FI93356B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

93356

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklis-ten yhdisteiden valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien te-5 rapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden stereoisomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10 ^^s^het-R4 r2-u R1 15 jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, het tarkoittaa tetratsolyyliä, triatsolyyliä, oksatsolyyliä, ti-atsolyyliä, oksatsolinyyliä tai pyratsolyyliä, R1 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä; 20 R2 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä; R4 tarkoittaa vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkenyy-liä, alempaa alkynyyliä, alempaa alkyylitioa tai alempaa alkyylioksia; sillä edellytyksellä että, R1 ja R2 eivät tarkoita vetyä 25 kun het tarkoittaa pyratsolyyliä ja katkoviiva ei tarkoita sidosta.

AcCh:n tiedetään olevan hermoärsykkeen siirtäjä perifeerisessä samoin kuin keskushermostojärjestelmässä (CNS = Central nervous system). AcCh:n heikentyneen toi-30 minnan CNS:ssä, mahdollisesti tuloksena AcCh:ta hermoär-.... sykkeen siirtäjänä käyttävien neuronien degeneroitumises- • l : · ta, uskotaan olevan riippuvuussuhteessa erilaisten sai rauksien, kuten Alzheimer'in taudin ja Down'in oireyhtymän etiologiaan [R.M. Marchbanks, J. Neurochem. 39 (1982) 35 9 - 15; R.D. Terry ja P. Davies, Ann. Rev. Neurosci., 3 • h l 2 93356 (1980) 77; N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C.T.

Smith, D. Neary, D.J. Thomas ja A.N. Davidson, J. Neuro-chem., 40 (1983) 503 - 509; E. Roberts, Ann. New York Acad. Sei (F. Marott Sinex ja C. R. Merril, toimittajat), 5 396 (1982) 165 - 178]. Sitäpaitsi vanhuuden tylsistymi nen, joka saattaa liittyä vanhentumiseen, näyttää jollakin tavalla olevan riippuvuussuhteessa heikentyneeseen AcCh:n aktiviteettiin CNSrssä, ja samoin heikentyneet oppimis- ja muistitoiminnat on yhdistetty sentraalisen 10 AcCh-järjestelmän heikentyneisiin toimintoihin [P.S.

Anderson ja D. Haubrich, Ann Rep. Med. Chem., 16 (1981) 51 - 60].

Lääkkeiden jotka joko suurentavat AcCh:n tasoa sal-paamalla ärsykkeen siirtäjän entsymaattisen hajoamisen tai 15 stimuloivat suoraan AcCh-reseptoria, AcCh-agonistien antamisen, on todettu parantavan vaihtelevissa määrissä tajunnan sisältöön liittyviä toimintahäiriöitä, joita on todettu potilaissa, joita vaivaa Alzheimer-tyyppinen vanhuuden tylsistyminen [Christie et ai., Br. J. Psych. 138 (1981) 20 138 - 146; Harbaugh et ai., Neurosurgery 15 (1984) 514 - 518; Beller et ai., Psychopharraacol. 87 (1985) 147 - 151; Schwarts ja Kohlstaedt, Life Sei. 38 (1986) 1021 - 1028; Summers et ai., N. Engl. J. Med. 315 (1986) 1241 - 1245]. Yhdisteet, jotka kykenevät aktivoimaan AcCh-reseptoreita, . 25 ovat tämän vuoksi ensiarvoisen kiinnostavia. Tunnetuimmat -»· ♦

AcCh-agonistit, itse AcCh mukaanluettuna, sisältävät kuitenkin kvaternäärisiä ammoniumryhmiä ja tämän johdosta nämä yhdisteet eivät tunkeudu aineen perifeerisen antamisen jälkeen helposti veri-aivoesteen (BBB = blood-brain bar-30 rier) läpi. Tämän seurauksena tällaiset yhdisteet eivät saavuta AcCh-reseptoreita CNS:ssä, vaan aktivoivat miltei • ♦ yksinomaan perifeerisiä AcCh-reseptoreita, joilla ei ole mitään tekemistä edellä mainittujen sairauksien kanssa, aiheuttamalla erilaisia ei-toivottuja vaikutuksia.

35 Arekoliini (metyyli-1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro- pyridiini-3-karboksylaatti) on AcCh-agonisti, joka ei si- • « ·« .

ti 3 93356 säilä kvaternääristä ammoniumryhmää. Arekoliini on terti-äärlnen amiini ja arekoliini kykenee tunkeutumaan BBB:n läpi aineen perifeerisen antamisen jälkeen. Arekoliinin esteriryhmä hydrolysoituu kuitenkin hyvin nopeasti in vi-5 vo ja arekoliinilla on hyvin heikot ja usein vähäpätöiset sentraaliset vaikutukset aineen perifeerisen antamisen j älkeen.

Esillä olevan keksinnön mukaan on nyt yllättäen keksitty, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on 10 hyvin voimakas AcCh-agonistiaktiviteetti. 5-renkaiset he-terosykliset ryhmät voidaan katsoa bioisosteerisiksi are-koliinissa olevan esteriryhmän kanssa, mutta päinvastoin kuin esteriryhmä ne ovat stabiileja hydrolyysiä vastaan. Uudet yhdisteet tunkeutuvat sitä paitsi helposti veri-ai-15 voesteen läpi niiden perifeerisen antamisen jälkeen.

Uusilla yhdisteillä on suuri affiniteetti sentraalisiin kolinergisiin reseptoreihin, kuten on mitattu yhdisteiden kykynä syrjäyttää tritiumilla käsitelty okso-tremoriini-M rotan aivohomogenaateista. Yhdisteillä on 20 myös suuri affiniteetti sentraalisiin muskariini-M-l-re-septoreihin, kuten on osoitettu niiden kyvyn avulla syrjäyttää tritiumilla käsitelty pirentsepiini rotan aivohomogenaateista .

Yhdisteiden voimakas sentralinen aktiviteetti in 25 vivo voidaan osoittaa yhdisteiden kyvyn avulla indusoida •« t hypotermiaa hiirissä tai estää isoniatsidilla aiheutetut kouristukset hiirissä. On kuitenkin mainittava, että yhdisteet, joilla on suuri selektiivisyys M-1-reseptoreihin nähden, ovat ilman aktiviteettia hypotermiakokeessa.

30 Verrattuna voimakkaaseen sentraaliseen aktiviteet- ...; tiin ne osoittavat vain vähäisiä periferaalisia sivuvai- r 1 kutuksia.

Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on hyvin alhainen myrkyllisyys käytettäessä niitä terapeuttisesti tehokkai-35 na annoksina.

4 93356 * k Tämä keksintö käsittää myös kaavan I mkaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka on muodostettu ei-myrkyllisten orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaisia suoloja valmistetaan hel-5 posti tällä alalla tunnettujen menetelmien mukaan.

Emäs reagoitetaan joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristämällä suola väkevöimällä ja jäähdyttämällä tai ylimäärin 10 käytetyn hapon kanssa veden kanssa sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, jolloin toivottu suola erottuu suoraan. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat sellaiset, jotka on muodostettu käyttämällä maleiini-, fumaari-, bentsoe-, 15 askorbiini-, emboni-, meripihka-, oksaali-, bismetyleeni-salisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagii-ni-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-ami-20 nobentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliini-etikkahappoja samoin kuin 8-halogeeniteofylliinejä, esimerkiksi 8-bromi-teofylliiniä. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat ne, jotka on valmistettu käyttämällä kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamii-. 25 ni-, fosfori- ja typpihappoja. Näitä suoloja voidaan luonnollisestikin valmistaa myös klassisella menetelmällä, jossa tapahtuu sopivien suolojen kaksoishajaantuminen, mikä menetelmä on tällä alalla hyvin tunnettu.

Esillä olevassa yhteydessä termi "alempi alkyyli" 30 tarkoittaa C^-alkyyliä, joka voi olla suora tai haarau-tunut, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, ’ butyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä tai heksyyliä. Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa edullisesti C1.4-alkyyliä, joka voi olla suora tai haarautunut, kuten metyyliä, etyy-35 liä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä tai tert.-butyy- ·· ·.

5 93356 liä. Termi "alempi alkenyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta C2_6-alkyyliryhmää, joka sisältää kaksoissidok-sen, kuten 2-propenyyliä, 2-butenyyliä, 2-pentenyyliä, 2-heksenyyliä, 2-metyyli-2-propenyyliä tai 2-metyyli-2-bu-5 tenyyliä. Termi "alempi alkadienyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta C3.6-alkyyliryhmää, joka sisältää kaksi kaksoissidosta, kuten allenyyliä, 1,2-, 1,3- tai 2,3-bu-tadienyyliä, 1,2-, 1,3- tai 2,4-pentadienyyliä, tai 2-me-tyyli-2,4-pentadienyyliä. Termi "alempi alkynyyli" tar-10 koittaa suoraa tai haarautunutta C2_6-alkyyliryhmää, joka sisältää kolmoissidoksen, kuten 2-propynyyliä, 2-butynyy-liä, 2-pentynyyliä, 2-heksynyyliä tai 4-metyyli-2-penty-nyyliä. Siinä tapauksessa, että fenyyliryhmä on substi-tuoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla 15 alkoksilla, ne voivat olla mono-, di- tai trisubstituoi-tuja, ja jos ne ovat di- tai trisubstituoituja, substi-tuentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia. Termi "alempi alkoksi" tarkoittaa oksia, johon on liittynyt alempi alkyyliryhmä. Edullisia ryhmiä ovat metoksi ja 20 etoksi.

Erityisiä esimerkkejä ryhmästä "het" ovat oksatso-li, tiatsoli, pyratsoli, 1,2,3- ja 1,2,4-triatsoli, ja tetratsoli ja edullisimmin oksatsoli, tiatsoli, 1,2,3- « triatsoli ja tetratsoli.

25 R1 ja R2 ovat vastaavasti edullisimmin vety tai metyyli. R4 on vastaavasti edullisimmin vety, metyyli, 2-propynyyli, metoksi tai metyylitio.

Keksinnölle on tunnusomaista, että a) hydrolysoidaan tai hydrogenolysoidaan kaavan II 30 mukainen yhdiste « « k « het-R4 r2-Ct 35 N ^ R8 • l t 6 93356 jossa het, R2 ja R4 on määritelty edellä ja R8 tarkoittaa helposti lohkaistavissa olevaa aminosuojaryhmää, tai b) pelkistetään kaavan lii mukainen yhdiste 5 het-R4

«HO

^n^+,a- R9 10 jossa het, R2 ja R4 on määritelty edellä ja R9 tarkoittaa samaa kuin R1, paitsi vetyä, ja A tarkoittaa epäorgaanisen hapon vastaavaa emästä, pelkistävällä aineella, tai c) käsitellään kaavan VI mukainen yhdiste CO-R10 20 jossa het, R2 Ja R4 on määritelty edellä ja R10 tarkoittaa vetyä, alempaa alkyyliä tai alempaa alkyylioksia, pelkistävällä aineella; tai d) hydrogenoidaan katalyyttisesti kaavan VII tai VIII mukainen yhdiste R1 il 30 jossa het, R1, R2, R4 ja A on määritelty edellä, minkä jäl-·;· keen kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoaddi-tiosuolana, ja mikäli halutaan eristetään erilliset ste-reoisomeerit.

35 Erityisiä esimerkkejä symbolista R8 kaavassa II

ovat seuraavat: metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, f i 7 93356 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, 4-kloo-ribentsyylioksikarbonyyli, 4-metoksibentsyyli, bentsyyli-trityyli, formyyli tai asetyyli.

5 Esimerkkeinä konjugaattiemäksestä A voidaan maini ta kloridi, bromidi, jodidi ja sulfaatti.

Esimerkkeinä poistuvasta ryhmästä X voidaan mainita kloridi, bromidi, jodidi tai näiden kaltaiset.

Menetelmässä a) suoritetaan hydrolyysi happamissa 10 tai emäksisissä olosuhteissa liuottimessa, edullisesti vedessä, eetterissä, etyyliasetaatissa, etikkahapossa tai alkoholissa. Edullisia happoja ovat kloorivetyhappo, bro-mivetyhappo tai trifluorietikkahappo; edullisia emäksiä ovat natrium- tai kaliumhydroksidi ja kalium-tert-buty-15 laatti. Hydraus voidaan suorittaa hyvin tunnetulla tavalla paineissa, jotka ovat välillä 1-150 ilmakehää, lämpötiloissa, jotka ovat välillä 20 - 150 °C, 1-72 tunnin ajan.

Menetelmässä b) voi pelkistävä aine olla natrium-20 boorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, litiumalumiini- hydridi tai näiden kaltainen. Reaktio metalliboorihydri-din kanssa suoritetaan normaalisti alkoholissa, joka sisältää 0 - 50 % vettä, lämpötiloissa, jotka ovat -10 °C:n ja seoksen kiehumispisteen välillä. Käytettäessä litium-25 alumiinihydridiä ovat edullisia liuottimia dietyylieette- • · ri, tetrahydrofuraani ja näiden seokset lämpötilojen ollessa 0 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Käytettäessä muurahaishappoa pelkistävänä aineena, kuumennetaan kaliumformiaattia, muurahaishappoa ja kaavan III mu-30 kaista yhdistettä palautustislausolosuhteissa 1-6 tun- ,V‘ tia.

• ,

Menetelmässä c) reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, esim. alkoholissa, dikloorimetaanissa, DMF:ssä tai näiden seoksessa, jolloin liuotin sisältää 35 0 - 50 % vettä, emäksen, esim. metallihydroksidin, kva- ternäärisen amiinin, metallikarbonaatin tai -alkoholaatin k 8 93356 läsnäollessa. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat 0 °C:n ja liuoksen kiehumispisteen välillä.

Reaktio-olosuhteet menetelmälle d) ovat samat kuin menetelmälle b) on määritelty. Erityisen merkittävä on hy-5 vin tunnettu Eschweiler-Clarke-metylointi.

Keksintöä voidaan valaista seuraavien esimerkkien avulla, jotka eivät ole tarkoitetut keksintöä rajoittaviksi.

Esimerkki 1 10 3-syano-l-metyylipyridiniumjodidi (2)

Seosta, jossa oli 3-syanopyridiiniä (1) (104 g, 1 mol) ja metyylijodidia (150 g, 1,06 mol) asetonissa (500 ml), hämmennettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin metyylijodidia (20 g, 0,14 mol) ja 15 reaktioseosta hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa.

Seos suodatettiin ja kiinteä tuote pestiin asetonilla (100 ml) ja sen jälkeen perusteellisesti eetterillä. Kuivauksen jälkeen saatiin 199 g (0,81 mol, 81 %) otsikko-yhdistettä, sp. 145 - 150 °C. y- 20 Esimerkki 2 ^ 3-syano-l-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini (3)

Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 2 (133 g, 0,54 mol) seoksessa, jossa oli metanolia (1000 ml) ja vettä (200 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (41 g, 25 1,08 mol) annoksittain alle 28 °C:n lämpötiloissa. Lisäyk- • c sen jälkeen seosta hämmennettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Enin osa metanolista tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (200 ml) ja seos uutettiin 3 kertaa eetterillä (300 ml).

30 Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kertaalleen vedellä .·:* ja uutettiin 3 kertaa 4 M kloorivetyhapolla (300 ml). Vär- jäytyneitä vesifaaseja pidettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja pH säädettiin sen jälkeen arvoon 14. Seos uutettiin 3 kertaa eetterillä (250 ml), ja yhdistetyt or-35 gaaniset faasit erotettiin kiinteistä sivutuotteista. Orgaaninen faasi pestiin neljällä erällä kyllästettyä nat- il.

9 93356 riumkloridiliuosta (200 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin. Tällöin saatiin 17,4 g (0,143 mol, 26 %) raakaa öljymäistä otsikkoyhdistettä, joka oli riittävän puhdasta XHNMR-spektrin mukaan.

5 Esimerkki 3

Etyyli-3-syano-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridiini-5-kar-boksylaatti (4)

Seosta, jossa oli yhdistettä 3 (23,9 g, 0,2 mol), etyyliklooriformiaattia (25 g, 0,23 mol) ja kaliumkarbo-10 naattia (30 g, 0,22 mol) 1,1,1-trikloorietaanissa (200 ml), kuumennettiin palautustislausolosuhteissa yön yli.

Seos suodatettiin ja orgaaninen faasi pestiin 3 kertaa 4 M kloorivetyhapolla (100 ml) ja sen jälkeen kah-15 desti kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin liuoksella (100 ml). Kuivaaminen magnesiumsulfaatin avulla ja liuottimen haihdutus tyhjössä antoi 14,8 g (0,08 mol, 41 %) öljymäistä yhdistettä 4, Joka oli homogeenista 1HNMR-spekt-rin mukaan.

20 Esimerkki 4 5-( 1-karboksietyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pyridyy-li)tetratsoli (5)

Seosta, jossa oli yhdistettä 4 (14,3 g, 0,079 mol), alumiinikloridia (11 g, 0,083 mol) ja natriumatsidia 25 (23,8 g, 0,37 mol) tetrahydrofuraanissa, kuumennettiin • · r palautustislausolosuhteissa typpikaasun alaisena yön yli. Kylmää 6 M kloorivetyhappoa (150 ml) lisättiin 20 °C:ssa. Seos uutettiin 3 kertaa eetterillä (100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 3 kertaa kyllästetyllä natrium-30 kloridiliuoksella (50 ml). Kuivaaminen magnesiumsulfaatin .· avulla ja haihdutus tyhjössä antoi 12,7 g raakaa tuotetta, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 8 g yhdistettä 5 (0,036 mol, 45 %), sp. 113 - 116 °C.

10 93356

Esimerkki 5 2-metyyli-5- (1-karboksietyyli-l, 2,5,6-tetrahydro- 3-pyridyyli)-2H-tetratsoli (6) ja 1-metyyli-5-(1-karboksietyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-5 3-pyridyyli)-lH-tetratsoli (7)

Seosta, jossa oli yhdistettä 5 (7,0 g, 0,031 mol), natriumhydroksidia (1,5 g, 0,038 mol), metyylijodidia (6,0 g, 0,042 mol), vettä (15 ml) ja asetonia (60 ml), kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 4 tuntia. Seos 10 suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin eetteriin (100 ml) ja liuos pestiin kertaalleen vedellä (50 ml) ja sen jälkeen 3 kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, 15 jolloin jäljelle jäi 8,3 g öljymäistä tuotetta, joka sisälsi yhdisteitä 6 ja 7 suhteessa 2:1, kuten pääteltiin ^NMR-spektristä.

Tuoteseos lisättiin piihappogeelipylvääseen.

Eluointi etyyliasetaatti/heptaani (1:3)-seoksella antoi 20 3,8 g yhdistettä 6 (0,016 mol, 52 %), joka kiteytyi spon taanisti, sp. 92 - 94 °C. Jatkoeluointi etyyliasetaatilla antoi 1,8 g yhdistettä 7 (0,0076 mol, 24 %), joka kiteytyi spontaanisti, sp. 85 - 90 °C.

Näiden kahden isomeerin rakenteellinen määrittely 25 perustui 1HNMR-tietoihin, koska on osoitettu (A.K. S0rensen ja N.A. Klitgaard, Acta Chem. Scand., 26 (1972), 541 -548), että niiden metyyliryhmien protonien signaalit, jotka ryhmät ovat liittyneet suoraan tetratsolirenkaassa olevaan typpiatomiin, esiintyvät korkeammalla kentällä kysy-30 myksen ollessa 1-isomeereistä verrattuna 2-isomeereillä .. saatuihin.

t ' • · CH3-N-siirtymä yhdisteellä 6 oli 4,3 miljoonasosaa ja CH3-N-siirtymä yhdisteellä 7 oli 4,1 miljoonasosaa.

[ 11 93356

Esimerkki 6 2-metyyli-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli, hydrobromldi (8)

Seosta, jossa oli yhdistettä 6 (2,2 g, 0,0093 mol) 5 ja 30-%:ista bromivedyn etikkahappoliuosta (50 ml), hämmennettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa. Keltainen liuos haihdutettiin tyhjössä ja etanolia haihdutettiin 3 kertaa (50 ml). Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Tällöin saatiin 1,5 g (0,0064 mol, 69 %) otsikkoyhdis-10 tettä, sp. 203 - 205 °C. Analyysi: (C7H12BrN5) C, H, N.

Esimerkki 7 l-metyyli-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli, fumaraatti (9)

Seosta, jossa oli yhdistettä 7 (1,8 g, 0,0076 mol) 15 ja 30-%:ista bromivedyn etikkahappoliuosta (30 ml), hämmennettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin sen jälkeen tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja vesiliuos uutettiin 2 kertaa eetterillä (25 ml). Vesiliuos tehtiin emäksiseksi 28-%:isella nat-20 riumhydroksidilla ja uutettiin sen jälkeen 3 kertaa di-kloorimetaanilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 4 kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (25 ml). Kuivaaminen magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutus tyhjössä antoi 0,60 g öljymäistä yhdistettä, joka 25 liuotettiin asetoniin (20 ml) ja käsiteltiin fumaarihapol-

·· I

la happamaan reaktioon asti. Kiteinen yhdiste 9 erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,66 g tuotetta (0,0023 mol, 31 %), sp. 170 - 173 °C. Analyysi: (021Η15Ν504) C, H, N.

30 Esimerkki 8 .·: 2-metyyli-5-( 1-metyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pyri- dyyli)-2H-tetratsoli (10)

Liuosta, joka sisälsi yhdistettä 8 (0,70 g, 0,0028 mol) seoksessa, jossa oli muurahaishappoa (20 ml) 35 ja 35-%:ista formaldehydiä (7 ml), kuumennettiin palautus-

L

12 93356 tlslausolosuhtelssa yön yli. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin seokseen, jossa oli eetteriä (20 ml) ja 28-%:ista natriumhydroksidia (20 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin 3 kertaa dikloorimetaanilla 5 (20 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 4 kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (20 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,60 g raakaa yhdistettä 10. Kiteyttäminen eetteri/kevytpetroli-seoksesta antoi 10 0,37 g (0,0021 mol, 74 %) otsikkoyhdistettä, sp. 86 - 87 °C. Analyysi: (C8H13N5) C, H, N.

Esimerkki 9 2-metyyli-5-(3-pyridyyli)-2H-tetratsoli (12)

Seosta, jossa oli 5-(3-pyridyyli)-tetratsolia (11) 15 [J.M. McManus ja R.M. Herbst, J. Am. Chem. Soc., 24 (1959) 1462-1464] (10 g, 0,068 mol), natriumhydroksidia (2,73 g, 0,068 mol) ja metyylijodidia (14,5 g, 0,1 mol) etanolissa (100 ml), hämmennettiin 40 °C:ssa yön yli. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloo-20 rimetaaniin (100 ml) ja liuos pestiin 3 kertaa vedellä 1 (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,21 g (0,020 mol, 30 %) yhdistettä 12, jonka sp. oli 108 -110 °C.

25 1HNMR-spektrin mukaan tuote sisälsi alle 10 % 1-iso- I

meeriä.

Esimerkki 10 2-metyyli-5-(3-piperidyyli)-2H-tetratsoli, hydro-kloridi (13) 30 Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 12 (1,93 g, 0,012 mol) asetonissa (50 ml), lisättiin kloorivetyä eet- j terissä happamaan reaktioon asti. Sakka erotettiin suodattamalla, kuivattiin ja liuotettiin metanoliin (25 ml).

Liuokseen lisättiin 5-%:ista palladium-hiilellä-kataly-35 saattoria (0,6 g) ja seosta ravisteltiin yön yli kolmen [ n 13 93356 ilmakehän vetypaineen alaisena. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttäminen etanolista antoi 0,63 g (0,0031 mol, 26 %) otsikkoyh-distettä, sp. 168 - 172 °C. Analyysi; (C7H14C1N5) C, H, N.

5 Esimerkki 11 2-metyyli-5-(l-metyyli-3-piperidyyli)-2H-tetrat-soli, oksalaatti (14)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 13 (2,0 g, 0,0098 mol) esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Saan-10 to; 0,72 g (0,0026 mol, 27 %), sp. 113 - 115 °C. Analyysi: (C10H17N5O4) C, H, N.

Esimerkki 12 5-(l-metyyli-3-pyridylium)-tetratsolijodidi (15)

Liuosta, joka sisälsi yhdistettä 11 (47,0 g, 15 0,32 mol) N,N-dimetyyliformamidissa (250 ml), käsiteltiin metyylijodidin (90 g, 0,63 mol) kanssa 40 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sen jälkeen 60 °C:ssa yhden tor-rin paineessa siksi, kunnes jäännös muodosti sakean öljyn. Tuote kiteytettiin etanolista (100 ml), jolloin saatiin 20 yhdistettä 15 (75,3 g, 0,26 mol, 82 %), sp. 150 - 155 °C.

Esimerkki 13 2-isopropyyli-5-(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli, fumaraatti (16)

Liuosta, joka sisälsi yhdistettä 15 (7,6 g, ... 25 0,026 mol), natriumhydroksidia (1,1 g, 0,028 mol), isopro- pyylijodidia (6 g, 0,035 mol) ja vettä (10 ml) N,N-dime-tyyliformamidissa (100 ml), hämmennettiin yön yli 70 °C:ssa. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin 60 °C:ssa yhden torrin paineessa. Jäännös liuotettiin 30 etanoliin (100 ml) ja seokseen lisättiin natriumboorihyd-ridiä (5 g, 0,13 mol) annoksittain 10 °C:n alapuolella.

·** Lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin tunnin ajan 10 °C:ssa ja sen jälkeen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin, lisättiin vettä 35 (50 ml) ja seos uutettiin 3 kertaa eetterillä (100 ml).

Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kertaalleen vedellä 14 93356 (50 ml) ja sen jälkeen uutettiin 3 kertaa 4 N kloorivety-hapolla (50 ml). Yhdistetyt happamat vesifaasit pestiin kahdesti eetterillä (50 ml) ja tehtiin sen jälkeen emäksisiksi natriumhydroksidiliuoksella. Emäksinen vesifaasi 5 uutettiin sen jälkeen 3 kertaa eetterillä (100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella neutraalipisteeseen asti. Eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatin ja aktivoidun hiilen avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,0 g öljyä, joka kaa-10 dettiin piihappogeelipylvääseen, joka eluoitiin etyyliase-taatti/heptaani/trietyyliamiini(45:45:10)-seoksella. Saanto: 0,50 g öljymäistä tuotetta, joka muutettiin otsik-kofumaraatiksi. Saanto: 0,67 g (0,0046 mol, 18 %), sp.

108 - 110 °C. Analyysi: (C4H21N504), C, H, N.

15 Esimerkki 14 2-isopropyyli-5-( 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli )-2H-tetratsoli, hydrobromidi (17)

Yhdistettä 5 (2 g, 0,0090 mol) käsiteltiin isopro-lyylijodidilla metyylijodidin sijasta esimerkissä 5 kuva-20 tulla tavalla. Tuote muutettiin otsikkoyhdisteeksi esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Saanto: 0,82 g (0,0030 mol, 33 %), sp. 158 - 160 °C. Analyysi: (C9H16BrN5) C, H, N. Esimerkki 15 2-etyyli-5-(1-karboksietyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-25 pyridyyli)-2H-tetratsoli (18) • · ·

Otsikkoyhdistettä valmistettiin käsittelemällä yhdistettä 5 (5,97 g, 0,027 mol) etyylijodidilla metyylijo-didin sijasta esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Saanto: 4,14 g (0,0164 mol, 61 %) öljynä.

30 Esimerkki 16 .: 2-etyyli-5-( 1,2, 5, 6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tet- ratsoli, hydrobromidi (19)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 18 (1,5 g, 0,0060 mol) esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Saan-35 to: 0,91 g (0,0035 mol, 58 %), sp. 160 - 162 °C. Analyysi: (CeH14BrN5) C, H, N.

• * 1 11 15 93356

Esimerkki 17 2-etyyli-5-(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyri-dyyli)-2H-tetratsoli, oksalaatti (20) Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi vedetöntä 5 alumiinikloridia (3,85 g) ja litiumalumiinihydridiä (0,96 g) eetterissä (50 ml), lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi yhdistettä 18 (2,55 g, 0,010 mol) tetrahyd-rofuraanissa (20 ml) 10 °C:n alapuolella. Sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu loppuun, hämmennettiin seosta 2 tun-10 tia huoneen lämpötilassa. Reaktio tukahdutettiin kylmässä vedellä ja natriumhydroksidin vesiliuoksella, jonka jälkeen suodatettiin. Suodos pestiin kahdesti natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin 15 saatiin öljyä, joka muutettiin kiteiseksi oksalaatiksi. Saanto: 1,3 g (0,0046 mol, 46 %), sp. 170 - 172 °C. Analyysi: (CuH17N504) C, H, N.

Esimerkki 18 5-( 1-t-butyyli-oksikarbonyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro-20 3pyridyyli)-lH-tetratsoli (21)

Liuos, joka sisälsi yhdistettä 5 (2,07 g, 0,0093 mol) bromivedyn 30-%:isessa etikkahappoliuoksessa (20 ml), pidettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen 25 (20 ml). Joukkoon lisättiin kaliumkarbonaattia (1,3 g) sekä liuos, joka sisälsi polykarboksyylihappodi-tert.-bu-tyyliesteriä (3,4 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja seosta hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin tyhjössä puoleen alkuperäisestä tilavuudesta 30 ja jäännös pestiin kertaalleen etyyliasetaatilla. Vesifaasi hapotettiin pH-arvoon 3 kloorivetyhapolla ja uutettiin **· 3 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuottimen poistami-35 nen tyhjössä antoi 1,33 g (0,0053 mol, 57 %) otsikkoyhdis-tettä öljynä.

• vk • l i 16 93356

Esimerkki 19 2-(2-propynyyli)-5-( 1,2,5,6-tetrahydropyridyyli)-2H-tetratsoli, hydrokloridi (22)

Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 21 (1,33 g, 5 0,0053 mol) asetonissa (50 ml), lisättiin trietyyliamii- nia (1 ml) ja propargyylibromidia (2 ml). Seosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 4 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin eetteriin ja liuos pestiin kahdesti natriumkloridin kylläste-10 tyllä liuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (1,19 g), joka eluoitiin piihappogeelistä etyy-liasetaatti/heptaani(2:3)-seoksella. Tuote (0,63 g) liuotettiin eetteriin (150 ml), joka oli kyllästetty kloori-15 vedyllä. Seosta hämmennettiin 2 tuntia ja suodatettiin.

Kiteinen tuote pestiin eetterillä ja kuivattiin. Saanto: 0,20 g (0,00088 mol, 17 %), sp. 173 - 175 °C. Analyysi: (C9H12C1N5), C, H, N.

Esimerkki 20 20 2-allenyyli-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H- tetratsoli, hydrokloridi (23)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 21 (2,7 g, 0,011 mol) esimerkissä 19 kuvatulla tavalla käyttämällä natriumhydroksidia trietyyliamiinin sijasta. Saan-25 to: 0,28 g (0,0012 mol, 11 %), sp. 166 - 170 °C (hajoaa).

Analyysi: (C9H12C1N5), C, H, N.

Esimerkki 21 5- (l-karboksietyyli-3-piperidyyli)-lH-tetratsoli (24) 30 Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 5 (14,9 g, 0,078 mol) etyyliasetaatissa (160 ml), lisättiin etikka-happoa (25 ml) ja 5-%:ista palladium-hiilellä-katalysaat-toria (1,25 g). Seosta ravisteltiin 24 tuntia 3,5 ilmakehän suuruisen vetypaineen alaisena. Seos suodatettiin ja 35 haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä (12,07 g, 80 %).

• ·«.

Il 17 93356

Esimerkki 22 5-(l-t-butyylioksikarbonyyli-3-piperidyyli)-1Η-tetratsoli (25)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 24 5 (6,6 g, 0,0341 mol) esimerkissä 18 kuvatulla tavalla.

Saanto: 6,9 g (0,027 mol, 79 %) öljynä.

Esimerkki 23 2- (2-propynyyli) -5- (3-piperidyyli) -2H-tetratsoli, hydrokloridi (26) 10 Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 25 (6,9 g, 0,027 mol) esimerkissä 19 kuvatulla tavalla. Saanto: 0,92 g (0,004 mol, 15 %), sp. 162 - 164 °C. Analyysi: (C9H14C1N5), C, H, N.

Esimerkki 24 15 5-(l-karboksimetyyli-6-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro- 3-pyridyyli)-tetratsoli (28)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin 3-syano-6-metyyli-pyridiinistä (27) [Plattner et ai., Helv. Chem. Acta, 37 (1954) 1379 - 86) esimerkeissä 1-5 kuvatulla tavalla 20 käyttämällä metyyliklooriformiaattia etyyliklooriformiaa-tin sijasta esimerkissä 3. Kokonaissaanto 10 %, sp. 136 -138 °C.

Esimerkki 25 2-metyyli-5-( l-karboksimetyyli-6-metyyli-l, 2, 5,6-25 tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli (29)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 28 (5 g, 0,023 mol) esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Saanto: 3,8 g (0,016 mol, 70 %) öljynä.

Esimerkki 26 30 2-metyyli-5-( 6-metyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-3-pyri- dyyli)-2H-tetratsoli, hydrobromidi (30)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 29 (1,6 g, 0,0068 mol) esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Saanto: 1,24 g (0,0048 mol, 70 %), sp. 193 - 196 °C. Analyysi: 35 (C8H14BrN5), C, H, N.

• · k 18 93356

Esimerkki 27 2-metyyli-5-(1,6-dlmetyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli (31)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 29 5 (2,0 g, 0,0084 mol) esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.

Saanto: 0,93 g (0,0048 mol, 57 %), sp. 93 - 95 °C. Analyysi: (C9H15N5), C, H, N.

Esimerkki 28 2-isopropyyli-5-(1-karboksimetyyli)-6-metyyli-10 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli (32)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 28 (5 g, 0,022 mol) esimerkissä 5 kuvatulla tavalla käyttämällä isopropyylijodidia metyylijodidin sijasta. Saanto: 3,23 g (0,012 mol, 55 %) öljynä.

15 Esimerkki 29 2-isopropyyli-5-(6-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli, hydrobromidi (33)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 32 (1,62 g, 0,0061 mol) esimerkissä 6 kuvatulla tavalla.

20 Saanto: 0,83 g (0,0043 mol, 71 %), sp. 183 - 185 °C. Analyysi: (C10H18BrN5), C, H, N.

Esimerkki 30 2-isopropyyli-5-(1,6-dimetyyli-l,2,5,6-tetrahydro- 3-pyridyyli)-2H-tetratsoli (34) 25 Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 32 • · (1,57 g, 0,0059 mol) esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.

Raakatuote puhdistettiin kromatografian avulla käyttämällä piihappogeeliä ja eluenttina etyyliasetaatti/heptaani/-trietyyliamiini(45:45:10)-seosta. Saanto: 0,68 g 30 (0,0032 mol, 55 %) öljynä. Analyysi: (CnH19N5), C, H, N.

Esimerkki 31 5-(l-t-butyylioksikarbonyyli-6-metyyli-l, 2,5,6-tet-rahydro-3-pyridyyli)-tetratsoli (35)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 28 35 (2,9 g, 0,012 mol) esimerkissä 18 kuvatulla tavalla. Saan to: 1,6 g (0,0060 mol, 50 %) öljynä.

• « '

V

II

19 93356

Esimerkki 32 2-(2-propynyyli)-5-( 6-metyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro- 3-pyridyyli)-2H-tetratsoli, hydrokloridi (36)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 35 5 (1,5 g, 0,0057 mol) esimerkissä 19 kuvatulla tavalla.

Saanto: 0,7 g (0,0030 mol, 59 %), sp. 174 - 176 °C. Analyysi: (C10H13C1N5), C, H, N.

Esimerkki 33 2-metyyli-5-(1,4-dimetyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-10 pyridyyli)-2H-tetratsoli, oksalaatti (38)

Liuokseen, joka sisälsi 5-(4-metyyli-3-pyridyyli)-tetratsolia (37), [Crow et ai., Aust. J. Chem., 28 (1975) 1741-1754] (3,74 g, 0,023 mol) seoksessa, jossa oli asetonia (44 ml) ja vettä (11 ml), lisättiin natriumhydroksidia 15 (1,1 g) ja metyylijodidia (3 ml). Seosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa yön yli ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos pestiin dikloo-rimetaanilla. Vesiliuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (40 ml) ja vet-20 tä (7,5 ml). Natriumboorihydridiä (1,08 g) lisättiin annoksittain 20 °C:n alapuolella. Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos pestiin 3 kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuok-25 sella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka eluoitiin pii-happogeelistä etyyliasetaatti/heptaani(3:2)-seoksella.

Saanto: 1,5 g öljynä, joka kiteytettiin oksalaattina.

Saanto: 0,9 g (0,003 mol, 13 %), sp. 153 - 155 °C. Analyy-30 Si: (C^H^O,), C, H, N.

Esimerkki 34 « .

2-metyyli-5-(4-metyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pyri-dyyli)-2H-tetratsoli, 0,75 oksalaatti (39)

Yhdistettä 38 (6,3 g, 0,033 mol) käsiteltiin etyy-35 liklooriformiaatilla esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Tuote muutettiin otsikkoyhdisteeksi esimerkissä 6 kuvatulla • l 20 93356 tavalla. Saatu hydrobromidi muutettiin emäkseksi, joka kiteytettiin oksalaattina. Saanto: 0,30 g (0,0013 mol, 5 %), sp. 212 - 214 °C. Analyysi: (C9 5H14 5N503), C, H, N.

Esimerkki 35 5 N-( 2-syanoetyyli )-2-metyyli-3-aminopropionitriili (41)

Liuosta, joka sisälsi 2-metyyli-3-aminopropionit-riiliä (40) [Eastman Kodak Co., US-patentti 2 659 739 (1950)] (197 g, 2,35 mol) ja akrylonitriiliä (170 ml) eta-10 nolissa (250 ml), kuumennettiin palautustislausolosuhteis-sa yön yli ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin yhdistettä 41 (316 g, 98 %) kevyenä öljynä.

Esimerkki 36

Metyy1i-3-syano-4-okso-5-metyylipiperidiini-1-kar-15 boksylaatti (42)

Hyvin hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi kalium-tert.-butylaattia (270 g) tolueenissa (1,5 litraa), lisättiin hitaasti yhdistettä 41 (316 g, 2,3 mol) ja seosta hämmennettiin palautustislauslämpötilassa 1,5 tuntia. Seos 20 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Märkä suodatuskakku liuotettiin 6 N kloorivetyhappoon (2,5 litraa) ja kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin jääkylvyssä ja neutraloitiin natriumhydroksidilla (pH # 7, lämpötila alle 30 °C). Lisää 25 natriumhydroksidia (185 g) lisättiin samalla jäähdyttäen : · · ja sen jälkeen lisättiin metyyliklooriformiaattia (170 ml) 10 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos pestiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasi hapotettiin pH-arvoon 3 väkevällä 30 kloorivetyhapolla ja uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla.

.: Yhdistetyt uutokset pestiin kahdesti kyllästetyllä nat- riumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin yhdistettä 42 (295 g, 63 %) öljynä. Kiteyttäminen eetteristä antoi 35 yhdistettä 11, jonka sp. oli 65 - 68 °C.

·« V

21 93356

Esimerkki 37 1-karboksimetyyli-4-kloori-3-syano-5-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini (43)

Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 42 (40 g, 5 0,192 mol) tolueenissa (250 ml), lisättiin tetrakloorime- taania (115 ml) ja trifenyylifosfiinia (32 g) ja seosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 24 tuntia. Lisää trifenyylifosfiinia (32 g) lisättiin ja kuumentamista palautustislausolosuhteissa jatkettiin 48 tuntia. Seos 10 jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.

Etyyliasetaattia lisättiin ja liuoksen annettiin seistä yön yli 5 °C:ssa. Suodatus ja haihdutus antoi raskasta öl-jyä, joka kaadettiin piihappogeelipylvääseen. Eluointi etyyliasetaatti/heptaani(3:1)seoksella antoi 24 g 15 (0,105 mol, 55 %) otsikkoyhdistettä öljynä.

Esimerkki 38 l-karboksimetyyli-3-syano-5-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini (44)

Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 43 (24 g, 20 0,105 mol) tolueenissa (400 ml), lisättiin atsobisisobuty- ronitriiliä (6 g) ja tri-n-butyylitinahydridiä (90 g). Seosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa yön yli ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä. Eluointi piihappo-* geelipylväästä etyyliasetaatti/heptaani(1:2)-seoksella 25 antoi otsikkoyhdistettä öljynä. Saanto: 10,4 g (0,0538 mol, 59 %).

Esimerkki 39 5-(l-karboksimetyyli-5-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro- 3-pyridyyli)-tetratsoli (45) 30 Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 44 (10,4 g, 0,054 mol) esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.

Saanto: 5,2 g (0,022 mol, 41 %), sp. 150 - 152 °C.

« k > k 22 93356

Esimerkki 40 2-metyyli-5-( l-karboksimetyyli-5-metyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli (46)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 45 5 (2,5 g, 0,011 mol) esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Saan to: 1,5 g (0,006 mol, 55 %) öljynä.

Esimerkki 41 2-metyy 11-5-( 5-metyyli-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyri-dyyli)-2H-tetratsoli, hydrobromidi (47) 10 Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 46 (0,60 g, 0,0024 mol) esimerkissä 6 kuvatulla tavalla.

Saanto: 0,30 g (0,0011 mol, 48 %), sp. 157 - 159 °C. Analyysi: (C8H14BrN5), C, H, N.

Esimerkki 42 15 2-metyyli-5-(1,5-dimetyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3- pyridyyli)-2H-tetratsoli, oksalaatti (48)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 46 (0,9 g, 0,0036 mol) esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.

Kiteisen oksalaatin saanto: 0,24 g (0,00085 mol, 24 %), 20 sp. 136 - 139 °C. Analyysi: (CnH17N504 ), C, H, N.

Esimerkki 43 5-( l-t-butoksikarbonyyli-5-metyyli-l, 2,5,6-tetra-hydro-3-pyridyyli)-lH-tetratsoli (49)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 45 ... 25 (2,7 g, 0,011 mol) esimerkissä 18 kuvatulla tavalla. Saan- . · · to: 2,64 g (0,0099 mol, 90 %) öljynä.

Esimerkki 44 2-(2-propynyyli)-5-( 5-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro- 3-pyridyyli)-2H-tetratsoli, hydrokloridi (50) 30 Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 49 (2,64 g, 0,0099 mol) esimerkissä 19 kuvatulla tavalla. ς Saanto: 0,25 g (0,001 mol, 11 %), sp. 151 - 152 °C. Ana lyysi: (C10H14C1N5), C, H, N.

» ♦ 4

«I

23 93356

Esimerkki 45 3-metyyli-5-(l-metyyli-l,2,5, 6-tetrahydro-3-pyri-dyyli)-isoksatsoli (52) ja 5-metyyli-3-( 1-metyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pyri-5 dyyli)-isoksatsoli (53) 3-(1,3-butadioni)-pyridiiniä (51) [Mors et ai., J. Am. Chem. Soc., 79 (1957) 4507-4510] (7,3 g, 0,045 mol) käsiteltiin metyylijodidilla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tuote liuotettiin etanoliin (100 ml) ja liuokseen 10 lisättiin hydroksyyliammoniumkloridia (3 g). Seosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 3 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin ja joukkoon lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (7 g) 10 °C:n alapuolella. Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty huoneen lämpötilassa yön 15 yli, se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin di-kloorimetaaniin ja liuos pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivaaminen magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutus tyhjössä antoi 6,1 g (0,034 mol, 76 %) l:l-seoksen yhdisteitä 52 ja 53.

20 Esimerkki 46 3-metyyli-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)isoksatsoli, maleaatti (54) ja 5-metyyli-3-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)isoksatsoli, hydrokloridi (55) ... 25 Raakaa yhdisteiden 52 ja 53 seosta (6,1 g, »•c 0,034 mol) käsiteltiin etyyliklooriformiaatin kanssa esimerkissä 3 kuvatulla tavalla ja tuoteseosta (4,7 g) käsiteltiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Hydrobromidien seos muutettiin emästen seokseksi (3,53 g) tavanomaisella 30 tavalla. Tämän seoksen maleaatit kiteytettiin etanolista. Ensimmäinen saanto sisälsi puhdasta yhdistettä 54 (0,73 g, 0,0026 mol), sp. 139 - 142 °C. Analyysi: (C13H16N205), C, H, N.

Jäljellä oleva tuote muutettiin emäksiseksi ja yh-35 diste 55 kiteytettiin hydrokloridina, joka kiteytettiin i < .

24 93356 uudelleen kahdesti etanolista, jolloin saatiin yhdistettä 55, joka sisälsi vielä noin 25 % yhdistettä 54. Saanto: 0,2 g (0,001 mol), sp. 149 - 152 °C. Analyysi: (C9H13C1N20), C, H, N.

5 Esimerkki 47

Metyyli-nikotino-amidratsoni (56)

Liuokseen, joka sisälsi 6,0 g (0,040 mol) etyyli-nikotinoimidaattia 50 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa liuos, joka sisälsi 2,0 g 10 (0,045 mol) metyylihydratsiinia 20 ml:ssa kuivaa eetteriä.

Tunnin kestäneen hämmentämisen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,0 g (0,040 mol, 100 %) raakaa yhdistettä 56 keltaisena öljynä, joka oli riittävän puhdasta.

15 Esimerkki 48 l-metyyli-3-(3-pyridyyli)-l,2,4-triatsoli ( 57) 6,0 g:aan (0,040 mol) yhdistettä 56 lisättiin hitaasti 9 ml (0,240 mol) puhdasta muurahaishappoa 5 °C:ssa.

Seosta hämmennettiin h tuntia huoneen lämpötilassa ja sen 20 jälkeen kuumennettiin palautustislausolosuhteissa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin K2C03:n vesi-liuokseen. Uuttaminen 3 kertaa 100 ml:11a dikloorimetaa-nia, orgaanisen faasin kuivaus magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutus tyhjössä antoi keltaista öljyä. Erottaminen 25 kromatografian avulla (piihappogeeli; eluentti: metano- i li/eetteri, # 1:9) antoi yhdistettä 57 värittömänä öljynä.

Saanto: 3,6 g (0,023 mol, 57 %).

Esimerkki 49 l-metyyli-3-( 1-metyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-3-pyri- 30 dyyli)-1,2,4-triatsoli, hemifumaraatti (59) .... Suspensio, joka sisälsi 6,3 g (0,020 mol) yhdis- ♦ « teen 57 metyylijodidia (valmistettu yhdisteestä 57 esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä) 75 ml:ssa metanolia, jäähdytettiin -10 °C:seen ja joukkoon lisättiin 1,0 g 35 (0,026 mol) natriumboorihydridiä. Kun kaasun kehittyminen [ 25 93356 lakkasi, hämmennettiin seosta 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutus tyhjössä antoi punaista öljyä, joka liuotettiin 100 ml:aan kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Uuttaminen 4 kertaa 100 ml:11a dikloorimetaania, orgaanisen 5 faasin kuivaaminen magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutus tyhjössä antoi punaista öljyä. Öljy liuotettiin 50 ml:aan eetteriä ja liuosta hämmennettiin hiilen kanssa. Suodatus ja haihdutus antoi yhdisteen 59 emästä värittömänä öljynä 58. Saanto: 1,6 g (0,009 mol, 45 %). 0,5 g:n suuruinen erä 10 yhdistettä 58 muutettiin otsikkoyhdisteeksi, sp. 181 -183 °C. Analyysi: (CuH16N402) C, H, N.

Esimerkki 50 1-metyyli-3-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli )-1,2,4-triatsoli, dihydrobromidi (60) 15 Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 58 (1,0 g, 0,0056 mol) esimerkeissä 3 ja 6 kuvatulla menetelmällä. Saanto: 0,21 g (0,0006 mol, 12 %), sp. 237 - 239 °C. Analyysi: (C8H14Br2N4) C, H, N.

Esimerkki 51 20 l,5-dimetyyli-3-(3-pyridyyli)-l,2,4-triatsoli (61) 12,0 g:aan (0,080 mol) yhdistettä 56 lisättiin hitaasti 5 °C:ssa samalla hämmentäen 9 ml (0,100 mol) puhdasta etikkahappoanhydridiä. Seosta hämmennettiin % tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kuumennettiin palau-25 tustislausolosuhteissa tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen • l seos kaadettiin kaliumkarbonaatin vesiliuokseen. Uuutta-minen 3 kertaa 100 ml:11a dikloorimetaania, orgaanisen faasin kuivaus magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutus tyhjössä antoi keltaista öljyä, joka lisättiin piihappogeeli-30 pylvääseen (eluentti: metanoli/eetteri, # 1:9), jolloin saatiin väritöntä kiinteätä yhdistettä 61 (8,0 g, 0,046 mol, 57 %).

t 26 93356

Esimerkki 52 1, 5-dimetyyli-3-(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, fumaraatti (63)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 61 5 (8,0 g, 0,046 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä.

Vapaan emäksen 62 saanto: 3,9 g (0,016 mol, 35 %). 0,8 g:n suuruinen erä yhdistettä 62 muutettiin otsikkoyhdisteeksi.

Saanto: 1,0 g (0,003 mol, 75 %), sp. 171 - 173 °C. Analyysi: (C14H20N4O4) C, H, N.

10 Esimerkki 53 1,5-dimetyyli-3-( 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, dihydrobromidi, dihydraatti (64)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 62 (2,8 g, 0,015 mol) esimerkeissä 3 ja 6 kuvatuilla menetel-15 millä. Uudelleenkiteytys metanoli/eetteriseoksesta antoi 0,65 g (0,0017 mol, 12 %) yhdistettä 64, sp. 254 - 255 °C.

Analyysi: (C9H20Br2N402) C, H, N.

Esimerkki 54 3-merkapto-5-(3-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli (65) 20 Liuokseen, joka sisälsi 19 g (0,200 mol) tlosemi- karbatsidia 175 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin hitaasti 10 °C:ssa 29 g (0,200 mol) nikotinoyylikloridia.

Sen jälkeen kun reaktioseosta oli kuumennettu palautustis-lausolosuhteissa 40 minuuttia, se haihdutettiin puoleen 25 alkuperäisestä tilavuudesta, joukkoon lisättiin 500 ml , . · vettä ja seosta säilytettiin kylmässä yön yli. Muodostunut sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Saatu raskas, keltainen öljy liuotettiin 300 ml:aan vettä ja joukkoon lisättiin 64 g (0,600 mol) 30 natriumkarbonaattia 400 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun : · liuosta oli kuumennettu palautustislausolosuhteissa 4 tun tia, se jäähdytettiin ja hapotettiin väkevällä kloorivety-hapolla pH-arvoon 4. Muodostunut väritön sakka, yhdiste 65, erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä. Saan-35 to: 35 g (0,297 mol, 98 %).

27 93356

Esimerkki 55 3- metyylitio-5-(3-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli (66) Liuos, joka sisälsi 20 g (0,100 mol) yhdistettä 65 ja 7,5 g (0,150 mol) kaliumhydroksidia 100 ml:ssa vet-5 tä, sekoitettiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 10 ml (0,160 mol) metyylijodidia 100 ml:ssa eetteriä. Sen jälkeen kun seokseen oli lisätty 1 g tetrabutyyliammoniumve-tysulfaattia, sitä hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Eetterifaasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin 3 10 kertaa 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi väritöntä kiinteätä yhdistettä 66.

Saanto: 17,0 g (0,089 mol, 89 %).

Esimerkki 56 15 3-metyylitio-5-(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-py- ridyyli)-l,2,4-triatsoli, fumaraatti (67)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 66 (9,6 g, 0,050 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä. Saatu raaka tuote puhdistettiin kromatografiän avulla 20 (piihappogeeli; eluentti: trietyyliamiini/metanoli, # 1:99), jolloin saatiin 0,4 g (0,0019 mol, 4 %) vapaata emästä, joka muutettiin otsikkofumaraatiksi 67. Saanto: 0,37 g (0,0011 mol, 58 %), sp. 189 - 191 °C. Analyysi: (C13H18N404) C, H, N.

25 Esimerkki 57 4- (3-pyridyyli)-l,2,3-triatsoli (68)

Lasilla vuoratussa pommiputkessa sekoitettiin 6,5 g (0,063 mol) 3-pyridyyliasetyleeniä [T. Sakamoto et ai.,

Synthesis (1983) 312] ja 8,7 g (0,075 mol) trimetyylisi- 30 lyyliatsidia ja kuumennettiin 150 °C:ssa 20 tuntia. Jääh- .·«· dyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen. Tällöin muodos- • < tui väritöntä kiinteätä ainetta 68, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Saanto: 4,0 g (0,028 mol, 44 %).

28 93356

Esimerkki 58 2-metyyli-4-(3-pyridyyli)-1,2,3-triatsoli (69)

Liuos, joka sisälsi noin 3,0 g (0,070 mol) diatso-metaania eetterissä, lisättiin tipoittain huoneen lämpö-5 tilassa liuokseen, joka sisälsi 6,0 g (0,041 mol) yhdistettä 68 150 ml:ssa etanolia. Liuosta hämmennettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Noin 1 ml etikkahappoa lisättiin ja seos haihdutettiin tyhjössä. Lisättiin vettä (75 ml) ja liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Uutta-10 minen 3 kertaa 100 ml:11a eetteriä, orgaanisen faasin kuivaus magnesiumsulfaatin avulla ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoi ruskeata kiinteätä ainetta, joka lisättiin piihappogeelipylvääseen (eluentti: etyyliasetaatti), jolloin saatiin väritöntä kiinteätä ainetta 69. Saanto: 15 2,8 g (0,018 mol, 43 %).

Esimerkki 59 2-metyyli-4-(1-metyyli-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyri-dyyli)-l,2,3-triatsoli, 1,5 fumaraatti (70)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 69 20 (4,0 g, 0,014 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä.

Vapaan emäksen 71 saanto: 2,5 g (0,014 mol, 100 %).

0,6 g:n suuruinen erä (0,0034 mol) yhdistettä 71 muutettiin otsikkofumaraatiksi, 70. Saanto: 0,18 g (0,0005 mol, 15 %, sp. 144 - 145 °C. Analyysi: (C15H20N406) C, H, N.

25 Esimerkki 60 2-metyyli-4-(l, 2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli )-1,2,3-triatsoli, fumaraatti (72)

Esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä muutettiin 1,9 g (0,011 mol) yhdistettä 71 vastaavaksi etyylikarbok-30 sylaatiksi (saanto: 1,5 g, 0,0064 mol, 58 % väritöntä öl- • ; jyä), joka liuotettiin 25 ml:aan metanolia. Sen jälkeen * kun seokseen oli lisätty 1 g (0,025 mol) natriumhydroksi- dia ja 1 ml (0,056 mol) vettä, seosta kuumennettiin palau-tustislausolosuhteissa 24 tuntia. Tyhjössä suoritetun 35 haihdutuksen jälkeen lisättiin 20 ml kyllästettyä natrium- 11: $3356 29 kloridiliuosta ja sen jälkeen uutettiin 4 kertaa 20 ml:11a dikloorimetaania. Orgaanisen faasin kuivaaminen magnesium-sulfaatin avulla ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoi raakaa vapaata emästä 72 keltaisena öljynä, joka muutet-5 tiin otsikkofumaraatiksi 72. Saanto: 0,5 g (0,0018 mol, 28 %), sp. 126 - 127 °C. Analyysi: (C12H16N404) C, H, N.

Esimerkki 61 N-asetyylimetyyli-nikotiiniamidi (73)

Suspensioon, joka sisälsi 40 g (0,370 ml) amino-10 asetonia 500 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa ja typpiatmosfäärin alaisena 50 g (0,350 mol) nikotinoyylikloridia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen seosta hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa.

15 Väritön sakka koottiin suodattamalla ja liuotettiin 400 ml:aan vettä. Ammoniakin avulla emäksiseksi tekemisen jälkeen vesiliuos uutettiin 3 kertaa 400 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja käsiteltiin hiilellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuottimen 20 poistaminen tyhjössä antoi väritöntä kiinteätä ainetta 73. Saanto: 30,0 g (0,170 mol, 48 %).

Esimerkki 62 5-metyyli-2-(3-pyridyyli)-oksatsoli (74)

Seosta, jossa oli 20 g (0,110 mol) yhdistettä 73 25 ja 100 ml väkevää rikkihappoa, kuumennettiin 120 °C:ssa 4 . · < tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin jäihin, jonka jälkeen se tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Uuttaminen 3 kertaa 400 ml:11a dikloorimetaania, yhdistettyjen orgaanisten faasien kuivaaminen magnesiumsulfaatin avulla 30 ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoivat raakaa yhdis-.« tettä 74 punaisena öljynä, joka oli riittävän puhdasta.

Saanto: 17 g (0,100 mol, 97 %).

k 30 93356

Esimerkki 63 5-metyyll-2-( 1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyri-dyyli)-oksatsoli, oksalaatti (75)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 74 5 (9,0 g, 0,056 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin 5,2 g (0,029 mol, 52 %) yhdisteen 75 raakaa, vapaata emästä. 1,5 g:n suuruinen erä emästä muutettiin otsikko-oksalaatiksi 75. Saanto: 1,6 g (0,006 mol, 75 %), sp. 166 - 167 °C. Analyysi: (C12H16H205) C, H, N.

10 Esimerkki 64 5-metyyli-2-(1,2, 5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-oksat-soli, fumaraatti (76)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteen 75 vapaasta emäksestä (3,6 g, 0,020 mol) esimerkissä 60 kuva-15 tulla menetelmällä sellaisin lisäyksin, että välituotteena saatu etyylikarboksylaatti puhdistettiin piihappogeelipyl-vään avulla (eluentti: eetteri). Saatu raaka, vapaa emäs muutettiin otsikkofumaraatiksi 76. Saanto: 1,3 g (0,0046 mol, 23 %), sp. 139 - 141 °C. Analyysi: (C13H16H205) 20 C, H, N.

Esimerkki 65 N-metoksikarbonyylimetyyli-nikotiiniamidi (77)

Seosta, joka sisälsi 50,0 g (0,400 ml) nikotiini-happoa, 50,0 g (0,400 mol) metyyliglysinaattihydroklori-25 dia, 90 g (0,440 mol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 2 g p-tolueenisulfonihappoa 500 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Suodattaminen ja haihdutus tyhjössä antoivat raskasta öljyä, joka liuotettiin 500 ml:aan vettä. Ammoniakilla emäksiseksi tekemi-30 sen jälkeen vesiliuos uutettiin 3 kertaa 300 ml:11a di-kloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsul-faatin avulla ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoi raakaa yhdistettä 77 raskaana keltaisena öljynä. Saanto: 63,0 g (0,320 mol, 81 %).

31 93356

Esimerkki 66 5-metoksi-2-(3-pyridyyli)-oksatsoli (78)

Liuosta, joka sisälsi 19,0 g (0,100 mol) yhdistettä 77 300 ml:ssa kuivaa kloroformia, kuumennettiin palau-5 tustislausolosuhteissa samalla voimakkaasti hämmentäen 40 g:n kanssa P205:a 24 tuntia. Seos suodatettiin jäähdyttämisen jälkeen. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi punaista öljyä. Tämä liuotettiin veteen 0 -5 °C:ssa ja vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaa-10 tiliä. Uuttaminen 3 kertaa 200 ml:11a dikloorimetaania, yhdistettyjen orgaanisten faasien kuivaaminen magnesium-sulfaatin avulla ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoivat punaista öljyä, joka yhdistettiin edellä mainitun kloroformi faasista saadun öljyn kanssa, öljy lisättiin pii-15 happogeelipylvääseen (eluentti: metanoli/eetteri, # 1:19), jolloin saatiin yhdistettä 78 värittömänä öljynä. Saanto: 5,9 g (0,034 mol, 34 %).

Esimerkki 67 5-metoksi-2-( 1-metyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-3-pyri-20 dyyli)-oksatsoli, oksalaatti (80)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 78 (5,3 g, 0,028 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä. Saatu raaka, vapaa emäs 79 puhdistettiin piihappogeelipyl-vään avulla (eluentti: metanoli/eetteri, # 1:9). Yhdisteen 25 79 saanto: 1,2 g (0,006 mol, 22 %). 0,5 g:n suuruinen erä • · yhdistettä 79 muutettiin otsikko-oksalaatiksi 80. Saanto: 0,55 g (0,0019 mol, 74 %), sp. 113 - 115 °C. Analyysi: (C12H16N206) C, H, N.

Esimerkki 68 30 5-metoksi-2-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)oksat- soli, 1,25 fumaraatti (81) #

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 79 (5,2 g, 0,027 mol) esimerkissä 60 kuvatulla menetelmällä. Saatu vapaa emäs muutettiin otsikkofumaraatiksi 81. Saan-35 to: 0,56 g (0,0031 mol, 11 %), sp. 159 - 160 °C. Analyysi: (C14H17N207) C, H, N.

32 93356

Esimerkki 69 4-metyyli-2-(3-pyridyyli)-oksatsoli (82) 10 g:aan (0,140 mol) asetonioksiimia, joka oli jäähdytetty -10 °C:seen, lisättiin tipoittain typpiatmos-5 fäärin alaisena puhdasta nikotinoyylikloridia (40 g, 0,280 mol). Tällöin tapahtui voimakas reaktio ja seos muuttui nopeasti kiinteäksi. Kiinteätä ainetta kuumennettiin 125 °C:ssa 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos liuotettiin jääveteen ja ammoniakkiin. Sen jälkeen kun oli li-10 sätty 300 ml eetteriä, seosta käsiteltiin hiilen kanssa, suodatettiin ja eetterifaasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin 2 kertaa 200 ml:11a eetteriä ja yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuottimen poistaminen tyhjössä antoi raakaa yhdistettä 82 punaisena 15 öljynä. Saanto: 3,9 g (0,024 mol, 17 %).

Esimerkki 70 4-metyyli-2-( 1-metyyli-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pyri-dyyli)-oksatsoli, oksalaatti (84)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 82 20 (5,6 g, 0,035 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä.

Vapaa emäs 83 saatiin punaisena öljynä. Saanto: 2,8 g (0,016 mol, 46 %). 0,8 g:n suuruinen erä yhdistettä 83 muutettiin otsikko-oksalaatiksi. Saanto: 0,7 g (0,0026 mol, 58 %), sp. 197 - 199 °C. Analyysi: (C12H16N205) 25 C, H, N.

Esimerkki 71 4-metyyli-2-( 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli )-oksat-soli, fumaraatti (85)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 83 30 (2,0 g, 0,011 mol) esimerkissä 60 kuvatulla menetelmällä.

.. Saatu vapaa emäs muutettiin otsikkofumaraatiksi 85. Saan to: 0,4 g (0,0015 mol, 14 %), sp. 179 - 181 °C. Analyysi: (C13H16N205) C, H, N.

Esimerkki 72 35 4,4-dimetyyli-2-(3-pyridyyli)-oksatsoliini (86)

Liuosta, joka sisälsi 69 g (0,500 mol) metyyliniko-tinoaattia ja 45 g (0,500 mol) 2-amino-2,2-dimetyyli-eta- 33 93356 nolla 600 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautustislaus-olosuhteissa vedenerottajaa käyttäen yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä, 300 ml vettä lisättiin ja vesiliuos uutettiin 3 kertaa 300 ml:11a dikloorimetaania. Orgaani-5 sen faasin kuivaus magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutus tyhjössä antoivat punaista öljyä, joka suodatettiin pii-happogeelin läpi (eluentti: metanoli/eetteri, # 1:19).

Liuottimien poistaminen tyhjössä antoi keltaista öljyä 86. Saanto: 30,0 g (0,170 mol, 34 %).

10 Esimerkki 73 4,4-dimetyyli-2-(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-oksatsoliini, fumaraatti (87)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 86 (10,0 g, 0,051 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmäl-15 lä. Saatu raaka tuote lisättiin piihappogeelipylvääseen (eluentti: trietyyliamiini/metanoli/eetteri, # 1:5:44), jolloin saatiin 4,4 g vapaata emästä, joka muutettiin ot-sikkofumaraatiksi 87. Saanto: 5,4 g (0,017 mol, 30 %), sp. 156 - 158 °C. Analyysi: (C15H22N205) C, H, N.

20 Esimerkki 74 5-metyyli-2-(3-pyridyyli)-tiatsoli (88)

Liuokseen, joka sisälsi 8,0 g (0,045 mol) yhdistettä 73 125 ml:ssa tolueenia, lisättiin 10 g (0,045 mol) P4S10:a. Suspensiota kuumennettiin palautustislausolosuh-25 teissä 4 tuntia ja pidettiin huoneen lämpötilassa yön yli.

;i · f

Seos kaadettiin jääveteen ja sen jälkeen se tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Kaksifaasijärjestelmä hämmennettiin hiilen kanssa ja suodatettiin. Tolueenifaasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 kertaa 100 ml:11a tolueenia. Yhdis-30 tetyt orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:n avulla ja haih-·' dutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi raskasta, kel taista öljyä 88. Saanto: 2,3 g (0,013 mol, 29 %).

Esimerkki 75 5-metyyli-2-( 1-metyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-3-pyri-35 dyyli)-tiatsoli, hemifumaraatti (90)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 88 (2,2 g, 0,013 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä.

34 93356

Saatu raaka, vapaa emäs 89 muutettiin otsikkofumaraatiksi 90. Saanto: 0,8 g (0,0032 mol, 25 %), sp. 159 - 160 °C. Analyysi: (C12H16N202) C, H, N.

Esimerkki 76 5 5-metyyli-2-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-tiat- soli, fumaraatti (91)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 89 (1,8 g, 0,009 mol) esimerkissä 60 kuvatulla menetelmällä. Saatu vapaa emäs muutettiin otsikkofumaraatiksi 91. Saan-10 to: 1,1 g (0,0037 mol, 41 %), sp. 206 - 209 °C. Analyysi: (C13H16N204S) c, h, n.

Esimerkki 77 5-metyylitio-2-(3-pyridyyli)-tiatsoli (92)

Liuosta, joka sisälsi 8,2 g (0,042 mol) yhdistettä 15 77 250 ml:ssa tolueenia, käsiteltiin 11,0 g:n (0,050 mol) kanssa P4S10:a ja kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 3 tuntia. 5 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin ti-poittain 100 ml väkevää ammoniakkia ja sen jälkeen lisättiin 50 ml vettä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi 20 uutettiin 2 kertaa 100 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi ruskeata öljyä, joka kaadettiin piihappogeelipylvääseen (eluentti: metano-li/eetteri, # 1:19), jolloin saatiin 0,5 g (0,0024 mol, 25 6 %) yhdistettä 92 keltaisena öljynä.

Esimerkki 78 5-metyylitio-2-(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-py-ridyyli)tiatsoli, fumaraatti (93)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 92 30 (0,5 g, 0,0024 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä.

:* Saatu raaka, vapaa emäs muutettiin otsikkofumaraatiksi 93.

Saanto: 0,18 g (0,0005 mol, 21 %), sp. 154 - 157 °C. Analyysi: (C14H18N204S2) C, H, N.

35 93356

Esimerkki 79 1.5- dimetyyli-3-( l-metyyli-3-pyridinium)-pyratsoli-jodidi (94)

Liuokseen, joka sisälsi 7,0 g (0,044 mol) 3-metyy-5 li-5-(3-pyridyyli)-pyratsolia [V.J. Bauer et ai., J. Med.

Chem. 11 (1968) 981] seoksessa, jossa oli 90 ml asetonia ja 20 ml vettä, lisättiin 2,2 g (0,055 mol) natriumhyd-roksidia ja 11,7 ml (0,180 mol) metyylijodidia 0 °C:ssa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttääen 2 ½ 10 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Sakka pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,9 g (0,035 mol, 80 %) yhdistettä 94, sp. 230 - 234 °C.

Esimerkki 80 1.5- dimetyyli-3-(1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-15 pyridyyli)-pyratsoli, dihydrokloridi (95)

Otsikkoyhdistettä valmistettiin yhdisteestä 94 (10,8 g, 0,034 mol) esimerkissä 49 kuvatulla menetelmällä. Saatu raaka, vapaa emäs muutettiin otsikkokloridiksi 95. Saanto: 6,4 g (0,024 mol, 71 %), sp. 218 - 226 °C.

20 Analyysi: (CUH19N3C12) C, H, N.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä on testattu luotettavissa ja yleisesti hyväksyttävissä kokeissa, joita selostetaan seuraavassa:

Affiniteettia sentraalisiin kolinergisiin resepto-25 reihin in vitro mitattiin yhdisteiden kykynä syrjäyttää ' · · 3H-oksotremoriini-M (Oxo-M) rotan aivohomogenaateista, kun taas affiniteetti sentraalisiin kolinergisiin M-l-reperto-reihin in vitro mitattiin yhdisteiden kykynä syrjäyttää 3H-pirentsepiini (Pz) rotan aivohomogenaateista.

30 3H-oxotremoriini M:n sitoutuminen

Suoritettiin oleellisesti menetelmällä, jonka ovat esittäneet Birdsdall et ai., 1980.

Lyhyesti esitettynä, rotan aivot homogenoitiin 100 volyymissä (paino/til.) 10 mM Na,K-fosfaattipuskuria (pH 35 7,4) ja saman suuruisia eriä haudottiin 3H-oksotremoriini 36 93356 M:n (84,9 Ci/mmol, NEN) kanssa yksinään tai koeyhdisteen läsnäollessa kokonaistilavuuden ollessa 1,5 ml 40 minuuttia 30 °C:ssa. Reaktio keskeytettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää puskuriliuosta ja reaktioseos suodatettiin Whatman 5 GF/B-suodattimien läpi, joita oli etukäteen liotettu 0,l-%:isessa polyetyleeni-imiinissä (Sigma) vähintään 30 minuuttia. Suodattimet pestiin kertaalleen samalla tilavuudella puskuriliuosta, siirrettiin tuikelaskentapulloi-hin ja uutettiin tuikenesteessä (Pico-fluor 15, Packard) 10 ainakin 2 tuntia ennen laskemista nestetuikespektrometris-sä (Beckman LS 1800). Epäspesifistä sitoutumista todettiin käytettäessä 10 μΜ atropiiniä ja kaikki arvostelut suoritettiin kolmoiskokeina. Ainakin kaksi syrjäytyskäyrää piirrettiin kullekin testatulle yhdisteelle.

15 Birdsdall N.J.M., Hulme E.C. ja Burgen A.S.V.

(1980). "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy Soc. London (sarja B) 207,1.

3H-pirentsepiinin sitoutuminen 20 Suoritettiin oleellisesti siten kuin Watson et ai.

ovat esittäneet 1983, jolloin olosuhteet olivat hyvin paljon samankaltaiset kuin 3H-oksotremoriinin sitoutumisko-\ keissa, paitsi että samansuuruisia eriä haudottiin 1,0 nM

3H-pirentsepiinin kanssa 60 minuuttia 25 °C:ssa ja että 25 reaktio keskeytettiin välittömällä suodatuksella, jonka jälkeen pestiin 3 kertaa 4 ml:11a puskuriliuosta.

Watson, M., Yamamura, H.I. ja Roeske, W.R. (1983).

"A unique regulatory profile and regional distribution of 3H-pirenzepin binding in the rat provide evidence for dis-30 tinct Ml and M2 muscarinic receptor subtypes". Life Sci.

:: 32 (1983) 3001-3011.

II : 93356 ί

Tulokset: 5 Yhdiste Oxo-M, IC,jq (mM) Pz , IC,^, (mM) 8 0,0063 2,1 9 3,2 27,0 10 0,0087 0)39 10 13 0,047 3,6 14 1,7 7,4 16 0,12 0,13 17 0,28 0,48 19 0.032 1,5 / ' 15 20 0,016 0,13 22 0,014 0,38 23 0,14 1,1 26 0,044 0,40 30 0,25 1,4 20 31 0,31 0,14 33 0,32 0,90 34 0,18 0,35 36 0,39 0,25 38 1,0 1,2 25 39 0,81 1.5 47 0.098 0,28 48 0,68 1,8 50 0.062 0,068 54 0,23 4,0 30 55 1.0 2,5 59 0,28 0,61 60 1,4 4,9 63 0,71 0,16 64 2,1 2,4 35 67 1,5 2,0 70 0,0011 0,055 jatkuu 38 93356

Yhdiste Oxo—H» IC^g (*nM) Pz t IC^g (ibH) 72 0,00048 0.79 75 0,057 0,37 5 76 0^19 1,3 80 0.097 1,5 81 0,22 4.,2 84 0.028 0,058 / ' 85 0,0075 1,4 10 87 0,13 0,40 90 0,18 0,42 91 0,36 1,.0 93 0,018 0,13 95 0.35 0,18 15 ' '

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä happoadditiosuoloja voidaan antaa eläimille, kuten koirille, kissoille, hevosille, lampaille tai näiden kaltaisille, ihmiset mukaan lukien, sekä oraalisesti että parente-20 raalisesti ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien muodossa tai tavallisten injektioon käytettyjen liuosten muodossa. Lääkkeen antamisesta ihmisille saadut tulokset ovat olleet hyvin ilahduttavia.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan sopivimmin oraalisesti yksikköannostusmuodossa, kuten tabletteina tai kapseleina, jolloin jokainen annostusyksikkö sisältää vapaata amiinia tai jonkin mainitun yhdisteen myrkytöntä happoadditiosuolaa määrän ollessa noin 0,10 - noin 100 mg, 30 edullisimmin kuitenkin noin 5 - 50 mg, laskettuna vapaana ϊ1 amiinina, kokonaispäiväannoksen ollessa yleensä noin 1,0 - noin 500 mg. Tarkat yksilölliset annokset samoin kuin päivittäiset annostukset erityisissä tapauksissa määrätään luonnollisestikin totunnaisten lääketieteellisten periaat-35 teiden mukaan lääkärin valvonnan alaisena.

39 93356

Tabletteja valmistettaessa sekoitetaan aktiivinen aineosa enimmäkseen tavallisten tabletoimisen apuaineiden, kuten maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin, gelatiinin, laktoosin, kumien tai 5 näiden kaltaisten kanssa.

Tyypillisiä reseptiesimerkkejä koostumukselle, joka sisältää 2-metyyli-5-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyyli)-2H-tetratsoli, hydrobromidia (yhdiste 8) aktiivisena aineosana, ovat seuraavat: 10 1) Tabletit, jotka sisältävät 5 mg yhdistettä 8 vapaana emäksenä laskettuna: yhdistettä 8 5 mg laktoosia 18 mg perunatärkkelystä 27 mg 15 sakkaroosia 58 mg sorbitolia 3 mg talkkia 5 mg gelatiinia 2 mg povidonia 1 mg 20 magnesiumstearaattia 0,5 mg 2) Tabletit, jotka sisältävät 50 mg yhdistettä 8 vapaana emäksenä laskettuna: yhdistettä 8 50 mg laktoosia 16 mg 25 perunatärkkelystä 45 mg • e sakkaroosia 106 mg sorbitolia 6 mg talkkia 9 mg gelatiinia 4 mg 30 povidonia 3 mg magnesiumstearaattia 0,6 mg • « « 40 93356 3) Siirappi, joka sisältää millilitraa kohti: yhdistettä 8 10 mg sorbitolia 500 mg traganttia 7 mg 5 glyserolia 50 mg metyyli-parabeeniä 1 mg propyyli-parabeeniä 0,1 mg etanolia 0,005 ml vettä ad 1 ml 10 4) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohti: yhdistettä 8 50 mg etikkahappoa 17,9 mg steriiliä vettä ad 1 ml 15 5) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohti: yhdistettä 8 10 mg sorbitolia 42,9 mg etikkahappoa 0,63 mg 20 natriumhydroksidia 22 mg steriiliä vettä ad 1 ml

Mitä tahansa muita farmaseuttisia tabletoimisen apuaineita voidaan käyttää edellyttäen, että ne ovat se-koituskelpoisia aktiivisen aineosan kanssa, ja lisäkoostu-25 mukset ja annosmuodot voivat olla samanlaisia, joita nykyisin käytetään hermojännitystä laukaiseviin aineisiin, kivun tuntua turruttaviin aineisiin ja masennuslääkkeisiin.

Myös kaavan I mukaisten yhdisteiden yhdistelmät 30 samoin kuin niiden myrkyttömät happoadditiosuolat muiden aktiivisten ainesten, erityisesti muiden hermojännitystä laukaisevien aineiden, typoleptien, rauhoitusaineiden, kivun tuntua turruttavien aineiden ja näiden kaltaisten kanssa kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin.

35 Kuten edellä mainittiin, eristettäessä kaavan I

mukaiset yhdisteet happoadditiosuolan muodossa, happo va- 41 93356

Iltaan edullisesti siten, että se sisältää anionin, joka ei ole myrkyllinen ja on farmaseuttisesti hyväksyttävä ainakin tavanomaisina terapeuttisina annoksina käytettynä. Tyypillisiä suoloja, jotka kuuluvat tähän edulliseen ryh-5 mään, ovat kaavan I mukaisten amiinien hydrokloridit, hyd-robromidit, sulfaatit, asetaatit, fosfaatit, nitraatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, laktaatit, sitraa-tit, tartraatit tai bitartraatit, pamoaatit ja maleaatit.

On olemassa muitakin samalla tavoin sopivia happoja ja 10 niitä voidaan haluttaessa käyttää. Esimerkiksi: fumaa- ri-, bentsoe-, askorbiini-, meripihka-, salisyyli-, bisme-tyleenisalisyyli-, propioni-, glukoni-, omena-, maloni-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, bentseenisulfoni- ja sulfamiinihappo-15 ja voidaan myös käyttää happoadditiosuolan muodostavina happoina.

Kun keksinnön mukainen yhdiste halutaan eristää vapaan emäksen muodossa, tämä voidaan suorittaa tavanomaisen menetelmän mukaan liuottamalla eristetty tai ei-eris-20 tetty suola veteen, käsittelemällä sopivan alkalisen aineen kanssa, uuttamalla vapautunut vapaa emäs sopivalla orgaanisella liuottimena, kuivaamalla uutos ja haihduttamalla kuiviin tai suorittamalla fraktiotislaus vapaana emäksenä olevan amiinin eristämiseksi.

• 1 < ·

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan 1 mukaisten yhdisteiden ja niiden stereoisomeerien ja 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi ^X^5w-het-R4 r2-U ^ N '— R^· 15 jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, het tarkoittaa tetratsolyyliä, triatsolyyliä, oksatsolyyliä, ti-atsolyyliä, oksatsolinyyliä tai pyratsolyyliä, R1 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä;

20 R4 tarkoittaa vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkynyyliä, alempaa alkyylitioa tai alempaa alkyy-lioksia; sillä edellytyksellä että, R1 ja R2 eivät tarkoita vetyä kun het tarkoittaa pyratsolyyliä ja katkoviiva ei tarkoita 25 sidosta, tunnettu siitä, että a) hydrolysoidaan tai hydrogenolysoidaan kaavan II mukainen yhdiste het-R4 30. f R^-h ^ I ^ R8 jossa het, R2 ja R4 on määritelty edellä ja R8 tarkoittaa 35 helposti lohkaistavissa olevaa aminosuojaryhmää, tai ti 43 93356 b) pelkistetään kaavan 111 mukainen yhdiste het-R4 5 12-Κ) ^Ν^+,Α- R9 jossa het, R2 ja R4 on määritelty edellä ja R9 tarkoittaa samaa kuin R1, paitsi vetyä, ja A tarkoittaa epäorgaani-10 sen hapon vastaavaa emästä, pelkistävällä aineella, tai c) käsitellään kaavan VI mukainen yhdiste het-R4 J AT i io C0-Rlu jossa het, R2 ja R4 on määritelty edellä ja R10 tarkoittaa 20 vetyä, alempaa alkyyliä tai alempaa alkyylioksia, pelkistävällä aineella; tai d) hydrogenoidaan katalyyttisesti kaavan VII tai VIII mukainen yhdiste <r~· R 1 l-l R R1 30 » * " jossa het, R1, R2, R4 ja A on määritelty edellä, minkä jäl keen kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuo-35 lana, ja mikäli halutaan eristetään erilliset stereoiso-meerit. 44 93356

2. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava 5 het-R4 R2-- COORö 10 jossa R2, R4 ja het on määritelty patenttivaatimuksessa 1, ja R6 tarkoittaa haaroittunutta tai haarautumatonta alempaa alkyyliä. 1 · I • V 45 93356