DK168600B1 - Piperidin-3-yl eller (1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-3-yl)-substituerede heterocykliske forbindelser, farmaceutiske kompositioner deraf, og fremgangsmåder til deres fremstilling - Google Patents
Piperidin-3-yl eller (1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-3-yl)-substituerede heterocykliske forbindelser, farmaceutiske kompositioner deraf, og fremgangsmåder til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK168600B1 DK168600B1 DK321688A DK321688A DK168600B1 DK 168600 B1 DK168600 B1 DK 168600B1 DK 321688 A DK321688 A DK 321688A DK 321688 A DK321688 A DK 321688A DK 168600 B1 DK168600 B1 DK 168600B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mol
- methyl
- compound
- tetrahydro
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 168600 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte piperidin-3-yl- eller (1,2,5,6-tetrahydropyrid- 3-yl)-substituerede heterocycliske forbindelser, som er ejendommelige ved, at de har den følgende formel, hvori den stiplede linie angiver en eventuel binding: V " *1 1 5 R1 hvori “het” angiver en oxazol-, isoxazol-, thiazol-, isothiazol-, pyrazol-, imidazol-, triazol-, thiadiazol- eller tetrazolring;
Ri er hydrogen eller lavere alkyl; 10 R2 og R3 er ens eller forskellige, hver repræsenterende hydrogen eller lavere alkyl; og R4 og R5 betyder hver hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller en gruppe OR7 eller SR7, hvori R7 er lavere alkyl, idet der, såfremt “het” kun indbefatter et carbonatom, kun er en substituent, R4, på den heterocycliske ring, og idet “het” ikke må være en imidazol- eller pyrazolring, når Ri - R5 alle er hydrogen, og den stiplede linie ikke betegner 15 en binding; såvelsom individuelle stereoisomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereoisomer deraf, og 20 farmaceutiske kompositioner i enhedsdosisform, der er ejendommelige ved det i krav 5’s kendetegnende del angivne. Forbindelserne og kompositionerne er nyttige til behandling af sygdomme forårsaget af forstyrrelser i acetylcholin (AcCH)- eller muscarinsystemet, ved at administrere en utoksisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
25 AcCH er kendt som neurotransmitter i såvel det perifere som det centrale nervesystem (CNS). Reduceret funktion af AcCH i CNS, muligvis som følge af degeneration af neuroner, som udnytter AcCH som en neurotransmitter, formodes at være knyttet til ætiologien af forskellige sygdomme såsom Alzheimer’s sygdom og Down’s syndrom (R.M. Marchbanks, J.Neurochem.39 (19821 9-15 : R.D. Terry og P. Davies. Ann.Rev.Neurosci.. 3 (1980) 77 ; 30 N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, DJ. Thomas og A.N. Davidson, J.Neurochem.. 40 (1983) 503 - 509 ; E. Roberts i Ann. New York Acad. Sci. (F.Marott Sinex og C.R. Merril, udgivere), 396 (1982) 165 178. Endvidere synes senil demens, som kan være knyttet til alderdom, at være relateret til nedsat AcCH-aktivitet i CNS, og på lignende måde er nedsatte indlærings- og hukommelsesfunktioner blevet DK 168600 B1 2 associeret med nedsatte funktioner i det centrale AcCH- system (P.S. Anderson og D. Haubrich, Ann.Rep.Med.Chem.. 16 (1981) 51-60.
Administrering af midler som enten forøger AcCH-niveauet ved at blokere for den enzyma-5 tiske nedbrydning af transmitteren, eller som direkte stimulerer AcCH-receptorer, AcCH-agonister, har vist sig at forbedre forstyrrelser i erkendelsesfunktionen, som er observeret hos patienter med senil demens af Alzheimer-typen i forskellig grad ( Christie et al., Br.J.Psych.. 138 (1981) 138 - 146 ; Harbaugh et al., Neurosurgery. 15 (1984) 514 - 518 ; Beller et al., Psvchopharmacol.. 87 (1985) 147 - 151 ; Schwarz og Kohlstaedt, Life Sci.. 38 10 (1986) 1021- 1028 ; Summers et al.. New Engl. J.Med.. 315 Γ19861 1241 -1245.
Forbindelser, som er i stand til at aktivere AcCH-receptorer, er derfor af primær interesse. Imidlertid indeholder de fleste kendte AcCH-agonister, indbefattet AcCH selv, kvartære ammoniumgrupper, som medfører, at disse forbindelser vanskeligt trænger igennem 5 blod-hjemebarrieren (BBB) efter perifer administrering. Som følge heraf når disse forbindelser ikke AcCH-receptoreme i CNS men aktiverer næsten udelukkende de perifere AcCH-receptorer, som er uden tilknytning til de ovennævnte sygdomme, og forårsager forskellige uønskede virkninger.
10 Arecolin (methyl 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylat) er en AcCH-agonist, som ikke indeholder en kvartær ammoniumgmppe. Arecolin er en tertiær amin, og arecolin er i stand til at trænge igennem BBB efter perifer administrering. Estergmppen i arecolin bliver imidlertid meget hurtigt hydrolyseret in vivo, og arecolin har meget svag og hyppigt næsten ingen central effekt efter perifer administrering.
15
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I har meget kraftig AcCH-agonist-aktivitet. De femleddede heterocycliske grupper, "het", kan anses for bioisostere med ester-gruppen i arecolin, men i modsætning til estergmppen er de stabile mod hydrolyse. Endvidere gennemtrænger de nye 20 forbindelser nemt BBB efter perifer administrering.
De hidtil ukendte forbindelser har en høj affinitet til centrale kolinerge receptorer, som er målt ved forbindelsernes evne til at fortrænge tritium-oxotremorin-M fra rottehjemehomogenater. Forbindelserne har ligeledes høj affinitet til centrale 25 muscarin-M-l-receptorer, som vist ved deres evne til at fortrænge tritium-pirenzepin fra rottehjemehomogenater.
Den kraftige centrale aktivitet af forbindelserne in vivo kan påvises ved deres evne til at 3 DK 168600 B1 frembringe hypotermi i mus eller til at forhindre kramper forårsaget af isoniazid i mus. Det skal imidlertid nævnes, at forbindelser med høj selektivitet for M-l receptorer er uden virkning i hypotermi-testen.
Sammenlignet med den kraftige centrale virkning viser forbindelserne kun ringe perifere 5 bivirkninger.
Endvidere har forbindelserne meget lav toxicitet sammenlignet med de terapeutisk effektive doser.
Opfindelsen indbefatter også farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne 10 med formlen I, dannet ud fra ugiftige organiske eller uorganiske syrer. Sådanne salte fremstilles let på i og for sig kendt måde, såsom ved at omsætte forbindelsen med formlen I med enten den beregnede mængde af den organiske eller uorganiske syre i et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller ethanol, med isolering af saltet ved koncentrering og afkøling, eller med et overskud af syren i et med vand ikke blandbart 15 opløsningsmiddel, f.eks. ether, og påfølgende udskillelse af det dannede salt. Eksempler på sådanne organiske salte er maleatet, fumaratet, benzoatet, ascorbatet, embonatet, succinatet, oxalatet, bis-methylensalicylatet, methansulfonatet, ethandisulfonatet, acetatet, propionatet, tartratet, salicylatet, citratet, glukonatet, laktatet, maleinatet, mandelatet, cinnamatet, citrakonatet, aspartatet, stearatet, palmitatet, itakonatet, glykolatet, p-aminobenzoatet, 20 glutamatet, benzensulfonatet og theophyllinater. Eksempler på salte med uorganiske syrer er f.eks. hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet og nitratet. Naturligvis kan disse salte også fremstilles ved den klassiske metode ved dobbeltomsætning af passende salte på i og for sig kendt måde.
25 Der kendes enkelte forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen. Således kendes fra Heterocycles, bind 23 (1985) s.2351-2356, hexahydronicotin, der angives at have histamin-receptor-affinitet.
I Heterocycles, bind 24 (1986) s.651-654 beskrives 3-formyl-l-methyI-tetrahydropyridin-acetal som et af reaktionsprodukteme opnået ved reduktion af 3-formylpyridinacetal-30 methiodid. Der nævnes intet om farmakologisk aktivitet.
Endelig beskrives i Archiv fiir Pharmacie, bind 306 (1973) s.934-942 forbindelserne 4-(3-piperidyl)-imidazol og 3-(3-piperidy)-pyrazol som havende histaminlignende aktivitet. Forbindelserne ifølge opfindelsen har således helt andre virkninger end virkningerne på 35 histaminsystemet beskrevet for disse kendte forbindelser.
Når enten R2 eller R3 er andet end hydrogen, eller når R2 og R3 er forskellige og bundet til det samme carbonatom, og piperidinringen er mættet, kan forbindelserne med formlen I
DK 168600 B1 4 adskilles i to enantiomere former.
Når enten R2 eller R3 er andet end hydrogen, og piperidinringen er mættet, eller når R2 og R3 er ens eller forskellige og bundet til forskellige carbonatomer og ikke er hydrogen, kan 5 forbindelserne med formlen I adskilles i cis- og trans- former, som hver kan adskilles i to enantiomere former.
Den foreliggende opfindelse omfatter ligeledes alle enantiomere og blandinger deraf, såvelsom E- og Z-former og blandinger deraf.
10 I den foreliggende sammenhæng betyder udtrykket "lavere alkyl" C i. 6 alkyl, lige eller forgrenet, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl eller hexyl og fortrinsvis C i. 4 alkylgrupper. Udtrykket "lavere alkenyl" angiver en lige eller forgrenet C2 -C6 alkylgruppe, som indeholder en dobbeltbinding, såsom 2-propenyl, 2-butenyl, 15 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-methyl-2-propenyl eller 3-methyl-2-butenyl. Udtrykket "lavere alkynyl" angiver en C2 - C6 alkylgruppe, lige eller forgrenet, som indeholder en tredobbelt binding, såsom 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl eller 4-methyl-2-pentynyl.
Specifikke eksempler på gruppen "het" indbefatter oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 20 pyrazol, imidazol, 1,2,3- og 1,2,4-triazol, samt 1,2,4- og 1,3,4-thiadiazol, og tetrazol, idet oxazol, thiazol, 1,2,3-triazol og tetrazol er foretrukne.
I formlen I er R1 , R2 °s R3 fortrinsvis hydrogen eller methyl; R4 og R5 er fortrinsvis hydrogen, methyl, 2-propynyl, methoxy eller methylthio.
25
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man: a) hydrolyserer eller hydrogenolyserer en forbindelse med formlen Π: /fy-; ’δ Π R8 30 i hvilken "het", R2> R3, R4 og R5 er som defineret ovenfor, og R8 er en letfraspaltelig aminobeskyttende gmppe, b) reducerer en forbindelse med formlen ΙΠ: 5 DK 168600 B1 -ξΤ* k ,Α- ΠΙ hvori "het", R2, R3, R4 og R5 er som defineret ovenfor, R9 er defineret som Ri exclusive hydrogen, og A er en anion af en uorganisk syre, 5 med et reduktionsmiddel, c) behandler en forbindelse med formlen IV:
Rv
rvVterR
r2-^ T \= iv i
H
10 hvori “het” , R2, R3. R4 og R5 er som defineret ovenfor,
med en forbindelse med formlen V : R9 - X
hvori R9 er som defineret ovenfor, og X er en fraspaltelig gruppe, 15 d) behandler en forbindelse med formlen VI:
Rv f{T \>
^ I
CD - R10
VI
hvori "het", R2, R3, R4og R5 er som defineret ovenfor, og R10 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, 20 med et reduktionsmiddel, eller e) hydrogenerer en forbindelse med formlen VII eller VIII: DK 168600 B1 6 *tr* nt I, | R1 , A‘ Rl vn vm hvori "het", Ri, R2, R3, R4 R5 0g A er som defineret ovenfor, katalytisk, 5 hvorpå forbindelsen med formlen I isoleres som den frie base eller et farmaceutisk akceptabelt syreadditionssalt deraf og, om ønsket, adskilles i de individuelle stereoisomere.
