EA035256B1 - Ингибиторы аутотаксинов, содержащие гетероарил-бензил-амидное ядро - Google Patents
Ингибиторы аутотаксинов, содержащие гетероарил-бензил-амидное ядро Download PDFInfo
- Publication number
- EA035256B1 EA035256B1 EA201690246A EA201690246A EA035256B1 EA 035256 B1 EA035256 B1 EA 035256B1 EA 201690246 A EA201690246 A EA 201690246A EA 201690246 A EA201690246 A EA 201690246A EA 035256 B1 EA035256 B1 EA 035256B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- tetrazol
- piperidin
- prop
- Prior art date
Links
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title abstract description 22
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 441
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 306
- -1 4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 298
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- FAHFXPVWWLSGDF-FNORWQNLSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1C(CC)=NN=C1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 FAHFXPVWWLSGDF-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 4
- LOVBIYOUEVVKOB-WEVVVXLNSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(4-chlorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C(O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LOVBIYOUEVVKOB-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 4
- SDFQXNZVVJQIAX-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC=2OC(C)=NN=2)CC1 SDFQXNZVVJQIAX-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MTALAPAKVKMXTA-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1C(C)=CN=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC=2OC(C)=NN=2)CC1 MTALAPAKVKMXTA-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- KFQOMECQZSVGOG-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=CN1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 KFQOMECQZSVGOG-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- SNDDWGCYNZLXPZ-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(4-methylpyrazol-1-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(C)C=NN1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 SNDDWGCYNZLXPZ-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- ZKBKHFAXYYPLFT-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(4-methyltriazol-1-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=NC(C)=CN1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 ZKBKHFAXYYPLFT-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- CJGFYJIMFQIHQI-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(4-methyltriazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)C=NN1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 CJGFYJIMFQIHQI-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- LHPGJTWVEOJUHQ-FNORWQNLSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2OC(=NN=2)C2CC2)CC1 LHPGJTWVEOJUHQ-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 3
- HXKGEQCSXCJPMO-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2N=C(C)ON=2)CC1 HXKGEQCSXCJPMO-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- JWYDCYLTFCDGBZ-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(N2C(=NC=N2)C)CC1 JWYDCYLTFCDGBZ-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- IAUQKJFMQVJMFF-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 IAUQKJFMQVJMFF-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- LZCHRPCUXJCYNY-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-methyltetrazol-1-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(N2C(=NN=N2)C)CC1 LZCHRPCUXJCYNY-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- KMRDDBHZEYBOCI-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-methyltetrazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(N2N=C(C)N=N2)CC1 KMRDDBHZEYBOCI-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- HMNNTCOUDVNGTJ-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(4-methyltriazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)C=NN1CC1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 HMNNTCOUDVNGTJ-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- SRKMDGXHEBSTRX-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1C(C)=CN=C1CC1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 SRKMDGXHEBSTRX-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- VQCNAOFYKMMBIV-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 VQCNAOFYKMMBIV-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- AWQHCWIDCKGFKX-HWKANZROSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-hydroxy-4-[[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(O)(CN2N=CC(=C2)C(F)(F)F)CC1 AWQHCWIDCKGFKX-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DFOSPTRUPUNBBB-GQCTYLIASA-N n1c(C)cnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)cnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 DFOSPTRUPUNBBB-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- QQDSJYZKFAKMEJ-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 QQDSJYZKFAKMEJ-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 3
- QPDNGLRGARFQJQ-HWKANZROSA-N o1c(C)nnc1CC1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nccn2)CC1 Chemical compound o1c(C)nnc1CC1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nccn2)CC1 QPDNGLRGARFQJQ-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- URSXOBYXPHPCEM-GQCTYLIASA-N (e)-1-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2ON=C(C)N=2)CC1 URSXOBYXPHPCEM-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- UWCFRZWASWYPAF-GQCTYLIASA-N (e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=CN1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CN2N=C(C)N=N2)CC1 UWCFRZWASWYPAF-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- LOYBPYVXUZSLQR-FNORWQNLSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-propan-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1C(C(C)C)=NN=C1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 LOYBPYVXUZSLQR-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 2
- JHBRIHHCFHSJKC-HWKANZROSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(triazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(N2N=CC=N2)CC1 JHBRIHHCFHSJKC-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 2
- ILQWXEJHPDZZDD-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[2-(4-methylpyrazol-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(C)C=NN1CCC1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 ILQWXEJHPDZZDD-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- XKGSQWWQIZSSRC-VMPITWQZSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CCC=2OC(C)=NN=2)CC1 XKGSQWWQIZSSRC-VMPITWQZSA-N 0.000 claims description 2
- DORAKWBSJMWNSZ-VQHVLOKHSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CCCC=2OC(C)=NN=2)CC1 DORAKWBSJMWNSZ-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims description 2
- ORGCEFPTPLKKIF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(C=2OC(C)=NN=2)CC1 ORGCEFPTPLKKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- VZRSPUBXJNVCRZ-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 VZRSPUBXJNVCRZ-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- QIVSBWIAJBWMMI-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2noc(C)n2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2noc(C)n2)CC1 QIVSBWIAJBWMMI-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- YFDNXWTWDPWCOC-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(C)o2)CC1 YFDNXWTWDPWCOC-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- MZPOJFFFHOGUSW-AATRIKPKSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(C)o2)CC1 MZPOJFFFHOGUSW-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 2
- KKROEXWYMOPMPF-AATRIKPKSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2noc(C)n2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2noc(C)n2)CC1 KKROEXWYMOPMPF-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 2
- PVWKWVUFSPRFLN-VOTSOKGWSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 PVWKWVUFSPRFLN-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 2
- WXBPWXKCUXVHFH-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(CN3CCOCC3)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(CN3CCOCC3)o2)CC1 WXBPWXKCUXVHFH-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 2
- NOJFDRNOZYOLQD-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cn2cccn2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cn2cccn2)CC1 NOJFDRNOZYOLQD-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- TXTTZLOHCBYJOJ-GQCTYLIASA-N n1c(C)noc1CC1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(cc2Cn2nnc(C)n2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound n1c(C)noc1CC1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(cc2Cn2nnc(C)n2)C(F)(F)F)CC1 TXTTZLOHCBYJOJ-GQCTYLIASA-N 0.000 claims description 2
- GHQFMTDFLDHCIG-FNORWQNLSA-N n1nc(C)nn1Cc1cc(OC)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2oc(C)nn2)CC1 Chemical compound n1nc(C)nn1Cc1cc(OC)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2oc(C)nn2)CC1 GHQFMTDFLDHCIG-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 claims 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 claims 1
- DXZWVAFVDQFJRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 DXZWVAFVDQFJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- DEUHQTQIQDMBLZ-FNORWQNLSA-N ethyl 1-[[1-[(e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-enoyl]-4-hydroxypiperidin-4-yl]methyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1CC1(O)CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 DEUHQTQIQDMBLZ-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 1
- RIOIXLNRWYPVHZ-SOFGYWHQSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(CN3CCCCC3)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(CN3CCCCC3)o2)CC1 RIOIXLNRWYPVHZ-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims 1
- CSIUGKGZEQMVAW-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 CSIUGKGZEQMVAW-GQCTYLIASA-N 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 541
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 256
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 250
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 244
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 217
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 181
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 162
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 159
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 128
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 106
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 83
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 69
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 62
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 46
- ZIQDUBYVNWKJRY-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(O)=O Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(O)=O ZIQDUBYVNWKJRY-HWKANZROSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 45
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- JFTRZKNANMCEJJ-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(O)=O Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(O)=O JFTRZKNANMCEJJ-HWKANZROSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 31
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QPBHKVUNFXUTBU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(piperidin-4-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1CC1CCNCC1 QPBHKVUNFXUTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 8
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEHQWJALQCSBBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1CCNCC1 NEHQWJALQCSBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYDXVXNOWXRXOP-GQCTYLIASA-N C1CC(NC)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 RYDXVXNOWXRXOP-GQCTYLIASA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRRMDZVJISBXMX-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCNCC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCNCC1 HRRMDZVJISBXMX-HWKANZROSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M sodium;[(2r)-2-hydroxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)([O-])=O XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 4
- BVDPWLLSIMCFHH-FVOPLDGLSA-N C[C@@H]1CNCCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 BVDPWLLSIMCFHH-FVOPLDGLSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNXIVNVXQLXRHT-FNORWQNLSA-N (e)-1-(3-fluoropiperidin-1-yl)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CC(F)CCC1 PNXIVNVXQLXRHT-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- PDIOIZITWSPNNL-VQHVLOKHSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NOC(C2N(CCCC2)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)=N1 PDIOIZITWSPNNL-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 3
- JXZYAGDXFILOOO-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-fluoro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC=2OC(C)=NN=2)CC1 JXZYAGDXFILOOO-GQCTYLIASA-N 0.000 description 3
- AQMCGEGZJFKIKH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenoxy]ethanone Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCC(=O)N1CCC(C=2N=C(C)ON=2)CC1 AQMCGEGZJFKIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGZAHPYULZNIHT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=C(CBr)C=C1F GGZAHPYULZNIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CO1 ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPVMGZDICMKIEE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-piperidin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C=CC(=O)N1CCCCC1)CN1N=C(N=N1)C YPVMGZDICMKIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARRIZRNPHNCKOQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(C2CCNCC2)=N1 ARRIZRNPHNCKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HDZBOOZOMRNWGJ-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(F)c(F)cc2Br)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(F)c(F)cc2Br)n1 HDZBOOZOMRNWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJSGSSBUOGMMTE-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(F)ccc2Br)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(F)ccc2Br)n1 XJSGSSBUOGMMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCENWAGOBCFMLT-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cccc(Cl)c2Br)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cccc(Cl)c2Br)n1 WCENWAGOBCFMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIBCHWBCCZNEDF-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 UIBCHWBCCZNEDF-HWKANZROSA-N 0.000 description 3
- PIBWJTQKDGBCDQ-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CCN)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CCN)CC1 PIBWJTQKDGBCDQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 3
- BBCWWWWOIBFZKV-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CO)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CO)CC1 BBCWWWWOIBFZKV-HWKANZROSA-N 0.000 description 3
- DKYZMSKUTXFQJS-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(COS(C)(=O)=O)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(COS(C)(=O)=O)CC1 DKYZMSKUTXFQJS-GQCTYLIASA-N 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ARKTVCBOWGYYFS-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CCNCC1 ARKTVCBOWGYYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- MZFOSWHOVPVFSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(2-piperidin-4-ylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC1CCNCC1 MZFOSWHOVPVFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 3
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- CIBKWIVJGFGEJK-DRDHIDPGSA-N (2s)-4,4-difluoro-n-methyl-1-[(e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H]1CC(F)(F)CN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1N=C(C)N=N1 CIBKWIVJGFGEJK-DRDHIDPGSA-N 0.000 description 2
- FSEITZAJBZOSAZ-PDFOZTTASA-N (E)-1-[(2R)-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NOC(=N1)[C@@H]1N(CCCC1)C(\C=C\C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)CN1N=C(N=N1)C)=O FSEITZAJBZOSAZ-PDFOZTTASA-N 0.000 description 2
- FSEITZAJBZOSAZ-VQHVLOKHSA-N (e)-1-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NOC(C2N(CCCC2)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CN2N=C(C)N=N2)=N1 FSEITZAJBZOSAZ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- ZOGPNSLFWLNSCS-VQHVLOKHSA-N (e)-1-[2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1C(C=2N=C(C)ON=2)CCCC1 ZOGPNSLFWLNSCS-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- YMTTVJOITCNFMG-SOFGYWHQSA-N (e)-1-[4-(5-cyclobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2OC(=NN=2)C2CCC2)CC1 YMTTVJOITCNFMG-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- AEZMMRCLQXURNW-GQCTYLIASA-N (e)-1-[4-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCN(CC=2ON=C(C)N=2)CC1 AEZMMRCLQXURNW-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- LIEBAVCVCQQAEK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-[2-chloro-6-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC=CC(Cl)=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC=2OC(C)=NN=2)CC1 LIEBAVCVCQQAEK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- DGWPAYBRQOLCNT-VOTSOKGWSA-N (e)-3-[2-fluoro-6-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC=CC(F)=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC=2OC(C)=NN=2)CC1 DGWPAYBRQOLCNT-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- PKHXRWSQZIMACF-ONEGZZNKSA-N (e)-3-[4,5-difluoro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(F)=C(F)C=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC=2OC(C)=NN=2)CC1 PKHXRWSQZIMACF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- LXEIWMNTJVGADR-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NOC(CC=2C(=CC=C(Cl)C=2)\C=C\C(=O)N2CCC(CC=3OC(C)=NN=3)CC2)=N1 LXEIWMNTJVGADR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- CKQOAECWXGLBRQ-HZRUHFOJSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[(2r)-2-methyl-4-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]piperazin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)C)N1CC1=NC(C)=NO1 CKQOAECWXGLBRQ-HZRUHFOJSA-N 0.000 description 2
- BCFMHSXCNXYVOF-HFTQHKIXSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[(2r)-4-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1CN1C[C@@H](C)N(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 BCFMHSXCNXYVOF-HFTQHKIXSA-N 0.000 description 2
- CWSUGIRQGYGYMP-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2N=C(C)OC=2)CC1 CWSUGIRQGYGYMP-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- PRRNYDKSPFOGMG-JLHYYAGUSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]but-2-en-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(CN2N=C(C)N=N2)C=1C(/C)=C/C(=O)N(CC1)CCC1C1=NN=C(C)O1 PRRNYDKSPFOGMG-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- GTATUQMDYADKII-HWKANZROSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-hydroxy-4-[[4-(morpholine-4-carbonyl)pyrazol-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(O)(CN2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)CC1 GTATUQMDYADKII-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- KVRVTNUKAOOGSW-GQCTYLIASA-N (e)-3-[5-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC=2OC(C)=NN=2)CC1 KVRVTNUKAOOGSW-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- IHAWQAMKUMLDIT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexabromopropan-2-one Chemical compound BrC(Br)(Br)C(=O)C(Br)(Br)Br IHAWQAMKUMLDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HFRRFEZAJCIDOZ-HWKANZROSA-N 1-[(E)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-enoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 HFRRFEZAJCIDOZ-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- KUBWJGWIWGGEPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[amino(ethoxy)phosphoryl]oxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCOP(N)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUBWJGWIWGGEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- CZLWYKAZAVYQIK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 CZLWYKAZAVYQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSZXWVBMOMXED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1Br ZPSZXWVBMOMXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZNXQEYFQIMNTN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1O BZNXQEYFQIMNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXOCIVQFRGGCER-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1Br WXOCIVQFRGGCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSRIMJDFLFPJI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1Br ZJSRIMJDFLFPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZIGUGMFQVNQFJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C(Br)=C1 KZIGUGMFQVNQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTIDKFOVOHXIJW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CC1C1=NN=C(C2CCNCC2)O1 LTIDKFOVOHXIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQDOJQUHDQGQPH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1O YQDOJQUHDQGQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSRCXLROFNRHLU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanimidamide Chemical compound NC(=N)CO YSRCXLROFNRHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHPQGPKLYRDXAS-FNORWQNLSA-N 2-methoxy-n-methyl-n-[1-[(e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CC(N(C)C(=O)COC)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1N=C(C)N=N1 LHPQGPKLYRDXAS-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- JTSXJHQYAMOGSA-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C=1N=CON=1 JTSXJHQYAMOGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEXYSQSKOJJWLK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC(C#N)=CC=C1Br AEXYSQSKOJJWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYDQQEVRVKAASZ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(CCl)=N1 FYDQQEVRVKAASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 2
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTYUCLSCBVSTAA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)N=C1 CTYUCLSCBVSTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBDYQNIIWGTGOK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-piperidin-4-yl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1CCNCC1 RBDYQNIIWGTGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100225890 Aplysia californica ENPP gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- RHGOIWRWGMCVIE-GQCTYLIASA-N C1CC(CC(=O)NNC(=O)C)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1CC(CC(=O)NNC(=O)C)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 RHGOIWRWGMCVIE-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- BXMDDZPEKUKPSE-UHFFFAOYSA-N CC(=O)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound CC(=O)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 BXMDDZPEKUKPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFTTVQXTQXBAME-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)COc1ccc(cc1CBr)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COc1ccc(cc1CBr)C(F)(F)F XFTTVQXTQXBAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDWWAYYACUOBGF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCCC1CCN(CC1)C(=O)OCc1ccccc1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1CCN(CC1)C(=O)OCc1ccccc1 MDWWAYYACUOBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVMWINSMHMOAHW-UHFFFAOYSA-N CON(C)C(=O)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound CON(C)C(=O)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 AVMWINSMHMOAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXVXCQKTTSYSOB-FUPJYCKTSA-N C[C@H]1C[C@H](O)CCN1C(=O)\C=C\C1=C(CN2N=NC(C)=N2)C=C(Cl)C=C1 Chemical compound C[C@H]1C[C@H](O)CCN1C(=O)\C=C\C1=C(CN2N=NC(C)=N2)C=C(Cl)C=C1 HXVXCQKTTSYSOB-FUPJYCKTSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXLCJHNSPMUURL-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(ccc2Br)C#N)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(ccc2Br)C#N)n1 DXLCJHNSPMUURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUPVVTUTNPJNFN-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(ccc2OCC(O)=O)C(F)(F)F)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(ccc2OCC(O)=O)C(F)(F)F)n1 WUPVVTUTNPJNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBISVEWSQAVJHJ-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cccc(F)c2Br)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cccc(F)c2Br)n1 QBISVEWSQAVJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMWWXVODQIDWOR-UHFFFAOYSA-N Cc1noc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)n1 Chemical compound Cc1noc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)n1 QMWWXVODQIDWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064190 Cholestatic pruritus Diseases 0.000 description 2
- UQOBAKNMESXPRW-UHFFFAOYSA-N Clc1ccc(Br)c(Cn2nccn2)c1 Chemical compound Clc1ccc(Br)c(Cn2nccn2)c1 UQOBAKNMESXPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710199133 Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- HYKJUSRFCXCENG-VMPITWQZSA-N OC(=O)\C=C(/C)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 HYKJUSRFCXCENG-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QUCGCGNXUHIZBL-HZRUHFOJSA-N [(E)-1-aminoethylideneamino] 2-[(3R)-4-[(E)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-enoyl]-3-methylpiperazin-1-yl]acetate Chemical compound C[C@@H]1CN(CC(=O)O\N=C(\C)N)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 QUCGCGNXUHIZBL-HZRUHFOJSA-N 0.000 description 2
- DKPWCNJMBMUPNS-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]methyl 4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)N1CCC(C=2OC(C)=NN=2)CC1 DKPWCNJMBMUPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGGAZBIEJAMUEN-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]methyl 4-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1CCN(C(=O)OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)CC1 XGGAZBIEJAMUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N abediterol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=2C=CC(=O)NC=2C(O)=CC=1)NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSEGNWJYOUTMJA-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DSEGNWJYOUTMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpyridine Chemical compound [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 description 2
- AEZYTTUGURPBIS-AATRIKPKSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C#N)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C#N)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 AEZYTTUGURPBIS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- XDZYLPRSNSGZFC-SNAWJCMRSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)F)ccc1\C=C\C(O)=O Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)F)ccc1\C=C\C(O)=O XDZYLPRSNSGZFC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- UKPODAUGIYWUSJ-XVNBXDOJSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC2CCC1CN2 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC2CCC1CN2 UKPODAUGIYWUSJ-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 2
- APERHAAWWVLCLJ-XBXARRHUSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC2CCC1CN2Cc1nc(C)oc1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC2CCC1CN2Cc1nc(C)oc1 APERHAAWWVLCLJ-XBXARRHUSA-N 0.000 description 2
- JKEHEACGIQLCLL-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(C(=O)NN)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(C(=O)NN)CC1 JKEHEACGIQLCLL-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- VIQQSOLXZGVUPS-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(C=O)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(C=O)CC1 VIQQSOLXZGVUPS-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- OYFJPGMKJOSTJH-XVNBXDOJSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Oc2ccc(cn2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Oc2ccc(cn2)C(F)(F)F)CC1 OYFJPGMKJOSTJH-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 2
- PNMQVYWGUCZWRD-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(CC3CCOCC3)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(CC3CCOCC3)o2)CC1 PNMQVYWGUCZWRD-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- PFHVLHOJNGITCU-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(C)o2)CC1 PFHVLHOJNGITCU-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- JMJTVVZEKNLSMO-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)(F)F)ccc1\C=C\C(O)=O Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(OC(F)(F)F)ccc1\C=C\C(O)=O JMJTVVZEKNLSMO-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- NSTXGOYYDBEBGX-GQCTYLIASA-N n1c(C)noc1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2coc(C)n2)CC1 Chemical compound n1c(C)noc1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2coc(C)n2)CC1 NSTXGOYYDBEBGX-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- JQTRFEYTVDZWMO-XBXARRHUSA-N n1cc(OC)ccc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 Chemical compound n1cc(OC)ccc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 JQTRFEYTVDZWMO-XBXARRHUSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- IUQGKOSICHEKQH-HWKANZROSA-N o1c(C)nnc1CC1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2ncnn2)CC1 Chemical compound o1c(C)nnc1CC1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2ncnn2)CC1 IUQGKOSICHEKQH-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 101150031442 sfc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ISMPPEBFKUGUEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(hydroxymethyl)-4-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COc1ccc(cc1CO)C(F)(F)F ISMPPEBFKUGUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACNSKIDJSHGCGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(ccc2OCC(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F)n1 ACNSKIDJSHGCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYSPSLAAGTYOGH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)propanoylamino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC(=O)CCC1=CC(O)=NO1 GYSPSLAAGTYOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWYMLPKVWSPDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-prop-2-enoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)C=C)CC1 PFWYMLPKVWSPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQRMFFGCUUGYPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-piperidin-4-ylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1CCNCC1 RQRMFFGCUUGYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- UQGIFKXJSLUMSO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-piperidin-4-ylmethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)C1CCNCC1 UQGIFKXJSLUMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PWVGKVRWHIQUBR-FKQLVMLNSA-N (E)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[(2R,4R)-2-methyl-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)/C=C/C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](CC1)C=1OC(=NN=1)C)C)CN1N=C(N=N1)C PWVGKVRWHIQUBR-FKQLVMLNSA-N 0.000 description 1
- WXALYQQXNDHNMV-HWKANZROSA-N (E)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(CN3CCOCC3)o2)CC1 WXALYQQXNDHNMV-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FGQAFLKBTMLQBS-FNORWQNLSA-N (e)-1-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1CN1N=C(C)N=N1 FGQAFLKBTMLQBS-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- CURIREYWBFBUDS-FNORWQNLSA-N (e)-1-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1N=C(C)N=N1 CURIREYWBFBUDS-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- ULMKBJRPLWFKCT-BIENSFFJSA-N (e)-1-[(2r)-2-methyl-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CN2N=C(C)N=N2)C)N1CC=1C=NN(C)C=1 ULMKBJRPLWFKCT-BIENSFFJSA-N 0.000 description 1
- VOGAWEJUJUFNDD-KEDPEKRHSA-N (e)-1-[(2r)-2-methyl-4-[(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CN2N=C(C)N=N2)C)N1CC1=COC(C)=N1 VOGAWEJUJUFNDD-KEDPEKRHSA-N 0.000 description 1
- IGYCIWSICBRMIO-WAFBPQNNSA-N (e)-1-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C[C@@H]1CCCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1N=C(C)N=N1 IGYCIWSICBRMIO-WAFBPQNNSA-N 0.000 description 1
- WQJJAUCCZMKBJD-HVPBSWBLSA-N (e)-1-[(2s)-2-(methoxymethyl)-4-[(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CN2N=C(C)N=N2)COC)N1CC1=COC(C)=N1 WQJJAUCCZMKBJD-HVPBSWBLSA-N 0.000 description 1
- ZUSDCRXHVDXFED-FNORWQNLSA-N (e)-1-[4-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2OC(=NN=2)C2CC2)CC1 ZUSDCRXHVDXFED-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- DCHBTPYKJLXTMC-FNORWQNLSA-N (e)-1-[4-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1C(CC)=NN=C1C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CN2N=C(C)N=N2)CC1 DCHBTPYKJLXTMC-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- MMRFDGCDPJXZGY-GQCTYLIASA-N (e)-1-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethoxy)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2N=C(C)ON=2)CC1 MMRFDGCDPJXZGY-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- CMOMOEAFYGULSG-GQCTYLIASA-N (e)-1-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(C=2N=C(C)ON=2)CC1 CMOMOEAFYGULSG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- NHNORVLGDSHGHK-GQCTYLIASA-N (e)-1-[4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCN(CC2=CN(C)N=C2)CC1 NHNORVLGDSHGHK-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- CHVOKVRJUXBZLX-YRNVUSSQSA-N (e)-1-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylamino]piperidin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C1CCN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CN2N=C(C)N=N2)CC1 CHVOKVRJUXBZLX-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- IJFKJJMNCKLLRN-GQCTYLIASA-N (e)-1-[4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCN(CC=2N=C(C)ON=2)CC1 IJFKJJMNCKLLRN-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- GEXXWBQMXZYPKK-BVBGJJFLSA-N (e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[(2s)-2-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1[C@H](C(F)(F)F)CCCC1 GEXXWBQMXZYPKK-BVBGJJFLSA-N 0.000 description 1
- GEXXWBQMXZYPKK-SOFGYWHQSA-N (e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[2-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1C(C(F)(F)F)CCCC1 GEXXWBQMXZYPKK-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- HZWJZNKXOXUHBT-JKNJVXJCSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[(2s)-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1[C@H](C=2OC(C)=NN=2)CCC1 HZWJZNKXOXUHBT-JKNJVXJCSA-N 0.000 description 1
- VUBYMDFOBOARJT-CSKARUKUSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[2-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC(C)C1=NOC(C2N(CCCC2)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)=N1 VUBYMDFOBOARJT-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- PFCDGMARJASSFT-VQHVLOKHSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[3-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC(C)C1=NOC(C2CN(CCC2)C(=O)\C=C\C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CN2N=C(C)N=N2)=N1 PFCDGMARJASSFT-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- DRVREAXPEAUWKG-GQCTYLIASA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CC(C=2OC(C)=NN=2)C1 DRVREAXPEAUWKG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- CACVABMPKCNDLM-HWKANZROSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(CC(=O)N2CCOCC2)CC1 CACVABMPKCNDLM-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- UUVPMNLKVXZWMD-VQHVLOKHSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-[3-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)N2CCCC2)CC1 UUVPMNLKVXZWMD-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- PLBOUAGMQBIMQK-SOFGYWHQSA-N (e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]-1-[4-hydroxy-4-[[4-(piperidine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(O)(CN2N=CC(=C2)C(=O)N2CCCCC2)CC1 PLBOUAGMQBIMQK-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEXRDWWPSGZDH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[[2-[[3-[2-(2-hydroxyethylsulfanyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]sulfanyl]phenyl]methyl]urea Chemical compound C=1C=C(O)C(Cl)=CC=1N1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1SC(=CN12)C=CC1=NN=C2C1=CC=CC=C1SCCO VGEXRDWWPSGZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZBCRFNXRPOPH-HWKANZROSA-N 1-[[1-[(e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-enoyl]-4-hydroxypiperidin-4-yl]methyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCC(O)(CN2N=CC(=C2)C(O)=O)CC1 SDZBCRFNXRPOPH-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKGZXVMMFBCJC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 UTKGZXVMMFBCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIYGAOBOLDXNHM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylpiperazine Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCNCC1 BIYGAOBOLDXNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERQMDMYFFQLC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1C(N)=O IGERQMDMYFFQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGOUOJEQGSCEI-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1C1CCNCC1 FCGOUOJEQGSCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCWNMBJRWFCCOD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C1CCNCC1 CCWNMBJRWFCCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-M 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPSCFPAFAMAAHE-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-3,6-dione Chemical compound C1CC2C(=O)NC1C(=O)N2 PPSCFPAFAMAAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEFJFLAFQWOTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1C=C(CC(O)=O)ON=1 POEFJFLAFQWOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPYWCWQUMKKIB-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-yl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1CNC1 XCPYWCWQUMKKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCOCC1 PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXDEFXCCITWEU-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCCN1 NAXDEFXCCITWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHDIMUXXABSSO-YTTGMZPUSA-N 2-[3-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]-2-methylpropyl]phenyl]-n-[[3-(4-hydroxyphenyl)phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C(O)=CC=1)NC(C)(C)CC(C=1)=CC=CC=1CC(=O)NCC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 YPHDIMUXXABSSO-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- RXGFOGXRIUNZDJ-FNORWQNLSA-N 2-[4-[(e)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-enoyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CN=2)C#N)CC1 RXGFOGXRIUNZDJ-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSIBTDRKLGGEO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1Br ADSIBTDRKLGGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCXRRYRNRDSRM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1Br FYCXRRYRNRDSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUUXPHPCXHYGY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1Br CSUUXPHPCXHYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBTWINWQZGUAB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyl-5-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CCC1C1=NN=C(C2CCNCC2)O1 LJBTWINWQZGUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYGUDFBYMVFDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-piperidin-4-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CC)=NN=C1C1CCNCC1 YIYGUDFBYMVFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAKZCKOHULJEID-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O NAKZCKOHULJEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIHRPHHPJSINL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-piperidin-4-yl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C2CCNCC2)=C1 BAIHRPHHPJSINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYCKNSCZLMWYRG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-piperidin-4-ylethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1CCC1CCNCC1 PYCKNSCZLMWYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVHMZSKMQPCKB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperidin-4-one Chemical compound CC1CC(=O)CCN1 OFVHMZSKMQPCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCEXZVLTZDWEFH-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CN1CCOCC1 YCEXZVLTZDWEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYNCBJSUVBTQPI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)O1 JYNCBJSUVBTQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIPQLOKVXSHTD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOC(C=C)OCC MCIPQLOKVXSHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDOVWCIEXGFGN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(=O)NO1 KUDOVWCIEXGFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLADYDPROMQLCA-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)morpholine Chemical compound FC(F)(F)C1COCCN1 QLADYDPROMQLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLAJZNVMHLXAP-VKGMXUHCSA-N 3-[(1r,5s)-8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2,2-diphenylpropanenitrile Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C)C2CC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BKLAJZNVMHLXAP-VKGMXUHCSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GBTODAKMABNGIJ-VWLOTQADSA-N 3-[4-[6-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]butyl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(CCCCOCCCCCCNC[C@H](O)C=2C=C(CO)C(O)=CC=2)=C1 GBTODAKMABNGIJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LPQITHDLFIVJJG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(C)ccc2C=CC(O)=O)n1 LPQITHDLFIVJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCCNC1 YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWRHHSVHWCISU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCCNC1 MRWRHHSVHWCISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWPFPUABRRBPS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=C(C=O)ON=1 GEWPFPUABRRBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADZORFSCHBHIT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(piperazin-1-ylmethyl)-1,2,5-oxadiazole Chemical compound CC1=NON=C1CN1CCNCC1 IADZORFSCHBHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFWWSIFIEJXLMW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(CC2CCNCC2)=N1 JFWWSIFIEJXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBMLRNNEACWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-piperidin-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C2NCCCC2)=N1 ZIBMLRNNEACWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYQWRSPRSMVCG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C2CCNCC2)=N1 CNYQWRSPRSMVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCNCC1 AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZILCGYTAIFMY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyltriazol-1-yl)piperidine Chemical compound N1=NC(C)=CN1C1CCNCC1 FPZILCGYTAIFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFILSJDRFOBDC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyltetrazol-2-yl)piperidine Chemical compound N1=C(C)N=NN1C1CCNCC1 JFFILSJDRFOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTIGJVMEFKRSCS-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)piperidine Chemical compound ClCC1CCNCC1 UTIGJVMEFKRSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHJDIDHHEBJPDL-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)piperidine Chemical compound COCC1CCNCC1 IHJDIDHHEBJPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGQRNXDYZQNPS-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-2-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1N1N=CC=N1 ASGQRNXDYZQNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1Br SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKKLWWSICLYMNK-UXBLZVDNSA-N 4-fluoro-n-methyl-n-[1-[(e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1N=NC(C)=N1 RKKLWWSICLYMNK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- JWFXSEKVFVDPFC-ONNFQVAWSA-N 4-fluoro-n-methyl-n-[1-[(e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl]piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1S(=O)(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1N=NC(C)=N1 JWFXSEKVFVDPFC-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRJSCNPUHYZQE-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 BYRJSCNPUHYZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOJWDWKHJHXSV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide Chemical compound C1C(OC=2C=C(O)C=CC=2)CN1C(C)(C)CCC(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGOJWDWKHJHXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- OCOCVXUEFWNRJU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=NO1 OCOCVXUEFWNRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWQRIFIVHOUKX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(piperidin-4-ylmethyl)-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=CN=C1CC1CCNCC1 IXWQRIFIVHOUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROXTTBMSQRZQH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(CN2CCNCC2)=N1 DROXTTBMSQRZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRAUTWFNQAHPJE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-piperidin-2-yl-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=NC(C2NCCCC2)=N1 ZRAUTWFNQAHPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNGKRXVCMUARH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=NC(C2CCNCC2)=N1 ZPNGKRXVCMUARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSFLIDKBFXPPIK-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-2-yl-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(C2NCCCC2)=N1 QSFLIDKBFXPPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQHLIISYGVVOMZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-3-yl-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(C2CNCCC2)=N1 RQHLIISYGVVOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CHIJUYYFVVIZRJ-KEDPEKRHSA-N C([C@H](N(CC1)C(=O)\C=C\c2c(cc(Cl)cc2)Cn2nc(C)nn2)C)N1c1nn(C)cc1 Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)\C=C\c2c(cc(Cl)cc2)Cn2nc(C)nn2)C)N1c1nn(C)cc1 CHIJUYYFVVIZRJ-KEDPEKRHSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTDJISKMUULPNK-SOFGYWHQSA-N C1C(COC)CCCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1C(COC)CCCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 JTDJISKMUULPNK-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- IQDFRRBGNNKSFG-SOFGYWHQSA-N C1C(OC)CCCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1C(OC)CCCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 IQDFRRBGNNKSFG-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- MELGHDJSEWTCQV-FNORWQNLSA-N C1CC(C(=O)NNC(=O)C(C)C)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1CC(C(=O)NNC(=O)C(C)C)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 MELGHDJSEWTCQV-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- ABZQIPNDDMTOBO-FNORWQNLSA-N C1CC(C(=O)NNC(=O)CC)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1CC(C(=O)NNC(=O)CC)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 ABZQIPNDDMTOBO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- GHNLGCBEDHCYTG-GQCTYLIASA-N C1CC(COC)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1CC(COC)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 GHNLGCBEDHCYTG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- BLLOQBQAQPFPNE-VQHVLOKHSA-N C1CC(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C1CC(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(C(F)(F)F)cc1Cn1nnc(C)n1 BLLOQBQAQPFPNE-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSEITZAJBZOSAZ-KOEDOTQGSA-N CC1=NOC(=N1)[C@H]1N(CCCC1)C(\C=C\C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)CN1N=C(N=N1)C)=O Chemical compound CC1=NOC(=N1)[C@H]1N(CCCC1)C(\C=C\C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)CN1N=C(N=N1)C)=O FSEITZAJBZOSAZ-KOEDOTQGSA-N 0.000 description 1
- XDAARISPSUBMDV-GQCTYLIASA-N CC1CC(=O)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound CC1CC(=O)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 XDAARISPSUBMDV-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- IXBRAISWNGIWSQ-UHFFFAOYSA-N CC1CC(CCN1)c1nnc(C)o1 Chemical compound CC1CC(CCN1)c1nnc(C)o1 IXBRAISWNGIWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCUPXJAAHLIFK-HWKANZROSA-N CC=1N=NN(N1)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)/C=C/C(=O)N1CCC(CC1)C(=O)O Chemical compound CC=1N=NN(N1)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)/C=C/C(=O)N1CCC(CC1)C(=O)O FCCUPXJAAHLIFK-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- SIAXNAVZCNOESK-FVOPLDGLSA-N CC=1N=NN(N1)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)/C=C/C(=O)N1[C@@H](CNCC1)C Chemical compound CC=1N=NN(N1)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)/C=C/C(=O)N1[C@@H](CNCC1)C SIAXNAVZCNOESK-FVOPLDGLSA-N 0.000 description 1
- IVQDTSQLZQELSO-FNORWQNLSA-N CC=1N=NN(N=1)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)/C=C/C(=O)N1CCC(CC1)N1C(CCC1)=O Chemical compound CC=1N=NN(N=1)CC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)/C=C/C(=O)N1CCC(CC1)N1C(CCC1)=O IVQDTSQLZQELSO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- TYMVZONGMBXCDT-JXMROGBWSA-N CCOC(=O)\C=C(/C)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 TYMVZONGMBXCDT-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- VDDUMXYZXILFEW-DIECRNLCSA-N C[C@@H]1CN(CC(O)=O)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 Chemical compound C[C@@H]1CN(CC(O)=O)CCN1C(=O)\C=C\c1ccc(Cl)cc1Cn1nnc(C)n1 VDDUMXYZXILFEW-DIECRNLCSA-N 0.000 description 1
- FSNGKCJIEJCKML-GFCCVEGCSA-N C[C@@H]1CN(Cc2ccc(F)cc2)CCN1C(=O)C=C Chemical compound C[C@@H]1CN(Cc2ccc(F)cc2)CCN1C(=O)C=C FSNGKCJIEJCKML-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- YMJCMMPHIVUAOV-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)o1 Chemical compound Cc1cnc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)o1 YMJCMMPHIVUAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPUKXFLZLABAI-UHFFFAOYSA-N Cc1cnn(n1)C1CCNCC1 Chemical compound Cc1cnn(n1)C1CCNCC1 JEPUKXFLZLABAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISIWOZAORAODC-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(CN2CCN(CC2)C(=O)C=C)co1 Chemical compound Cc1nc(CN2CCN(CC2)C(=O)C=C)co1 DISIWOZAORAODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REMYOSYNCSAWHX-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)no1 Chemical compound Cc1nc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)no1 REMYOSYNCSAWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIEQFMJCYLRQTE-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(CC2CCN(CC2)C(=O)C=C)o1 Chemical compound Cc1nnc(CC2CCN(CC2)C(=O)C=C)o1 WIEQFMJCYLRQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHLJKMCJQCXHG-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(CCCC2CCNCC2)o1 Chemical compound Cc1nnc(CCCC2CCNCC2)o1 RHHLJKMCJQCXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFRXLVRMKFKDI-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(Cl)ccc2Br)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(Cl)ccc2Br)n1 ZFFRXLVRMKFKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQUNFQHKFPAEN-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n1 RTQUNFQHKFPAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWQRLKSPCBZCE-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(OC(F)(F)F)ccc2Br)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(OC(F)(F)F)ccc2Br)n1 ZBWQRLKSPCBZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTHRIUTLGVNFC-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(OC(F)F)ccc2C=CC(O)=O)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(OC(F)F)ccc2C=CC(O)=O)n1 BZTHRIUTLGVNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVJAVUZDKOFAA-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn(Cc2cc(ccc2CCC(O)=O)C(F)(F)F)n1 Chemical compound Cc1nnn(Cc2cc(ccc2CCC(O)=O)C(F)(F)F)n1 RPVJAVUZDKOFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZLVSDKIBYMKVNY-XVNBXDOJSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)/C=C/C(=O)N1CCC(CC1)CNC(CCC1=CC(=NO1)O)=O)CN1N=C(N=N1)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)/C=C/C(=O)N1CCC(CC1)CNC(CCC1=CC(=NO1)O)=O)CN1N=C(N=N1)C ZLVSDKIBYMKVNY-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 1
- QVCURYDHGBAAJD-GQCTYLIASA-N ClC1=CC(=C(C=C1)/C=C/C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=CC=N1)CN1N=C(N=N1)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)/C=C/C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=CC=N1)CN1N=C(N=N1)C QVCURYDHGBAAJD-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- PDIOIZITWSPNNL-KOEDOTQGSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)/C=C/C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C1=NC(=NO1)C)CN1N=C(N=N1)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)/C=C/C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C1=NC(=NO1)C)CN1N=C(N=N1)C PDIOIZITWSPNNL-KOEDOTQGSA-N 0.000 description 1
- BMYXVYUDQWYSNG-UHFFFAOYSA-N Cn1nnc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)n1 Chemical compound Cn1nnc(Cc2cc(Cl)ccc2Br)n1 BMYXVYUDQWYSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150057709 ENPP gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100036076 Glycerophosphocholine cholinephosphodiesterase ENPP6 Human genes 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000876254 Homo sapiens Glycerophosphocholine cholinephosphodiesterase ENPP6 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OLAMNGYDXFIKIV-DKISHCGFSA-N N1([C@@H](CN(CC1)Cc1ccc(F)cc1)C)C(=O)\C=C\c(ccc(Cl)c1)c1Cc1nn(C)nn1 Chemical compound N1([C@@H](CN(CC1)Cc1ccc(F)cc1)C)C(=O)\C=C\c(ccc(Cl)c1)c1Cc1nn(C)nn1 OLAMNGYDXFIKIV-DKISHCGFSA-N 0.000 description 1
- GLDGHKAZKBJWPD-BIENSFFJSA-N N1([C@@H](CN(CC1)Cc1cn(C)nc1)C)C(=O)\C=C\c(ccc(Cl)c1)c1Cn1nc(C)nn1 Chemical compound N1([C@@H](CN(CC1)Cc1cn(C)nc1)C)C(=O)\C=C\c(ccc(Cl)c1)c1Cn1nc(C)nn1 GLDGHKAZKBJWPD-BIENSFFJSA-N 0.000 description 1
- XEOAMJGQKUAVRH-KEDPEKRHSA-N N1([C@@H](CN(CC1)Cc1nc(C)oc1)C)C(=O)\C=C\c(ccc(Cl)c1)c1Cn1nc(C)nn1 Chemical compound N1([C@@H](CN(CC1)Cc1nc(C)oc1)C)C(=O)\C=C\c(ccc(Cl)c1)c1Cn1nc(C)nn1 XEOAMJGQKUAVRH-KEDPEKRHSA-N 0.000 description 1
- IJVOBCCZGJEMMP-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=C1.[C] Chemical group N1N=NN=C1.[C] IJVOBCCZGJEMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010038490 Renal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 241000612182 Rexea solandri Species 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 101100260207 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) sfc2 gene Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- GDLHZOVMBZPGEL-WHFBIAKZSA-N [(2s,4s)-4-fluoropyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H](F)CN1 GDLHZOVMBZPGEL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(r)-methylsulfinyl]-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CC[S@](=O)C)=CC=CC=C1 VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N 0.000 description 1
- YJBKAMMKXVRSAI-CUCKRJOPSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-(3-fluorophenyl)-n-[(3,4,5-trifluorophenyl)methyl]carbamate;(2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.FC1=CC=CC(N(CC=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=C1 YJBKAMMKXVRSAI-CUCKRJOPSA-N 0.000 description 1
- HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-sulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CS)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HOAKOHHSHOCDLI-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FYDWDCIFZSGNBU-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[[4-[(4-carbamoylpiperidin-1-yl)methyl]benzoyl]-methylamino]ethyl]piperidin-4-yl] n-(2-phenylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=C(CN2CCC(CC2)C(N)=O)C=CC=1C(=O)N(C)CCN(CC1)CCC1OC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FYDWDCIFZSGNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWYQGVSPQJGGB-DHUJRADRSA-N [1-[3-[2-chloro-4-[[[(2r)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1h-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxyanilino]-3-oxopropyl]piperidin-4-yl] n-(2-phenylphenyl)carbamate Chemical compound ClC=1C=C(CNC[C@H](O)C=2C=3C=CC(=O)NC=3C(O)=CC=2)C(OC)=CC=1NC(=O)CCN(CC1)CCC1OC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 URWYQGVSPQJGGB-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- CWRNUVNMUYSOFQ-ABHLOGGPSA-M [Br-].C[N+]1(C)[C@@H]2CC[C@H]1C[C@H](CC(C#N)(c3ccccc3)c4ccccc4)C2 Chemical compound [Br-].C[N+]1(C)[C@@H]2CC[C@H]1C[C@H](CC(C#N)(c3ccccc3)c4ccccc4)C2 CWRNUVNMUYSOFQ-ABHLOGGPSA-M 0.000 description 1
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAHABBBFVAGBK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YQAHABBBFVAGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229950001167 butixocort Drugs 0.000 description 1
- YTEFJTNASJFQIZ-GQCTYLIASA-N c1nc(OC)cnc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 Chemical compound c1nc(OC)cnc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 YTEFJTNASJFQIZ-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002150 cyclohexa-1,4-dienyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 229950002590 darotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- YUSJWUKJHXGPQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-3h-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(=O)O1 YUSJWUKJHXGPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCNCC1 IHSUFLCKRIHFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- BVJUXXYBIMHHDW-UHFFFAOYSA-N iodane Chemical compound I.I BVJUXXYBIMHHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N iodocyclohexane Chemical compound IC1CCCCC1 FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- ARETVVQJHYMKTN-UHFFFAOYSA-L lithium;lanthanum(3+);dichloride Chemical compound [Li+].[Cl-].[Cl-].[La+3] ARETVVQJHYMKTN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CXQTTWVBUDFUNO-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCN1 CXQTTWVBUDFUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QXHBOMXLCLXEKT-GQCTYLIASA-N n1c(C)csc1C(O)C1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 Chemical compound n1c(C)csc1C(O)C1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 QXHBOMXLCLXEKT-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- LBPDRORFFPOFFB-VOTSOKGWSA-N n1c(C)nnn1Cc1c(F)cccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1c(F)cccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 LBPDRORFFPOFFB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MVJMXJBYQSCYCR-ZKKXHLJNSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC[C@H]1C(F)(F)F Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC[C@H]1C(F)(F)F MVJMXJBYQSCYCR-ZKKXHLJNSA-N 0.000 description 1
- UDWVNWUDJUKQCG-LWQICCLCSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2coc(C)n2)C[C@H]1CO Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2coc(C)n2)C[C@H]1CO UDWVNWUDJUKQCG-LWQICCLCSA-N 0.000 description 1
- UFZHSBSMLKMRBZ-TVKHYIBRSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1CO Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1\C=C\C(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1CO UFZHSBSMLKMRBZ-TVKHYIBRSA-N 0.000 description 1
- OJJPBWQXNUFPFB-YCRREMRBSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC(Oc2ccc(F)cc2)C1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC(Oc2ccc(F)cc2)C1 OJJPBWQXNUFPFB-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- DFGOXCYRAUEOES-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(C(F)(F)F)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(C(F)(F)F)CC1 DFGOXCYRAUEOES-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- VHFOGBDLQSUFMJ-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CCNC(=O)c2c[nH]nn2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CCNC(=O)c2c[nH]nn2)CC1 VHFOGBDLQSUFMJ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- GOELHGHNJGRZIQ-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CCO)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CCO)CC1 GOELHGHNJGRZIQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- NHTPZKOJIGBHGY-CSKARUKUSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2ccccc2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2ccccc2)CC1 NHTPZKOJIGBHGY-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- FZJVWIRDYBGZLI-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(F)C1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(F)C1 FZJVWIRDYBGZLI-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- ZBDUBXLQWJARCO-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(N2CCNC2=O)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(N2CCNC2=O)CC1 ZBDUBXLQWJARCO-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- BRQFZLVMFALSLD-CSKARUKUSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(O)(Cc2ccccc2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(O)(Cc2ccccc2)CC1 BRQFZLVMFALSLD-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- GWGNNZXMWIDLHU-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(O)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(O)CC1 GWGNNZXMWIDLHU-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- RRFJXXBNOWFKOF-WEVVVXLNSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2ccc(F)cc2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2ccc(F)cc2)CC1 RRFJXXBNOWFKOF-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- XQQUUPDOPVJHKO-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(CC(F)(F)F)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(c2nnc(CC(F)(F)F)o2)CC1 XQQUUPDOPVJHKO-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- RKIDIYRECRNJCE-FNORWQNLSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCCC(C(N)=O)C1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCCC(C(N)=O)C1 RKIDIYRECRNJCE-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- HXNCMOIVNDGGGZ-FNORWQNLSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCCC(O)C1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCCC(O)C1 HXNCMOIVNDGGGZ-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- RWQOZUZQKDYEGH-SOFGYWHQSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCCC(c2nncn2C)C1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCCC(c2nncn2C)C1 RWQOZUZQKDYEGH-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- GOMYAVGKQUTWQG-FNORWQNLSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(C(=O)c2ccco2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(C(=O)c2ccco2)CC1 GOMYAVGKQUTWQG-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- GGTWIFPRECCBDH-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2cnc(nc2)N2CCOCC2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2cnc(nc2)N2CCOCC2)CC1 GGTWIFPRECCBDH-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- DNGCQPDPKUZTSU-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2cnn(C)c2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2cnn(C)c2)CC1 DNGCQPDPKUZTSU-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- SSUQKWCRLANIRC-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2coc(C)n2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2coc(C)n2)CC1 SSUQKWCRLANIRC-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- QJUVYDQBNYUYAH-CSKARUKUSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2nc3ccccc3n2C)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCN(Cc2nc3ccccc3n2C)CC1 QJUVYDQBNYUYAH-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- YIEOUKALNDEELK-HWKANZROSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCNCC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCNCC1 YIEOUKALNDEELK-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- RQNBIEVRYHRNQC-CSPWOOARSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC[C@@H](c2nnc(C)o2)C1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC[C@@H](c2nnc(C)o2)C1 RQNBIEVRYHRNQC-CSPWOOARSA-N 0.000 description 1
- ICEVKFAQVPKBAI-UJAVWCLSSA-N n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)C1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CC[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)C1 ICEVKFAQVPKBAI-UJAVWCLSSA-N 0.000 description 1
- DCYGTKDFGDCKGS-GQCTYLIASA-N n1c(C)nnn1Cc1ccc(F)cc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1ccc(F)cc1\C=C\C(=O)N1CCC(Cc2nnc(C)o2)CC1 DCYGTKDFGDCKGS-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- WAZCSSHAHRVWQI-HWKANZROSA-N n1c(C)noc1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(O)=O Chemical compound n1c(C)noc1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(O)=O WAZCSSHAHRVWQI-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- BJJYSFTWLXASEO-GQCTYLIASA-N o1nc(C)cc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 Chemical compound o1nc(C)cc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(Cl)cc2Cn2nnc(C)n2)CC1 BJJYSFTWLXASEO-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- YMGXHCWFVGHETM-GQCTYLIASA-N o1nc(C)cc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(cc2Cn2nnc(C)n2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound o1nc(C)cc1CN1CCN(C(=O)\C=C\c2ccc(cc2Cn2nnc(C)n2)C(F)(F)F)CC1 YMGXHCWFVGHETM-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- VWZPIJGXYWHBOW-UHFFFAOYSA-N otilonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C=C1 VWZPIJGXYWHBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000426 otilonium bromide Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical class [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229950000915 revatropate Drugs 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDXKLUXMGFURA-SOFGYWHQSA-N tert-butyl 4-[(e)-3-[2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(C)N=NN1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GLDXKLUXMGFURA-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- JOXTVUGPJARMSK-SOFGYWHQSA-N tert-butyl N-[2-[1-[(E)-3-[4-chloro-2-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]phenyl]prop-2-enoyl]piperidin-4-yl]ethyl]carbamate Chemical compound n1c(C)nnn1Cc1cc(Cl)ccc1\C=C\C(=O)N1CCC(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC1 JOXTVUGPJARMSK-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJOYDXRUBOZON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1CCNCC1 DJJOYDXRUBOZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PEJHHXHHNGORMP-AVADPIKZSA-M umeclidinium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C([C@@]12CC[N@@+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 PEJHHXHHNGORMP-AVADPIKZSA-M 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы Iaв которой R, A, Y, A', Z и E являются такими, как описано в формуле изобретения. Изобретение также относится к содержащим их фармацевтическим композициям и лекарственным средствам и к их применению при заболеваниях и расстройствах, опосредованных аутотаксином.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами аутотаксинов, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и лекарствам и к их применению при заболеваниях и расстройствах, опосредованных аутотаксином.
Уровень техники
Аутотаксин (ATX), также известный как эктонуклеотидная пирофосфатаза/фосфодиэстераза (ENPP2), является секретируемым эктоферментом, обладающим лизофосфолипазной D активностью (Umezu-Goto et al., 2002), и он отвечает за продукцию биоактивного липидного медиатора, лизофосфатидной кислоты (LPA) путем гидролиза лизофосфатидилхолина (LPC) (Tokumura et al., 2002). LPA принимает активное участие в патогенезе ряда физико-патологических заболеваний, включая злокачественное новообразование (Liu et al., 2009; Mills & Moolenaar, 2003), невропатическую боль (Inoue et al., 2004) и фиброз (Tager et al., 2008). После продукции LPA липид связывается со специфичными G-белоксвязанными рецепторами, для которых известно семь изоформ (Noguchi et al., 2009). Связывание LPA активирует несколько сигнальных путей (Mills & Moolenaar, 2003), включая миграцию клеток (van Dijk et al., 1998), пролиферацию и выживание (Brindley, 2004). Другие клеточные ответы включают сокращение гладкой мускулатуры, апоптоз и агрегацию тромбоцитов (Tigyi & Parrill, 2003).
ATX первоначально был идентифицирован как фактор, стимулирующий клеточную подвижность после выделения из клеток меланомы человека A2058 (Stracke et al., 1992). Последующая работа с ферментом была нацелена на его роль, обусловленную аберрантной экспрессией при многих типах злокачественных новообразований, включая рак груди и рак почек (Stassar et al., 2001), лимфому Ходжкина (Baumforth et al., 2005), фолликулярную лимфому (Masuda et al., 2008), а также фиброз легких и почек (Hama et al., 2004). Спустя десять лет после его обнаружения ATX был охарактеризован как секретируемая лизофосфолипаза (lysoPLD) (Tokumura et al., 2002; Gesta et al., 2002). Однако затем на мышах с нокаутом гена ATX было показано, что ось передачи сигналов ATX-LPA играет важную роль в процессе эмбрионального развития сердечно-сосудистой и нервной системы (Tanaka et al., 2006; van Meeteren et al., 2006), приводя к ранней эмбриональной смертности (Bachner et al., 1999).
ATX относится к семейству белков, называемых нуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза (NPP), закодированных геном ENPP. Семейство состоит из семи структурно связанных ферментов (ENPP 1-7), обнаруженных у позвоночных, и которым были даны номера согласно их обнаружению. Они изначально были определены по их способности к гидролизу пирофосфатных или фосфодиэфирных связей различных нуклеотидов и производных нуклеотидов (Stefan et al., 1999; Goding et al., 1998; Gijsbers et al., 2001), хотя ENPP2 и фосфатные сложные эфиры холина (ENPP6 & 7) обладают специфической активностью других внеклеточных ненуклеотидных молекул. ENPP2 (ATX) является уникальным в семействе, так как только он представляет собой секретируемый белок, в то время как другие члены ENPP являются трансмембранными белками (Stefan et al., 2005).
Следовательно, существует потребность в сильных ингибиторах ATX.
WO 2004/009588 (Pfizer) относится к бициклическим пиперидиновым соединениям для применения в качестве антагонистов CCR1.
WO 2006/066948 (Schering) относится к пиперидиновым производным для применения в качестве антагонистов CCR1.
WO 2005/079769 (Schering) относится к пиперазиновым для применения в качестве антагонистов CCR1.
WO 2004/037796 (Novartis) относится к 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропеноновым производным для применения в качестве антагонистов CCR1.
WO 1998/56771 (Schering) относится к N-бензилпиперазиновым производным для применения в качестве антагонистов хемокинов.
Сущность изобретения
Вариант осуществления изобретения 8.
Соединение или соль в соответствии с вариантом осуществления изобретения 1 формулы (Ia)
На) или его фармацевтически приемлемая соль, где
A выбран из группы, включающей
- 1 035256
R1 выбран из группы, включающей H и С1_4алкил;
R2 представляет собой галоген, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3 или CN;
Y выбран из группы, включающей -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-;
A' представляет собой CR6;
R6 выбран из H и OH;
Z представляет собой -(CR7aR7b)m-;
R7a и R7b независимо выбраны из H и OH;
m выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;
E выбран из группы, включающей:
(i) 5- или 6-членный гетероарил, который является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(ii) фенил, который является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(iii) 9-10-членную конденсированную бициклическую кольцевую систему, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(iv) 5- или 6-членный гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
X независимо выбран из группы, включающей C1-4алкил, ^^алкокси, C1-4галогеналкил, -^^^^^циклоал™, галоген, -^^^-фенил, оксо, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)qC(=O)ORXc и -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
RXa и RXb независимо выбраны из группы, включающей H, OH, C1-4алкил и C1-4алкокси;
RXc, RXd и RXe независимо выбраны из группы, включающей H, C1-4алкил, -(CRXaRXb)q1-5- или 6членный гетероарил; или
RXd и RXe вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил;
q и q1 выбраны из группы, включающей 0 и 1.
Вариант осуществления изобретения 11.
Соединение или соль в соответствии с вариантом осуществления изобретения 1 формулы (Ia)
(la) или его фармацевтически приемлемая соль, где
A выбран из группы, включающей
R1 выбран из группы, включающей H и C1-4алкил;
R2 представляет собой галоген, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3 или CN;
Y выбран из группы, включающей -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-;
A' представляет собой CR6;
R6 выбран из H и OH;
Z представляет собой -(CR7aR7b)m-;
R7a и R7b независимо выбраны из H и OH;
m выбран из группы, включающей 0, 1 и 2;
E выбран из группы, включающей: (i) оксадиазолил; (ii) пиразолил; (iii) оксазолил; (iv) изоксазолил;
(v) пиридинил; (vi) тиазолил; (vii) триазолил; (viii) пиримидинил; (ix) тетразолил; (x) пиразинил и (xi) фуранил;
где каждое кольцо является незамещенным или замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
- 2 035256
X независимо выбран из группы, включающей С1_4алкил, С1.4алкокси, С1_4галогеналкил,
-(CR R )q-Cз_6циклоалкил, галоген, -(CR R )ч-фенил, оксо, -(CR R )q-C(=O)R , -(CR R )qC(=O)ORXc и -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
RXa и RXb независимо выбраны из группы, включающей H, OH, Cl-4алкил и Cl-4алкокси;
RXc, RXd и RXe независимо выбраны из группы, включающей H, Cl-4алкил и -(CRXaRXb)q1-5- или 6членный гетероарил; или
RXd и RXe вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил;
q и q1 выбраны из группы, включающей 0 и 1.
Вариант осуществления изобретения 24.
Соединение в соответствии с вариантом осуществления изобретения 1, выбранное из группы, включающей (Ε)-1-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-
2-ен-1-он;
(Ε)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Ε)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-
2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4 —(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-Зил) метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-Зил) метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-гидрокси-4-((4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-1ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Ε)-1- ( (1-(3-(4-хлор-2-( (5-метил-2Н-тетразол-2ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-Ν,Nдиметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-гидрокси-4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-гидрокси-4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1- 3 035256 (4-(2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((З-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-(4-(2 Н—1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-
2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-метилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиперидин-1-ил)проп-
2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(2-метилоксазол-4-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-((5-метилоксазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-этил 1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2 ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-1Нпиразол-4-карбоксилат;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1он;
(Е)-1- ( (1-(3-(4-хлор-2-( (5-метил-2Н-тетразол-2ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота;
1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2- ((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенокси)этанон;
(Е)-1-(4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-
2-ен-1-он;
1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-
- 4 035256 ((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропан-
1-он;
(Е)-3-(4-фтор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)προπ-2-ен-
1- он;
4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)бензил 4-(5 метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)бензил 4-(5 метилоксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
(Е)-1- (4 — ( (1Н-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-
2- ((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)προπ-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2Н-тетразол-2ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2Н-тетразол-2ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-
2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-(дифторметокси)-2-((5-метил-2Н-тетразол-2ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)προπ-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2Н-тетразол-2ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)προπ-2-ен-1-он;
(Е)-1- (4 - ( (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-1- 5 035256 ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2- ( (5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(гидрокси(4-метилтиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)προπ-2-ен-
1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-ил)προπ-2-ен-1-он;
(Е)-1- (4 - ( (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)метил)пиперидин-1· ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1- (4 - ( (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1· ил)-3-(4-метил-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2ен-1-он;
(Е)-3-(2-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1-(4((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)προπ-2-ен-
1-он;
(Е)-3-(2-((2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1-(4-((5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Е)-3-(4-хлор-2-((4-метил-2Н-1,2,З-триазол-2ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1- (4 - ( (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1· ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-4- (3-(4-( (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)-З-оксопроп-1-енил)-3-((5-метил-2Нтетразол-2-ил)метил)бензонитрил;
(Е)-3-(4-метокси-2-( (5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)
1- (4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-
2- ен-1-он;
(Е)-1-(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-1-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп·
2-ен-1-он;
- 6 035256 (Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)προπ-2-ен-
1-он;
(Е)-1-(4-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4 —( (5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-((4-метил-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-(пиперидин-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-(морфолинометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-((5-(морфолинометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1(4-(5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Определения.
Гало или галоген, как он используется в настоящем документе, может представлять собой фтор, хлор, бром или йод.
С1-4алкил, как он используется в настоящем документе, обозначает прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода. Если указано разное число атомов углерода, такое как C6 или С3, тогда обозначение должно быть изменено соответственно, таким образом, С1-С4алкил будет представлять метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
С1-4галогеналкил, как он используется в настоящем документе, обозначает прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, по меньшей мере с одним атомом водорода, замененным на галоген. Если указано разное число атомов углерода, такое как С6 или С3, тогда обозначение должно быть изменено соответственно, таким образом, С1-С4галогеналкил будет представлять метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, которые содержат по меньшей мере один
- 7 035256 атом водорода, замененный на галоген, так, когда галоген представляет собой фтор, CF3CF2-, (CF3)2CH-,
CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 или CF3CF2CF2CF2-.
’^^алкокси, как он используется в настоящем документе, относится к -О^-^лкильной группе, где Ci-далкил имеет значения, определенные в настоящем документе. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси или гексокси и т.п. Что касается алкила, если не указана конкретная структура, термины пропокси, бутокси и т.д. включают все прямые и разветвленные виды цепей, содержащих соответствующее число атомов углерода, например пропокси включает н-пропокси и изопропокси.
’^-дгалогеналкокси, как он используется в настоящем документе, относится к -O-C1-4алкильной группе, где О^алкил имеет значения, определенные в настоящем документе, и замещенной одной или несколькими группами галогена, например -O-CF3.
C1-4алкокси-C1-4алкил, как он используется в настоящем документе, относится к -C1-3алкил-O-C1-3 алкильной группе, где б^алкил имеет значения, определенные в настоящем документе. Примеры таких групп включают метоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил.
ГидроксилС1-4алкил, как он используется в настоящем документе, означает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, по меньшей мере с одним атомом водорода, замененным на гидроксигруппу. Если указано разное число атомов углерода, такое как C6 или C3, тогда обозначение должно быть изменено соответственно, таким образом, С1-С4гидроксиалкил будет представлять метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, которые содержат по меньшей мере один атом водорода, замененный на гидрокси.
C3-6циклоалкил, как он используется в настоящем документе, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Если указано разное число атомов углерода, тогда обозначение должно быть изменено соответственно.
С3-6циклоалкенил, как он используется в настоящем документе, относится к частично насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогекса-1,4-диенил. Если указано разное число атомов углерода, тогда обозначение должно быть изменено соответственно.
Оксо относится к =O.
Термин от 4- до 8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, как он используется в настоящем документе, относится к от 4- до 8-членному насыщенному или частично насыщенному кольцу, которое может содержать помимо атома азота, указанного в формуле (I), 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы. Подходящие примеры таких колец включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и азетидинил.
Термин мостиковая от 4- до 8-членная азотсодержащая гетероциклическая кольцевая система, как он используется в настоящем документе, относится к от 4- до 8-членному азотсодержащему гетероциклическому кольцу, как определено в настоящем документе, где два не соседних атома углерода (т.е. атома углерода, которые непосредственно не связаны друг с другом) от 4- до 8-членного азотсодержащего гетероциклического кольца соединены посредством насыщенной углеродной цепи -(CH2)n-, где n обозначает 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления изобретения n обозначает 1 или 2. В другом варианте осуществления изобретения n обозначает 1.
Термин 5- или 6-членный гетероарил относится к 5- или 6-членной ароматической кольцевой системе, которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. Примеры 5членных гетероарильных колец в этом случае включают фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиофенил или пиразолил. Примеры 6-членных гетероарильных колец включают пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
Термин 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо относится к 5- или 6-членной насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. Подходящие примеры таких кольцевых систем включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гомоморфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролинил или оксазолинил.
Термин 9-10-членная конденсированная бициклическая кольцевая система относится к 5- или 6членному гетероарилу или 5- или 6-членному гетероциклильному кольцу, как определено в настоящем документе, где два соседних атома (т.е. атомы, соединенные непосредственно друг с другом) 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклильного кольца вместе образуют второе кольцо, где второе кольцо содержит 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы.
Термины в отношении единственного числа, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), должны истолковываться таким образом, чтобы охватить как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или явно не опровергается из контекста.
Как он используется в настоящем документе, термин субъект относится к животному. Обычно
- 8 035256 животным является млекопитающее. Термин субъект относится также, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является примат. В еще других вариантах осуществления изобретения субъектом является человек.
Как он используется в настоящем документе, термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к ослаблению или подавлению данного состояния, симптома, расстройства или заболевания или значительному снижению базовой активности биологической деятельности или процесса.
Как он используется в настоящем документе, термин лечить, лечащий или лечение заболевания или расстройства в одном варианте осуществления изобретения относится к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению, или задержке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения термин лечить, лечащий или лечение относится к облегчению или ослаблению, по меньшей мере, одного физического параметра, включая такие, которые не могут быть различимы пациентом. В еще одном варианте осуществления изобретения лечить, лечащий или лечение относится к модулированию заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация заметного симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или обоими способами. В еще одном варианте осуществления изобретения лечить, лечащий или лечение относится к предотвращению, или задержке начала или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
Как он используется в настоящем документе, субъект нуждается в лечении, если такому субъекту было бы польза биологическая, медицинская или по качеству жизни от такого лечения.
В настоящем документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Будет понятно, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления изобретения, могут быть объединены с другими признаками, чтобы обеспечить дальнейшие варианты осуществления изобретения.
Термин соединения по (настоящему) изобретению или соединение по (настоящему) изобретению относится к соединению, как определено в любом одном из вариантов осуществления изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путями, описываемыми следующими схемами или примерами.
В следующих общих способах R4, R2, R3, R5, A, B, X и Y имеют значения, указанные выше в вариантах осуществления изобретения, или ограничены обозначениями в схемах. Если не указано иного, исходные продукты являются либо коммерчески доступными, либо получены известными способами.
Соединения формулы I могут быть получены исходя из соединений формулы II и III, как проиллюстрировано на схеме 1, путем использования подходящего реагента конденсации, такого как T3P или HATU, и органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ, этилацетат или дихлорметан, при температуре от 25 до 50°C, предпочтительно при температуре 25°C.
Схема 1
Альтернативно, когда Y представляет собой CH=CH, соединения формулы I могут быть получены исходя из соединений формулы IV и V, как проиллюстрировано на схеме 2, где Y1 представляет собой группу галогена, предпочтительно бром. Для осуществления реакции конденсации необходимы соответствующие условия реакции Хека, палладиевый катализатор и фосфиновый лиганд, такие как ацетат палладия II и три-о-толилфосфин, и подходящее органическое основание, такое как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как ДМФ, при температуре от 60 до 120°C, предпочтительно при температуре 80°C. Специалистам в данной области будет понятно, что также подходящими могут быть другие комбинации катализатор/фосфин и растворители.
Соединения формулы V могут быть получены из соединений формулы III путем взаимодействия с акрилоилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре 0°C.
Схема 2
IV V I
- 9 035256
Когда Y представляет собой CH=CH, соединения формулы IIa могут быть получены исходя из соединений формулы IV, где Y1 представляет собой группу галогена, предпочтительно бром, как проиллюстрировано на схеме 3.
Стадия i). Соединения формулы VI могут быть получены исходя из соединений формулы IV с использованием условий конденсации Хека с этилакрилатом, таким как ацетат палладия II и три-отолилфосфина, и подходящим органическим основанием, таким как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как ДМФ, при температуре от 60 до 120°C, предпочтительно при температуре 80°C. Специалистам в данной области будет понятно, что также подходящими могут быть другие комбинации катализатор/фосфин и растворители.
Стадия ii). Соединения формулы IIa могут быть получены исходя из соединения формулы VI с ис пользованием щелочного раствора, такого как раствор гидроксида натрия, в органическом растворителе, таком как этанол, при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Схема 3
Соединения формулы II, где Y представляет собой -CH2-CH2-, могут быть получены исходя из соединения формулы IV аналогично схеме 3 путем замены этилакрилата на акролеин диэтилацеталь.
Когда A представляет собой связанный через азот тетразол или триазол, соединения формулы IV могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 4, исходя из соединений формулы VII, где Y1 представляет собой галоген, предпочтительно бром, или сложноэфирную группу, предпочтительно метиловый сложный эфир, путем реакции алкилирования с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при температуре от -10 до 50°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Гетероцикл A является либо коммерчески доступным, либо синтезирован известными способами.
Схема 4
Когда А представляет собой 1,2,4-оксадиазол, соединения формулы IV могут быть получены исходя из соединений формулы VIII, где Y1 представляет собой галоген, предпочтительно бром, и являются либо коммерчески доступными, либо синтезированы известными способами, как проиллюстрировано на схеме 5. Способ осуществляют, следуя реакции циклизации-конденсации с гидроксиламидином, таким как гидроксилацетамидин, и подходящим реагентом конденсации, таким как T3P или HATU, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при температуре от 100 до 180°C. R1a представляет собой CmOkuh.
Схема 5
- 10 035256
Когда A представляет собой оксазол, соединения формулы IV могут быть получены исходя из соединений формулы VIII, где Y1 представляет собой галоген, предпочтительно бром, как проиллюстрировано на схеме 6.
Стадия i). Соединения формулы IX могут быть получены исходя из соединений формулы VIII путем реакции конденсации с проп-2-ин-1-амином с использованием подходящего реагента конденсации, такого как T3P или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, этилацетат или DCM, при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия ii). Соединения формулы IVb могут быть получены исходя из соединения формулы IX путем реакции циклизации-конденсации в среде сильной кислоты, такой как трифторметансульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от 50 до 120°C, предпочтительно при температуре 90°C. Специалистам в данной области будет понятно, что известны другие способы образования колец при синтезе оксазольных колец.
Схема 6
Альтернативно, когда A представляет собой 1,3,4-оксадиазол, соединения формулы IV могут быть получены исходя из соединений формулы VIII, где Y1 представляет собой галоген, предпочтительно бром, как проиллюстрировано на схеме 7.
Стадия i). Соединения формулы X могут быть получены исходя из соединений формулы VIII путем реакции конденсации с ацилгидразидом, таким как ацетогидразид, с использованием подходящего реагента конденсации, такого как T3P или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, этилацетат или DCM, при температуре от 0 до температуры 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия ii). Соединения формулы IVc могут быть получены исходя из соединения формулы X путем реакции циклизации-конденсации с подходящим реагентом, таким как реактив Бёрджесса или трифенилфосфин, с гексахлорэтаном и подходящим органическим основанием, таким как триэтиламин. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ или DCM, при температуре в диапазоне 25°C и температуре кипения растворителя, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
- 11 035256
Схема 7
Когда A представляет собой заместитель 1,2,4-оксадиазол, соединения формулы IV могут быть получены исходя из соединений формулы VII, где Y1 представляет собой галоген, предпочтительно бром, как проиллюстрировано на схеме 8.
Стадия i). Соединения формулы XI могут быть получены исходя из соединений формулы VII путем реакции нуклеофильного замещения с цианидным реагентом, таким как цианид калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия ii). Соединения формулы XII могут быть получены исходя из соединений формулы XI путем взаимодействия с гидроксиламином в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температуре от 80 до 120°C, предпочтительно 95°C.
Стадия iii). Соединения формулы XIII могут быть получены исходя из соединений формулы XII путем реакции ацилирования с подходящим ацетилирующим реагентом, таким как ацетилхлорид или карбоновая кислота, с подходящим реагентом конденсации, таким как T3P или HATU, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как DCM или ТГФ, при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре. Ацилгалогенид или карбоновая кислота являются либо коммерчески доступными, либо синтезированы известными способами.
Стадия iv). Соединения формулы IVd могут быть получены исходя из соединений формулы XIII путем реакции циклизации-конденсации с использованием подходящего реагента, такого как гексахлорэтан, в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от 80 до 120°C, предпочтительно при температуре 100°C.
Схема 8
Когда A представляет собой связанный через углерод тетразол, соединения формулы IV могут быть получены исходя из соединений формулы XI, где Y1 представляет собой галоген, предпочтительно бром, или сложноэфирную группу, предпочтительно метиловый сложный эфир, как проиллюстрировано на схеме 9.
Стадия i). Соединения формулы XV могут быть получены исходя из соединений формулы XI путем взаимодействия с азидом, таким как азид натрия, в подходящем растворителе, таком как толуол, при
- 12 035256 температуре от 80 до 120°C, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
Стадия ii). Соединения формулы IVe могут быть получены исходя из соединений формулы XV путем алкилирования с подходящим алкилирующим агентом, таким как метил йодид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или MeCN, при температуре от 25 до 100°C, предпочтительно 80°C.
Схема 9
R1
Кз
XI XV IVe
Соединения формулы VII могут быть получены исходя из соединений формулы XVI, которые являются либо коммерчески доступными, либо синтезированы известными способами, где Y1 представляет собой галоген, предпочтительно бром, или сложноэфирную группу, предпочтительно метиловый сложный эфир, путем реакции бромирования, как проиллюстрировано на схеме 10, с использованием подходящего бромирующего агента, такого как N-бромсукцинимид, и инициатора радикальной реакции, такого как AIBN, в подходящем растворителе, таком как tBuOAc, при температуре от 80 до 120°C, предпочтительно при температуре 90°C.
Схема 10
XVI VII
Когда Y1 представляет собой сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, соединения формулы XVI могут быть получены исходя из соединений формулы XVII, как проиллюстрировано на схеме 11.
Стадия i). Соединения формулы XVIII могут быть получены исходя из соединений формулы XVII с использованием методов, описанных в литературе. G.P Lahm et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4898-4906.
Стадия ii). Соединения формулы XVI могут быть получены исходя из соединений формулы XVIII путем реакции сложной этерификации в подходящем спиртовом растворителе, таком как метанол, в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота, при температуре кипения с обратным холодильником.
Схема 11
XVII XVIII XVI
Когда Y представляет собой CH3CH=CH, соединения формулы II могут быть получены исходя из соединений формулы IV, где Y1 представляет собой сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, как проиллюстрировано на схеме 12.
- 13 035256
Схема 12
Стадия i). Соединения формулы XIX могут быть получены исходя из соединений формулы IV в стандартных условиях омыления, известных специалистам в данной области.
Стадия ii). Соединения формулы XX могут быть получены исходя из соединений формулы XIX путем реакции конденсации с Н,С-диметилгидроксиламином, используя подходящий реагент конденсации, такой как HATU или T3P, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или EtOAc, при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия iii). Соединения формулы XXI могут быть получены исходя из соединений формулы XX путем реакции нуклеофильного замещения с подходящим реактивом Гриньяра, таким как метилмагний бромид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при температуре от -78 до 0°C, предпочтительно при температуре -78°C.
Стадия iv). Соединения формулы XXII могут быть получены исходя из соединений формулы XXI путем взаимодействия с подходящим илидом, таким как триэтилфосфоноацетат и гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0 до 60°C.
Стадия v). Соединения формулы II могут быть получены исходя из соединений формулы XXII в стандартных условиях омыления, известных специалистам в данной области.
Когда Y представляет собой -CH2-O-, соединения формулы I, могут быть получены исходя из соединений формулы IV, где Y1 представляет собой сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, как проиллюстрировано на схеме 13.
Схема 13
Стадия i). Соединения формулы XXIII могут быть получены исходя из соединений формулы XIX путем восстановления группы карбоновой кислоты с использованием восстановителя, такого как комплекс боран-ТГФ, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 25 до 50°C, предпочтительно при температуре 50°C.
Стадия ii). Соединения формулы I могут быть получены исходя из соединений формулы XXIII путем реакции конденсации с соединениями формулы III, используя фосгеновый эквивалент, такой как трифосген или карбонил диимидазол, предпочтительно, карбонил диимидазол, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при температуре от 0 до 25°C, предпочтительно 25°C.
Соединения формулы III являются либо коммерчески доступными, либо синтезированы известными способами или в соответствии со следующими схемами, где P представляет собой защитную группу.
- 14 035256
Стратегии введения и удаления защитных групп известны специалистам в данной области, примеры которых можно найти в публикации Protective Groups in Organic Synthesis Green et al. Если не указано иного, исходные продукты являются либо коммерчески доступными, либо синтезированы известными способами. На следующих схемах RBa и RBb независимо выбраны из H, Оьдалкила или О1-4алкокси, и n имеет значения, определенные ранее в вариантах осуществления изобретения.
Соединения формулы III, где Q представляет собой -(CRBaRBb)n-1,3,4-оксадиазол, могут быть получены исходя из соединений формулы XXIV путем последовательности связывание-циклизацияконденсация, как проиллюстрировано на схеме 14.
Стадия i). Соединения формулы XXV могут быть получены исходя из соединений формулы XXIV путем реакции конденсации с ацилгидразидом, таким как ацетогидразид, и конденсирующим агентом, таким как HATU или T3P, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящим растворителе, таком как ДМФ или EtOAc, при температуре от 0 до температуры 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия ii). Соединения формулы XXVI могут быть получены исходя из соединений формулы XXV путем стадии циклизация-конденсация с использованием подходящего активирующего агента, такого как реактив Бёрджесса или трифенилфосфин, с гексахлорэтаном, и подходящим органическим основанием, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ или DCM, при температуре в диапазоне между 25°C и температурой кипения растворителя, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Стадия iii). Соединения формулы IIIa могут быть получены исходя из соединений формулы XXVI путем стадии удаления защитных групп с использованием стандартных методов удаления защитных групп, известной специалистам в данной области. Например, если Р представляет собой третбутоксикарбонатную группу, тогда подходящими удаляющими защитные группы реагентами являются сильные кислоты, такие как трифторуксусная кислота.
Альтернативно, соединения формулы XXIVa могут быть получены исходя из соединений формулы XXIV путем взаимодействия с защищенной формой гидразина, такой как трет-бутил гидразинкарбоксилат, с подходящим конденсирующим агентом, таким как T3P или HATU, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или DCM, при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре. Соединения формулы XXV могут быть получены исходя из соединений формулы XXIVa путем реакции конденсации с карбоновой кислотой, используя подходящий конденсирующий агент, такой как T3P или HATU, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или DCM, при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Схема 14
Р—
(CRBaRBb)n—СО2Н
Р—
/° ° (CRBaRBb)n—\ Ri
HN-N
Н
О,
XXIV
XXV
Р—
(CRBaRBb), nh-nh2
Q
XXVI
XXIVa
Ша
Аналогично схеме 14 соединения формулы III, где Q представляет собой -(CRBaRBb)n-1,2,4оксадиазоловое кольцо, могут быть получены исходя из соединений формулы XXIV путем замены ацилгидразид на стадии i) на гидроксиламидин, такой как гидроксилацетамидин.
Также соединения формулы III могут быть получены исходя из соединений формулы XXIV путем
- 15 035256 реакции конденсации с соответствующим первичным или вторичным амином. Подходящими конденсирующими агентами являются T3P или HATU в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или этилацетат, при температуре от 25 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Соединения формулы III могут быть получены исходя из соединений формулы XXVII методом восстановительного аминирования с использованием подходящих альдегидов или кетонов и восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, или цианоборгидрид натрия, или пиколин боран, в подходящем растворителе, таком как метанол или ТГФ, при комнатной температуре, как проиллюстрировано на схеме 15.
Альтернативно, соединения формулы III могут быть получены исходя из соединений формулы XXVII путем реакции конденсации с подходящей карбоновой кислотой. Подходящими конденсирующими агентами являются T3P или HATU в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или этилацетат, при температуре от 25 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Альтернативно, соединения формулы IIIb могут быть получены исходя из соединений формулы XXVII путем взаимодействия с сульфонилхлоридом, таким как циклопропилсульфонилхлорид или бензолсульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0 до 25°C.
Схема 15
AAVii XXVI шь
Соединения формулы IIIc могут быть получены исходя из соединений формулы XXVIII путем реакции активации с получением удаляемой группы L, затем реакции SN2 замещения, как проиллюстрировано на схеме 16.
Стадия i). Соединения формулы XXIX могут быть получены исходя из соединений формулы XXVIII путем реакции активации с получением удаляемой группы с подходящим реагентом, таким как метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0 до 25°C, предпочтительно при температуре 0°C.
Стадия ii). Соединения формулы XXIV могут быть получены исходя из соединений формулы XXIX путем прямой замены удаляемой группы на подходящий нуклеофил, такой как тетразол, триазол, пиразол, алкоксид, и лактамы, такие как пирролидинон, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, и при температуре от 0 до 120°C. Специалистам в данной области будет понятно, что возможны также другие активирующие реагенты, нуклеофилы и основания. Например, реакция Мицунобу является альтернативным процессом, известным специалистам в данной области, с использованием замещенных фенолов в качестве нуклеофильного компонента.
Альтернативно, соединения формулы III могут быть получены исходя из соединений формулы XXVIII путем реакции алкилирования с алкилгалогенидом с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, при температуре от 0 до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Схема 16
XXVIII XXIX XXIV
Шс
Соединения формулы IIId могут быть получены исходя из соединений формулы XXX путем реакции нуклеофильного присоединения с подходящей электрофильной группы, как проиллюстрировано на схеме 17, где E представляет собой электрофильную группу, такую как эпоксид, кетон или альдегид. Подходящие нуклеофилы включают гетероциклы, такие как пиразол, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, или реактива Гриньяра, такого как фенилмагнийб- 16 035256 ромид. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, при температуре от 0 до 120°C. Соединения формулы XXX являются либо коммерчески доступными, либо синтезированы известными способами.
Схема 17
основания, такого как температуре от 25 до
Соединения формулы IIIc могут быть получены исходя из соединений формулы XXXI путем конденсации с подходящей карбоновой кислотой, как проиллюстрировано на схеме 18. Подходящими конденсирующими агентами являются T3P или HATU в присутствии подходящего триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ или этилацетат, при 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Альтернативно, соединения формулы III могут быть получены исходя из соединений формулы XXXI путем взаимодействия с сульфонилхлоридом, таким как циклопропилсульфонилхлорид или бензолсульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0 до 25°C.
Схема 18
Соединения формулы IIIf могут быть получены исходя из соединений формулы XXXII путем последовательности присоединения, циклизации, конденсации, как проиллюстрировано на схеме 19.
Стадия i). Соединения формулы XXXIII могут быть получены исходя из соединений формулы XXXII путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии подходящего основания, такого как тетраметилгуанидин, в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре от 50 до 100°C, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Стадия ii). Соединения формулы XXXIV могут быть получены исходя из соединений формулы XXXIII путем реакции конденсации с карбоновой кислотой, которая является либо коммерчески доступной, либо синтезирована известными способами, с использованием конденсирующих агентов, таких как HATU или T3P, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как DCM, ДМФ или EtOAc, при температуре от 25 до температуры 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия iii). Соединения формулы XXVI могут быть получены исходя из соединений формулы XXXIV путем нагревания в присутствии дегидратирующего агента, такого как сухие молекулярные сита, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре кипения с обратным холодильником.
Схема 19
Соединения по настоящему изобретению и промежуточное соединения также могут быть преобразованы друг в друга в соответствии со способами, широко известными специалистам в данной области.
- 17 035256
Когда Y представляет собой -O-CH2-, соединения формулы II могут быть получены исходя из соединений формулы XXXVII, как проиллюстрировано на схеме 20.
Стадия i). Соединения формулы XXXVIII могут быть получены исходя из соединений формулы XXXVII путем реакции алкилирования с галогенацетатом, таким как трет-бутил 2-бромацетат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или MeCN, при температуре от 25 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия ii). Соединения формулы XXXIX могут быть получены исходя из соединений формулы XXXVIII путем реакции бромирования с бромирующим агентом, таким как гексабромацетон и трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как MeCN, при температуре от 25 до 80°C, предпочтительно при температуре 40°C.
Стадия iii). Соединения формулы II могут быть получены исходя из соединений формулы XXXIX, путем синтеза, проиллюстрированного на схеме 4, где Y1 представляет собой -O-CH2-CO2tBu.
Схема 20
В рамках данного текста только легко удаляемая группа, которая не является составной частью конкретного желаемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначена как защитная группа, если из контекста не следует иное. Защита функциональных групп такими защитны ми группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочных работах, таких как J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999, The Peptides; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Peptide (Amino acids, Peptides, Peptids), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982 и Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характерной особенностью защитных групп является то, что они могут быть легко удалены (т.е. без возникновения нежелательных побочных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, в физиологических условиях (например, ферментативным расщеплением).
Соли соединений по настоящему изобретению, имеющие по меньшей мере одну образующую соль группу, могут быть получены методом, известным специалистам в данной области. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющие кислотные группы, могут быть образованы, например, путем взаимодействия этих соединений с соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, с органическими соединения щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид натрия или калия, карбонат или гидрокарбонат, с соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, при этом предпочтительно используется стехиометрическое количество или только небольшой избыток солеобразующего агента. Соли добавления кислот соединений по настоящему изобретению получают обычным образом, например путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащие группы, образующие соли кислот и оснований, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, путем нейтрализации солей, таких как соли добавления кислот, до изоэлектрической точки, например, со слабым основанием, или путем обработки с ионооб менными агентами.
Соли могут быть преобразованы в свободную форму соединений в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Соли металлов и аммония могут быть преобразованы, например, путем обработки подходящими кислотами, и соли добавления кислот, например, путем обработки подходящим основным агентом.
- 18 035256
Смеси изомеров, получаемые в соответствии с изобретением, могут быть разделены методом, известным специалистам в данной области на отдельные изомеры; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем распределения в полифазной смеси растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы могут быть разделены, например, путем образования солей с образующими оптически активные соли реагентами и разделение смеси диастереоизомеров, полученной таким образом, например посредством фракционной кристаллизации, или путем хроматографии на колонке с оптически активными веществами.
Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены в соответствии со стандартными методами, например, используя хроматографические методы, методы распределения, (пере)кристаллизации и т.п.
Следующее относится в целом ко всем способам, упомянутым в настоящем документе, выше и далее.
Все вышеуказанные стадии способа могут быть осуществлены в условиях реакции, которые известны специалистам в данной области, включая указанные специально, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными в отношении к используемым реагентам, и растворяя их в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например ионообменных агентов, таких как катионообменные агенты, например, в виде H+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в интервале от примерно -100 до примерно 190°C, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°C, например при от -80 до -60°C, при комнатной температуре, при от -20 до 40°C или при температуре кипения с обратным холодильником, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, если подходит, под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые при этом образуются, могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на желаемые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в разделе Дополнительные стадии процесса.
Растворители из тех растворителей, которые являются подходящими для какой-либо конкретной реакции, могут быть выбраны, включают те, которые указаны специально или, например, представляют собой воду, сложные эфиры, такие как низшие алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если не указано иное в описании способов. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при обработке, например, путем хроматографии или распределения.
Изобретение относится также к таким видам способов, в которых соединение, получаемое в виде промежуточного соединения на любой стадии способа, используется в качестве исходного продукта, и осуществляют остальные стадии способа, или в которых исходный продукт образуется в условиях реакции или используют в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом в соответствии с изобретением, получают в условиях способа и далее обрабатывают in situ.
Все исходные продукты, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными или могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Как он используется в настоящем документе, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению и включает в себя геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости на их зеркальное отражение, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые совмещаются с их зеркальным отражением. Таким образом, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединений по настоящему изобретению. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин используется для обозначения рацемической смеси, где это подходит.
- 19 035256
Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальным отражением друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с RS-системой Кана-Инголда-Прелога. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может быть указана либо R или S. Выделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскости поляризованного света на длине волны D линии натрия. Некоторые соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько асимметрических центров или осей и, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-.
В зависимости от выбора исходных продуктов и способов соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде одного из возможных изомеров или в виде их смеси, например в виде оптических изомеров, или в виде смеси изомеров, такой как рацематы, и смеси диастереоизомеров в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение предназначено для включения всех таких возможных изомеров, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и ^)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием общеизвестных методов. Если соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь, заместитель может быть E- или Z-конфигурации. Если соединение по настоящему изобретению содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может быть цис- или транс-конфигурации. Все таутомерные формы, например, для группы A в варианте осуществления изобретения 1, также должны быть включены.
Как он используется в настоящем документе, термины соль или соли относится к солям присоединения кислот или присоединения оснований соединения по настоящему изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли кислот и/или оснований в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или сходных с ними групп.
Фармацевтически приемлемые соли добавления кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли прибавления оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соли аммония и металлов колонок от I до XII Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения соли являются солями натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы по основной или кислотной группам обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием формы свободной кислоты соединений по настоящему изобретению со стехиометрическим количеством соответствующего основания (например, гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или т.п.) или с помощью реакции свободного основания формы соединений по настоящему изобретению со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в смеси их обоих. Как правило, желательно использование неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, если это практически возможно. Список дополнительных подходящих солей может быть
- 20 035256 найден, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (WileyVCH, Weinheim, Germany, 2002).
Любая представленная здесь формула также предназначена для представления немеченых форм, а также изотопно-меченных форм соединений по настоящему изобретению. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению имеют структуры, изображенные представленными здесь формулам, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, обладающим выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хло2 0 11 1 О 1Ί 1С 1О О1 ΊΊ ОС ОС 1ОС 11C 13C 14C 15М 18F 31P 32P 35S 36Cl 125T СЛЛТ'ВРТГ’Т'ВРТГИЛ ΚΤΓΤΠΠΙΤΩΡΤ ра, такие как н, н, c, c, c, N, г, p, p, s, ст, т соответственно. изобретение включает различные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14C, или в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Также изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в метаболических исследованиях (с 14C), исследованиях кинетических реакций (например, с 2Н или 3H), методах определения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F или меченое соединение по настоящему изобретению может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению главным образом могут быть получены с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых общих схемах, примерах и получениях с использованием соответствующего изотопно-меченного реагента вместо немеченного реагента, используемого ранее.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или D), могут дать некоторые терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например увеличение in vivo времени полураспада или снижение требований к дозировке или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель соединения по настоящему изобретению. Концентрация такого тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения, как он используется в настоящем документе, означает отношение между изотопным содержанием и природным содержанием конкретного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан дейтерий, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия для каждого указанного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Любой асимметрический атом (например, углерод или т.п.) соединения(й) по настоящему изобретению может быть представлен рацемически или энантиомерно-обогащенным, например, (R)-, (S)- или (ЛЛ)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 60%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 70%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 80%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 90%-ный энантиомерный избыток, по меньшей мере 95%-ный энантиомерный избыток или по меньшей мере 99%-ный энантиомерный избыток в (R)- или ^-конфигурации. Заместители у атомов с ненасыщенными двойными связями, если возможно, могут быть представлены в цис(Z)- или транс- (Е)-форме.
Соответственно, как используется в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например путем разделения на их диастереомерные соли, получаемые с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом основная группа может быть использована для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптических антиподов, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кисло- 21 035256 той. Рацемические продукты также могут быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) с использованием хирального адсорбента.
Соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, как показано в исследованиях in vitro, как это предусмотрено в данном документе, и, таким образом, являются показанными для лечения или для использования в качестве научно-исследовательских химических веществ, например в качестве рабочих соединений.
Таким образом, в варианте осуществления изобретения 25 предложено соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 для применения в медицине.
Соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 являются сильными ингибиторами ATX (см. данные IC50, представленные в данном документе). Соединения по настоящему изобретению, следовательно, могут быть использованы при лечении ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния.
Таким образом, в варианте осуществления изобретения 26 предложено соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 для использования при лечении ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния. В варианте осуществления изобретения 27 предложено применение соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 при лечении ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния. В варианте осуществления изобретения 28 предложено применение соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 при производстве лекарственного средства для лечения ATXзависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния. В варианте осуществления изобретения 29 предложен способ лечения ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния, заключающийся во введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24.
Соответственно, в следующем варианте осуществления изобретения 30 соединения изобретения могут быть использованы для лечения заболевания или состояния в соответствии с вариантами осуществления изобретения 26, 27, 28 и 29, где заболевание или состояние выбрано из фиброза, зуда, цирроза печени, злокачественного новообразования, сахарного диабета, заболеваний почек и боли.
В варианте осуществления изобретения 31 соединения изобретения могут быть использованы для лечения заболевания или состояния в соответствии с вариантом осуществления изобретения 30, где заболевание или состояние выбрано из следующих: легочный фиброз, идиопатический легочный фиброз, диффузное паренхиматозное интерстициальное заболевание легких, включая ятрогенный фиброз, вызванный лекарствами, фиброз, вызванный условиями профессии и/или окружающей средой (легкое фермера), фиброз, вызванный воздействием радиоактивного излучения, индуцированный блеомицином фиброз легких, вызванный асбестом легочный фиброз, острый респираторный дистресс-сидром (РДСВ), фиброз почек, тубулоинтерстициальный фиброз, фиброз с кишечными проявлениями, фиброз печени, фиброз печени, индуцированный алкоголем, вызванный токсическими/лекарственными веществами фиброз печени, фиброз печени, вызванный инфекцией, вызванный вирусами фиброз печени, кожный фиброз, повреждение спинного мозга/фиброз, миелофиброз, почек фиброз, фиброз кожи, фиброз глаз, фиброз после трансплантации, фиброз печени с циррозом или без, фиброз сердца, невропатической зуд, нейрогенный зуд, психогенный зуд, холестатический зуд, первичный билиарный цирроз печени, цирроз печени, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, глиобластома, рак кости, рак кишечника, рак толстой кишки, рак головы и шеи, диабет, поликистоз почек, острая травма почек, хронические заболевания почек, невропатическая боль и боль при раке.
В варианте осуществления изобретения 32 соединения по изобретению могут быть использованы для лечения заболевания или состояния в соответствии с вариантом осуществления изобретения 31, где заболевание или состояние выбрано из идиопатического фиброза легких, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, холестатического зуда, первичного билиарного цирроза печени и поликистоза почек, в особенности идиопатического фиброза легких.
Соединения по изобретению обычно представлены в составе как фармацевтические композиции.
Таким образом, в варианте осуществления изобретения 33 изобретения настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение, ингаляционное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы или суппозитории), или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим манипуляциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, лубриканты или буферирующие агенты, а также вспомогательные лекарственные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные вещества и т.д.
- 22 035256
Обычно, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) лубриканты, например силикагель, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль;
для таблеток также
c) связующие, например силикат магния алюминия, крахмальный клейстер, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон;
если желательно
d) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натрия соль, или шипучие смеси; и/или
e) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
Таблетки могут быть либо покрытыми пленкой или энтеросолюбильным покрытием согласно методам, известным в данной области.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым методом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для производства таблеток. Такими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или покрыты известными методами с целью замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован пролонгирующий материал, такой как глицерилмоностеарат и дистеарат глицерина. Препараты для перорального применения могут быть представлены в виде желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или с масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые инъектируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории успешно получают из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные лекарственные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, усилители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически значимые вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными методами смешивания, гранулирования или покрытия, соответственно, и они содержат примерно 0,175% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения включают эффективное количество соединения изобретения с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства представлены в виде повязки, содержащей опорный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно, с носителями, необязательно, регулирующей скорость барьер для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение длительного периода времени, и средства для крепления устройства к коже.
Подходящие композиции для местного применения, например для кожи и глаз, включают водные растворы, мази, суспензии, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки в виде аэрозоля или т.п. Такие системы местной доставки будут, в частности, целесообразны для кожного применения, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Они, таким образом, особенно подходят для использования наружно, включая косметические, препаратов, хорошо известных в данной области техники. Такие препараты могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тонус агенты, буферы и консерванты.
Как используется в настоящем документе, местное применение может также относиться к ингаляции или к интраназальному применению. Они могут быть удобно доставлены в виде сухого порошка (либо отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или частицы смешанных компонентов, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или формы для аэрозольного распыления из
- 23 035256 контейнера под давлением, насоса, спрея, атомайзера или небулайзера, с применением или без применения подходящего пропеллента.
Когда ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой аэрозольную композицию, ингаляционное устройство может представлять собой аэрозольный сосуд, снабженный клапаном, приспособленным для доставки отмеренной дозы композиции, такой как от 10 до 100 мкл, например от 25 до 50 мкл, т.е. устройство, известное как дозирующий ингалятор. Такие подходящие аэрозольные сосуды и способы содержания внутри них аэрозольных композиций под давлением хорошо известны специалистам в данной области ингаляционной терапии.
Например, аэрозольная композиция может быть введена из закрытого металлического контейнера, например, как описано в EP-A-0642992. Когда ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой водную, органическую или водно/органическую дисперсию для небулайзера, ингаляционное устройство может представлять собой известный небулайзер, например обычный пневматический небулайзер, такой как струйный воздушный небулайзер или ультразвуковой небулайзер, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или ручной небулайзер, иногда указываемый как ингалятор мягкого тумана или мягкого спрея, например электронно управляемое устройство, такое как AERx (Aradigm, US) или Aerodose (Aerogen), или механическое устройство, такое как RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), небулайзер, который дает значительно меньшие распыляемые объемы, например от 10 до 100 мкл, чем обычные небулайзеры. Когда ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой частицы в тонкоизмельченном виде, ингаляционное устройство может представлять собой, например, ингаляционное устройство с сухим порошком, приспособленным для высвобождения сухого порошка из капсулы или блистера, содержащего сухой порошок, включая одноразовое (A) и/или (B) или многоразовое ингаляционное (MDPI) устройство с сухим порошком, приспособленным для высвобождения, например, 3-25 мг сухого порошка, включая одноразовое (A) и/или (B) за одно срабатывание. Композиция сухого порошка предпочтительно содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, которое помогает защитить от ухудшения производительности продукта за счет влаги, например стеарат магния. Такие подходящие ингаляционные устройства для сухого порошка включают устройства, описанные в US 3991761 (включая устройство AEROLIZER™), WO 05/113042 (включая устройство BREEZHALER™), WO 97/20589 (включая устройство CERTIHALER™), WO 97/30743 (включая устройство TWISTHALER™), WO 05/37353 (включая устройство GYROHALER™), US 6536427 (включая устройство DISKUS™), WO 97/25086 (включая устройство DISKHALER™), WO 95/14089 (включая устройство GEMINI™), WO 03/77979 (включая устройство PROHALER™), а также устройства, описанные в WO 08/51621, WO 09/117112 и US 2005/0183724.
Соответственно, изобретение также включает (A) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в ингалируемой форме; (B) ингалируемое лекарство, содержащее соединение по настоящему изобретению, в ингалируемой форме вместе с фармацевтически приемлемым носителем в ингалируемой форме; (C) фармацевтический продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению, в ингалируемой форме вместе с ингаляционным устройством; и (D) ингаляционное устройство, содержащее соединение по настоящему изобретению в ингалируемой форме.
Дозировки агентов по изобретению, используемых при осуществлении настоящего изобретения, конечно, варьируются в зависимости, например, от конкретного состояния, подлежащего лечению, желаемого эффекта и способа введения. Обычно пригодные суточные дозы для введения ингаляцией составляют порядка от 0,0001 до 30 мг/кг, как правило, от 0,01 до 10 мг на пациента, в то время как для перорального введения пригодные суточные дозы составляют порядка от 0,01 до 100 мг/кг.
Настоящее изобретение относится также к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать деградацию некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению могут быть получены с использованием безводных или содержащих низкую влажность ингредиентов и условий низкой влажности или низкой увлажненности. Безводные фармацевтические композиции могут быть получены и храниться таким образом, чтобы сохранять их безводную природу. Соответственно, безводные композиции упаковываются с использованием материалов, известных как предотвращающие воздействие воды, таким образом, они могут быть включены в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковок включают, но этим не ограничиваются, герметически запечатанные фольгу, пластмассы, контейнеры с единичными дозами (например, флаконы), блистерные пакеты и контурные упаковки.
Настоящее изобретение относится также к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим один или несколько агентов, которые уменьшают скорость, с которой разлагается соединение по настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые упоминаются здесь как стабилизаторы, включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, pH-буферы или солевые буферы и т.д.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено либо одновременно, либо до, либо после одного или нескольких других терапевтических агентов. Соединение по настоящему изобретению
- 24 035256 может быть введено отдельно одинаковым или другим путем введения, либо вместе в одной и той же фармацевтической композиции в качестве других агентов.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение касается продукта, содержащего соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один другой терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. Продукты, предложенные в виде объединенного препарата, включают композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический(ие) агент(ы) в отдельной форме, например в виде набора.
Таким образом, в варианте осуществления изобретения 34 изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 и один или несколько терапевтически активных соагентов. Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельных фармацевтических композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления изобретения набор содержит средство для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как обычно используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с разными интервалами доз или для титрования отдельных композиций друг против друга. Чтобы помочь в соблюдении правил использования, набор по изобретению, как правило, включает инструкции по введению.
В варианте осуществления изобретения 35 изобретения предложена фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения 1-24 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтически активных соагентов.
В варианте осуществления изобретения 36 изобретения предложена фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления изобретения 35, где терапевтически активный соагент выбран из иммунодепрессантов, анальгетиков, противораковых агентов, противовоспалительных средств, антагонистов рецепторов хемокинов, бронхолитиков, антагонистов рецепторов лейкотриена, ингибиторов образования лейкотриенов, ингибиторов моноацилглицерин-киназы, ингибиторов фосфолипазы A1, ингибиторов фосфолипазы A2, ингибиторов лизофосфолипазы D (lysoPLD), противоотечных средств, антигистаминов, муколитиков, антихолинергических средств, отхаркивающих средств, противокашлевых средств и (2-агонистов.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, например кортикостероиды. Подходящие стероиды включают будесонид, беклометазон (например, дипропионат), бутиксокорт (например, пропионат), CHF5188, циклесонид, дексаметазон, флунизолид, флутиказон (например, пропионат или мометазон), ГСК-685698, GSK-870086, LAS40369, метилпреднизолон, мометазон (например, фуроат), преднизолон, рофлепонид и триамцинолон (например, ацетонид). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения стероид представляет собой кортикостероид длительного действия, такой как будесонид, циклесонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат или мометазона фуроат.
Подходящие (Т-агонисты включают арформотерол (например, тартрат), албутерол/сальбутамол (например, рацемат или индивидуальный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно сульфат), AZD3199, бамбутерол, BI-171800, битолтерол (например, мезилат), кармотерол, кленбутерол, энантерол, фенотерол (например, рацемат или индивидуальный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно гидробромид), флербутерол, формотерол (например, рацемат или индивидуальный энантиомер, такой как R,R-диастереомер, или его соль, особенно фумарат или фумарат дигидрат), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, индакатерол (например, рацемат или индивидуальный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно малеат, ацетат или ксинафоат), LAS100977, метапротеренол, милветерол (например, гидрохлорид), намитерол, олодатерол (например, рацемат или индивидуальный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно гидрохлорид), PF-610355, пирбутерол (например, ацетат), прокатерол, репротерол, салмефамол, салметерол (например, рацемат или индивидуальный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно ксинафоат), тербуталин (например, сульфат) и вилантерол (или его соль, особенно трифенатат. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения (2-агонист представляет собой (2-агонист ультра-длительного действия, такой как индакатерол, или, возможно, кармотерол, LAS-100977, милветерол, олодатерол, PF610355 или вилантерол. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения одного из вторых активных ингредиентов является индакатерол (т.е. Щ)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1гидроксиэтил]-8-гидрокси-Ш-хинолин-2-он) или его соль. Это агонист (2-адренорецепторов, который
- 25 035256 имеет особенно большую продолжительность действия (т.е. более 24 ч) и краткое начало действия (т.е.
около 10 мин). Это соединение получают с помощью способов, описанных в международных патентных заявках WO 2000/75114 и WO 2005/123684. Оно способно образовывать соли добавления кислот, в частности фармацевтически приемлемые соли добавления кислот.
Предпочтительной солью (R)-5- [2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1 -гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Нхинолин-2-она является малеатная соль. Другой предпочтительной солью является (R)-5-[2-(5,6диэти.1и11да11-2-идами11о')-1-1'идроксиэтид|-8-гидрокси-111-хи11о.'1и11-2-она ацетат. Другой предпочтительной солью является ^)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2она ксинафоат.
Подходящие бронхолитические лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые агенты, такие как аклидиний (например, бромид), BEA-2108 (например, бромид), BEA2180 (например, бромид), CHF-5407, дарифенацин (например, бромид), даротропий (например, бромид), гликопирролат (например, рацемат или индивидуальный энантиомер или его соль, особенно бромид), декспиррониум (например, бромид), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, ипратропий (например, бромид), LAS35201, LAS186368, отилоний (например, бромид), окситропий (например, бромид), оксибутинин, PF-3715455, PF-3635659, пирензепин, реватропат (например, гидробромид), солифенацин (например, сукцинат), SVT-40776, TD-4208, теродилин, тиотропий (например, бромид), толтеродин (например, тартрат) и троспий (например, хлорид). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения мускариновым антагонистом является длительно действующий мускариновый антагонист, такой как даротропий бромид, гликопирролат или тиотропий бромид.
Подходящие двойные противовоспалительные и бронхолитические препараты включают двойные агонист в2-адренорецептора/мускариновые антагонисты, такие как GSK-961081 (например, сукцинат), и те, которые описаны в патенте США 2004/0167167, WO 04/74246 и WO 04/74812.
Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, клемастина фумарат, прометазин, лоратадин, дезлоратадин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, астивастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и теренадин, а также те, которые описаны в JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841.
Экспериментальная часть
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как его ограничивающие.
Общие условия.
Масс-спектр получали на системах ЖХ-МС, SFC-MC или GC-MC с использованием методов электроспрея, химической ионизации и ионизации электронным ударом с помощью ряда аппаратов следующих конфигураций: системы ЖХВД Agilent 1100 с масс-спектрометром Agilent 6110 [M+H]+ относится к протонированному молекулярному иону химического образца.
ЯМР-спектр получали на ЯМР-спектрометрах Bruker AVANCE 400 МГц или 500 МГц с использованием ICON-RMP, с программным комплексом TopSpin. Спектр определяли при 298 K, если не указано иного, и были указаны относительно резонанса растворителя.
Измерительные приборы.
Методы МС. Используя системы ЖХВД Agilent 1100 с масс-спектрометром Agilent 6110.
2minLowpHv03:
Колонка : | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 50 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% муравьиной кислоты В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты |
Скорость потока: | 1,0 мл/мин |
Градиент: | 0,0 мин 5%В, 0,2-1,8 мин 5-98%В, 1,8-2,1 мин 98%В, 2,1-2,3 мин 98%В |
2minLowpHv01:
Колонка: | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 50 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% муравьиной кислоты В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты |
- 26 035256
Скорость потока: | 1,0 мл/мин |
Градиент : | 0,0 мин 5%В, 0,2-1,55 мин 5-98%В, 1,55-1,75 мин 98%В, 1,75-1,8 мин 98-5%В |
8minLowpHv01:
Колонка: | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 100 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% муравьиной кислоты В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты |
Скорость потока: | 0,7 мл/мин |
Градиент: | 0,0 мин 2%В, 0,3-6,5 мин 2-98%В, 6,5-7,5 мин 98%В, 7,5-8,0 мин 5-98%В |
2minLowpH:
Колонка: | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 50 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% муравьиной кислоты В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты |
Скорость потока: | 1,0 мл/мин |
Градиент: | 0,0 мин 5%В, 0,2-1,3 мин 5-98%В, 1,3-1,55 мин 98%В, 1,55-1,6 мин 98-5%В |
lOminLowpH:
Колонка: | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 100 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% муравьиной кислоты В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты |
Скорость потока: | 0,7 мл/мин |
Градиент: | 0,0 мин 2%В, 0,5-8,0 мин 2-98%В, 8,0-9,0 мин 98%В, 9,0-9,1 мин 98-2%В |
2minLowpHv02:
Колонка: | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 50 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% ТФУ В: Ацетонитрил +0,1% ТФУ |
Скорость потока: | 1,0 мл/мин |
Градиент: | 0,0 мин 5%В, 0,2-1,55 мин 5-98%В, 1,55-1,75 мин 98%В, 1,75-1,8 мин 98-5%В |
2minHighpHvO3:
- 27 035256
Колонка: | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 50 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% аммиака В: Ацетонитрил +0,1% аммиака |
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Градиент: | 0,0 мин 5%В, 0,2-1,8 мин 5-98%В, 1,8-2,1 мин 98%В, 2,1-2,3 мин 98-5%В |
8minLowpHv01:
Колонка: | Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1 χ 100 мм |
Температура: | 50°С |
Подвижная фаза: | А: Вода +0,1% муравьиной кислоты В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты |
Скорость потока: 0,7 мл/мин
Градиент: | 0,0 мин 2%В, 0,3-6,5 мин 2-98%В, 6,5-7,5 мин 98%В, 7,5-8,0 мин 5-98%В |
Сокращения. ВОС | третичный бутил карбокси |
шир. | широкий |
Д | дублет |
ДД | дублет дублетов |
DCM | дихлорметан |
DIPEA | диэтилизопропиламин |
DMA | N,N-диметилформамид |
DME | 1,4-диметоксиэтан |
ДМФ | N,N-диметилформамид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
EtOAc | этилацетат |
ч | час(ы) |
ЖХВД | жидкостная хроматография высокого давления |
жх-мс | жидкостная хроматография и масс спектрометрия |
МеОН | метанол |
MS | масс спектрометрия |
м или мульт | мультиплет |
мг | миллиграмм |
мин | минуты |
мл миллилитр
- 28 035256 ммоль миллимоль
МТВЕ трет-бутилметиловый эфир ш/z отношение массы к заряду
ЯМР ядерный магнитный резонанс
м.д. миллионные доли гас рацемический
Rt время удерживания с синглет т триплет
ТВМЕ трет-бутилметиловый эфир
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Примеры получения.
Пример 1. (S,E)-1 -(2-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-
2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AB) (100 мг, 0,320 ммоль) и ^)-2-метил-5-(пиперидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение B) (59 мг, 0,352 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,28 мл, 1,60 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,374 мл, 0,641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt=1,26 мин; [M+H]+ 462,4. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,10 (1H, м), 7,90-7,78 (3H, м), 7,36 (1H, д), 6,11 (2H, с), 5,99 (0,6H, м), 5,89 (0,4H, м), 4,46 (0,4H, м), 4,20 (0,6H, м), 3,11 (0,4H, м), 2,49 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,33-2,18 (1H, м), 1,83 (1H, м), 1,75-1,60 (2H, м), 1, 60-1,30 (2,6H, м).
Пример 2. (E)-1 -(4-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AB) (100 мг, 0,320 ммоль) и 3-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол (58,9 мг, 0,352 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,28 мл, 1,60 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,374 мл, 0,641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соедине ние;
ЖХ-МС: Rt = 1,27 мин; [M+H]+ 462,3. Метод 2minLowpHv03.
- 29 035256
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,10 (1H, д), 7,89 (1H, с), 7,85-7,70 (2H, м), 7,29 (1H, д), 6,11 (2H, с),
4,38 (1H, м), 4,19 (1H, м), 3,32 (2H, м), 2,98 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,09 (2H, м), 1,65 (2H, м).
Пример 3. (E)-1-(4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AC) (100 мг, 0,305 ммоль) и 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол (промежуточное соединение Е) (68,3 мг, 0,335 ммоль) помещали в колбу с сухим EtOAc (2 мл). К суспензии добавляли DIPEA (0,266 мл, 1,52 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в EtOAc) (0,356 мл, 0,609 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: R = 1,28 мин; [M+H]+ 478,4. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,00 (1H, д), 7,71 (1H, д), 7,43 (2H, м), 7,20 (1H, д), 6,08 (2H, с), 4,40 (1H, м), 4,20 (1H, м), 3,30 (H, м), 3,10 (H, м), 2,91 (1H, м), 2,58 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,99 (2H, м), 1,60 (2H, м).
Пример 4. (E)-1-(4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AB) (100 мг, 0,320 ммоль) и 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол (72 мг, 0,352 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,28 мл, 1,60 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,374 мл, 0,641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,21 мин; [M+H]+ 462,4. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,10 (1H, д), 7,89 (1H, с), 7,85-7,70 (2H, м), 7,29 (1H, д), 6,11 (2H, с), 4,40 (1H, м), 4,20 (1H, м), 3,30 (H, м), 3,10 (H, м), 2,95 (1H, м), 2,58 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,99 (2H, м), 1,60 (2H, м),
Пример 5. rac-(E)-1-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AB) (200 мг, 0,641 ммоль) и гидрохлорид 3-метил-5-(пиперидин-2-ил)-1,2,4- 30 035256 оксадиазола (143 мг, 0,705 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (4 мл). Добавляли DIPEA (0,559 мл, 3,20 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,748 мл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,36 мин; [M+H]+ 462,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 5a. (R,E)-1-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-
2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он или пример 5b. (S,E)-1-(2-(3-Метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-
2-ен-1-он
изомер или изомер (rac)-(E)-1-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (CHIRALPAK IC 250x10 мм 5 мкм, 50% изопропанол в CO2).
Пример 5a: (R,E)-1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он или ^гВ)-1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Первый элюируемый пик: SFC Rt = 3,66 мин;
ЖХ-МС: Rt = 1,36 мин; [M+H]+ 462,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 5b: (R,E)-1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он или (S,E)-1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Второй элюируемый пик: SFC Rt = 7,63 мин;
ЖХ-МС: Rt = 1,34 мин; [M+H]+ 462,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 6. (S,E)-N-Метил-1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-2-карбоксамид
(E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AB) (100 мг, 0,320 ммоль) и ^)-Ы-метилпиперидин-2-карбоксамид (промежуточное соединение BC) (50 мг, 0,352 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,28 мл, 1,60 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,374 мл, 0,641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt=1,15 мин; [M+H]+. Нет массового иона. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,10 (1H, м), 7,89-7,71 (4H, м), 7,30 (0,6H, д), 7,18 (0,4H, д), 6,10 (2H, м), 5,08 (0,6H, м), 4,87 (0,4H, м), 4,41 (0,4H, м), 4,11 (0,6H, м), 3,31 (0,4H, м), 3,22 (0,6H, м), 2,61 (3H, д), 2,41 (3H, с), 2,28-2,12 (1H, м), 1,60 (2H, м), 1,49 (1H, м), 1,32 (2H, м).
Пример 7. (R,E)-3 -(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(3 -(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 31 035256 (Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и (Я)-2-метил-5-(пирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение ВА) (60 мг, 0,395 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,313
мл, 1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала ука занное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,05 мин; [M+H]+ 414,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 8. (S,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и ^)-2-метил-5-(пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение BB) (60 мг, 0,395 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,313 мл, 1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала ука занное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,09 мин; [M+H]+ 414,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 9. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин (промежуточное соединение C) (66 мг, 0,395 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,313 мл,
1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,09 мин; [M+H]+ 427,3. Метод 2minLowpHv03.
- 32 035256
Пример 10. (Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (60 мг, 0,215 ммоль) и 4-(3-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин (промежуточное соединение CA) (66 мг, 0,237 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (1 мл). Добавляли DIPEA (0,188 мл, 1,08 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,25 мл, 0,431 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,03 мин; [M+H]+ 427,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 11. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1H-1,2,4триазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (80 мг, 0,287 ммоль) и 4-(5-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин (промежуточное соединение CB) (88 мг, 0,316 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (1 мл). Добавляли DIPEA (0,25 мл, 1,43 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,335 мл, 0,574 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 427,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 12. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1H-тетразол-1ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (50 мг, 0,179 ммоль) и 4-(5-метил-Ш-тетразол-1-ил)пиперидин (промежуточное соединение CC) (33 мг, 0,197 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (1 мл). Добавляли DIPEA (0,157 мл, 0,897 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,21 мл, 0,359 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заго- 33 035256 ловке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,08 мин; [M+H]+ 428,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 13. (Б)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
CI (Б)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AD) (113 мг, 0,406 ммоль) и 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение BD) (120 мг, 0,406 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,355 мл, 2,03 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,475 мл, 0,813 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 0,95 мин; [M+H]+ 442,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 14. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4(морфолин-4-карбонил)-1 H-пиразол-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. (Е)-Этич 1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4гидроксипиперидин-4-ил)метил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат.
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (500 мг, 1,79 ммоль) и этил 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-Ш-пиразол-4карбоксилат (промежуточное соединение D) (572 мг, 1,97 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (10 мл). Добавляли DIPEA (1,57 мл, 8,97 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (2,10 мл, 3,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,06 мин; [M+H]+ 514,7. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (E)-1 -((1 -(3 -(4-Хлор-2-((5 -метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота.
(E)-Otkt 1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат (стадия 1) (600 мг, 1,167 ммоль) помещали в колбу с EtOH (5 мл). Добавляли 2М NaOH (2,92 мл, 5,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. EtOH удаляли в вакууме и подкисляли с помощью 2М HCl (4 мл). Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровали, промывали водой и высушивали с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,92 мин; [M+H]+ 486,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4-(морфолин-4-карбонил)-Ш-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
(E)-1-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4ил)метил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота (стадия 2) (100 мг, 0,206 ммоль) и морфолин (53,8 мг, 0,617 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,216 мл, 1,235 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,240 мл, 0,412 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Ор- 34 035256 ганическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: R = 0,92 мин; [M+H]+ 555,7. Метод 2minLowpHv03.
Пример 15:. (E)-1 -((1 -(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4 -ил)метил)-Н,Х -диметил-1 ^пиразол^-карбоксамид (E)-1-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4ил)метил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (пример 14, стадия 2) (100 мг, 0,206 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (50,3 мг, 0,617 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,216 мл, 1,235 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,240 мл, 0,412 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: R = 0,92 мин; [M+H]+ 513,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 16. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4(пиперидин-1 -карбонил)-Ш-пиразол-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (E)-1-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4ил)метил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (пример 14, стадия 2) (100 мг, 0,206 ммоль) и пиперидин (52,6 мг, 0,617 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,216 мл, 1,235 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,240 мл, 0,412 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: R = 1,02 мин; [M+H]+ 553,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 17. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-2H-тетразол-2ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пиперидин (промежуточное соединение CD) (66 мг, 0,395 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,31 мл, 1,79
- 35 035256 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над
MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,16 мин; [M+H]+ 428,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 18. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4(трифторметил)-1 H-пиразол-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (150 мг, 0,538 ммоль) и 4-((4-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-4-ол (промежуточное соединение DA) (154 мг, 0,538 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (3 мл). Добавляли DIPEA (0,47 мл, 2,69 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,63 мл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, дава ла указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,14 мин; [M+H]+ 510,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 19. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол (промежуточное соединение E) (66 мг, 0,395 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,31 мл,
1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,18 мин; [M+H]+ 428,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 20. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)этил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
- 36 035256 (Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 2-метил-5-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение BE) (105 мг, 0,538 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,31 мл, 1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,16 мин; [M+H]+ 456,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 21. (E)-3 -(4-Хлор-2-((3 -метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AE) (100 мг, 0,359 ммоль) и 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение BD) (147 мг, 0,359 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,313 мл, 1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,419 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,03 мин; [M+H]+ 442,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 22. (E)-1-(4-(2H-1,2,3-Триазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин (промежуточное соединение CE) (65 мг, 0,431 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,31 мл, 1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,23 мин; [M+H]+ 413,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 23. (rac)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 37 035256
ci
(Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (250 мг, 0,897 ммоль) и 3-метил-5-(пиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол (165 мг, 0,987 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (5 мл). Добавляли DIPEA (0,783 мл, 4,49 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (1,05 мл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,28 мин; [M+H]+ 428,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 23a. (R)- или (S)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-метил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он и пример 23b. (R)- или (S)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(R.)-стереоизомер (й)-стереоизомер (rac)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (пример 23) разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (CHIRALPAK IC 250 х 10 мм 5 мкм, 50% метанол в CO2).
Пример 23a: (R)- или (S)-(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-метил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
Первый элюируемый пик:
SFC Rt = 4,94 мин;
ЖХ-МС: Rt=1,28 мин; [M+H]+ 428,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 23b: (R)- или (S)-(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-метил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
Второй элюируемый пик:
SFC Rt = 6,67 мин;
ЖХ-МС: Rt = 1,28 мин; [M+H]+ 428,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 24. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метилоксазол-2ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (150 мг, 0,538 ммоль) и 5-метил-2-(пиперидин-4-ил)оксазол (промежуточное соединение CI) (131 мг, 0,646 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (3 мл). Добавляли DIPEA (0,47 мл, 2,69 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,63 мл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на си- 38 035256 ликагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,10 мин; [M+H]+ 427,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 25. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-2H-1,2,3триазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 4-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин (промежуточное соединение CJ) (66 мг, 0,395 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,313 мл,
1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (2 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заго ловке соединение;
ЖХ-МС: R = 1,23 мин; [M+H]+ 427,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 26. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(3-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 2-метил-5-(3-(пиперидин-4-ил)пропил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение BF) (113 мг, 0,538 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,31 мл, 1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: R = 1,25 мин; [M+H]+ 470,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 27. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-метилоксазол-4ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (100 мг, 0,359 ммоль) и 2-метил-4-(пиперидин-4-ил)оксазол (промежуточное соединение F) (98 мг, 0,395 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,31 мл, 1,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,42 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на си- 39 035256 ликагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,19 мин; [M+H]+ 427,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 28. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-1H-пиразол-1ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (150 мг, 0,538 ммоль) и 4-(4-метил-Ш-пиразол-1-ил)пиперидин (промежуточное соединение CH) (119 мг, 0,592 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (3 мл). Добавляли DIPEA (0,47 мл, 2,69 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,63 мл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,09 мин; [M+H]+ 426,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 29. (ГД-Метил 1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-2-карбоксилат
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (500 мг, 1,79 ммоль) и метил пиперидин-2-карбоксилат (283 мг, 1,97 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (5 мл). Добавляли DIPEA (1,57 мл, 8,97 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (2,09 мл, 3,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,27 мин; [M+H]+ 404,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 30. (rac)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (250 мг, 0,897 ммоль) и 3-изопропил-5-(пиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол (193 мг, 0,987 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (5 мл). Добавляли DIPEA (0,783 мл, 4,49 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (1,05 мл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали,
- 40 035256 и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,44 мин; [M+H]+ 456,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 30a. (R или S,Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-изопропил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, пример 30b. (R или 8,Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(2-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
стереизомер (S)-стереизомер (rac)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(2-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-
5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (CHIRALPAK IC 250x10 мм 5 мкм, 50% метанол в CO2).
Пример 30а: (R или S,Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-изопропил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Первый элюируемый пик:
SFC Rt = 4,30 мин; (CHIRALPAK IC 250x10 мм 5 мкм, 50% метанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,44 мин; [M+H]+ 456,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 30b: (R или S,Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-(3-изопропил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Второй элюируемый пик:
SFC Rt = 5,35 мин; (CHIRALPAK IC 250x10 мм 5 мкм, 50% метанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,43 мин; [M+H]+ 456,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 31. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метилоксазол-2ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (200 мг, 0,718 ммоль) и 5-метил-2-(пиперидин-4-илметил)оксазол (промежуточное соединение CG) (211 мг, 0,718 ммоль) помещали в колбу с ТГФ (5 мл). Добавляли DIPEA (0,627 мл, 3,59 ммоль), затем HATU (327 мг, 0,861 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,12 мин; [M+H]+ 4 41,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 32. (Т)-Этил 1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4гидроксипиперидин-4-ил)метил)-1 ^пиразолА-карбоксилат
Nssss/ о
- 41 035256
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 14, стадия 1;
ЖХ-МС: Rt = 1,06 мин; [M+H]+ 514,7. Метод 2minLowpHv03.
Пример 33. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(4-метил-1H-пиразол1 -ил)этил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (133 мг, 0,479 ммоль) и 4-(2-(4-метил-Ш-пиразол-1-ил)этил)пиперидин (промежуточное соединение CF) (110 мг, 0,479 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,42 мл, 2,39 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,63 мл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,29 мин; [M+H]+ 454,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 34. (rac)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (250 мг, 0,897 ммоль) и 3-изопропил-5-(пиперидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол (193 мг, 0,987 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (5 мл). Добавляли DIPEA (0,783 мл, 4,49 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (1,05 мл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,35 мин; [M+H]+ 456,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 34а. (R или S,Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(3-изопропил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, пример 34b. (R или S,Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он
ΊА’)- стереоизомер (А)- стереоизомер (rac)-(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-
5-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (CHIRALPAK IC 250x10 мм, 5 мкм, 45% изопропанол в CO2).
Пример 34а: (R или S,Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(3-изопропил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
- 42 035256
Первый элюируемый пик:
SFC Rt = 7,46 мин; (CHIRALPAK IC 250x10 мм, 5 мкм, 45% изопропанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,35 мин; [M+H]+ 456,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 34b: (R или S,Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(3-изопропил-
1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
Второй элюируемый пик:
SFC Rt = 9,08 мин; (CHIRALPAK IC 250x10 мм, 5 мкм, 45% изопропанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,43 мин; [M+H]+ 456,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 3 5. (E)-1-((1 -(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-1 H-пиразол-4-карбоновая кислота
\ / Ч
Ni-/ О
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 14, стадия 2;
ЖХ-МС: Rt = 0,92 мин; [M+H]+ 486,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 36. 1 -(4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)этанон
Стадия 1. 2-Гидрокси-5-(трифторметил)бензойная кислота.
2-Метокси-5-(трифторметил)бензойную кислоту (5,00 г, 22,71 ммоль) помещали в колбу с йодциклогексаном (29,4 мл, 227 ммоль) и ДМФ (25 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,70 (1H, с), 8,29 (1H, д), 7,80 (1H, дд), 7,15 (1H, д).
Стадия 2. 2-(Гидроксиметил)-4-(трифторметил)фенол.
2-Гидрокси-5-(трифторметил)бензойную кислоту (6,50 г, 31,5 ммоль) помещали в колбу с ТГФ (50 мл) и охлаждали на льду. Добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (47,3 мл, 47,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 6 ч. Реакционную смесь осторожно гасили с помощью 1М HCl (50 мл) и распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (1H, с), 7,50 (1H, дд), 7,32 (1H, д), 7,00 (1H, д), 4,98 (2H, с), 2,23 (1H, шир. с).
Стадия 3. трет-Бутил 2-(2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)фенокси)ацетат.
2-(Гидроксиметил)-4-(трифторметил)фенол (4,70 г, 24,46 ммоль) помещали в колбу с сухим MeCN (100 мл). Добавляли трет-бутил 2-бромацетат (5,25 г, 26,9 ммоль), затем карбонат калия (16,9 г, 122 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. K2CO3 отфильтровали, промывали MeCN и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 7,70 (1H, д), 7,58 (1H, дд), 7,01 (1H, д), 5,30 (1H, т), 4,81 (2H, с), 4,60 (2H, д), 1,41 (9H, с).
Стадия 4. трет-Бутил 2-(2-(бромметил)-4-(трифторметил)фенокси)ацетат.
трет-Бутил 2-(2-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)фенокси)ацетат (1,00 г, 3,27 ммоль) помещали в
- 43 035256 колбу с сухим MeCN (25 мл). Добавляли трифенилфосфин (1,28 г, 4,90 ммоль), затем гексабромацетон (0,868 г, 1,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-40% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 7,87 (1H, д), 7,69 (1H, дд), 7,11 (1H, д), 4,91 (2H, с), 4,72 (2H, с), 1,43 (9H, с).
Стадия 5. трет-Бутил 2-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)ацетат.
трет-Бутил 2-(2-(бромметил)-4-(трифторметил)фенокси)ацетат (1,20 г, 3,25 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (10 мл). Добавляли 5-метил-2H-тетразол (0,41 г, 4,88 ммоль), затем карбонат калия (0,90 г, 6,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение и побочный продукт трет-бутил 2-(2-((5-метил-Ш-тетразол-1ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)ацетат;
ЖХ-МС: Rt = 1,42 мин; [M+H]+ 373,6. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 6. 2-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенокси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)ацетат (260 мг, 0,70 ммоль) помещали в колбу с сухим DCM (2 мл). Добавляли ТФУ (0,54 мл, 6,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между DCM (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 1,10 мин; [M+H]+ 317,2. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 7. 1-(4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)этанон.
2-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)уксусная кислота (50 мг, 0,158 ммоль) и 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол (промежуточное соединение E) (35,4 мг, 0,174 ммоль) помещали в колбу с сухим EtOAc (1 мл). К суспензии добавляли DIPEA (0,138 мл, 0,79 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в EtOAc) (0,185 мл, 0,316 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,21 мин; [M+H]+ 466,3. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,75 (1H, д), 7,70 (1H, д), 7,19 (1H, д), 5,91 (2H, с), 5,07 (2H, м), 4,21 (1H, м), 3,72 (1H, м), 3,18 (1H, м), 3,09 (1H, м), 2,82 (1H, м), 2,58 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,91 (2H, м), 1,68 (1H, м), 1,50 (1H, м).
Пример 37. (E)-1-(4-(3 -Метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AB) (180 мг, 0,576 ммоль) и 4-(3-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин (промежуточное соединение CA) (101 мг, 0,605 ммоль) помещали в колбу с сухим EtOAc (4 мл). К суспензии добавляли DIPEA (0,503 мл, 2,88 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в EtOAc) (0,673 мл, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,10 мин; [M+H]+ 461,0. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,41 (1H, с), 8,11 (1H, д), 7,90-7,73 (3H, м), 7,31 (1H, д), 6,11 (2H, с),
- 44 035256
4,51 (2H, м), 4,30 (1H, м), 3,25 (1H, м), 2,89 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,09 (2H, м), 1,70 (2H, м).
Пример 38. (rac)-(E)-1-(2-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 36, стадия 7, исходя из (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и гидрохлорида 5-метил-3-(пиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазола.
Пример 38a. (R или S,Е)-1-(2-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он и пример 38b. (R или 8,Е)-1-(2-(5-Метил-
1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил) проп-2-ен-1-он
(А1)-стереоизомер (У)- стереоизомер (rac)-(E)-1-(2-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (CHIRALPAK IC 250x10 мм 5 мкм, 45% изопропанол в CO2).
Пример 38a: (R или S,Е)-1-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Первый элюируемый пик:
SFC Rt = 3,61 мин;
ЖХ-МС: Rt = 1,34 мин; [M+H]+ 462,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 38b: (R или S,Е)-1-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Второй элюируемый пик:
SFC Rt = 6,34 мин; (CHIRALPAK IC 250x10 мм 5 мкм, 45% изопропанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,32 мин; [M+H]+ 462,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 39. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ен-1 -он
Стадия 1. 4-Хлор-N-метокси-N-метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензамид.
4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензойную кислоту (промежуточное соединение AG, стадия 4) (1,50 г, 5,94 ммоль) помещали в колбу с ТГФ (30 мл), HATU (2,48 г, 6,53 ммоль) и затем добавляли гидрохлорид Х,О-диметилгидроксиламина (0,724 г, 7,42 ммоль), затем медленно прибавляли триэтиламин (5,18 мл, 29,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 1М NaOH. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли
- 45 035256 в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100%
EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,04 мин; [M+H]+ 296,1. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. 1-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)этанон.
4-Хлор-N-метокси-N-метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензамид (1,70 г, 5,75 ммоль) помещали в колбу с ТГФ (25 мл) и охлаждали до температуры -78°C. Затем добавляли метилмагний бромид (3М в эфире) (3,83 мл, 11,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин и затем давали опять нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой и распределяли между эфиром (200 мл) и 1М HCl (100 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. (E)-Этил-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)бут-2-еноате, NaH (60% в масле) (299 мг, 7,48 ммоль) суспендировали в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтил фосфоноацетат (1,80 мл, 8,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Медленно добавляли раствор 1-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)этанона (750 мг, 2,99 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,40 мин; [M+H]+ 321,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)бут-2-еновой кислоты.
(1 Д-Этил 3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)бут-2-еноат (250 мг, 0,78 ммоль) помещали в колбу с EtOH (4 мл). Добавляли 2М NaOH (1,95 мл, 3,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. EtOH удаляли в вакууме, реакционную смесь подкисляли с помощью 2М HCl (3 мл) и распределяли между DCM (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу пропускали через разделитель фаз и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,14 мин; [M+H]+ 293,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 5. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 36, стадия 7, исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)бут-2-еновой кислоты и 2-метил-5(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BG);
ЖХ-МС: Rt = 1,13 мин; [M+H]+ 444,1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 40. 1 -(4-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропан-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 36, стадия 7, исходя из 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты (промежуточное соединение AF) и 2-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BG);
ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; [M+H]+ 464,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 41. (E)-3-(4-Фтор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 46 035256
Стадия 1. 2-(2-Бром-5-фторбензил)-5-метил-2Н-тетразол.
2-(2-Бром-5-фторбензил)-5-метил-2Н-тетразол получали таким же способом, что и промежуточное соединение A, стадия 1, исходя из 1-бром-2-(бромметил)-4-фторбензола и 5-метил-Ш-тетразола. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-50% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. (E)-3-(4-Фтор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
2-(2-Бром-5-фторбензил)-5-метил-2H-тетразол (104 мг, 0,383 ммоль), диацетат палладия (7,16 мг, 0,032 ммоль) и три-о-толилфосфин (9,70 мг, 0,032 ммоль) помещали в колбу. Добавляли 1-(4-((5-метил-
1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (промежуточное соединение G) (75 мг, 0,319 ммоль), растворенный в сухом дегазированном ДМФ (2 мл), затем триэтиламин (0,133 мл, 0,956 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 18 ч и затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 0,95 мин; [M+H]+ 426,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 42. (E)-3-(4,5-дифтор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
F
Стадия 1. 1-Бром-2-(бромметил)-4,5-дифторбензол.
1- Бром-2-(бромметил)-4,5-дифторбензол получали таким же способом, что и промежуточное соединение AC, стадия 1, исходя из 1-бром-2-(бромметил)-4,5-дифторбензола. Реакционную смесь фильтровали для удаления сукцинимидного побочного продукта, растворитель удаляли в вакууме и продукт использовали сырым на следующей стадии.
Стадия 2. 2-(2-Бром-4,5-дифторбензил)-5-метил-2H-тетразол.
2- (2-Бром-4,5-дифторбензил)-5-метил-2H-тетразол получали таким же способом, что и промежуточное соединение A, стадия 1, исходя из 1-бром-2-(бромметил)-4-фторбензола и 5-метил-Ш-тетразола. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-50% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. (E)-3-(4,5-Дифтор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 41, стадия 2, исходя из 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение G) и 2-(2-бром4,5-дифторбензил)-5-метил-2H-тетразола;
ЖХ-МС: Rt = 0,98 мин; [M+H]+ 444,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 43. (E)-3-(5-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 47 035256
ci
Стадия 1. 2-Бром-1-(бромметил)-4-хлорбензол.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение AC, стадия 1, исходя из 2-бром-4-хлор-1-метилбензола.
Стадия 2. 2-(2-Бром-4-хлорбензил)-5-метил-2И-тетразол.
2-(2-Бром-4-хлорбензил)-5-метил-2И-тетразол получали таким же способом, что и промежуточное соединение A, стадия 1, исходя из 2-бром-1-(бромметил)-4-хлорбензола и 5-метил-Ш-тетразола. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-50% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. (E)-3-(5-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 41, стадия 2, исходя из 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение G) и 2-(2-бром-4хлорбензил)-5-метил-2И-тетразола;
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 442,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 44. (E)-3-(2-Фтор-6-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он
Стадия 1. 2-Бром-1-(бромметил)-3-фторбензол.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение AC, стадия 1, исходя из 2-бром-1-фтор-3-метилбензола.
Стадия 2. 2-(2-Бром-3-фторбензил)-5-метил-2H-тетразол.
2-(2-Бром-3-фторбензил)-5-метил-2H-тетразол получали таким же способом, что и промежуточное соединение A, стадия 1, исходя из 2-бром-1-(бромметил)-3-фторбензола и 5-метил-Ш-тетразола. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-50% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. (E)-3-(2-Фтор-6-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 41, стадия 2, исходя из 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение G) и 2-(2-бром-3фторбензил)-5-метил-2Штетразола;
ЖХ-МС: R = 0,94 мин; [M+H]+ 426,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 45. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. 2-(2-Бром-5-хлорфенил)-Л-(проп-2-ин-1-ил)ацетамид.
К перемешиваемому раствору 2-(2-бром-5-хлорфенил)уксусной кислоты (23 г, 92 ммоль) в этилацетате (160 мл) в атмосфере азота добавляли DIPEA (40,3 мл, 230 ммоль). Раствор охлаждали до температуры 5°C (ледяная баня) и добавляли проп-2-ин-1-амин (7,09 мл, 111 ммоль). К этой перемешиваемой суспензии добавляли по каплям T3P® (50% в EtOAc) (81 мл, 138 ммоль), поддерживая температуру ниже
- 48 035256
20°C в процессе добавления. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем гасили путем добавления воды, получая густой не совсем белый остаток. Его отфильтровали в вакууме, промывали водой, затем насыщенным водным раствором NaHCO3. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире (300 мл), отфильтровали в вакууме, промывали изогексаном и затем сушили в вакуумной печи при температуре 40°C, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. 2-(2-Бром-5-хлорбензил)-5-метилоксазол.
2-(2-Бром-5-хлорфенил)-Л-(проп-2-ин-1-ил)ацетамид (22 г, 77 ммоль) растворяли в диоксане (256 мл). Добавляли трифторметансульфоновую кислоту (6,82 мл, 77 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем нейтрализовали с помощью 2М NaOH. 50% Диоксана удаляли в вакууме и водную эмульсию экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические фазы промывали водой (х2) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 10% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 41, стадия 2, исходя из 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение G) и 2-(2-бром-5хлорбензил)-5-метилоксазола;
ЖХ-МС: Rt = 1,18 мин; [M+H]+ 441,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 46. (E)-3-(2-Хлор-6-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. 2-Бром-1-(бромметил)-3-хлорбензол.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение AC, стадия 1, исходя из 2-бром-1-хлор-3-метилбензола.
Стадия 2. 2-(2-Бром-3-хлорбензил)-5-метил-2H-тетразол.
2-(2-Бром-3-хлорбензил)-5-метил-2H-тетразол получали таким же способом, что и промежуточное соединение A, стадия 1, исходя из 2-бром-1-(бромметил)-3-хлорбензола и 5-метил-Ш-тетразола. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-50% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. (E)-3-(2-Хлор-6-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 41, стадия 2, исходя из 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение G) и 2-(2-бром-3хлорбензил)-5-метил-2H-тетразола;
ЖХ-МС: Rt = 0,98 мин; [M+H]+ 442,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 47. 4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-1 -карбоксилат
2-Метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение BG) (77 мг, 0,463 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил Ш-имидазол-1карбоксилата (промежуточное соединение AG) (140 мг, 0,421 ммоль) в ДМФ (2 мл). Добавляли DIPEA (0,147 мл, 0,841 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100%
- 49 035256 (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,15 мин; [M+H]+ 432,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 48. 4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил 4-(5-метилоксазол-2-ил)пиперидин1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 47, исходя из 5метил-2-(пиперидин-4-ил)оксазола (промежуточное соединение CI) и 4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)бензил Ш-имидазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение AG);
ЖХ-МС: Rt = 1,29 мин; [M+H]+ 431,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.1. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (27,9 мг, 0,100 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл). Этот раствор добавляли к HATU (46 мг, 0,120 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В сосуд, содержащий 2-(пиперазин-1-ил)пиримидин (16,4 мг, 0,100 ммоль), добавляли триэтиламин (1 мл) в ДМФ (1 мл). В сосуд, содержащий активированную кислоту, добавляли амин и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Сырой образец очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 1,23 мин; [M+H]+ 425,2. Метод 2minLowpHv03.
Примеры 49.2-49.20 и примеры 49.22-49.30 были проведены подобным образом, что и пример 49.1, исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и коммерчески доступного амина.
Пример 49.2. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(метилсульфонил)азетидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,21 мин; [M+H]+ 396,1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.3. (E)-1-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин4-ил)имидазолидин-2-он
- 50 035256
ЖХ-МС: Rt = 1,22 мин; [M+H]+ 430,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.4. (Б)-трет-Бутил ((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил) азетидин-3 -ил)метил)карбамат
ЖХ-МС: Rt = 1,12 мин; [M+H]+ 391,4 (потеря трет-бутильной группы в MS). Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.5. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-фторпирролидин-1ил)проп-2-ен-1-он
ЖХ-МС: Rt = 1,01 мин; [M+H]+ 350,1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.6. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,20 мин; [M+H]+ 390,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.7. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
ЖХ-МС: Rt = 1,17 мин; [M+H]+ 362,1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.8. (E)-1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-3карбоксамид
- 51 035256
ЖХ-МС: Rt = 1,14 мин; [M+H]+ 389.1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.9. (Б)-Этил 1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбоксилат
ЖХ-МС: Rt = 1,31 мин; [M+H]+ 418,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.10. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-оксо-2-(пиперидин-1 -ил)этокси)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,09 мин; [M+H]+ 487,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.11. (E)-1 -(4-(( 1 H-Пиразол-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)-3 -(4-хлор-2-((5 -метил-2Hтетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,06 мин; [M+H]+ 426,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.12. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 52 035256
ЖХ-МС: Rt = 1,19 мин; [M+H]+ 414,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.13. (E)-2-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)окси)-Х,Х-диметилбензамид
ЖХ-МС: Rt = 1,11 мин; [M+H]+ 509.2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.14. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,18 мин; [M+H]+ 3 60,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.15. (E)-1-(3-Ацетилпиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,04 мин; [M+H]+ 388,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.16. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(4-метил-4H-1,2,4триазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 0,85 мин; [M+H]+ 427,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.17. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 53 035256
ЖХ-МС: Rt = 1,11 мин; [M+H]+ 390,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.18. (S,E)-N-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид
ЖХ-МС: Rt = 1,05 мин; [M+H]+ 443,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.19. (E)-2-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)окси)-Ы-метилацетамид
ЖХ-МС: Rt = 0,96 мин; [M+H]+ 433,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.20. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(фуран-2-карбонил) пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 441,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.21. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(2-метил-4-(1-метил1 H-пиразол-3-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (49,5 мг, 0,178 ммоль) и DIPEA (0,155 мл, 0,888 ммоль) помещали в колбу с ДМФ (3 мл). Добавляли HATU (81 мг, 0,213 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли (К)-3-метил-1-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)пиперазин (промежуточное соединение H) (32 мг, 0,178 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли
- 54 035256 в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100%
EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,17 мин; [M+H]+ 441,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.22. (E)-2-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-3-ил)окси)-№-этилацетамид
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 447,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.23. (Е)-Метил 4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)морфолин-3 -карбоксилат
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 406,1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.24. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,11 мин; [M+H]+ 390,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.25. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(пиримидин-2-ил)-
1,4-диазепан-1-ил)проп-2-ен-1-он
ЖХ-МС: Rt = 0,95 мин; [M+H]+ 439,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.26. (E)-1 -(4-Ацетил-1,4-диазепан-1 -ил)-3 -(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил) фенил)проп-2-ен-1 -он
- 55 035256
ЖХ-МС: Rt = 0,94 мин; [M+H]+ 403,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.27. ^-Метил 3-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)тиазолидин-2 -кар боксилат
ЖХ-МС: Rt = 1,09 мин; [M+H]+ 408,1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.28. (E)-2-(4-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперазин1 -ил)никотинонитрил
ЖХ-МС: Rt = 1,14 мин; [M+H]+ 449,1. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.29. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(3-(пирролидин-1карбонил)пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 0,92 мин; [M+H]+ 521,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 49.30. (E)-2-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пипе ридин-4-ил)окси)-М-пропилацетамид
HN
А
CI
ЖХ-МС: Rt = 1,07 мин; [M+H]+ 461,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 50a. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-((2S,4R или 4S)-4гидрокси-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он и пример 50b. (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)-1 -((2R,4R или 4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
- 56 035256
он
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Нтетразол-2-ил)метил)фенил)-1( (2Ξ,4Ξ)-4-гидрокси-2(Е) -3- (хлор-2- ( (5-метил-2Нтетразол-2-ил)метил)фенил)-1(2Ξ,4R)-4-гидрокси-2метилпиперидин-1-ил) проп-2-ен-1-он метилпиперидин-1-ил) проп-2 -ен-1-он или
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Нтетразол-2-ил)метил)фенил)-1((2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-ил)прол-2-ен-1-он
ОН (Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Нтетразол-2-ил)метил)фенил)-1((2R,4Ξ)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-ил)лрол-2-ен-1-он
Стадия 1. ((R или 8),Е)-1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-2метилпиперидин-4-он, ((R или S),E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)2 -метилпиперидин-4-он.
rac-(E)-1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-2-метилпиперидин-4-он был получен аналогично примеру 49.21 исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и 2 метилпиперидин-4-она. Рацемат разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (CHIRALPAK AD-H 250x10 мм 5 мкм, 40% метанол в CO2) с получением индивидуальных энантиомеров.
Первый элюируемый пик: ((R или S),E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил) акрилоил)-2-метилпиперидин-4-он:
SFC Rt = 4,29 мин; (CHIRALPAK AD-H 250x10 мм 5 мкм, 40% метанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 374,2. Метод 2minLowpHv03.
Второй элюируемый пик: ((R или S),E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-2-метилпиперидин-4-он:
SFC Rt = 5,62 мин; (CHIRALPAK AD-H 250x10 мм 5 мкм, 40% метанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 374,1. Метод 2minLowpHv03.
Стади 2. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-((2S,4R или 4S)-4-гидрокси-2метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он и пример 50b: (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)-1 -((2R,4R или 4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
((R или S),E)-1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-2-метилпиперидин-4-он (второй элюируемый пик со стадии 1) (199 мг, 0,532 ммоль) помещали в колбу с метанолом (10 мл) и реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли боргидрид натрия (40,3 мг, 1,065 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и образовавшийся остаток распределяли между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Смесь диастереомеров разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (CHIRALPAK ID 250x10 мм 5 мкм, 30% изопропанол в CO2) с получением следующих диастереомеров указанных в заголовке соединений:
Пик 3:
SFC Rt = 11,66 мин; (CHIRALPAK ID 250x10 мм 5 мкм, 30% изопропанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,06 мин; [M+H]+ 376,3. Метод 2minLowpHv03.
Пик 4:
SFC Rt = 16,47 мин; (CHIRALPAK ID 250x10 мм 5 мкм, 30% изопропанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,07 мин; [M+H]+ 376,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 51. (E)-1-(3-(2-((5-Метил-2H-теΊразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбоновая кислота
- 57 035256
Стадия 1. (Е)-Метил 1-(3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил) пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) (300 мг, 0,961 ммоль), метил пиперидин-4-карбоксилата (138 мг, 0,961 ммоль) и TEA (0,536 мл, 3,84 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли T3P® 50% в этилацетате (0,679 мл, 1,153 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 ч.
Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3x5 мл). Органические растворы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
ЖХ-МС: Rt 1,27 мин; [M-100+H]+ 438,3. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (E)-1 -(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Раствор гидроксида лития (61,3 мг, 2,56 ммоль) в воде (2,00 мл) добавляли к раствору (Г)-мети.л-1(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбоксилата (стадия 1) (280 мг, 0,640 ммоль) в ТГФ (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до 2 мл и pH устанавливали равным 1 с помощью 2М соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,12 мин; [M+H]+ 424,3. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,29 (1H, с), 8,08 (1H, д), 7,85 (1H, с), 7,81 (1H, д), 7,41 (1H, д), 7,26 (1H, д), 6,11 (2H, д), 4,28 (1H, м), 4,09 (1H, м), 3,18 (1H, м), 2,86 (1H, м), 2,55 (1H, м), 2,14 (3H, с), 1,87 (2H, м), 1,46 (2H, м).
Пример 52. (E)-3-(4-(Дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-
1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
К раствору (E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AH) (100 мг, 0,340 ммоль), 2-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BG) (96 мг, 0,340 ммоль) и TEA (189 мкл, 1,359 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли T3P® 50% в этилацетате (240 мкл, 0,408 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением прозрачной смолы. Смолу растирали в MTBE с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,05 мин; [M+H]+ 444,3. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,01 (1H, м), 7,80 (1H, д), 7,68-7,57 (2H, м), 7,25 (1H, д), 7,09 (1H, т),
- 58 035256
6,07 (2H, с), 4,35 (1H, м), 4,19 (1H, м), 3,28 (2H, м), 3,00 (1H, м), 2,47 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,05 (2H, м),
1,64 (2H, м).
Пример 5 3. (Е)-1 -(4-(( 1 -Метил-1 H-nupaBOH^-uHAeTUHAunepaBUH-1 -ил)-3 -(2-((5 -мeтил-2H-тeтpaзол2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. (Е)-трет-Бутил 4-(3-(2-((5-мeтил-2H-тeтpaзол-2-ил)мeтил)-4-(тpифтоpмeтил)фeнил)aкpилоил)пиперавин-1 -карбоксилат.
К раствору (E)-3-(2-((5-мeтил-2H-тeтpaвол-2-ил)мeтил)-4-(тpифтоpмeтил)фeнил)aкpиловой кислоты (промежуточное соединение AB) (1,3 г, 4,16 ммоль), трет-бутил пиперавин-1-карбоксилата (0,775 г, 4,16 ммоль) и TEA (2,321 мл, 16,65 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли T3P® 50% в этилацетате (2,94 мл, 5,00 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические растворы объединяли, промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от ивогексана до этилацетата в ивогексане. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,36 мин; [M+H]+ 481,7. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (Е)-3 -(2-((5-Мeтил-2H-тeтpaвол-2-ил)мeтил)-4-(тpифтоpмeтил)фeнил)-1 -(пиперазин-1 ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору (Е)-трет-бутил 4-(3-(2-((5-мeтил-2H-тeтpaвол-2-ил)мeтил)-4-(тpифтоpмeтил)фeнил)aкрилоил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 1) (1,82 г, 3,79 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям ТФУ (20 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Добавляли толуол (50 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали в эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 0,73 мин; [M+H]+ 381,8. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (Е)-1 -(4-(( 1 -Метил-1 H-пиpaзол-4-ил)мeтил)пипepaзин-1 -ил)-3-(2-((5 -мeтил-2H-тeтpaзол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
К раствору 1-метил-Ш-пиразол-4-карбальдегида (33,4 мг, 0,303 ммоль), (E)-3-(2-((5-мeтил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (стадия 2) (100 мг, 0,202 ммоль) и уксусной кислоты (0,1 мл) в MeOH (1 мл) добавляли комплекс 2-пиколин-боран (34,6 мг, 0,324 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением бесцветной смолы. Смолу растворяли в эфире (5 мл) и добавляли 1М раствор HCl в эфире (2 мл). Полученную суспензию концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: Rt 0,76 мин; [M+H]+ 475,4. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, 403 K, ДМСОО δ 7,95 (1H, д), 7,85 (1H, с), 7,81-7,74 (т, 3H), 7,59 (1H, с), 7,09 (1H, д), 6,04 (2H, с), 4,18 (2H, с), 4,12-3,77 (5H, м), 3,42-2,70 (6H, м), 2,43 (3H, с). (1 при этой температуре заменяемые протоны не наблюдались).
Пример 5 4. (Е)-1 -(4-(5 -Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5 -мeтил-2H-тeтpaзол-2ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1 -он
- 59 035256
К раствору (Е)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AC) (100 мг, 0,305 ммоль), 2-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4оксадиазола (промежуточное соединение BG) (50,9 мг, 0,305 ммоль) и TEA (0,170 мл, 1,219 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли T3P® 50% в этилацетате (0,215 мл, 0,366 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические растворы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,20 мин; [M+H]+ 478,3. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,00 (1H, д), 7,74 (1H, д), 7,48-7,41 (2H, м), 7,20 (1H, с), 6,07 (2H, с), 4,35 (1H, м), 4,18 (1H, м), 3,27 (2H, м), 2,99 (1H, м), 2,47 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,04 (2H, м), 1,63 (2H, м).
Пример 5 5. (E)-3 -(4-(Дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-(5-метил-
1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
К раствору (E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AH) (100 мг, 0,340 ммоль), гидрохлорида 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4оксадиазола (69,2 мг, 0,340 ммоль) и TEA (189 мкл, 1,359 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли T3P® 50% в этилацетате (240 мкл, 0,408 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (55 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические растворы объединяли промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением прозрачной смолы. Смолу растирали в MTBE, образовавшееся белое твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,14 мин; [M+H]+ 444,3. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,02 (1H, д), 7,81 (1H, д), 7,66-7,58 (2H, м), 7,25 (1H, д), 7,09 1H, т), 6,08 (2H, с), 4,41 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,29 (1H, м), 3,12 (1H, м), 2,94 (1H, м), 2,57 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,00 (2H, м), 1,60 (2H, м).
Пример 5 6. (E)-1 -(4-((5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1 -он
Раствор 1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение G) (75 мг, 0,319 ммоль) в дегазированном ДМФ (2 мл) добавляли к смеси 2-(2-бром-5(трифторметокси)бензил)-5-метил-2H-тетразола (промежуточное соединение AB стадия 2) (129 мг, 0,383 ммоль), диацетата палладия (7,16 мг, 0,032 ммоль) и три(о-толил)фосфина (9,70 мг, 0,032 ммоль). Смесь короткое время перемешивали, добавляли TEA (0,133 мл, 0,956 ммоль) и смесь нагревали при температуре 100°C в течение 18 ч. Добавляли (20 мл) воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем
- 60 035256 колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/изогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,07 мин; [M+H]+ 492,3. Метод 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,99 (1H, д), 7,71 (1H, д)7,47-7,42 (2H, м), 7,17 (1H, д), 6,05 (2H, с), 4,45 (1H, м), 4,19 (1H, м), 3,06 (1H, м), 2,79 (2H, м), 2,67 (1H, м), 2,46 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,03 (1H, м), 1,73 (2H, м), 1,16 (2H, м).
Пример 57. (E)-1-(4-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
К раствору (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) (338 мг, 1,082 ммоль), 2-метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BG) (181 мг, 1,082 ммоль) и TEA (0,604 мл, 4,33 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли T3P® 50% раствор в этилацетате (0,765 мл, 1,299 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Органическую часть отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органические части объединяли, промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента смеси изогексан/10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме. Полученную смесь растворяли в горячем TBME и вносили затравку. Осадок выдерживали в течение 2 ч, собирали путем фильтрации, промывали TBME и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,13 мин; [M+H]+ 462,3. Метод 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,09 (1H, д), 7,86 (1H, д), 7,82 (1H, дд), 7,77 (1H, д), 7,29 (1H, д), 6,12 (2H, с), 4,35 (1H, м), 4,18 (1H, м), 3,28 (2H, м), 2,99 (1H, т), 2,48 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,05 (2H, м), 1,64 (2H, м).
Пример 58. (E)-3-(4-(Дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-
1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(4-(дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AI) и 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BD);
ЖХ-МС: Rt 1,13 мин; [M+H]+ 474,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 59. (E)-3-(4-(Дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метил-
1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
F
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное со-
- 61 035256 единение AH) и 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BD);
ЖХ-МС: Rt 1,08 мин; [M+H]+ 458,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 60. (E)-1 -(4-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) (150 мг, 0,480 ммоль) и 3-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазола (промежуточное соединение BH);
ЖХ-МС: Rt 1,27 мин; [M+H]+ 476,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 61. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(5-((2-метилоксазол-4ил)метил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. 2,5-Диазабицикло[2.2.2]октан.
Суспензию 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-3,6-диона (100 мг, 0,714 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям к 1М LiAlH4 в ТГФ (3,57 мл, 3,57 ммоль) при кипячении с обратным холодильником. Полученную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C на ледяной бане. Добавляли воду (0,2 мл), затем 1М NaOH раствор (1,2 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли сульфат натрия и смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite® (фильтровальный материал) и слой на фильтре промывали ТГФ (3x50 мл). Фильтрат и промывки объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы желтого цвета, которую использовали напрямую без дополнительной очистки.
Стадия 2. (E)-1-(2,5-Диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил) фенил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали подобным способом, что и по примеру 52, исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и 2,5-диазабицикло[2.2.2]октана (стадия 1);
ЖХ-МС: Rt 0,68 мин [M+H]+ 373,6, 375,6. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(5-((2-метилоксазол-4ил)метил)-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 53 стадия 3, исходя из (E)-1-(2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил) проп-2-ен-1-она (стадия 2) и 2-метилоксазол-4-карбальдегида;
ЖХ-МС: Rt 0,74 мин; [M+H]+ 468,6, 470,6. Метод 2minLowpHv01.
Пример 62. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(2-метил-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
- 62 035256
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 53 (стадии 1-3), исходя из (В)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2И-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и (К)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата;
ЖХ-МС: Rt 0,79 мин [M+H]+ 456,5, 458,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 63. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(гидрокси-(4-метилтиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
он
Стадия 1. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3- (4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и пиперидин-4-илметанола;
ЖХ-МС: Rt 0,96 мин [M+H]+ 376,6, 378,6. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. (E)-1 -(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4карбальдегид.
Раствор сульфотриоксида пиридина (1,46 г, 9,15 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли к раствору (E)-3(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 она (стадия 1) (860 мг, 2,29 ммоль) и DIPEA (1,60 мл, 9,15 ммоль) в DCM (20 мл) и перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между DCM и 1М HCl. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% метанола в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,01 мин [M+H]+ 374,5, 376,5. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(гидрокси(4-метилтиазол2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
2,5М раствор бутиллития в гексане (0,120 мл, 0,300 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-бром-
4- метилтиазола (44,5 мг, 0,250 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре <-70°C и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор хлорида лантана хлорида лития (0,6М в ТГФ, 0,417 мл, 0,250 ммоль) добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли по каплям раствор (E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбальдегида (стадия 2) (93 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (1 мл) и смесь перемешивали при температуре -70°C в течение 30 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,07 мин [M+H]+ 473,6, 475,6. Метод 2minLowpHv01.
Пример 64. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-(4-фторфенил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
- 63 035256
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и 4-(4-фторфенил)пиперидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt 1,32 мин [M+H]+ 440,2, 442,2. Метод 2minLowpHv01.
Пример 65. ^^-трет-Бутил 2-(3-метил-4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперазин-1 -ил)ацетат
F
Стадия 1. ^^-трет-Бутил 3-метил-4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пиперазин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) (2 г, 6,41 ммоль) и ^)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата;
ЖХ-МС: Rt 1,39 мин; [M-100+H]+ 395,3. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (R,E)-3 -(2-((5 -Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1 -(2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору ^^-трет-бутил 2-(3-метил-4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперазин-1-ил)ацетата (стадия 1) (2,7 г, 5,46 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ТФУ (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли толуол (100 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме.
Полученную смесь перемешивали в диэтиловом эфире (250 мл), добавляли воду (1 мл) и полученный твердый продукт собирали путем фильтрации, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли;
ЖХ-МС: Rt 0,74 мин; [M+H]+ 395,0, 397,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. ^^-трет-Бутил 2-(3-метил-4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пиперазин-1-ил)ацетат.
К смеси трифторацетатной соли (R,E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (стадия 2) (1,6 г, 3,15 ммоль) добавляли по каплям трет-бутил бромацетат (0,512 мл, 3,46 ммоль) и карбонат калия (0,957 г, 6,92 ммоль) в ДМФ (12 мл), полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (120 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены;
ЖХ-МС: Rt 1,09 мин; [M+H]+; 509,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 66. rac-(E)-3 -(4-Хлор-2-((5 -метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1 -он
он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и (4-хлорфенил)(пиперидин-4-ил)метанола (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt 1,25 мин; [M+H]+; 486,2, 488,2, 490,2. Метод 2minLowpHv01.
Пример 66a. ((R или S),E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он и пример 66b ((R или S),E)-3-(4-хлор-2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен1-он
- 64 035256
Рацемический (Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (пример 66) разделяли с помощью SFC хиральной хроматографии (метод: CHIRALPAK AD-H 250x10 мм 5 мкм, 40% метанол в CO2);
Пример 66а: ((R или S),E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
Первый элюируемый пик:
SFC Rt = 4,96 мин; (LUX A2, 250x10 мм, 5 мкм, 35°C, 10 мл/мин 50% метанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,25 мин; [M+H]+ 486,2, 488,2, 490,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 66b: ((R или S),E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Второй элюируемый пик:
SFC Rt = 7,74 мин; (LUX A2, 250x10 мм, 5 мкм, 35°C, 10 мл/мин, 50% метанол в CO2).
ЖХ-МС: Rt = 1,24 мин; [M+H]+ 486,3, 488,3, 490,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 67. ^-Метил 1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и метил пиперидин-4-карбоксилата;
ЖХ-МС: Rt 1,2 7 мин; [M+H]+ 438,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 68. ^-трет-Бутил 4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперазин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата;
ЖХ-МС: Rt 1,38 мин; [M-100+H]+; 381,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 69. (R,E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-метил-4((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 65 035256
F
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 53, путем замены трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (стадия 1) на (Я)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилат и путем замены 1-метил-1И-пиразол-4-карбальдегида (стадия 3) на 2-метилоксазол-4-карбальдегид. Соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли;
ЖХ-МС: Rt 0,82 мин; [M+H]+ 490,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 70. (R,E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-метил-4((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
F
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 53, путем замены трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (стадия 1) на ^)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилат. Соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли;
ЖХ-МС: R 0,76 мин; [M+H]+ 489,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 71. (E)-1 -(4-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и гидрохлорида 5-метил-3-(пиперидин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазола;
ЖХ-МС: R 1,26 мин; [M+H]+ 476,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 72. (E)-1-(4-((5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(4-метил-2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 52, исходя из (E)-
3-(4-метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AJ) и 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BD);
ЖХ-МС: Rt 1,13 мин; [M+H]+ 422,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 73. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метил-4-((1-метил-1Hпиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 66 035256
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 53 (стадии 1-3), исходя из (Б)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2И-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и (Я)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата и с использованием подходящего карбальдегида на стадии 3. Соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли;
ЖХ-МС: Rt 0,71 мин; [M+H]+ 455,3, 457,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 74. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин- 1-ил)проп-2-ен-1 -он
F
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 53, исходя из (E)-
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и трет-бутил пиперазин-1 -карбоксилата и с использованием подходящего карбальдегида на стадии 3. Соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли;
ЖХ-МС: Rt 0,84 мин; MS m/z 476,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Пример 75. (E)-3-(2-((2H-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. 2-(2-Бром-5-хлорбензил)-2H-1,2,3-триазол.
К суспензии карбоната калия (1,166 г, 8,44 ммоль) и 1-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (2 г, 7,03 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли 2H-1,2,3-триазол (0,486 г, 7,03 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические продукты промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 75% этилацетата в изогексане. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 7,73 (2H, с), 7,55 (1H, д), 7,19, (1H, дд), 6,87 (1H, м), 5,74 (2H, с).
Стадия 2. (E)-3-(2-((2H-1,2,3-Триазол-2-ил) метил)-4-хлорфенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Раствор 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение G) (75 мг, 0,319 ммоль) в дегазированном ДМФ (2 мл) добавляли к смеси 2-(2-бром-5-хлорбензил)-2H-1,2,3триазола (стадия 1) (104 мг, 0,383 ммоль), ацетата палладия (7,16 мг, 0,032 ммоль) и три(отолил)фосфина (9,70 мг, 0,032 ммоль). Смесь короткое время перемешивали и добавляли TEA (0,133 мл, 0,956 ммоль) и смесь нагревали при температуре 100°C в течение 18 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические продукты промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до смолы. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из эфира с получением указанного в заго- 67 035256 ловке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,02 мин; [M+H]+ 427,2, 429,2. Метод 2minLowpHv01.
Пример 76. (Е)-3-(4-Хлор-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)фенил)-1-(4-((2-метилоксазол-4ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. 5-(2-Бром-5-хлорбензил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол.
К раствору 2-бром-5-хлорфенилуксусной кислоты (500 мг, 2,004 ммоль) и оксима ацетамида (163 мг, 2,205 ммоль) в смеси этилацетата (4 мл,) и ДМФ (1 мл) добавляли TEA (0,833 мл, 6,01 ммоль). Затем добавляли по каплям в течение 10 мин T3P® (50% в EtOAc) (2,952 мл, 5,01 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч, затем при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли и органический раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 20% этилацетата в изогексане. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета;
ЖХ-МС - метод: Rt 1,22 мин [M+H]+ 289,4. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. (E)-3-(4-Хлор-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)фенил)-1-(4-((2-метилоксазол-4ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 56, исходя из 1-(4((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение IA) и 5-(2бром-5-хлорбензил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (стадия 1);
ЖХ-МС: Rt 0,73 мин; [M+H]+ 442,4, 444,4. Метод 2minLowpHv01.
Примеры 77-80.
Данные примеры осуществляли подобным способом, что и по примеру 75, исходя из подходящего коммерчески доступного исходного соединения на стадии 1. Полученный продукт конденсировали с промежуточным соединением G на стадии 2.
Пример 77. (E)-3 -(2-((2H-T етразол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt 0,99 мин; [M+H]+ 428,2, 430,2. Метод 2minLowpHv01.
Пример 7 8. (Е)-3-(3-Фтор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5 -метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt 0,94 мин; [M+H]+ 426,3. Метод 2minLowpHv01.
Пример 79. (E)-3-(5-Фтор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 68 035256
ЖХ-МС: Rt 0,96 мин; [M+H]+ 426,3. Метод 2minLowpHv01.
Пример 80. (E)-3-(4-Хлор-2-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
F
ЖХ-МС: Rt 1,07 мин; [M+H]+ 441,2, 443,2. Метод 2minLowpHv01.
Пример 81. (E)-1-(4-((5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
F
К раствору (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) (0,5 г, 1,601 ммоль), 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4оксадиазола (промежуточное соединение BD) и TEA (0,893 мл, 6,41 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли T3P® 50% в этилацетате (1,132 мл, 1,922 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические растворы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме, остаток кристаллизовали из горячего MTBE, осадок выдерживали в течение 3 ч, собирали путем фильтрации, промывали небольшим количеством MTBE и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,21 мин; [M+H]+ 476,4. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-De) δ 8,06 (1H, д), 7,84 (1H, д), 7,79 (1H, дд), 7,73 (1H, д), 7,25 (1H, д), 6,09 (2H, с), 4,43 (1H, м), 4,17 (1H, м), 3,07 (1H, м), 2,79 (2H, д), 2,67 (1H, м), 2,45 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,02 (1H, м), 1,72 (2H, м), 1,15 (2H, м).
Пример 82. (E)-4-(3-(4-((5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-3-оксопроп-1 -ен-1 ил)-3-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензонитрил
Стадия 1. 4-Бром-3-(бромметил)бензонитрил.
NBS (1,482 г, 8,32 ммоль), AIBN (0,057 г, 0,347 ммоль) и 4-бром-3-метилбензонитрил (1,36 г, 6,94
- 69 035256 ммоль) объединяли в трет-бутил ацетате (20 мл) и нагревали при температуре 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77) 1H, с), 7,74 (1H, д), 7,46 (1H, с), 4,60 (2H, с).
Стадия 2. 4-Бром-3-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензонитрил.
К смеси 4-бром-3-(бромметил)бензонитрила (стадия 1) (1,9 г, 6,91 ммоль) и карбоната калия (1,910 г, 13,82) добавляли 5-метил-2H-тетразол (0,872 г, 10,37 ммоль). Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические продукты промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
ЖХ-МС: Rt 0,96 мин; [M+H]+ 278,1, 280,1. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. (E)-4-(3 -(4-((5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-3-оксопроп- 1-ен-1 ил)-3-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензонитрил.
К раствору 4-бром-3-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензонитрила (стадия 2) (99 мг, 0,357 ммоль), 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение G) (70 мг, 0,298 ммоль), три(о-толил)фосфина (9,70 мг, 0,032 ммоль) в TEA (0,124 мл, 0,893 ммоль), ДМФ (2 мл) добавляли ацетат палладия (6,68 мг, 0,030 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Смесь фильтровали и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические растворы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 10% MeOH в этилацетате. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 0,89 мин; [M+H]+ 4 33,5. Метод 2minLowpHv01.
Пример 83. (E)-3-(4-Метокси-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 75, исходя из подходящих коммерчески доступных исходных соединений на стадии 1. Полученный продукт конденсировали с промежуточным соединением G на стадии 2;
ЖХ-МС: Rt 0,94 мин; [M+H]+ 438,4. Метод 2minLowpHv01.
Пример 84. (E)-2-Метокси-N-метил-N-(1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)ацетамид
Стади 1. ^-трет-Бутил метил (1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил) акрилоил)пиперидин-4-ил)карбамат.
К (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение AB) (1 г, 3,20 ммоль) и трет-бутил метил(пиперидин-4-ил) карбамату (0,686 г, 3,20 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (2,232 мл, 16,01 ммоль), затем по каплям T3P® (50% в ДМФ) (2,244 мл, 3,84 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой, водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили
- 70 035256 с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,42 мин; [M+H]+ 509,3. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-(метиламино) пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
К (Е)-трет-бутил метил-(1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)карбамату (1,6 г, 3,15 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли ТФУ (2,91 мл, 37,8 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolate® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении. К продукту добавляли избыток диэтилового эфира, затем HCl (2М в диэтиловом эфире, 6,3 ммоль) и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли;
ЖХ-МС: Rt = 0,80 мин; [M+H]+ 408,9. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (E)-2-Метокси-N-метил-N-(1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)ацетамид.
К 2-метоксиуксусной кислоте (коммерчески доступная) в DCM (2 мл) добавляли (Е)-3-(2-((5-метил2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1 -(4-(метиламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (пример 84, стадия 2) (100 мг, 0,245 ммоль) и триэтиламин (0,171 мл, 1,224 ммоль). Добавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,171 мл, 0,294 ммоль), реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой, водный слой удаляли.
Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,13 мин; [M+H]+ 481,3. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б) δ 8,09 (1H, д), 7,86 (1H, с), 7,83 - 7,70 (2H, мульт), 7,28 (1H, д), 6,11 (2H, с), 4,62-3,76 (5H, мульт), 3,29 (3H, с), 3,12 (1H, т), 2,77-2,64 (4H, мульт), 2,42 (3H, с), 1,72-1,52 (4H, мульт).
Пример 85. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)азетидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 84, стадия 1, исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и 2-(азетидин-3-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение BI);
ЖХ-МС: Rt = 1,03 мин; [M+H]+ 400,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 86. (E)-1 -(4-(5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-3-(2-((5-мети. ι-2Ι Iтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
К (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение AB) (191 мг, 0,611 ммоль) и 2-циклопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазолу
- 71 035256 (промежуточное соединение IB) (118 мг, 0,611 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли триэтиламин (0,426 мл, 3,05 ммоль), затем по каплям T3P® (50% в ДМФ) (0,428 мл, 0,733 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой и водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 3,82 мин; [M+H]+ 48 8,5. Метод 8minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,09 (1H, д), 7,86 (1H, с), 7,81 (1H, д), 7,76 (1H, д), 7,28 (1H, д), 6,12 (2H, с), 4,38-4,12 (2H, мульт), 3,31-3,19 (2H, мульт), 2,97 (1H, т), 2,41 (3H, с), 2,20 (1H, мульт), 2,07-2,00 (2H, мульт), 1,71-1,51 (2H, мульт), 1,15-1,06 (2H, мульт), 1,02-0,94 (2H, мульт).
Пример 87. (R)-4-Фтор-N-метил-N-(1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)бензамид
К 4-фторбензойной кислоте (коммерчески доступной) в DCM добавляли (E)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (пример 84, стадия 2) (100 мг, 0,245 ммоль), затем триэтиламин (0,171 мл, 1,224 ммоль). Добавляли T3P® (50% в ДМФ) (0,171 мл, 0,294 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой и водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,30 мин; [M+H]+ 531,3. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,09 (1H, д), 7,86 (1H, с), 7,84-7,71 (2H, мульт), 7,48 (2H, мульт), 7,28 (3H, мульт), 6,11 (2H, с), 4,71-4,12 (2H, мульт), 3,17 (1H, широкий), 2,92-2,64 (5H, широкий мульт), 2,41 (3H, с), 1,72 (4H, широкий).
Пример 88. (E)-1 -(4-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен- 1-он
Стадия 1. (1 Д-трет-Бутил 4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) (1,3 г, 4,16 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,775 г, 4,16 ммоль) и триэтиламина (2,321 мл, 16,65 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли T3P® 50% в EtOAc (2,94 мл, 5,00 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические растворы объединяли и промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. (E)-3 -(2-((5 -Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1 -(пиперазин-1 ил)проп-2-ен-1-он.
- 72 035256
К раствору (Е)-трет-бутил 4-(3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,82 г, 3,79 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли ТФУ (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Толуол (50 мл) добавляли и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ;
ЖХ-МС: Rt 0,73 мин; [M+H]+ 381,8. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (E)-1 -(4-((3 -Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
К (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиперазин-1-ил)проп-2ен-1-ону (350 мг, 0,708 ммоль) и 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазолу (коммерчески доступный) (103 мг, 0,779 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли триэтиламин (0,395 мл, 2,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество 5-(хлорметил)-3-метил1,2,4-оксадиазола (103 мг, 0,779 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Органическую часть сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 3,51 мин; [M+H]+ 477,4. Метод 8minLowpHv01.
Пример 89. (E)-1-(4-((1-Метил-1H-пиразол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
К (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиперазин-1-ил)проп-2ен-1-ону (пример 88, стадия 2) (110 мг, 0,289 ммоль) в метаноле (2,621 мл) добавляли уксусную кислоту (0,262 мл) и 1-метил-Ш-пиразол-3-карбальдегид (коммерчески доступный) (47,8 мг, 0,434 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-пиколинборан (49,0 мг, 0,463 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 2,16 мин; [M+H]+ 475,4. Метод 8minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,07 (1H, д), 7,85 (1H, с), 7,80 (1H, д), 7,75 (1H, д), 7,6 (1H, с), 7,24 (1H, с), 6,15-6,07 (3H, мульт), 3,79 (3H, с), 3,67-3,50 (4H, мульт), 3,48-3,28 (4H, мульт), 2,44-2,32 (7H, мульт).
Пример 90. (S,E)-N-Метил-1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пирролидин-2-карбоксамид .ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)-
3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и (8)-П-метилпирролидин-2-карбоксамида (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,12 мин; [M+H]+ 423,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 91. (S,E)-4,4-Дифтор-N-метил-1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пирролидин-2-карбоксамид
- 73 035256
Стадия 1. (З)-трет-Бутил 4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат.
К (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоте (коммерчески доступной) (442 мг, 1,759 ммоль) и метиламин гидрохлориду (коммерчески доступный) (1188 мг, 17,59 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли триэтиламин (1,226 мл, 8,80 ммоль), затем по каплям T3P® (50% в ДМФ) (2,054 мл, 3,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду и водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над картриджем для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое обрабатывали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. (8)-4,4-Дифтор-Х-метилпирролидин-2-карбоксамид.
К (З)-трет-бутил 4,4-дифтор-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилату (446 мг, 1,688 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли ТФУ (1,560 мл, 20,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. (S,E)-4,4-Дифтор-N-метил-1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пирролидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и ^)-4,4-дифтор-№метилпирролидин-2-карбоксамида (стадия 2);
ЖХ-МС: Rt = 1,14 мин; [M+H]+ 459,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 92. (E)-1-(4-(5-Этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 2-этил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение IC);
ЖХ-МС: Rt = 3,77 мин; [M+H]+ 476,4.Метод 8minLowpHv01.
Пример 93. (E)-1-(4-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное
- 74 035256 соединение AB) и 5-метил-3-(пиперазин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазола (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,05 мин; [M+H]+ 476,9. Метод 2minLowpHv03.
Пример 94. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. (Б)-Метил 1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-
4-карбоксилат.
К раствору (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) (700 мг, 2,51 ммоль), метилпиперидин-4-карбоксилату (коммерчески доступный) (451 мг, 2,51 ммоль) и триэтиламину (1,400 мл, 10,05 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (1,760 мл, 3,01 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,19 мин; [M+H]+ 404,4. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (E)-1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4карбоновая кислота.
К ^-метил 1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4карбоксилату (829 мг, 2,053 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли 2М гидроксид натрия (3,08 мл, 6,16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, оставляя водный остаток. Остаток разбавляли минимальным объемом EtOAc и водный слой подкисляли до pH 1 с использованием 1М HCl (водн.). Продукт экстрагировали с использованием DCM и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 1,06 мин; [M+H]+ 390,4. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (ТД-трет-Бугид 2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбонил)гидразинкарбоксилат.
К раствору (E)-1 -(3 -(4-хлор-2-((5 -метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4карбоновой кислоты (735 мг, 1,885 ммоль), трет-бутил гидразинкарбоксилата (коммерчески доступный) (249 мг, 1,885 ммоль) и триэтиламина (1,051 мл, 7,54 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (1,321 мл, 2,262 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и образовавшийся остаток выливали в воду, затем экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,14 мин; [M+H]+ 504,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (E)-1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4карбогидразид.
К ^-трет-бутил 2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4карбонил)гидразинкарбоксилату (685 мг, 1,359 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли ТФУ (1,257 мл, 16,31 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ;
ЖХ-МС: Rt = 0,89 мин; [M+H]+ 405,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 5. (E)-1 -(3 -(4-Хлор-2-((5 -метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-N'-пропионилпиперидин-4-карбогидразид.
К раствору (E)-1 -(3 -(4-хлор-2-((5 -метил-2Ы-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4- 75 035256 карбогидразида (150 мг, 0,371 ммоль), пропановой кислоты (0,028 мл, 0,371 ммоль) и триэтиламина (0,259 мл, 1,857 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (0,260 мл, 0,446 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавление EtOAc приводило к образованию белой суспензии. Раствор фильтровали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,98 мин; [M+H]+ 460,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 6. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К (E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-N'-пропионилпиперидин-
4-карбогидразиду (80 мг, 0,174 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DIPEA (0,182 мл, 1,044 ммоль), полимерно связанный трифенилфосфин (загрузка 3 ммоль/г) (124 мг, 0,261 ммоль) и гексахлорэтан (124 мг, 0,522 ммоль), реакционную смесь нагревали до температуры 45°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали в вакууме и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,15 мин; [M+H]+ 442,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 95. (E)-N-метокси-N-(1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил) акрилоил)пиперидин-4-ил)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил) проп-2-ен-1-она (пример 84, стадия 2) и 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,20 мин; [M+H]+ 532,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 96. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 84, исходя из (E)3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и 2-циклопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение IB);
ЖХ-МС: Rt = 3,67 мин; [M+H]+ 454,4. Метод 8minLowpHv01.
Пример 97. (E)-1'-(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)-[1,4'бипиперидин]-2-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)- 76 035256
3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты и [1,4'-бипиперидин]-2-она (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 3,66 мин; [M+H]+ 477,5. Метод 8minLowpHv01.
Пример 98. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-((2R,4R)-2-метил-4-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 ил)проп-2-ен- 1-он
Диастереомерную смесь указанного в заголовке соединения получали таким же способом, как по примеру 84, исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и 2-метил-5-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение J).
Хиральное разделение в следующих условиях давало указанное в заголовке соединение.
Подробности метода.
Колонка: Chiralpak IC, 250x10 мм, 5 мкм при 35°С.
Подвижная фаза: 50% изопропанол/50% CO2.
Поток: 10 мл/мин.
Определение: УФ при 220 нм.
Система: Berger Minigram SFC1.
Второй элюируемый пик: SFC время удерживания= 23,52 мин.
ЖХ-МС: Rt = 3,48 мин; [M+H]+ 442,3. Метод 8minLowpHv01.
Пример 99. (E)-1-(4-(Метоксиметил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты и 4-(метоксиметил) пиперидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 4,01 мин; [M+H]+ 424,3. Метод 8minLowpHv01.
Пример 100. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-изопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стади 1. (E)-1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-N'-изобутирилпиперидин-4-карбогидразид.
К раствору (E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4карбогидразида (пример 94, стадия 4) (150 мг, 0,371 ммоль), изобутановой кислоты (0,034 мл, 0,371 ммоль) и триэтиламина (0,259 мл, 1,857 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (0,260 мл, 0,446 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический растворитель удаляли при пони- 77 035256 женном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. (Б)-3-(4-Хлор-2-((5 -метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-(5 -изопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
К (E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-N'-изобутирил пиперидин-
4-карбогидразиду (176 мг, 0,371 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли реактив Бёрджесса (221 мг, 0,928 ммоль) и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем дополнительное количество реактива Бёрджесса (221 мг, 0,928 ммоль), и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали в вакууме. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение. Сырой продукт затем растворяли в EtOAc и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке со единения;
ЖХ-МС: Rt = 1,21 мин; [M+H]+ 456,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 101. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-((3метилизоксазол-5 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 89, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (пример 88, стадия 2) и 3-метилизоксазол-5-карбальдегида (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,01 мин; [M+H]+ 476,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 102. (E)-1-(4-(Этилсульфонил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 1-(этилсульфонил)пиперазина;
ЖХ-МС: Rt = 1,24 мин; [M+H]+ 47 3,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 103. (E)-1 -(4-(5 -Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 2-циклобутил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (промежуточное соединение ID);
ЖХ-МС: Rt = 4,03 мин; [M+H]+ 502,4. Метод 8minLowpHv01.
- 78 035256
Пример 104. (К,Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метил-4-((5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и (Я)-5-метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазола (промежуточное соединение K);
ЖХ-МС: Rt = 1,09 мин; [M+H]+ 457,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 105. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 89, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (пример 88, стадия 2) и 5-метилизоксазол-3-карбальдегида (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 2,84 мин; [M+H]+ 576,6. Метод 8minLowpHv01.
Пример 106. (S,E)-1 -(2-(Метоксиметил)-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и ^)-4-((3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-2-метилоксазола (промежуточное соединение L);
ЖХ-МС: Rt = 2,58 мин; [M+H]+ 521,3. Метод 8minLowpHv01.
Пример 107. rac-(E)-1 -(3-Метоксипиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 3-метоксипиперидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,23 мин; [M+H]+ 410,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 108a: ((R или S),E)-1-(3-метоксипиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он и пример 108b: ((R или S),E)-1-(3-метоксипиперидин-1-ил)-3-(2((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
- 79 035256
С/-стереоизомер стереоизомер гас-(Е)-1-(3-Метоксипиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)проп-2-ен-1-он (пример 107) очищали путем хирального разделения с помощью SFC с использованием следующих условий.
Подробности метода.
Колонка: Chiralpak AD-H 250x10 мм, 5 мкм при 35°С.
Подвижная фаза: 25% метанол/75% CO2.
Поток: 10 мл/мин.
Определение: УФ при 220 нм.
Аппарат: Berger Minigram SFC2.
Пример 108b: ((R или S),E)-1-(3-метоксипиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-
4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Первый элюируемый пик:
SFC время удерживания 2,87 мин.
ЖХ-МС: Rt = 1,24 мин; [M+H]+ 409,8. Метод 2minLowpHv03.
Пример 108а: ((R или S),E)-1-(3-метоксипиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Второй элюируемый пик:
SFC время удерживания = 3,68 мин.
ЖХ-МС: Rt = 1,24 мин; [M+H]+ 409,8. Метод 2minLowpHv03.
Пример 109. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-2H-тетразол2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) (200 мг, 0,718 ммоль), пиперидин-4-илметанола (коммерчески доступный) (83 мг, 0,718 ммоль) и триэтиламина (0,400 мл, 2,87 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (0,503 мл, 0,861 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между смесью насыщенного солевого раствора и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1:1, 50 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 0,94 мин; [M+H]+ 376,4. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (E)-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4ил)метил метансульфонат.
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он (1 г, 2,66 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждали до температуры 0°C. Добавляли триэтиламин (0,445 мл, 3,19 ммоль), затем по каплям дополнительное количество метансульфонил хлорида (0,249 мл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органические экстракты сушили над колонкой для разделения фаз. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2e,
- 80 035256 элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 1,17 мин; [M+H]+ 454,2. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
К 5-метил-2H-тетразолу (коммерчески доступный) (148 мг, 1,762 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли карбонат цезия (574 мг, 1,762 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 5 мин. Добавляли (E)-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)метил метансульфонат (400 мг, 0,881 ммоль) в ДМФ (2 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Часть водного слоя опять экстрагировали EtOAc и органические экстракты объединяли. Объединенные органические экстракты сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) дава ла указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,19 мин; [M+H]+ 442,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 110. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 100 (стадии 1 и 2), исходя из (E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбогидразида (пример 94, стадия 4) и 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)уксусной кислоты (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,15 мин; [M+H]+ 512,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 111. (S,E)-1-(2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-
4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и (Б)-2-(метоксиметил)пирролидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,2 9 мин; [M+H]+ 410,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 112. (E)-N-Метил-N-(1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил) акрилоил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамид
К гидрохлориду (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4(метиламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (пример 84, стадия 2) (131 мг, 0,294 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли триэтиламин (0,123 мл, 0,883 ммоль), затем циклопропансульфонил хлорид (коммерчески доступный) (0,060 мл, 0,589 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в те- 81 035256 чение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Органические экстракты сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,24 мин; [M+H]+ 513,6. Метод 2minLowpHv03.
Пример 114. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метил-4-((3-метил1,2,4-оксадиазол-5 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он
Стадия 1. ^^-трет-Бутил 4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3метилпиперазин-1-карбоксилат.
К раствору (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) (5 г, 17,94 ммоль), (Ю-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (5,64 г, 17,94 ммоль) и триэтиламина (10,00 мл, 71,8 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли T3P® (50% в ДМФ) (12,57 мл, 21,53 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические растворы объединяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 0-75% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 1,36 мин; [M-100+H]+ 361,4. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метилпиперазин-1ил)проп-2-ен-1-он.
ТФУ (40 мл) осторожно добавляли к раствору ^^-трет-бутил 4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (7,2 г, 15,62 ммоль) в DCM (40 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли толуол и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь энергично перемешивали в диэтиловом эфире и образовывалось твердое вещество белого цвета. Твердый продукт собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной печи в течение 18 ч с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 0,70 мин; [M+H]+ 361,3. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (Е,Е)-трет-Бути.1 2-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3метилпиперазин-1-ил)ацетат.
К смеси (R,E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метилпиперазин-1ил)проп-2-ен-1-она (2 г, 4,21 ммоль) и карбоната калия (1,281 г, 9,27 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли по каплям трет-бутил бромацетат (0,685 мл, 4,63 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты объединяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,05 мин; [M+H]+ 475,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (R,E)-2-(4-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота.
К раствору (Р,Е)-трет-бути.1 2-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)3-метилпиперазин-1-ил)ацетата (1,4 г, 2,95 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли ТФУ (25 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 0,85 мин; [M+H]+ 419,4. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 5. (Z)-N'-(2-((R)-4-((E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3метилпиперазин-1-ил)ацетокси)ацетимидамид.
К раствору (R,E)-2-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты (250 мг, 0,597 ммоль), N-гидроксиацетимидамида (коммерчески доступный) (44,2 мг, 0,597 ммоль) и триэтиламина (0,333 мл, 2,387 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (0,418 мл, 0,716 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток выливали в воду и
- 82 035256 экстрагировали EtOAc и промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 0,84 мин; [M+H]+ 475,6. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 6. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метил-4-((3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
К (Z)-N'-(2-((R)-4-((E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3-метилпиперазин-1-ил)ацетокси)ацетимидамиду (140 мг, 0,295 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли на шпателе молекулярные сита и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали в вакууме и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,14 мин; [M+H]+ 457,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 115. rac-(E)-1-(3-Фторпиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Рацемическую смесь указанного в заголовке соединения получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 3-фторпиперидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,26 мин; [M+H]+ 398,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 115a: ((R или S),E)-1-(3-фторпиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он и пример 115b: ((R или S),E)-1-(3-фторпиперидин-1-ил)-3-(2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
(У)-стереоизомер (Я)-стереоизомер
Рацемический (E)-1-(3-фторпиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он (пример 115) (219 мг, 0,551 ммоль) очищали с помощью SFC в следующих условиях.
Подробности метода.
Колонка: Chiralpak IC, 250x10 мм, 5 мкм при 35°С.
Подвижная фаза: 50% изопропанол/50% CO2.
Поток: 10 мл/мин.
Определение: УФ при 220 нм.
Система: Berger Minigram SFC1.
Пример 115a: ((R или S),E)-1-(3-фторпиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Второй элюируемый пик:
SFC время удерживания= 3,16 мин.
ЖХ-МС: Rt = 1,26 мин; [M+H]+ 398,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 115b: ((R или S),E)-1-(3-фторпиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Первый элюируемый пик:
SFC время удерживания= 3,04 мин.
Пик 1 = 103 мг (3,04 мин).
ЖХ-МС: Rt = 1,2 6 мин; [M+H]+ 398,6. Метод 2minLowpHv03.
- 83 035256
Пример 116. (Е)-1-(4-((4-Метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Нтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен- 1-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 3-метил-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2,5-оксадиазола (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 3,79 мин; [M+H]+ 477,3. Метод 8minLowpHv01.
Пример 117. (R,E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-метилпирролидин- 1-ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и да-2-метилпирролидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,29 мин [M+H]+ 379,8. Метод 2minLowpHv03.
Пример 118. (E)-4-Фтор-N-метил-N-(1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)бензолсульфонамид
К (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-ону (пример 84, стадия 2) (131 мг, 0,294 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли триэтиламин (0,123 мл, 0,883 ммоль), затем 4-фторбензол-1-сульфонил хлорид (коммерчески доступный) (115 мг, 0,589 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли DCM и промывали водой, органическую часть сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заго ловке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,38 мин; [M+H]+ 567,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 119. (E)-1-(4-((4-Метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен- 1-он
- 84 035256
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 89, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил) проп-2-ен-1-она (пример 84, стадия 2) и 4-метоксибензальдегида (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 0,91 мин; [M+H]+ 529,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 120. (E)-3 -(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((4-метил-2H-1,2,3триазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
К 4-метил-Ш-1,2,3-триазолу (коммерчески доступный) (128 мг, 1,536 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле) (66,5 мг, 1,664 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли (E)-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)метил метансульфонат (пример 109, стадия 2) (581 мг, 1,280 ммоль), смесь нагревали до температуры 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и выливали в EtOAc и промывали избытком воды, насыщенным солевым раствором и сушили над разделителем фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем 10% метанол в EtOAc давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,23 мин; [M+H]+ 441,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 121. (S,E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и (Б)-2-(трифторметил)пиперидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,45 мин; [M+H]+ 448,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 122. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(пиперидин-1илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 100 (стадии 1 и 2), исходя из (E)-1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбогидразида (пример 94, стадия 4) и 2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты (коммерчески доступная);
ЖХ-МС: Rt = 0,78 мин; [M+H]+ 511,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 123. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метоксипиридин2-ил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 85 035256
Стадия 1. ^Д)-трет-бутил 4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3метилпиперазин-1-карбоксилат.
К (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение A) (1,29 г, 4,63 ммоль) в NMP (15 мл) добавляли HATU (2,112 г, 5,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли ^)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1карбоксилат (0,927 г, 4,63 ммоль), затем DIPEA (1,617 мл, 9,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органическую часть промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,23 мин; [M+H]+ 461,3. Метод 2minLowpH.
Стадия 2. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(2-метилпиперазин-1 ил)проп-2-ен-1-он.
К ^3)-трет-бутил 4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилату (2,1 г, 4,56 ммоль) в DCM (22 мл) добавляли ТФУ (4,21 мл, 54,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolate® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt =2,40 мин; [M+H]+= 3 61,6. Метод 10minLowpH.
Стадия 3. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метоксипиридин-2ил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием подобным способом, что и по примеру 89, исходя из (R,E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(2-метилпиперазин-1ил)проп-2-ен-1-она (стадия 2) и 5-метоксипиколинальдегида (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 3,04 мин; [M+H]+ 482,6. Метод 10minLowpH.
Пример 124. (E)-3 -(2-((5 -Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4 -(трифторметил)фенил)-1 -(2-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали подобным способом, что и по примеру 86, исходя из (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 2-(трифторметил)пиперидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,47 мин; [M+H]+ 448,2. Метод 2minLowpHv03.
Пример 125. (E)-N-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-
4-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)- 86 035256
3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и К-(пиперидин-4-ил)ацетамида (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 0,97 мин; [M+H]+ 403,3. Метод 2minLowpH.
Пример 126. (E)-1-(1-(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил) пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 86, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-она (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 3,55 мин; [M+H]+ 463,4. Метод 8minLowpHv01.
Пример 127. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. (В)-Этил 2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)ацетат.
К (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение A) (700 мг, 2,51 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли HATU (1146 мг, 3,01 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли этил 2-(пиперидин-4-ил)ацетат (коммерчески доступный) (430 мг, 2,51 ммоль), затем DIPEA (1,316 мл, 7,54 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,19 мин; [M+H]+ 432,6. Метод 2minLowpH.
Стадия 2. (E)-2-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4ил)уксусная кислота.
К (ТД-эти.1 2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4ил)ацетату (813 мг, 1,882 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли 2М гидроксид натрия (2,82 мл, 5,65 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подщелачивали до pH 14 с использованием 2М гидроксида натрия и полученный водный раствор промывали EtOAc. Часть водного слоя подкисляли до pH 1 с использованием 1М HCl и полученный твердый продукт экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,99 мин; [M+H]+ 404,4. Метод 2minLowpH.
Стадия 3. (E)-N'-Ацетил-2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)ацетогидразид.
К (E)-2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоте (200 мг, 0,495 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли HATU (226 мг, 0,594 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляли ацетогидразид (36,7 мг, 0,495 ммоль), затем DIPEA (0,259 мл, 1,486 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь выливали в воду, затем добавляли EtOAc, при этом продукт выпадал в осадок. Твердый продукт собирали путем фильтрации в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
- 87 035256
ЖХ-МС: Rt =0,89 мин; [M+H]+ 460,6. Метод 2minLowpH.
Стадия 4. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
К (E)-N'-ацетил-2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4ил)ацетогидразиду (150 мг, 0,326 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (0,342 мл, 1,957 ммоль), полимерносвязанный трифенилфосфин (233 мг, 0,489 ммоль) и гексахлорэтан (232 мг, 0,978 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 45°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем 10% метанол в EtOAc давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 442,6. Метод 2minLowpH.
Пример 128. (ТД-Метил 1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбоксилат
о
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой по примеру 123, стадия 1; ЖХ-МС: Rt = 1,08 мин; [M+H]+ 404,6. Метод 2minLowpH.
Пример 129. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-морфолино-2 оксоэтил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
К (E)-2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоте (пример 127, стадия 2) (100 мг, 0,248 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли HATU (113 мг, 0,297 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляли морфолин (0,022 мл, 0,248 ммоль) и затем DIPEA (0,130 мл, 0,743 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем 10% метанол в EtOAc давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 3,99 мин; [M+H]+ 473,7. Метод 10minLowpH.
Пример 130. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(3-(4-фторфенокси)азетидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 123 стадия 1, исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и (коммерчески доступный);
- 88 035256
ЖХ-МС: Rt = 1,21 мин; [M+H]+ 428,1. Метод 2minLowpH.
Пример 131. (E)-1-((2S,4S)-4-Фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
F
К (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение AB) (250 мг, 0,801 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли HATU (365 мг, 0,961 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли ((2S,4S)-4фторпирролидин-2-ил)метанол (коммерчески доступный) (95 мг, 0,801 ммоль), затем DIPEA (0,420 мл, 2,402 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,11 мин; [M+H]+ 414,2. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,11-7,94 (1H, мульт), 7,91-7,75 (3H, мульт), 7,17-6,91 (1H, мульт), 6,11 (2H, с), 5,49-5,23 (1H, мульт), 5,10-4,85 (1H, мульт), 4,38-4,18 (1H, мульт), 4,00-3,73 (2H, мульт), 3,53-3,36 (2H, мульт), 2,42 (3H, с), 2,36-2,12 (2H, мульт).
Пример 132. (S,E)-1-(2-(Гидроксиметил)-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. ^Д)-трет-Бутил 3-(гидроксиметил)-4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперазин-1-карбоксилат.
К (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение AB) (100 мг, 0,320 ммоль) в NMP (1,5 мл) добавляли HATU (146 мг, 0,384 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли ^)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперазин-1карбоксилат (69,3 мг, 0,320 ммоль), затем DIPEA (0,168 мл, 0,961 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические продукты промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,30 мин; [M+H]+ 511,3. Метод 2minHighpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,12-7,98 (1H, мульт), 7,90-7,72 (3H, мульт), 7,22 (1H, д), 6,11 (2H, с), 4,90 (1H, шир. ), 4,56-3,74 (4H, мульт), 3,45 (2H, шир.), 3,06-2,74 (3H мульт), 2,42 (3H, с), 1,42 (9H, с).
Стадия 2. (S,E)-1 -(2-(Г идроксиметил)пиперазин-1 -ил)-3-(2-((5 -метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
К ^Д)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)-4-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил) фенил)акрилоил)пиперазин-1-карбоксилату (383 мг, 0,750 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли ТФУ (0,694 мл, 9,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,75 мин; [M+H]+ 411,0. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (S,E)-1 -(2-(Г идроксиметил)-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-3-(2-((5 - 89 035256 метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
К (8,Б)-1-(2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-ону (487 мкл, 0,244 ммоль) в метаноле (443 мкл) добавляли уксусную кислоту (44,3 мкл) и 2-метилоксазол-4-карбальдегид (коммерчески доступный) (27,1 мг, 0,244 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-пиколинборан (41,3 мг, 0,390 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС 2: Rt = 0,85 мин; [M+H]+ 506,4. Метод 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,11-7,96 (1H мульт), 7,88-7,66 (4H, мульт), 7,21 (1H, д), 6,1- (2H, с), 4,86-4,66 (1H, мульт), 4,54-3,90 (2н, мульт), 3,77-3,49 (2н, мульт), 3,45-3,44 (2H, шир.), 3,00-2,73 (2H, мульт), 2,41 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 2,10-1,86 (3Н, мульт).
Пример 133. (S,E)-1 -(2-(Г идроксиметил)пирролидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-
4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
F
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 129, исходя из (E)3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и ^)-пирролидин-2-илметанола (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,15 мин; [M+H]+ 396,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 134. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-(5-(морфолинометил)-
1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 127 стадии 1-4, исходя из (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и метилпиперидин-4-карбоксилата;
ЖХ-МС: Rt = 0,86 мин; [M+H]+ 513,5. Метод 2minLowpH.
Пример 135. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение A) (1 г, 3,59 ммоль) в NMP (16 мл) добавляли HATU (1,637 г, 4,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли пиперидин-4-ол (коммерчески доступный) (0,363 г, 3,59 ммоль), затем DIPEA (1,253 мл, 7,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили
- 90 035256 над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 0,92 мин; [M+H]+ 362,2. Метод 2minLowpH.
Стадия 2. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К полимерносвязанному трифенилфосфину (461 мг, 1,382 ммоль) в DCM (5528 мкл) при температуре 0°C добавляли ди-трет-бутил азодикарбоксилат (255 мг, 1,106 ммоль), затем 5-(трифторметил)пиридин-2-ол (коммерчески доступный) (45,1 мг, 0,276 ммоль) и (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (100 мг, 0,276 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали в вакууме и растворитель удаляли при пониженном давлении. К фильтрату добавляли ТФУ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли DCM и промывали HCl (1М). Органическую часть сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем препаративной ЖХВД в следующих условиях:
Препаративный анализ 50-98% градиент низкий pH 8,5 мин УФ один триггер
Waters Sunfire C18, 150x30 мм, 5 мкм
A= 0,1% ТФУ в воде, B=0,1% ТФУ в MeCN
0,0-0,5 мин 50% B 30 мл/мин
0,5-1,0 мин 50% B 30-50 мл/мин
1,0-7,25 мин 50-98% B, 7,25-8,3 мин 98% B, 8,3-8,5 мин 98-50% B 50 мл/мин
Фракции продукта концентрировали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 5,85 мин; [M+H]+ 507,6. Метод 10minLowpH.
Пример 136. (E)-3 -(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((5-(морфолинометил)-
1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 127 (стадии 3 и 4), исходя из (E)-2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4ил)уксусной кислоты (пример 127, стадия 2) и 2-морфолиноацетогидразида (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 3,5 мин; [M+H]+ 527,3. Метод 10minLowpH.
Пример 137. (S,E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 123, стадия 1, исходя из (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и ^)-2-(трифторметил)пирролидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,15 мин; [M+H]+ 39 6,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 138. (E)-1-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)проп-2-ен-1 -он
К 4-бензилпиперидин-4-олу в DMA (1 мл) добавляли триэтиламин (30 мкл, 0,200 ммоль), затем
- 91 035256 предварительно перемешанный раствор (Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (0,1 ммоль) и HATU (0,120 ммоль) в DMA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь сушили в высоком вакууме. ДМСО (1 мл) добавляли к остатку, и очистка сырого продукта путем препаративной ЖХВД давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,19 мин; [M+H]+ 452,18. Метод 2minLowpHv01.
Пример 139. (E)-1-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил) проп-2-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 138, исходя из (E)-3-(4хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) и 4бензилпиперидина (коммерчески доступный);
ЖХ-МС: Rt = 1,37 мин; [M+H]+ 436,2. Метод 2minLowpH.
Пример 140.1. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метоксипиридин2-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. трет-Бутил 4-акрилоилпиперазин-1-карбоксилат.
К трет-бутил пиперазин-1-карбоксилату (1 г, 5,37 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли акрилоил хлорид (0,512 мл, 6,44 ммоль) и DIPEA (1,875 мл, 10,74 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 18 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и продукт экстрагировали DCM. Органические экстракты сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. ^-трет-Бутил 4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперазин-1-карбоксилат.
К 2-(2-бром-5-хлорбензил)-5-метил-2H-тетразолу (промежуточное соединение A, стадия 1) (1 г, 3,48 ммоль) и трет-бутил 4-акрилоилпиперазин-1-карбоксилату (0,836 г, 3,48 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере азота добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,177 г, 0,348 ммоль) и триэтиламин (0,969 мл, 6,96 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 80°C в течение 2 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь добавляли в воду и экстрагировали смесью EtOAc:Et2O (400 мл:100 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,22 мин; [M+H]+ 447,3. Метод 2minLowpH.
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(пиперазин-1 -ил)проп-2-ен1-он.
К ^-трет-бутил 4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперазин-1 карбоксилату (477 мг, 1,067 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли ТФУ (0,493 мл, 6,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли следующую порцию ТФУ (0,493 мл, 6,40 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,94 мин; [M+H]+ 347,2. Метод 2minLowpH.
- 92 035256
Стадия 4. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метоксипиридин-2ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
К (E)-3 -(4-хлор-2-((5 -метил-2H-тетразол-2 -ил)метил)фенил)-1 -(пиперазин-1 -ил)проп-2 -ен-1 -ону (750 мг, 2,163 ммоль) в метаноле (19,700 мл) добавляли уксусную кислоту (1,970 мл) и 5метоксипиколинальдегид (коммерчески доступный) (445 мг, 3,24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-пиколинборан (367 мг, 3,46 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 2,84 мин; [M+H]+ 468,6. Метод 10minLowpH.
Пример 140.2-140.9.
Следующие примеры осуществляли подобным способом, что и по примеру 140,1, исходя из (E)-3(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (пример 140.1, стадия 3) и подходящего коммерчески доступного альдегида.
Пример 140.2. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((3-метилизоксазол-5ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,06 мин; [M+H]+ 442,3. Метод 2minLowpHv01.
Пример 140.3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((2-метилоксазол-4ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 0,71 мин; [M+H]+ 442,5. Метод 2minLowpHv01.
Пример 140.4. (E)-3 -(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-(( 1 -метил-1Hбензо [d] имидазол-2-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,13 мин; [M+H]+ 491,3. Метод 2minLowpHv01.
Пример 140.5. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((1-метил-5-фенил11 I-ι 1иразол-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он
ЖХ-МС: Rt = 1,20 мин; [M+H]+ 516,22. Метод 2minLowpHv01.
Пример 140.6. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((1-метил-3-фенил1 ^пиразол-5 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он
- 93 035256
ЖХ-МС: Rt = 1,24 мин; [M+H]+ 517,3. Метод 2minLowpHv01.
Пример 140.7. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метоксипиразин2-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,09 мин; [M+H]+ 468,18. Метод 2minLowpHv01.
Пример 140.8. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1 -(4-((2-морфолинопиримидин-5-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 1,10 мин; [M+H]+ 524,3. Метод 2minLowpHv01.
Пример 140.9. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((1-метил-1Hпиразол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ЖХ-МС: Rt = 0,69 мин; [M+H]+ 441,5. Метод 2minLowpHv01.
Пример 141. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(2,2,2-трифторэтил)-
1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 100 (стадии 1 и 2), исходя из (E)-1 -(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-карбогидразида (пример 94, стадия 4) и 3,3,3-трифторпропановой кислоты (коммерчески доступной);
ЖХ-МС: Rt = 1,22 мин; [M+H]+ 496,3. Метод 2minLowpHv03.
Пример 142. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)-1-(3-(трифторметил)морфолино)проп-2-ен-1 -он
- 94 035256
К (Е)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение AB) (200 мг, 0,641 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 1 каплю ДМФ, затем по каплям оксалил хлорид (0,067 мл, 0,769 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток разбавляли DCM (4 мл) и добавляли по каплям избыток триэтиламина, затем 3-(трифторметил)морфолин (123 мг, 0,641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой и органические продукты сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt = 1,30 мин; [M+H]+ 450,5. Метод 2minLowpHv03.
Пример 143. (R,E)-3-(4-Хлор-2-((2-метил-2H-тетразол-5-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-фторбензил)-2метилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 41, стадия 2, исходя из ^)-1-(4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение GA) и 5-(2-бром-5-хлорбензил)-2-метил-2H-тетразола (промежуточное соединение M);
ЖХ-МС: Rt 0,88 мин; MS m/z 469,5, 471,6 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Пример 144. ^,Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-фторбензил)2-метилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как по примеру 41, стадия 2, исходя из 3-(2-бром-5-хлорбензил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (промежуточное соединение N) и (R)-1-(4-(4фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение GA);
ЖХ-МС: Rt 0,90 мин; MS m/z 469,5, 471,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Пример 145. (E)-N-(2-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Стадия 1. (Е)-трет-Бутил (2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил 2-(пиперидин-4-ил)этилкарбамата (500 мг, 2,190 ммоль), ((Е)-3-(4-хлор-2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) (600 мг, 2,2 ммоль) и DIPEA (1,5 мл, 8,6 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли T3P®, 50% раствор в EtOAc (2,5 мл, 4,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще T3P®, 50% раствор в EtOAc (0,25 мл, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли DCM и промывали 2М NaOH водным раствором. DCM слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 25-100% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г).
ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; [M+H]+ 489,3 и 491,5. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. (E)-1-(4-(2-Аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-он.
Раствор (Е)-трет-бутил (2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)карбамата (пример 145, стадия 1) (550 мг, 1,13 ммоль) в ТФУ (5 мл, 65 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток
- 95 035256 вновь растворяли в DCM и промывали 2М раствором NaOH. Слой DCM отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (428 мг).
ЖХ-МС: Rt=0,70 мин; [M+H]+ 389,3 и 391,3. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. (E)-N-(2-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин4-ил)этил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамид.
К раствору (E)-1-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-она (пример 145, стадия 2) (53 мг, 0,136 ммоль), DIPEA (0,095 мл, 0,545 ммоль) и Ш-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (17 мг, 0,150 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли T3P®, 50% раствор в EtOAc (0,159 мл, 0,273 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду (0,5 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: Rt 1,01 мин; [M+H]+ 484,6. Метод 2minLowpHv01.
Пример 146. (E)-N-(2-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид
Пример 146 получали способом, подобным по примеру 145, исходя из (E)-1-(4-(2аминоэтил)пиперидин-1 -ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1 -она (пример 145, стадия 2) и коммерчески доступной кислоты.
ЖХ-МС: Rt 1,10 мин; MS m/z 551,6 (M+H)+. Метод 2minLowpHv01.
Пример 147. (E)-N-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-
4-ил)метил)-3 -(3-гидроксиизоксазол-5 -ил)пропанамид
Стадия 1. трет-Бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропановой кислоты (300 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавляли DIPEA (0,667 мл, 3,8 ммоль), затем COMU (гексафторфосфат 1-[(1-(циано-2-этокси-2оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино)]урония) ((81 мг, 2,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали 5 мин, затем добавляли 1-BOC-4-(аминометил)пиперидин (409 мг, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в 0,2М водной HCl (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растворяли в DCM (100 мл) и обрабатывали 2М NaOH (50 мл). Смесь энергично перемешивали в течение ночи. Смесь подкисляли с помощью лимонной кислоты и органические продукты удаляли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 25-100% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,91 мин; [M+H]+ 354,5. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. 3-(3-Гидроксиизоксазол-5-ил)Ш-(пиперидин-4-илметил)пропанамид.
К раствору трет-бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1карбоксилата (пример 147, стадия 1) (539 мг, 1,525 ммоль) в EtOAc (15 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (15 мл, 60,0 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,58 мин; [M+H]+ 254,5. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. (E)-N-((1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4ил)метил)-3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамид.
К раствору (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) (96 мг, 0,345 ммоль) и 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)Ш-(пиперидин-4илметил)пропанамида (пример 147, стадия 2) (100 мг, 0,345 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли DIPEA (0,241 мл, 1,380 ммоль) и 50% T3P® в ДМФ (0,403 мл, 0,690 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли DIPEA (0,241 мл, 1,380 ммоль) и 50% T3P® в ДМФ (0,403 мл, 0,690 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Раствор концентри- 96 035256 ровали в вакууме и разбавляли водой (10 мл). Экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью [1% AcOH в EtOAcJ/изогексан с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: Rt = 0,96 мин; [M+H]+ 514,5 и 516,4. Метод 2minLowpHv01.
Пример 148. (E)-N-(2-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-У-метил-2-оксо-2, 3-дигидрооксазол-5-карбоксамид
Стадия 1. 2-Оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновая кислота.
К раствору этил 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксилата (300 мг, 1,91 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор LiOH-H2O (176 мг, 4,2 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор LiOH-H2O (88 мг, 2,1 ммоль) в воде (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 90 мин.
Добавляли дополнительную часть LiOH-H2O (88 мг, 2,1 ммоль) в воде (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли 4М HCl в диоксане (6 мл, 24 ммоль). Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: Rt = 0,26 мин; [M-H]- 128,4. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. Бензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 2-(пиперидин-4-ил)этилкарбамата (2,965 г, 12,99 ммоль) и DIPEA (9,07 мл, 51,9 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли раствор бензил хлорформиата (2,326 г, 13,63 ммоль) в DCM (15 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между водой и разбавляли DCM. Слой DCM отделяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,32 мин; [M+H]+ 363,7. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. Бензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
К суспензии гидрида натрия, 60%-ная дисперсия в минеральном масле (0,225 г, 5,62 ммоль) в ДМФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли бензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперидин-1карбоксилат (пример 148, стадия 2) (1,018 г, 2,81 ммоль) в виде раствора в ДМФ (12 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 20 мин и полученную смесь обрабатывали раствором метил йодида (0,439 мл, 7,02 ммоль) в ДМФ (3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C и затем давали постепенно нагреться в течение ночи до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали DCM. Экстракты DCM промывали 3 раза водой и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,32 мин; [M+H]+ 363,7. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 4. трет-Бутил метил-(2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамат.
К раствору бензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 148, стадия 3) (1,08 г, 2,87 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли катализатор Перлмана (гидроксид палладия, Pd 20% на углероде, номинально 50% воды, 0,242 г, 0,861 ммоль) и формиат аммония (1,809 г, 28,7 ммоль). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Celite® и слой на фильтре промывали DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 1М раствором K2CO3 и DCM, слой DCM разделяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 5. ^-трет-Бутил (2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)(метил)карбамат.
К раствору (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) (0,854 г, 3,07 ммоль), трет-бутил метил-(2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамата (третбутил метил-(2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамат (пример 148, стадия 4) (0,743 г, 3,07 ммоль) и DIPEA (2,142 мл, 12,26 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли T3P®, 50% раствор в EtOAc (3,58 мл, 6,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь распределяли между DCM и 1М раствором карбоната натрия. Слой DCM отделяли и дважды промывали водой. DCM экстракты концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью EtOAc/изогексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: Rt = 1,36 мин; [M+H]+ 503,4. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 6. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
- 97 035256
К (Е)-трет-бутил (2-(1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-
4-ил)этил)(метил)карбамату (0,754 г, 1,499 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (20 мл, 80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток вновь растворяли в DCM и промывали 1М раствором карбоната натрия. Слой DCM отделяли и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные DCM экстракты концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,73 мин; [M+H]+; 403,2 и 405,3. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 7. (E)-N-(2-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил) пиперидин-
4-ил)этил)-Х-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамид.
К смеси (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (пример 148, стадия 6) (74 мг, 0,184 ммоль), DIPEA (0,257 мл, 1,469 ммоль) и 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты (пример 148, стадия 1), (0,2 М раствор в ДМФ 2,75 мл, 0,551 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли T3P®, 50% раствор в EtOAc (0,429 мл, 0,735 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли T3P®, 50% раствор в EtOAc (0,429 мл, 0,735 ммоль) и DIPEA (0,257 мл, 1,469 ммоль), а также еще ДМФ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляли 50% раствор в EtOAc (0,429 мл, 0,735 ммоль), DIPEA (0,257 мл, 1,469 ммоль) и ДМФ (2 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (1 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между DCM и водой и слой DCM отделяли. Водный слой далее экстрагировали DCM и объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением ука занного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,01 мин; [M+H]+ 514,3. Метод 2minLowpHv01.
Пример 149. (E)-1 -(4-( 1-(Ш-1,2,3-Триазол-4-карбонил)пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(4-хлор2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. ^-трет-Бутил 4-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-(пиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,954 г, 10,97 ммоль), DIPEA ((7,66 мл, 43,9 ммоль) и (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение A) (3,21 г, 11,51 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли T3P®, 50% раствор в EtOAc (12,80 мл, 21,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между 1М раствором карбоната натрия и DCM, слой DCM отделяли. Слой DCM промывали водой (3х) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 0,84 мин; [M+H]+ 530,3. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он дигидрохлорид.
К ^-трет-бутил 4-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперазин-1 ил)пиперидин-1-карбоксилату (пример 149, стадия 1) добавляли 4М HCl в диоксане (40 мл, 160 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде дигидрохлоридной соли;
ЖХ-МС: Rt 0,54 мин; [M+H]+; 430,2. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. (E)-1-(4-(l-(1H-1,2,3-Триазол-4-карбонил)пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(4-хлор-2((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен- 1-он трифторацетат.
К смеси (E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она, дигидрохлоридной соли (пример 149, стадия 2) (130 мг, 0,259 ммоль), DIPEA (0,316 мл, 1,810 ммоль) и Ш-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (38,0 мг, 0,336 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли T3P®, 50% раствор в EtOAc (0,302 мл, 0,517 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Добавляли воду (0,5 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли;
ЖХ-МС: Rt 0,87 мин; MS m/z 525,3 (M+H)+. Метод 2minLowpHv02.
Пример 150. (E)-3-((2-(4-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)морфолин-2-ил)этил)амино)-4-этоксициклобут-3-ен-1,2-дион
- 98 035256
N. ,Ν N
Стадия 1. (Е)-трет-бутил (2-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)морфолин-2-ил)этил)карбамат.
К ((E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение A) (968 мг, 3,47 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли трет-бутил (2-морфолин-2-илэтил)карбамат (800 мг, 3,47 ммоль) и DIPEA (1,820 мл, 10,42 ммоль), затем 50% T3P® в ДМФ (4,06 мл, 6,95 ммоль). Раствор желтого цвета, который сразу образовывался, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой (50 мл). Раствор экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Экстракты обрабатывали MgSO4 и ~5 г силикагеля. После фильтрации фильтрат концентрировали с получением смолы оранжевого цвета. Его сушили при температуре 50°C в вакууме в течение 2 час с получением ^^трет-бутил (2-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)акрилоил) морфолин-2-ил)этил)карбамата (1,46 г).
ЖХ-МС: Rt=1,22 мин; m/z 491,3 и 493,3 [M+H]+ для изотопов Cl; метод 2minLowpHv01.
Стадия 2: (E)-1-(2-(2-Аминоэтил)морфолино)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил) проп-2-ен-1-он.
^^трет-Бутил (2-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)морфолин-2ил)этил)карбамат (0,73 г, 1,487 ммоль) и ТФУ (4,6 мл, 60 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (5 мл) и промывали водой, затем насыщ. NaHCO3. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали с получением (E)-1(2-(2-аминоэтил)морфолино)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-она (517 мг).
ЖХ-МС: Rt 0,69 мин; MS m/z 390 [M+H]+. Метод 2minLowpH_v01.
Стадия 3. (E)-3-((2-(4-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)морфолин-2ил)этил)амино)-4-этоксициклобут-3 -ен-1,2-дион.
3,4-Диэтоксициклобут-3-ен-1,2-дион (196 мкл, 1,3 ммоль) и триэтиламин (737 мкл, 5,3 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при температуре 40°C в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли (E)-1-(2-(2-аминоэтил)морфолино)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-он (517 мг, 1,323 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали под давлением и затем разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой и затем сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси 10% EtOH/EtOAc. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением (E)-3-((2-(4-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)фенил)акрилоил)морфолин-2-ил)этил)амино)-4-этоксициклобут-3-ен-1,2-диона (10 мг).
ЖХ-МС: Rt 1,01 мин; MS m/z 515 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Пример 151. (E)-N-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-
4-ил)-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид
Стадия 1. 4-(1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутановая кислота.
Ацетат меди(П) (385 мг, 2,118 ммоль) и L-аскорбат натрия (837 мг, 4,24 ммоль) добавляли к раствору бензилазида (2,82 мл, 21,18 ммоль) в смеси трет-бутанола (212 мл) и воды (212 мл). Добавляли гекс-5иновую кислоту (2,337 мл, 21,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение субботы и воскресенья. Добавляли хлорид натрия и EtOAc (~100 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органическую часть объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,81 мин [M+H]+ 246,5. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. 4-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)бутановая кислота.
Раствор 4-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 151, стадия 1) (5,3396 г, 21,77 ммоль) в EtOH (4 35 мл) гидрировали с использованием H-Cube при температуре 60°C, давление 30 бар. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,33 мин [M+H]+ 156,2. Метод 2minLowpHv01.
- 99 035256
Стадия 3. (Е)-трет-Бутил (1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)карбамат.
(E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение A) (500 мг, 1,794 ммоль) и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат (359 мг, 1,794 ммоль) объединяли в ДМФ (9 мл). Добавляли DIPEA (1,253 мл, 7,18 ммоль), затем 50% T3P® раствор в ДМФ (2,095 мл, 3,59 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и полученный раствор промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты, раствором бикарбоната и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 1,15 мин; [M+H-100]+. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 4. (E)-1-(4-Аминопиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил) проп-2-ен-1-он.
4М HCl в диоксане (4,46 мл, 17,83 ммоль) добавляли к раствору ^-трет-бутил (1-(3-(4-хлор-2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)карбамата (пример 151, стадия 3) (822 мг, 1,783 ммоль) в DCM (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в минимальном объеме MeOH и наносили на 10 г картридж Isolute ®SCX-2, предварительно смоченный MeOH. Картридж промывали MeOH и элюировали с помощью 7М аммиака в MeOH. Элюент концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,65 мин [M+H]+ 361,4. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 5. (E)-N-(1-(3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)пиперидин-4ил)-4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
(E)-1 -(4-Аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1 он (пример 151, стадия 4) (100 мг, 0,227 ммоль) и 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 151, стадия 2) (43 мг, 0,277 ммоль) растворяли в ДМФ (1,5 мл). Добавляли DIPEA (194 мкл, 1,109 ммоль), затем 50% T3P® в ДМФ (324 мкл, 0,554 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 10%-ной лимонной кислотой, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 0,97 мин [M+H]+; 498,4. Метод 2minLowpHv01.
Пример 152. (E)-N-( 1 -(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил) пиперидин-4-ил)-4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид
N
Стадия 1. (E)-N-(1-(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием подобного способа, что и по примеру 151, стадия 5, с использованием (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)акриловой кислоты (промежуточное соединение AB) и 4-(Ш-1,2,3-триазол-4ил)бутановой кислоты (пример 151, стадия 2).
ЖХ-МС: Rt = 1,06 мин; [M+H]+ 532,4. Метод 2minLowpHv03.
Пример 153. 1 -(4-(5-( Ш-1,2,3-Т риазол-4-ил)пентил)пиперидин-1 -ил)-3 -(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропан-1 -он
Стадия 1. трет-Бутил 4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К N-BOC-4-пиперидинметанолу (2 г, 9,29 ммоль) в DCM (10 мл) при температуре 0°C (ледяная баня) добавляли триэтиламин (1,424 мл, 10,22 ммоль), затем метансульфонил хлорид (0,8 мл, 10,2 ммоль). Ледяную баню удаляли и полученную суспензию перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Суспензию разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую часть сушили (MgSO4), обрабатывали 10 г силикагеля и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого
- 100 035256 масла (2,57 г);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,24 (2H, дкв), 1,48 (9H, с), 1,72-1,80 (2H, м), 1,88-2,0 (1H, м), 2,73 (2H, т), 3,04 (3H, с), 4,10 (2H, д), 4,14-4,23 (2H, м).
Стадия 2. трет-Бутил 4-(йодметил)пиперидин-1-карбоксилат.
К трет-бутил 4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилату (2,57 г, 8,8 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли йодид натрия (2,63 г, 17,5 ммоль). Образовавшийся раствор желтого цвета нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Образовавшуюся в результате суспензию оранжевого цвета охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между DCM (100 мл) и водой (20 мл). Органическую часть сушили (MgSO4) и обрабатывали силикагелем (10 г). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (2,19 г);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,14 (2H, дкв), 1,48 (9H, с), 1,57-1,70 (1H, м), 1,82-1,90 (2H, м), 2,73 (2H, т), 3,12 (2H, д), 4,10-4,20 (2H, м).
Стадия 3. ((1-(трет-Бутоксикарбонил) пиперидин-4-ил)метил)трифенилфосфоний.
К трет-бутил 4-(йодметил)пиперидин-1-карбоксилату (3,44 г, 10,58 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли трифенилфосфин (4,16 г, 15,9 ммоль) и смесь нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Полученную смесь охлаждали и растворитель удаляли в вакууме с получением вязкого масла. Его растворяли в DCM (20 мл) и наносили на 125 г силикагелевый картридж, который элюировали смесью 0-10% MeOH/DCM. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением 4,7 г кристаллического продукта. Продукт перемешивали с диэтиловым эфиром в течение ночи, затем фильтровали и сушили в вакууме при температуре 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтовато-белого цвета (3,6 г);
ЖХ-МС: Rt = 1,04 мин; MS m/z 460,4 [М]+. метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. 4-(1-Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-ол
К 5-гексин-1-олу (1,47 г, 15 ммоль) в t-BuOH (150 мл) и воде (150 мл) добавляли бензилазид (2 г, 15 ммоль) и ацетат меди(П) (0,273 г, 1,5 ммоль). Добавляли L-аскорбат натрия (0,60 г, 3,00 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали до половины объема в вакууме, затем обрабатывали твердым NaCl и экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали с получением смолы. Смолу растворяли в MeOH (100 мл) и обрабатывали активированным углем (5 г). Суспензию нагревали до температуры 50°C и затем охлаждали, затем фильтровали через Celite® (фильтровальный материал). Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,86 г) в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt = 0,88 мин; MS m/z 233,1 [M+2H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 5. 4-(1-Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутаналь.
К 4-(1-бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-олу (2,6 г, 11,2 ммоль), растворенного в DCM (80 мл), добавляли перйодинан Десса-Мартина (4,77 г, 11,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем гасили 2,0М NaOH (100 мл). Органическую часть удаляли в вакууме. Водную фазу промывали DCM (2x50 мл) и объединенную органическую часть сушили (MgSO4) и концентрировали. Очистка путем хроматографии на силикагеле с использованием 40 г картриджа и градиента 0-100% изогексан/EtOAc в качестве элюента давала указанное в заголовке соединение (1,65 г);
ЖХ-МС: Rt = 0,86 мин; MS m/z 230,2 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 6. ^-трет-Бутил 4-(5-(1-бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пент-1-ен-1-ил)пиперидин-1карбоксилат.
К йодиду ((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)трифенилфосфония (1,8 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям 1,6М н-бутиллитий в гексане (3,83 мл, 6,1 ммоль) при температуре -78°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем вновь охлаждали до температуры -78°С и добавляли 4-(1-бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутаналь (0,703 г, 3,06 ммоль) в ТГФ (5 мл). Образовавшийся раствор желтого цвета оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Суспензию гасили раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя с помощью смеси 0-100% EtOAc/изогексан с получением указанного в заголовке соединения (854 мг).
ЖХ-МС: Rt 1,63 мин; MS m/z 411,4 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 7.трет-Бутил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1 -карбоксилат.
^-трет-Бутил 4-(5-( 1 -бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пент-1 -ен-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (854 мг, 2,080 ммоль) растворяли в EtOH (40 мл) и гидрировали в потоке, используя H-Cube® с использова- 101 035256 нием 10% Pd на углероде при давлении 30 бар и 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (635 мг);
ЖХ-МС: Rt 1,37 мин; MS m/z 323,6 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 8. 4-(5-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)пентил)пиперидин.
К трет-бутил 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилату (635 мг, 1,9 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (7,4 мл, 29,5 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы белого цвета (510 мг);
ЖХ-МС: Rt 0,59 мин; MS m/z 223,3 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 9. 1-(4-(5-(1H-1,2,3-Триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропан-1 -он.
К 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидину (100 мг, 0,386 ммоль) и 3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропановой кислоте (промежуточное соединение AF) (121 мг, 0,386 ммоль), суспендированной в EtOAc (10 мл), добавляли триэтиламин (0,215 мл, 1,546 ммоль) при перемешивании. Через 5 мин добавляли T3P® 50% в EtOAc (0,299 мл, 0,502 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Полученную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую часть сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% [10%MeOH-EtOAc]/изогексан с получением указанного в заголовке соединения (110 мг);
ЖХ-МС: Rt 1,36 мин; MS m/z 519,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Пример 154. 1-(4-(5-(1H-1,2,3-Триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-ил)-2-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)этанон
Стадия 1. 1-(4-(5-(1H-1,2,3-Триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-ил)-2-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)этанон.
К 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидину (пример 153 стадия 8) (100 мг, 0,386 ммоль) и 2(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенокси)уксусной кислоте (пример 36, стадия 6) (122 мг, 0,386 ммоль), суспендированной в EtOAc (10 мл), добавляли триэтиламин (0,215 мл, 1,546 ммоль) при перемешивании. Добавляли ДМФ (3 мл) для облегчения растворения.
Через 5 мин добавляли T3P® 50% в EtOAc (0,299 мл, 0,502 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч.
Полученную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем сушили (MgSO4), далее концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% [10%MeOH-EtOAc]/изогексан с получением указанного в заголовке соединения (160 мг);
ЖХ-МС: Rt 1,30 мин; MS m/z 521,6 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Пример 155. (E)-1 -(4-((4-( Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. (Г)-трет-Бутиз (1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)карбамат.
К 4-(BOC-амино)пиперидину (257 мг, 1,3 ммоль) и (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)акриловой кислоте (промежуточное соединение AB) (400 мг, 1,3 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавляли DIPEA (0,67 мл, 3,84 ммоль) и 50% T3P® в EtOAc (1,53 мл, 2,56 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток растворяли в диэтиловом эфире (200 мл) и промывали водой (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором
- 102 035256 (20 мл). Органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого/белого цвета (536 мг);
ЖХ-МС: Rt = 1,44 мин; MS m/z 395,4 [M+H-ВОС]/ Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (E)-1-(4-Аминопиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
К ^-трет-бутил (1-(3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)карбамату (536 мг, 1,1 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (8,1 мл, 32,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (100 мл) и 1н. NaOH (50 мл). Органическую часть сушили (MgSO4) и концентрировали с получением смолы. Остаток суспендировали в MeOH/DCM и сухим помещали на силикагель (10 г). Его наносили на 20 г силикагелевый картридж, который элюировали смесью 0-10% MeOH/DCM, содержащей 1%-ный водный аммиак 880. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы (314 мг).
ЖХ-МС: Rt = 0,77 мин; MS m/z 395,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. 1-(Азидометил)-4-метоксибензол.
К 4-метоксибензил хлориду (8,5 мл, 62,8 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли азид натрия. Реакционную смесь разбавляли эфиром (400 мл) и промывали водой (2x200 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и затем осторожно концентрировали (водная баня с темп. воды 20°C) за защитным экраном. Указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного масла (11 г);
ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): δ 4,36 (2H, с), 6,96 (2H, д), 7,32 (2H, д).
Стадия 4. 4-(1-(4-Метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-ол.
К 5-гексинолу (1,2 г, 12,3 ммоль) в t-BuOH (120 мл) и воде (150 мл) добавляли 1-(азидометил)-4метоксибензол (2 г, 12,3 ммоль) и ацетат меди(П) (0,223 г, 1,23 ммоль). Добавляли L-аскорбат натрия (0,486 г, 2,5 ммоль) и белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали до половины объема. Добавляли NaCl и образовавшийся осадок экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органическую часть сушили (MgSO4) и концентрировали. Твердый продукт растирали в изогексане, затем фильтровали и сушили. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (3,10 г);
ЖХ-МС: Rt = 0,90 мин; MS m/z 2 62,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 5. 4-(1-(4-Метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутаналь.
К 4-(1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-олу (1 г, 3,8 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли перйодинана Десс-Мартина (1,62 г, 3,8 ммоль). Образовавшийся раствор бледно-голубого/зеленого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили 1н. раствором NaOH (40 мл) и экстрагировали DCM (2x50 мл). Экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (775 мг).
ЖХ-МС: Rt=0,84 мин; MS m/z 260,2 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 6. (E)-1 -(4-((4-( 1 -(4-Метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-ил)-3 (2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
К 4-(1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутаналю (206 мг, 0,8 ммоль) и (E)-1-(4аминопиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-ону (314 мг, 0,8 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (337 мг, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 1н. NaOH (30 мл) и экстрагировали DCM (2x50 мл). Экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали.
Остаток помещали на 24 г силикагелевый картридж в DCM и элюировали 0-20% MeOH, содержащей 1% водный 880 NH3/DCM. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы (283 мг);
ЖХ-МС: Rt=0,98 мин; MS m/z 638,6 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 7. (E)-1-(4-((4-(1H-1,2,3-Триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
К (E)-1-(4-((4-(1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-ону (280 мг, 0,44 ммоль) в MeCN (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли нитрат церия аммония (963 мг, 1,76 ммоль). Образовавшийся раствор оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор гасили раствором NaHCO3 (50 мл) и полученную суспензию экстрагировали EtOAc (2x100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растворяли в MeCN (3 мл) и воде (300 мкл), затем добавляли нитрат церия аммония (963 мг, 1,756 ммоль). Раствор оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл), затем сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растворяли в DCM. Его наносили на 12 г силикагелевый картридж, который элюировали 0-20% MeOH, содержащим 1% водный 880 NH3/DCM. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением смолы. Ее растворяли в
- 103 035256
MeOH и обрабатывали 2н. HCl в эфире (1 мл). После концентрирования остаток суспендировали в эфире и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный твердый продукт собирали путем фильтрации и сушили при температуре 40°C в вакууме в течение ночи. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли (82 мг);
ЖХ-МС: Rt = 0,84 мин; MS m/z 518,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Пример 156. (E)-N-( 1 -(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил) пиперидин-4-ил)-6-(Ш-1,2,3-триазол-5-ил)гексанамид
Стадия 1. 6-(1-Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)гексан-1-ол.
К 7-октин-1-олу (2,75 г, 21,6 ммоль) в t-BuOH (150 мл) и воде (150 мл) добавляли (азидометил)бензол (2,88 г, 21,6 ммоль), затем ацетат меди(П) (0,39 г, 2,2 ммоль). Затем добавляли L-аскорбат натрия (0,858 г, 4,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель t-BuOH удаляли в вакууме и затем добавляли твердый хлорид натрия, затем EtOAc (100 мл). Слои разделяли и водный слой промывали дополнительной порцией EtOAc (100 мл). Органические части объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (5,58 г);
ЖХ-МС: Rt 1,04 мин; MS m/z 260,2 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. 6-(1-Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)гексановая кислота.
6-(1-Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)гексан-1-ол (1 г, 3,86 ммоль), перйодат натрия (3,30 г, 15,4 ммоль) и трихлорид рутения (0,016 г, 0,077 ммоль) смешивали в воде (4,3 мл), этилацетате (4,3 мл) и ацетонитриле (4,3 мл) с получением суспензии зеленого цвета. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали. Смесь наносили на картридж со смолой Isolute® Si-TMT и промывали EtOAc и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (729 мг).
Стадия 3. 6-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)гексановая кислота.
6-(1-Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)гексановую кислоту (300 мг, 1,1 ммоль) и 10% Pd/C (117 мг) суспендировали в уксусной кислоте (20 мл) и гидрировали при давлении 30 бар при температуре 70°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали. Слой на фильтре промывали EtOAc и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 0,73 мин; m/z 183 [М]+. Метод 2minLowpH_v01.
Стадия 4. (E)-N-(1-(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил) пиперидин-4-ил)-6-( 1H-1,2,3-триазол-5 -ил)гексанамид.
К (E)-1 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил) проп-2-ен-1-ону (пример 155, стадия 2) (108 мг, 0,27 ммоль) и 6-(Ш-1,2,3-триазол-5-ил)гексановой кислоте (50 мг, 0,27 ммоль) в EtOAc (1 мл) добавляли триэтиламин (114 мкл, 0,82 ммоль) и T3P® (376 мкл, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растворяли в ДМСО при концентрации 100 мг/мл. Его очищали с использованием масс-направленной ЖХВД, с использованием колонки XSelect CSH Prep C18, 30x100 мм, 5 мкм и 30-70% MeCN/0,1% водная ТФУ в виде элюента. Фракции продукта собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,8 мг).
ЖХ-МС: Rt 1,12 мин, m/z 560,6 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Пример 157. (E)-1 -(4-(2-(2-( Ш-1,2,3-Т риазол-5-ил)этокси)этил)пиперидин-1 -ил)-3 -(2-((5-мети.л-ЗНтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-(бут-3-ин-1-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
Бут-3-ин-1-ол (72 мг, 1,03 ммоль) растворяли в ТГФ (3,5 мл). В реакционную смесь добавляли гидрид натрия (61,6 мг, 1,54 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли трет-бутил 4-(2бромэтил)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в
- 104 035256 течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом и водой, затем концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор экстрагировали DCM (2x20 мл) и объединенные органические продукты сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (182 мг);
ЖХ-МС: Rt 1,12 мин, m/z 560,6 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (4-(2-(2-(Пиперидин-4-ил)этокси)этил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалат.
К хлорметилпивалату (18,22 г, 121 ммоль), суспендированному в воде (25 мл), добавляли азид натрия (11,8 г, 182 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и органический слой отделяли и фильтровали через слой MgSO4 с получением азидометилпивалата в виде прозрачной жидкости (15,9 г). Его использовали без дополнительной очистки. Третбутил 4-(2-(бут-3-ин-1-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (182 мг, 0,65 ммоль), азидометилпивалат (102 мг, 0,65 ммоль) и ацетат меди(П) (2,4 мг, 0,013 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (1 мл) и воде (1 мл) с получением раствора. Его обрабатывали L-аскорбатом натрия (26 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления t-BuOH, насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток (54 мг) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл). Добавляли 4н. HCl в диоксане (31 мкл, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (42 мг);
ЖХ-МС: Rt 0,78 мин; MS m/z 338 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (E)-(5-(2-(2-(1-(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этокси)этил)- 1H-1,2,3-триазол-1 -ил)метил пивалат.
(5-(2-(2-(Пиперидин-4-ил)этокси)этил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)метил пивалат гидрохлорид (42 мг, 0,13 ммоль) и (E)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловую кислоту (промежуточное соединение AB) (39 мг, 0,13 ммоль) в EtOAc (0,5 мл) обрабатывали 50% T3P® в этилацетате (110 мкл, 0,19 ммоль) и триэтиламине (35 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органическую часть сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растворяли в ДМСО при концентрации 100 мг/мл. Его очищали с использованием масснаправленной ЖХВД, с использованием колонки XSelect CSH Prep C18, 30x100 мм, 5 мкм и 40-80% MeCN/0,1% водная ТФУ в качестве элюента. Фракции продукта собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (35 мг);
ЖХ-МС: Rt 1,46 мин, MS m/z 633,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-Триазол-5-ил)этокси)этил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Hтетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он.
(E)-(5-(2-(2-(1-(3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этокси)этил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)метил пивалат (35 мг, 0,06 ммоль) в EtOH (200 мкл) обрабатывали гидроксидом натрия (83 мкл, 0,17 ммоль) с получением раствора желтого цвета. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (1 мл). Органическую часть сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы (3,4 мг).
ЖХ-МС: Rt 1,48 мин, MS m/z 517,4 [M-H]. Метод 2minLowpHv03.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение A. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота
Стадия 1. 2-(2-Бром-5-хлорбензил)-5-метил-2H-тетразол.
5-Метил-2H-тетразол (77 г, 913 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (400 мл) при температуре 0°C, охлаждая на ледяной бане. По частям добавляли карбонат калия (168 г, 1217 ммоль), затем по каплям добавляли 1-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензол (173 г, 608 ммоль) в ДМФ (400 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и полученную суспензию собирали путем фильтрования. Твердый продукт растирали изогексаном и нерастворимый твердый продукт удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердый продукт белого цвета, который суспендировали в воде и перемешивали в течение ночи. Продукт фильтровали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,15 мин; MS m/z 289,0 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. ^-Этил 3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилат.
- 105 035256
2-(2-Бром-5-хлорбензил)-5-метил-2Н-тетразол (стадия 1) (15 г, 52,2 ммоль), три-о-толилфосфин (0,794 г, 2,61 ммоль) и триэтиламин (10,56 г, 104 ммоль) помещали в колбу с сухим дегазированным ДМФ (80 мл). Добавляли этилакрилат (7,83 г, 78 ммоль), затем диацетат палладия (0,586 г, 2,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Смеси давали охладиться и разбавляли EtOAc (150 мл) и фильтровали для того, чтобы удалить выпавший в осадок палладий (а также некоторых нерастворимых солей). Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Когда ~75% растворителя было удалено, выпадал твердый осадок, который собирали путем фильтрования и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,92 (1H, д), 7,89 (1H, д), 7,59 (1H, д), 7,51 (1H, дд), 6,59 (1H, д), 6,09 (2H, с), 4,20 (2H, кв), 2,41 (3H, с), 1,26 (3H, т).
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота.
(E)-Otut 3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилат (8,75 г, 28,5 ммоль) помещали в колбу с EtOH (100 мл). Добавляли 2М NaOH (57,1 мл, 114 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этанол удаляли в вакууме и реакционную смесь подкисляли с помощью 2М HCl. Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 0,99 мин; MS m/z 279,2 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение АВ. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловая кислота
F.
F
ΌΗ
F
Стадия 1. 2-(2-Бром-5-(трифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразол.
К перемешиваемому раствору 5-метил-2H-тетразола (19,44 г, 231 ммоль) в ДМФ (154 мл) при температуре 10°C в атмосфере N2 добавляли K2CO3 (42,6 г, 308 ммоль). Полученную суспензию охлаждали до температуры -2°C (баня лед с солью) и в течение 30 мин добавляли по каплям раствор 1-бром-2(бромметил)-4-(трифторметил) бензола (49 г, 154 ммоль) в ДМФ (66 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°C. После завершения прибавления смеси давали нагреться до комнатной температуры, и полученную суспензию белого цвета перемешивали в течение ночи. В смесь медленно добавляли воду (400 мл), которую затем экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. При стоянии образовывалось кристаллическое твердое вещество, которое было суспендировано в бесцветном масле. Добавляли изогексан (150 мл) и полученную взвесь фильтровали и промывали изогексаном (2x50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Очистка масла путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-50% EtOAc в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
ЖХ-МС: Rt 1,30 мин; MS m/z 321,3 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (Б)-Этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акрилат.
К перемешиваемому раствору 2-(2-бром-5-(трифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразола (стадия 1) (17 г, 52,9 ммоль) в ДМФ (76 мл) добавляли три-о-толилфосфин (0,806 г, 2,65 ммоль) и триэтиламин (14,76 мл, 106 ммоль). Раствор дегазировали путем барботирования N2 в течение 20 мин. Добавляли Pd(OAc)2 (0,594 г, 2,65 ммоль) и этилакрилат (8,66 мл, 79 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры 90°C в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между водой (150 мл) и EtOAc (250 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x250 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,36 мин; MS m/z 341,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)акриловая кислота.
К перемешиваемому раствору сырого (Щ-этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)акрилата (стадия 2) (18,02 г, предположительно 53,0 ммоль) в EtOH (212 мл) медленно добавляли 2М NaOH (79 мл, 159 ммоль). Полученный раствор оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме до объема
- 106 035256
100 мл и затем фильтровали. Медленно добавляли 5М HCl (38 мл) для установления pH равным 2, при этом из раствора начинал кристаллизоваться твердый продукт. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, позволяя полностью кристаллизоваться. Полученную взвесь фильтровали, промывая слой на фильтре 50%-ным водным EtOH (2x20 мл). Твердый продукт сушили в вакууме при температуре 40°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,14 мин; MS m/z 313,4[M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Промежуточное соединение АС. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси) фенил)акриловая кислота
Стадия 1. 1-Бром-2-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензол.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2-метил-4-(трифторметокси)бензола (коммерчески доступный) (0,125 мл, 0,784 ммоль) в трет-бутилацетате (3,921 мл) добавляли NBS (147 мг, 0,823 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К суспензии добавляли 2,2'азобис(2-метилпропионитрил) (6,44 мг, 0,039 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры 80°C в течение 1 ч, затем охлаждали до 70°C и оставляли на ночь. Реакцию гасили путем добавления насыщ. NaHCO3 (2 мл) и EtOAc (1 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщ. NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-(2-Бром-5-(трифторметокси)бензил)-5-метил-2H-тетразол.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение АВ, стадия 1, путем замены 1-бром-2-(бромметил)-4-(трифторметил)бензола на 1-бром-2-(бромметил)-4(трифторметокси)бензол;
ЖХ-МС: Rt 1,33 мин; MS m/z 339,1[M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. (Р)-Г)тил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)акрилат.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение АВ, стадия 2, путем замены 2-(2-бром-5-(трифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразола на 2-(2-бром-5(трифторметокси)бензил)-5-метил-2H-тетразол (стадия 2);
ЖХ-МС: Rt 1,43 мин; MS m/z 357,3 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (E)-3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметокси)фенил)акриловая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение АВ, стадия 3, путем замены (Р)-этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил) акрилата на (1:)-этил 3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)акрилат (стадия 3);
ЖХ-МС: Rt 1,20 мин; MS m/z 327,1[M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Промежуточное соединение AD. (Е)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота
Стадия 1. 2-(2-Бром-5-хлорбензил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол.
Следующий способ осуществляли в соответствии с Augustine et al., Tetrahedron, 2009, 9989-9996.
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-хлорфенилуксусной кислоты (коммерчески доступная) (500 мг, 2,004 ммоль) и ацетогидразида (148 мг, 2,004 ммоль) в EtOAc (4 мл) в атмосфере N2 добавляли Et3N (0,556 мл, 4,01 ммоль). Полученную смесь охлаждали до температуры 10°C и в течение 10 мин добавляли по каплям T3P® (50% в EtOAc) (1,535 мл, 2,61 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 15°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли водой (2 мл) и фильтровали, промывая водой (2 мл) и EtOAc (2x2 мл). Полученный твердый продукт сушили в вакууме при температуре 40°C в течение 2 ч и затем суспендировали в EtOAc (4 мл). Добавляли Et3N (0,556 мл, 4,01 ммоль) и затем T3P® (1,76 мл, 1,5 экв.), смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляли триэтиламин (0,28 мл, 1 экв.) и T3P® (1,18 мл, 1 экв.) и нагревание при кипячении с обратным холодильником продолжали в те- 107 035256 чение в общем 40 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (10 мл) и смесь промывали водой (10 мл), насыщ. NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,05 мин; MS m/z 289,3 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. (ТД-Эти.1 3-(4-хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)акрилат.
Раствор 2-(2-бром-5-хлорбензил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (5 г, 17,39 ммоль), три-о-толилфосфина (0,265 г, 0,869 ммоль) и триэтиламина (4,85 мл, 34,8 ммоль) в ДМФ (25 мл) дегазировали путем барботирования N2 через раствор в течение 20 мин. Добавляли этилакрилат (2,84 мл, 26,1 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,195 г, 0,869 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере N2 при температуре 100°C. Спустя 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли воду (50 мл), что вызывало образование взвеси коричневого цвета. Затем охлаждали в течение ночи, полученный твердый продукт собирали путем фильтрования, промывали твердый продукт (3x20 мл) и сушили в вакууме при температуре 40°C в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,14 мин; MS m/z 307,5/309,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. (E)-3-(4-Хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота.
К перемешиваемой суспензии (1Д-эти.1 3-(4-хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил) акрилата (стадия 2) (5,34 г, 17,4 ммоль) в EtOH (69, 6 мл) добавляли 2М NaOH (43,5 мл, 87 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. EtOH удаляли при пониженном давлении и взвесь в воде экстрагировали TBME (2x40 мл) и затем подкисляли путем добавления 2М HCl (42 мл) до pH 3. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x50 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета;
ЖХ-МС: Rt 0,91 мин; MS m/z 37 7,5[M-H]-. Метод 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение AE. (E)-3-(4-Хлор-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)фенил)акриловая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение AD, путем замены ацетогидразида (стадия 1) на оксим ацетамида;
ЖХ-МС: Rt 1,00 мин; MS m/z 277,1 [M-H]-. Метод 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение AF. 3-(2-((5-Метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил) пропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение A, путем замены этилакрилата (стадия 2) на диэтилацеталь акролеина (Aldrich);
ЖХ-МС: Rt 1,12 мин; MS m/z 315,5 [M-H]-. Метод 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение AG. 4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил Ш-имидазол1-карбоксилат
Стадия 1. Метил 4-хлор-2-метилбензоат.
4-Хлор-2-метилбензойную кислоту (25 г, 147 ммоль) помещали в колбу с сухим MeOH (250 мл). К
- 108 035256 суспензии медленно добавляли концентрированную серную кислоту (15,62 мл, 293 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и смесь распределяли между EtOAc и 1М NaOH. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-золотого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,82 (1H, д), 7,46 (1H, д), 7,39 (1H, дд), 3,82 (3H, с), 2,50 (3H, с).
Стадия 2. Метил 2-(бромметил)-4-хлорбензоат.
Метил 4-хлор-2-метилбензоат (25,7 г, 139 ммоль) помещали в колбу с трет-бутилацетатом (400 мл). Добавляли NBS (32,2 г, 181 ммоль), затем AIBN (1,14 г, 6,96 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси 19:1 изогексан:EtOAc. Полученный продукт растирали в минимальном объеме охлаждаемого льдом изогексана и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,90 (1H, д), 7,78 (1H, д), 7,57 (1H, дд), 5,01 (2H, с), 3,89 (3H, с).
Стади 3. Метил 4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензоат.
Метил 2-(бромметил)-4-хлорбензоат (стадия 2)(15 г, 56,9 ммоль) помещали в колбу с сухим ДМФ (100 мл) и охлаждали (ледяная баня). Добавляли 5-метил-2H-тетразол (7,18 г, 85 ммоль) и затем карбонат калия (15,73 г, 114 ммоль, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью изогексан:EtOAc, что давало указанное в заголовке соединение;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,99 (1H, д), 7,63 (1H, дд), 7,43 (1H, д), 6,18 (2H, с), 3,80 (3H, с), 2,43 (3H, с).
Стадия 4. 4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензойная кислота.
Метил 4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензоат (стадия 3) (5,50 г, 20,62 ммоль) помещали в колбу с MeOH (100 мл). Добавляли 2М NaOH (51,6 мл, 103 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. MeOH удаляли в вакууме и смесь подкисляли с помощью 2М HCl. Полученный твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 0,95 мин; MS m/z 2 53,4 [M+H]+. 2minLowpHv01.
Стадия 5. (4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)метанол.
4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензойную кислоту (стадия 4) (3,00 г, 11,87 ммоль) помещали в колбу с ТГФ (50 мл). Медленно добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М в ТГФ) (29,7 мл, 29,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Реакцию осторожно гасили 2М HCl и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 0,88 мин; MS m/z 239,4 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 6. 4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил Ш-имидазол-1-карбоксилат.
(4-Хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)метанол (стадия 5) (200 мг, 0,838 ммоль) помещали в колбу с ДМФ (4 мл). Добавляли CDI (204 мг, 1,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь использовали в виде стокового раствора 4хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)бензил Ш-имидазол-1-карбоксилата в ДМФ и дальнейшего анализа не проводили.
Промежуточное соединение AH. (E)-3-(4-(Дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота
F.
ΌΗ
F
Стадия 1. 1-Бром-4-(дифторметил)-2-метилбензол.
К раствору 4-бром-3-метилбензальдегида (4 г, 20,10 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли DeoKcoFluor® (трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры) (12,60 мл, 34,2 ммоль) и полученную смесь пере- 109 035256 мешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили водой и pH устанавливали равным 8-9 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 50%-ного этилацетата в изогексане. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (1H, д), 7,39 (1H, д), 7,20 (1H, дд), 6,60 (1H, т), 2,49 (3H, с).
Стадия 2. 1-Бром-2-(бромметил)-4-(дифторметил)бензол.
Дегазированный раствор 1-бром-2-(бромметил)-4-(дифторметил)бензола (стадия 1) (4 г, 18,10 ммоль) и NBS (3,86 г, 21,72 ммоль) в смеси ацетонитрила (81 мл) и уксусной кислоты (34,6 мл) прокачивали через проточный фотохимический реактор и облучали ртутной лампой среднего давления в 125 Вт. Полученный раствор концентрировали в вакууме и растворяли в DCM (500 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,45 мин; MS m/z [M-H]- 296,8. Метод 2minLowpH.
Стадия 3. 2-(2-Бром-5-(дифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразол.
К смеси 1-бром-2-(бромметил)-4-(дифторметил)бензола (стадия 2) (4,9 г, 16,34 ммоль) и карбоната калия (4,52 г, 32,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли 5-метил-2H-тетразол (2,060 г, 24,51 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (50 0 мл) и экстрагировали эфиром (3x250 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
ЖХ-МС: Rt 1,24 мин; MS m/z [M+H]+ 303,1, 305,1. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (Б)-Этил 3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилат.
К смеси 2-(2-бром-5-(дифторметил)бензил)-5-метил-2H-тетразола (стадия 3) (500 мг, 1,650 ммоль), ацетата палладия (9,26 мг, 0,041 ммоль) и три(о-толил)фосфина (25,1 мг, 0,082 ммоль) добавляли дегазированный ДМФ (5 мл). Затем добавляли этилакрилат (0,270 мл, 2,474 ммоль), далее триэтиламин (0,460 мл, 3,30 ммоль), полученную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2x20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,30 мин; MS m/z [M+H]+ 323,3. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 5. (E)-3-(4-(Дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота.
К раствору (Б)-этил 3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилата (стадия 4) (500 мг, 1,551 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (149 мг, 6,21 ммоль) в воде (5,00 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до 5 мл и pH устанавливали равным pH 1 с помощью 2М соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла твердого вещества светло-желтого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,03 мин; MS m/z [M+H]+ 295,2. Метод 2minLowpHv03.
Промежуточное соединение AI. (E)-3-(4-(Дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота
ΌΗ
Стадия 1. 1-Бром-4-(дифторметокси)-2-метилбензол.
К раствору 4-бром-3-метилфенола (1,5 г, 8,02 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и воде (40,0 мл) добав
- 110 035256 ляли гидроксид калия (9,00 г, 160 ммоль) и раствор охлаждали до температуры -78°C.
Смесь нагревали до температуры 0°C и по каплям добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (2,85 мл, 16,04 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и водный слой отделяли. Органический раствор промывали водой (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (1H, д), 7,04 (1H, д), 6, 86 (1H, дд), 6,50 (1H, т), 2,42 (3H, с).
Стадия 2. 1-Бром-2-(бромметил)-4-(дифторметокси)бензол.
Дегазированный раствор 1-бром-4-(дифторметокси)-2-метилбензола (стадия 1) (4 г, 18,10 ммоль) и NBS (1,279 г, 7,19 ммоль) в смеси ацетонитрила (26,7 мл) и уксусной кислоты (11,46 мл) прокачивали через проточный фотохимический реактор и облучали ртутной лампой среднего давления в 125 Вт. Полученный раствор концентрировали в вакууме и растворяли в этилацетате (500 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,41 мин; [M+H]+ 314, 316. Метод 2minLowpH.
Стадия 3. 2-(2-Бром-5 -(дифторметокси)бензил)-5-метил-2H-тетразол.
К раствору 1-бром-2-(бромметил)-4-(дифторметокси)бензола (стадия 2) (1,4 г, 4,43 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 5-метил-Ш-тетразол (0,373 г, 4,43 ммоль) и карбонат калия (0,612 г, 4,43 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и оставляли стоять в течение субботы и воскресенья. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали один раз водой и один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,26 мин; [M+H]+ 319,1 321,1. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (В)-Этил 3-(4-(дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилат.
В дегазированный раствор 2-(2-бром-5-(дифторметокси)бензил)-5-метил-2H-тетразола (стадия 3) (350 мг, 1,097 ммоль), три-о-толилфосфина (16,69 мг, 0,055 ммоль) и триэтиламина (0,306 мл, 2,194 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли этилакрилат (0,179 мл, 1,645 ммоль) и ацетат палладия (12,31 мг, 0,055 ммоль), полученную смесь нагревали до температуры 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали через 2 г 2,4,6-тримеркаптотриазин силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ 7,95 (1H, д), 7,92 (1H, с), 7,34 (1H, т), 7,27 (1H, с), 7,26 (1H, д), 6,54 (1H, д), 6,07 (2H, с), 4,95 (2H, кв), 2,42 (3H, с), 1,26 (3H, т).
Стадия 5. (E)-3-(4-(Дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота.
К раствору (Г)-эти.з 3-(4-(дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилат в этаноле (3 мл) добавляли 2М раствор гидроксида натрия (1,005 мл, 2,010 ммоль). Смесь нагревали на короткое время и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл) и подкисляли с помощью 2М соляной кислоты. Добавляли этилацетат (10 мл) и слои разделяли. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,10 мин; [M+H]+ 311,2. Метод 2minLowpHv03.
Промежуточное соединение AJ. (E)-3-(4-Метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота
ΌΗ
Стадия 1. (2-Бром-5-метилфенил)метанол.
К раствору 2-бром-5-метилбензойной кислоты (1 г, 4,65 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям 1М раствор комплекса боран-ТГФ в ТГФ (13,95 мл, 13,95 ммоль). Полученную
- 111 035256 смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°C, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию гасили метанолом, затем 2М соляной кислотой. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,13 мин; MS m/z [M-18+H]+ 183,1, 185,1. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. 1-Бром-2-(бромметил)-4-метилбензол.
К раствору (2-бром-5-метилфенил)метанола (стадия 1) (800 мг, 3,98 ммоль) и гексабромацетона (1057 мг, 1,989 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли трифенилфосфин (1565 мг, 5,97 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до 20%-го этилацетата в изогексане. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47 (1H, д), 7,29 (1H, с), 7,00 (1H, д), 4,59 (2H, с), 2,34 (3H, с).
Стадия 3. 2-(2-Бром-5-метилбензил)-5-метил-2H-тетразол.
К смеси 1-бром-2-(бромметил)-4-метилбензола (стадия 2) (900 мг, 3,41 ммоль) и карбоната калия ((42 мг, 6,82 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 5-метил-2Штетразол (430 мг, 5,11 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали эфиром (3x50 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
ЖХ-МС: Rt 1,28 мин; MS m/z [M+H]+ 267,1, 269,1. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 4. (Б)-Этил 3-(4-метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилат.
К смеси 2-(2-бром-5-метилбензил)-5-метил-2H-тетразола (стадия 3) (250 мг, 0,936 ммоль), ацетата палладия (5,25 мг, 0,023 ммоль) и три(о-толил)фосфина (14,24 мг, 0,047 ммоль) добавляли ДМФ (3 мл). Затем добавляли этилакрилат (0,153 мл, 1,404 ммоль), далее триэтиламин (0,261 мл, 1,872 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали эфиром (3x25 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2x20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от изогексана до этилацетата. Фракции продукта объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,33 мин; MS m/z [M+H]+ 287,2. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 5. (E)-3-(4-Метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акриловая кислота.
К раствору (Б)-этил 3-(4-метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилата (стадия 4) (63 мг, 0,220 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1М раствор гидроксида натрия (0,880 мл, 0,880 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до 1 мл и подкисляли с помощью 1М соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы;
ЖХ-МС 1,03 мин; MS m/z [M+H]+ 259,5. Метод 2minLowpHv03.
Промежуточное соединение B. ^)-2-Метил-5-(пиперидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол
Стадия 1. ^)-трет-Бутил 2-(2-ацетилгидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с EtOAc (10 мл) помещали ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (2,00 г, 7,53 ммоль) и ацетогидразид (0,681 г, 8,28 ммоль). Добавляли DIPEA (3,94 мл, 22,58 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в EtOAc) (6,59 мл, 11,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырой остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,70 (2H, д), 4,59 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,10 (1H, м), 2,08 (1H, м), 1,88 (3H, с), 1,58 (3H, м), 1,39 (9H, 2), 1,30 (2H, м).
Стадия 2. ^)-трет-Бутил 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
- 112 035256
В колбу с DCM (75 мл) помещали (З)-трет-бутил 2-(2-ацетилгидразинкарбонил)пиперидин-1карбоксилат (стадия 1) (2,00 г, 7,01 ммоль). Добавляли DIPEA (7,35 мл, 42,1 ммоль), затем PS-PPh3 (5,13 г, 10,51 ммоль) и гексахлорэтан (4,98 г, 21,03 ммоль). После перемешивания при температуре 45°C в течение 4 ч PS-PPh3 удаляли путем фильтрования и промывали DCM. Фильтрат распределяли между DCM и водой. Органическую фазу промывали 1М HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH 10:1). Фракции продукта объединяли и растворитель удаляли в вакууме с получением бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 5,42 (1H, м), 3,89 (1H, м), 2,80 (1H, м), 2,48 (3H, с), 2,12 (1H, м), 1,80 (1H, м), 1,61 (2H, м), 1,41 (9H, 2), 1,38 (2H, м).
Стадия 3. ^)-2-Метил-5-(пиперидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол.
В колбу с DCM (2 мл) помещали ^)-трет-бутил 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (стадия 2) (500 мг, 1,87 ммоль). Добавляли ТФУ (1,44 мл, 18,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали MP-карбонатом (2 г, загрузка ~2,5 ммоль/г, гидрокарбонат на макропористой полимерной подложке). После перемешивания вращением в течение 10 мин определяли pH, чтобы быть полностью уверенным, что ТФУ нейтрализована. Смолу отфильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Никакой дополнительной очистки.
Промежуточное соединение BA. (К)-2-Метил-5-(пирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
N
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение B, стадии 1-3, исходя из (К)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты и ацетогидра зида.
Промежуточное соединение BB. ^)-2-Метил-5-(пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение
B, стадии 1-3, исходя из Boc-L-Pro-OH и ацетогидразида.
Промежуточное соединение BC. ^)-М-Метилпиперидин-2-карбоксамид
Стадия 1. ^)-трет-Бутил 2-(метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (3 мл) помещали ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (1,00 г, 4,36 ммоль) и метиламин гидрохлорид (2,94 г, 43,6 ммоль). Добавляли DIPEA (3,81 мл, 21,81 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в ДМФ) (5,09 мл, 8,72 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,69 (1H, с), 4,48 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,00 (1H, м), 2,60 (3H, д), 2,03 (1H, м), 1,51 (3H, м), 1,39 (9H, с), 1,22 (2H, м).
Стадия 2. ^)-М-Метилпиперидин-2-карбоксамид.
^)-трет-Бутил 2-(метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 1) (700 мг, 2,89 ммоль) растворяли в DCM (2 мл).
Добавляли ТФУ (1,11 мл, 14,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Растворитель удаляли в вакууме с получением бесцветного масла.
Остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали MP-карбонатом (5 г, загрузка ~2,5
- 113 035256 ммоль/г, гидрокарбонат на макропористой полимерной подложке). После перемешивания вращением в течение 10 мин определяли pH, чтобы быть полностью уверенным, что ТФУ нейтрализована. После перемешивания вращением в течение 10 мин определяли pH, чтобы быть полностью уверенным, что ТФУ нейтрализована. Смолу отфильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Никакой дополнительной очистки.
Промежуточное соединение BD. 2-Метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение B, стадии 1-3, исходя из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты и ацетогидразида;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ 8,63 (1H, шир. с), 8,32 (1H, шир. с), 3,28 (2H, м), 2,90 (2H, м), 2,80 (2H, д), 2,43 (3H, с), 2,03 (1H, м), 1,81 (2H, м), 1,40 (2H, м).
Промежуточное соединение BE. 2-Метил-5-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-1,3,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение B, стадии 1-3, исходя из 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)пропановой кислоты и ацетогидразида;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 3,10 (2H, м), 2,80 (2H, т), 2,63 (2H, м), 2,45 (3H, с), 1,72 (2H, м), 1,61 (2H, м), 1,47 (1H, м), 1, 15 (2H, м).
Промежуточное соединение BF. 2-Метил-5-(3-(пиперидин-4-ил)пропил)-1,3,4-оксадиазол
Стадия 1: трет-Бутил 4-(4-(2-ацетилгидразинил)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с EtOAc (10 мл) помещали 4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бутановую кислоту (коммерчески доступная) (2,00 г, 6,50 ммоль) и ацетогидразид (0,588 г, 7,15 ммоль). Добавляли DIPEA (3,40 мл, 19,49 ммоль), затем медленно прибавляли T3P® (50% в EtOAc) (5,69 мл, 9,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH - 10:1) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. трет-Бутил 4-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с DCM (75 мл) помещали трет-бутил 4-(4-(2-ацетилгидразинил)-4-оксобутил)пиперидин-1карбоксилат (стадия 1) (2, 00 г, 6,11 ммоль). Добавляли DIPEA (6,40 мл, 36,7 ммоль), затем PS-PPh3 (4,36 г, 9,16 ммоль) и гексахлорэтан (4,34 г, 18,33 ммоль). После перемешивания при температуре 45°C в течение 4 ч PS-PPh3 удаляли путем фильтрования и промывали DCM. Фильтрат распределяли между DCM и водой. Органическую фазу промывали 1М HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH 10:1). Фракции продукта объединяли и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 2-Метил-5-(3-(пиперидин-4-ил)пропил)-1,3,4-оксадиазол.
В колбу с DCM (2 мл) помещали трет-бутил 4-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 2) (530 мг, 1,71 ммоль). Добавляли ТФУ (1,32 мл, 17,13 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали MP-карбонатом (2 г, загрузка ~2,5 ммоль/г, гидрокарбонат на макропористой полимерной подложке). После перемешивания вращением в течение 10 мин определяли pH, чтобы быть полностью уверенным, что ТФУ нейтрализована. Смолу отфильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Никакой дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,15 (очень широкий с), 3,12 (2H, м), 2,80 (2H, т), 2,70 (2H, м), 2,42 (3H, с), 1,70 (4H, м), 1,45 (1H, м), 1,28 (2H, м), 1,12 (2H, м).
Промежуточное соединение BG. 2-Метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
- 114 035256
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-ацетилгидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (коммерчески доступная) (30 г, 113 ммоль), ацетогидразида (9,20 г, 124 ммоль) и DIPEA (59,2 мл, 339 ммоль) в EtOAc (500 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям T3P® (50% в этилацетате) (73,2 мл, 124 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH - 10:1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: Rt 0,84 мин; MS m/z 2 84 [M-H]-. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. трет-Бутил 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-(2-ацетилгидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (5 г, 17,52 ммоль), гексахлорэтана (12,45 г, 52,6 ммоль) и DIPEA (3,06 мл, 17,52 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли SMOPEX®-PPh3, 1 ммоль/г (19,3 г, 19,28 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и смолу промывали DCM (3x100 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/EtOAc. Фракции продукта объединяли и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 1,03 мин; MS m/z 268,5 [M+H]+. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 3. 2-Метил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол.
К раствору трет-бутил 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (2,3 г, 8,60 ммоль) в DCM (15 мл) осторожно добавляли ТФУ (15 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли толуол (30 мл) и смесь концентрировали в вакууме до образования смолы. Добавляли эфир (100 мл) и смесь быстро перемешивали в течение 1 ч. Образовавшееся белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром (2x50 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,89 (1H, шир. с), 8,62 (1H, шир. с), 3,30 (3H, м), 3,07 (2H, м), 2,47 (3H, с), 2,12 (2H, м), 1,89 (2H, м).
Промежуточное соединение B. 3-Метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение B, стадии 1-3, исходя из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты и (Z)-N' гидроксиацетимидамида;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,62 (1H, шир. с), 8,31 (1H, шир. с), 3,28 (2H, м), 2,90 (4H, м), 2,32 (3H, с), 2,11 (1H, м), 1,82 (2H, м), 1,41 (2H, м).
Промежуточное соединение BI. 2-(Азетидин-3-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Стадия 1. №-Ацетил-1-бензгидрилазетидин-3-карбогидразид.
К 1-бензгидрилазетидин-3-карбоновой кислоте (полученной в соответствии с патентом США 2008/214815 А1, стр. 73, пример 83) в DCM (10 мл) добавляли ацетогидразид (коммерчески доступный) и триэтиламин (2,321 мл, 16,65 ммоль), затем по каплям T3P® 50% в ДМФ (2,92 мл, 5,00 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли T3P® (50% в ДМФ) (2,92 мл, 5,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой и водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%), давала указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета, которое затвердевало. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол.
К №-ацетил-1-бензгидрилазетидин-3-карбогидразиду (554 мг, 1,713 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DIPEA (1,795 мл, 10,28 ммоль), полимерносвязанный трифенилфосфин (загрузка 3 ммоль/г) (1224 мг, 2,57 ммоль) и гексахлорэтан (1217 мг, 5,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 45°C в
- 115 035256 течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и раствор фильтровали в вакууме, растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета;
ЖХ-МС: Rt = 0,77 мин; [M+H]+ 306,2. Метод 2minLowpH.
Стадия 3. 2-(Азетидин-3-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол.
К 2-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазолу (186 мг, 0,609 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли Pd(OH)2/C (10%) (77 мг, 0,055 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода (4 бар) при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж из Celite® (2,5 г), затем картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH.
Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение C. 4-(4-Метил-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин
HN
Стадия 1. трет-Бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ТГФ (25 мл) помещали трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,50 г, 12,42 ммоль) и охлаждали с использованием ледяной бани. Добавляли триэтиламин (2,60 мл, 18,63 ммоль), затем добавляли по каплям мезил хлорид (1,16 мл, 14,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 3 ч и затем распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали 1М HCl, насыщ. NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого продукта не совсем белого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 4,81 (1H, м), 3,60 (2H, м), 3,20 (3H, с), 3,18 (2H, м), 1,90 (2H, м), 1,60 (2H, м), 1,40 (9H, с).
Стадия 2. трет-Бутил 4-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил 4-(4метил-Ш-1,2,3-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат, трет-бутил 4-(5-метил-Ш-1,2,3-триазол-1 ил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (5 мл) помещали 4-метил-Ш-1,2,3-триазол (357 мг, 4,30 ммоль). Добавляли гидрид натрия (186 мг, 4,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 1) (1,00 г, 3,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH 10:1) с получением продукта со стадии 2а: трет-бутил 4-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 7,52 (1H, с), 4,60 (1H, м), 3,93 (2H, м), 2,98 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,03 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,40 (9H, с);
продукта со стадии 2b: трет-бутил 4-(4-метил-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 7,91 (1H, с), 4,62 (1H, м), 4,02 (2H, м), 2,92 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,01 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,42 (9H, с);
продукта со стадии 2c: трет-бутил 4-(5-метил-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ 7,49 (1H, с), 4,51 (1H, м), 4,08 (2H, м), 2,97 (2H, м), 2,31 (3H, с), 1,95 (2H, м), 1,87 (2H, м), 1,42 (9H, с).
Стадия 3. 4-(4-Метил-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин.
В колбу с DCM (0,5 мл) помещали трет-бутил 4-(4-метил-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (продукт со стадии 2b) (120 мг, 0,5 ммоль). Добавляли ТФУ (0,347 мл, 4,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл) и обрабатывали MP-карбонатом (1 г, загрузка ~2,5 ммоль/г, гидрокарбонат на макропористой полимерной подложке). После перемешивания вращением в течение 10 мин определяли pH, чтобы быть полностью уверенным, что ТФУ нейтрализована. Смолу отфильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Никакой дополнительной очистки.
Промежуточное соединение CA. 4-(3-Метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин
- 116 035256
Стадия 1. трет-Бутил 4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(5метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (5 мл) помещали 3-метил-Ш-1,2,4-триазол (375 мг, 4,51 ммоль). Добавляли гидрид натрия (195 мг, 4,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение C, стадия 1) (1,00 г, 3,58 ммоль), реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH - 10:1) с получением продукта со стадии 1a: трет-бутил 4-(3-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,40 (1H, с), 4,48 (1H, м), 4,01 (2H, м), 2,90 (2H, м), 2,22 (3H, с), 1,99 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,40 (9H, с);
продукта со стадии 1b: трет-бутил 4-(5-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,79 (1H, с), 4,45 (1H, м), 4,02 (2H, м), 2,90 (2H, м), 2,41 (3H, с), 1,82 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,41 (9H, с).
Стадия 2. 4-(3-Метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение C, стадия 3, с использованием трет-бутил 4-(3-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение CB. 4-(5-Метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин
Стадия 1. трет-Бутил 4-(3-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(5метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
См. промежуточное соединение СА (стадия 2).
Стадия 2. 4-(5-Метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение C, стадия 3, с использованием трет-бутил 4-(5-метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение CC. 4-(5-Метил-Ш-тетразол-1-ил)пиперидин
Стадия 1. трет-Бутил 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(5метил-1 H-тетразол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (5 мл) помещали 5-метил-2H-тетразол (181 мг, 2,15 ммоль). Добавляли гидрид натрия (93 мг, 2,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение C, стадия 1) (500 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH - 10:1) с получением продукта со стадии 1а: трет-бутил 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 4,50 (1H, м), 3,98 (2H, м), 3,03 (2H, м), 2,45 (3H, с), 2,18 (2H, м), 1,88 (2H, м), 1,41 (9H, с);
продукта со стадии 1b: трет-бутил 4-(5-метил-Ш-тетразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 4,65 (1H, м), 4,08 (2H, м), 2,93 (2H, м), 2,59 (3H, с), 2,01 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,43 (9H, с).
Стадия 2. 4-(5-Метил-Ш-тетразол-1-ил)пиперидин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение
- 117 035256
C, стадия 3, с использованием трет-бутил 4-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение CD. 4-(5-Метил-2H-тетразол-2-ил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение C, путем замены 4-метил-Ш-1,2,3-триазола (стадия 2) на 5-метил-2H-тетразол. На этой стадии выделяли два продукта: трет-бутил 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(5метил-Ш-тетразол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат. трет-Бутил 4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пиперидин1-карбоксилат использовали напрямую на стадии 3.
Промежуточное соединение СЕ. 4-(2H-1,2,3-Триазол-2-ил)пиперидин
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(1H-1,2,3триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (5 мл) помещали 1,2,3-триазол (148 мг, 2,15 ммоль). Добавляли гидрид натрия (93 мг, 2,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение C, стадия 1) (500 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH - 10:1) с получением продукта со стадии 1a: трет-бутил 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,80 (1H, с), 4,73 (1H, м), 3,97 (2H, м), 3,00 (2H, м), 2,08 (2H, м), 1,81 (2H, м), 1,41 (9H, с);
продукта со стадии 1b: трет-бутил 4-(Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,23 (1H, с), 7,73 (1H, с), 4,73 (1H, м), 4,07 (2H, м), 2,93 (2H, м), 2,06 (2H, м), 1,82 (2H, м), 1,41 (9H, с).
Стадия 2. 4-(2H-1,2,3-Триазол-2-ил)пиперидин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение C, стадия 3, с использованием трет-бутил 4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получе нием указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение CF. 4-(2-(4-Метил-Ш-пиразол-1-ил)этил)пиперидин \ 7—
Ν^/
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ТГФ (10 мл) помещали трет-бутил 4-(гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (коммерчески доступный) (1,00 г, 4,36 ммоль) и охлаждали с использованием ледяной бани.
Добавляли триэтиламин (0,53 г, 5,23 ммоль), затем добавляли по каплям мезил хлорид (0,60 г, 5,23 ммоль). После перемешивания при температуре 0°C в течение 3 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщ. NaHCO3. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в за головке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 4,23 (2H, т), 4,02 (1H, м), 3,91 (2H, м), 3,18 (3H, с), 2,69 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,60 (2H, т), 1, 40 (9H, с), 1,00 (2H, м).
Стадия 2. трет-Бутил 4-(2-(4-метил-Ш-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (5 мл) помещали трет-бутил 4-(2-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1карбоксилат (стадия 1) (500 мг, 1,70 ммоль) и 4-метил-Ш-пиразол (168 мг, 2,04 ммоль).
Добавляли карбонат калия (471 мг, 3,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение ночи.
Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в ва- 118 035256 кууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(ЕЮАс:МеОН - 10:1) с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,49 (1H, с), 7,20 (1H, с), 4,05 (2H, т), 3,90 (2H, м), 2,65 (2H, м), 2,00 (3H, с), 1,69 (2H, т), 1,62 (2H, м), 1,40 (9H, с), 1,31 (1H, м), 1,00 (2H, м).
Стадия 3. 4-(2-(4-Метил-Ш-пиразол-1-ил)этил)пиперидин.
В колбу с сухим MeOH (1 мл) помещали трет-бутил 4-(2-(4-метил-Ш-пиразол-1ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (280 мг, 0,954 ммоль). Добавляли 4М HCl/диоксан (1,19 мл, 4,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение CG. 5-Метил-2-(пиперидин-4-илметил)оксазол
HN
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-оксо-2-(проп-2-ин-1-иламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (10 мл) помещали 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту (2,00 г, 8,22 ммоль) и 2-аминопропан-1-ол (3,09 г, 41,1 ммоль). Добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (9,60 мл, 16,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь распределяли между EtOAc и насыщ. NaHCO3. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое медленно кристаллизовалось.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,28 (1H, т), 3,90 (2H, м), 3,84 (2H, д), 3,10 (1H, м), 2,70 (2H, м), 2,02 (2H, д), 1,82 (1H, м), 1,59 (2H, м), 1,40 (9H, с), 1,00 (2H, м).
Стади 2. трет-Бутил 4-((5-метилоксазол-2-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим DCM (50 мл) помещали трет-бутил 4-(2-оксо-2-(проп-2-ин-1иламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (1,50 г, 5,35 ммоль). Добавляли хлорид золота(Ш) (0,325 г, 1,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь распределяли между DCM и насыщ. NaHCO3. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 6,70 (1H, с), 3,90 (2H, м), 2,70 (2H, м), 2,60 (2H, д), 2,28 (3H, с), 1,88 (1H, м), 1,60 (2H, м), 1,40 (9H, с), 1,09 (2H, м).
Стадия 3. 5-Метил-2-(пиперидин-4-илметил)оксазол.
В колбу с сухим DCM (5 мл) помещали трет-бутил 4-((5-метилоксазол-2-ил)метил)пиперидин-1карбоксилат (стадия 2) (400 мг, 1,43 ммоль). Добавляли ТФУ (1,00 мл, 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,60 (1H, широкий с), 8,23 (1H, широкий с), 6,72 (1H, с), 3,28 (2H,
м), 2,88 (2H, м), 2,69 (2H, д), 2,25 (3H, с), 2,00 (1H, м), 1,80 (2H, м), 1,38 (2H, м). Промежуточное соединение CH. 4-(4-Метил-Ш-пиразол-1-ил)пиперидин ην^Λ
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение CF, исходя из трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
Промежуточное соединение CI. 5-Метил-2-(пиперидин-4-ил)оксазол
HN
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение CG, исходя из 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и проп-2-ин-1-амина.
Промежуточное соединение CJ. 4-(4-Метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин
HN
- 119 035256
Указанное в заголовке соединение получали исходя из трет-бутил 4-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение C, стадия 2) таким же способом, что и способ получения промежуточного соединения C, стадия 3.
Промежуточное соединение D. Этил 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-Ш-пиразол-4карбоксилат
Стадия 1. трет-Бутил 4-((4-(этоксикарбонил)-1 H-пиразол-1 -ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1 карбоксилат.
В колбу с сухим ДМФ (10 мл) помещали трет-бутил 1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат (1,00 г, 4,69 ммоль) и этил Ш-пиразол-4-карбоксилат (0,789 г, 5,63 ммоль). Добавляли карбонат калия (1,296 г, 9,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt = 1,02 мин; [M+H]+ 354,5. Метод 2minLowpHv03.
Стадия 2. Этил 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат.
В колбу с сухим EtOH (5 мл) помещали трет-бутил 4-((4-(этоксикарбонил)-Ш-пиразол-1-ил)метил)4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (стадия 1) (1,50 г, 4,24 ммоль). Добавляли 4М HCl в диоксане (5,31 мл, 21,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раство ритель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,90 (1H, широкий с), 8,58 (1H, широкий с), 8,28 (1H, с), 7,89 (1H, с),
4,22 (2H, кв), 4,18 (2H, с), 3,58 (1H, с), 3,10 (2H, м), 2,99 (2H, м), 1,70 (2H, м), 1,51 (2H, м), 1,25 (3H, т).
Промежуточное соединение DA. 4-((4-(Трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение D, путем замены этил Ш-пиразол-4-карбоксилата (стадия 1) на 4-(трифторметил)-Ш-пиразол;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,93 (1H, широкий с), 8,62 (1H, широкий с), 8,31 (1H, с), 7,92 (1H, с),
4,22 (2H, с), 3,59 (1H, с), 3,11 (2H, м), 2,99 (2H, м), 1,71 (2H, м), 1,52 (2H, м).
Промежуточное соединение E. 5-Метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение является коммерчески доступным в виде гидрохлоридной соли. Промежуточное соединение F. 2-Метил-4-(пиперидин-4-ил)оксазол
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-бромацетил) пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с сухим ТГФ (20 мл) в атмосфере азота помещали трет-бутил 4-ацетилпиперидин-1карбоксилат (2,00 г, 8,80 ммоль). Смесь охлаждали до температуры -78°C и в течение 10 мин медленно добавляли литий бис(триметилсилил)амид (1М в толуоле) (9,24 мл, 9,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч. Добавляли по каплям триметилсилилхлорид (1,24 мл, 9,68 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин и опять охлаждали до температуры -78°C. Добавляли по каплям бром (0,453 мл, 8,80 ммоль) и смеси давали вновь достичь комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc и промывали смесь 10%-ным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщ. хлоридом аммония (20 мл). Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле,
- 120 035256 элюируя с помощью смеси изогексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 4,42 (2H, с), 3,82 (2H, м), 2,70 (3H, м), 1,72 (2H, м), 1,30 (9H, с), 1,22 (2H, м).
Стадия 2. 2-Метил-4-(пиперидин-4-ил)оксазол.
В колбу помещали трет-бутил 4-(2-бромацетил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 1) (500 мг, 1,63 ммоль) и ацетамид (1929 мг, 32,7 ммоль) и нагревали до температуры 130°C в течение 2 ч. Смесь выливали в EtOAc (50 мл) и полученную суспензию собирали путем фильтрования и высушивали с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,63 (1H, широкий с), 8,39 (1H, широкий с), 7,78 (1H, с), 3,30 (2H, м), 3,00 (2H, м), 2,78 (1H, м), 2,39 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,69 (2H, м).
Промежуточное соединение G. 1-(4-((5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп2-ен-1-он о
В колбу с сухим DCM (100 мл) помещали 2-метил-5-(пиперидин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол (промежуточное соединение BD) (6,00 г, 14,66 ммоль) и триэтиламин (7,42 г, 73,3 ммоль) и охлаждали с использованием ледяной бани. Добавляли по каплям акрилоил хлорид (1,59 г, 17,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь распределяли между DCM и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением масла оранжевого цвета. Очистка путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси изогексан/(EtOAc:MeOH - 10:1), давала указанное в заголовке соединение в виде масла золотого цвета;
ЖХ-МС: Rt = 0,73 мин; [M+H]+ 236,2. Метод 2minLowpHv03.
Промежуточное соединение GA. ^)-1-(4-(4-Фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. ^)-1-(4-Фторбензил)-3-метилпиперазин.
В колбу с сухим MeOH (250 мл) помещали ^)-2-метилпиперазин (15,5 г, 155 ммоль) и 1(хлорметил)-4-фторбензол (23,49 г, 162 ммоль). Добавляли бикарбонат натрия (39 г, 464 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры соли отфильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и полученный твердый продукт нагревали при кипячении с обратным холодильником в EtOAc. Горячий раствор/суспензию фильтровали горячим для того, чтобы удалить больше солей, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали в изогексане и твердый продукт удаляли путем фильтрования. Маточный раствор концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% MeOH в DCM с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. (R)-1 -(4-(4-Фторбензил)-2-метилпиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
Указанное в заголовке соединение получали исходя из ^)-1-(4-фторбензил)-3-метилпиперазина (стадия 1) и акрилоил хлорида с использованием способа, подобного способу получения промежуточного соединения G.
Промежуточное соединение H. ^)-3-Метил-1-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)пиперазин
Стадия 1. ^)-трет-бутил 2-метил-4-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Дициклогексилфосфино-2'4'6'-триизопропил бифенил (11,46 мг, 0,024 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22,01 мг, 0,024 ммоль) в DME (1 мл) перемешивали в течение 3 мин. В отдельной 10 мл-вой круглодонной колбе в DME (1 мл) смешивали трет-бутоксид натрия (64,7 мг, 0,673 ммоль) и 3-йод-1-метил-Ш-пиразол (0,052 мл, 0,481 ммоль) с получением суспензии белого цвета. К этой смеси добавляли каталитическую суспензию, затем трет-бутоксид натрия (64,7 мг, 0,673 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 85°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органическую фазу пропускали через разделитель фаз и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке со- 121 035256 единения в виде масла темно-оранжевого цвета.
Стадия 2. (К)-3-Метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиперазин.
(Я)-трет-Бутил 2-метил-4-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (73 мг, 0,260 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали ТФУ (1 мл, 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении и смесь наносили на колонку Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, с получением указанного в заголовке соединения;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,15 (1H, с), 5,62 (1H, с), 3,76 (3H, с), 3,59 (1H, м), 3,51 (1H, м), 2,903,10 (3H, м), 2,70 (1H, м), 2,32 (1H, м), 1,90 (2H, м), 1,10 (3H, д).
Промежуточное соединение IA. 1-(4-((2-Метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. трет-Бутил 4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (1,68 г, 9,00 ммоль) и 2-метилоксазол-4карбальдегида (1,00 г, 9,00 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,29 г, 10,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до 5 мл и распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% (10% MeOH в EtOAc) в изогексане, давала указанное в заголовке соединение;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,80 (1H, с), 3,35 (2H, с), 3,28 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,32 (4H, м), 1,40 (9H, с).
Стадия 2. 2-Метил-4-(пиперазин-1-илметил)оксазол.
К раствору трет-бутил 4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 1) (850 мг, 3,02 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли ТФУ (2 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли толуол (100 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в толуоле и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM и концентрировали в вакууме и растирали эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде дитрифторацетатной соли.
Стадия 3. 1 -(4-((2-Метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
К раствору 2-метил-4-(пиперазин-1-илметил)оксазола (стадия 2) (1,1 г, 2,69 ммоль) и TEA (1,873 мл, 13,44 ммоль) в DCM (10 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям акрилоил хлорид (0,262 мл,
3,23 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Водные растворы объединяли, насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента от DCM до 10% MeOH в DCM с использованием настройки по умолчанию инструмента. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (1H, с), 6,47 (1H, дд), 6,29 (1H, дд), 5,70 (1H, дд), 3,75 (2H, м), 3,62 (1H, м), 3,47 (2H, с), 2,53 (4H, м), 2,47 (3H, с).
Промежуточное соединение IB. 2-Циклопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
HI
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат.
К циклопропанкарбоновой кислоте (коммерчески доступная) (0,164 мл, 2,055 ммоль) и трет-бутил 4-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилату (коммерчески доступный) (500 мг, 2,055 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (1,432 мл, 10,28 ммоль), затем по каплям T3P® (50% в ДМФ) (1,440 мл, 2,466 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой и водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. трет-Бутил 4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К трет-бутил 4-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилату (593 мг,
- 122 035256
1,904 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли реактив Бёрджесса (1135 мг, 4,76 ммоль) и смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь распределяли между EtOAc и водой и водный слой удаляли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием колонки для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 2-Циклопропил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол.
К трет-бутил 4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилату (593 мг, 2,021 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли ТФУ (1,869 мл, 24,26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение IC. 2-Этил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение IB, исходя из пропионовой кислоты и трет-бутил 4-(гидразинкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата (коммерчески доступный);
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 3,59 (1H, шир.), 3,00-2,91 (3H, мульт), 2,81 (2H, кв), 2,58 (2H, т), 1,88 (2H, шир. д), 1,57 (2H, кв), 1,24 (3H, т).
Промежуточное соединение ID. 2-Циклобутил-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, что и промежуточное соединение IB, исходя из циклобутанкарбоновой кислоты и трет-бутил 4-(гидразинкарбонил)пиперидин-1карбоксилата.
Промежуточное соединение J. 2-Метил-5-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол
Стадия 1. Метил 2-метилпиперидин-4-карбоксилат.
К метил 2-хлор-6-метилизоникотинату (1 г, 5,39 ммоль) в этаноле (10,78 мл) добавляли катализатор Нишимуры (0,052 г, 0,108 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора Нишимуры (100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) в течение еще 5 ч. Реакционную смесь фильтровали на картридже Celite® (10 г) и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,87 (1H, шир.), 3,63 (3H, с), 3,25 (1H, шир. д), 3,1 (1H, шир. мульт), 2,86 (1H, т), 2,68 (1H, т), 1,99 (2H, т), 1,67 (2H, т), 1,67 (1H, кв), 1,47 (1H, кв), 1,24 (3H, д).
Стадия 2. 1-трет-Бутил 4-метил 2-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К метил 2-метилпиперидин-4-карбоксилату (8,7 г, 44,9 ммоль) в DCM (96 мл) и метаноле (16,04 мл) добавляли триэтиламин (8,14 мл, 58,4 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C на ледяной бане. Добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (14,60 мл, 62,9 ммоль), затем триэтиламин (8,14 мл, 58,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до комнатной температуры в течение 18 ч.
В реакционную смесь добавляли 0,1М HCl, и часть водного слоя опять экстрагировали DCM. Объединенные органические экстракты сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и органическую часть промывали избытком воды, насыщенным солевым раствором, сушили над колонкой для разделения фаз, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
К 1-трет-бутил 4-метил 2-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилату (12,28 г, 47,7 ммоль) в ТГФ (250 мл)
- 123 035256 добавляли 2М раствор гидроксида лития (71,6 мл, 143 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали DCM и водный слой подкисляли до pH 4 с использованием 1М HCl. Продукт экстрагировали с использованием
DCM и органические экстракты сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 4. трет-Бутил 4-(2-ацетилгидразинкарбонил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1 г, 3,57 ммоль), ацетогидразида (коммерчески доступный) (0,265 г, 3,57 ммоль) и триэтиламина (1,993 мл, 14,30 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли по каплям T3P® 50% в ДМФ (2,504 мл, 4,29 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане, затем метанола в EtOAc (10%) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. трет-Бутил 2-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К трет-бутил 4-(2-ацетилгидразинкарбонил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилату (780 мг, 2,61 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (2,73 мл, 15,63 ммоль), полимерносвязанный трифенилфосфин (загрузка 3 ммоль/г) (1861 мг, 3,91 ммоль) и гексахлорэтан (1850 мг, 7,82 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 45°C в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали в вакууме. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли DCM и органическую часть промывали 1М HCl, сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 6. 2-Метил-5-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол.
К трет-бутил 2-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилату (620 мг, 2,204 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ТФУ (2,037 мл, 26,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение K. (Я)-5-Метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол
HN
Стадия 1. (Я)-трет-Бутил 4-(цианометил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
К (Я)-трет-бутил 2-метилпиперазин-1-карбоксилату (500 мг, 2,497 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли тетраметилгуанидин (0,458 мл, 3,62 ммоль) и смесь охлаждали до температуры 0°C с использованием ледяной бани. Добавляли бромацетонитрил (0,209 мл, 3,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду. Органическую часть промывали избытком воды, насыщенным солевым раствором, сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. (Я)-трет-Бутил 4-(2-(гидроксиамино)-2-иминоэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
К (Я)-трет-бутил 4-(цианометил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилату (250 мг, 1,045 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (123 мг, 1,776 ммоль), затем тетраметилгуанидин (0,225 мл, 1,776 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество гидроксиламин гидрохлорида (123 мг, 1,776 ммоль) и тетраметилгуанидина (0,225 мл, 1,776 ммоль), нагревание продолжали при температуре 70°C в течение еще 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли EtOAc. Органическую часть промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над колонкой для разделения фаз и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. (К,2)-трет-Бутил 4-(2-(ацетоксиимино)-2-аминоэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
К раствору (Я)-трет-бутил 4-(2-(гидроксиамино)-2-иминоэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (240 мг, 0,881 ммоль), уксусной кислоты (0,050 мл, 0,881 ммоль) и триэтиламина (0,614 мл, 4,41 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям T3P® (50% в ДМФ) (0,617 мл, 1,057 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Реакционную смесь выливали в EtOAc и промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4. (К)-трет-Бутил 2-метил-4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
К (Я,2)-трет-бутил 4-(2-(ацетоксиимино)-2-аминоэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилату (277 мг,
- 124 035256
0,881 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли на шпателе молекулярные сита и полученную смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 4 ч. Молекулярные сита удаляли путем фильтрования в вакууме и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия 5. (Я)-5-Метил-3-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол.
К (Я)-трет-бутил 2-метил-4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилату (119 мг, 0,402 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли ТФУ (0,371 мл, 4,82 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение L. ^)-4-((3-(Метоксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-2-метилоксазол ,ο
Стадия 1. ^)-трет-Бутил 2-(гидроксиметил)-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
К ^)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилату (100 мг, 0,462 ммоль) в MeOH (3 мл) и уксусной кислоте (0,300 мл) добавляли 2-метилоксазол-4-карбальдегид (коммерчески доступный) (77 мг, 0,694 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 2-пиколинборан (78 мг, 0,740 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка сырого продукта путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% EtOAc в изогексане давала указанное в заголовке соединение. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. ^)-трет-Бутил 2-(метоксиметил)-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1карбоксилат.
К ^)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилату (111 мг, 0,356 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (17,11 мг, 0,428 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин. Добавляли йодметан (0,027 мл, 0,428 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 72 ч. В реакционную смесь добавляли EtOAc и органическую часть промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над колонкой для разделения фаз. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. ^)-4-((3-(Метоксиметил)пиперазин-1-ил)метил)-2-метилоксазол.
К ^)-трет-бутил 2-(метоксиметил)-4-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилату (90 мг, 0,277 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли ТФУ (0,256 мл, 3,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на картридж Isolute® SCX-2, элюируя с помощью MeOH, затем 2М NH3 в MeOH. Метанольные аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение M. 5-(2-Бром-5-хлорбензил)-2-метил-2H-тетразол \
Стадия 1. 2-(2-Бром-5-хлорфенил)ацетонитрил.
К смеси 1-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (1 г, 3,52 ммоль) в ДМФ (4 мл) и воде (4,00 мл) добавляли KCN (0,275 г, 4,22 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-50% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. 5-(2-Бром-5-хлорбензил)-2H-тетразол.
2-(2-Бром-5-хлорфенил)ацетонитрил (стадия 1) (100 мг, 0,434 ммоль), триэтиламин гидрохлорид (71,7 мг, 0,521 ммоль) и NaN3 (33,8 мг, 0,521 ммоль) объединяли в толуоле (2 мл), полученную смесь на- 125 035256 гревали при температуре 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1М HCl (10 мл) и этилацетат (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Образовавшиеся слои разделяли и часть водного слоя экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и концентрировали в вакууме. Добавляли 2М NaOH (20 мл) и полученную суспензию энергично перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат подкисляли с помощью конц. HCl. Полученный твердый продукт выделяли путем фильтрования, промывали водой (2x10 мл) и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Rt 0,93 мин; MS m/z 273,0, 275,0, 277,1 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01. LISTEAN1-007-EXP026-2 был зарегистрирован как NVP-AFQ926-NX-3.
Стадия 3. 5-(2-Бром-5-хлорбензил)-2-метил-2H-тетразол.
Следующий способ осуществляли в соответствии с Bioorganic and medicinal chemistry 19, 19, 2011, 5749.
К раствору 5-(2-бром-5-хлорбензил)-2H-тетразола (89 мг, 0,325 ммоль) и триэтиламина (0,054 мл, 0,390 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) осторожно добавляли MeI (0,022 мл, 0,358 ммоль) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: Rt 1,18 мин; MS m/z 287,4, 289,4, 291,4 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Также был выделен второй региоизомер 5-(2-бром-5-хлорбензил)-1-метил-2H-тетразол;
ЖХ-МС: Rt 1,00 мин; MS m/z 287,3, 289,3, 291,3 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01. Промежуточное соединение N. 3-(2-Бром-5-хлорбензил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол
N-Ч
Стадия 1. (2)-2-(2-Бром-5-хлорфенил)-У'-гидроксиацетимидамид.
Получен в соответствии с J. Med. Chem. 2008, 51 (11), 3182-3193.
В смесь, содержащую 2-(2-бром-5-хлорфенил)ацетонитрил (промежуточное соединение M, стадия 1) (250 мг, 1,085 ммоль) и K2CO3 (150 мг, 1,085 ммоль) в EtOH (5 мл), добавляли NH2OH-HCl (102 мг, 1,464 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию гасили 1М раствором HCl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические продукты промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки;
ЖХ-МС: Rt 0,51 мин; MS m/z 263,1, 265,1, 267,1 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 2. (2)-У'-Ацетокси-2-(2-бром-5-хлорфенил)ацетимидамид.
К раствору (2)-2-(2-бром-5-хлорфенил)-У'-гидроксиацетимидамида (95 мг, 0,361 ммоль) и TEA (0,050 мл, 0,361 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли по каплям ацетил хлорид (0,026 мл, 0,361 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смолы. Очистка путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата в изогексане, давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета;
ЖХ-МС: Rt 0,96 мин; MS m/z 305,1, 307,0, 309,0 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Стадия 3. 3-(2-Бром-5-хлорбензил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол.
Смесь, содержащую (2)-У'-ацетокси-2-(2-бром-5-хлорфенил)ацетимидамид (стадия 2) (56 мг, 0,183 ммоль) и гексахлорэтан (130 мг, 0,550 ммоль) в AcOH (2 мл), короткое время перемешивали и нагревали с использованием микроволнового излучения в течение 1 ч при температуре 100°C. Добавляли следующую порцию гексахлорэтана (43 мг, 0,183 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение еще 1 ч при температуре 100°C. Добавляли толуол (20 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата в изогексане, давала указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета;
ЖХ-МС: Rt 1,20 мин; MS m/z 287,3, 289,3, 291,3 [M+H]+. Метод 2minLowpHv01.
Биологические данные
Соединения по изобретению являются подходящими в качестве ингибиторов ATX и могут быть ис
- 126 035256 следованы в следующих анализах.
Реагенты - LPC (олеоил (18:1)) получали от фирмы Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) и растворяли в метаноле до 20 мм. Amplex Red получали от фирмы Invitrogen Life Technologies (Paisley, UK) и растворяли в ДМСО до 10 мм. Холиноксидазу и пероксидазу хрена (HRP) получали от фирмы Sigma Aldrich (Dorset, UK) и растворяли в HBSS до 20 Ед./мл и 200 Ед./мл соответственно. Все реагенты хранили при температуре -20°C в единичных используемых аликвотах. Все экспериментальные измерения осуществляли в аналитическом буфере, который готовили непосредственно перед использованием (HBSS, 0,01% BSA, по существу, не содержащий жирные кислоты).
Белок - рекомбинантный человеческий ATX получали от фирмы Novartis (Basel, CH) в клеточном препарате эмбриональной почки человека (HEK) и хранили в единичных используемых аликвотах по 26 мг/мл (26 мкм) стоковых растворах, сохраняемых при температуре -80°C.
Метод - все экспериментальные измерения осуществляли на черных 384-луночных полистирольных (небольшого объема, с круглым дном, Corning (3676)) планшетах. Для обнаружения изменений в интенсивности флуоресценции использовали планшетный ридер серий PerkinElmer Envision (Fluorescence Intensity/Absorbance Monochromator) или Tecan Infinite 200 PRO.
Оценка ингибирования ATX - активность ATX определяли путем измерения высвобождаемого холина в реакциях, содержащих ATX (10 нМ), холиноксидазу (0,1 Ед./мл), HRP (100 Ед./мл), амплекс красный (50 мкм) и LPC 18:1 (10 мкм).
Соединения по изобретению были приготовлены в виде 10-точечных серийных разведений из 1 мкм в двух экземплярах и предварительно инкубировали с ATX при температуре 37°С в течение 20 мин, затем добавляли оставшиеся реагенты. Освобожденный холин определяли по изменениям в интенсивности флуоресценции (Xex 530 нм, Xex 590 нм) продукта резурфина при температуре 37°С каждые 2 мин в течение 40-минутного периода. Активность ATX определяли по наклону линейной части кривой процесса, обычно в интервале между 14 и 24 мин.
Анализ данных - данные наклона экспортировали на GraphPad Prism (программное обеспечение Graphpad, San Diego, CA), где данные вставляли в уравнение 1.
Уравнение 1
Y = Низ + (верх-низ)/(1 + 10л((LogIC50-X)*HillSlope))
Значения IC50 определяли по концентрации соединения, которая снижает общую активность на 50% и представляет собой среднее из n>2.
В следующей таблице представлены значения IC50 для соединений по примерам, как определено в вышеуказанном анализе.
- 127 035256
11 | 0, 073 |
12 | 0, 157 |
13 | 2,359 |
14 | 0, 012 |
15 | 0, 062 |
16 | 0, 011 |
17 | 0, 024 |
18 | 0, 037 |
19 | 0, 031 |
20 | 0,163 |
21 | 0,208 |
22 | 0, 026 |
23 | 0, 028 |
23а | 0,0095 |
24 | 0,004 |
25 | 0,0085 |
26 | 0, 031 |
27 | 0, 059 |
28 | 0,0063 |
29 | 0, 032 |
30 | 0, 011 |
30а | 0,0049 |
ЗОЬ | 0, 1 |
31 | 0,0079 |
32 | 0,0035 |
33 | 0, 053 |
34 | 0, 029 |
34а | 0, 018 |
34Ь | 0, 149 |
35 | 0, 924 |
36 | 0, 171 |
37 | 0, 017 |
38 | - |
38а | 0, 02 |
38Ь | 0,41 |
39 | 0, 075 |
40 | 0, 042 |
41 | 0, 654 |
42 | 0,436 |
43 | 2,372 |
44 | 0,535 |
45 | 0, 644 |
46 | 0,204 |
47 | 0,442 |
48 | 0, 07 |
49, 1 | 0, 02 |
49, 2 | 0,477 |
49, 3 | 0, 129 |
49, 4 | 0, 12 |
49, 5 | 0,32 |
49, 6 | 0, 11 |
49, 7 | 0, 151 |
49, 8 | 0,354 |
49, 9 | 0,0059 |
49, 10 | 0, 024 |
49, 11 | 0, 014 |
49, 12 | 0, 049 |
49, 13 | 0, 017 |
49, 14 | 0, 085 |
49, 15 | 0, 127 |
49, 16 | 1,06 |
49, 17 | 0,222 |
49, 18 | 0, 13 |
49, 19 | 0, 176 |
49,20 | 0, 11 |
50а | 0, 07 |
50Ь | 0, 079 |
49,21 | 0, 016 |
128 035256
51 | 0, 077 |
52 | 0, 017 |
53 | 0, 002 |
54 | 0,0089 |
55 | 0, 008 |
56 | 0, 012 |
57 | 0, 008 |
58 | 0, 053 |
59 | 0, 021 |
60 | 0,0088 |
61 | 0, 045 |
62 | 0,0042 |
63 | 0,0055 |
64 | 0, 031 |
65 | 0,0055 |
66 | 0, 006 |
66а | 0,0042 |
6 6b | 0,0046 |
67 | 0,0088 |
68 | 0,0045 |
69 | 0, 002 |
70 | 0,0042 |
71 | 0, 006 |
72 | 0,29 |
73 | 0,0042 |
74 | 0,0055 |
75 | 1,439 |
76 | 0, 073 |
77 | 1,993 |
78 | 1,456 |
79 | 3, 145 |
80 | 0,454 |
81 | 0, 013 |
82 | 0,785 |
83 | 0, 846 |
49, 22 | 0,11 |
49,23 | 0, 078 |
49,24 | 0, 045 |
49,25 | 0,01 |
49,26 | 0,16 |
49, 27 | 0,11 |
49,28 | 0,01 |
49,29 | 0, 078 |
49, 30 | 0, 052 |
84 | 0,0081 |
85 | 0,289 |
86 | 0,0048 |
87 | 0, 019 |
88 | 0, 016 |
89 | 0,0035 |
90 | 0, 049 |
91 | 0,16 |
92 | 0,0036 |
93 | 0,01 |
94 | 0,01 |
95 | 0, 025 |
96 | 0,0083 |
97 | 0, 023 |
98 | 0, 066 |
99 | 0, 025 |
100 | 0,0039 |
101 | 0, 005 |
102 | 0, 053 |
103 | 0,0053 |
104 | 0,0039 |
105 | 0,0066 |
106 | 0, 028 |
107 | 0, 046 |
129 035256
108а | 0, 058 |
108b | 0, 061 |
109 | 0, 016 |
110 | 0,0052 |
111 | 0, 047 |
112 | 0, 014 |
115 | 0, 012 |
114 | 0,0039 |
115a | 0, 018 |
115b | 0, 14 |
116 | 0, 033 |
117 | 0,263 |
118 | 0, 024 |
119 | 0, 047 |
120 | 0,0081 |
121 | 0,0069 |
122 | 0, 058 |
123 | 0,0035 |
124 | 0, 035 |
125 | 0, 11 |
126 | 0, 022 |
127 | 0, 06 |
128 | 0, 028 |
129 | 0, 049 |
130 | 0, 17 |
131 | 0, 023 |
132 | 0, 014 |
133 | 0, 081 |
134 | 0, 012 |
135 | 0,327 |
136 | 0, 032 |
137 | 0,0075 |
138 | 0,0063 |
139 | 0, 067 |
140, 1 | 0,0059 |
140,2 | 0, 064 |
140, 3 | 0,03 |
140, 4 | 0, 043 |
140, 5 | 0, 025 |
140, 6 | 0, 042 |
140, 7 | 0, 042 |
140, 8 | 0,0088 |
140, 9 | 0, 034 |
141 | 0, 011 |
142 | 0, 012 |
143 | 0, 031 |
144 | 0, 014 |
145 | 0, 013 |
146 | 0, 017 |
147 | 0, 013 |
148 | 0,0089 |
149 | 0,0049 |
150 | 0,0069 |
151 | 0,0031 |
152 | 0,0039 |
153 | 0, 002 |
154 | 0,0024 |
155 | 0, 013 |
156 | 0,0053 |
157 | 0,0092 |
130 -
Claims (12)
1. Соединение формулы (Ia)
Да) или его фармацевтически приемлемая соль, где A выбран из группы, состоящей из
R1 выбран из группы, состоящей из H и C1.4алкила;
R2 представляет собой галоген, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3 или CN;
Y выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -O-CH2- и -CH2-O-;
A' представляет собой CR6;
R6 выбран из H и OH;
Z представляет собой -(CR7aR7b)m-;
R7a и R7b независимо выбраны из H и OH;
m выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
E выбран из группы, состоящей из (i) 5- или 6-членного гетероарила, который содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(ii) фенила, который является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(iii) 9-10-членной конденсированной бициклической кольцевой системы, содержащей от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
(iv) 5- или 6-членного гетероциклила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и указанный гетероциклил является незамещенным или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
X независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, 6^3™^ C1-4галогеналкила, -(CRXaRXb)q-C3-6циклоалкила, галогена, -(CRXaRXb)q-фенила, оксо, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)qC(=O)ORXc и -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
RXa и RXb независимо выбраны из группы, состоящей из H, OH, C1-4алкила и О^анкокси;
RXc, RXd и RXe независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-4алкила и -(CRXaRXb)q1-5- или 6членного гетероарила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; или
RXd и RXe вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; и q и q1 выбраны из группы, состоящей из 0 и 1.
2. Соединение по п.1 формулы (Ia)
На) или его фармацевтически приемлемая соль, где A выбран из группы, состоящей из
- 131 035256
R1 R1
R1 выбран из группы, состоящей из H и С1_4алкила;
R2 представляет собой галоген, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3 или CN;
Y выбран из группы, состоящей из -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-;
A' представляет собой CR6;
R6 выбран из H и OH;
Z представляет собой -(CR7aR7b)m-;
R7a и R7b независимо выбраны из H и OH;
m выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
E выбран из группы, состоящей из (i) оксадиазолила;
(ii) пиразолила;
(iii) оксазолила;
(iv) изоксазолила;
(v) пиридинила;
(vi) тиазолила;
(vii) триазолила;
(viii) пиримидинила;
(ix) тетразолила;
(x) пиразинила и (xi) фуранила;
где каждое кольцо является незамещенным или замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, представленной X;
X независимо выбран из группы, состоящей из ^^алкила, C1-4алкокси, ^^галогеналкила, -^^Х-Сщиклоалкила, галогена, -^^^-фенила, оксо, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)qC(=O)ORXc и -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe;
RXa и RXb независимо выбраны из группы, состоящей из H, OH, ^^алкила и C1-4алкокси;
RXc, RXd и RXe независимо выбраны из группы, состоящей из H, ^^алкила и -(CRXaRXb)q1-5- или 6членного гетероарила, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; или
RXd и RXe вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S;
q и q1 выбраны из группы, состоящей из 0 и 1.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (E)-1-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4-(морфолин-4-карбо- 132 035256 нил)-1Н-пиразол-1 -ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она;
(Е)-1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4ил)метил)-Ы,М-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-1 -ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-гидрокси-4-((4-(трифторметил)-1Hпиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) этил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил) фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метилоксазол-2-ил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) пропил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-метилоксазол-4-ил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метилоксазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-этил 1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-((1-(3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)акрилоил)-4-гидроксипиперидин-4ил)метил) -Ш-пиразол-4 -карбоновой кислоты;
1 -(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2-((5-метил-2H-теΊразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенокси)этанона;
(E)-1-(4-(3 -метил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-фтор-2-((5-метил-2H-теΊразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
4-хлор-2-((5-метил-2H-теΊразол-2-ил)метил)бензил 4-(5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 карбоксилата;
4-хлор-2-((5-метил-2H-теΊразол-2-ил)метил)бензил 4-(5-метилоксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
(E)-1-(4-((1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил) фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-
2- ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-
3- ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметокси)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-(дифторметил)-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксади- 133 035256 азол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-1-(4-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(гидрокси-(4-метилтиазол-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(4-метил-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3 -(2-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1 -(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(2-((2H-теΊразол-2-ил)метил)-4-хлорфенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-3-(4-хлор-2-((4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2H-тетразол-2ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-4-(3-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-оксопроп-1-енил)-3-((5-метил2H-теΊразол-2-ил)метил)бензонитрила;
(E)-3-(4-метокси-2-((5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(E)-1-(4-(5-циклопропил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-1-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-1-(4-(5-циклобутил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил) метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(пиперидин-1-илметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(морфолинометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
(Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-((5-(морфолинометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и (Е)-3-(4-хлор-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)фенил)-1-(4-(5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2 -ен-1 -она;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение, которое представляет собой (Е)-1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение, которое представляет собой (Е)-1-(4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1ил)-3-(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение, которое представляет собой 1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3(2-((5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(трифторметил)фенил)пропан-1-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении аутотак-
- 134 035256 сина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Лекарственное средство для лечения фиброза, представляющее собой соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 при производстве лекарственного средства для лечения фиброза.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения фиброза.
11. Способ лечения фиброза, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6.
12. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения идиопатического легочного фиброза.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13177061 | 2013-07-18 | ||
PCT/IB2014/063143 WO2015008230A1 (en) | 2013-07-18 | 2014-07-16 | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201690246A1 EA201690246A1 (ru) | 2016-06-30 |
EA035256B1 true EA035256B1 (ru) | 2020-05-21 |
Family
ID=48793121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201690246A EA035256B1 (ru) | 2013-07-18 | 2014-07-16 | Ингибиторы аутотаксинов, содержащие гетероарил-бензил-амидное ядро |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9763957B2 (ru) |
EP (1) | EP3022202B1 (ru) |
JP (1) | JP6424219B2 (ru) |
KR (1) | KR20160033726A (ru) |
CN (1) | CN105555783B (ru) |
AP (1) | AP2016009020A0 (ru) |
AU (1) | AU2014291711B2 (ru) |
BR (1) | BR112016000779A8 (ru) |
CA (1) | CA2918284A1 (ru) |
CL (1) | CL2016000117A1 (ru) |
CR (1) | CR20160033A (ru) |
CU (1) | CU24355B1 (ru) |
EA (1) | EA035256B1 (ru) |
ES (1) | ES2742077T3 (ru) |
HK (1) | HK1219483A1 (ru) |
IL (1) | IL243595A0 (ru) |
MA (1) | MA38837B1 (ru) |
MX (1) | MX368059B (ru) |
PE (1) | PE20160521A1 (ru) |
PH (1) | PH12016500094A1 (ru) |
PL (1) | PL3022202T3 (ru) |
PT (1) | PT3022202T (ru) |
SG (1) | SG11201600241RA (ru) |
TN (1) | TN2016000022A1 (ru) |
WO (1) | WO2015008230A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT2861566T (lt) | 2012-06-13 | 2017-02-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nauji diazaspirocikloalkanai ir azaspirocikloalkanai |
CA2878442A1 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
MA38837B1 (fr) * | 2013-07-18 | 2018-10-31 | Novartis Ag | Inhibiteurs de l'autotaxine contenant un noyau à cycle benzyle-amide cyclique hétéroaromatique |
SI3074400T1 (en) | 2013-11-26 | 2018-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Octahydro-cyclobut (1,2-c, 3,4-cy) dipyrrole derivatives as autoantaxine inhibitors |
CN106029667B (zh) | 2014-03-26 | 2019-08-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物 |
UA118582C2 (uk) | 2014-03-26 | 2019-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Біциклічні сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atx) і лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
KR20160133004A (ko) | 2014-04-04 | 2016-11-21 | 엑스-알엑스, 인크. | 오토탁신의 치환된 스피로시클릭 억제제 |
EA201791643A1 (ru) | 2015-01-20 | 2017-11-30 | Новартис Аг | Средства визуализации для пэт |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
WO2016197009A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
MX2020004504A (es) * | 2015-09-04 | 2021-11-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
MX2017015034A (es) | 2015-09-24 | 2018-04-13 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca). |
JP6846414B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Atx阻害剤としての二環式化合物 |
BR112018006080A2 (pt) | 2015-09-24 | 2018-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
GB201617758D0 (en) * | 2016-10-20 | 2016-12-07 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018167001A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
CN110382484B (zh) | 2017-03-16 | 2022-12-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004009533A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
WO2004009588A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic piperidine derivatives as antagonists of the ccr1 chemokine receptor |
WO2004063169A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Astellas Pharma Inc. | Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors |
WO2009046804A1 (de) * | 2007-10-05 | 2009-04-16 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1016489B (it) | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
GB2041363B (en) | 1979-01-19 | 1982-10-06 | Pfizer Ltd | N-benzyl-imidazoles |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
US6051397A (en) | 1993-11-16 | 2000-04-18 | Max Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | DNA encoding MCK-10, a novel receptor tyrosine kinase |
CA2392466C (en) | 1995-12-07 | 2004-05-04 | Jago Research Ag | Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder |
EA001016B1 (ru) | 1996-01-03 | 2000-08-28 | Глаксо Груп Лимитед | Ингаляционное устройство |
CA2245799C (en) | 1996-02-21 | 2006-03-21 | Schering Corporation | Powdered medication inhaler |
US6207665B1 (en) | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
ZA987385B (en) | 1997-08-19 | 2000-04-18 | Lilly Co Eli | Growth hormone secretagogues. |
ZA987383B (en) | 1997-08-19 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues. |
GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
SE9902765D0 (sv) | 1999-07-21 | 1999-07-21 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
US7069929B2 (en) | 2000-02-01 | 2006-07-04 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
EP1446110A2 (en) | 2001-10-16 | 2004-08-18 | Structural Bioinformatics Inc. | Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases |
WO2004078163A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
ES2201907B1 (es) | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
JP2006096662A (ja) | 2002-09-18 | 2006-04-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規6−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
JP2004107299A (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Japan Energy Corp | 新規1−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
GB0224917D0 (en) | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040167188A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Zhili Xin | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof |
US7169797B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-01-30 | Abbott Laboratories | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
EP2385040A1 (en) | 2003-03-14 | 2011-11-09 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
WO2005018642A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat myocarditis |
GB2407042B (en) | 2003-10-17 | 2007-10-24 | Vectura Ltd | Inhaler |
AU2005212290A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat multiple myeloma |
MXPA06009515A (es) | 2004-02-24 | 2007-03-26 | Microdose Technologies Inc | Metodo y aparato para el suministro de medicamentos a base de un chorro sintetico. |
KR20070033961A (ko) | 2004-02-24 | 2007-03-27 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 자궁내막증의 치료를 위한 피페라진 유도체 |
GB0409236D0 (en) | 2004-04-26 | 2004-05-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0413960D0 (en) | 2004-06-22 | 2004-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
US20060167044A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-07-27 | Arnaiz Damian O | Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
WO2006078941A2 (en) | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof |
US20090264650A1 (en) | 2005-03-31 | 2009-10-22 | Nobuo Cho | Prophylactic/Therapeutic Agent for Diabetes |
WO2007073432A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-06-28 | Chemocentryx, Inc. | Piperidine derivatives and methods of use |
NZ576637A (en) | 2006-10-25 | 2012-05-25 | Novartis Ag | Powder dispersion apparatus with and mediciment receptacles that are cut open using an elliptical arc shaped knife blade oriented to yaw between 4 and 12 degrees |
WO2008144933A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Université de Montréal | Cinnamoyl inhibitors of transglutaminase |
WO2009117112A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Novartis Ag | Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, components that can be used on the apparatus and other devices, and various active agents |
EP2626072B1 (en) | 2009-04-02 | 2019-12-04 | Merck Patent GmbH | Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors |
KR20120027192A (ko) | 2009-04-02 | 2012-03-21 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 오토탁신 저해제로서의 헤테로시클릭 화합물 |
AU2011291614B2 (en) | 2010-08-20 | 2016-05-26 | Allergan, Inc. | Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response |
US8987271B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-03-24 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease |
CA2833961A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | David F. Woodward | Fatty acid amide hydrolase inhibitors for treating pain |
US9428490B2 (en) | 2011-07-29 | 2016-08-30 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
MA38837B1 (fr) * | 2013-07-18 | 2018-10-31 | Novartis Ag | Inhibiteurs de l'autotaxine contenant un noyau à cycle benzyle-amide cyclique hétéroaromatique |
EP3022201A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Novartis AG | Autotaxin inhibitors |
-
2014
- 2014-07-16 MA MA38837A patent/MA38837B1/fr unknown
- 2014-07-16 US US14/906,161 patent/US9763957B2/en active Active
- 2014-07-16 EP EP14766806.5A patent/EP3022202B1/en active Active
- 2014-07-16 WO PCT/IB2014/063143 patent/WO2015008230A1/en active Application Filing
- 2014-07-16 TN TN2016000022A patent/TN2016000022A1/en unknown
- 2014-07-16 AU AU2014291711A patent/AU2014291711B2/en not_active Ceased
- 2014-07-16 EA EA201690246A patent/EA035256B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-16 CA CA2918284A patent/CA2918284A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-16 PE PE2016000080A patent/PE20160521A1/es unknown
- 2014-07-16 CN CN201480051343.9A patent/CN105555783B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-16 BR BR112016000779A patent/BR112016000779A8/pt active Search and Examination
- 2014-07-16 PT PT14766806T patent/PT3022202T/pt unknown
- 2014-07-16 CU CUP2016000007A patent/CU24355B1/es unknown
- 2014-07-16 MX MX2016000735A patent/MX368059B/es active IP Right Grant
- 2014-07-16 PL PL14766806T patent/PL3022202T3/pl unknown
- 2014-07-16 JP JP2016526741A patent/JP6424219B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-16 ES ES14766806T patent/ES2742077T3/es active Active
- 2014-07-16 AP AP2016009020A patent/AP2016009020A0/en unknown
- 2014-07-16 KR KR1020167003766A patent/KR20160033726A/ko active IP Right Grant
- 2014-07-16 SG SG11201600241RA patent/SG11201600241RA/en unknown
-
2016
- 2016-01-13 IL IL243595A patent/IL243595A0/en unknown
- 2016-01-14 PH PH12016500094A patent/PH12016500094A1/en unknown
- 2016-01-15 CL CL2016000117A patent/CL2016000117A1/es unknown
- 2016-01-18 CR CR20160033A patent/CR20160033A/es unknown
- 2016-06-28 HK HK16107547.5A patent/HK1219483A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-09 US US15/673,155 patent/US10183025B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004009588A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic piperidine derivatives as antagonists of the ccr1 chemokine receptor |
WO2004009533A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
WO2004063169A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Astellas Pharma Inc. | Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors |
WO2009046804A1 (de) * | 2007-10-05 | 2009-04-16 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10183025B2 (en) | Autotaxin inhibitors | |
EP2308869B1 (en) | Azole compound | |
JP6433505B2 (ja) | オレキシン受容体アンタゴニストとしての1,2−置換シクロペンタン | |
JP5837482B2 (ja) | ピラゾールオキサジアゾール誘導体 | |
JP5451633B2 (ja) | トリアゾールオキサジアゾール誘導体 | |
JP7106623B2 (ja) | 核内受容体に対して活性の化合物 | |
JPWO2012036278A1 (ja) | グリシントランスポーター阻害物質 | |
US11530213B2 (en) | Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia | |
JP6476175B2 (ja) | ジアリールアルキルアミンrev−erbアンタゴニストおよびそれらの医薬品としての使用 | |
JP2016537324A (ja) | シクロペンチルベンズアミド誘導体及びそれらの精神障害及び認知障害の治療への使用 | |
US20230331700A1 (en) | Compound having cyclic structure | |
US20160168119A1 (en) | Autotaxin inhibitors | |
JP6396438B2 (ja) | トリアゾール化合物およびガンマセクレターゼモジュレーターとしてのその使用 | |
EA044762B1 (ru) | Фенилтриазольный ингибитор белок-белковых взаимодействий mll1-wdr5 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |