
却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpH８に塩基性化
し、各相を分離した。水性層を、ジクロロメタン（４
×）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を、ブラインを
用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下
で蒸発させて、標題化合物（３．９７g）を与えた。
【０２６６】
【化８７】
【０２６７】製造例５ メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］−３−フェニルプロパノアート
【０２６８】
【化８８】
【０２６９】テトラヒドロフラン（５０ml）と２Nの水
酸化ナトリウム溶液（２５ml）との中の製造例４から得
た標題化合物（５．３８g、３０mmol）とジ炭酸ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル（８．７２g、４０mmol）とを、室温で
２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希
釈し、各層を分離し、水性相を、酢酸エチル（２×）を
用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水、ブラインを
用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下
で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（８．３９g）
として与えた。
【０２７０】
【化８９】
【０２７１】製造例６ メチル（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）ア
ミノ］−３−フェニルプロパノアート
【０２７２】
【化９０】
【０２７３】製造例２におけるものと同様の手順を使用
して、製造例４の標題化合物とシクロブタンカルボニル
クロリドとから茶色の固体として収率８２％で得た。
【０２７４】
【化９１】
【０２７５】製造例７ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル
プロピルカルバメート
【０２７６】
【化９２】
【０２７７】水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロ
ロメタン中の１M、６０ml、６０mmol）を−７８℃に冷
却し、ジクロロメタン（１５０ml）中の製造例５から得
た標題化合物（８．３９g、３０mmol）の−７８℃の溶
液に滴下した。反応を９０分間撹拌し、次にメタノール
（−７８℃に予め冷却した）（４０ml）を加えた。混合
物を室温に温め、２Mの塩酸（２００ml）中に注いだ。
各層を分離し、水性相を、ジクロロメタン（２×）を用
いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白
色の固体（６．７２g）として与えた。
【０２７８】
【化９３】
【０２７９】製造例８ Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］
シクロブタンカルボキサミド
【０２８０】
【化９４】
【０２８１】製造例７におけるものと同様の手順を使用
して、製造例６の標題化合物から茶色の油状物として収
率８２％で得た。
【０２８２】
【化９５】
【０２８３】製造例９ ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニ
ル）−２−プロペノアート
【０２８４】
【化９６】
【０２８５】テトラヒドロフラン（３５０ml）中の３−
フルオロベンズアルデヒド（１０．０g、８０mmol）の
溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフェニルホスホ
ラニリデン）アセテート（２７．６g、７３mmol）を１g
ずつ３０分間にわたって加えた。加え終わると同時に、
混合物を還流下で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除
去し、固体残留分をペンタン（×２）と共に粉砕した。
ペンタン抽出物を合わせ、減圧下で蒸発させた。残留分
を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：２）を溶離剤と
して使用してシリカゲルのプラグを通したろ過によって
精製して、標題化合物を無色の油状物（１６．２g）と
して与えた。
【０２８６】
【化９７】
【０２８７】製造例１０ ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）
−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（３−フルオロ
フェニル）プロパノアート
【０２８８】
【化９８】
【０２８９】テトラヒドロフラン（１００ml）中の（１
Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−１−エタンアミン
（２３．１g、１０９mmol）の−１０℃の溶液に、ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M溶液の６６ml、
１０５mmol）を１滴ずつ加えた。紫色の溶液を１５分間
撹拌し、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０
０ml）中の製造例９の標題化合物（１８．６g、８４mmo
l）の溶液を滴下した。３０分間撹拌した後、混合物
を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ml）を用いてク
エンチし、撹拌して室温にした。混合物を、ジエチルエ
ーテル（×２）を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留
分をジエチルエーテル中に溶解させ、１Mのクエン酸
（×２）、次に水を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。淡黄色の油性の
残留分を、ジエチルエーテル：ヘキサン（０：１００〜
５：９５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無
色の油状物（２３．０g）として与えた。
【０２９０】
【化９９】
【０２９１】製造例１１ メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェ
ニル）プロパノアート
【０２９２】
【化１００】
【０２９３】製造例１０の標題化合物（２３．０g、５
３mmol）とギ酸アンモニウム（３３．５g、５３１mmo
l）と炭素担持２０％水酸化パラジウム（１２．５g）と
の混合物を、還流下、エタノール（５００ml）中で３０
分間加熱した。反応を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商
標）を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留
分（１６．３g、６８mmol）を還流下で１時間、メタノ
ール性塩酸（１００ml、２．２５M）中で加熱した。混
合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルと
共に粉砕して、標題化合物を白色の固体（４．４０g）
として与えた。
【０２９４】
【化１０１】
【０２９５】製造例１２ メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパノ
アート
【０２９６】
【化１０２】
【０２９７】テトラヒドロフラン（５０ml）中の製造例
１１の標題化合物（３．８１g、１６．３mmol）の懸濁
液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２６g、１
９．５mmol）と２Mの水性水酸化ナトリウム（２０ml）
とを加えた。混合物を１６時間、室温で撹拌した。混合
物を、水を用いて希釈し、ジエチルエーテル（×３）を
用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ヘキ
サンからの再結晶によって精製して、標題化合物を白色
の固体（４．１０g）として与えた。
【０２９８】
【化１０３】
【０２９９】製造例１３ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジ
ンカルボン酸
【０３００】
【化１０４】
【０３０１】ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２
g、１３．８mmol）を、水（１８ml）とジオキサン（１
８ml）との中の３−アゼチジンカルボン酸（１．００
g、１０．０mmol）と炭酸カリウム（１．８０g、１３．
０mmol）との０℃の懸濁液に加え、室温に温めた。反応
を１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留分をpH４に
酸性化するために１Mのクエン酸溶液を加え、ジクロロ
メタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液
を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色
の固体（２．１０g）として与えた。
【０３０２】
【化１０５】
【０３０３】製造例１４ １−アセチル−３−アゼチジンカルボン酸
【０３０４】
【化１０６】
【０３０５】３−アゼチジンカルボン酸（２．２５g、
２２．２mmol）と無水酢酸（８０ml）とを、酸の全てが
溶解するまで穏やかに加熱した。反応を室温で１８時間
撹拌し、次に無水酢酸を減圧下で除去した。水を加え、
減圧下で蒸発させた。残留分を高温の酢酸エチル中に溶
解させ、高温の間にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ
て、標題化合物を白色の固体（１．５４g）として与え
た。
【０３０６】
【化１０７】
【０３０７】製造例１５ １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シク
ロペンタンカルボン酸
【０３０８】
【化１０８】
【０３０９】１−アミノシクロペンタンカルボン酸
（１．００g、７．７４mmol）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル（３．８５g、１７．６mmol）と炭酸カリウム
（２．２８g、１６．５mmol）とを一緒に、１６時間、
室温で、ジオキサン（２０ml）と水（２０ml）との中で
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、１Mのク
エン酸溶液を用いて酸性化し、ジクロロメタン（×３）
を用いて抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与え、これを放
置して結晶させ、さらにこれをヘキサンと共に粉砕し
て、標題化合物を白色の固体（１．２６g）として与え
た。
【０３１０】
【化１０９】
【０３１１】製造例１６ ４−（メトキシメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０３１２】
【化１１０】
【０３１３】テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
（５．００g、５０mmol）をテトラヒドロフラン（２５
０ml）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。この溶液に
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M溶液の２４m
l、６０mmol）を加え、次に反応混合物を室温に温め、
１時間撹拌した。次いでこれを０℃に冷却し、テトラヒ
ドロフラン（１０ml）中の（メトキシメチル）トリフェ
ニルホスホニウムクロリド（２５．６g、７５mmol）の
溶液を加え、反応を３０分間撹拌した。反応混合物を次
に減圧下で濃縮し、残留分をジエチルエーテル（１０
×）と共に粉砕し、毎回上澄みを傾瀉した。合わせた上
澄みを次に、減圧下で蒸発させた。残留分を、ペンタ
ン：酢酸エチル（９５：５〜９０：１０）の溶離勾配を
使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物（１．８０g）を与えた。
【０３１４】
【化１１１】
【０３１５】製造例１７ テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０３１６】
【化１１２】
【０３１７】アセトン（３０ml）中の製造例１６の標題
化合物（１．８０g、１４．０mmol）の撹拌中の溶液
に、１Mの塩酸（１ml）を室温で加え、混合物を３時間
撹拌した。溶液を次に、追加のアセトンを用いて希釈
し、溶液が永続的に茶色になるまでＪｏｎｅｓ’試薬を
加えた。反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、残留分
を、酢酸エチル：ペンタン（７５：２５）を溶離剤とし
て使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を白色の固体（１．１８
g）として与えた。
【０３１８】
【化１１３】
【０３１９】製造例１８ １−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
【０３２０】
【化１１４】
【０３２１】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５
M溶液の９６ml、２４０mmol）を、ジイソプロピルアミ
ン（３４ml、２４０mmol）の−７８℃のテトラヒドロフ
ラン（４００ml）溶液に滴下した。反応を０℃に温め、
テトラヒドロフラン（１００ml）中のシクロペンタンカ
ルボン酸（６．６４g、６６mmol）の溶液を滴下した。
反応を室温に温め、６時間撹拌した。反応を１０℃に冷
却し、酸素を１５分間通気し、１時間撹拌し、次に１０
％水性亜硫酸ナトリウムを一度に（in one portion）加
え、反応を室温に温めた。反応を、水（２００ml）を用
いて希釈し、エーテル（５×）を用いて抽出した。合わ
せた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下
で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（１．１６g）
として与えた。
【０３２２】
【化１１５】
【０３２３】製造例１９ １−メトキシシクロブタンカルボン酸
【０３２４】
【化１１６】
【０３２５】水素化ナトリウム（油中の６０％分散系、
１．２０g、３０mmol）を、製造例１８の標題化合物
（１．１６g、１０mmol）とヨードメタン（１．８６m
l、３０mmol）との０℃のテトラヒドロフラン（１００m
l）溶液に一度に加えた。反応を室温に温め、５日間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、２Mの塩酸（１００m
l）を加えた。水性混合物を、ジエチルエーテル（３
×）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な油状物
を与えた。この油状物を、ジクロロメタン：メタノー
ル：酢酸（９０：１０：１）を溶離剤として使用したシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物をオレンジ色の固体（１．１１g）とし
て与えた。
【０３２６】
【化１１７】
【０３２７】製造例２０ １−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−ピペ
リジンカルボン酸
【０３２８】
【化１１８】
【０３２９】トリフルオロ酢酸無水物（３２．５g、１
５５mmol）をジクロロメタン（９００ml）中の４−ピペ
リジンカルボン酸（１６．７g、１３０mmol）の０℃の
懸濁液に滴下し、１２時間撹拌した。反応混合物を、水
及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体
（１０．０g）として与えた。
【０３３０】
【化１１９】
【０３３１】製造例２１ ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペ
リジニル］−１−エタノン
【０３３２】
【化１２０】
【０３３３】製造例２０から得た標題化合物（１．００
g、４．４４mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の
Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド（３６２mg、４．８８mm
ol）［Chem. Ber., (1884), 17, 2746］と１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド（１．０２g、５．３３mmol）との溶液に
加え、反応を室温で１８時間撹拌した。混合物を次に、
水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な油状物を
与えた。この中間体をトルエン（３０ml）中に溶解さ
せ、還流下で、水を連続的に除去しながら１８時間加熱
した。冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢
酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を溶離剤として使用
したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を油状物（５８０mg）として与え
た。
【０３３４】
【化１２１】
【０３３５】製造例２２ ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フェニル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピ
ペリジニル］−１−エタノン
【０３３６】
【化１２２】
【０３３７】製造例２１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例２０の標題化合物とＮ−ヒドロキシベン
ゼンカルボキシイミダミド［Tetrahedron, (1997), 53
(5),1787-1796］とから茶色の油状物として収率８２％
で得た。
【０３３８】
【化１２３】
【０３３９】製造例２３ １−｛４−［（｛アミノ（４−メトキシフェニル）メチ
リデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−１−ピペリジ
ニル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−エタノン
【０３４０】
【化１２４】
【０３４１】Ｎ−メチルモルホリン（０．３２ml、２．
９２mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（８１mg、
０．６６mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３０６m
g、１．５９mmol）とを、ジクロロメタン（２０ml）中
の製造例２０から得た標題化合物（２９９mg、１．３３
mmol）とＮ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン
［Chem. Ber., (1889), 22, 2791］（２６８mg、１．３
３mmol）との懸濁液に加え、反応を室温で４０分間撹拌
した。反応混合物を、１Mのクエン酸溶液、飽和水性重
炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、
標題化合物を黄色の泡状物（３２０mg）として与えた。
【０３４２】
【化１２５】
【０３４３】製造例２４ ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−｛３−（４−メ
トキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル｝−１−ピペリジニル］−１−エタノン
【０３４４】
【化１２６】
【０３４５】トルエン（６５ml）中の製造例２３の標題
化合物（３１７mg、０．８５mmol）の溶液を、還流下
で、水を連続的に除去しながら１８時間加熱し、冷却し
た混合物を減圧下で濃縮した。残留分を、ペンタン：ジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（５
０：５０：０：０〜０：９８：１：０．３）の溶離勾配
を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を透明な油状物（１９７m
g）として与えた。
【０３４６】
【化１２７】
【０３４７】製造例２５ ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ベンジル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピ
ペリジニル］−１−エタノン
【０３４８】
【化１２８】
【０３４９】製造例２１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例２０の標題化合物と製造例５６の標題化
合物とから油状物として収率１１％で得た。
【０３５０】
【化１２９】
【０３５１】製造例２６ １−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチル−１，４−ピペ
リジンジカルボキシラート
【０３５２】
【化１３０】
【０３５３】１Mの水酸化ナトリウム溶液（５０ml、５
０．０mmol）を、ジオキサン（５０ml）中のエチル４−
ピペリジンカルボキシラート（１０．０g、６３．６mmo
l）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７g、７６．
３mmol）との溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間
撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、２Mの塩
酸を用いて酸性化した。水溶液を、酢酸エチル（×３）
を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用
いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で
蒸発させて、標題化合物を無色の油状物（１６．７g）
として与えた。
【０３５４】
【化１３１】
【０３５５】製造例２７ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）−１−
ピペリジンカルボキシラート
【０３５６】
【化１３２】
【０３５７】ヒドラジン一水和物（５ml）を、メタノー
ル（５０ml）中の製造例２６の標題化合物（４．９６
g、１９．３mmol）の溶液に加え、反応を還流下で４８
時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残
留分を、酢酸エチル：メタノール（９５：５）を溶離剤
として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物を白色の結晶（３．７
２g）として与えた。
【０３５８】
【化１３３】
【０３５９】製造例２８ ｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メ
チル］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３６０】
【化１３４】
【０３６１】水（４０ml）とメタノール（４０ml）との
中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−１−ピペリジンカル
ボキシラート（２．６９g、１２．８mmol）と塩酸ヒド
ロキシルアミン（４．４５g、６４mmol）と炭酸ナトリ
ウム（６．７８g、６４mmol）との混合物を、還流下で
５時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残
存している水溶液を、酢酸エチル（３×）を用いて抽出
した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインを用いて
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発
させて、標題化合物を白色の固体（２．６０g）として
与えた。
【０３６２】
【化１３５】
【０３６３】製造例２９ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛アミノ［（ベンゾイルオキシ）
イミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３６４】
【化１３６】
【０３６５】Ｎ−メチルモルホリン（１．０８ml、９．
８６mmol）と安息香酸（１．１０g、９．０４mmol）と
４−ジメチルアミノピリジン（５０２mg、４．１１mmo
l）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドヒドロクロリド（１．８９g、９．８
６mmol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例
２８の標題化合物（２．００g、８．２２mmol）の溶液
に加え、反応を室温で１６時間撹拌した。混合物を、１
Mのクエン酸溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水
及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の泡状
物（１．８４g）として与えた。
【０３６６】
【化１３７】
【０３６７】製造例３０ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノ｛［（２−フェニルアセ
チル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−ピペリジンカル
ボキシラート
【０３６８】
【化１３８】
【０３６９】製造例２９におけるものと同様の手順を使
用して、製造例２８の標題化合物とフェニル酢酸とから
白色の泡状物として収率６９％で得た。
【０３７０】
【化１３９】
【０３７１】製造例３１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１−ピペリジンカルボキシ
ラート
【０３７２】
【化１４０】
【０３７３】氷酢酸（０．６７ml、１１．７mmol）と１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドヒドロクロリド（２．４６g、１２．８mmol）
と４−ジメチルアミノピリジン（６３５mg、５．５４mm
ol）とＮ−メチルモルホリン（１．４１ml、１２．８mm
ol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例２８
の標題化合物（２．６０g、１０．７mmol）の溶液に加
え、反応を室温で１時間撹拌した。反応を、１Mのクエ
ン酸溶液、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、水を用いて
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発
させて、黄色の油状物を与えた。トルエン（３０ml）中
のこの生成物の溶液を、還流下で２４時間加熱し、次に
冷却した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エ
チル：ペンタン（５０：５０）を溶離剤として使用した
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を透明な油状物（１．１０g）として
与えた。
【０３７４】
【化１４１】
【０３７５】製造例３２〜３３ 以下の表の製造例の化合物：
【０３７６】
【化１４２】
【０３７７】を、製造例２４において説明したものと同
様の方法を使用して、対応するアミドキシムエステルか
ら製造した。
【０３７８】
【表１】
【０３７９】１＝カラムクロマトグラフィー無しで単離
した製造例３４ ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキ
シラート
【０３８０】
【化１４３】
【０３８１】エチルアセトイミダートヒドロクロリド
（２．３５g、１９．０mmol）を、エタノール（３０m
l）中の製造例２７の標題化合物（１．８３g、７．６０
mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流下で１８時間
加熱し、次に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ
た。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９９：１：０．１〜９５：５：０．０．
５）の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油
状物（１．６２g）として与えた。
【０３８２】
【化１４４】
【０３８３】製造例３５ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキ
シラート
【０３８４】
【化１４５】
【０３８５】製造例３４におけるものと同様の手順を使
用して、製造例２７の標題化合物とエチルベンゾイミダ
ートヒドロクロリドとから白色の固体として収率６９％
で得た。
【０３８６】
【化１４６】
【０３８７】製造例３６ ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ベンジル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキ
シラート
【０３８８】
【化１４７】
【０３８９】製造例３４におけるものと同様の手順を使
用して、製造例２７の標題化合物とエチル２−フェニル
アセトイミダートとから油状物として収率９９％で得
た。
【０３９０】
【化１４８】
【０３９１】製造例３７ ４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）ピペリジン
【０３９２】
【化１４９】
【０３９３】エタノール（１０ml）中の製造例２２の標
題化合物（５２０mg、１．６０mmol）と水酸化ナトリウ
ム（９６mg、２．４０mmol）との混合物を、室温で２時
間撹拌した。反応を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸
エチルとジクロロメタンと共に粉砕した。懸濁液をろ過
し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固
体（３４０mg）として与えた。
【０３９４】
【化１５０】
【０３９５】製造例３８ ４−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル｝ピペリジン
【０３９６】
【化１５１】
【０３９７】製造例３７におけるものと同様の手順を使
用したがただし生成物を粉砕せずに単離して、製造例２
４の標題化合物から定量的収率で得た。
【０３９８】
【化１５２】
【０３９９】製造例３９ ４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）ピペリジン
【０４００】
【化１５３】
【０４０１】製造例３７におけるものと同様の手順を使
用して、製造例２５の標題化合物から油状物として収率
９９％で得た。
【０４０２】
【化１５４】
【０４０３】製造例４０ ４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ピペリジンヒドロクロリド
【０４０４】
【化１５５】
【０４０５】塩化水素ガスを、ジクロロメタン（３０m
l）中の製造例３１の標題化合物（１．１０g、４．１２
mmol）の氷冷した溶液を通して３０分間通気した。反応
混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエーテルと
共に粉砕した。固体をろ過し、乾燥して、標題化合物を
白色の固体（６７０mg）として与えた。
【０４０６】
【化１５６】
【０４０７】製造例４１〜４４ 以下の表の製造例の化合物：
【０４０８】
【化１５７】
【０４０９】を、製造例４０において説明したものと同
様の方法を使用して、対応するｔｅｒｔ−ブチルピペリ
ジンカルボキシラートから製造した。
【０４１０】
【表２】
【０４１１】製造例４５ ４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）ピペリジン
【０４１２】
【化１５８】
【０４１３】標題化合物を、製造例４０と同様の方法に
よって製造例３５の標題化合物から製造した。粗生成物
を、０．８８アンモニアを用いて塩基性化し、ジクロロ
メタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：
１〜９０：１０：１）の溶媒勾配を使用したシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物を油状物（３００mg）として与えた。
【０４１４】
【化１５９】
【０４１５】製造例４６ ２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル
【０４１６】
【化１６０】
【０４１７】酢酸エチル（１２５ml）中の３−ニトロフ
ェニルアセトニトリル（６．８７g、４２mmol）と塩化
スズ（ＩＩ）二水和物（５０g、２２０mmol）とを、室
温で７２時間撹拌した。反応を、酢酸エチルを用いて希
釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加えた。得られ
た沈殿物を濾別し、ろ液を、酢酸エチル（３×）を用い
て抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡
黄色の油状物（５．３３g）として与えた。
【０４１８】
【化１６１】
【０４１９】製造例４７ Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］メタンスルホン
アミド
【０４２０】
【化１６２】
【０４２１】メタンスルホニルクロリド（３．２２ml、
４１．６mmol）を、ジクロロメタン（３０ml）中の４−
アミノベンジルシアニド（５．００g、３７．８mmol）
とトリエチルアミン（５．７９ml、４１．６mmol）との
溶液に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に水の
上に注ぎ、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を淡いオレ
ンジ色の固体（６．５０g）として与えた。
【０４２２】
【化１６３】
【０４２３】製造例４８〜４９ 以下の表の製造例の化合物：
【０４２４】
【化１６４】
【０４２５】を、製造例４７において説明したものと同
様の方法を使用して、対応するアニリンから製造した。
【０４２６】
【表３】
【０４２７】製造例５０ ３−（シアノメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４２８】
【化１６５】
【０４２９】濃塩酸（１３ml）と氷酢酸（３８ml）との
中の製造例４６の標題化合物（５．００g、３７．８mmo
l）の溶液を０℃に冷却し、水（４ml）中の亜硝酸ナト
リウム（２．８０g、４０．５mmol）を滴下した。加え
終わった後に、氷酢酸（３０ml）中の塩化銅（Ｉ）
（１．５０g、１５．０mmol）と二酸化硫黄（１０．０
g）との懸濁液を加え、反応を１時間、０℃で撹拌し
た。反応を氷の上に注ぎ、黄色の固体をろ過によって集
め、０．８８アンモニア（３０ml）中に溶解させ、１時
間撹拌した。標題化合物を黄色の固体としてろ過によっ
て集め、真空下で乾燥した（５．８０g）。
【０４３０】
【化１６６】
【０４３１】製造例５１ メチル−３−（シアノメチル）ベンゾアート
【０４３２】
【化１６７】
【０４３３】１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
（３．２１ml、２５．６mmol）を、アセトニトリル（４
０ml）中のメチル３−ブロモメチルベンゾアート（２．
８０g、１２．２mmol）とアセトンシアノヒドリン
（１．５９ml、１８．３mmol）との溶液に室温で滴下し
た。反応を３日間撹拌し、溶媒を次に減圧下で除去し
た。得られた茶色の油状物を、酢酸エチル：ペンタン
（５０：５０）を溶離剤として使用したシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を透明な油状物（１．８０g）として与えた。
【０４３４】
【化１６８】
【０４３５】製造例５２ ３−（シアノメチル）安息香酸
【０４３６】
【化１６９】
【０４３７】水酸化ナトリウム（８２２mg、２０．６mm
ol）を、テトラヒドロフラン（６ml）と水（２ml）との
中の製造例５１の標題化合物（１．８０g、１０．３mmo
l）の溶液に室温で一度に加えた。反応を５時間撹拌
し、次に２Mの塩酸（２０ml）の上に注ぎ、水性層を、
ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧
下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（１．４５
g）として与えた。
【０４３８】
【化１７０】
【０４３９】製造例５３ メチル−４−（シアノメチル）ベンゾアート
【０４４０】
【化１７１】
【０４４１】製造例５１におけるものと同様の手順を使
用して、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾアートから
黄色の固体として収率７７％で得た。
【０４４２】
【化１７２】
【０４４３】製造例５４ ４−（シアノメチル）安息香酸
【０４４４】
【化１７３】
【０４４５】製造例５２におけるものと同様の手順を使
用して、製造例５３の標題化合物から黄色の固体として
収率９７％で得た。
【０４４６】
【化１７４】
【０４４７】製造例５５ ４−（シアノメチル）ベンズアミド
【０４４８】
【化１７５】
【０４４９】製造例５４の標題化合物（９．６６g、６
０mmol）をジクロロメタン（２５０ml）中に溶解させ、
０℃に冷却した。塩化オキサリル（５．３４ml、６１mm
ol）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（０．２５ml）を１滴ずつ加えた。反応を室温で２時間
撹拌し、次に減圧下で蒸発させて、黄色の固体を与え
た。この残留分をテトラヒドロフラン（１００ml）中に
溶解させ、０．８８アンモニア（５ml）を滴下した。さ
らに１０分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾別して、
標題化合物を白色の固体（６．７４g）として与えた。
【０４５０】
【化１７６】
【０４５１】製造例５６ Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド
【０４５２】
【化１７７】
【０４５３】フェニルアセトニトリル（２０g、１７０m
mol）と塩酸ヒドロキシルアミン（６０g、８５０mmol）
と炭酸ナトリウム（７１g、８５０mmol）とを、還流
下、メタノール（３００ml）と水（３００ml）との中で
５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、
ろ液を蒸発させ、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出
した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮し
て、標題化合物を白色の固体（１５．５g）として与え
た。
【０４５４】
【化１７８】
【０４５５】製造例５７〜６３ 以下の表の製造例の化合物：
【０４５６】
【化１７９】
【０４５７】を、製造例５６において説明したものと同
様の方法を使用して、対応する市販のニトリルから製造
した。
【０４５８】
【表４】
【０４５９】製造例６４ ２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−ヒド
ロキシエタンイミドアミド
【０４６０】
【化１８０】
【０４６１】製造例５６におけるものと同様の手順を使
用して、４−（シアノメチル）ベンゼンスルホンアミド
［J. Med. Chem., (1965), 8, 548］と塩酸ヒドロキシ
ルアミンとから固体として収率７％で得た。
【０４６２】
【化１８１】
【０４６３】製造例６５ ２−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−ヒド
ロキシエタンイミドアミド
【０４６４】
【化１８２】
【０４６５】製造例５６におけるものと同様の手順を使
用して、製造例５０の標題化合物と塩酸ヒドロキシルア
ミンとから固体として収率５２％で得た。
【０４６６】
【化１８３】
【０４６７】製造例６６ Ｎ−ヒドロキシ−２−｛３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル｝エタンイミドアミド
【０４６８】
【化１８４】
【０４６９】製造例５６におけるものと同様の手順を使
用して、製造例４９の標題化合物と塩酸ヒドロキシルア
ミンとから固体として収率２１％で得た。
【０４７０】
【化１８５】
【０４７１】製造例６７ ２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ
エタンイミドアミド
【０４７２】
【化１８６】
【０４７３】製造例５６におけるものと同様の手順を使
用して、２−（１−ベンゾフラン−５−イル）アセトニ
トリル［Chim. Ther. (1972), 7(4), 337］と塩酸ヒド
ロキシルアミンとから固体として収率３１％で得た。
【０４７４】
【化１８７】
【０４７５】製造例６８ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）アセトニトリ
ル
【０４７６】
【化１８８】
【０４７７】クロロアセトニトリル（１４．７ml、２３
４mmol）を、トルエン（２００ml）中の炭酸ナトリウム
（３２g、３００mmol）とアセチルピペラジン（３０g、
２３０mmol）との良く撹拌した懸濁液に徐々に加えた。
混合物を、還流下で３時間加熱した。反応を冷却し、ろ
過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた固体を酢酸
エチルから再結晶して、標題化合物を黄色の固体（１
８．６g）として与えた。
【０４７８】
【化１８９】
【０４７９】製造例６９ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−ヒドロ
キシエタンイミドアミド
【０４８０】
【化１９０】
【０４８１】ナトリウムメトキシド（６．６g、６７mmo
l）を、メタノール（２００ml）中の製造例６８の標題
化合物（１８．６g、１１１mmol）と塩酸ヒドロキシル
アミン（８．５g、１２２mmol）とに加えた。混合物
を、還流下で１５時間加熱した。反応を室温に冷却し、
ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白
色の固体（２３．８g）として与えた。
【０４８２】
【化１９１】
【０４８３】製造例７０ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（トリフルオロメト
キシ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４８４】
【化１９２】
【０４８５】ジクロロメタン（５ml）中の１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸
（２５０mg、１．０９mmol）を、ジイソプロピルエチル
アミン（０．２８ml、２．７０mmol）を用いて処理し
た。ジクロロメタン（５ml）中のビス（テトラメチレ
ン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフ
ァート（４１３mg、１．３１mmol）を加え、溶液を室温
で１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の製造例
６３の標題化合物（３０７mg、１．３１mmol）とジイソ
プロピルエチルアミン（０．２３ml、１．０９mmol）と
を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次に５
０℃に加熱して、溶液を濃縮した。ジオキサン（１０m
l）を加え、溶液を３時間、１２０℃に加熱した。反応
を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和水性
重炭酸ナトリウム溶液及び１Mのクエン酸溶液を用いて
洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、酢酸エチル：
ペンタン（２５：７５）を溶離剤として使用したシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を油状物（３０６mg）として与えた。
【０４８６】
【化１９３】
【０４８７】製造例７１ ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−ベンゾフラン−５−
イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４８８】
【化１９４】
【０４８９】製造例７０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例６７の標題化合物から透明な油状物とし
て収率４３％で得た。
【０４９０】
【化１９５】
【０４９１】製造例７２ ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４−クロロベンジル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペ
リジンカルボキシラート
【０４９２】
【化１９６】
【０４９３】製造例７０におけるものと同様の手順を使
用して、（４−クロロフェニル）アセトアミドキシム
［Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7), 833］から
透明な油状物として収率６３％で得た。
【０４９４】
【化１９７】
【０４９５】製造例７３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソブチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジンカルボ
キシラート
【０４９６】
【化１９８】
【０４９７】イソバレロニトリル（１４．１g、１７０m
mol）と塩酸ヒドロキシルアミン（６０g、８５０mmol）
とを、還流下、メタノール（３００ml）と水（３００m
l）との中で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、固体炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をろ過
した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３×）
を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブライ
ンを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減
圧下で濃縮して、白色の固体（１５．５g）を与えた。
別のフラスコ中で、ジクロロメタン（５ml）中の１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカ
ルボン酸（２５０mg、１．０９mmol）を、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．２８ml、２．７０mmol）を用いて
処理した。ジクロロメタン（５ml）中のビス（テトラメ
チレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホ
スファート（４１３mg、１．３１mmol）を溶液に加え、
室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の中
間体である白色の固体の一部分（１５０mg、１．３１mm
ol）とジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml、１．
０９mmol）とを加え、得られた溶液を室温で１６時間撹
拌し、次に５０℃に加熱して、溶液を濃縮した。ジオキ
サン（１０ml）を加え、溶液を３時間、１２０℃に加熱
した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈
し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液及び１Mのクエン酸
溶液を用いて洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、
酢酸エチル：ペンタン（２５：７５）を溶離剤として使
用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物を油状物（２０９mg）として与
えた。
【０４９８】
【化１９９】
【０４９９】製造例７４ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［２，５−ジフルオロベン
ジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−
１−ピペリジンカルボキシラート
【０５００】
【化２００】
【０５０１】製造例７０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例５９の標題化合物から透明な油状物とし
て収率３４％で得た。
【０５０２】
【化２０１】
【０５０３】製造例７５ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［３，５−ジフルオロベン
ジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−
１−ピペリジンカルボキシラート
【０５０４】
【化２０２】
【０５０５】製造例７０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例６０の標題化合物から透明な油状物とし
て収率２４％で得た。
【０５０６】
【化２０３】
【０５０７】製造例７６ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［２，６−ジフルオロベン
ジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−
１−ピペリジンカルボキシラート
【０５０８】
【化２０４】
【０５０９】製造例７０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例６１の標題化合物から透明な油状物とし
て収率３９％で得た。
【０５１０】
【化２０５】
【０５１１】製造例７７ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−メチルベンジル］−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペ
リジンカルボキシラート
【０５１２】
【化２０６】
【０５１３】製造例７３におけるものと同様の手順を使
用して、４−メチルベンジルシアニドから油状物として
収率６０％で得た。
【０５１４】
【化２０７】
【０５１５】製造例７８ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−トリフルオロメチル
ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０５１６】
【化２０８】
【０５１７】製造例７０におけるものと同様の手順を使
用して、（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトア
ミドキシム［Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7),
833］から透明な油状物として収率４９％で得た。
【０５１８】
【化２０９】
【０５１９】製造例７９ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０５２０】
【化２１０】
【０５２１】製造例７０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例６２の標題化合物から透明な油状物とし
て収率７３％で得た。
【０５２２】
【化２１１】
【０５２３】製造例８０ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピ
ペリジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５２４】
【化２１２】
【０５２５】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（１．２８g、６．０２mmol）を、ジクロロメタン／酢
酸（４０ml、１０％溶液）中の製造例７の標題化合物
（１．００g、４．０１mmol）と製造例３９の標題化合
物（１．０７g、４．４１mmol）との溶液に加えた。反
応混合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和炭酸
ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロ
メタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発
させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物
（１．０４g）として与えた。
【０５２６】
【化２１３】
【０５２７】製造例８１ （１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１
−フェニルプロピルアミン
【０５２８】
【化２１４】
【０５２９】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例８０
の標題化合物（５６０mg、１．１７mmol）の０℃の撹拌
中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ml）を加えた。反応
を室温に温め、９０分間撹拌した。混合物を次に濃縮
し、飽和炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、ジクロロ
メタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液
を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物（３１４
mg）として与えた。
【０５３０】
【化２１５】
【０５３１】製造例８２ ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛４−［（メチルスルホ
ニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０５３２】
【化２１６】
【０５３３】製造例４７の標題化合物（１０．０g、４
７mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（１６．５g、２３
８mmol）と炭酸ナトリウム（２５g、２３８mmol）と
を、還流下、メタノール（２００ml）と水（２００ml）
との中で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、
ろ過し、ろ液を蒸発させ、ジクロロメタン（３×）を用
いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを
用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下
で濃縮して、白色の固体（８．０g）を与えた。このア
ミドキシム（５．００g、２０．６mmol）の一部分と１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジン
カルボン酸（５．１８g、２２．６mmol）と１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ
ドヒドロクロリド（４．７１g、２４．６mmol）とを、
ジクロロメタン（１００ml）中で２時間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去し、茶色の油状物をジオキサン（５０m
l）中に溶解させ、還流下で５時間加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残留分を酢酸エチル（２００ml）中に溶
解させ、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を、
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を黄色の泡状物（３．４０g）として与えた。
【０５３４】
【化２１７】
【０５３５】製造例８３ Ｎ−（４−｛［５−（４−ピペリジニル）−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝フェニル）メ
タンスルホンアミドヒドロクロリド
【０５３６】
【化２１８】
【０５３７】製造例８２の標題化合物（３．２０g、
７．３３mmol）をメタノール性塩酸（１００ml、２．５
M）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去して、標題化合物を白色の固体（２．５０g）
として与えた。
【０５３８】
【化２１９】
【０５３９】製造例８４ ２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（４−フ
ルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル］−１−ピペリジニル｝−１−エタノン
【０５４０】
【化２２０】
【０５４１】製造例２１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例２０の標題化合物と製造例５７の標題化
合物とから油状物として収率１５％で得た。
【０５４２】
【化２２１】
【０５４３】製造例８５ ４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル］ピペリジン
【０５４４】
【化２２２】
【０５４５】製造例３７におけるものと同様の手順を使
用して、製造例８４の標題化合物から油状物として収率
７５％で得た。
【０５４６】
【化２２３】
【０５４７】製造例８６ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ベンジル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジンカルボキ
シラート
【０５４８】
【化２２４】
【０５４９】製造例２１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例１３の標題化合物と製造例５６の標題化
合物とから油状物として収率７２％で得た。
【０５５０】
【化２２５】
【０５５１】製造例８７ ５−（３−アゼチジニル）−３−ベンジル−１，２，４
−オキサジアゾール
【０５５２】
【化２２６】
【０５５３】製造例８１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例８６の標題化合物から油状物として収率
７２％で得た。
【０５５４】
【化２２７】
【０５５５】製造例８８ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−
［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５５６】
【化２２８】
【０５５７】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（１．２８g、６．０２mmol）を、ジクロロメタン／酢
酸（４０ml、１０％溶液）中の製造例７の標題化合物
（１．００g、４．０１mmol）と製造例８３の標題化合
物（１．６５g、４．４１mmol）との溶液に加えた。反
応混合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和炭酸
ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロ
メタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発
させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の
泡状物（１．３０g）として与えた。
【０５５８】
【化２２９】
【０５５９】製造例８９ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フ
ルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル
カルバメート
【０５６０】
【化２３０】
【０５６１】製造例８０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例７の標題化合物と製造例８５の標題化合
物とから油状物として収率８１％で得た。
【０５６２】
【化２３１】
【０５６３】製造例９０ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−（３−ベンジル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ア
ゼチジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５６４】
【化２３２】
【０５６５】製造例８０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例７の標題化合物と製造例８７の標題化合
物とから油状物として収率６４％で得た。
【０５６６】
【化２３３】
【０５６７】製造例９１ Ｎ−｛４−［（５−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３
−フェニルプロピル］−４−ピペリジニル｝−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］フェニル｝
メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【０５６８】
【化２３４】
【０５６９】製造例８８の標題化合物（１．２０g、
２．１０mmol）をメタノール性塩酸（３０ml、２．５
M）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去して、標題化合物を白色の固体（１．０４g）
として与えた。
【０５７０】
【化２３５】
【０５７１】製造例９２ （１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピ
ペリジニル｝−１−フェニルプロピルアミン
【０５７２】
【化２３６】
【０５７３】製造例８１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例８９の標題化合物から油状物として収率
８１％で得た。
【０５７４】
【化２３７】
【０５７５】製造例９３ （１Ｓ）−３−［３−（３−ベンジル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］−１
−フェニル−１−プロパンアミン
【０５７６】
【化２３８】
【０５７７】製造例８１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例９０の標題化合物から油状物として収率
９２％で得た。
【０５７８】
【化２３９】
【０５７９】製造例９４ エチル３−（｛［１−アミノ−２−フェニルエチリデ
ン］アミノ｝オキシ）−３−オキソプロパノアート
【０５８０】
【化２４０】
【０５８１】ジクロロメタン（５ml）中のエチルマロニ
ルクロリド（３．３０ml、２４mmol）の溶液を、ジクロ
ロメタン（４５ml）中の製造例５６の標題化合物（３．
３４g、２２mmol）とジイソプロピルエチルアミン
（４．２７ml、２４mmol）との１０℃の撹拌中の溶液に
滴下した。反応混合物を撹拌し、１時間にわたって室温
に温め、次にブラインを用いて洗浄し、減圧下で蒸発さ
せ、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤
として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物を泡状物（１．１５
g）として与えた。
【０５８２】
【化２４１】
【０５８３】製造例９５ ３−（｛［１−アミノ−２−フェニルエチリデン］アミ
ノ｝オキシ）−３−オキソプロパンニトリル
【０５８４】
【化２４２】
【０５８５】ジクロロメタン（１００ml）中の製造例５
６の標題化合物（１２．３g、８２mmol）の撹拌中の溶
液に、シアノ酢酸（６．９７g、８２mmol）と３−エチ
ル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミドヒドロクロリド（１５．７g、８２mmol）とを加え
た。反応混合物を、９６時間、室温で撹拌し、次にジク
ロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ブライ
ンを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減
圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテルと共に粉砕
して、標題化合物を淡黄色の固体（１．７１g）として
与えた。
【０５８６】
【化２４３】
【０５８７】製造例９６ ３−（｛［１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）
エチリデン］アミノ｝オキシ）−３−オキソプロパンニ
トリル
【０５８８】
【化２４４】
【０５８９】製造例９５におけるものと同様の手順を使
用して、製造例５７の標題化合物からオレンジ色の固体
として収率２８％で得た。
【０５９０】
【化２４５】
【０５９１】製造例９７ エチル２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）アセテート
【０５９２】
【化２４６】
【０５９３】ジオキサン（１１０ml）中の製造例９４の
標題化合物（８．０９g、３０mmol）の溶液を、還流下
で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存して
いる油状物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物
（４．８５g）として与えた。
【０５９４】
【化２４７】
【０５９５】製造例９８ エチル２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル］アセテート
【０５９６】
【化２４８】
【０５９７】ジクロロメタン（５０ml）中のエチルマロ
ニルクロリド（１５ml、１１０mmol）の溶液を、ジクロ
ロメタン（１５０ml）中の製造例５７の標題化合物（１
６．０g、１００mmol）とジイソプロピルエチルアミン
（２０ml、１１０mmol）との撹拌中の懸濁液に、氷浴で
冷却しながら滴下した。反応物を雰囲気温度で一晩撹拌
し、次に水を用いて洗浄し、濃縮してガムにした。
【０５９８】このガムをジオキサン（１５０ml）中に溶
解させ、還流下で１２時間加熱した。予備吸着シリカを
冷却した溶液に加え、これを濃縮し、ジクロロメタン：
メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を油状物（２２．８g）として与えた。
【０５９９】
【化２４９】
【０６００】製造例９９ ２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）アセトニトリル
【０６０１】
【化２５０】
【０６０２】製造例９７におけるものと同様の手順を使
用して、製造例９５の標題化合物から残留ジオキサン中
の油状物として得た。
【０６０３】
【化２５１】
【０６０４】製造例１００ ２−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル］アセトニトリル
【０６０５】
【化２５２】
【０６０６】製造例９７におけるものと同様の手順を使
用して、製造例９６の標題化合物から油状物として収率
５９％で得た。
【０６０７】
【化２５３】
【０６０８】製造例１０１ エチル１−ベンジル−４−（３−ベンジル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカル
ボキシラート
【０６０９】
【化２５４】
【０６１０】１−メチルピロリジン−２−オン（１０m
l）中の製造例９７の標題化合物（４．８５g、１９．７
mmol）の溶液を、１−メチルピロリジン−２−オン（３
０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、
２．４０g、６０mmol）の撹拌中の懸濁液に加えた。反
応混合物を、４５分間、室温で撹拌し、その後、ビス−
（２−クロロエチル）ベンジルアミンヒドロクロリド
（５．００g、１８．６mmol）とテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムブロミド（０．５０g、１．５mmol）とを加
えた。反応混合物を、２４時間、６０℃で撹拌し、次に
冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。各層を分離し、
有機相を、ブライン（３×）を用いて洗浄した。有機抽
出物を分離し、シリカゲル上に予備吸着させ、ジクロロ
メタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用し
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を油状物（４．７６g）として与え
た。
【０６１１】
【化２５５】
【０６１２】製造例１０２ エチル１−ベンジル−４−（３−ベンジル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカル
ボキシラート
【０６１３】
【化２５６】
【０６１４】製造例１０１におけるものと同様の手順を
使用して、製造例９８の標題化合物から油状物として収
率２２％で得た。
【０６１５】
【化２５７】
【０６１６】製造例１０３ １−ベンジル−４−（３−ベンジル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカルボニト
リル
【０６１７】
【化２５８】
【０６１８】製造例１０１におけるものと同様の手順を
使用して、製造例９９の標題化合物から油状物として収
率１０％で得た。
【０６１９】
【化２５９】
【０６２０】製造例１０４ １−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペ
リジンカルボニトリル
【０６２１】
【化２６０】
【０６２２】製造例１０１におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１００の標題化合物から油状物として
収率２２％で得た。
【０６２３】
【化２６１】
【０６２４】製造例１０５ エチル１−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４
−ピペリジンカルボキシラート
【０６２５】
【化２６２】
【０６２６】エタノール（２０ml）中の製造例１０２の
標題化合物（１．５０g、３．５０mmol）とメチルアミ
ン（テトラヒドロフラン中の２M溶液の２０ml、４０mmo
l）との溶液を、オートクレーブ中、１００℃で５時間
撹拌した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメ
タン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用した
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を油状物（２９５mg）として与えた。
【０６２７】
【化２６３】
【０６２８】製造例１０６ エチル４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６２９】
【化２６４】
【０６３０】ジクロロメタン（１ml）中の１−クロロエ
チルクロロホーメート（０．２８ml、２．６mmol）の溶
液を、ジクロロメタン（９ml）中の製造例１０１の標題
化合物（８２０mg、２mmol）の０℃の溶液に加えた。反
応混合物を、３時間、室温で撹拌し、次に溶媒を蒸発さ
せ、残存している油状物をメタノール（１０ml）中に溶
解させた。溶液を、還流下で１時間加熱した。溶液を冷
却し、シリカゲル上に予備吸着させ、減圧下で濃縮し、
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）を溶離剤として使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を油状物（１
９５mg）として与えた。
【０６３１】
【化２６５】
【０６３２】製造例１０７ ４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−４−ピペリジンカルボニトリル
【０６３３】
【化２６６】
【０６３４】製造例１０６におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１０３の標題化合物から油状物として
収率５９％で得た。
【０６３５】
【化２６７】
【０６３６】製造例１０８ ４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルボニ
トリル
【０６３７】
【化２６８】
【０６３８】製造例１０６におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１０４の標題化合物から油状物として
収率４４％で得た。
【０６３９】
【化２６９】
【０６４０】製造例１０９ ４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ピペリ
ジンカルボキサミド
【０６４１】
【化２７０】
【０６４２】製造例１０６におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１０５の標題化合物から油状物として
収率６８％で得た。
【０６４３】
【化２７１】
【０６４４】製造例１１０ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−
［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フ
ェニルプロピルカルバメート
【０６４５】
【化２７２】
【０６４６】製造例８０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例７の標題化合物と製造例１０８の標題化
合物とから油状物として収率５４％で得た。
【０６４７】
【化２７３】
【０６４８】製造例１１１ １−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］
−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルボ
ニトリル
【０６４９】
【化２７４】
【０６５０】製造例８１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例１１０の標題化合物から油状物として収
率６８％で得た。
【０６５１】
【化２７５】
【０６５２】製造例１１２ ベンジル１−［（３Ｓ）−３｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ｝−３−フェニルプロピル］−４−ピ
ペリジンカルボキシラート
【０６５３】
【化２７６】
【０６５４】製造例８０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例７の標題化合物とベンジル４−ピペリジ
ンカルボキシラートとから油状物として収率６７％で得
た。
【０６５５】
【化２７７】
【０６５６】製造例１１３ ベンジル１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプ
ロピル］−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６５７】
【化２７８】
【０６５８】製造例８１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例１１２の標題化合物から油状物として収
率８８％で得た。
【０６５９】
【化２７９】
【０６６０】製造例１１４ ベンジル１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボ
ニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリ
ジンカルボキシラート
【０６６１】
【化２８０】
【０６６２】ジクロロメタン（２００ml）中の製造例１
１３の標題化合物（１０．３g、２９．２mmol）の溶液
を、ジイソプロピルエチルアミン（５．７２ml、３２．
１mmol）とシクロブタンカルボニルクロリド（３．６６
ml、３２．１mmol）とを用いて処理した。混合物を、室
温、窒素下で１８時間撹拌し、次に、炭酸ナトリウム溶
液を用いて希釈し、ジクロロメタン（２×）を用いて抽
出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９９：
１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物（４．６
３g）を与えた。
【０６６３】
【化２８１】
【０６６４】製造例１１５ １−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）ア
ミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリジンカル
ボン酸
【０６６５】
【化２８２】
【０６６６】エタノール（３００ml）中の製造例１１４
の標題化合物（７．６３g、１７．６mmol）の溶液を、
１気圧で１２時間、室温で、炭素担持１０％パラジウム
を触媒（７００mg）として使用して水素化した。この触
媒を、ガラス繊維フィルターを通したろ過によって除去
し、次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白
色の結晶（６．０４g）として与えた。
【０６６７】
【化２８３】
【０６６８】製造例１１６ １−ベンジル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−４−イル）ピペリジン
【０６６９】
【化２８４】
【０６７０】１−ベンジル−４−ピペリジンアミン（６
１７mg、３．２５mmol）を、トルエン（３０ml）中のＮ
−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ，Ｎ
−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（５５０mg、３．９
０mmol）［J.Am.Chem.Soc, (1995), 117(22), 5951］と
ｐ−トルエンスルホン酸（６２mg、０．３３mmol）との
溶液に加えた。反応混合物を、２４時間、室温で撹拌
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメ
タン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：
０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白
色の固体（５６０mg）として与えた。
【０６７１】
【化２８５】
【０６７２】製造例１１７ １−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０６７３】
【化２８６】
【０６７４】Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬（１１．６９g、
２８．９mmol）を、テトラヒドロフラン（１００ml）中
のＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アセトアミ
ド（６．１g、２６．３mmol）［J.Med.Chem, (1996), 3
9(19), 3769］の溶液に加えた。反応混合物を、室温で
１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を、
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
３：７：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の
油状物（２．８g）を与えた。
【０６７５】アセチルヒドラジド（９１９mg、１２．４
mmol）を、ブタノール（５０ml）中の中間体チオアミド
と酸化第二水銀（２．４４g、１１．３mmol）との溶液
に加えた。反応混合物を還流下で２４時間加熱し、次に
冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し
た。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメ
タン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：
０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（１．８０g）を与えた。
【０６７６】
【化２８７】
【０６７７】製造例１１８〜１１９ 以下の表の製造例の化合物：
【０６７８】
【化２８８】
【０６７９】を、製造例１１７において説明したものと
同様の方法を使用して、対応するヒドラジドから製造し
た。
【０６８０】
【表５】
【０６８１】製造例１２０ ４−（３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０６８２】
【化２８９】
【０６８３】製造例１１９の標題化合物（１．００g、
３．００mmol）をエタノール（３０ml）中に溶解させ、
炭素担持２０％w／w水酸化パラジウム（５００mg）とギ
酸アンモニウム（０．９５g、１５．０mmol）とを加え
た。反応を還流下で１時間加熱し、冷却し、Ａｒｂｏｃ
ｅｌ（登録商標）のプラグを通してろ過した。ろ液を減
圧下で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（８０：２０：１）を溶離剤と
して使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物（４０
０mg）として与えた。
【０６８４】
【化２９０】
【０６８５】製造例１２１ ４−（３−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０６８６】
【化２９１】
【０６８７】製造例１２０におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１１８の標題化合物から油状物として
収率６６％で得た。
【０６８８】
【化２９２】
【０６８９】製造例１２２ １−ベンジル−Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチ
リデン］−４−ピペリジンカルボキサミド
【０６９０】
【化２９３】
【０６９１】Ｎ−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサ
ミド（２．４９g、１１．４mmol）［J.A.C.S. (1997),
99(6), 1858］とジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（１０ml）との混合物を１７０℃に加熱し、溶媒を
連続的に除去し、混合物を１０分間撹拌した。反応を次
に１２０℃に冷却し、９０分間撹拌し、続いてさらに１
８時間、室温で撹拌した。得られた結晶を濾別し、ペン
タンを用いて洗浄して、標題化合物を白色の結晶（１．
７５g）として与えた。
【０６９２】
【化２９４】
【０６９３】製造例１２３ １−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−５−イル）ピペリジン 及び製造例１２４ １−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０６９４】
【化２９５】
【０６９５】製造例１２２から得た標題化合物（１．８
９g、６．９１mmol）を、酢酸（２０ml）中のメチルヒ
ドラジン（０．４ml、７．６０mmol）の溶液に加えた。
反応混合物を、９２℃に４時間加熱し、溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留分を、炭酸水素ナトリウムを使用して
塩基性化し、生成物を、酢酸エチル（×４）を用いて抽
出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸
発させて、標題化合物を油状物（２．７４g）として与
えた。
【０６９６】
【化２９６】
【０６９７】製造例１２５ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルボニル）−１−ピペ
リジンカルボキシラート
【０６９８】
【化２９７】
【０６９９】クロロギ酸エチル（４．６ml、４８．３mm
ol）を、ジクロロメタン（１００ml）中の１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸
（１g、４３．６mmol）の０℃で撹拌中の溶液に徐々に
加えた。トリエチルアミン（７．６ml、５２．３mmol）
を、撹拌しながら２分間にわたって加えた。０．８８ア
ンモニア溶液（４０ml）を加え、混合物を撹拌しながら
室温に温めた。混合物を、水、１Mのクエン酸溶液及び
ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体
（８．９４g）として与えた。
【０７００】
【化２９８】
【０７０１】製造例１２６ ｔｅｒｔ−ブチル４−［エトキシ（イミノ）メチル］−
１−ピペリジンカルボキシラート
【０７０２】
【化２９９】
【０７０３】ジクロロメタン（３０ml）中の製造例１２
５の標題化合物（２．８０g、１２．２mmol）の溶液
を、ジクロロメタン（２０ml）中のトリエチルオキソニ
ウムヘキサフルオロホスファート（３．３０g、１３．
３mmol）に室温で徐々に加え、得られた混合物を室温で
一晩撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液を用
いて塩基性化し、次にジクロロメタン（×２）を用いて
抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を濃厚な黄色
の油状物（２．９０g）として与えた。
【０７０４】
【化３００】
【０７０５】製造例１２７ ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカ
ルボキシラート
【０７０６】
【化３０１】
【０７０７】フェニルアセチルクロリド（２．２６ml、
１７．０mmol）を、トルエン（２６ml）中の製造例１２
６の標題化合物（４．００g、１５．６mmol）とトリエ
チルアミン（２．５ml、１．６０mmol）との溶液に加
え、室温で９０分間撹拌した。ヒドラジン一水和物
（０．９１ml、１９．０mmol）を加え、反応混合物を室
温で１５時間撹拌した。混合物を酸性化するために１M
のクエン酸溶液を加え、酢酸エチル（×３）を用いて抽
出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発し
た。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９９：
１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．７
０g）を与えた。
【０７０８】
【化３０２】
【０７０９】製造例１２８ ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ベンジル−１−メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピ
ペリジンカルボキシラート
【０７１０】
【化３０３】
【０７１１】トルエン（２０ml）中の製造例１２６の標
題化合物（２．９０g、１１．３０mmol）とトリエチル
アミン（１．７ml、１２．３mmol）との溶液を、フェニ
ルアセチルクロリド（１．６ml、１２．１mmol）を用い
て処理し、室温で１時間撹拌した。メチルヒドラジン
（０．６６ml、１２．５mmol）を滴下し、混合物を室温
で５時間撹拌した。混合物を酸性化するために１Mのク
エン酸溶液を加え、酢酸エチル（×３）を用いて抽出し
た。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色
の油状物を与えた。ジクロロメタン：メタノール（９
９：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによるこの残留分の精製は、標題化
合物（１．１０g）を与えた。
【０７１２】
【化３０４】
【０７１３】製造例１２９ ４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）ピペリジントリフルオロアセテート
【０７１４】
【化３０５】
【０７１５】ジクロロメタン（５ml）中の製造例１２７
の標題化合物（５３０mg、１．５０mmol）の０℃の溶液
を、トリフルオロ酢酸（１ml）を用いて処理し、室温で
３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン
（２０ml）を加え、減圧下で除去して、標題化合物を黄
色の油状物（１．０９g）として与えた。
【０７１６】
【化３０６】
【０７１７】製造例１３０ ４−（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジン
【０７１８】
【化３０７】
【０７１９】製造例８１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例１２８の標題化合物から油状物として収
率４６％で得た。
【０７２０】
【化３０８】
【０７２１】製造例１３１ ベンジル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ヒドラジノ］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０７２２】
【化３０９】
【０７２３】ベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカル
ボキシラート（１０．０g、４２．９mmol）とｔｅｒｔ
−ブチル−１−ヒドラジンカルボキシラート（５．７０
g、４２．９mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（１３．６g、６４．１mmol）とを一緒に、４時
間、室温で、ジクロロメタン／酢酸（４０ml、１０％溶
液）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分
を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸
エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化
合物を無色のガム（１４．２g）として与えた。
【０７２４】
【化３１０】
【０７２５】製造例１３２ ベンジル４−ヒドラジノ−１−ピペリジンカルボキシラ
ート
【０７２６】
【化３１１】
【０７２７】ジクロロメタン（２５０ml）中の製造例１
３１の標題化合物（１．００g、３７．８mmol）を０℃
で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（３０ml、３９０mm
ol）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、室温に温め
た。溶媒を減圧下で除去した。残留分を、飽和炭酸ナト
リウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（×
４）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）の溶離剤を使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を無色のガム（４．２５g）として与えた。
【０７２８】
【化３１２】
【０７２９】製造例１３３ ベンジル４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシラー
ト
【０７３０】
【化３１３】
【０７３１】フェニルアセトイミダート（２．０g、１
０．８mmol）と製造例１３２の標題化合物（３．１g、
１０．８mmol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中、
室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分
を、還流下で２時間、オルトギ酸トリエチル（５０ml）
中で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留分を酢酸
エチル中に溶解させ、水（×２）を用いて洗浄した。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発さ
せて、油状物を与え、これを放置して急速に結晶させ
た。残留分を、酢酸エチルからの再結晶によって精製し
て、標題化合物を白色の固体（１．７３g）として与え
た。
【０７３２】
【化３１４】
【０７３３】製造例１３４ ４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−４−イル）ピペリジン
【０７３４】
【化３１５】
【０７３５】製造例１２０におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１３３の標題化合物から油状物として
収率８８％で得た。
【０７３６】
【化３１６】
【０７３７】製造例１３５ メチル４−（２−イミノ−２−メトキシエチル）ベンゾ
アート
【０７３８】
【化３１７】
【０７３９】アセトニトリル（２００ml）中のメチル４
−（ブロモメチル）ベンゾアート（５．００g、２１．
８mmol）とアセトンシアノヒドリン（３ml、３２．７mm
ol）との室温で撹拌中の溶液に、１，１，３，３−テト
ラメチルグアニジン（５．８ml、４５．８mmol）を加
え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
た。残留分をジエチルエーテル（×３）と共に粉砕し、
ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を、シリカ
のパッドを通したろ過によって精製し、ジエチルエーテ
ルを用いて溶出して、無色の油状物（４．０g）を与え
た。この油状物を２００mlのジエチルエーテル中に溶解
させ、０℃で撹拌しながら、ガス状塩化水素を飽和する
まで溶液を通して通気した。メタノール（１．５ml、３
７．２mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を
使用して塩基性化し、ジクロロメタン（×３）を用いて
抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の油状
物（４．２０g）として与えた。
【０７４０】
【化３１８】
【０７４１】製造例１３６ ナトリウム４−｛［１−（１−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニル
プロピル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル］メチル｝ベンゾアート
【０７４２】
【化３１９】
【０７４３】製造例１３２の標題化合物（３．５０g、
１４．０４mmol）と製造例１３５の標題化合物（２．９
０g、１４．０４mmol）とを一緒に、１時間、室温、メ
タノール（５０ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去
した。残留分をオルトギ酸トリエチル（５０ml）中に溶
解させ、還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去
し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９５：５：０．５）の溶離剤を使用したシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。残留分（４．００g、９．１８mmol）とギ酸アンモ
ニウム（４．００g、８２．４９mmol）と炭素担持２０
％w／w水酸化パラジウム（４００mg）とを、還流下で３
０分間、エタノール（１００ml）中で加熱した。混合物
をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を
減圧下で蒸発させた。
【０７４４】残留分（２．５０g、８．３２mmol）と製
造例７の標題化合物（２．００g、８．３２mmol）と水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５０g、１
２．４８mmol）とを、室温で１時間、ジクロロメタン：
酢酸（３０ml、１０％）中で撹拌した。溶媒を減圧下で
蒸発させ、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて
塩基性化し、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し
た。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：
メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２
５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、泡状物（２．５０
g）として与えた。残留分（１．００g、１．８７mmol）
と水酸化ナトリウム（１５０mg、３．７４mmol）とを、
２時間、５０℃で、ジオキサン：水（５：１）の混合物
中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体
（９９３mg）を与えた。
【０７４５】
【化３２０】
【０７４６】製造例１３７ Ｎ−｛４−［（１−｛１−［１−（ベンジルオキシ）ビ
ニル］−４−ピペラジニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）メチル］フェニル｝メタンスルホ
ンアミド
【０７４７】
【化３２１】
【０７４８】製造例１３１の標題化合物（１．９０g、
９．０４mmol）を、室温、ジエチルエーテル：メタノー
ル（１００ml、４：１）中で撹拌しながら、塩化水素ガ
スを飽和するまで溶液を通して通気した。混合物を１６
時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、飽和
炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタ
ン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
【０７４９】別のフラスコ中で、製造例４７の標題化合
物（１．００g、４．７６mmol）を２０mlのジエチルエ
ーテル中に溶解させ、０℃で撹拌しながら、ガス状塩化
水素を飽和するまで溶液を通して通気した。メタノール
（１．５ml、３７．２mmol）を加え、混合物を１時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナ
トリウム溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタン
（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。未精製
のヒドラジン（５９５mg、２．４６mmol）と中間体アミ
ドキシム（６００mg、２４１mmol）とを一緒に、室温で
３時間、４０mlのメタノール中で撹拌した。溶媒を減圧
下で除去した。残留分をオルト酢酸トリエチル（３０m
l）中に溶解させ、還流下で３０分間加熱した。溶媒を
減圧下で除去した。残留分を、ジクロロメタン：メタノ
ール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離
剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標題化合物を泡状物（５６０m
g）として与えた。
【０７５０】
【化３２２】
【０７５１】製造例１３８ ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−
［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０７５２】
【化３２３】
【０７５３】製造例１３７の標題化合物（５００mg、
１．０６mmol）とギ酸アンモニウム（５００mg、７．９
３mmol）と炭素担持２０％w／w水酸化パラジウム（５０
mg）とを、還流下、エタノール（２０ml）中で、ガス発
生が止むまで加熱した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録
商標）を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残
留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモ
ニア（９０：１０：１〜８０：２０：４）の勾配溶離を
使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。残留分（３００mg、０．８９mmol）と製
造例７の標題化合物（２２２mg、０．８８mmol）と水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８５mg、１．３
４mmol）とを一緒に、室温で３０分間、ジクロロメタ
ン：酢酸（３０ml、１０％）の混合物中で撹拌した。溶
媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶
液を用いて塩基性化し、酢酸エチル（３×）を用いて抽
出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体
（４０７mg）として与えた。
【０７５４】
【化３２４】
【０７５５】製造例１３９ ベンジル４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジンカ
ルボキシラート
【０７５６】
【化３２５】
【０７５７】塩化水素ガスを、メタノール（５０ml）中
の製造例１３１の標題化合物（３．００g、８．５９mmo
l）の溶液を通して、０℃で１時間通気した。溶媒を減
圧下で除去し、残留分をジクロロメタン（５０ml）中に
溶解させ、トリエチルアミン（２．５１ml、１８．００
mmol）とフェニルアセトイミダートヒドロクロリド
（１．５９g、８．５９mmol）とを加えた。反応を室温
で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留分をオル
ト酢酸トリエチル（２０ml）中に溶解させ、還流下で１
２時間加熱した。反応を冷却し、溶媒を減圧下で除去
し、得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタノ
ール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離
剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物
（２．２０g）として与えた。
【０７５８】
【化３２６】
【０７５９】製造例１４０ ４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ピペリジン
【０７６０】
【化３２７】
【０７６１】製造例１２０におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１３９の標題化合物から油状物として
収率１００％で得た。
【０７６２】
【化３２８】
【０７６３】製造例１４１ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル
−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピルカ
ルバメート
【０７６４】
【化３２９】
【０７６５】製造例８０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例７の標題化合物と製造例１４０の標題化
合物とから油状物として収率５９％で得た。
【０７６６】
【化３３０】
【０７６７】製造例１４２ （１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペ
リジニル］−１−フェニル−１−プロパンアミン
【０７６８】
【化３３１】
【０７６９】製造例１４１の標題化合物（１．７０g、
３．５０mmol）をメタノール性塩酸（３０ml、２．５
M）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去して、飽和炭酸ナトリウムを加えた。水性層
を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わせた
有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧
下で蒸発させて、標題化合物を透明な油状物（１．４０
g）として与えた。
【０７７０】
【化３３２】
【０７７１】製造例１４３ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼ
チジンカルボキサミド
【０７７２】
【化３３３】
【０７７３】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１７７mg、
０．９３mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の製造
例１３の標題化合物（１８６mg、０．９３mmol）と製造
例１４２の標題化合物（３００mg、０．７６mmol）との
撹拌中の溶液に加えた。１時間後、トリフルオロ酢酸
（５ml）を加え、反応を１２時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、得られた油状物を、シリカのカラムの上に
直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、
標題化合物を白色の泡状物（２００mg）として与えた。
【０７７４】
【化３３４】
【０７７５】製造例１４４ １−ベンジルＮ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミ
ド
【０７７６】
【化３３５】
【０７７７】Ｎ−ベンジル４−ピペリジンカルボン酸
（５．００g、２２．８mmol）と１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロク
ロリド（５．２５g、２７．４mmol）と１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（３．８４g、２５．１mmo
l）とを、ジクロロメタン（１００ml）中のメチルアミ
ン（テトラヒドロフラン中の２．０M溶液の１１．４m
l、２２．８mmol）の溶液に加えた。混合物を、１時
間、室温で撹拌し、次に、ジクロロメタンと水とに分配
した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、淡黄
色の固体（３．５０g）を与えた。
【０７７８】
【化３３６】
【０７７９】製造例１４５ １−ベンジル−４−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０７８０】
【化３３７】
【０７８１】Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（６．７６g、
１６．７mmol）を、トルエン（１００ml）中の製造例１
４４の標題化合物（３．５０g、１５．２mmol）の溶液
に一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合
物をシリカゲルの短いプラグを通してろ過し、ジクロロ
メタン（１００ml）を用いて洗浄し、溶媒を減圧下で除
去して、黄色の泡状物（５．００g）を与えた。泡状物
をｎ−ブタノール（１００ml）中に溶解させ、酸化水銀
（ＩＩ）（４．８１g、２２．２mmol）とフェニル酢酸
ヒドラジド（phenylacetic hydrazide）（３．０２g、
２０．２mmol）とを加えた。反応を還流下で１２時間加
熱し、冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のプラグを
通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を淡黄色の油状物（０．８５g）として与えた。
【０７８２】
【化３３８】
【０７８３】製造例１４６ ４−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０７８４】
【化３３９】
【０７８５】製造例１２０におけるものと同様の手順を
使用して、製造例１４５の標題化合物から油状物として
収率４１％で得た。
【０７８６】
【化３４０】
【０７８７】製造例１４７ ｛１−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピ
ペリジニル｝メタノール
【０７８８】
【化３４１】
【０７８９】水素化ホウ素ナトリウム（１６０mg、４．
２０mmol）を、メタノール（１５ml）中の製造例１０２
の標題化合物（１．３５g、３．５３mmol）の撹拌中の
溶液に加え、反応物を雰囲気温度で２時間撹拌した。メ
タノールを減圧下で蒸発させ、残留分を、ジクロロメタ
ンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃
縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９０：１０：１）を溶離剤として使用し
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を油状物（８６０mg）として与え
た。
【０７９０】
【化３４２】
【０７９１】製造例１４８ １−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メ
トキシメチル）ピペリジン
【０７９２】
【化３４３】
【０７９３】無水アセトニトリル（８ml）中の製造例１
４７の標題化合物（４９５mg、１．３１mmol）の撹拌中
の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８４mg、
１．５６mmol）とメチルトシラート（２９６mg、１．５
６mmol）とを加え、この溶液を雰囲気温度で５日間撹拌
した。溶液を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を
分離し、減圧下で濃縮し、メタノール：ジクロロメタン
（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を油状物（２７０mg）として与えた。
【０７９４】
【化３４４】
【０７９５】製造例１４９ ４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル］−４−（メトキシメチル）
ピペリジン
【０７９６】
【化３４５】
【０７９７】１−クロロエチルクロロホーメート（０．
９６ml、０．８７mmol）を、ジクロロメタン（５ml）中
の製造例１４８の標題化合物（２６５mg、０．６７mmo
l）の溶液に加えた。反応混合物を、２４時間、雰囲気
温度で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残存している油
状物をメタノール（５ml）中に溶解させ、反応混合物を
還流下で２時間加熱した。シリカゲルを、冷却した溶液
に加え、これを減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタ
ノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶
離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物をガム（１６０m
g）として与えた。
【０７９８】
【化３４６】
【０７９９】製造例１５０ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フ
ルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル］−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニ
ル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０８００】
【化３４７】
【０８０１】製造例８０におけるものと同様の手順を使
用して、製造例７の標題化合物と製造例１４９の標題化
合物とから油状物として収率９３％で得た。
【０８０２】
【化３４８】
【０８０３】製造例１５１ （１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベンジル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−
（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニ
ル−１−プロパンアミン
【０８０４】
【化３４９】
【０８０５】製造例８１におけるものと同様の手順を使
用して、製造例１５０の標題化合物から油状物として収
率９８％で得た。
【０８０６】
【化３５０】
【０８０７】実施例１ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサ
ミド
【０８０８】
【化３５１】
【０８０９】製造例３９の標題化合物（２００mg、０．
８２mmol）と製造例８の標題化合物（２８５mg、１．２
３mmol）とを、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（２０９mg、０．９８mmol）と一緒に、ジクロロメタ
ン：酢酸（１０ml、１０％）中で４時間、室温で撹拌し
た。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物を、
ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有
機層を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物
を、酢酸エチル：メタノール（９５：５）を溶離剤とし
て使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、次に、塩化水素ガスで飽和させたジエチ
ルエーテル中に溶解させた。蒸発乾固によって、標題化
合物を塩酸塩（６０mg）として与えた。
【０８１０】
【化３５２】
【０８１１】実施例２ Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル］プロピ
ル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８１２】
【化３５３】
【０８１３】製造例１１６の標題化合物（５６０mg、
２．３１mmol）をエタノール（２０ml）中に溶解させ、
炭素担持２０％w／w水酸化パラジウム（５００mg）とギ
酸アンモニウム（７２８mg、１１．５mmol）とを加え
た。反応を還流下で１時間加熱し、冷却し、Ａｒｂｏｃ
ｅｌ（登録商標）のプラグを通してろ過した。ろ液を減
圧下で濃縮してから、得られた油状物と製造例３の標題
化合物とを使用し、実施例１と同様の方法を使用して、
標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の
泡状物（５０mg）として与えた。
【０８１４】
【化３５４】
【０８１５】実施例３〜５ 一般式：
【０８１６】
【化３５５】
【０８１７】を有する以下の表の実施例の化合物を、実
施例２と同様の方法を使用して、製造例３の標題化合物
と対応するベンジルアミンとから製造した。
【０８１８】
【表６】
【０８１９】１＝塩酸塩として得られた生成物実施例６ Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジ
ニル］プロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８２０】
【化３５６】
【０８２１】エタノール（２０ml）中の製造例２１の標
題化合物（５６６mg、２．２７mmol）と水酸化ナトリウ
ム（１３６mg、３．４１mmol）との混合物を、２時間、
室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この中間体
と製造例３の標題化合物とを次に使用し、実施例１と同
様の方法を使用して、標題化合物を製造した。反応混合
物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニ
ア（９８：２：０．２５）を使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をメ
タノール性塩酸（３ml、２．５M）中に溶解させ、溶媒
を減圧下で除去して、標題化合物（８５mg）を与えた。
【０８２２】
【化３５７】
【０８２３】実施例７ Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（３−フェニル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジ
ニル］プロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８２４】
【化３５８】
【０８２５】製造例３の標題化合物と製造例３７の標題
化合物とを使用し、実施例１と同様の方法を使用して、
標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．
２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２１
８mg）を与えた。
【０８２６】
【化３５９】
【０８２７】実施例８〜１５ 一般式：
【０８２８】
【化３６０】
【０８２９】を有する以下の表の実施例の化合物を、実
施例１と同様の方法を使用して、製造例３の標題化合物
と対応するアミンとから製造した。
【０８３０】
【表７】
【０８３１】
【表８】
【０８３２】１＝塩酸塩として得られた生成物実施例１６ Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−２−
シクロプロピルアセトアミド
【０８３３】
【化３６１】
【０８３４】水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロ
ロメタン中の１．０M溶液の４２．１ml、４２．１mmo
l）を、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例１２の
標題化合物（５．７g、１９．１mmol）の−７８℃の溶
液に滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、
次に、−７８℃に予め冷却したメタノール（５ml）を加
えた。混合物を室温に温め、２Mの塩酸、水及びブライ
ンを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶
媒を減圧下で蒸発させて、アルデヒドを黄色の油状物
（３．３g）として与えた。この油状物（４８５mg、
１．８１mmol）と製造例３９の標題化合物（４２０mg、
１．８１mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（５７８mg、２．７３mmol）とを一緒に、７２時間、
室温で、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で
撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エ
チル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に
水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（７００mg、１．
４２mmol）を、１時間、室温で、ジクロロメタン（１４
ml）とトリフルオロ酢酸（１４ml）との中で撹拌した。
溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和水性重炭酸
ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン
（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９７：３：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残
留分の一部分（１００mg、０．２５mmol）と２−シクロ
プロピル酢酸（２８mg、０．２８mmol）と１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．３mmol）と
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カ
ルボジイミドヒドロクロリド（６３mg、０．３３mmol）
とトリエチルアミン（４６μl、０．３３mmol）とを、
２時間、室温でジクロロメタン（２０ml）中で撹拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中
に溶解させ、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残留分を、ジクロロ
メタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：
０．２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を
油状物（９７mg）として与えた。
【０８３５】
【化３６２】
【０８３６】実施例１７ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−メチルベンジ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１
−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタ
ンカルボキサミド
【０８３７】
【化３６３】
【０８３８】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７７
の標題化合物（２００mg、０．５６mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で
１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分
を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに
分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて
抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１３１m
g、０．５１mmol）と製造例８の標題化合物（１３０m
g、０．５６mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（１６２mg、０．７６mmol）とを、ジクロロメタ
ン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌し
た。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用い
て塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を
用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用い
て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸
発させた。残留分を、分取ＨＰＣＬ（phenomonex magel
lenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル
１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物
（３８mg）を与えた。
【０８３９】
【化３６４】
【０８４０】実施例１８ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−トリフルオロ
メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピ
ル）シクロブタンカルボキサミド
【０８４１】
【化３６５】
【０８４２】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７８
の標題化合物（２２１mg、０．５４mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で
１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分
を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに
分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて
抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１６４m
g、０．５３mmol）と製造例８の標題化合物（１３４m
g、０．５８mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（１６８mg、０．７０mmol）とを、ジクロロメタ
ン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌し
た。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用い
て塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を
用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用い
て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸
発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magel
lenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル
１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物
（４０mg）を与えた。
【０８４３】
【化３６６】
【０８４４】実施例１９ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェ
ニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド（UK-38329
0-51）
【０８４５】
【化３６７】
【０８４６】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７９
の標題化合物（２５８mg、０．６７mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で
１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分
を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに
分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて
抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１７５m
g、０．４４mmol）と製造例８の標題化合物（１１３m
g、０．４９mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（１４１mg、０．６６mmol）とを、ジクロロメタ
ン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌し
た。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用い
て塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を
用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用い
て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸
発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magel
lenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル
１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物
（３１mg）を与えた。
【０８４７】
【化３６８】
【０８４８】実施例２０ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（３，５−ジフルオ
ロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シ
クロブタンカルボキサミド
【０８４９】
【化３６９】
【０８５０】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７５
の標題化合物（１００mg、０．２６mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で
１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分
を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに
分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて
抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（６９mg、
０．２５mmol）と製造例８の標題化合物（６３mg、０．
２７mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（７９mg、０．３７mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸
（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応混
合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化
した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出
し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC
18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル １：１
９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（３９m
g）を与えた。
【０８５１】
【化３７０】
【０８５２】実施例２１ Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］シクロ
ブタンカルボキサミド
【０８５３】
【化３７１】
【０８５４】水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロ
ロメタン中の１．０M溶液の４２．１ml、４２．１mmo
l）を、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例１２の
標題化合物（５．７g、１９．１mmol）の−７８℃の溶
液に滴下した。反応混合物を７８℃で１時間撹拌し、次
に、−７８℃に予め冷却したメタノール（５ml）を加え
た。混合物を室温に温め、２Mの塩酸、水及びブライン
を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒
を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油状物
（３．３g）として与えた。この油状物（４８５mg、
１．８１mmol）と製造例３９の標題化合物（４２０mg、
１．８１mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（５７８mg、２．７３mmol）とを一緒に、７２時間、
室温で、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で
撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エ
チル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に
水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（７００mg、１．
４２mmol）を、１時間、室温で、ジクロロメタン（１４
ml）とトリフルオロ酢酸（１４ml）との中で撹拌した。
溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和水性炭酸ナ
トリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３
×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
７：３：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分
の一部分（１００mg、０．２５mmol）とシクロブタンカ
ルボン酸（２８mg、０．２８mmol）と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．３mmol）と１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ
ジイミドヒドロクロリド（６３mg、０．３３mmol）とト
リエチルアミン（４６μl、０．３３mmol）とを、２時
間、室温でジクロロメタン（２０ml）中で撹拌した。溶
媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解
させ、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、ろ過し、蒸発させた。残留分を、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．
２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム
として与え、これを放置して凝固させた（１０８mg）。
【０８５５】
【化３７２】
【０８５６】実施例２２ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルス
ルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェ
ニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８５７】
【化３７３】
【０８５８】メタノール（１００ml）と水（１００ml）
との中の製造例４７の標題化合物（６．５０g、３０．
９mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（１０．７g、１５
４mmol）と炭酸ナトリウム（１６．３g、１５４mmol）
とを、還流下で５時間加熱した。反応を冷却し、ろ過
し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水
性層を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わ
せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減
圧下で蒸発させて、淡いオレンジ色の固体を与えた。こ
の固体とカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９
７mmol）とを次に、既に室温で１時間撹拌済みの、ＤＭ
Ｆ（２ml）中のカルボニルジイミダゾール（１５８mg、
０．９７mmol）と製造例１１５の標題化合物との溶液に
加えた。反応を１１５℃で６時間加熱し、室温に冷却
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を淡いオレンジ色の油状物として与え、これを
水／アクリロニトリルから凍結乾燥して、淡いオレンジ
色の泡状物（４３mg）を与えた。
【０８５９】
【化３７４】
【０８６０】実施例２３ ４−｛［５−（１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチル
カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−
ピペリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル］メチル｝ベンズアミド
【０８６１】
【化３７５】
【０８６２】メタノール（１００ml）と水（１００ml）
との中の製造例５５の標題化合物（７．００g、４３．
８mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（１５．２g、２１
８mmol）と炭酸ナトリウム（２３．１g、２１８mmol）
とを、還流下で５時間加熱した。反応を冷却し、ろ過
し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水
性層を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わ
せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減
圧下で蒸発させて、淡いオレンジ色の固体を与えた。こ
の固体とカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９
７mmol）とを次に、既に室温で１時間撹拌済みの、ＤＭ
Ｆ（２ml）中のカルボニルジイミダゾール（１５８mg、
０．９７mmol）と製造例１１５の標題化合物との溶液に
加えた。反応を１１５℃で６時間加熱し、室温に冷却さ
せ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を透明な油状物として与え、これを水／アクリ
ロニトリルから凍結乾燥して、白色の固体（１２mg）を
与えた。
【０８６３】
【化３７６】
【０８６４】実施例２４ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオ
ロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シ
クロブタンカルボキサミド
【０８６５】
【化３７７】
【０８６６】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７４
の標題化合物（１４２mg、０．３７mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、
飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配
した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出
した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１０７mg、
０．３８mmol）と製造例８の標題化合物（９７mg、０．
４２mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（１２２mg、０．５９mmol）とを、ジクロロメタン：酢
酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応
混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性
化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽
出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18
（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル １：１９
〜１９：１）によって精製して、標題化合物（９mg）を
与えた。
【０８６７】
【化３７８】
【０８６８】実施例２５ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シ
クロブタンカルボキサミド
【０８６９】
【化３７９】
【０８７０】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７６
の標題化合物（１６３mg、０．４３mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、
飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配
した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出
した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１１８mg、
０．４２mmol）と製造例８の標題化合物（１０７mg、
０．４７mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（１４３mg、０．６３mmol）とを、ジクロロメタン：
酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反
応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基
性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて
抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18
（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル １：１９
〜１９：１）によって精製して、標題化合物（１０mg）
を与えた。
【０８７１】
【化３８０】
【０８７２】実施例２６ Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛４−［３−（３
−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブ
タンカルボキサミド
【０８７３】
【化３８１】
【０８７４】ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１１
５の標題化合物（３００mg、０．８７mmol）の溶液を、
ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．０９mm
ol）とビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニ
ウムヘキサフルオロホスファート（３３１mg、１．０５
mmol）とを用いて処理した。１時間後、Ｎ−ヒドロキシ
−２−（３−ピリジニル）エタンイミドアミド［WO 960
0720］（１７１mg、１．１３mmol）を加え、撹拌を１２
時間続けた。反応を、ジオキサン（３０ml）を用いて希
釈し、次に、１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合
物を、ジクロロメタン（１００ml）を用いて希釈し、飽
和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９４．５：５：０．５）を溶離剤として
使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。得られた油状物をジクロロメタン（１０
ml）中に溶解させ、ジオキサン（４ml）中の１Mの塩酸
を用いて処理し、減圧下で蒸発させた。水／アセトニト
リルからの凍結乾燥によって、標題化合物を黄色の固体
（１９１mg）として与えた。
【０８７５】
【化３８２】
【０８７６】実施例２７ Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛４−［３−（４
−ピペリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロ
ブタンカルボキサミド
【０８７７】
【化３８３】
【０８７８】ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１１
５の標題化合物（３００mg、０．８７mmol）の溶液を、
ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．０９mm
ol）とビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニ
ウムヘキサフルオロホスファート（３３１mg、１．０５
mmol）とを用いて処理した。１時間後、Ｎ−ヒドロキシ
−２−（４−ピリジニル）エタンイミドアミド［WO 960
0720］（１７１mg、１．１３mmol）を加え、撹拌を１２
時間続けた。反応を、ジオキサン（３０ml）を用いて希
釈し、次に、１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合
物を、ジクロロメタン（１００ml）を用いて希釈し、飽
和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９４．５：５：０．５）を溶離剤として
使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。水／アセトニトリルからの凍結乾燥によ
って、標題化合物を黄色の泡状物（１２１mg）として与
えた。
【０８７９】
【化３８４】
【０８８０】実施例２８ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛２−［（メチルス
ルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェ
ニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８８１】
【化３８５】
【０８８２】メタノール（１００ml）と水（１００ml）
との中の製造例４８の標題化合物（５．６０g、２８．
５mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（９．９g、１４２m
mol）と炭酸ナトリウム（１５．１g、１４２mmol）と
を、還流下で５時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、
メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水性層
を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わせた
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発
させて、赤色の固体を与えた。この固体とカルボニルジ
イミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）とを次に、既
に室温で１時間撹拌済みの、ＤＭＦ（２ml）中のカルボ
ニルジイミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）と製造
例１１５の標題化合物との溶液に加えた。反応を１１５
℃で６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発
させ、得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタ
ノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶
離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物と
して与え、これを水／アクリロニトリルから凍結乾燥し
て、白色の固体（２４mg）を与えた。
【０８８３】
【化３８６】
【０８８４】実施例２９ Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛４−［３−（２
−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブ
タンカルボキサミド
【０８８５】
【化３８７】
【０８８６】ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１１
５の標題化合物（３００mg、０．８７mmol）の溶液を、
ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．０９mm
ol）とビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニ
ウムヘキサフルオロホスファート（３３１mg、１．０５
mmol）とを用いて処理した。１時間後、Ｎ−ヒドロキシ
−２−（２−ピリジニル）エタンイミドアミド［WO 960
0720］（１７１mg、１．１３mmol）を加え、撹拌を１２
時間続けた。反応を、ジオキサン（３０ml）を用いて希
釈し、次に、１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合
物を、ジクロロメタン（１００ml）を用いて希釈し、飽
和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９４．５：５：０．５）を溶離剤として
使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。得られた油状物をジクロロメタン（１０
ml）中に溶解させ、ジオキサン（４ml）中の１Mの塩酸
を用いて処理し、減圧下で蒸発させた。水／アセトニト
リルからの凍結乾燥によって、標題化合物を緑色のガム
（９５mg）として与えた。
【０８８７】
【化３８８】
【０８８８】実施例３０ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキ
サミド
【０８８９】
【化３８９】
【０８９０】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７３
の標題化合物（３０５mg、０．９８mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、
飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配
した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出
した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１６１mg、
０．７６mmol）と製造例８の標題化合物（２１３mg、
０．９２３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム（２４４mg、１．１５mmol）とを、ジクロロメタ
ン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌し
た。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用い
て塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を
用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用い
て洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸
発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magel
lenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル
１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物
（５２mg）を与えた。
【０８９１】
【化３９０】
【０８９２】実施例３１ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（３−クロロベンジ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１
−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタ
ンカルボキサミド
【０８９３】
【化３９１】
【０８９４】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７２
の標題化合物（２６０mg、０．６８mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、
飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配
した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出
した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１４５mg、
０．５２mmol）と製造例８の標題化合物（１４５mg、
０．６２mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（１６６mg、０．７８mmol）とを、ジクロロメタン：
酢酸（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌した。反
応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基
性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて
抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18
（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル １：１９
〜１９：１）によって精製して、標題化合物（９mg）を
与えた。
【０８９５】
【化３９２】
【０８９６】実施例３２ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（１−ベンゾフラン
−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピ
ル）シクロブタンカルボキサミド
【０８９７】
【化３９３】
【０８９８】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７１
の標題化合物（１７６mg、０．４５mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、
飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配
し、水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し
た。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１３０mg、０．
４５mmol）と製造例８の標題化合物（１２７mg、０．５
５mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１
４６mg、０．６８mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸
（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌した。反応混
合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化
した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出
し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC
18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル １：１
９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（４４m
g）を与えた。
【０８９９】
【化３９４】
【０９００】実施例３３ Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−｛３−［４
−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジニル）プ
ロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０９０１】
【化３９５】
【０９０２】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７０
の標題化合物（３０６mg、０．７１mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、
飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配
し、水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し
た。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。得られた残留分（２０４mg、０．
６２mmol）と製造例８の標題化合物（１７３mg、０．７
４mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１
９８mg、０．９３mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸
（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌した。反応混
合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化
した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出
し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC
18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル １：１
９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（３８m
g）を与えた。
【０９０３】
【化３９６】
【０９０４】実施例３４ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛３−［（メチルス
ルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェ
ニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０９０５】
【化３９７】
【０９０６】ジクロロメタン（１０ml）中の製造例６６
の標題化合物（２２０mg、０．９１mmol）の溶液に、製
造例１１５の標題化合物（３４０mg、０．９９mmol）と
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カ
ルボジイミドヒドロクロリド（２１０mg、１．０９mmo
l）とトリエチルアミン（１．０８ml、７．１２mmol）
とを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に水を加
え、各層を分離した。有機層を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。トル
エン（２５ml）を加え、この溶液を還流下で５時間加熱
した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。未精
製の材料を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８ア
ンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用した
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を茶色の油状物として与えた。これを
水／アセトニトリルから凍結乾燥して、標題化合物を茶
色の泡状物（１００mg）として与えた。
【０９０７】
【化３９８】
【０９０８】実施例３５ ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４
−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジ
ル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝プロパンア
ミド
【０９０９】
【化３９９】
【０９１０】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４９mg、
０．２５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の３，
３，３−トリフルオロプロピオン酸（２９mg、０．２３
mmol）と製造例９１の標題化合物（１００mg、０．２１
mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合
物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロ
メタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：
０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物
（５５mg）として与えた。
【０９１１】
【化４００】
【０９１２】実施例３６ ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３
−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペ
リジニル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０９１３】
【化４０１】
【０９１４】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４９mg、
０．２５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中のシク
ロプロピル酢酸（２４mg、０．２３mmol）と製造例９１
の標題化合物（１００mg、０．２１mmol）との撹拌中の
溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカのカラ
ムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて
溶出して、標題化合物を白色の泡状物（７５mg）として
与えた。
【０９１５】
【化４０２】
【０９１６】実施例３７ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルス
ルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェ
ニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カル
ボキサミド
【０９１７】
【化４０３】
【０９１８】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４９mg、
０．２５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の製造
例１７の標題化合物（３０mg、０．２３mmol）と製造例
９１の標題化合物（１００mg、０．２１mmol）との撹拌
中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカの
カラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノ
ール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用い
て溶出して、標題化合物を白色の泡状物（４５mg）とし
て与えた。
【０９１９】
【化４０４】
【０９２０】実施例３８ １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４
−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカル
ボキサミド
【０９２１】
【化４０５】
【０９２２】ジクロロメタン（３ml）中の製造例９１の
標題化合物（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、製造
例１４の標題化合物（３５mg、０．２３mmol）と１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ
ジイミドヒドロクロリド（５０mg、０．２５mmol）とを
加えた。反応を室温で１時間撹拌した。未精製の材料
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９０：１０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物を白色の泡状物（１０２mg）として与えた。
【０９２３】
【化４０６】
【０９２４】実施例３９ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−カルボキサミド
【０９２５】
【化４０７】
【０９２６】製造例８１の標題化合物（７７mg、０．２
０mmol）と製造例１７の標題化合物（２６mg、０．２０
mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド（５１mg、０．２６
mmol）とを、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時
間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用
いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で
濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白
色の固体（５７mg）として与えた。
【０９２７】
【化４０８】
【０９２８】実施例４０ １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベン
ジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼ
チジンカルボキサミド
【０９２９】
【化４０９】
【０９３０】製造例８１の標題化合物（５８mg、０．１
５mmol）と製造例１４の標題化合物（３３mg、０．２３
mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド（４４mg、０．２３
mmol）とを、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時
間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用
いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で
濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白
色の固体（２３mg）として与えた。
【０９３１】
【化４１０】
【０９３２】実施例４１ １−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−
（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝
シクロペンタンカルボキサミド
【０９３３】
【化４１１】
【０９３４】製造例８１の標題化合物（５８mg、０．１
５mmol）と１−（アセチルアミノ）シクロペンタンカル
ボン酸［Bull. Soc. Chim. Fr., (1965), 2942］（２６
mg、０．１５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３８
mg、０．２０mmol）とを、ジクロロメタン（１０ml）
中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライ
ン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、次に減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタ
ン：メタノール（９８：２）を溶離剤として使用したシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物を白色の固体（４２mg）として与えた。
【０９３５】
【化４１２】
【０９３６】実施例４２ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１−フェニルプロピル｝−１−メトキシシクロブ
タンカルボキサミド
【０９３７】
【化４１３】
【０９３８】製造例８１の標題化合物（５８mg、０．１
５mmol）と製造例１９の標題化合物（２０mg、０．１５
mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド（３８mg、０．２０
mmol）とを一緒に、ジクロロメタン（１０ml）中、室温
で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２
×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタ
ノール（９９：１）を溶離剤として使用したシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物を黄色の油状物（３１mg）として与えた。
【０９３９】
【化４１４】
【０９４０】実施例４３ ３−｛［５−（１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチル
カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−
ピペリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル］メチル｝ベンズアミド
【０９４１】
【化４１５】
【０９４２】塩化オキサリル（０．８６ml、９．９０mm
ol）を、ジクロロメタン（２０ml）とジメチルホルムア
ミド（３滴）との中の製造例５２の標題化合物（１．４
５g、９．００mmol）の０℃の溶液に滴下した。反応を
室温に温め、１２時間撹拌し、次に０．８８アンモニア
（１ml）を注意深く加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、
黄色の固体を与えた。黄色の固体をメタノール（３０m
l）と水（３０ml）との中に溶解させ、塩酸ヒドロキシ
ルアミン（３．１５g、４５．０mmol）と炭酸ナトリウ
ム（４．７７g、４５．０mmol）とを加えた。反応を還
流下で５時間加熱し、次に冷却し、ろ過し、溶媒を減圧
下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。黄色の油状物
をジオキサン（１０ml）中に溶解させ、製造例１１５か
ら得た標題化合物（３４４mg、１．００mmol）と１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ
ジイミドヒドロクロリド（２１０mg、１．１０mmol）と
を加え、反応を還流下で１２時間加熱した。反応を冷却
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を白色の泡状物（１６mg）として与えた。
【０９４３】
【化４１６】
【０９４４】実施例４４ エチル４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブ
チルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−
４−ピペリジンカルボキシラート
【０９４５】
【化４１７】
【０９４６】製造例１０６の標題化合物（１９５mg、
０．６２mmol）と製造例８の標題化合物（２１５mg、
０．９３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（２０７mg、０．９３mmol）との懸濁液を、１８時
間、ジクロロメタン：酢酸（１０ml、１０％）中、室温
で撹拌し、次に飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて洗
浄した。有機抽出物を分離し、シリカゲル上に予備吸着
させ、濃縮し、酢酸エチルを溶離剤として使用したシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物を油状物（１７０mg）として与えた。
【０９４７】
【化４１８】
【０９４８】実施例４５ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−４−シアノ−１−
ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタン
カルボキサミド
【０９４９】
【化４１９】
【０９５０】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（２９４mg、１．３２mmol）を、ジクロロメタン：酢酸
（１０ml、１０％）中の製造例１０７の標題化合物（２
３６mg、０．８８mmol）と製造例８の標題化合物（３０
５mg、１．３２mmol）との溶液に加えた。反応混合物を
１８時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと飽和水
性炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機抽出物を分離
し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡
状物（１５０mg）として与えた。
【０９５１】
【化４２０】
【０９５２】実施例４６ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛３−［３−（アミノスル
ホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピ
ル］シクロブタンカルボキサミド
【０９５３】
【化４２１】
【０９５４】製造例１１５の標題化合物（４００mg、
１．１６mmol）と製造例６５の標題化合物（３２０mg、
１．３０mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２６７
mg、１．３９mmol）とを、ジオキサン（３０ml）中、室
温で１時間撹拌した。反応を次に還流下で１２時間加熱
し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色
の油状物を酢酸エチル（１００ml）中に溶解させ、水、
ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を泡状物（２５０mg）として与えた。
【０９５５】
【化４２２】
【０９５６】実施例４７ １−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）ア
ミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−［３−（４−フ
ルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド
【０９５７】
【化４２３】
【０９５８】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（１５９mg、０．７１mmol）を、ジクロロメタン：酢酸
（１０ml、１０％）中の製造例１０９の標題化合物（１
５３mg、０．４８mmol）と製造例８の標題化合物（１６
４mg、０．７１mmol）との溶液に加えた。反応混合物を
１８時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと飽和水
性炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機抽出物を分離
し、濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）
を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（６
０mg）として与えた。
【０９５９】
【化４２４】
【０９６０】実施例４８ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロベン
ジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−
１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０９６１】
【化４２５】
【０９６２】製造例９２の標題化合物（１５０mg、０．
３８mmol）と製造例１７の標題化合物（５９mg、０．４
５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８７mg、０．４
５mmol）とを一緒に、ジクロロメタン（１０ml）中、室
温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２
×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノ
ール（９８：２）を溶離剤として使用したシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を白色の固体（１１３mg）として与えた。
【０９６３】
【化４２６】
【０９６４】実施例４９ ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４
−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−
フェニルプロピル）プロパンアミド
【０９６５】
【化４２７】
【０９６６】製造例９２の標題化合物（１５mg、０．３
８mmol）と３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（５
８mg、０．４５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８
７mg、０．４５mmol）とを一緒に、ジクロロメタン（１
０ml）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、
ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロ
ロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用
したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を油状物（１００mg）として与え
た。
【０９６７】
【化４２８】
【０９６８】実施例５０ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−モルホリニル
メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］
−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロ
ブタンカルボキサミド
【０９６９】
【化４２９】
【０９７０】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１９０mg、
０．９１mmol）を、ジクロロメタン（３０ml）中のトリ
エチルアミン（０．１５ml、０．９３mmol）と製造例１
１５の標題化合物（３００mg、０．９１mmol）との溶液
に加え、混合物を１０分間撹拌した。製造例５８の標題
化合物（１４０mg、０．８８mmol）を加え、混合物を２
時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留分をジオキサ
ン（３０ml）中に溶解させ、還流下で１５時間加熱し
た。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を飽和水性炭酸ナ
トリウム溶液中に吸収させ、酢酸エチル（３×）を用い
て抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９７：３：０．３）を使用したシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物を白色の泡状物（４０mg）として与えた。
【０９７１】
【化４３０】
【０９７２】実施例５１ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−
フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピ
ル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０９７３】
【化４３１】
【０９７４】ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１
の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液
に、製造例１７の標題化合物（２５mg、０．１９mmol）
と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−
カルボジイミド（３６mg、０．１９mmol）とを加えた。
反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタ
ンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃
縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：
１０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色
の泡状物（３１mg）として与えた。
【０９７５】
【化４３２】
【０９７６】実施例５２ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−
フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピ
ル）−２−シクロプロピルアセトアミド
【０９７７】
【化４３３】
【０９７８】ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１
の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液
に、シクロプロパン酢酸（１９mg、０．１９mmol）と１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カル
ボジイミド（３６mg、０．１９mmol）とを加えた。反応
混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと
水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮
し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１
０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の
泡状物（３５mg）として与えた。
【０９７９】
【化４３４】
【０９８０】実施例５３ １−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４
−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−
フェニルプロピル）−３−アゼチジンカルボキサミド
【０９８１】
【化４３５】
【０９８２】ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１
の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液
に、製造例１４の標題化合物（２７mg、０．１９mmol）
と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−
カルボジイミド（３６mg、０．１９mmol）とを加えた。
反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタ
ンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃
縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：
１０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色
の泡状物（３３mg）として与えた。
【０９８３】
【化４３６】
【０９８４】実施例５４ Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−
フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピ
ル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【０９８５】
【化４３７】
【０９８６】ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１
の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液
に、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（２４mg、
０．１９mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチル−カルボジイミド（３６mg、０．１９mmo
l）とを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、
次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分
離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メ
タノール（９０：１０）を溶離剤として使用したシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を白色の泡状物（３９mg）として与えた。
【０９８７】
【化４３８】
【０９８８】実施例５５ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（アミノスル
ホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピ
ル］シクロブタンカルボキサミド
【０９８９】
【化４３９】
【０９９０】ジオキサン（２５ml）中の製造例６４の標
題化合物（１７５mg、０．７７mmol）と製造例１１５の
標題化合物（２９０mg、０．８５mmol）と１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド
ヒドロクロリド（１７６mg、０．９２mmol）との溶液
を、７２時間、室温で撹拌し、次に還流下で５時間加熱
した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留分
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を白色の固体（１０mg）として与えた。
【０９９１】
【化４４０】
【０９９２】実施例５６ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−ベンジル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］−１
−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボ
キサミド
【０９９３】
【化４４１】
【０９９４】製造例９３の標題化合物（１５０mg、０．
４３mmol）を、ジクロロメタン中のテトラヒドロ−３−
フロ酸（５０μl、０．５０mmol）と１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド（１００mg、０．５２mmol）との溶液に加え、
４時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性
炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル（３×）を用い
て抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用し
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を白色の泡状物（９０mg）として与
えた。
【０９９５】
【化４４２】
【０９９６】実施例５７ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛３−［（４−アセチル−
１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル｝−１−ピペリジニル）−１−フェニ
ルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０９９７】
【化４４３】
【０９９８】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（３０５mg、
１．６１mmol）を、ジクロロメタン（２５ml）中のトリ
エチルアミン（０．２２ml、１．６３mmol）と製造例１
１５の標題化合物（５００mg、１．４５mmol）との溶液
に加え、１０分間撹拌した。製造例６９の標題化合物
（３５０mg、１．８１mmol）を加え、混合物を２時間撹
拌し、次に混合物を減圧下で濃縮した。残留分をジオキ
サン（２５ml）中に溶解させ、還流下で１５時間加熱し
た。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を飽和水性炭酸ナ
トリウム溶液中に吸収させ、酢酸エチル（３×）を用い
て抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させ
た。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９７：３：０．３）を溶離剤として使用し
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を白色の泡状物（４５mg）として与
えた。
【０９９９】
【化４４４】
【１０００】実施例５８ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−ベンジル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］−１
−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボ
キサミド
【１００１】
【化４４５】
【１００２】製造例９３の標題化合物（１５０mg、０．
４３mmol）を、ジクロロメタン中のテトラヒドロ−３−
フロ酸（５０μl、０．５２mmol）と１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド（１００mg、０．５２mmol）との溶液に加え、
４時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性
重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル（３×）を用
いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発さ
せた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用
したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物（９０mg）を与えた。
【１００３】
【化４４６】
【１００４】実施例５９ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベン
ジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−
４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フ
ェニルプロピル｝アセトアミド
【１００５】
【化４４７】
【１００６】製造例１５１の標題化合物（８８mg、０．
２mmol）の撹拌中の溶液に、塩化アセチル（１６μl、
０．２２mmol）とトリエチルアミン（３１μl、０．２
２mmol）とを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌
し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタ
ノール（９０：１０）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を白色の泡状物（４５mg）として与えた。
【１００７】
【化４４８】
【１００８】実施例６０ Ｎ−｛３−［４−（３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキ
サミド
【１００９】
【化４４９】
【１０１０】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（５２５mg、２．４７mmol）を、ジクロロメタン／酢酸
（１０ml、１０％溶液）中の製造例１２０の標題化合物
（４００mg、１．６５mmol）と製造例３の標題化合物
（４１９mg、１．８２mmol）との溶液に加えた。反応混
合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和水性炭酸
ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、生成物を、ジク
ロロメタン（３×）を使用して抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下
で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロ
ロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：
２：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を白色の泡状物として与え、これを水／アクリロニトリ
ルから凍結乾燥して、白色の固体（１３０mg）を与え
た。
【１０１１】
【化４５０】
【１０１２】実施例６１ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタ
ンカルボキサミド
【１０１３】
【化４５１】
【１０１４】製造例１２１の標題化合物（５００mg、
１．９５mmol）と製造例８の標題化合物（９０２mg、
３．９１mmol）とをジクロロメタン（２０ml）中に溶解
させ、５分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナ
トリウム（６２０mg、２．９３mmol）を次に加え、混合
物をさらに２時間撹拌した。混合物を、飽和水性重炭酸
ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留
分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニ
ア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を白色の泡状物（３３０mg）として与えた。
【１０１５】
【化４５２】
【１０１６】実施例６２ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−ベンジル−４−メチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタ
ンカルボキサミド
【１０１７】
【化４５３】
【１０１８】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（３１８mg、１．５０mmol）を、ジクロロメタン：酢酸
（１０ml、１０％溶液）中の製造例１４６の標題化合物
（２５６mg、１．００mmol）と製造例８の標題化合物
（２３１mg、１．００mmol）との溶液に加えた。反応混
合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和水性炭酸
ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、生成物を、ジク
ロロメタン（３×）を使用して抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下
で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロ
ロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：
５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を白色の泡状物（７０mg）として与えた。
【１０１９】
【化４５４】
【１０２０】実施例６３ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピル｝−シクロブタンカルボ
キサミド
【１０２１】
【化４５５】
【１０２２】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（１９０mg、０．９２mmol）を、ジクロロメタン：酢酸
（２０ml、１０％溶液）中の製造例１３４の標題化合物
（２２０mg、０．６１mmol）と製造例８の標題化合物
（２００mg、０．８２mmol）との溶液に加え、室温で１
５時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性
炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３×）を
用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用
いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減
圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノ
ール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を溶離
剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。これは茶色の油状物を与え、さ
らに、トルエン：酢酸エチル：ジエチルアミン（９０：
１０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を
白色の固体（１０６mg）として与えた。
【１０２３】
【化４５６】
【１０２４】実施例６４ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−ベンジル−１−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタ
ンカルボキサミド
【１０２５】
【化４５７】
【１０２６】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（２９０mg、１．４０mmol）を、ジクロロメタン：酢酸
（１０ml、１０％溶液）中の製造例８の標題化合物（３
１０mg、１．３４mmol）と製造例１３０の標題化合物
（２３０mg、０．９３mmol）との溶液に加え、室温で１
５時間撹拌した。反応混合物を塩基性化するために飽和
水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３
×）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを
用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下
で濃縮した。残留分を、トルエン：酢酸エチル：ジエチ
ルアミン（８０：２０：１）を溶離剤として使用したシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（２１０mg）を与えた。
【１０２７】
【化４５８】
【１０２８】実施例６５ Ｎ−｛３−［４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−
フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【１０２９】
【化４５９】
【１０３０】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（４９０mg、２．３２mmol）を、ジクロロメタン（２０
ml）中の製造例１２９の標題化合物（１．０９mg、１．
５５mmol）と製造例８の標題化合物（７１７mg、３．０
１mmol）との溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。混
合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶
液を加え、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。
合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒
を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（１９０：１０：１）を
使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、不純な材料を与え、これをさらに、分取
ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ
０．１％：アセトニトリル １：１９〜１９：１）によ
って精製し、アクリロニトリル：水から凍結乾燥して、
標題化合物を白色の泡状物（７５mg）として与えた。
【１０３１】
【化４６０】
【１０３２】実施例６６ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルス
ルホニル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フ
ェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド
【１０３３】
【化４６１】
【１０３４】製造例１３８の標題化合物（１３５mg、
０．２４mmol）を、１時間、３７℃、トリフルオロ酢
酸：ジクロロメタン（４ml、１０：１）の混合物中で撹
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性
重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメ
タン（６×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留
分（９０mg、０．１９mmol）と製造例１７の標題化合物
（２５mg、０．１９mmol）と１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（２９mg、０．２１mmol）と１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ
ドヒドロクロリド（４４mg、０．２３mmol）とを一緒
に、３時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌し
た。反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、飽
和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発
させた。ジエチルエーテルと共に粉砕して固体を与え、
これをエタノール／イソプロピルアルコールから再結晶
して、標題化合物を結晶（６０mg）として与えた。
【１０３５】
【化４６２】
【１０３６】実施例６７ ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３
−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピ
ペリジニル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【１０３７】
【化４６３】
【１０３８】標題化合物を、実施例６６において説明し
たものと同様の手順を使用して、製造例１３８の標題化
合物と２−シクロプロピル酢酸とから収率３５％で製造
し、イソプロピルアルコール／酢酸エチルから再結晶し
た。
【１０３９】
【化４６４】
【１０４０】実施例６８ ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４
−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジ
ル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝プロパン
アミド
【１０４１】
【化４６５】
【１０４２】標題化合物を、実施例６６において説明し
たものと同様の手順を使用して、製造例１３８の標題化
合物と３，３，３−トリフルオロプロピオン酸とから収
率３５％で製造し、酢酸エチルから再結晶した。
【１０４３】
【化４６６】
【１０４４】実施例６９ Ｎ−（１Ｓ）−｛３−［４−（３−ベンジル−１−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタ
ンカルボキサミド
【１０４５】
【化４６７】
【１０４６】ヨウ化メチル（０．４１ml、６．４２mmo
l）を、アセトニトリル（２０ml）中の製造例１２７の
標題化合物（１．００g、２．９０mmol）と炭酸カリウ
ム（４８０mg、３．５１mmol）との懸濁液に加え、混合
物を室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮
し、残留分を水（１００ml）中に吸収させ、ジクロロメ
タン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブ
ラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過
し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メ
タノール（９８：２）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白
色の固体を与えた。トリフルオロ酢酸（２ml）を、ジク
ロロメタン（１０ml）中の白色の固体の０℃の溶液に加
え、混合物を室温に１５時間温めた。混合物を減圧下で
蒸発させ、残留分を飽和水性炭酸ナトリウム溶液中に吸
収させ、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合
わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、淡黄
色の油状物を与えた。水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（４２０mg、２mmol）を、ジクロロメタン（１５
ml）中のピペリジンと酢酸（０．１０ml、５．７０mmo
l）と製造例８の標題化合物（３１０mg、１．３２mmo
l）との溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。混合物
を、２Mの塩酸（１ml）を用いて処理した。混合物を塩
基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加
え、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせ
た有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧
下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（９２：８：１）を溶離剤とし
て使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、未精製の材料を与え、これをさらに、
ＨＰＣＬ（phenomonex Lunac C8及びphenomonex Magell
enC18（２）、酢酸アンモニウム溶液とアセトニトリル
との溶離剤を使用）によって精製し、水／アクリロニト
リルから凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物（４
０mg）として与えた。
【１０４７】
【化４６８】
【１０４８】実施例７０ ４−｛［１−（１−｛（３Ｓ）−３−フェニル−３−
［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］
プロピル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル］メチル｝ベンズアミド
【１０４９】
【化４６９】
【１０５０】製造例１３６の標題化合物（７００mg、
１．３５mmol）と塩化シアヌル（１２５mg、０．６７mm
ol）とトリエチルアミン（０．２３ml、１．３５mmol）
とを一緒に、室温で１時間、アセトン（３０ml）中で撹
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分をテトラヒド
ロフラン（１０ml）中に溶解させ、０．８８アンモニア
（１０ml）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固
体（２８０mg）を与えた。固体（２８０mg、０．５４mm
ol）を２時間、室温、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタ
ン（１：１）の１０ml混合物中で撹拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液
を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（×６）を用いて
抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ
過し、減圧下で蒸発させた。残留分（７０mg、０．１７
mmol）と３，３，３−トリフルオロプロパン酸（２１m
g、０．１７mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（３
５mg、０．１８mmol）とトリエチルアミン（２８μl、
０．２０mmol）とを一緒に、１６時間、室温、ジクロロ
メタン（５ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナ
トリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留
分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物
を結晶（２１mg）として与えた。
【１０５１】
【化４７０】
【１０５２】実施例７１ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【１０５３】
【化４７１】
【１０５４】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５９mg、
０．３１mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の製造
例１７の標題化合物（４０mg、０．３１mmol）と製造例
１４２の標題化合物（１００mg、０．２５mmol）との撹
拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカ
のカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタ
ノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用
いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（９８mg）と
して与えた。
【１０５５】
【化４７２】
【１０５６】実施例７２ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒド
ロ−３−フランカルボキサミド
【１０５７】
【化４７３】
【１０５８】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５９mg、
０．３１mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中のテト
ラヒドロ−３−フロ酸（３６mg、０．３１mmol）と製造
例１４２の標題化合物（１００mg、０．２５mmol）との
撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリ
カのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を
用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（１０７m
g）として与えた。
【１０５９】
【化４７４】
【１０６０】実施例７３ １−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジ
ル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピ
ル｝シクロペンタンカルボキサミド
【１０６１】
【化４７５】
【１０６２】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１１８mg、
０．６２mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の製造
例１５の標題化合物（１４１mg、０．６２mmol）と製造
例１４２の標題化合物（２００mg、０．５０mmol）との
撹拌中の溶液に加えた。１時間後、トリフルオロ酢酸
（５ml）を加え、反応を１２時間撹拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、得られた油状物を、シリカのカラムの上
に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．
８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出し
て、標題化合物を白色の泡状物（１７０mg）として与え
た。
【１０６３】
【化４７６】
【１０６４】実施例７４ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フ
ランカルボキサミド
【１０６５】
【化４７７】
【１０６６】製造例１３４の標題化合物（１．１７g、
４．８３mmol）と製造例７の標題化合物（１．２０g、
４．８３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（１．５３g、７．２４mmol）とを一緒に、３０分
間、室温、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中
で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和
水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロ
メタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残
留分（２．３g、４．８３mmol）を、ジクロロメタン：
トリフルオロ酢酸（３０ml、５：１）の混合物中で１６
時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽
和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロ
ロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留分の一部分（２００mg、０．５３mmol）とテトラヒ
ドロ−３−フランカルボン酸（６５mg、０．５３mmol）
と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−
カルボジイミドヒドロクロリド（１２５mg、０．６５mm
ol）とを一緒に、１時間、室温、ジクロロメタン（５m
l）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分
を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶
液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：
５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
をガム（１８３mg）として与えた。
【１０６７】
【化４７８】
【１０６８】実施例７５ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−カルボキサミド
【１０６９】
【化４７９】
【１０７０】標題化合物を、実施例７４に関して説明し
たものと同様の方法を使用して、製造例１３４の標題化
合物、製造例７の標題化合物及び製造例１７の標題化合
物から収率６７％で得た。
【１０７１】
【化４８０】
【１０７２】実施例７６ １−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロペン
タンカルボキサミド
【１０７３】
【化４８１】
【１０７４】製造例１３４の標題化合物（１．１７g、
４．８３mmol）と製造例７の標題化合物（１．２０g、
４．８３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（１．５３g、７．２４mmol）とを一緒に、３０分
間、室温、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中
で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和
水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロ
メタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残
留分（２．３g、４．８３mmol）を、ジクロロメタン：
トリフルオロ酢酸（３０ml、５：１）の混合物中で１６
時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽
和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロ
ロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留分の一部分（２００mg、０．５３mmol）と製造例１
５の標題化合物（１２１mg、０．５３mmol）と１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイ
ミドヒドロクロリド（１２５mg、０．６５mmol）とを一
緒に、１時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌
し、次にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応を１２
時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢
酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、
次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：
５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
をガム（５８mg）として与えた。
【１０７５】
【化４８２】
【１０７６】実施例７７ １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベン
ジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−ア
ゼチジンカルボキサミド
【１０７７】
【化４８３】
【１０７８】標題化合物を、実施例７４に関して説明し
たものと同様の方法を使用して、製造例１３４の標題化
合物、製造例７の標題化合物及び製造例１４の標題化合
物から収率４８％で得た。
【１０７９】
【化４８４】
【１０８０】実施例７８ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−
３−アゼチジンカルボキサミド
【１０８１】
【化４８５】
【１０８２】製造例１３４の標題化合物（１．１７g、
４．８３mmol）と製造例７の標題化合物（１．２０g、
４．８３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム（１．５３g、７．２４mmol）とを一緒に、３０分
間、室温、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中
で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和
水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロ
メタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残
留分（２．３g、４．８３mmol）を、ジクロロメタン：
トリフルオロ酢酸（３０ml、５：１）の混合物中で１６
時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽
和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロ
ロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留分の一部分（２００mg、０．５３mmol）と製造例１
３の標題化合物（１０６mg、０．５３mmol）と１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイ
ミドヒドロクロリド（１２５mg、０．６５mmol）とを一
緒に、１時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌
し、次にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応を１２
時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢
酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、
次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与え
た。この油状物（１００mg、０．２２mmol）とトリエチ
ルアミン（３６μl、０．２６mmol）との溶液に、塩化
プロピオニル（２０μl、０．２４mmol）を撹拌しなが
ら室温で加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を
酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶
液、次に水を用いて洗浄した。有機化合物を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
８：２：０．２５）を溶離剤として使用したシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物をガム（４１mg）として与えた。
【１０８３】
【化４８６】
【１０８４】実施例７９ １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベン
ジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピ
ル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０８５】
【化４８７】
【１０８６】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（９６mg、
０．５０mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の酢酸
（２８μl、０．５０mmol）と製造例１４３の標題化合
物（２００mg、０．４２mmol）との撹拌中の溶液に加え
た。１時間後、反応混合物を、ジクロロメタン：メタノ
ール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離
剤として用いて、シリカのカラムの上に直接に負荷させ
て、標題化合物を白色の泡状物（１０２mg）として与え
た。
【１０８７】
【化４８８】
【１０８８】以下の化合物を、上記に説明したものと同
様の方法を使用して製造した：Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベン
ジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１−
プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０８９】
【化４８９】
【１０９０】１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４
−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１
−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０９１】
【化４９０】
【１０９２】２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４
−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１
−フェニルプロピル｝アセトアミド
【１０９３】
【化４９１】
【１０９４】３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４
−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１
−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【１０９５】
【化４９２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/4245 Ａ６１Ｋ 31/4245 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 27/00 27/00 31/18 31/18 43/00 43/00 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｔ Ｚ (72)発明者 プライス，デーヴィッド・アンソニー イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 シュタンメン，ブランダ・ルツィア・ク リスタ イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 ウッド，アンソニー イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 ペルロス，マノウソス イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (72)発明者 エドワーズ，マーティン・ポール イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (56)参考文献 国際公開98／025617（ＷＯ，Ａ１) 国際公開98／002151（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 413/04 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： [式中、 ［Ｒegionα］は式（２．０．０）： 【化１】 〔式中：記号“★”は、式（２．０．０）で表される部
    分のＲegionβへの結合点を示し； Ｒ4は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり； Ｒ6は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
    コキシ；−ＣＮ；−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ2 であり； Ａはフルオロ、クロロ、−ＣＯ2 Ｒ4 、−ＯＨ、−Ｃ
    Ｎ、−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b、−ＮＲ4 aＲ4 b、−ＮＲ4 aＣＯＲ
    4 b、−ＮＲ4 aＣＯ2Ｒ4 b、−ＮＲ4 aＳ（Ｏ）pＲ4 b、−Ｓ
    （Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ
    4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ2）アル
    コキシカルボニルオキシから各々独立に選択される４個
    までの置換基で場合により置換されていてよいフェニル
    であり；該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシは、フルオロ及びクロロから各々独立に選択され
    る３個までの置換基で場合により置換されていてよく； ｐは、０、１または２であり； Ｒ4 aおよびＲ4 bは、各々独立にＨまたは（Ｃ1−Ｃ2）ア
    ルキルであり； Ｒ27は、 (i) （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルま
    たは（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり；これらの基は各々
    場合により３個までの置換基Ｒ28で置換されていてよ
    く；または (ii) −（ＣＨ2）n−（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルで
    あり；ここで、 (a) （Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル部分は、場合により
    ３個までの置換基Ｒ28で置換されていてよく； (b) ｎは、０、１または２であり； (c) ｎが０の場合、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル部分
    のα−炭素は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルか
    ら選択される１個の置換基で場合により置換されていて
    よく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルは、各々
    場合により−ＣＨ3 、−ＯＣＨ3 、−ＯＨおよび−ＮＨ
    2 から選択される置換基１または２個で置換されていて
    よく；そして、 (d) ｎが１または２の場合、生じるメチレンまたはエチ
    レンは、フルオロ、−ＮＨ2 、−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−Ｏ
    Ｈ、−ＯＣＨ3 、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニル
    から選択される置換基１個で場合により置換されていて
    よく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルは、各々
    場合により−ＣＨ3 、−ＯＣＨ3 、−ＯＨおよび−ＮＨ
    2 から選択される置換基１または２個で置換されていて
    よく；または （iii）フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テ
    トラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリ
    ル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；
    チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリ
    ル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリ
    ル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニ
    ル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリ
    ニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベ
    ンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニ
    ル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミ
    ダゾリル；ベンズオキゾリル；ベンズイソオキサゾリ
    ル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；
    フタラジニル；キナゾリニルまたはキノキサリニルであ
    り；但し、これらの基は各々、場合により下記の置換を
    有してよく； (a) そのいずれか1個以上の炭素原子上の、置換基Ｒ28
    ３個までによる置換；または (b) 前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれか1
    個以上の窒素原子上の、置換基Ｒ13 b３個までによる置
    換；または (c) 前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれかの
    硫黄原子上の、酸素原子２個までによる置換； Ｒ28は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキ
    シ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；
    −ＣＯ2Ｒ29；−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＳＯ
    2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＯＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29
    Ｒ30；−ＮＲ29ＣＯＲ30；−ＮＲ29ＣＯ2Ｒ30；−ＮＲ
    29Ｓ（Ｏ）pＲ30または−ＳＯ2ＮＲ29Ｒ30であり； Ｒ29およびＲ30は、各々独立して、Ｈであるかまたは、
    ＦおよびＣｌからなる群より選択される置換基３個まで
    で場合により置換されてよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    り； Ｒ13 bは、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）ア
    ルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シク
    ロアルキル；−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＳＯ
    2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルであり；前記
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ
    1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよ
    びフェニルは、Ｒ11置換基２個までにより場合により置
    換されていてよく； Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ
    ＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣＯＲ4 b；−Ｎ
    Ｒ4 aＣＯ2Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＳＯpＲ4 b；−ＳＯpＮＲ4 aＲ4
    b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル、または（Ｃ1−
    Ｃ2）アルキルカルボニルオキシであり；ここで、前記
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
    は、各々ＦおよびＣｌから独立に選択される置換基３個
    までによって場合により置換されていてよい〕で表され
    る部分であり、 ［Ｒegionβ］は部分式（３．０．０）： 【化２】 〔式中、“★”は、式（３．０．０）で表される部分の
    Ｒegionαに対する結合点を表す記号であり； “→”は、式（３．０．０）で表される部分のＲegion
    γに対する結合点を表す記号であり； Ｒ40およびＲ41は、両方とも、Ｈ；ジメチルを含む（Ｃ
    1−Ｃ2）アルキル；−ＯＨまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキ
    シである〕で表されるアルキルブリッジ要素であり： ［Ｒegionγ］は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
    ンまたはアゼピンであり、これらの各々は、環窒素原子
    によりＲegionβに結合し且つ環炭素原子のいずれかに
    よってＲegionδに結合しており、そして、該アゼチジ
    ン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンの各々は、
    環炭素原子上で、ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ3 −Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
    ル、−ＣＦ3 、−ＣＯ2Ｒ4 、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ
    Ｎ、−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b、−ＮＲ4 aＲ4 b、−ＮＲ4 aＣＯＮ
    Ｒ4 b、−ＮＲ4 aＣＯ2ＮＲ4 b、−ＮＲ4 aＳ（Ｏ）pＲ4 b、
    −Ｓ（Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカル
    ボニル、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ1−Ｃ2）ア
    ルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される１個の置
    換基で場合により置換されていてよく、そして環窒素原
    子上で置換基Ｒ46により場合により置換されていてもよ
    く、 Ｒ46は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＯであり、該
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルは（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび
    −ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りであ
    る。）から独立に選択される１個の置換基で場合により
    置換されていてよく； ［Ｒegionδ］は、 −１． 部分式（５．３．０）： 【化３】 〔式中、記号“★”は、部分式（５．３．０）のＲ
    egionγに対する結合点を示し；Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳ
    であり；および、 該部分式（５．３．０）は、 ａ． 合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；
    該員の１つは窒素であり；前記員の第2はＯおよびＳか
    ら選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形で
    あってもよく；前記ヘテロ環基はオキサゾリル、イソオ
    キサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる
    群より選択されるか；または、 ｂ． 合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；
    該員の２つは窒素であり；前記員の第3または第4はＮ、
    ＯおよびＳから独立に選択され；前記Ｓは、所望によ
    り、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；前
    記ヘテロ環基はトリアゾリル、トリアジニル、テトラゾ
    リル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる
    群より独立に選択され；および、 Ｒ90 aおよびＲ90 bは、各々、Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
    ルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n
    −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケ
    ニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）および−（ＣＨ2）n
    −（ＨＥＴ1）からなる群より独立に選択される員であ
    り；ｎは、０，１および２から独立に選択される整数で
    あり；前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、シクロ
    アルキル、フェニルおよびＨＥＴ1基は、０−３個の置
    換基Ｒ91で独立に置換され； ｊは０、１または２であり； ＨＥＴ1は、チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリ
    ル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサ
    ジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジ
    ル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチ
    アジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される
    ヘテロ環基であり； Ｒ91は−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ93；−オキソ；−Ｏ
    Ｈ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ93Ｒ94；−ＮＲ93Ｒ94；−Ｃ
    （＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
    94；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94；−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）Ｒ
    94；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ93Ｒ94；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルお
    よび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルお
    よびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択
    される０−３個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ
    1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
    カルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキ
    シからなる群より選択され； Ｒ93およびＲ94は、各々、Ｈ；および、（Ｃ1−Ｃ2）ア
    ルキルからなる群より独立に選択される員である〕で表
    されるヘテロ環部分；および、 −２． 部分式（５．４，０）： 【化４】 〔式中、Ｒ90 a；Ｒ90 b；および、ｊは、上記したと同一
    の意味を有し、そしてＱはＮ、ＯまたはＳである〕で表
    されるヘテロ環部分； からなる群より選択される（置換された）−ヘテロ環部
    分である。]で表される化合物またはその薬学的に許容
    される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ6がＨである、請求項１の式（Ｉ）の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ａがフェニルである、請求項１の式
    （Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ27がメチル、エチル、イソプロピル、
    第三ブチルまたはアリルであり、これらの基がＦ、Ｃ
    ｌ、−ＯＨ、−ＣＦ3 、メチル、メトキシ、−ＣＮ、−
    ＮＨ2 、−ＮＨ（ＣＨ3 ）、−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−ＮＨ
    ＣＯＣＨ3 および−Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯＣＨ3 からなる群
    から選択される１個の置換基で場合により置換されてい
    てよい、請求項１の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ27がシクロプロピル、シクロブチル、
    シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプルピルメチ
    ル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルメチ
    ルまたはシクロペンチルメチルであり、これら各々が請
    求項１で定義されたように場合により置換されていてよ
    い、請求項１の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ27がテトラヒドロピラニル、オキセタ
    ニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルであ
    り、これらの各々がＲ28置換基３個までによって場合に
    より置換されていてよい、請求項１の式（Ｉ）の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ［Ｒegionβ］が、未置換エチレンであ
    る、請求項１の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ46が存在しない、請求項１の式（Ｉ）
    の化合物。
  9. 【請求項９】 ［Ｒegionγ］を形成するヘテロ環が、
    どの炭素原子にも置換基を有しない、請求項１の式
    （Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 ［Ｒegionδ］が下記の群： 【化５】 （式中、記号“★”は、ＲegionδのＲegionγに対する
    結合点を示す）から選択される部分式で表される、請求
    項１の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 ［Ｒegionδ］が下記の群： 【化６】 （式中、記号“★”は、ＲegionδのＲegionγに対する
    結合点を示す）から選択される部分式で表される、請求
    項１の式（Ｉ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 N−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベン
    ジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタ
    ンカルボキサアミド； Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（４Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル〕−１−
    フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
    リアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フ
    ェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
    リアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フ
    ェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，
    ４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル〕−
    １−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミ
    ド； Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（３−メチル−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（３−フェニル−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フ
    ェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−（３−[４−〔３−（４−メトキシフェニル）−
    １，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペ
    リジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカル
    ボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（５−メチル−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェ
    ニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（５−フェニル−１，
    ２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（５−ベンジル−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フ
    ェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
    アゾール−２−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェ
    ニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（５−フェニル−１，
    ３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサ
    ジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フ
    ェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（５−ベンジル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕−１−（３−フルオロフェニル）プロピル]−２−
    シクロプロピルアセトアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−メチルベンジ
    ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１
    −ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタ
    ンカルボキサアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−トリフルオロ
    メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
    −イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピ
    ル）シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（１，３−ベンゾジ
    オキソール−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェ
    ニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド（ＵＫ−
    ３８３２９０−５１）； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（３，５−ジフルオ
    ロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シ
    クロブタンカルボキサアミド； Ｎ−〔（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕−１−（３−フルオロフェニル）プロピル〕シクロ
    ブタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスル
    ホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニ
    ルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； ４−[〔５−(１−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチルカ
    ルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピル]−４−ピ
    ペリジニル〕−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
    ル〕メチル]ベンズアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（２，５−ジフルオ
    ロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シ
    クロブタンカルボキサアミド（ＵＫ−３８４６４４−５
    １）； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（２，６−ジフルオ
    ロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シ
    クロブタンカルボキサアミド（ＵＫ−３８４６４７−５
    １）； Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−[４−〔３−（３
    −ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
    −５−イル〕−１−ピペリジニル]プロピル）シクロブ
    タンカルボキサアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−[４−〔３−（４
    −ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
    −５−イル〕−１−ピペリジニル]プロピル）シクロブ
    タンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[２−〔（メチルスル
    ホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニ
    ルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−[４−〔３−（２
    −ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
    −５−イル〕−１−ピペリジニル]プロピル）シクロブ
    タンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−イソブチル−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキ
    サアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（３−クロロベンジ
    ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１
    −ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタ
    ンカルボキサアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（１−ベンゾフラン
    −５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピ
    ル）シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−[３−〔４
    −（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル]−１−ピペリジニル）プ
    ロピル〕シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスル
    ホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニ
    ルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド； ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４
    −（３−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−
    １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペ
    リジニル〕−１−フェニルプロピル]プロパンアミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３
    −[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−
    １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペ
    リジニル〕−１−フェニルプロピル]アセトアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスル
    ホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニ
    ルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
    キサアミド； １−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−
    〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕−１−フェニルプロピル]−３−アゼチジンカルボ
    キサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
    ラン−４−カルボキサアミド； １−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベン
    ジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−３−アゼ
    チジンカルボキサアミド； １−（アセチルアミノ）−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−
    （３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
    イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]
    シクロペンタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニ
    ル〕−１−フェニルプロピル]−１−メトキシシクロブ
    タンカルボキサアミド； ３−[〔５−（１−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチルカ
    ルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピル]−４−ピ
    ペリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
    ル〕メチル]ベンズアミド； エチル４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル)−１−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチ
    ルカルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピル]−４
    −ピペリジンカルボキシレート； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−４−シアノ−１−
    ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタン
    カルボキサアミド； Ｎ−〔（１Ｓ）−３−（４−[３−〔３−（アミノスル
    ホニル）ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル]−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピ
    ル〕シクロブタンカルボキサアミド； １−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチルカルボニル）ア
    ミノ〕−３−フェニルプロピル]−４−〔３−（４−フ
    ルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
    −イル〕−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサアミ
    ド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−フルオロベン
    ジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−
    １−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）テトラヒ
    ドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド； ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４
    −〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−
    フェニルプロピル）プロパンアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−モルホリニル
    メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕
    −１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロ
    ブタンカルボキサアミド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４−〔３−（４−
    フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピ
    ル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミ
    ド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４−〔３−（４−
    フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピ
    ル）−２−シクロプロピルアセトアミド； １−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４
    −〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−
    フェニルプロピル）−３−アゼチジンカルボキサアミ
    ド； Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４−〔３−（４−
    フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピ
    ル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド； Ｎ−〔（１Ｓ）−３−（４−[３−〔４−（アミノスル
    ホニル）ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル]−１−ピペリジニル）−フェニルプロピル〕
    シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔３−ベンジル−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル〕−１
    −フェニルプロピル]テトラヒドロ−３−フランカルボ
    キサアミド； Ｎ−〔（１Ｓ）−３−（４−[３−〔（４−アセチル−
    １−ピペラジニル）メチル〕−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル]−１−ピペリジニル）−１−フェニ
    ルプロピル〕シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔３−ベンジル−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル〕−１
    −フェニルプロピル]テトラヒドロ−３−フランカルボ
    キサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−〔３−（４−フルオロベン
    ジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−
    ４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル〕−１−フ
    ェニルプロピル]アセトアミド； Ｎ−[３−〔４−（３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキ
    サアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチ
    ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタ
    ンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（５−ベンジル−４−メチ
    ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタ
    ンカルボキサアミド； Ｎ−〔（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕−１−フェニルプロピル〕−シクロブタンカルボ
    キサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（５−ベンジル−１−メチ
    ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタ
    ンカルボキサアミド； Ｎ−[３−〔４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−
    フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスル
    ホニル）アミノ〕ベンジル]−１Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェ
    ニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カル
    ボキサアミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３
    −（[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−
    １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピ
    ペリジニル〕−１−フェニルプロピル]アセトアミド； ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４
    −（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジ
    ル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
    １−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]プロパン
    アミド； Ｎ−（１Ｓ）−[３−〔４−（３−ベンジル−１−メチ
    ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタ
    ンカルボキサアミド； ４−[〔１−（１−[（３Ｓ）−３−フェニル−３−
    〔（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ〕
    プロピル]−４−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−３−イル〕メチル]ベンズアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチ
    ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒド
    ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチ
    ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒド
    ロ−３−フランカルボキサアミド； １−アミノ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジ
    ル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
    −イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピ
    ル]シクロペンタンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−３−フ
    ランカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−
    ピラン−４−カルボキサアミド； １−アミノ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジ
    ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
    −ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロペン
    タンカルボキサアミド； １−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベン
    ジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
    １−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−３−ア
    ゼチジンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジ
    ニル〕−１−フェニルプロピル]−１−プロピオニル−
    ３−アゼチジンカルボキサアミド； １−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベン
    ジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
    １−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピ
    ル]−３−アゼチジンカルボキサアミド； Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４−フルオロベン
    ジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
    −１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−１−
    プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサアミド； １−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４
    −フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
    ル−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプ
    ロピル]−３−アゼチジンカルボキサアミド； ２−メトキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４
    −フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
    ル−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプ
    ロピル]アセトアミド； ３−メトキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４
    −フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
    ル−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプ
    ロピル]プロパンアミド；および 上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩； からなる群より選択される化合物。
JP2000591036A 1998-12-23 1999-12-01 Ｃｃｒ５モジュレータとしてのピペリジン類 Expired - Fee Related JP3522691B2 (ja)

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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
JP3693957B2 (ja) * 2000-05-26 2005-09-14 ファイザー・インク 療法において有用なトロパン誘導体
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
BRPI0316732B8 (pt) 2002-11-27 2021-05-25 Incyte Corp composto derivado de 3-aminopirrolidina e sua composição farmacêutica
EP1571146A4 (en) * 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
AU2003296993A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
EP1680114A4 (en) 2003-10-28 2008-09-24 Amgen Inc TRIAZOL COMPOUNDS AND RELEVANT PROCEDURES
EP2277875A3 (en) 2004-01-30 2011-04-20 Euro-Celtique S.A. Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
AU2005251891A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydro-pyrrolo[3,4-C] derivatives and their use as antiviral compounds
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1980901A (zh) 2004-06-30 2007-06-13 万有制药株式会社 联芳基衍生物
KR101231466B1 (ko) 2004-09-13 2013-02-07 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
JP2008543858A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 ジェンザイム・コーポレーション ケモカインレセプター結合化合物
WO2006136917A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Limited Triazolylpiperidine derivatives and use thereof in therapy
HUP0500920A2 (en) * 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
US8318931B2 (en) 2005-10-28 2012-11-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists and use thereof
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
JP2009518384A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ファイザー・リミテッド 化合物
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
PT2057125E (pt) 2006-08-16 2011-05-31 Hoffmann La Roche Inibidores n?o nucle?sidos de transcriptase inversa
ES2550152T3 (es) 2006-12-13 2015-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa
WO2009010480A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases
RU2488585C2 (ru) * 2007-08-31 2013-07-27 Пэдью Фарма Л.П. Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
UY33110A (es) 2009-12-23 2011-07-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Moduladores de CRTH2
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009137A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN103420998A (zh) * 2012-05-16 2013-12-04 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 一种新型噁二唑衍生物的合成方法
CN104744451A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国科学院上海药物研究所 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN110628021B (zh) * 2019-09-23 2022-03-18 北京理工大学 一种侧链型磺化聚喹喔啉及其质子交换膜
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
CN113999103A (zh) * 2021-11-26 2022-02-01 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
AU729415B2 (en) * 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2298813A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity

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JP2002533461A (ja) 2002-10-08
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AU769449B2 (en) 2004-01-29
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WO2000039125A1 (en) 2000-07-06
DZ2978A1 (fr) 2004-07-04
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