Specifikke eksempler på R8 i formlen II er følgende: Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tertbutoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 10 4-chlorbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl, benzyl, trityl, formyl eller acetyl.
Som eksempler på anionen A kan nævnes chlorid, bromid, jodid og sulfat.
Som eksempler på den fraspaltelige gruppe X kan nævnes chlorid, bromid og jodid.
15
Forbindelserne med formlen VI, anvendt ved metode d), er hidtil ukendte forbindelser. Nogle af disse kan fremstilles ved at man behandler en forbindelse med formlen IV med en forbindelse med formlen X: R60-C0-X, hvori R6 er lavere alkyl.
20 I metode a) gennemføres hydrolysen fortrinsvis under sure eller basiske betingelser i et opløsningsmiddel, fortrinsvis vand, ether, ethylacetat, eddikesyre eller en alkohol. Foretrukne syrer er saltsyre, brombrintesyre eller trifluoreddikesyre; foretrukne baser indbefatter natrium- eller kaliumhydroxyd og kaliumtertbutylat. Hydrogenering kan gennemføres pa velkendt måde ved tryk fra 1 - 150 atm., ved temperaturer fra 20 -150°C i 1 25 - 72 timer.
metode b) kan reduktionsmidlet være natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Reaktionen med metalborhydrid gennemføres normalt i en alkohol indeholdende 0 - 50% vand ved temperaturer fra -10°C til blandingens kogepunkt. Når der 30 anvendes litiumaluminiumhydrid, er foretrukne opløsningsmidler diethylether, tetrahydrofuran eller en blanding af disse ved temperaturer fra 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt. Når der anvendes myresyre som reduktionsmiddel, opvarmes kaliumformat, myresyre og forbindelsen med formlen III under tilbagesvaling i 1 - 6 timer.
7 DK 168600 B1 I metode c) gennemføres reaktionen fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. etanol, dichlormetan, DMF eller en blanding af disse, indeholdende 0-50% vand i tilstedeværelse af en base, såsom metalhydroxyd, kvartær amin, et metalcarbonat eller -alkoholat. Reaktionen 5 gennemføres fortrinsvis ved temperaturer fra 0°C til opløsningens kogepunkt.
Reaktionsbetingelseme for metode d) er fortrinsvis som angivet for metode b). Af særlig betydning er den velkendte Eschweiler-Clarke metylering.
10 I metode e) er de foretrukne opløsningsmidler lavere alkoholer, vand eller vandige syrer eller blandinger deraf. Hydrogentrykket er fortrinsvis 1-150 atm. under anvendelse af Raney-nikkel, rhodium, palladium eller platin som katalysatorer. Ammoniumformat kan anvendes som hydrogen donor i stedet for hydrogen.
15 Ved fremstillingen af mellemproduktet med formlen VI anvendes fortrinsvis inerte opløsningsmidler, såsom dichlormetan, i tilstedeværelse af en tertiær amin, f.eks. triethylamin.
Fremstillingsmetoderne skal i det følgende illustreres ved en række eksempler: 20 EKSEMPEL 1 3-Cyano-l-methylpyridinium jodid (2) 25 3-Cyanopyridin (1) (104 g, 1 mol) og methyljodid (150 g, 1,06 mol) i acetone (500 5 ml) omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur. Derpå tilføjedes mere methyljodid (20 g, 0,14 mol), og reaktionsblandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Blandingen filtreredes, og det faste produkt vaskedes med acetone (100 ml) og derpå grundigt med ether. Efter tørring vandtes 199 g (0,81 mol, 81%) af titelforbindelsen, som smeltede ved 145-150°C.
30 EKSEMPEL 2 3-Cvano-1 -methvl-1.2. 5.6-tetrahydropyridin (3) 35 Til en opløsning af 2 (133 g, 0,54 mol) i methanol (1000 ml) og vand (200 ml) tilføjedes natriumborhydrid (41 g, 1,08 mol) i portioner ved temperaturer under 28 °C. Derefter omrørtes blandingen i en time ved stuetemperatur, hvorefter det meste af methanolen afdestilleredes. Til remanensen tilføjedes mættet ammoniumchloridopløsning (200 ml), og blandingen ekstraheredes tre gange med ether (300 ml). De forenede organiske faser 40 vaskedes een gang med vand og ekstraheredes derpå tre gange med 4 M saltsyre (300 ml).
DK 168600 B1 8
Den farvede vandige fase henstod i 1 time ved stuetemperatur, og pH justeredes til 14. Blandingen ekstraheredes tre gange med ether (250 ml), og de forenede organiske faser skiltes fra faste biprodukter. Den organiske fase vaskedes med 4 portioner mættet natriumchloridopløsning (200 ml), tørredes over magniumsulfat og inddampedes. Der 5 vandtes 17,4 g (0,143 mol, 26%) af rå titelforbindelse som en olie, som var tilstrækkelig ren ifølge NMR spektrum.
EKSEMPEL 3 10 Ethvl 3-cvano-1.2,5,6-tetrahvdropvridin-1 -carboxvlat (41
En blanding af 3 (23,9 g, 0,2 mol), ethylchlorformat (25 g, 0,23 mol) og kaliumcarbonat (30 g, 0,22 mol) i 200 ml 1,1,1-trichlorethan blev kogt under tilbagesvaling natten over. Blandingen filtreredes, og den organiske fase vaskedes tre gange med 100 ml 4 M saltsyre 15 og derpå to gange med 100 ml mættet natriumbicarbonatopløsning. Tørring over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav 14,8 g (0,08 mol, 41%) af titelforbindelsen som en olie (4), som var homogen ifølge Ή NMR spektrum.
EKSEMPEL 4 20 5-(T -ethoxycarbonvl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvD-tetrazol Γ5Ί
En blanding af 4 (14,3 g, 0,079 mol), aluminiumchlorid (11 g, 0,083 mol) og natriumazid (23,8 g, 0,37 mol) i tetrahydrofuran kogtes under tilbagesvaling under nitrogen natten over. 25 Kold 6 M saltsyre (150 ml) tilføjedes ved 20°C. Blandingen ekstraheredes tre gange med 100 ml ether, og de forenede organiske faser vaskedes tre gange med 50 ml mættet natriumchlorid-opløsning. Tørring over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav 12,7 g af råprodukt, som efter krystallisation fra ethanol gav 8 g af 5 (0,036 mol, 45%). Smp.
113-116°C.
30 EKSEMPEL 5 2-Methvl-5-n-ethoxycarbonvl-1.2.5-6-tetrahvdro-3-pyridylV2H-tetrazol C61 og 1 -methvl-5-f 1 -ethoxycarbonvl-1,2.5.6-tetrahydro-3-pyridylV1 H-tetrazol (Ti 35
En blanding af 5 (7,0 g, 0,031 mol), natriumhydroxyd (1,5 g, 0,038 mol), methyljodid (6,0 g, 0,042 mol), 15 ml vand og 60 ml acetone kogtes under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i 100 ml ether, og opløsningen vaskedes een gang med 50 ml vand og derpå tre gange med 50 ml mættet 40 natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 8,3 g olie, som indeholdt 6 og 7 i forholdet 2:1 bedømt ud 9 DK 168600 B1 fra IH NMR spektrum.
Produktblandingen kromatograferedes på en søjle af silikagel. Eluering med ethylacetat-heptan (1:3) gav 3,8 g (0,016 mol, 52%) af 6, som krystalliserede spontant. Smp. 92 - 94°C. Yderligere eluering med ethylacetat gav 1,8 g af 7 (0,0076 mol, 24%), som 5 krystalliserede spontant. Smp. 85 - 90°C.
Den strukturelle identifikation af de to isomere baseredes på iHNMR data, idet det har vist sig (A.K. Sørensen og N.A. Klitgaard, Acta Chem. Scand. 26 (1972), 541-548), at signalerne fra protoner i methylgmpper direkte knyttet til et nitrogenatom i tetrazolringen finder sted i et højere område for 1-isomere end for 2-isomere.
1 o CH3N-skiftet for 6 var 4,3 ppm, og CH3-N-skiftet for 7 var 4,1 ppm.
EKSEMPEL 6 2-Methyl-5-f 1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvl)-2H-tetrazol. hvdrobromid 18) 15
En blanding af 6 (2,2 g, 0,0093 mol) og 50 ml 30% hydrogenbromid i eddikesyre blev omrørt i 3 dage ved stuetemperatur. Den gule opløsning inddampedes i vakuum, og 50 ml ethanol afdampedes tre gange. Den krystallinske rest omkrystalliseredes af ethanol, hvorved vandtes 1,5 g (0,0064 mol, 69%) af titelforbindelsen, som smeltede ved 203-205°C. Anal.
20 (C7Hi2BrN5)C,H,N.
EKSEMPEL 7 1- Methvl-5-f 1.2.5.6-tetrahvdro-3-pyridyl)-lH-tetrazol. fumarat (9) 25
En blanding af 7 (1,8 g, 0,0076 mol) og 30 ml 30% hydrogenbromid i eddikesyre omrørtes i 3 dage ved stuetemperatur. Opløsningen inddampedes derpå i vakuum. Remanensen opløstes i 50 ml vand, og den vandige opløsning ekstraheredes to gange med 25 ml ether. Den vandige opløsning blev gjort basisk med 28% natriumhydroxydopløsning og blev 30 ekstraheret tre gange med 50 ml dichlormetan. De forenede organiske faser vaskedes fire gange med 25 ml mættet natriumchloridopløsning. Tørring over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav 0,6 g som olie, der blev opløst i 20 ml acetone og behandlet med fumarsyre til sur reaktion. Krystallinsk £ filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 0,66 g (0,0023 mol, 31%). Smp.: 170 - 173°C. Anal. (CnHi5N504) C,H,N.
35 EKSEMPEL 8 2- Methyl-5-i 1 -methvl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pvridyl)-2H-tetrazol (10) 40 En opløsning af 8 (0,7 g, 0,0028 mol) i 20 ml myresyre og 7 ml 35% formaldehyd blev kogt under tilbagesvaling natten over. Opløsningen inddampedes i vakuum, og remanensen blev DK 168600 B1 10 taget op i 20 ml ether og 20 ml 28% natriumhydroxydopløsning. Faserne adskiltes, og den vandige fase ekstraheredes tre gange med 20 ml dichlormetan. De forenede organiske faser vaskedes fire gange med 20 ml mættet natriumchloridopløsning. De organiske faser tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvilket gav 0,6 g råt 10. Krystallisation fra 5 ether: letpetroleum (1:1) gav 0,37 g (0,0021 mol, 74%) af titelforbindelsen, som smeltede ved 86-87°C. Anal. (C8Hi3N5) C,H,N.
EKSEMPEL 9 10 2-Methvl-5-f3-pvridvl~)-2H-tetrazol (121 5-(3-Pyridyl)-tetrazol (11) (J.M. McManus og R.M. Herbst, J.Am.Chem Soc„ 24 (1959) s. 1462-1464) (10 g, 0,068 mol), natriumhydroxyd (2,73 g, 0,068 mol) og methyljodid (14,5 g, 0,1 mol) i 100 ml ethanol omrørtes ved 40°C natten over. Blandingen filtreredes, og 15 filtratet inddampedes. Remanensen blev opløst i 100 ml dichlormetan, og opløsningen vaskedes tre gange med 100 ml vand. Den organiske fase tørredes over magniumsulfat og inddampedes, hvilket gav 3,21 g (0,02 mol, 30%) af 12, som smeltede ved 108-110°C. Ifølge Ή NMR spektret indeholdt produktet mindre end 10% af 1-isomeren.
20 EKSEMPEL 10 2-Methvl-5-(3-piperidvD-2H-tetrazol. hydrochlorid Γ131
Til en opløsning af 12 (1,93 g, 0,012 mol) i 50 ml acetone tilføjedes hydrogenchlorid i ether 25 til sur reaktion. Bundfaldet filtreredes fra, tørredes og opløstes i 25 ml methanol. 5% Palladium på kul (0,6 g) tilføjedes, og blandingen rystedes natten over under 3 atm. hydrogentryk. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes til tørhed. Omkrystallisation fra ethanol gav 0,63 g (0,0031 mol, 26%) af titelforbindelsen, som smeltede ved 168-172°C. Anal. (C7H14CIN5) C, Η, N.
30 EKSEMPEL 11 2-Methyl-5-fl-methvI-3-piperidvlV2H-tetrazol. oxalat Γ141 35 Titelforbindelsen fremstilledes af 13 (2,0 g, 0,0098 mol), som beskrevet i Eksempel 8. Udbytte: 0,72 g (0,0026 mol, 27%). Smp.: 113-115°C. Anal. (Q0H17N5O4) C,H, N.
EKSEMPEL 12 40 5-(T-Methyl-3-pvridyliumVtetrazol iodid i 151
En opløsning af il (47,0 g, 0,32 mol) i 250 ml Ν,Ν-dimethylformamid behandledes med DK 168600 B1 π methyljodid (90 g, 0,63 mol) ved 40°C i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampedes derpå ved 60°C / 1 torr, indtil remanensen dannede en tyk olie. Produktet krystalliseredes af 100 ml ethanol, hvilket gav 15 (75,3 g, 0,26 mol, 82%). Smp.: 150-155°C.
5 EKSEMPEL 13 2-Isopropvl-5-i 1 -methvl- 1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridyl)-2H-tetrazol. fumarat (16)
En opløsning af 15 (7,6 g, 0,026 mol), natriumhydroxyd (1,1 g, 0,028 mol), isopropyljodid 10 (6 g, 0,035 mol) og 10 ml vand i 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes natten over ved 70°C. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed ved 60°C / 1 torr. Remanensen opløstes i 100 ml ethanol, og til blandingen tilføjedes natriumborhydrid (5 g, 0,13 mol) i portioner ved en temperatur under 10°C. Derpå omrørtes blandingen en time ved 10°C og derpå en time ved stuetemperatur. Den klare opløsning inddampedes til tørhed, 50 15 ml vand tilføjedes, og blandingen ekstraheredes tre gange med 100 ml ether. De forenede organiske faser vaskedes een gang med 50 ml vand og ekstraheredes derpå tre gange med 50 ml 4N saltsyre. De forenede sure vandige faser vaskedes to gange med 50 ml ether og blev derpå gjort basisk med natriumhydroxydopløsning. Den basiske vandige fase ekstraheredes derpå tre gange med 100 ml ether, og de kombinerede organiske faser vaskedes med mættet 20 natriumchloridopløsning til neutral reaktion. Etherfaserne tørredes over magniumsulfat /aktivt kul, og inddampedes, hvilket gav 1,0 g af en olie, som kromatograferedes på søjle af silikagel, som blev elueret med ethylacetat-heptan-triethylamin (45:45:10). Udbytte: 0,50 g af en olie, som blev omdannet til titel-fumaratet. Udbytte: 0.67 g (0,0046 mol, 18%). Smp.: 108-110°C. Anal. (C4H21N5O4), C,H,N.
25 EKSEMPEL 14 2-Isopropvl-5-71.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvlV2H-tetrazol. hydrobromid (171 30 Forbindelse 5 ( 2 g, 0,009 mol) behandledes med isopropyljodid i stedet for methyljodid, som beskrevet i Eksempel 5.
Produktet omdannedes til titelforbindelsen, som beskrevet i Eksempel 6.
Udbytte: 0,82 g (0,003 mol, 33%). Smp.: 158-160°C. Anal. (C9Hi6Br N5), C, Η, N.
35 EKSEMPEL 15 2- Ethyl- 5- Π-ethoxvcarbonyll -1.2. 5, 6-tetrahydro-3-pyridvlV2H-tetrazol (18)
Titelforbindelsen fremstilledes ved at behandle £ ( 5,97 g, 0,027 mol) med ethyljodid i 40 stedet for methyljodid, som beskrevet i Eksempel 5.
Udbytte: 4,14 g (0,0164 mol, 61%) som en olie.
DK 168600 B1 12 EKSEMPEL 16 2-Ethvl-5-f 1 ^.S.O-tetrahvdro-S-pvridvD^H-tetrazol. hydrobromid (19) 5 Titelforbindelsen fremstilledes af 18 (1,5 g, 0,0060 mol), som beskrevet i Eksempel 6. Udbytte: 0,91 g (0,0035 mol, 58%). Smp.: 160-162°C. Anal. (C8Hi4Br N5), C,H,N.
EKSEMPEL 17 10 2-Ethvl-5-fl-methvl-l .2.5.6-tetrahydro-3-pyridylV2H-tetrazol. oxalat (20)
Til en afkølet opløsning af 3,85 g vandfrit aluminiumchlorid og 0,96 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml ether tilføjedes dråbevis en opløsning af 18 (2,55 g, 0,01 mol) i 20 ml tetrahydrofuran ved en temperatur under 10°C. Efter endt tilsætning omrørtes 15 blandingen i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionen blev undertrykt i kulden med vand og vandig natriumhydroxyd efterfulgt af filtrering. Filtratet vaskedes to gange med mættet natriumchlorid-opløsning. Den organiske fase tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes en olie, som omdannedes til det krystallinske oxalat. Udbytte : 1,3 g (0,0046 mol, 46%). Smp.: 170-172°C. Anal. (CnHnNsO^, C, Η, N.
20 EKSEMPEL 18 5-(T-t-Butvloxvcarbonvl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvl VlH-tetrazol Γ21) 25 En opløsning af 5 (2,07 g, 0,0093 mol) i 20 ml 30% hydrogenbromid i eddikesyre henstod ved stuetemperatur i 3 dage. Opløsningen inddampedes i vakuum, og remanensen opløstes i 20 ml vand. 1,3 g kaliumcarbonat og en opløsning af 3,4 g pyrocarbonsyre di-tert.-butylester i 20 ml tetrahydrofuran tilføjedes, og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Blandingen inddampedes i vakuum til halvdelen af det oprindelige rumfang, og remanensen 30 vaskedes een gang med ethylacetat. Den vandige fase gjordes sur til pH 3 med saltsyre og ekstraheredes 3 gange med ethylacetat. De kombinerede organiske faser vaskedes to gange med mættet natriumchloridopløsning og tørredes over magniumsulfat. Fjernelse af opløsningsmiddel i vakuum gav 1,33 g (0,0053 mol, 57%) af titelforbindelsen som en olie.
35 EKSEMPEL 19 2-('2-PropvnvlV5-(' 1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridyD-2H-tetrazol. hydrochlorid (22)
Til en opløsning af 21 (1,33 g, 0,0053 mol) i 50 ml acetone tilføjedes 1 ml triethylamin og 2 40 ml propargylbromid. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer og inddampedes derpå i vakuum. Remanensen opløstes i ether, og opløsningen vaskedes to gange med mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørredes over magniumsulfat og 13 DK 168600 B1 inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 1,19 g af en olie, som elueredes fra silikagel med ethylacetat-heptan (2:3). Det resulterende produkt ( 0,63 g) opløstes i 150 ml ether mættet med hydrogenchlorid. Blandingen omrørtes i 2 timer og filtreredes derefter. Det krystallinske produkt vaskedes derpå med ether og tørredes. Udbytte: 0,2 g (0,00088 mol, 5 17%). Smp.: 173-175°C. Anal. (C9Hi2C1N5) C, Η, N.
EKSEMPEL 20 2-Allenvl-5-f 1.2.5.6-tetrahvdro-3-pyridvl)-2H-tetrazol. hvdrochlorid (23) 10
Titelforbindelsen fremstilledes af 21 (2,7 g, 0,011 mol), som beskrevet i Eksempel 19, ved at anvende natriumhydroxyd i stedet for triethylamin.
Udbytte: 0,28 g (0,0012 mol, 11%). Smp,: 166-170°C (det). Anal. (C9Hi2C1 N5), C, Η, N.
15 EKSEMPEL 21 5-Γ1 -ethoxvcarbonvl-3-piperidvr)-1 H-tetrazol (24)
Til en opløsning af 5 (14,9 g, 0,078 mol) i 160 ml ethylacetat tilføjedes 25 ml eddikesyre og 20 1,25 g 5% palladium på kul. Blandingen omrystedes i 24 timer ved 3,5 atm. hydrogentryk. Blandingen filtreredes og inddampedes, hvorved titelforbindelsen vandtes som en olie. Udbytte: 12,07 g, 80%.
EKSEMPEL 22 25 5-(T-t-Butvloxvcarbonvl-3-piperidvlV 1 H-tetrazol (25)
Titelforbindelsen fremstilledes af 24 (6,6 g, 0,0341 mol), som beskrevet i Eksempel 18. Udbytte: 6,9 g (0,027 mol, 79%) som en olie.
30 EKSEMPEL 23 2-i2-PropynylV5-f3-piperidylV2H-tetrazol. hvdrochlorid (261 35 Titelforbindelsen fremstilledes af 25 (6.9 g, 0,027 mol), som beskrevet i Eksempel 19. Udbytte: 0,92 g (0,004 mol, 15%). Smp.: 162-164°C. Anal. (C9H14CIN5), C, Η, N.
EKSEMPEL 24 40 5-f l-methoxycarbonyl-6-methyl-l.2.5.6-tetrahydro-3-pyridvIVtetrazol (281
Titelforbindelsen fremstilledes af 3-cyano-6-methyIpyridin (27) (Plattner et al., Helv. Chem.Acta, 37 (1954) s. 1379-86), som beskrevet i eksemplerne 1-4, ved at anvende DK 168600 B1 14 methylchlorfoimat i stedet for ethylchlorformat i Eksempel 3.
Samlet udbytte: 10%. Smp.: 136-158°C.
EKSEMPEL 25 5 2-Methyl-5-ri-methoxycarbonvl-6-methvl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pvridylV2H-tetrazol (291
Titelforbindelsen fremstilledes af 28 (5 g, 0,023 mol), som beskrevet i Eksempel 5. Udbytte: 3,8 g (0,016 mol, 70%) som en olie.
10 EKSEMPEL 26 2-Methyl-5-f6-methvl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pyridvl)-2H-tetrazol. hydrobromid (301 15 Titelforbindelsen fremstilledes af 29 (1,6 g, 0,0068 mol) som beskrevet i Eksempel 6. Udbytte: 1,24 g (0,0048 mol, 70%). Smp.: 193-196°C. Anal. (C8Hi4Br N5), C, Η, N.
EKSEMPEL 27 20 2-Methyl-5-U-6-dimethyl-l. 2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvlV2H-tetrazol Γ311
Titelforbindelsen fremstilledes af 29 (2,0 g, 0,0084 mol), som beskrevet i Eksempel 17. Udbytte: 0,93 g (0,0048 mol, 57%). Smp.: 93-95°C. Anal. (C9H15N5), C, Η, N.
25 EKSEMPEL 28 2-Isopropvl-5-(T-methoxvcarbonvl-6-methyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridylV2H-tetrazol (32)
Titelforbindelsen fremstilledes af 28 (5 g, 0,022 mol), som beskrevet i Eksempel 5, ved at 30 anvende isopropyljodid i stedet for methyljodid. Udbytte: 3,23 g (0,012 mol, 55%) som en olie.
EKSEMPEL 29 35 2-lsopropyl-5-f6-methvl-1.2.5-6-tetrahvdro-3-pvridyD-2H-tetrazol, hydrobromid (331
Titelforbindelsen fremstilledes af32 (1,62 g, 0,0061 mol), som beskrevet i Eksempel 6. Udbytte: 0,83 g (0,0043 mol, 71%). Smp: 183-185°C. Anal. (C10Hi8BrN5), C, Η, N.
40 EKSEMPEL 30 2-Isopropvl-5-f 1.6-dimethvl-L2.5.6-tetrahvdro-3-pyridvl')-2H-tetrazoI (34)
Titelforbindelsen fremstilledes af 32 ( 1,57 g, 0,0059 mol), som beskrevet i Eksempel 17.
15 DK 168600 B1
Det rå produkt rensedes ved kromatografi på silikagel ved at anvende ethylacetat-heptan-triethylamin (45:45:10) som elueringsmiddel.
Udbytte: 0,68 g (0,0032 mol, 55%) som en olie. Anal. (C11H19N5), C, Η, N.
5 EKSEMPEL 31 5-f 1 -t-Butyloxvcarbonvl-6-methvl-l .2.5.6-tetrahydro-3-pvridvP-tetrazol Γ35)
Titelforbindelsen fremstilledes af 28 (2,9 g, 0,012 mol), som beskrevet i Eksempel 18.
1 o Udbytte: 1,6 g (0,0060 mol, 50%) som en olie.
EKSEMPEL 32 2-(2-PropvnvlV5-f6-methyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvlV2H-tetrazol. hvdrochlorid (361 15
Titelforbindelsen fremstilledes af 35 (1,5 g, 0,0057 mol), som beskrevet i Eksempel 19. Udbytte: 0,7 g (0,0030 mol, 51% ). Smp.: 174-176°C. Anal. (C10H13CIN5), C, Η, N.
EKSEMPEL 33 20 2-Methyl-5-il.4-dimethvl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridyl')-2H-tetrazol. oxalat (381
Til en opløsning af 5-(4-methyl-3-pyridyl)-tetrazol (37, Crow et al., AustJ.Chem., 28 (1975) s. 1741-54) (3,74 g, 0,023 mol) i 44 ml acetone og 11 ml vand tilføjedes 1,1 g natrium-25 hydroxyd og 3 ml methyljodid. Blandingen kogtes under tilbagesvaling natten over og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i vand, og opløsningen vaskedes med di-chlormetan. Den vandige opløsning inddampedes i vakuum, og remanensen opløstes i 40 ml methanol og 7,5 ml vand. 1,08 g natriumborhydrid tilføjedes i portioner ved en temperatur under 20°C. Efter omrøring i 1,5 time ved stuetemperatur inddampedes blandingen i 30 vakuum, og remanensen opløstes i dichlormetan. Opløsningen vaskedes 3 gange med mættet natrium-chloridopløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes en olie, som blev elueret fra silikagel med ethylacetat-heptan (3:2). Udbytte: 1,5 g som en olie, som krystalliserede som oxalat.
Udbytte: 0,9 g (0,003 mol, 13%). Smp.: 153-155°C. Anal. (CHH19N5O4), C, Η, N.
35 EKSEMPEL 34 2-Methvl-5-(4-methvl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridvlV2H-tetrazol. 0,75 oxalat (391 40 Forbindelse 38 (6,3 g, 0,033 mol) behandledes med ethylchlorformat, som beskrevet i Eksempel 3. Produktet omdannedes til titelforbindelsen som beskrevet i Eksempel 6. Det resulterende hydrobromid omdannedes til basen, som krystalliserede i form af oxalatet.
DK 168600 B1 16
Udbytte: 0,30 g (0,0013 mol, 5%). Smp.: 212-214°C. Anal.(C9l5Hi4,5 N503) C,H,N. EKSEMPEL 35 5 N-f2-cvanoethvlV2-methvl-3-aminopropionitril (41)
En opløsning af 2-methy 1-3-aminopropionitril (40) (Eastman Kodak Co., U.S.-Patent No. 2,659,739 (1950)) (197 g, 2,35 mol) og 170 ml akrylnitril i 250 ml ethanol kogtes under tilbagesvaling natten over og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 41 ( 316 g. 98% ) 10 som en olie.
EKSEMPEL 36
Methyl 3-cvano-4-oxo-5-methvIpiperidin-l-carboxylat (421 15
Til en kraftigt omrørt opløsning af 270 g kalium tert.-butylat i 1,5 liter toluen tilføjedes langsomt 41 (316 g, 2,3 mol), og blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 1,5 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur og filtreredes. Den våde filterkage opløstes i 2,5 liter 6 N saltsyre og kogtes under tilbagesvaling i 20 min. Blandingen afkøledes på isbad og 20 neutraliseredes med natriumhydroxyd (pH 7, temperatur mindre end 30°C). Mere natriumhydroxyd tilføjedes under afkøling (185 g), og derpå tilføjedes 170 ml methylchlorformat ved 10°C. Derefter omrørtes blandingen 1 time ved stuetemperatur. Blandingen vaskedes 2 gange med ethylacetat. Den vandige fase gjordes sur til pH 3 med koncentreret saltsyre og ekstraheredes 3 gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter 25 vaskedes to gange med mættet natriumchloridopløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 42 (295 g, 63%) som en olie. Krystallisation af ether gav 42 med Smp. 65-68°C.
EKSEMPEL 37 30 l-Methoxvcarbonyl-4-chlor-3-cvano-5-methyl-1.2.5.6-tetrahvdropyridin (43)
Til en opløsning af 42 (40 g, 0,192 mol) i 250 ml toluen tilføjedes 115 ml tetrachlormethan og 32 g triphenylfosfin, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 24 timer. Derpå 35 tilføjedes 32 g triphenylfosfin, og der kogtes under tilbagesvaling i 48 timer. Blandingen afkøledes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Ethylacetat tilføjedes, og opløsningen henstod natten over ved 5°C. Filtrering og inddampning gav en tung olie, som kromatogra-feredes på silikagel. Eluering med ethylacetat-heptan (3:1) gav 24 g (0,105 mol, 55%) af titelforbindelsen som en olie.
EKSEMPEL 38 40 17 DK 168600 B1 1 -Methoxvcarbonyl-3-cyano-5-methvl-1.2.5.6-tetrahydropvridin (44)
Til en opløsning af 43 (24 g, 0,105 mol) i 400 ml toluen tilføjedes 6 g azobisisobutyronitril 5 og 90 g tri-n-butyltinhydrid. Blandingen kogtes under tilbagesvaling natten over og inddampedes derpå i vakuum. Eluering fra en søjle af silikagel med ethylacetat-heptan (1:2) gav titelforbindelsen som en olie. Udbytte: 10,4 g (0,0538 mol, 51%).
EKSEMPEL 39 10 5-f 1 -Methoxycarbonvl-5-methyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridvl Vtetrazol (45)
Titelforbindelsen fremstilledes af 44 ( 10,4 g, 0,054 mol) som beskrevet i Eksempel 4. Udbytte: 5,2 g (0,022 mol, 41%). Smp.: 150-152°C.
15 EKSEMPEL 40 2-Methvl-5-f l-methoxycarbonyl-5-methvl-l .2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvU-2H-tetrazol (461 20 Titelforbindelsen fremstilledes af 45 (2,5 g, 0,011 mol) som beskrevet i Eksempel 5.
Udbytte: 1,5 g (0,006 mol, 55%) som en olie.
EKSEMPEL 41 25 2-Methvl-5-(5-methyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol. hvdrobromid (47)
Titelforbindelsen fremstilledes af 46 (0,6 g, 0,0024 mol) som beskrevet i Eksempel 6. Udbytte: 0,3 g (0,0011 mol, 48%). Smp.: 157-159°C. Anal. (CgH^r N5) C,H,N.
30 EKSEMPEL 42 2-Methvl-5-( 1.5-dimethyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridvl'l-2H-tetrazol. oxalat (48)
Titelforbindelsen fremstilledes af 46 (0,9 g, 0,0036 mol) som beskrevet i Eksempel 17.
35 Udbytte af krystallinsk oxalat: 0,24 g (0,00085 mol, 24%). Smp.: 136-139°C. Anal. (CnHi7N504),C,H,N.
EKSEMPEL 43 40 541-t-Butoxycarbonyl-5-methyl-L2.5.6-tetrahydro-3-pyridvl)-lH-tetrazol (49)
Titelforbindelsen fremstilledes af 45 (2,7 g, 0,011 mol) som beskrevet i Eksempel 18.
Udbytte: 2,64 g (0,0099 mol, 90%) som en olie.
18 EKSEMPEL 44 DK 168600 B1 2- f2-PropynylV5-f5-methvl- 1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvl~)-2H-tetrazol. hvdrochlorid Γ501 5 Titelforbindelsen fremstilledes af 49 (2,64 g, 0,0099 mol) som beskrevet i Eksempel 19. Udbytte: 0,25 g (0,001 mol, 11%). Smp.: 151-152°C. Anal. (Ci0H14Cl N5) C,H,N.
EKSEMPEL 45 10 3-Methvl-5-f 1 -methyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvlVisoxazol (52) og 5-methvl-3-f 1-methyl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvlVisoxazol (531 3- (l,3-Butadione)-pyridin (51, Mors et al., J.Am.Chem.Soc., 79 (1957) s. 4507-10) (7,3 g, 0,045 mol) behandledes med methyljodid som beskrevet i Eksempel 1. Produktet opløstes i 15 100 ml ethanol, og 3 g hydroxylammoniumchlorid tilføjedes. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 3 timer og afkøledes, og 7 g natriumborhydrid tilføjedes i portioner ved en temperatur under 10°C. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over inddampedes blandingen i vakuum. Remanensen opløstes i dichlormetan, og opløsningen vaskedes to gange med mættet natriumchloridopløsning. Tørring over magniumsulfat og inddampning i 20 vakuum gav 6,1 g (0,034 mol, 76%) af en 1:1 blanding af 52 og 53.
EKSEMPEL 46 3-MethvI-5-(T .2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvl)-isoxazol. maleat (54) og 25 5-Methvl-3-(T .2.5-6-tetrahvdro-3-pvridyD-isoxazol. hvdrochlorid (55)
Den rå blanding af 52. og 53 (6,1 g, 0,034 mol) fra Eksempel 45 behandledes med ethylchlorformat som beskrevet i Eksempel 3, og produktblandingen (4,7 g) behandledes som beskrevet i Eksempel 6. Blandingen af hydrobromider omdannedes til en blanding af 30 baser (3,53 g) på sædvanlig måde. Maleateme af denne blanding krystalliseredes fra ethanol. Det første bundfald indeholdt ren 54 (0,73 g, 0,0026 mol). Smp.: 139-142°C. Anal. (Ci3Hi6N205),C,H,N.
Det tilbageværende produkt omdannedes til baserne, og 55. krystalliserede som hydrochloridet, der omkrystalliseredes to gange af ethanol, hvorved vandtes 55 stadig 35 indeholdende omkring 25% af 54.
Udbytte: 0,2 g (0,001 mol). Smp.: 149-152°C. Anal. (C9HI3C1N20), C, Η, N.
EKSEMPEL 47 40 Methvl-nicotino-amidrazon (56)
En opløsning af 6,0 g (0,040 mol) ethyl nicotinoimidat i 50 ml tør ether blev behandlet ved dråbevis tilsætning af en opløsning af 2,0 g (0,045 mol) methylhydrazin i 20 ml tør ether ved 19 DK 168600 B1 stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time fjernedes opløsningsmidlet i vakuum, hvorved vandtes 6,0 g (0,04 mol, 100%) af rå 56 som en gul olie, der var tilstrækkelig ren.
EKSEMPEL 48 5 l-Methyl-3-(3-pyridyl)-1.2.4-triazol f571
Til 6,0 g (0,04 mol) af 56 tilføjedes langsomt 9 ml (0,24 mol) ren myresyre ved 5°C. Blandingen omrørtes i en 1/2 time ved stuetemperatur efterfulgt af tilbagesvaling i 1 time.
10 Efter afkøling hældtes blandingen i vandig K2CO3. Ekstraktion med 3 x 100 ml dichlormetan, tørring af den organiske fase over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav en gul olie. Adskillelse ved kromatografi (silikagel ; eluent: methanol / ether 1: 9) gav en farveløs olie, 57. Udbytte: 3,6 g (0,023 mol, 57%).
15 EKSEMPEL 49 l-Methvl-3-(l-methyI-L2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvlV1.2.4-triazol· hemifumarat (59)
En suspension af 6,3 g (0,020 mol) methyljodid af 57, (fremstillet af 57 ved metoden 20 beskrevet i Eksempel 1) i 75 ml methanol afkøledes til -10°C, og 1,0 g (0,026 mol) natriumborhydrid tilføjedes. Efter at gasudviklingen var ophørt, blev blandingen omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Inddampning i vakuum gav en rød olie, som opløstes i 100 ml mættet natriumchloridopløsning. Ekstraktion med 4 x 100 ml dichlormetan, tørring af den organiske fase over magniumsulfat og inddampning i vakuum gav en rød olie. Olien blev 25 opløst i 50 ml ether og omrørtes med aktivt kul. Filtrering og inddampning gav basen af 59 som en farveløs olie, 58. Udbytte: 1,6 g (0,009 mol, 45%). En 0,5 g portion af 58 omdannedes til titelforbindelsen. Smp.: 181-183°C. Anal. (C11H16N4O2), C, Η, N.
EKSEMPEL 50 30 l-Methyl-3-f 1.2.5.6-tetrahvdro-3-pvridyl)-1.2.4-triazol. dihvdrobromid (60)
Titelforbindelsen fremstilledes af 58 (1,0 g, 0,0056 mol) som beskrevet i eksemplerne 3 og 35 6. Udbytte: 0,21 g (0,0006 mol, 12%). Smp.: 237-239°C. Anal. (C8H24Br2N4) C, H ,N.
EKSEMPEL 51 1 -5-Dimethvl-3-G-pyridyiy 1.2.4-triazol (61) 40
Til 12,0 g (0,08 mol) af 56 tilføjedes 9 ml (0,1 mol) eddikesyreanhydrid langsomt ved 5°C under omrøring. Blandingen omrørtes i en 1/2 time ved stuetemperatur, efterfulgt af tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling hældtes blandingen i vandig kaliumcarbonat. Ekstraktion med 3 x 100 ml dichlormetan, tørring af den organiske fase over magniumsulfat 20 DK 168600 B1 og inddampning i vakuum gav en gul olie, som ved kromatografi pa silikagelsøjle (eluent: methanol / ether = 1/9) gav en farveløs fast substans, 61 (8,0 g, 0,046 mol, 57%).
EKSEMPEL 52 5 1.5-Dimethyl-3-(T-methvl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvD-L2.4-triazol. fumarat (63)
Titelforbindelsen fremstilledes af 61 (8,0 g, 0,046 mol) som beskrevet i Eksempel 49. Udbytte af den frie base, 62: 3,9 g (0,016 mol, 35%). En 0,8 g portion af 62 omdannedes til 10 titelforbindelsen. Udbytte: 1,0 g (0,003 mol, 75%). Smp.: 171-173°C. Anal. (C14H20N4O4) C, Η, N.
EKSEMPEL 53 15 1.5-Dimethyl-3-n.2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvlV1.2.4-triazoL dihvdrohromid. dihvdrat (64)
Titelforbindelsen fremstilledes af 62 (2,8 g, 0,015 mol) som beskrevet i eksemplerne 3 og 6. Omkrystallisation af methanol/ether gav 0,65 g (0,0017 mol, 12%) af 64· Smp.: 254-255°C. Anal. (C9H2oBr2N402) C, Η, N.
20 EKSEMPEL 54 B-MerkaptoG-G-pyridvD-1.2.4-triazol (651 25 Til en opløsning af 19 g (0,2 mol) thiosemicarbazid i 175 ml tør pyridin tilføjedes 2 g (0,2 mol) nicotinoylchlorid langsomt ved 10°C. Efter kogning under tilbagesvaling i 40 min. koncentreredes reaktionsblandingen til halvdelen af det oprindelige rumfang, 500 ml vand tilføjedes, og den opbevaredes i kulden natten over. Det dannede bundfald fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes i vakuum. Den resulterende tunge, gule olie opløstes i 30 300 ml vand, og 64 g (0,6 mol) natriumcarbonat i 400 ml vand tilføjedes. Efter kogning under tilbagesvaling i 4 timer afkøledes opløsningen og gjordes sur med koncentreret saltsyre til pH 4. Det dannede, farveløse bundfald, 65, isoleredes ved filtrering og tørredes i vakuum. Udbytte: 35 g (0,197 mol, 98 %).
35 EKSEMPEL 55 3 -Methvlthi o-5-G -pvridvD-1.2.4-triazol (66)
En opløsning af 20 g (0,1 mol) af 65 og 7,5 g (0,15 mol) kaliumhydroxvd i 100 ml vand 40 blandedes med en opløsning af 10 ml (0,16 mol) methyljodid i 100 ml ether. Efter tilføjelse af 1 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat omrørtes blandingen natten over ved stuetemperatur. Etherfasen skiltes fra, og den vandige fase ekstraheredes med 3 x 100 ml ether. De kombinerede organiske faser tørredes over magniumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i DK 168600 Bl 21 vakuum gav en farveløs substans, 66. Udbytte: 17,0 g (0,089 mol, 89%).
EKSEMPEL 56 5 3-Methvlthio-5-n-methvM.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvl)-1.2.4-triazol. fumarat (67)
Titelforbindelsen fremstilledes af 66 (9,6 g, 0,050 mol) som beskrevet i Eksempel 49. Det rå produkt blev renset ved kromatografi (silikagel; eluent: triethylamin/methanol = 1 / 99), som gav 0,4 g (0,0019 mol, 4%) af den frie base, som blev omdannet til fumaratet, 62. Udbytte: j 10 0,37g (0,0011 mol, 58%). Smp.: 159-191°C. Anal. (Ci3Hi8N404) C, Η, N.
EKSEMPEL 57 4-f3-PyridvD-1.2. 3-triazol (681 15 I et glas-coated bomberør blev 6,5 g (0,063 mol) 3-pyridyIacetylen (T. Sakamoto et al.,
Synthesis (1983) 312) og 8,7 g (0,075 mol) trimethylsilylazid blandet og opvarmet til 150°C
1 20 timer. Efter afkøling hældtes blandingen i vand. En farveløs substans, 68, dannedes, som blev isoleret ved filtrering og tørret. Udbytte: 4,0 g (0,028 mol, 44%).
20 EKSEMPEL 58 2 -Methvl-4 -G-pvridvlV 1,2.3-triazol (69) 25 En opløsning af ca. 3,0 g (0,07 mol) diazomethan i ether tilføjedes dråbe vis til en opløsning af 6,0 g (0,041 mol) Mi 150ml ethanol ved stuetemperatur. Opløsningen omrørtes natten over ved rumtemperatur. Ca. 1 ml eddikesyre tilføjedes, og blandingen inddampedes i vakuum. 75 ml vand tilføjedes, og opløsningen gjordes basisk med ammoniakvand.
Ekstraktion med 3 x 100 ml ether, tørring af den organiske fase over magniumsulfat og 30 fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav en brun substans, som ved kromatografi på silikagelsøjle (eluent: ethylacetat) gav en farveløs substans, 69· Udbytte: 2,8 g (0,018 mol, 43%).
EKSEMPEL 59 35 2-Methvl-4-U-methyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridyfi-1.2.3-triazol. 1.5 fumarat (701
Titelforbindelsen fremstilledes af 69 (4.0 g. 0.014 mol) som beskrevet i Eksempel 49.
Udbytte af fri base, 71: 2,5 g (0,014 mol, 100%). En 0,6 g portion (0,0034 mol) af 21 40 omdannedes til fumaratet, 2Q. Udbytte: 0,18 g (0,0005 mol, 15%). Smp.: 144-145°C. Anal. (Ci5H2oN406)C,H,N.
EKSEMPEL 6Q
22 DK 168600 B1 2-Methvl-4-il.2.5.6-tetrahwro-3-pvridvlV1.2.3-triazol. fumarat (72) 5 Ved metoden beskrevet i Eksempel 3 omdannedes 1,9 g (0,011 mol) af 1\ til det tilsvarende ethylcarboxylat (Udbytte: 1,5 g, 0,0064 mol, 58%, som en farveløs olie), som opløstes i 25 ml methanol. Efter tilføjelse af 1 g (0,025 mol) natriumhydroxyd og 1 ml (0,056 mol) vand kogtes blandingen under tilbagesvaling i 24 timer. Efter inddampning i vakuum tilføjedes 20 ml mættet natriumchloridopløsning efterfulgt af ekstraktion med 4 x 20 ml dichlormetan.
1 o Tørring af den organiske fase over magniumsulfat og ijemelse af opløsningsmidlet i vakuum gav den rå fri base af 72 som en gul olie, der blev omdannet til fumaratet, 72. Udbytte: 0.5 g (0.0018 mol, 28%). Smp.: 126-127°C. Anal. (C12H16N4O4) C,H,N.
EKSEMPEL 61 15 N-Acetvlmethvl-nicotinamid (731
Til en suspension af 40 g (0,370 mol) aminoacetone i 500 ml tør dichlormetan tilføjedes 50 g (0,350 mol) nicotinoylchlorid dråbevis ved stuetemperatur i nitrogen-atmosfære. 20 Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 5 timer efterfulgt af omrøring natten over ved stuetemperatur. Det farveløse bundfald isoleredes ved filtrering og opløstes i 400 ml vand. Efter at være gjort basisk med ammoniakvand ekstraheredes den vandige opløsning med 3 x 400 ml dichlormetan. De kombinerede organiske faser behandledes med aktivt kul og tørredes over magniumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav en farveløs 25 substans, 73. Udbytte: 30,0 g (0,170 mol, 48%).
EKSEMPEL 62 5-Methyl-2-f3-pvridyl)-oxazol (741 30
En blanding af 20 gr (0,11 mol) af 73 og 100 ml koncentreret svovlsyre opvarmedes til 120°C i 4 timer. Efter afkøling hældtes blandingen på knust is efterfulgt af tilsætning af ammoniakvand til basisk reaktion. Ekstraktion med 3 x 400 ml dichlormetan, tørring af de forenede organiske faser over magniumsalfat og afdampning af opløsningsmidlet i vakuum 35 gav rå 74 som en rød olie, der var tilstrækkelig ren. Udbytte: 17 g (0,1 mol, 97%).
EKSEMPEL 63 5-Methvl-2-f 1-methyl-1.2.5.6-tetrahydro-3-pvridvlVoxazol. oxalat (75) 40
Titelforbindelsen fremstilledes af 74 (9,0 g, 0,056 mol) som beskrevet i Eksempel 49, hvorved vandtes 5,2 g (0,029 mol, 52%) af den rå, fri base af 75. En 1,5 g portion af basen 23 DK 168600 B1 omdannedes til titeloxalatet, 2SL Udbytte: 1,6 g (0,006 mol, 75%). Smp.: 166-167°C. Anal. (C,2H16N205)C,H,N.
EKSEMPEL 64 5 5-Methyl-2-(T.2.5.6-tetrahvdro-3-pyridylVoxazol. fumarat Π6)
Titelforbindelsen fremstilledes af den fri base af 75 (3,6 g, 0,02 mol), som beskrevet i Eksempel 60, med den ændring, at det intermediære ethylcarboxylat blev renset ved 10 kromatografi på silikagelsøjle (eluent: ether). Den rå fri base, som blev opnået, omdannedes til fumaratet 76. Udbytte: 1,3 g (0,0046 mol, 23%). Smp.: 139-141°C. Anal. (CJ3H15N2O5) C, Η, N.
EKSEMPEL 65 15 N-Methoxycarbonvlmethvl-nicotinamid (77)
En blanding af 50 g (0,4 mol) nicotinsyre, 50 g (0,4 mol) methylglycinat, hydrochlorid, 90 g 20 (0,44 mol) dicyclohexylcarbodiimid og 2 g p-toluensulfonsyre i 500 ml tør pyridin omrørtes natten over ved stuetemperatur. Filtrering og inddampning i vakuum gav en tung olie, som opløstes i 500 ml vand. Efter at være gjort basisk med ammoniakvand ekstraheredes den vandige opløsning med 3 x 300 ml dichlormetan. Den organiske fase tørredes over magniumsulfat, og afdampning af opløsningsmidlet i vakuum gav rå 77 som en tung, gul 25 olie. Udbytte: 63,0 g (0,32 mol, 81%).
EKSEMPEL 66 30 5-Methoxv-2~ (3-pyridylVoxazol (78)
En opløsning af 19,0 g (0,1 mol) af 77 i 300 ml tør chloroform kogtes under tilbagesvaling og kraftig omrøring med 40 g P2O5 i 24 timer. Efter afkøling filtreredes blandingen. Filtratet 35 inddampedes i vakuum efterladende en rød olie. Det frafiltrerede bundfald opløstes i vand ved 0-5°C, og den vandige opløsning blev gjort basisk med natriumcarbonat. Ekstraktion med 3 x 200 ml dichlormetan, tørring af de forenede organiske faser over magniumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet i vakuum gav en rød olie, som blev kombineret med den ovennævnte røde olie fra chloroformfasen. Olien kromatograferedes på silikagelsøjle 40 (eluent: methanol / ether = 1/19), hvorved vandtes en farveløs olie, 78. Udbytte: 5,9 g (0,034 mol, 34%).
.24 EKSEMPEL 67 DK 168600 B1 5-Methoxv-2-fl-methvl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pyridyl')-oxazol. oxalat (801) 5 Titelforbindelsen fremstilledes af 78 (5,3 g, 0,028 mol) som beskrevet i Eksempel 49. Den rå fri base, 79, blev renset på silikagelsøjle (eluent: methanol/ether = 1/9). Udbytte af 29: 1,2 g (0,006 mol, 22%). En 0,5 g portion af 79 omdannedes til titel-oxalatet, 80. Udbytte: 0,55 g (0,0019 mol, 74 %). Smp.: 113-115°C. Anal. (C12H16N206) C,H,N.
10 EKSEMPEL 68 5-Methoxv-2-fL2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvD-oxazol. 1.25fumarat 181)
Titelforbindelsen fremstilledes af 79 (5,2 g, 0,027 mol) som beskrevet i Eksempel 60. Den 15 opnåede fri base omdannedes til titelfumaratet, 81. Udbytte: 0,56 g (0,0031 mol, 11%). Smp. 159-160°C. Anal. (C14H17N2O7) C, Η, N.
EKSEMPEL 69 20 4-Methvl-2-f3-pvridvlVoxazol (82-)
Til 10 g (0,14 mol) acetoneoxim afkølet til -10°C tildryppedes 40 g (0,28 mol) nicotinoylchlorid i nitrogen atmosfære. En voldsom reaktion fandt sted, og blandingen blev 25 hurtigt fast. Den faste masse opvarmedes til 120°C i 3 timer. Efter afkøling opløstes blandingen i isvand og ammoniakvand. Efter tilføjelse af 300 ml ether behandledes blandingen med aktivt kul og filtreredes, og etherfasen skiltes fra. Den vandige fase ekstraheredes med 2 x 200 ml ether, og de forenede organiske faser tørredes over magniumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav rå 82 som en rød olie. Udbytte: 30 3,9 g (0,024 mol, 17%).
EKSEMPEL 70 35 4-Methvl-2-(T-methvl-l.2.5.6 -tetrahydro-3-pyridvD-oxazol. oxalat i84)
Titelforbindelsen fremstilledes af 82 (5,6 g, 0,035 mol) som beskrevet i Eksempel 49. Den frie base, 83, vandtes som en rød olie. Udbytte: 2,8 g (0,016 mol, 46%). En 0,8 g portion af 83 omdannedes til titel-oxalatet. Udbytte: 0,7 g (0,0026 mol, 58%). Smp.: 197-199°C. Anal. 40 (Ci2H16N205)C,H,N.
EKSEMPEL 71 DK 168600 Bl 25 4- Methvl-2-il.2- 5.6-tetrahvdro-3-pvridvl)-oxazol. fumarat (85) 5 Titelforbindelsen fremstilledes af 83 (2,0 g, 0,011 mol) som beskrevet i Eksempel 60. Den fri base, som opnåedes, omdannedes til titelfumaratet, 85. Udbytte: 0,4 g (0,0015 mol, 14%). Smp. 179-181°C. Anal. (C13H16N2O5) C, Η, N.
EKSEMPEL 72 10 5- Methvl-2-(3-pvridvl)-thiazol (88~)
Til en opløsning af 8,0 g (0,045 mol) af 73 i 125 ml toluen tilføjedes 10 g (0,045 mol) P4S10. Suspensionen kogtes under tilbagesvaling i 4 timer og henstod ved stuetemperatur natten 15 over. Blandingen hældtes i isvand efterfulgt af tilsætning af ammoniakvand til basisk reaktion. Tofase-systemet omrørtes med aktivt kul og filtreredes. Toluenfasen skiltes fra, og den vandige fase ekstraheredes med 2 x 100 ml toluen. De forenede organiske faser tørredes over MgSC>4 og inddampedes i vakuum, efterladende en tung, gul olie, 88· Udbytte: 2,3 g (0,013 mol, 29%).
20 EKSEMPEL 73 5-Methvl-2-f 1 -methvl-1.2.5,6-tetrahvdro-3-pyridylVthiazol. hemifumarat (901 25 Titelforbindelsen fremstilledes af 88 (2,2 g, 0,013 mol) som beskrevet i Eksempel 49. Den opnåede rå fri base, 89, omdannedes til titelfumaratet, 90. Udbytte: 0,8 g (0,0032 mol, 25%). Smp.: 159-160°C. Anal. (C^Hi^C^S) C, Η, N.
EKSEMPEL 74 30 5-Methvl-2-(1.2.5.6-tetrahydro-3-pyridvI,>-thiazoL fumarat (91)
Titelforbindelsen fremstilledes af 82 (1,8 g, 0,009 mol) som beskrevet i Eksempel 60. Den opnåede fri base omdannedes til titelfumaratet 91.. Udbytte: 1,1 g (0,0037 mol, 41%).
35 Smp.: 206-209°C. Anal. (C13H16N2O4S) C, Η, N.
EKSEMPEL 75 5-Methylthio-2-('3-pyridvlVthiazol (92) 40
En opløsning af 8,2 g (0,042 mol) af 77 i 250 ml toluen behandledes med 11,0 g (0,05 mol) P4S10 og kogtes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling til 5°C tildryppedes 100 ml koncentreret ammoniakvand efterfulgt af tilsætning af 50 ml vand. Den organiske fase 26 DK 168600 B1 skiltes fra, og den vandige fase ekstraheredes med 2 x 100 ml toluen. De forenede organiske faser tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum, efterladende en brun olie, som kromatograferedes på en silikagelsøjle (eluent: methanol / ether = 1 /19), hvorved vandtes 0,5 g (0,0024 mol, 6%) af 92 som en gul olie.
5 EKSEMPEL 76 5-Methvlthio-2-( 1 -methyl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pyridvP-thiazol. fumarat (93) 10 Titelforbindelsen fremstilledes af 92 (0,5 g, 0,0024 mol) som beskrevet i Eksempel 49. Den opnåede rå frie base omdannedes til titel-fumaratet, 93. Udbytte: 0,18 g (0,0005 mol, 21%). Smp.: 154-157°C. Anal. (C14EW2O4S2) C,H,N.
EKSEMPEL 77 15 L5-Dimethyl-3-U-methvl-3-pvridiniumVpvrazoljodid /941
Til en opløsning af 7,0 g (0,044 mol) 3-methyl-5-(3-pyridyl)-pyrazol (V.J.Bauer et al., J.Med.Chem. Π. (1968) 981) i 90 ml acetone og 20 ml vand tilføjedes 2,2 g (0,055 mol) 20 natriumhydroxyd og 11,7 ml (0,18 mol) methyljodid ved 0°C. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 2 1/2 time, afkøledes til stuetemperatur og filtreredes. Bundfaldet vaskedes med acetone og tørredes. Udbytte: 10,9 g (0,035 mol, 80%) af 94· Smp.: 230-234°C.
EKSEMPEL 78 25 L5-Dimethyl-3-(T-methvl-1.2.5.6-tetrahvdro-3-pvridvD-pvrazol. dihvdrochlorid Γ951
Titelforbindelsen fremstilledes af 94 (10,8 g, 0,034 mol) som beskrevet i Eksempel 49. Den rå frie base omdannedes til titel-hydrochloridet, 95· Udbytte: 6,4 g (0,024 mol, 71%). Smp.: 30 218-226° C. Anal. (C11H19N3CI2) C, Η, N.
Forbindelserne med formlen I er blevet testet i pålidelige og velkendte farmakologiske tests, som kan beskrives som følger: 35 Affiniteten til centrale kolinerge receptorer in vitro blev målt som forbindelsernes evne til at fortrænge 3H-oxotremorin-M (Oxo-M) fra rottehjeme-homogenater, medens affiniteten til centrale kolinerge M-l-receptorer in vitro blev målt som forbindelsernes evne til at fortrænge 3H-pirenzepin (Pz) fra rottehjeme-homogenater.
40 3H-oxotremorin-M-binding blev udført i det væsentlige som beskrevet af Birdsdall et al., 1980.
27 DK 168600 B1
Kort fortalt blev rottehjerner homogeniseret i 100 vol (w/v) 10 mM Na,K-fosfatbuffer (pH 7,4) og aliquoter inkuberet med 3H~oxotremorin M (84,9 Ci/mmol, NEN) alene eller i tilstedeværelse af testforbindelser i et totalvolumen af 1,5 ml i 40 min. ved 30°C. Reaktionen blev stoppet ved at tilføje 5 ml iskold buffer, og der filtreredes gennem 5 Whatman GF/B filtre gennemvædet i forvejen i 0,1% polyethylenimin (Sigma) i mindst 30 min. Filtrene blev vasket en gang med det samme rumfang af buffer, overført til scintillationsflasker og ekstraheret i scintillationsvæske (Pico-fluor 15, Packard) i mindst to timer før tælling i et væske-scintillationsspektrometer (Beckman LS 1800). Uspecifik binding blev vurderet ved 10 μΜ atropin, og alle vurderinger blev foretaget tre gange.
1 o Mindst to fortrængningskurver blev lavet for hver testet forbindelse.
Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., og Burgen A.S.V. (1980) "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc.Roy.Soc. London (Series B) 207,1.
15 3H-pirenzepin-binding blev udført i det væsentlige som beskrevet af Watson et al., (1983), idet betingelserne stort set er de samme som for 3H-oxotremorin-bindingen, med undtagelse af, at aliquoteme blev inkuberet med 1,0 nM 3H-pirenzepin i 60 min. ved 25°C, og at reaktionen blev stoppet ved direkte filtrering fulgt af tre vaskninger med 4 ml buffer.
20
Watson, M., Yamamura, H.I., og Roeske, W.R. (1983) "A unique regulatory profile and regional distribution of 3H-pirenzepine binding in the rat provide evidence for distinct Ml and M2 muscarinic receptor subtypes". Life Sci. 32 (1983) 3001-3011.
25
RESULTATER
Forbindelse Oxo-M. ICgn (μΜ) Pz. ICsn ίμΜ) 30 8 0.0063 2.1 9 3.2 27.0 10 0.0087 0.39 13 0.047 3.6 14 1.7 7.4 35 16 0.12 0.13 17 0.28 0.48 19 0.032 1.5 20 0.016 0.13 28 DK 168600 B1
Forbindelse Οχο-Μ. ΚΖ^ηίμΜ) PzJCsojCtiMl 22 0.014 0.38 23 0.14 1.1 5 26 0.044 0.40 30 0.25 1.4 31 0.31 0.14 33 0.32 0.90 34 0.18 0.35 10 36 0.39 0.25 38 1.0 1.2 39 0.81 1.5 47 0.098 0.28 48 0.68 1.8 15 50 0.062 0.068 54 0.23 4.0 55 1.0 2.5 59 0.28 0.61 60 1.4 4.9 20 63 0.71 0.16 64 2.1 2.4 67 1.5 2.0 70 0.0011 0.055 72 0.00048 0.79 25 75 0.057 0.37 76 0.19 1.3 80 0.097 1.5 81 0.22 4.2 84 0.028 0.058 30 85 0.0075 1.4 90 0.18 0.42 91 0.36 1.0 93 0.018 0.13 95 0.35 0.18 35 29 DK 168600 B1
Forbindelserne med formlen I eller ugiftige salte deraf kan i form af farmaceutiske kompositioner administreres til dyr såsom hunde, katte, heste, får eller lign., indbefattet mennesker, både oralt og parenteralt i form af tabletter, kapsler, pulvere, miksturer, eller i 5 form af de sædvanlige sterile opløsninger til injektion.
Fortrinsvis administreres forbindelserne med formlen I oralt i enhedsdoser, såsom tabletter eller kapsler, idet hver dosisenhed indeholder den pågældende aktive forbindelse i form af den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf i en mængde af fra omkring 0,10 mg til 10 omkring 100 mg, mest hensigtsmæssigt fra 5 mg til 50 mg, beregnet som den frie base, den totale daglige dosis sædvanligvis varierende fra omkring 1,0 mg til omkring 500 mg.
Ved fremstilling af tabletter eller kapsler blandes den aktive forbindelse for det meste med almindelige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse! talkum, 15 magniumstearat, gelatine, mælkesukker, sorbitol, gummiarter og lignende.
Typiske eksempler på sammensætning af farmaceutiske kompositioner indeholdende 2-methyl-5-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol, hydrobromid (Forbindelse 8) som den aktive bestanddel, er som følger: 20 I) Tabletter indeholdende 5 mg Forbindelse 8, beregnet som den frie base: 25 Forbindelse 8 5 mg Mælkesukker 18 mg
Kartoffelstivelse 27 mg Rørsukker 58 mg
Sorbitol 3 mg 30 Talkum 5 mg
Gelatine 2 mg
Povidon 1 mg
Magniumstearat 0,5 mg 35 30 DK 168600 B1 2) Tabletter indeholdende 50 mg Forbindelse 8, beregnet som den frie base:
Forbindelse 8 50 mg Mælkesukker 16 mg 5 Kartoffelstivelse 45 mg Rørsukker 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talkum 9 mg
Gelatine 4 mg 10 Povidon 3 mg
Magniumstearat 0,6 mg 3) Mikstur indeholdende pr. milliliter: 15 Forbindelse 8 10 mg
Sorbitol 500 mg
Tragacant 7 mg
Glycerin 50 mg
Methylparaben 1 mg 20 Ethanol 0,005 ml
Vand ad 1 ml 4) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter: 25 Forbindelse 8 50 mg
Eddikesyre 17,9 mg
Sterilt vand ad 1 ml 5) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter: 30
Forbindelse 8 10 mg
Sorbitol 42,9 mg
Eddikesyre 0,63 mg
Natriumhydroxyd 22 ml 35 Sterilt vand ad 1 ml
Også andre farmaceutiske hjælpestoffer kan anvendes, forudsat de er forligelige med det aktive stof.
Claims (9)
1. Piperidin-3-yl- eller ( l,2,5,6-tetrahydropyrid-3-yl ) -substitueret heterocyclisk forbindelse, kendetegnet ved, at den har den følgende formel, hvori den stiplede linie 5 angiver en eventuel binding: R1 - I, i R1 hvori "het" angiver en oxazol-, isoxazol-, thiazol-, isothiazol-, pyrazol-, imidazol-, triazol-, thiadiazol- eller tetrazolring;
10 Rier hydrogen eller lavere alkyl; R2 0g R3 er ens eller forskellige, hver repræsenterende hydrogen eller lavere alkyl; og R1 og R5 betyder hver hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller en gruppe OR2 eller SR2, hvori R2 er lavere alkyl, idet der såfremt ”het" kun indbefatter et carbonatom, kun er en substituent, R1, på den heterocycliske ring, og idet "het" ikke må være en imidazol-15 eller pyrazolring, når Ri - R3 4 alle er hydrogen, og den stiplede linie ikke betegner en binding; såvelsom individuelle stereoisomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2-Methyl-5-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol; 2-(2-Propynyl)-5-(5-methyl-l,2,5,6 30 -tetrahydro-3-pyridyl)-2H-tetrazol; 2-Methyl-4-( 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)~ 1,2,3-triazol; 4
2. Forbindelse ifølge Krav 1, kendetegnet ved, at "het" angiver oxazol, thiazol, 1,2,3-triazol 20 eller tetrazol, Ri, R2 og R3 angiver hver hydrogen eller methyl, og R1 og R3 angiver hver hydrogen, methyl, 2-propynyl, methoxy eller methylthio; såvelsom individuelle stereoisomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
3. Forbindelse ifølge Krav 1 eller Krav 2, kendetegnet ved, at R2 og R5 begge er hydrogen. Forbindelse ifølge Krav 1 eller ifølge Krav 2, kendetegnet ved, at den er udvalgt fra: 2 2,5,6-tetrahydro~3-pyridyl)-thiazol; såvelsom individuelle stereoisomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 3
4-Methyl-2-( 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)-oxazol; 5-Methylthio-2-( 1 -methyl-1, DK 168600 B1
5. Farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at den består af en forbindelse som defineret i Krav 1,2,3 eller Krav 4, som aktiv bestanddel, og een eller flere farmaceutiske hjælpestoffer eller bærersubstanser. 5
6. Farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, ifølge Krav 5, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel er til stede i en mængde på 0,1 mg -100 mg pr. enhedsdosis. 10
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, som defineret i Krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereoisomer deraf, kendetegnet ved, at man 15 a) hydrolyserer eller hydrogenolyserer en forbindelse med formlen Π: lg π R8 i hvilken "het", R2, R3, R4 og R5 er som defineret i krav 1, og R8 er en letfraspaltelig aminobeskyttende gruppe, 20 b) reducerer en forbindelse med formlen ΠΙ: R9 , A' 111 25 hvori "het", R2, R3, R4 og R5 er som defineret ovenfor, R9 er defineret som RI exclusive hydrogen, og A er en anion af en uorganisk syre, med et reduktionsmiddel, c) behandler en forbindelse med formlen IV: DK 168600 B1 Rl *7 y \> » i H hvori "het", R2> R3, R4 og R5 er som defineret ovenfor, 5 med en forbindelse med formlen V: R9 - X , hvori R9 er som defineret ovenfor, og X er en fraspaltelig gruppe ; d) behandler en forbindelse med formlen VI: r3 XXx^het -—R4 CO - R10 VI 10 hvori ”het", R2, R3, R4og R5 er som defineret ovenfor, og Rio er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, med et reduktionsmiddel, eller 15 e) hydrogenerer en forbindelse med formlen Vil eller VIII: I, I R1 . A‘ j>i vn vm hvori "het" R2, R3 , R4, R5 og A er som defineret ovenfor, og Ri er som defineret i Krav 1, katalytisk, DK 168600 B1 hvorpå forbindelsen med formlen I isoleres som den frie base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og - om ønsket - adskilles i de individuelle stereoisomere.
8. Fremgangsmåde ifølge Krav 7, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er en forbindelse som defineret i Krav 2 eller Krav 3.
9. Fremgangsmåde ifølge Krav 7, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er som 10 defineret i Krav 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8714789 | 1987-06-24 | ||
| GB878714789A GB8714789D0 (en) | 1987-06-24 | 1987-06-24 | Heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK321688D0 DK321688D0 (da) | 1988-06-13 |
| DK321688A DK321688A (da) | 1988-12-25 |
| DK168600B1 true DK168600B1 (da) | 1994-05-02 |
Family
ID=10619472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK321688A DK168600B1 (da) | 1987-06-24 | 1988-06-13 | Piperidin-3-yl eller (1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-3-yl)-substituerede heterocykliske forbindelser, farmaceutiske kompositioner deraf, og fremgangsmåder til deres fremstilling |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4866077A (da) |
| EP (1) | EP0296721B1 (da) |
| JP (1) | JP2703268B2 (da) |
| AU (1) | AU615917B2 (da) |
| BR (1) | BR1100658A (da) |
| CA (1) | CA1340458C (da) |
| DE (1) | DE3881970T2 (da) |
| DK (1) | DK168600B1 (da) |
| ES (1) | ES2056928T3 (da) |
| FI (1) | FI93356C (da) |
| GB (1) | GB8714789D0 (da) |
| HK (1) | HK84194A (da) |
| HU (1) | HU210809A9 (da) |
| IE (1) | IE61694B1 (da) |
| IL (1) | IL86618A (da) |
| NO (1) | NO174051C (da) |
| NZ (1) | NZ224868A (da) |
| PT (1) | PT87820B (da) |
| ZA (1) | ZA884339B (da) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0307141B1 (en) * | 1987-09-10 | 1993-01-13 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
| ZA891113B (en) * | 1988-02-19 | 1990-10-31 | Lilly Co Eli | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| DK162892C (da) * | 1988-07-04 | 1992-05-11 | Novo Nordisk As | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| IT1229491B (it) * | 1988-12-28 | 1991-09-03 | Roussel Maestretti S P A Ora R | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| JP3003148B2 (ja) * | 1989-01-05 | 2000-01-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| US5328925A (en) * | 1989-02-22 | 1994-07-12 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5260311A (en) * | 1989-02-22 | 1993-11-09 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
| US5264444A (en) * | 1989-02-22 | 1993-11-23 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and use |
| EP0402056A3 (en) * | 1989-06-06 | 1991-09-04 | Beecham Group p.l.c. | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE136031T1 (de) * | 1989-10-07 | 1996-04-15 | Beecham Group Plc | Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US5200419A (en) * | 1990-05-21 | 1993-04-06 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrazoles and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| IE911994A1 (en) * | 1990-07-03 | 1992-01-15 | Akzo Nv | 5-isothiazolamine derivatives |
| US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| USRE35822E (en) * | 1990-08-21 | 1998-06-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| DK198490D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5527813A (en) * | 1990-08-21 | 1996-06-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK198390D0 (da) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5376668A (en) * | 1990-08-21 | 1994-12-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| WO1992009280A1 (en) * | 1990-11-29 | 1992-06-11 | Allergan, Inc. | Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension |
| AU654013B2 (en) * | 1991-03-13 | 1994-10-20 | Regents Of The University Of Minnesota | 2-hydroxy-3(4-iodophenyl)-1-(4-phenylpiperidinyl) propane |
| IE922270A1 (en) * | 1991-07-26 | 1993-01-27 | Akzo Nv | Pyrazole derivatives |
| US5641791A (en) * | 1991-08-13 | 1997-06-24 | Novo Nordisk A.S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5175166A (en) * | 1991-08-27 | 1992-12-29 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists |
| WO1993014089A1 (en) * | 1992-01-13 | 1993-07-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5330994A (en) * | 1992-03-24 | 1994-07-19 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives |
| ES2133416T3 (es) * | 1992-10-23 | 1999-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Ligandos de subtipos de receptores de dopamina. |
| US5753683A (en) * | 1993-08-19 | 1998-05-19 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic method |
| US5612351A (en) * | 1994-11-08 | 1997-03-18 | Novo Nordisk A/S | Method of treating urinary bladder dysfunctions |
| US5668148A (en) * | 1995-04-20 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Alpha1a adrenergic receptor antagonists |
| US5994373A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-30 | Novo Nordisk A/S Novo Alle Dk 2880 | Substituted azacyclic compounds |
| TR199800801T2 (xx) * | 1995-11-06 | 1998-08-21 | H. Lund-Beck A/S | Travmatik beyin yaralanmalar�n�n tedavisi. |
| WO1997040045A1 (en) * | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| EP1014974B1 (en) | 1997-05-29 | 2004-08-11 | H. Lundbeck A/S | Treatment of schizophrenia and psychosis |
| AR013096A1 (es) * | 1997-07-01 | 2000-12-13 | Lundbeck & Co As H | Sal de adicion de acido maleico de 5-(2-etil-2-h-tetrazol-5-il)-1-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, composicion farmaceutica que la contiene, su usoen terapia y metodo de preparacion de la misma. |
| WO1999017771A1 (en) * | 1997-10-02 | 1999-04-15 | H. Lundbeck A/S | Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2h-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine |
| WO2000006082A2 (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of anxiety disorders |
| AU6686700A (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-19 | H. Lundbeck A/S | Treatment of urinary incontinence |
| EP1274424A4 (en) * | 2000-04-12 | 2003-09-17 | Smithkline Beecham Corp | CONNECTIONS AND PROCEDURE |
| ES2231685T3 (es) * | 2001-04-05 | 2005-05-16 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Compuestos heterociclicos para complicaciones vasculares diabeticas y relacionadas con la edad. |
| US20030069597A1 (en) * | 2001-10-10 | 2003-04-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading tool |
| MXPA04004772A (es) * | 2001-11-19 | 2005-06-06 | Elan Pharm Inc | Piperidinas y piperazinas 3,4-disustituidas, 3,5-disustituidas y 3,4,5-sustituidas. |
| KR20050085673A (ko) | 2002-12-18 | 2005-08-29 | 에프엠씨 코포레이션 | Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진 |
| CA2509212A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| WO2005080394A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Bioaxone Therapeutique Inc. | 4-substituted piperidine derivatives |
| US20060224175A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Vrba Anthony C | Methods and apparatuses for disposition of a medical device onto an elongate medical device |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| AU2008240704A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-30 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors |
| US8084473B2 (en) | 2007-04-24 | 2011-12-27 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors |
| EP2296471A4 (en) | 2008-05-15 | 2012-03-14 | Univ Toledo | MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| KR20120018185A (ko) * | 2009-05-07 | 2012-02-29 | 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 | 당뇨병 치료에 유용한 피페리딘 유도체 |
| JP5996532B2 (ja) | 2010-07-15 | 2016-09-21 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物 |
| WO2012052412A1 (de) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Bayer Cropscience Ag | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
| WO2012149524A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility |
| CN103848850B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-03-23 | 沈阳东瑞精细化工有限公司 | 一种舒巴坦的制备方法 |
| US10149856B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-12-11 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
| US10106525B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-10-23 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
| US10857157B2 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-08 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
| US11198680B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-12-14 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
| WO2019014322A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | BioAxone BioSciences, Inc. | KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2659739A (en) | 1950-04-14 | 1953-11-17 | Eastman Kodak Co | 1-hydroxy-4-beta-cyanopropylamino-anthraquinone and process for preparing same |
| BE845612A (fr) * | 1976-03-23 | 1977-02-28 | Derives de tetrazole-5-carboxamide et leur preparation | |
| US4431653A (en) | 1982-03-18 | 1984-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
| DE3421072A1 (de) * | 1984-06-06 | 1985-12-12 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4650805A (en) * | 1985-12-02 | 1987-03-17 | Warner-Lambert Company | 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity |
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
| IL83275A (en) * | 1986-09-08 | 1994-02-27 | Novo Nordisk As | Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
| EP0372125A1 (en) * | 1988-11-08 | 1990-06-13 | Akzo N.V. | Oxazole and thiazole derivatives |
-
1987
- 1987-06-24 GB GB878714789A patent/GB8714789D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-27 DE DE88304899T patent/DE3881970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 EP EP88304899A patent/EP0296721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 ES ES88304899T patent/ES2056928T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-30 IE IE163188A patent/IE61694B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 NZ NZ224868A patent/NZ224868A/en unknown
- 1988-06-03 IL IL86618A patent/IL86618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-13 DK DK321688A patent/DK168600B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 ZA ZA884339A patent/ZA884339B/xx unknown
- 1988-06-22 CA CA000570135A patent/CA1340458C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 US US07/209,994 patent/US4866077A/en not_active Ceased
- 1988-06-23 FI FI883064A patent/FI93356C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-23 AU AU18282/88A patent/AU615917B2/en not_active Expired
- 1988-06-23 NO NO882799A patent/NO174051C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 PT PT87820A patent/PT87820B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-24 JP JP63155095A patent/JP2703268B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-26 US US07/343,848 patent/US4925858A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-18 HK HK84194A patent/HK84194A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-08 HU HU95P/P00089P patent/HU210809A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-13 US US08/648,240 patent/USRE36374E/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-07 BR BR1100658-7A patent/BR1100658A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL86618A (en) | 1992-07-15 |
| EP0296721A2 (en) | 1988-12-28 |
| DE3881970T2 (de) | 1993-11-11 |
| IE881631L (en) | 1988-12-24 |
| FI883064A0 (fi) | 1988-06-23 |
| ZA884339B (en) | 1989-05-30 |
| BR1100658A (pt) | 1999-08-31 |
| JPS6422869A (en) | 1989-01-25 |
| NO174051C (no) | 1994-03-09 |
| FI93356C (fi) | 1995-03-27 |
| NO882799D0 (no) | 1988-06-23 |
| AU615917B2 (en) | 1991-10-17 |
| CA1340458C (en) | 1999-03-23 |
| ES2056928T3 (es) | 1994-10-16 |
| US4925858A (en) | 1990-05-15 |
| EP0296721B1 (en) | 1993-06-23 |
| US4866077A (en) | 1989-09-12 |
| IL86618A0 (en) | 1988-11-30 |
| DK321688D0 (da) | 1988-06-13 |
| JP2703268B2 (ja) | 1998-01-26 |
| NO174051B (no) | 1993-11-29 |
| GB8714789D0 (en) | 1987-07-29 |
| DK321688A (da) | 1988-12-25 |
| IE61694B1 (en) | 1994-11-16 |
| FI883064A (fi) | 1988-12-25 |
| USRE36374E (en) | 1999-11-02 |
| HK84194A (en) | 1994-08-26 |
| HU210809A9 (en) | 1995-08-28 |
| DE3881970D1 (de) | 1993-07-29 |
| EP0296721A3 (en) | 1990-04-25 |
| FI93356B (fi) | 1994-12-15 |
| NZ224868A (en) | 1990-07-26 |
| PT87820A (pt) | 1989-05-31 |
| AU1828288A (en) | 1989-01-05 |
| PT87820B (pt) | 1992-10-30 |
| NO882799L (no) | 1988-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168600B1 (da) | Piperidin-3-yl eller (1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-3-yl)-substituerede heterocykliske forbindelser, farmaceutiske kompositioner deraf, og fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| CA2010578C (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| JP6116245B2 (ja) | 神経変性疾患治療における使用のためのインドールアミン誘導体および関連化合物 | |
| AU2003230829B2 (en) | Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists | |
| FI111640B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2218391A1 (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists | |
| AU2006283884B2 (en) | (Indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid CB1 receptor | |
| JPH11508540A (ja) | 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物 | |
| JP6130383B2 (ja) | ピリジン誘導体 | |
| US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
| KR920008819B1 (ko) | 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| NO177145B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydroisotiazolo[4,5-cÅ-pyridinderivater og isomere | |
| JP2000504700A (ja) | ５―ｈｔ１ａレセプターリガンドとしての複素環式エルゴリン誘導体 | |
| JPH08504801A (ja) | スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体 | |
| IL291418B2 (en) | Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment | |
| CA2507958A1 (en) | Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives | |
| NO880167L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazindioksyd-derivater. | |
| JPH11508539A (ja) | 新規の置換アザ環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |